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ciência  SAÚDE y

Mais uma
possível
causa do

autismo
Inflamação reduz gência é normal ou superior à média e a
aquisição da linguagem se dá sem proble-
conexões de neurônios mas, mas são comuns os gestos repetiti-
vos e a falta de controle em movimentos
obtidos em laboratório delicados. Esses transtornos atingem
a partir de células do cerca de 1% das crianças na Inglaterra
e nos Estados Unidos – não há estudos
dente de crianças com o detalhados sobre sua frequência no Brasil
– e são quatro vezes mais comuns entre
transtorno neurológico meninos do que entre meninas.
A partir de dentes de leite doados
por crianças com e sem autismo, os
Diego Freire grupos liderados pelos neurocien-
tistas brasileiros Patricia Beltrão
Braga, da USP, e Alysson R. Muotri,
da Universidade da Califórnia em San

D
Diego, nos Estados Unidos, confirmaram
entes de leite que chegam ao que uma inflamação em células cerebrais
laboratório dos pesquisadores chamadas astrócitos pode estar associa-
do projeto “A fada do dente”, da ao desenvolvimento de uma forma
na Universidade de São Paulo grave desse transtorno. Mais importante:
(USP), estão ajudando a conhecer me- ao menos em laboratório, o controle da
lhor as alterações que podem ocorrer no inflamação nos astrócitos reverteu alte-
cérebro em algumas formas de autismo, rações que ela provoca nos neurônios,
um conjunto de distúrbios de origem as células responsáveis por transmitir
neurológica que se manifestam na in- e armazenar informações no cérebro e
fância e podem prejudicar, em maior ou que se encontram mais imaturas nessa
menor grau, as capacidades cognitiva, forma de autismo.
de comunicação e de interação social, Como seria arriscado e antiético ex-
além da habilidade motora. De causas trair as células do cérebro das crianças,
ainda pouco conhecidas, o autismo – ou os pesquisadores se valeram de uma al-
os transtornos do espectro do autismo, ternativa engenhosa para recriá-las em
ilustraçãO  anna cunha

como preferem os especialistas – inclui laboratório. Eles recuperaram algumas


quadros tão variados quanto o autismo células do interior de dentes que caem
clássico, marcado por dificuldades seve- naturalmente na infância e usaram com-
ras de linguagem e de interação social, ou postos químicos para fazê-las regressar
a síndrome de Asperger, na qual a inteli- a um estado mais versátil, a partir do

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qual poderiam gerar outros tipos celula-
res. Em seguida, adicionaram compostos
que as estimularam a se transformar em
células cerebrais.
Durante o doutorado, orientado por
Patricia e Muotri, a bióloga Fabiele Russo
obteve neurônios e astrócitos a partir dos
dentes de leite de três garotos brasilei-
ros. Eles haviam sido atendidos por um
dos principais especialistas do país em
autismo – o psiquiatra infantil Marcos
Mercadante, da Universidade Federal de
São Paulo (Unifesp), morto em 2011 – e
apresentavam uma forma grave do pro-
blema. Tinham dificuldade de aprender
tarefas e informações e de se relacionar.
Também falavam poucas palavras e exe-
cutavam movimentos repetitivos.
Neurônios gerados a partir de célu-
las do dente desses meninos eram mais
imaturos e menos complexos. Tinham
menos ramificações e faziam menos co-
nexões com outros neurônios do que os
obtidos do dente de crianças sem au-
tismo. Eles também eram menos ativos
(emitiam menos impulsos elétricos) do
que os dos garotos do grupo de controle.
“Alterações na forma e no funcionamen-
to dos neurônios podem prejudicar o de- Em forma de estrela, causadas por um problema nos astróci-
senvolvimento e a atividade dos circuitos o astrócito controla o tos, e não nos neurônios”, conta Patri-
desenvolvimento
cerebrais”, lembra Fabiele. cia, coordenadora do braço brasileiro do
de neurônios e regula
a concentração de projeto internacional “A fada do dente”,
a influência dos Astrócitos neurotransmissores assim chamado em referência à figura do
Uma inflamação parece estar por trás da imaginário popular de alguns países que
alteração na forma e no funcionamento recompensa as crianças pelo dente de
dos neurônios, indicam os resultados dos leite recém-caído deixado sob o traves-
experimentos, publicados em outubro de seiro. Caso outros estudos confirmem a
2017 na revista Biological Psychiatry. As da Califórnia obtiveram indícios de que influência dessa neuroinflamação sobre
evidências da inflamação vêm da análi- a inflamação antecede o autismo em uma certas formas de autismo, talvez, no futu-
se dos astrócitos. Com forma de estrela, sequência de experimentos em que neu- ro, torne-se possível desenvolver um tra-
essas células fazem bem mais do que rônios foram cultivados com astrócitos tamento farmacológico para o problema.
preencher o espaço entre os neurônios. com e sem sinais de inflamação. As terapias atuais se baseiam em acom­­
Hoje se sabe que os astrócitos controlam Neurônios sadios que se desenvol- panhamento psicoterápico para estimu-
a formação de ramificações dos neurô- veram no mesmo recipiente que astró- lar a interação com outras pessoas e per-
nios e regulam a concentração de com- citos inflamados apresentaram menos mitir uma vida mais independente, além
postos, como os neurotransmissores, ramificações e conexões e se tornaram do uso de medicação para combater pro-
responsáveis pela comunicação química menos ativos. O oposto ocorreu quando blemas secundários, como a dificuldade
entre as células cerebrais. neurônios obtidos do dente de crianças de dormir ou de se concentrar. “Se um
Fabiele observou que os astrócitos com autismo eram colocados durante dia for possível reverter essas alterações
gerados a partir de células de crianças alguns dias com astrócitos dos garotos celulares no cérebro de uma criança em
com autismo produziam uma quantidade sem o problema: na companhia de astró- desenvolvimento, talvez se torne viável
maior de uma molécula inflamatória: a citos saudáveis, os neurônios produziram amenizar as manifestações do autismo”,
interleucina 6 (IL-6). Análises anterio- mais ramificações e conexões com outras diz a neurocientista.
res, feitas em tecido cerebral post mor- células (ver página ao lado). O mesmo O caminho deve ser longo. “Apesar
tem, já haviam associado níveis elevados se observou ao acrescentar à cultura de de funcionar bem in vitro, o tratamento
de IL-6 ao autismo, mas não permitiam neurônios de pessoas com autismo um que inibe a IL-6 em seres humanos deve
saber se as altas concentrações dessa anticorpo que bloqueia a ação da IL-6. ser investigado cuidadosamente, já que
molécula eram causa ou consequência “Essas alterações nos fazem pensar há relatos de que possa agravar a infla-
do problema. Os pesquisadores da USP e que algumas formas de autismo sejam mação dos neurônios”, adverte Muotri,

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pai de um garoto com autismo e, com
Patricia e colaboradores, cofundador da O efeito da Neurônio Neurônio
Tismoo, empresa brasileira de biotecno- inflamação normal normal
cultivado cultivado
logia, com filial nos Estados Unidos, que Astrócitos
com com
realiza análises genômicas em busca de inflamados,
astrócito astrócito
obtidos a partir de
causas e possíveis terapias para autismo normal de autista
células do dente
e outros transtornos neurológicos de de crianças
origem genética. Em um ensaio clínico com autismo,
recente que testou um composto para prejudicaram o Neurônio Neurônio
desenvolvimento
bloquear a ação da IL-6 em pessoas com de autista de autista
dos neurônios, cultivado cultivado
uma forma de degeneração que atinge o que apresentaram com com
nervo óptico e a medula espinhal, uma menos astrócito astrócito
participante desenvolveu um quadro ramificações e normal de autista
eram menos ativos
mais grave, relataram os pesquisadores (no alto, (no alto,
à esq.) à dir.)
em 2016 na revista Multiple Sclerosis.
Anos atrás, Muotri já havia verificado
que neurônios gerados a partir da repro-
gramação de células da pele de crianças gista bem treinado, que examina a crian- A fim de identificar as razões dessa
com síndrome de Rett – um transtorno ça e avalia sua história de vida em busca demora, pesquisadores do Ambulató-
semelhante ao autismo, mas que só afe- de sinais de atraso no desenvolvimento rio de Cognição Social da Unifesp e da
ta meninas – também eram imaturos e na capacidade de interagir socialmen- Universidade Presbiteriana Mackenzie
imagens  fabiele russo / laboratório de células-tronco e modelagem de doenças / usp

e apresentavam menos conexões. Em te. Os sintomas podem surgir cedo, nos realizaram entrevistas minuciosas com
laboratório, esse efeito foi revertido ao primeiros meses de vida, e é importante 19 mães de filhos diagnosticados com au-
aplicar sobre as células o antibiótico gen- que o diagnóstico seja precoce. É que o tismo na cidade de São Paulo. A maioria
tamicina ou o fator de crescimento seme- cérebro se desenvolve mais rapidamente delas (68%) notou que havia algo anor-
lhante à insulina 1 (IGF-1). O problema, nos primeiros anos após o nascimento, mal no desenvolvimento do filho antes
verificou-se depois, é que o primeiro é fase em que a criança começa a adquirir de a criança completar 2 anos de vida
relativamente tóxico e o segundo não a linguagem e a interagir com adultos e – não respondia quando chamada pelo
chega ao cérebro em níveis adequados outras crianças. nome, não fazia contato visual ou não
(ver Pesquisa FAPESP nº 184). De modo geral, porém, o diagnóstico falava. Ao perceber o problema, quase
costuma tardar. Alguns especialistas es- todas as mulheres (79%) procuraram
O desafio do diagnóstico timam que, normalmente, a confirmação ajuda médica nos três meses seguintes. O
Ainda que se esteja distante de com- do autismo se dê por volta dos 3 anos de diagnóstico, entretanto, só foi confirma-
preender as causas do autismo (altera- idade. No Brasil, essa identificação pos- do, em média, três anos após a suspeita
ções em 800 genes já foram associadas sivelmente demora ainda mais. Em uma inicial (em alguns casos levou oito anos).
ao transtorno), a reprogramação celular entrevista à Pesquisa FAPESP em 2011, Apresentados em um artigo publicado
e as análises genéticas talvez ajudem no Mercadante, da Unifesp, calculava que em outubro de 2017 na Revista Brasilei-
diagnóstico, que nem sempre é fácil e po- ela só ocorresse por volta dos 5 ou 6 anos, ra de Psiquiatria, esses são os resultados
de demorar. A identificação do autismo é quando os prejuízos na sociabilidade são parciais de um estudo maior, feito com
feita por um psiquiatra ou um neurolo- mais difíceis de mitigar. 250 famílias de pessoas com autismo.

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região posterior do cérebro no autismo –
Diferenças no autismo

imagens  HEINSFELD, A. et al. neuroimage:clinical. 2017


nos indivíduos sem autismo, essas áreas
estão mais sincronizadas. Segundo os re-
Análise de imagens indica haver uma alteração no padrão sultados do estudo, publicado on-line em
de ativação de áreas anteriores e posteriores do cérebro agosto na revista NeuroImage: Clinical, o
algoritmo do grupo da PUC identificou
corretamente 70% dos casos de autismo.
“Esse é o índice de acerto mais al-
to já obtido na análise de uma amostra
grande e heterogênea”, conta Buchweitz,
coordenador de pesquisa em ressonância
magnética funcional no Instituto do Cé-
rebro da PUC-RS. Estudos anteriores já
alcançaram taxas mais elevadas, próximo
a 100%, mas haviam sido feitos com algu-
mas dezenas de participantes e usavam
algoritmos que necessitam da supervisão
dos autores para aprender a classificar
Sincronia perdida Sincronia reforçada as imagens. “A acurácia diminui signifi-
O giro paracingulado (
• ), na Aumenta a sincronia com que cativamente em grupos maiores e com
porção anterior do cérebro, deixa

são ativados o polo occipital ( ), imagens obtidas em diferentes centros”,
de ser ativado simultaneamente o córtex intracalcarino (
• ) escreveram os pesquisadores no artigo.
ao giro temporal-medial (
• )

e o córtex occipital-lateral ( ), O resultado animador, no entanto, não
e ao córtex pré-cúneo (
• ), na
posterior, sugerindo uma redução
indicando existir um aumento na
conectividade entre essas áreas
significa que as análises computacionais
devam se tornar disponíveis tão cedo
na conectividade entre essas áreas da região posterior do cérebro para diagnósticos na vida real. “Nosso
objetivo não é substituir o diagnóstico
clínico, que funciona”, conta Buchweitz.
Uma das razões é que o poder de predi-
ção do algoritmo só é alto nos casos em
Uma das razões do atraso no diagnós- lo neurocientista Augusto Buchweitz que metade dos participantes tem au-
tico seria, portanto, o despreparo ou a e pelo cientista da computação Felipe tismo e metade não, como no banco de
desinformação do médico. “A maioria Meneguzzi, vem usando uma ferramenta dados usado na avaliação inicial. É algo
dessas mães, 84%, mencionou suas preo- computacional chamada aprendizagem distante do que ocorre na população, na
cupações a respeito do comportamento de máquina para criar uma sequência de qual a frequência do problema gira em
atípico do filho primeiro ao pediatra, mas procedimentos autônomos (algoritmo) torno de 1%. “Nessas condições, a taxa de
ouviu coisas como ‘crianças não têm que que tenta distinguir uma pessoa com au- acerto real do algoritmo cairia para cerca
ser comparadas entre si’, ‘meninos se tismo de outra sem o problema, a partir de 4%”, afirma o neurocientista. “Nosso
desenvolvem mais lentamente do que da análise de imagens do cérebro em fun- algoritmo talvez auxilie na identificação
meninas’, ‘meninos são mais agitados’”, cionamento. O grupo desenvolveu um al- dos casos mais difíceis, em que o exame
conta Sabrina Ribeiro, psicóloga do Am- goritmo classificado como deep learning, clínico não é conclusivo, pois ele pode-
bulatório de Cognição Social da Unifesp que aprende a fazer essa diferenciação ria indicar quanto o funcionamento do
e primeira autora do estudo. “Mais da de modo autônomo, sem a necessidade cérebro do indivíduo se aproxima do de
metade delas, no entanto, se sentiu de- de dicas dos pesquisadores. A estratégia uma pessoa com autismo.” n
sencorajada a manifestar suas preocupa- alcança um nível elevado de acerto em
ções novamente”, relata a pesquisadora, condições específicas e não tem o obje-
que anos atrás, sob a orientação de Mer- tivo de substituir o diagnóstico clínico. Projeto
cadante, realizou em Atibaia, interior A equipe da PUC usou o algoritmo Geração de células pluripotentes induzidas de pacientes
de São Paulo, o maior levantamento da para avaliar cerca de 3.500 imagens do com transtorno autista (nº 11/20683-0); Modalidade

frequência de autismo entre crianças cérebro de 1.035 indivíduos (aproxima- Bolsa de Doutorado; Pesquisadora responsável Patricia
Cristina Baleeiro Beltrão Braga (USP); Bolsista Fabiele
brasileiras – naquele estudo, 4 das 1.470 damente metade com e metade sem au- Baldino Russo; Investimento R$ 73.006,05.
crianças (0,3% do total) tinham autis- tismo) de diferentes regiões dos Estados
mo. “Identificar o mais cedo possível é Unidos, armazenadas no banco de dados Artigos científicos
essencial para a intervenção precoce.” do projeto Autism Imaging Data Exchan- HEINSFELD, A. et al. Identification of autism spectrum
disorder using deep learning and the ABIDE dataset.
ge. Conforme já havia sido observado NeuroImage: Clinical. On-line. 30 ago. 2017.
aprendizagem de máquina em análises anteriores, feitas com um RUSSO, F. et al. Modeling the interplay between neurons
Em Porto Alegre, uma equipe da Pon- número menor de participantes, há uma and astrocytes in autism using human induced pluripotent
stem cells. Biological Psychiatry. out. 2017.
tifícia Universidade Católica do Rio dessincronia entre o funcionamento de RIBEIRO, S. et al. Barriers to early identification of autism
Grande do Sul (PUC-RS), liderada pe- áreas da porção anterior e o de áreas da in Brazil. Revista Brasileira de Psiquiatria. out. 2017.

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