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Resumen
La Coqueluche es una enfermedad infecto-contagiosa vigente como problema de salud pública, pese
a la instauración de programas de inmunización hace más de 50 años en Chile. La presentación
clínica ha cambiado, siendo los menores de un año el principal grupo de riesgo, con una inusitada
tasa de incidencia mayor a 200 veces la de otros grupos etáreos. En este grupo además se concentra
la mayor morbilidad y mortalidad asociada, presentándose en ocasiones como un cuadro grave
altamente letal asociado a hiperleucocitosis, hipertensión pulmonar y shock cardiogénico. En esta
revisión se describen los factores de riesgo y características de la evolución grave de coqueluche,
se discute su terapia convencional así como la evidencia actual y utilidad de tratamientos nuevos para
el manejo de esta patología. Se presenta la experiencia en nuestro centro con esta patología y la
propuesta de un algoritmo terapéutico.
y eficacia ha sido demostrada(17,19,21-23). A nivel nacional este modula la actividad de otra proteína BvgA, un regulador de
tema ha sido revisado en forma profunda en una publicación respuesta de unión a DNA. De este modo la activación de
reciente de Perret y cols(23). BvgA determina la transcripción de genes específicos de
virulencia, denominados por la sigla vag (virulence activated
genes), fundamentales para el desarrollo de la enfermedad
MECANISMOS DE PATOGENICIDAD (Figura 1)(16,24,26). Así la mayoría de las proteínas patogénicas
Bordetella pertussis desde su identificación hasta su caracte- se producen bajo ciertas condiciones, por ende son denomi-
rización ha sido difícil, los cultivos son fastidiosos debido a sus nadas proteínas inducibles. Estudios in vitro han demostrado
requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio la activación de bvgAS (denominado fenotipo bvg +) por la
respiratorio(5,16,19,24). Gracias al avance de la biología molecular, temperatura del cultivo (37C) y el déficit de ciertos nutrientes
se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los como MgSO4 o ácido nicotínico, sin embargo aún no ha sido
componentes patogénicos de la bacteria(16,24,25). Cambios dilucidado el significado de estos hallazgos en la dinámica de
fenotípicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones la enfermedad in vivo en humanos(16,24,26).
ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos Se ha descrito a la coqueluche como “toxemia”, haciendo
animales. Lacey describió tres modos o fases de la bacteria: referencia que la bacteria produce un gran daño en el epitelio
X, I y C (Figura 1), según su capacidad de producir enfermedad respiratorio, pero sin invasión a la submucosa ni acceso al
en modelos animales, siendo X relacionado con mayor torrente sanguíneo. Una serie de proteínas estructurales,
patogenicidad(16,24). como de secreción están implicados, las más importantes
Desde el punto de vista biomolecular, Bordetella pertu-ssis con su función principal están listadas en la Tabla 1. Sin duda
comparte con las otras especies de bordetella patógenas para un evento crucial en el inicio de la infección es la adhesión
el humano un sistema prácticamente idéntico de control de y anclaje de la bacteria al epitelio respiratorio, especialmente
virulencia, codificada en su genoma, en el locus bvgAS. Este a las células ciliadas. Al menos siete proteínas bien caracteriza-
sistema consta de dos componentes: BvgS es un “sensor” das participan facilitando este proceso, siendo las más impor-
transmembrana, compuesto por un segmento periplásmico, tantes Fimbria (FIM), Toxina Pertussis (TP), Hemaglutinina
un segmento transmembrana y finalmente un transmisor que filamen-tosa (HFA) y Pertactina (PRN)(16,24,25,27-29). Es impor-
Figura 1.- Esquema de control molecular de expresión de factores de virulencia: Sistema BvgAS.
Membrana plasmática
Factores
ambientales
Modificados (+)
P R
t˚, pH, A
MgSO4 L
vrg
(+)
P: segmento periplásmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles
de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.
Donoso A. et al 113
Hemaglutinina Filamentosa (HFA) Proteína de superficie y de secreción, adhesina principal, gran potencial
inmunogénico.
Toxinas
Toxina Pertussis (TP) Toxina A-B, con actividad ADP-ribosiladora de proteínas G; Factor promotor
de linfocitosis.
Toxina Adenilato Ciclasa (CyaA) Toxina termolábil con actividad dual adenilato ciclasa/hemolisina; fundamental
en el daño celular; actúa como anti-inflamatorio y antifagocítico.
tante destacar la redundancia funcional de estas proteínas que subunidad B, la subunidad A cataliza la transferencia de NAD
permite la pérdida de función o la ausencia de una de ellas a la subunidad alpha del sistema de transducción de señales
sin alterar significativamente la adhesión y anclaje al epitelio, llamados proteína G(16,24). Los efectos biológicos que se
una razón hipotética propuesta para explicar que la inmuniza- atribuyen a la alteración de estas vías de transducción de
ción activa no sea suficiente para prevenir la coloniza- señales son diversos. Los más importantes son la sensibilización
ción(16,24,25,28). a histamina, aumento de la secreción de insulina y la alteración
de la respuesta inmune al inhibir la quimiotaxis, las reacciones
Otro aspecto importante es la evasión de la respuesta oxidativas (oxidative burst) y la secreción de enzimas lisoso-
inmune, facilitada especialmente por la toxina adenilatociclasa males por neutrófilos y macrófagos(24). Otros de los efectos
(CyaA); ésta ingresa a los neutrófilos y cataliza en forma de esta toxina es el bloqueo de los receptores ß2 adrenérgicos
excesiva la producción AMP cíclico (cAMP), intoxicando a la y los receptores D2 de dopamina, responsable en parte a la
célula y comprometiendo la fagocitosis(16,22,24). L a destrucción resistencia a catecolaminas observada en los casos gra-
de las células ciliadas del epitelio respiratorio se debe princi-
ves(16,27,29).
palmente a la acción de la citotoxina traqueal (CTT) y en
menor grado por CyaA. Los efectos citopáticos son específicos La TP también es la responsable de la hiperleucocitosis,
sobre las células ciliadas, produciendo disrupción de tight incrementando el recuento periférico de neutrófilos y linfocitos,
junctions, edema mitocondrial y extrusión de las células siendo el segundo más marcado. Esto no se debe a un
ciliadas(5,16,24) . Apoyados en modelos experimentales animales, aumento de su producción, sino a una mayor migración
se postula que esta gran destrucción epiteliar se produce desde sitios extravasculares, acrecentando su número absolu-
mediante un aumento de la producción de interleukina 1-_, to en circulación al estar disminuida también la quimiotaxis
estimulada directamente por la CTT en células no ciliadas y migración(5,16,31).
productoras de mucus, que estimularía la expresión de oxido
nitroso sintetasa (NOS)(5,16,24). El Oxido Nítrico (NO) difundiría
hacia las células vecinas en grandes cantidades, siendo las CUADRO CLINICO
células ciliadas susceptibles en mayor grado al daño por
Existen varios factores descritos que modifican las manifesta-
éste(30).
ciones clínicas de la infección por Bordetella pertussis, entre
La principal toxina producida por B. pertussis es la TP. Esta ellas destacan la edad del paciente, estado de vacunación y
es una proteína de secreción con actividad ribosiladora de antecedente de infección previa. Se puede dividir, según los
ADP, compuesta por 2 subunidades: A que es enzimáticamente hallazgos clínicos, en coqueluche clásico, coqueluche atípico
activa y B una estructura con forma de anillo que se une a o bordetelosis y coqueluche grave(9,18,19). La coqueluche
la membrana de las células eucariontes y facilita el ingreso de clásica, su clínica y diagnóstico, han sido revisado en forma
la unidad A(5,16) . Una vez en el citosol, escindiéndose de la exhaustiva en otras publicaciones(9,18,27). En lactantes y
114 Coqueluche grave: Puesta al día
neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos características. En nuestra experiencia, los casos graves de
que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respirato- coqueluche han seguido las características descritas en la
rio(8,10,13). Convulsiones y encefalopatía se producen en 0,1 literatura (Tabla 4)(13,39,46,47).
a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral duran-
te los paroxismos de tos y tal vez por acción directa de la
TP(5,12,13,18). Pacientes
Las complicaciones secundarias a los paroxismos de tos se Prácticamente todos los casos fatales de coqueluche son
muestran en la Tabla 2. La complicación más frecuente es la menores de un año y 90% se produce en menores de seis
neumonía (6% -15% de los casos), siendo esta junto al meses, siendo ésta la gran población en riesgo para desarrollar
desarrollo de la hipertensión pulmonar (HTP) la complicación CG. En estudios epidemiológicos sólo la prematurez ha sido
más grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad(11,13,48,49).
complicaciones son sinusitis, otitis media aguda, sobreinfección Sin embargo la mayoría de los pacientes con CG son previa-
viral y bacteriana(9,13,17). A diferencia de lo que antes se mente sanos, sin patología perinatal y el único factor de riesgo
pensaba, la inmunidad adquirida, ya sea por vacuna o enfer- es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche
medad, no es duradera. En niños mayores, adolescentes y neonatal era una forma rara de presentación, sin embargo
adultos cada vez con más frecuencia se aísla e identifica a B. en las poblaciones con amplia cobertura se ha visto un
pertussis en infecciones respiratorias altas leves, asociadas a
incremento en este grupo, probablemente debido la dismi-
tos prolongada, pero sin síntomas sistémicos. A este cuadro
nución de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto
clínico atípico se le denomina bordetelosis, y es la expresión
booster al bajar la prevalencia en la población(2,7,10,48).
clínica de la infección en personas cuya inmunidad específica
ha disminuido(1-3,5,18,19).
Presentación
COQUELUCHE GRAVE Debido a la edad de los pacientes que desarrollan CG, no
Hace 25 años se iniciaron los reportes de casos fatales de debe sorprender que los síntomas característicos de esta
coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos enfermedad ausentes, siendo la principal razón para el
leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso subdiagnóstico de esta patología a nivel mundial(8,11,12,13,32).
cardiopulmonar(8,29,32). En 1993 Goulin por primera vez Al comparar los grupos de coqueluche de evolución letal y
logró demostrar la presencia de la HTP como evento fisio- no, se ha descrito la presencia de neumonia al momento de
patológico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos hospitalización como factor de riesgo de evolución grave(8,11,12).
con monitoreo hemodinámico invasivo mediante catéter de La hiperleucocitosis es otro factor de riesgo para complicación
arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series y evolución letal. Pierce y cols, en un análisis de regresión
clínicas de CG demuestran una presentación similar de esta logística, describen la hiperleucocitosis mayor a 106/mm3
patología(13,29,33-47), en la Tabla 3 se listan las principales como un factor independiente para resultado fatal(37). Mikelova
Tabla 3.- Principales características demográficas y clínicas de los pacientes con Coqueluche grave
Pacientes Presentación Evolución
Tabla 4.- Caracteristicas demográficas, clínicas, laboratorio y evolución de los pacientes con coqueluche grave
en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguíneotransfusión
Tabla 5.- Esquema terapéutico antibiótico y forma directa por la TP, convirtiéndose en un atractivo fármaco.
alternativo de la Coqueluche Levosimendan, un nuevo inótropo que actúa sensibilizando
Eritromicina la troponina C al calcio, es una interesante opción terapéutica
al mejorar la contractibilidad, sin alterar la miorelajación
40-50 mg/kg/día dividida en cuatro dosis por 14 días
(puede ser acortado a 7 días para los contactos) cardíaca. Si bien aún su uso es limitado en niños, resultados
Adultos: 500 mg c/6 horas por 14 días experimentales y en adultos son promisorios(55). L a alcalini-
zación sistémica a niveles de pH hasta 7,5 debe instaurarse
Azitromicina mediante el aporte de bicarbonato según se requiera. Moni-
10 mg/kg en el día 1 y 5 mg/kg en los días 2 a 5 en dosis torizando estrechamente los electrolitos plasmáticos por el
única riesgo de hipokalemia, hipocalcemia e hipernatremia.
Adultos: 500 mg en el día 1 y 250 mg en los días 2 a 5
en dosis única
Ventilación Mecánica (VM)
Claritromicina
15 a 20 mg/kg/día en dos dosis por 7 días La conexión debe ser precoz, ya que la aparición de hipoxemia
Adultos: 1 g/día en dos dosis por 7 días es un signo ominoso, que asociado a acidosis aumentará el
En los casos de alergia a macrólidos* tono vascular pulmonar. En nuestra experiencia el uso de
De elección: VAFO debe ser instaurado en forma precoz(46,47), ya sea por
hipoxemia grave (IO >16) o bien por hipercapnia refractaria
Trimetoprim–sulfametoxazol a uso de VM convencional sin sobrepasar umbrales conocidos
TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg/día en 2 dosis de seguridad. Es importante una adecuada sedoanalgesia y
Adultos: 1 comprimido forte c/12 h por 14 días considerar precozmente el inicio de relajantes neuromusculares
Otra alternativa: en pacientes difíciles de ventilar y desacoplados al ventilador.
Cloramfenicol palmitato Es importante recordar que si existe HTP la hiperventilación
debe ser sólo moderada manteniendo la PaCO2 entre 30-
50 mg/kg/día en cuatro tomas. Dosis máxima: 2g/día 35 mmHg, ya que valores inferiores son deletéreos.
* No hay estudios recientes de sensibilidad, su uso empírico es
basado en muestras históricas.
Antibióticoterapia
La sobreinfección bacteriana es un hecho frecuente en estos
forma invasiva a través de la instalación de un catéter de pacientes. Debido a ello, agregamos a los macrólidos, que
arteria pulmonar la presión de ésta. habitualmente ya han iniciado, ampicilina y cefotaxima en
El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en menor a 6 semanas y cefotaxima y cloxacilina en mayores
mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con Presión (11,13,32).
Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque terapéutico
para pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados
Inicie VAFO
Prueba con iNO (de ser factible)
Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta máximo
0.5mg/kg/dosis cada 6 h según respuesta clínica)
Evite excesivo balance hídrico positivo, use infusión de furosemida o Hemofiltració
venovenosa continua (HFVVC) – (ECO cerebral previo anticoagulación sistémica para HF)
CVC: catéter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardíaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilación de alta frecuencia
oscilatoria; iNO: óxido nítrico inhalado; HF: Hemofiltración; ET: Exanguineotransfusión; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.
GMPc produciendo el efecto vasodilatador. Su utilidad ha la farmacocinética no ha sido aún estudiada, dosis de hasta
sido reportada en varias patologías asociadas a HTP, principal- 0.1 mg/kg se describen como efectiva(54). Es importante
mente en HTP primaria y en neonatos para el destete del recordar que a dosis crecientes la selectividad de este fármaco
iNO . Como hemos visto el efecto vasodilatador de iNO se va disminuyendo.
produce al aumentar finalmente GMPc, por lo tanto la
asociación de estos dos fármacos podría tener un efecto Otros vasodilatadores nuevos son Bosentan y Sitaxsentan,
sinérgico como vasodilatador pulmonar(54). Sin embargo tal antagonistas de Endotelina-1, siendo su uso en niños aún
como fue discutido previamente, en el desbalance entre experimental, pero con reportes promisorios(54,56). Los
vasoconstrictores y dilatadores que se produce en esta análogos de prostaciclina, como epoprostenol, son otro grupo
patología probablemente no es sólo cuantitativo, sino que de potentes vasodilatadores(54). Si bien carecen de selectividad
involucra una alteración a nivel molecular, de segundos pulmonar, existen reportes sobre su utilidad como terapia de
mensajeros, recordando que tal vez el exceso de iNO pudiera rescate. Recientemente su uso ha cobrado importancia con
ser deletéreo(16,34,44). Si bien en pacientes menores de 5 kg Iloprost, cuya estabilidad permite su uso nebulizado cada 2-
118 Coqueluche grave: Puesta al día
3 horas, aumentando su selectividad de acción(54). En la caso que sea disponible la terapia ECMO, debiera ser una
evolución de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia opción presentada a los padres, dando una visión realista de
refractaria, HTP e hipotensión arterial la respuesta a vaso- su utilidad.
dilatadores pulmonares es excepcional (34,36,39,44-46).
Gammaglobulina
Exanguineotransfusión (ET)
Debido al importante papel de la TP en los efectos sistémicos
La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 106 de la enfermedad, ya en la década del 70 surgió la idea de
/mm3 ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG, instaurar como opción terapéutica el bloquear la acción de
en parte por el factor mecánico al formar trombos leucocito- esta toxina(16). Múltiples ensayos clínicos intentaron demostrar
clásticos en vasos pulmonares(37,43). Recientemente Romano una disminución en la duración e intensidad de los síntomas
y cols.(44) publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en con el uso de gammaglobulina humana, pero a diferencia de
un niño de 3 meses, demostrando una mejoría en la oxige- lo observado in vitro y en modelos animales ninguno logró
nación luego del procedimiento y caída de los signos indirectos corroborar tal efecto(16,59). En parte apoyado por estos
de HTP. Grzeszczak y cols(57), buscando el mismo efecto resultados, muchos investigadores plantearon que la toxina
reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con se uniría en forma irreversible a su efector, por lo tanto una
leucocitoféresis mientras permanecía en ECMO. Reciente- vez iniciada la fase de estado de la enfermedad, no se obtendría
mente nuestro grupo ha publicado la única serie de casos de beneficio del bloqueo de su actividad. Glanstrom y luego
CG en que se ha realizado ET(47), con resultados muy Bruss(16,60,61), lograron demostrar en dos ensayos clínicos
satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir independientes un efecto beneficioso con la administración
la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye de inmunoglobulina anti-pertussis. Ellos plantean que el
el probable efecto mecánico en la vasculatura pulmonar. A problema principal de los estudios anteriores era la baja
modo de hipótesis el efecto que pudiera tener esta terapia concentración de anticuerpos específicos anti-TP. Así Bruss
en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido en un modelo experimental murino, logró demostrar una
estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan mayor sobrevida y disminución de síntomas sistémicos con
habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6 una baja significativa de la leucocitosis en el grupo tratado con
horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimien- gammaglobulina hiperinmune anti-TP(61).
to(45,47). Luego de este segundo procedimiento el acenso ha Así podemos concluir que es posible bloquear y aminorar
sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto los efectos sistémicos de la TP, pero para ello se requieren
de “arrastre” de la toxina durante el recambio. altos niveles de anticuerpos anti-TP. Los preparados comunes
En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente de gammaglobulina humana poseen muy baja concentración
debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con de anticuerpos específicos, o bien su concentración es des-
complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas. conocida(60) . En nuestro sentir el uso empírico de gammag-
lobulina humana no específica, no esta indicada en estos
Es así como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser
pacientes, más aún hay que conocer las concentraciones de
realizado en cualquier unidad de intensivo pediátrico del país.
anticuerpos anti-TP en las preparaciones disponibles e incentivar
La recomendación es realizar el procedimiento no sólo como
el desarrollo de preparaciones con alta concentración para
rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e
promover ensayos clínicos que demuestren o descarten su
inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva.
utilidad.
Aún no hay estudios que logren determinar sobre qué
recuento leucocitario estarían indicadas las terapias de la
citoreducción, ya que aún sólo hay reportes de casos y series,
sin estudios prospectivos sistemáticos al respecto. CONCLUSION
La CG es una enfermedad poco frecuente, pero altamente
letal. En la última década, nos hemos avocado en describir
Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO) la población de riesgo y el desarrollo de esta patología,
sorpresivamente encontrándonos con reportes de casos
A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de
prácticamente idénticos en distintas partes del mundo. Es así
ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida
como la morbimortalidad se presenta en menores de un año
reportada es sólo cercana al 40%, un porcentaje menor al
y en especial en pacientes con vacunación ausente o incom-
compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingre-
pleta. Los factores que desencadenan una evolución grave
sados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos
con HTP y shock cardiogénico son complejos y a pesar de
autores a cuestionar su uso(34,36,38,42,43).
los avances en la biología molecular y fisiopatología de la
Recientemente Halasa y cols.(43) realizaron un análisis crítico enfermedad, aún no podemos predecir quienes tendrán una
de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros evolución grave. Por esto es fundamental tener un alto índice
que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando de sospecha, ya que una vez desencadenada la HTP, con
factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad insuficiencia cardiaca secundaria e hipoxemia refractaria, la
en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los terapia de rescate habitualmente fracasa. Aún terapias nuevas
mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinión, en el y experimentales como vasodilatadores selectivos pulmonares
Donoso A. et al 119
y ECMO no han logrado cambiar el curso habitualmente fatal 27. Tozzi A, Celentano L, Ciofi degli Atti ML, Salmaso S. Diagnosis and management
of pertussis. CMAJ 2005; 172:509-15.
de esta enfermedad. Dentro de las nuevas opciones, desta- 28. Ishibashi Y, Nishikawa A. Bordetella pertussis infection of human respiratory epithelial
camos nuestra experiencia en el uso de terapias destinadas cells up-regulates intercellular adhesion molecule-1 expression: role of filamentous
hemagglutinin and pertussis toxin. Microb Pathog 2002; 33:115–125.
a la citoreducción. 29. McEniery J, Delbridge R, Reith D. Infants pertussis deaths and the management
of cardiovascular compromise. J Paediatr Child Health 2004; 40:230-232
Evidentemente la CG es sólo el resultado final de su situación 30. Flak T, Goldman W. Autotoxicity of nitric oxide in airway disease. Am. J. Respir Crit
epidemiológica. A pesar de los programas de inmunización Care Med 1996; 154:S202-S206.
31. Higgins SC, Lavelle EC, McCann C et al. Toll-like receptor 4-mediated innate IL-
activa, aún es un importante problema de salud pública, 10 activates antigen-specific regulatory T cells and confers resistance to Bordetella
presentando morbilidad en otros grupos etáreos como pertussis by inhibiting inflammatory pathology. J Immunol 2003; 171:3119-27.
32. Heininger U, Stehr K, Cherry J. Serious pertussis overlooked in infants. Eur J Pediatr
adolescentes y adulto mayor. Sin duda, las políticas públicas 1992;151:342–3.
de salud respecto a coqueluche debieran considerarse para 33. Goulin G, Kaya K, Bradley J. Severe pulmonary hypertension associated with shock
un enfoque global, planteándose en algunos países la necesidad and death in infants infected with Bordetella pertussis. Crit Care Med 1993;
21:1791-4.
de reforzar vacunación en adolescentes y adulto joven. 34. Williams GD, Numa A, Sokol J, Tobias V, Duffy BJ. ECLS in pertussis: does it have
a role?. Intensive Care Med 1998; 24:1089–92.
35. Lovell MA, Miller AM, Hendley J. Pathological case of the month. Pertussis
pneumonia. Arch Pediatr Adolesc Med 1998; 152:925-6.
36. von Rosenstiel I, Plotz F. ECLS in pertussis: does it have a role? Intensive Care Med
1999; 25:1341-2.
37. Pierce C, Klein N, Peters M. Is leukocytosis a predictor of mortality in severe
pertussis infection? Intensive Care Med 2000; 26:1512-4.
REFERENCIAS 38. Sreenan CD, Osiovich H. Neonatal pertussis requiring extracorporeal membrane
oxygenation. Pediatr Surg Int 2001; 17:201-3.
1. Tan T, Trindade E, Skowronski D. Epidemiology of pertussis. Pediatr Infect Dis J
39. Donoso A, Ramírez M, León J et al. Coqueluche, una causa de HTP fatal. Rev
2005; 24:S10-8.
Chil Infectol 2002; 19:226-230
2. Aguas R, Goncalves G, Gomes M. Pertussis: increasing disease as a consequence
40. Casano P, Odena MP, Cambra F, Martin J, Palomeque A. Bordetella pertussis
of reducing transmission. Lancet Infect Dis 2006; 6:112-7.
infection causing pulmonary hypertension. Arch Dis Child 2002; 86:453.
3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pertussis-United States, 2001-
41. Pilorget H, Montbrun A, Attali T et al. Malignant pertussis in the young infant. Arch
2003. MMWR 2005 23; 54:1283-6.
Pediatr 2003; 10:787-90.
4. Circular N 4/F, 1996: "Vigilancia epidemiológica de coqueluche", Ministerio de
42. Pooboni S, Roberts N, Westrope C et al. Extracorporeal life support in pertussis.
Salud, Chile. Pediatr Pulmonol 2003; 36:310-5.
5. Mortimer E, Cherry J. Pertussis (Whooping Cough). En: Krugman`s Infectious 43. Halasa N, Barr F, Johnson J, Edwards K. Fatal pulmonary hypertension associated
Diseases of Children. 11th edition. Mosby, Inc, 2004: 443-457. with pertussis in infants: does extracorporeal membrane oxygenation have a role?
6. Edwards K, Halasa N. Are pertussis fatalities in infants on the rise? What can be Pediatrics 2003 ;112:1274-8.
done to prevent them? J Pediatr 2003; 143:552-3. 44. Romano MJ, Weber MD, Weisse ME, Siu B. Pertussis pneumonia, hypoxemia,
7. Smith C, Vyas H. Early infantile pertussis: increasingly prevalent and potentially fatal. hyperleukocytosis, and pulmonary hypertension: improvement in oxygenation
Eur J Pediatr 2000; 59:898-900. after a double volume exchange transfusion. Pediatrics 2004; 114:e264-6.
8. Stojanov S, Liese J, Belohradsky B. Hospitalization and complications in children 45. Cruces P, González M, Maldonado B, Cruces K. Coqueluche grave con Hipertensión
under 2 years of age with Bordetella pertussis infection. Infection 2000; 28:106- pulmonar tratado con exanguineotransfusión. Rev Chil Pediatr 2005; 76:513-517
10. 46. Donoso A, León J, Ramírez M, Rojas G, Oberpaur B. Pertussis and fatal pulmonary
9. Muñoz F. Pertussis in infants, children, and adolescents: diagnosis, treatment, and hypertension: a discouraged entity. Scand J Infect Dis 2005; 37:145-8.
prevention. Semin Pediatr Infect Dis 2006; 17:14-9. 47. Donoso A, Cruces P, Camacho J, León J, Kong J. Exchange Transfusion to reverse
10. Hoppe J. Neonatal pertussis. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19:244-7. severe pertussis-induced cardiogenic shock. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:846-8.
11. Mikelova L, Halperin S, Scheifele D et al. Predictors of death in infants hospitalized 48. Langkamp DL, Davis JP. Increased risk of reported pertussis and hospitalization
with pertussis: a case-control study of 16 pertussis deaths in Canada. J Pediatr associated with pertussis in low birth weight children. J Pediatr 1996; 128:654-9.
2003; 143:576-81. 49. Tozzi AE, Rava L, Ciofi degli Atti ML, Salmaso S. Clinical presentation of pertussis
12. Crowcroft NS, Booy R, Harrison T et al. Severe and unrecognised: pertussis in in unvaccinated and vaccinated children in the first six years of life. Pediatrics 2003;
UK infants. Arch Dis Child 2003; 88:802-6. 112:1069-75.
13. Donoso A, Wegner A, León J, Ramirez M, Carrasco J. Coqueluche en niños 50. De Berry B, Lynch J, Chung D, Zwischenberger J. Pertussis with severe pulmonary
menores de 6 meses de vida. Rev Chil Pediatr 2001; 72:334-339. hypertension and leukocytosis treated with extracorporeal membrane oxygenation.
14. Ledermann W. Breve historia de Bordetella pertussis, una elusiva damicela. Rev Pediatr Surg Int 2005; 21:692-4.
Chil Infect 2004; 21:241-246. 51. Bergquist S, Bernander S, Dahnsjo H, Sundelof B. Erythromycin in the treatment
15. Olea A. Tos Ferina (Coqueluche). El Vigía n°1937, Boletín de Vigilancia en Salud of pertussis: a study of bacteriologic and clinical effects. Pediatr Infect Dis J 1987;
Publica, MINSAL. 6:458-461.
16. Mattoo S, Cherry J. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations 52. Cofré J. Quimioprofilaxis en coqueluche: ¿Sacar agua a canastos?. Rev Chil Infectol
of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. 2006; 23:60-68.
Clin Microbiol Rev 2005; 18:326-82. 53. ltunaiji S, Kukuruzovic R, Curtis N, Massie J. Antibiotics for whooping cough
17. Edwards KM. Overview of pertussis: focus on epidemiology, sources of infection, (pertussis). Cochrane Database Syst Rev 2005; 25(1).
and long term protection after infant vaccination. Pediatr Infect Dis J 2005; 54. Petros A, Pierce C. The Management of pulmonary hypertension. Pediatric
24:S104-8. Anesthesia 2006; 16:816-821.
18. von Konig CH, Halperin S, Riffelmann M, Guiso N. Pertussis of adults and infants. 55. Egan J, Clarke A, Williams S et al. Levosimendan for low cardiac output: a pediatric
Lancet Infect Dis 2002; 2:744-50. experience. J Intensive Care Med 2006; 21:183-7.
19. Cofré J. Coqueluche en adultos y adolescentes. Rev Chil Infect 2003; 20: S52 - 56. Ford K. Pulmonary artery hypertension: new drug treatment in children. Arch Dis
S58 Child 2005; 90:ep15-ep20.
20. Bisgard K, Pascual F, Ehresmann K et al. Infant pertussis: who was the source? 57. Grzeszczak M, Edwards K, Pietsch J. Leukocytapheresis for severe infantile pertussis
Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 985-9. with cardiopulmonary failure. Crit Care Med 2004; 32:s182.
21. Forsyth K, Tan T, von Konig CH, Caro JJ, Plotkin S. Potential strategies to reduce 58. Farrow K, Fliman P, Steinhorn RH. The diseases treated with ECMO: focus on
the burden of pertussis. Pediatr Infect Dis J 2005; 24:S69-74. PPHN. Semin Perinatol 2005; 29:8-14.
22. Cherry JD, Grimprel E, Guiso N, Heininger U, Mertsola J. Defining pertussis 59. Ichimaru T, Ohara Y, Hojo M, Miyazaki S, Harano K, Totoki T. Treatment of severe
epidemiology: clinical, microbiologic and serologic perspectives. Pediatr Infect Dis pertussis by administration of specific gamma globulin with high titers anti-toxin
J 2005; 24:S25-34. antibody. Acta Paediatr 1993; 82:1076-8.
23. Perret C. Vacuna anti-pertussis para adolescentes y adultos. Rev Chil Infect 2006; 60. Bruss J, Malley R, Halperin S et al. Treatment of severe pertussis: a study of the
23:257-260 safety and pharmacology of intravenous pertussis immunoglobulin. Pediatr Infect
24. Kerr J and Matthews R. Bordetella pertussis infection: pathogenesis, diagnosis, Dis J 1999; 18:505-11.
management, and the role of protective immunity. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 61. Bruss J, Siber G. Protective effects of Pertussis Immunoglobulin (P-IGIV) in the
2000; 19:77-88. Aerosol Challenge Model. Clin Diagn Lab Immunol 1999, 464-70.
25. Preston A. Bordetella pertussis: the intersection of genomics and pathobiology.
CMAJ 2005; 173:55-62.
26. Akerley B, Monack D, Falkow S, Miller J. The bvgAS locus negatively controls
motility and synthesis of flagella in Bordetella bronchiseptica. J Bacteriol 1992;
174:980-90.