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ÉRICA LUANA – MED XI – UNIRV – 5ºP

Farmacoterapia das hepatites virais


Infecções sistêmicas ocasionadas por diversos tipos de vírus com tropismo rimário pelo fígado, cuja fisiopatologia
baseia-se na resposta inflamatória hepática ao vírus

• atenção no MG!
• VHA, VHE e VHB melhor
prognóstico.
• VHD só manifesta com
VHB associado.
• Prevenção básica:
modificação dos fatores
de risco

Antígenos eduzindo, e
anticorpo aumentando =
tratamento está sendo
eficaz, o que caracteriza
a soroconversão.
Melhor prognóstico e normalmente autoresolutiva

INDICAÇÕES
• Pacientes com HBsAg reagente por mais de 6 meses (HBs – maracador de superfície, quando positivo significa
presença do virus)
• Paciente com HBeAg reagente e AL > 2x limite superior da normalidade (LSN) (HBeAg é detectável na fase inicial da
infecção, pois caracteriza a fase de replicação viral)
• Adulto maior de 30 anos com HBeAg reagente
• Paciente com HBeAg não reagente, HBV-DNA > 2000 UI/mL e ALT >2x LSN

Outros critérios de inclusão independentemente dos resultados de HBeAg, HBVDNA e ALT:

• História família de CHC (carcinoma hepato-celular)


• Extra-hepáticas: acometimento motor incapacitante, artrite, vasculite, glomerulonefrite e poliarterite
• Co-infecção HIV/HBV ou HC/HBV
• Hepatite aguda grave (coagulopatias ou icterícia por mais de 14 anos)
• Reativação da hepatite B crônica
• Cirrose/insuficiência hepática
• Prevenção de reativação viral em pacientes que irão receber terapia imunossupressora ou QMT

OBJETIVO DO TRATAMENTO
Reduzir o risco de progressão da doença hepática e de seus desfechos primários (cirrose, CHC e óbito)

Resultado ideal:
•Perda sustentada do HBsAg D completa
remissão da atividade da hepatite crônica
(raramente éalcançado)

Desfechos alternativos para pacientes


com HBsAg persistente e HBeAg reagente
ou não-reagente:
• Soroconversão para anti-HBeAg D melhor
prognóstico
• Redução de carga viral: HBV-DNA < 2000
UI/mL (resposta virólogica)
• Normalização de ALT (resposta
bioquímica)
Realiza a soroconvresão, tendo a redução da carga viral e normalização de ALT

REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE B


O HBV circular como uma pequena partícula viral contendo o nucleocapsídeo viral e um envelope lipídico no qual a
proteína de superfície está inserida. A partícula viral entra no hepatócito por mecanismos incertos (etapa 1,
entrada). Dentro da célula, o vírus perde o revestimento e há exposição do nucleocapsídeo que contém uma fita de
DNA dupla parcial circular relaxada, ou rcDNA (etapa 2, exposição). O nucleocapsídeo então é translocado para o
núcleo. Dentro do núcleo, o DNA genômico é “reparado” (etapa 3, reparo) para formar a fita de DNA integralmente
dupla e convalentemente fechada circular (cccDNA). O cccDNA é transcrito (etapa 4, transcrição) em dois moldes
distintos de RNA. O mais curto, o transcrito de RNA mensageiro (mRNA) pré-S/S menor, é traduzido (etapa 5,
tradução) em proteínas de superfície. O mais comprido, RNA pré-genômico (pgRNA), é encapsulado com as
proteínas do core e a HBV polimerase, e sofre transcrição reversa para gerar novas fitas de DNA genômico (etapa 6,
encapsulação e transcrição reversa). A partir da fita negativa, são criados uma fita positiva e um novo rcDNA
genômico (etapa 7, síntese de fita positiva). Um novo genoma encapsidado pode ser montado com as proteínas de
superfície e liberado a partir da célula como um novo vírion (etapa 8, montagem e brotamento). Alternativamente,
pode ser reciclado de volta o núcleo e contribuir para o reservatório celular de cccDNA.
Sofrem fosforilações por cinases à DI- e TRI- fosfatos e então inibem a DNA polimerase/transcriptase reversa do HBV,
determinando a interrupção da cadeia após a sua incorporação ao DNA viral
Tenofovir
• Parece com adenosina, então toda vez que tiver uma timina o tenofovir entra no meio
• Todos os pacientes que apresentam os critérios de inclusão de tratamento são candidatos a terapia com
tenofovir
• Primeira linha de tratamento para a hepatite B crônica
• Embora bem tolerado, está associado a toxicidade renal e a desmineralização óssea, particularmente no
tratamento de pessoas vivendo com HIV/aids e doença renal
• Contraindicado em pacientes com IRC, osteoporose e outras doenças do metabolismo ósseo e pacientes
portadores de co-infecção HIV/HCV em terapia antirretroviral com didanosina

Entecavir
• Se parece com a guanina, então sempre que tiver citosina o entecavir entra no meio
• Recomendado em casos de contraindicação ao uso do Tenofovir ou presença de alteração da função renal ao seu
uso, ou seja, fica como segunda escolha
• Primeira linha para pacientes em tratamento de imunossupressão e quimioterapia
• Recomenda-se evitar seu uso em pacientes que já utilizaram lamivudina e talbivudina (eficácia reduzida em presença
de mutações)
• Dosagem depende do grau de cirrose hepática
Citocinas sintetizadas pelas células do hospedeiro que exercem ações antivirais, imunomoduladoras e
antiproliferativas para ativar o sistema imunológico potencializando-o.
Produzidas comercialmente usando-se a técnica de DNA recombinante

• Três tipos: alfa, beta e delta


• Ações:
→ Liga-se a receptores na célula do hospedeiro e induz os ribossomos a sintetizarem enzimas que inibem a
tradução do mRNA das proteínas virais
→ Aumenta a atividade fagocítica dos macrófagos
→ Aumenta a proliferação e sobrevida das células T citotóxicas
→ Exerce suprarregulaçao dos antígenos de MHC-I

Farmacocinética:
• Adm parenteral (i.m. ou s.c.) – via oral é pouco absorvido
• INF- a absorção ultrapassa 80% já IFN- absorção mínima, insignificante
• Eliminação do sangue: distribuição nos tecidos, captação celular e catabolismo renal e hepático
• IFN ligada à grandes moléculas de PEG (peguilação, deixa o INF mais resistente, sendo mais difícil de ser
degradado) D diminui a depuração e proporciona concentrações séricas mais elevadas e mais prolongadas,
permitindo a adm 1x/semana
→ Peg-IFNa-2AD mais estável e distribuída em solução
→ Peg-IFNa-2B D exige reconstituição antes do uso

Efeitos adversos
• Síndrome aguda semelhante à influenza: febre, calafrios, cefaleia, mialgia, artralgia, náuseas, vômitos e
diarreia

Alfapeguinterferona
• A extensão ou repetição da modalidade terapêutica não está autorizada, sendo permitido então apenas um
ciclo durante 48 semanas.
• Excepcionalmente, o ciclo de tratamento poderá ser reiniciado mediante comprovação por relatório e
retificação do processo de solicitação do medicamento
• Contraindicado em pacientes etilistas, com cardiopatia grave, disfunção tireoidiana não-controlada,
distúrbios psiquiátricos não tratados, neoplasia recente, insuficiência hepática
• Apresenta maior potencial para efeitos adversos
• Pacientes que engravidarem ou desenvolverem depressão, descompensação cardíaca, disfunção tireoidiana,
DM de difícil controle e plaquetopenia devem ter o tratamento interrompido e ser avaliado por especialistas
• Pacientes que não apresentarem soroconversão do anti-HBs ao final 48° semana de tratamento deverá ser
substituída por Tenofovir (TDF) ou entecavir (ETC)
(apenas o tenofovir)
• O objetivo é reduzir a carga viral
• Infecção aguda pelo HBV no 1º tri. de gestação – risco de infecção inferior a 10%
• Infecção aguda pelo HBV a partir do 2º tri. de gestação – risco de infecção > 60%
• Gestação portadora de HBV crônico (HBsAg/HBeAg+) – alto risco de infecção
• Sem imunoprofilaxia adequada no momento do parto, a maioria das crianças RN desenvolverá infecção aguda, com
progressão para infecção crônica e complicações de doença hepática na vida adulta
• O leite materno em mães portadoras do HBV não representa risco adicional de transmissão, mesmo em crianças que
não receberam a imunoprofilaxia

Tratamento em gestantes e prevenção da transmissão vertical


• Em casos de avaliação pré-natal: realizar tratamento com Tenofovir a partir do 3º trim. de gestação
• No caso de gestantes com infecção crônica pelo HBV e que já estejam em terapia antiviral, deve-se levar em
consideração a gravidade da doença materna e o potencial risco/benefício para o feto:
→ Gestantes com fibrose hepática avançada ou com cirrose hepática, e que já estejam em terapia – continuar o
tratamento, preferencialmente o TDF
→ Mulheres gravidas já em uso de TDF – manter tratamento
→ Mulheres que engravidem em uso de entecavir – substituir por TDF
→ IFN está contraindicado – descontinuar o uso e introduzir esquema oral com TDF

• Parto: não há evidencias de qualquer tratamento (ou parto cesariana) durante o trabalho de parto na redução das
taxas de transmissão vertical
• Logo após o nascimento (12-24h), os RN de mulheres com HBV HBsAg reagente) devem receber imunoglobulina
humana anti-hepatite B (IGHAHB) e a primeira dose do esquema vacinal para HBV. As demais doses serão feitas
aos 2, 4 e 6 meses
→ Avaliação da soroconversão deve ser realizada mediante anti-HBs e HBsAg entre 30 a 60 dias após a ultima
dose da vacina para hepatite B
(não está contraindicada)
• Para o binômio mãe-filho em que todas as recomendações foram seguidas:
→ Vacina e IGHAHB na criança exposta
→ Profilaxia medicamentosa com TDF na gestante com indicação

INDICAÇÕES
Ser portador do HCV, nas suas formas aguda ou crônica
Hepatite C aguda:
• Soroconversão recente (< 6 meses) e com documentação do anti-HCV: anti-HCV não reagente no inicio dos
sintomas ou no momento da exposição e anti-HCV reagente na segunda dosagem, realizada com intervalo de 90
dias, OU
• Anti- HCV não reagente e detecção do HCV-RNA em até 90 dias após o inicio dos sintomas ou a partir da data de
exposição, quando esta for conhecida

Hepatite C crônica:
• Anti-HCV reagente por mais de 6 meses, E
• Confirmação diagnóstica com HCV-RNA detectável por mais de 6 meses

OBJETIVO DO TRATAMENTO
• Obter resposta virológica sustentada (RVS), indicada pela indetectabilidade do HCV-RNA, a partir da 12ª à
24ª semana após o término do tratamento
• Evitar a progressão da infecção e suas consequências, tais como cirrose, câncer hepático e obtido
• Aumentar a qualidade e a expectativa da vida do paciente
• Diminuir a incidência de novos casos e reduzir a transmissão da infecção pelo HCV
REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA HEPATITE C – vírus de RNA
• O vírus circula no hospedeiro na forma de uma partícula lipoviral de lipoproteína de densidade muito baixa. A
entrada no hepatócito requer receptores de superfície celulares (etapa 1).
• Após a internalização, o vírus perde o revestimento (etapa 2, exposição) expondo o nucleocapsídeo e a fita única de
RNA genômico.
• O vírus rouba a maquinaria de tradução do hospedeiro para permitir a tradução do genoma em um polipeptídeo
único (etapa 3), que é clivado por uma combinação de proteases do hospedeiro e do vírus nas 10 proteínas virais
distintas.
• A replicação então ocorre em uma
estrutura derivada do retículo
endoplasmático especializada
conhecida como rede membranosa
(etapa 4).
• Uma combinação de proteínas virais
(NS4A-NS5B) e fatores do hospedeiro,
incluindo ciclofilina A e microRNA-122,
se faz necessária à replicação viral. A
replicação ocorre intimamente
adjacente a um gotícula lipídica
especializada. A fita de RNA recém-
sintetizada é então empacotada pelo
aparelho de Golgi em uma nova
partícula lipoviral infecciosa, que
então é liberada da célula (etapas 5 e
6).
TRATAMENTO DA HEPATITE C AGUDA
Monoterapia com IFN-c:
• Dose diária de indução com IFNa-2A na dose de 6 MUI ou IFNa-2B na dose de 5 MUI, por via s.c., por 4
semanas
• Dose de manutenção: 3 MUI 3x/sem por 20 sem, completando 24 semanas de tratamento

OU

Associaçao de IFN-c + Ribavarina (para pacientes com maior risco de intolerância e/ou má adesão a doses mais
elevadas de INF-c):
• IFN-2A ou IFNa-2B, 3 MUI, por via s.c. 3x/sem + RBV 15mg/kg/dia, por v.o., durante 24 semanas

ANTIVIRAIS PARA O TRATAMENTO DA HEPATITE C CRÔNICA


• Declatasvir (DCV) – Dalklinza – cpr 30 ou 60 mg
• Simeprevir (SIM) – Olysio – cpr 150 mg
• Ombitasvir + Veruprevir + Ritonavir – Viekira pak – cpr 12,5 + 75 + 50 mg
• Ofosbuvir (SOF) – Sovaldi – cpr 400 mg
• Ledispasvir (LED) + Sofosbuvir (SOF) – Harvonil – cpr 90+ 400 mg
• Ribavarina (RBV) – Virazole – cpr 250 mg
• Elbasvir (EBR) + Grazoprevir (GZR) – Zepatier – cpr 50 + 100 mg
• Alfapeguinterferona (PEG-IF) – Pegintron – pó 80, 100 ou 120 / 0,5 mL (s.c. 1x/sem)

ALVOS FARMACOLÓGICOS DOS ANTIVIRAIS ANTI-HCV


→ Declatasvir (DCV) – inibidor do complexo
enzimático NS5A
→ Simeprevir (SIM) – inibidor de protease
NS3/4A
→ Sofosbuvir (SOF) – análogo de nucleotídeo
que inibe a polimerase do HCV
→ Associação dos fármacos ombistavir (3D) que
é um inibodr do complexo enzimático NS5A,
o desabuvir inibidor não nulceosídico da
polimerase NS5B, o veruprenir inibidor de
protease NS3/4A e o ritonavir
potencializador farmacocinético Proteases Proteínas RNA polimerase
→ Associação de ledpasvir (LED) que é um inibidor dependente de
do complexo enzimático NS5A e sofosbuvir (SOF) Boceprevir Sofosbuvir
replicação
um análogo de nucleotídeo que inibe a polimerase Telaprevir Desabuvir
do HCV Simeprevir Ledipasvir
→ Associação de elbasvir (EBR) que é um inibidor Paritaprevir Ombitasvir
do complexo enzimático NS5A e o grazoprevir GZR) Grazoprevir Daclatasvir
inibidor da protease NS3/4A Elbasvir

Análogo nucleosídico das purinas (adenina e guanina)


Sofre fosforilação das cinases celulares e inibe competitivamene a RNA polimerase
Induz mutação viral a ponto de sofrerem inibição da replicação (catástrofe de erro)
• Uso associado com peg-INFa-2a ou 2b
• Adm oral 600 mg 2x/dia durante 24-48 semanas
TRATAMENTO PARA ADULTOS

TRATAMENTO PARA GESTANTES


• Os medicamentos utilizados para o tratamento da hepatite C são teratogênicos ou não possuem dados que
comprovem segurança na gestação, por isso são CONTRAINDICADOS!!!
• A gravidez deverá ser evitada durante todo o tratamento antiviral e até os 6 meses seguintes ao seu término
• Se for confirmada a gestação durante o tratamento da hepatite C, o tratamento deverá ser suspenso.

PROFILAXIA DA TRANSMISSÃO VERTICAL


• Não há evidencias cientificas que recomendem uma via de parto preferencial com o proposito de previr a TV
do HCV
• Orienta-se evitar procedimentos invasivos, parto laborioso e tempo de ruptura de membranas maior que 6 h
para minimizar a possibilidade de TV
• Também não existem evidencias de que a TV do HCV possa ser evitada com a contraindicação à
amamentação
TRATAMENTO PARA CRIANÇAS
Para crianças entre 3 e 11 anos de idade

• Alfapeguinterferona 2a (180/1,73m2), por via subcutânea, uma vez por ano


• Ribvirina (15mg/kg/dia)
• Tempo de tratamento:
→ Para o genótipo 1 é de 48 semanas
→ Para os genótipos 2, 3 e 4 é de 24 semanas

Crianças com idade ≥ 12 anos ou com peso ≥ 35 kg

• Para genótipos 1a/1b:


→ Sofosbuvir (400 mg/dia) e ledispavir (90 mg/dia), se não tiver cirrose o tratamento dura 12 semanas, mas
com cirosse e Child-Pugh A dura 24 semanas
• Para genótipos 2, 3, 4, 5, 6
→ Sofosbuvir (400 mg/dia) e ribavirina (15 mg/kg/dia), se não tiver cirrose dura 24 semanas, com cirrose e
Child-Pugh A dura 24 semanas

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