Uma Nova Síntese Para a Nocaí

Nocaína,
na, um Aná
Análogo da Cocaí
Cocaína
Rafael de Matos Leite (IC), Julio Cezar Pastre (PG) e Carlos Roque Duarte Correia (PQ)*
Instituto de Química – UNICAMP – Campinas, SP, Brasil. *roque@iqm.unicamp.br
LASSO

A formação exclusiva do aduto de Heck 5 pode ser racionalizada pelo mecanismo

Introdução
geral aceito da arilação de Heck (Esquema 3). Após a adição oxidativa do Pd(0) no
A cocaína é uma droga alcalóide estimulante com alto poder de causar dependência,
arildiazônio, levando à espécie catiônica do paládio, segue uma inserção migratória deste
sendo que o seu uso crônico leva a grande aceleração do envelhecimento e a profundos
complexo na dupla ligação. Logo após, uma β -eliminação ocorre com o hidrogênio de
danos cerebrais irreversíveis, entre outros problemas de saúde. Em 2003, apenas nos orientação sin para produzir um novo alceno. Finalmente, o PdH é reduzido pela base levando
Estados Unidos foram vendidos aproximadamente 35 bilhões de dólares de cocaína. No a regeneração do complexo ativo de Pd(0), que volta a operar no ciclo.
Brasil, cerca de 2 % dos estudantes brasileiros já usaram cocaína pelo menos uma vez na Base.H ArN2 BF4
Pd(0)Ln
vida. Entre as maiores cidades do Estado de São Paulo, o abuso de cocaína atinge 2,1 % da Base N2
adição
população, constituindo-se na terceira substância ilícita mais utilizada, atrás apenas dos oxidati va
Ar HPd+(II)Ln
ArPd+(II)Ln CO2 CH3
solventes (2,7 %) e da maconha (6,6 %). Inibidores de recaptação monoamínicos vêm sendo CO2 CH3

N
estudados por seus efeitos intrínsecos no mecanismo de recompensa cerebral, assim como N
Boc
Boc
pelo seu potencial em reduzir o mecanismo de recompensa induzido pela cocaína. Dentre as Adut o de Heck Ar
ArPd+ (II)Ln
CO 2CH3
substâncias desenvolvidas com essa finalidade destaca-se a nocaína.1 CO2 CH 3

Cl N HPd+(II)L n
N
CH 3 Boc Boc
H3 C O
N
Ar
O Pd+(II)Ln
CO2 CH3 CO2 CH 3 inserção
O β -el iminação
migrat óri a
O N N H
CH3 Boc

cocaína nocaína
Esquema 3. Mecanismo da reação de Heck
Figura 1. Estruturas da Cocaína e da Nocaína.
Na próxima etapa, a clivagem do grupamento Boc do aduto de Heck empregando ácido

Resultados e Discussões trifluoroacético forneceu a enamine 6 em 66 % de rendimento (Esquema 4).

A redução subsequente da dupla ligação do sistema enamino-éster de 6 foi realizada
Em nossa estratégia visando a síntese da Nocaína, a etapa chave envolve a reação de
com hidreto de trietilsilano em ácido trifluoracético, produzindo a piperidina (±)-7 em 65 % de
Heck de uma olefina deficiente de elétrons com sais de arenodiazônio.
rendimento, como único diasteroisômero trans detectável (RMN de 1H).
Primeiramente, a tetrahidropiridina 3 foi preparada em grandes quantidades a partir do
Por fim, a aminação redutiva do composto (±)-7 com formaldeídeo em presença de
hidrobrometo de arecolina 1, aplicando as condições descritas no Esquema 1 com bons
ácido fórmico como solvente e fonte de hidreto, forneceu a (±)-nocaína em 50 % (não
rendimentos.
otimizado), cujos dados espectroscópicos são idênticos aos descritos na literatura.3
CO 2CH 3 CO 2CH3 CO2 CH 3 Cl Cl Cl Cl
1. NaHCO 3
1. CH3OH, refluxo
N .HBr 2. ClCO2CHClCH3 , N 2. (Boc) 2O, DMAP cat., N
CH 3 CH 2Cl2 , 65 % CO2 CHClCH 3 Et3N, CH3 CN, 97 % Boc
Et 3 SiH HCHO aq.
CO2 CH3 CO2 CH3 (3,0 equiv.) CO 2CH3 (1,5 equiv.) CO2 CH 3
1 2 3 TFA
CH 2 Cl2 TFA HCO2H, refluxo
Esquema 1. Síntese da tetrahidropiridina 3. N 66 % N 65 % N 38 % N
Boc H (t rans:cis > 95:05) H CH 3

A arilação de Heck da tetrahidropiridina 3 com o tetrafluoroborato de 4-clorofenildiazônio 4 5 6 (±)-7 (±)-nocaina

em presença de acetato de paládio (II) como catalisador, em metanol sob refluxo, forneceu o Esquema 4. Síntese total da nocaína.

aduto de Heck desejado 5 em bom rendimento, como único regioisômero observado

(Esquema 2).2
Conclusão
Cl
Em conclusão, desenvolvemos um método conveniente para a preparção de 4-
Cl
arilpiperidinas. A etapa-chave desta rota, a arilação de Heck, procedeu muito bem,
CO 2CH 3 Pd(OAc) 2 (10 mol%)
CO 2CH3
permitindo uma síntese formal total concisa da nocaína. As pesquisas estão em progresso
N (2,0 equiv.)
N 2BF4 N N para otimizar os rendimentos da síntese total e estender esta metodologia para a síntese de
Boc
CH 3OH, refluxo, 4h Boc
83 % outros alcalóides piperidínicos.
3 4 5

Esquema 2. Arilação de Heck da tetrahidropiridina 3. Agradecimentos

1 Kozikowski, A.P. et al J. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2001, 68, 171.
2 Pastre, J. C.; Correia, C. R. D. Org. Lett. 2006, 8, 1657.
3 Kozikowski, A.P. et al J. Med. Chem. 1998, 41, 1962.