Carina Torres Garruth Ferreira

NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS PARA INCLUSÃO DE COMPOSTOS DE

ORIGEM NATURAL

Monografia apresentada como parte

dos requisitos necessários para a
conclusão do Curso de Graduação em
Farmácia.

Orientadora: Prof. Mestre Ana Ferreira Ribeiro

IFRJ – Campus Realengo - RJ

2013
 Carina Torres Garruth Ferreira

NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS PARA INCLUSÃO DE COMPOSTOS DE

ORIGEM NATURAL

Monografia apresentada como parte

dos requisitos necessários para a
conclusão do Curso de Graduação em
Farmácia.

Aprovada em _____ de _______________ de 2013.

Conceito: ____________ (___________________).

Banca Examinadora

______________________________________________
Prof. Mestre Ana Ferreira Ribeiro (Orientadora/IFRJ)

______________________________________________
Prof. Doutor Luiz Cláudio Rodrigues Pereira da Silva (UFRJ)

______________________________________________
Prof. Mestre Raquel Rennó Braga (IFRJ)

______________________________________________
Prof. Doutora Paula de Miranda Costa Maciel (IFRJ)

IFRJ – Campus Realengo - RJ

2013
AGRADECIMENTOS

À Deus.
À minha família, que está sempre ao meu lado apoiando e estimulando.
Agradeço especialmente à minha mãe Carla, cujo empenho, cuidado, carinho e
compreensão foram fundamentais em todos os aspectos da minha vida.
À Ana, minha querida orientadora. Obrigada por toda paciência e
dedicação posta não só para a realização deste trabalho, mas que vem
apresentando desde aquele domingo lá no Fundão.
Aos professores, por todo conhecimento.
Aos meus colegas de turma, que estiveram comigo durante este percurso e
tornaram esses anos divertidíssimos.
Aos meus amigos, Juliana, Letícia, Suzana, e Ygor, que foram presentes
que recebi durante a graduação. Obrigada pela parceria, risadas, incentivo e por
ouvirem, pacientemente, minhas lamentações.
Por fim, agradeço a todos que, mesmo que não citados, contribuíram de
maneira direta ou indireta para a realização desta trajetória.
FERREIRA, C. G. T. Nanopartículas poliméricas para inclusão de compostos de
origem natural. 41 f. Trabalho de Conclusão de Curso. Curso de Graduação em
Farmácia, Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro
(IFRJ), Campus Realengo, Rio de Janeiro, RJ, 2013.

RESUMO

As nanopartículas poliméricas têm sido amplamente utilizadas para a

veiculação de fármacos, visto que proporcionam diversas vantagens, como a
vetorização e o aumento de solubilidade de substâncias ativas. Em contrapartida,
os compostos de origem natural são utilizados desde os primórdios da civilização
e vêm garantindo mais espaço no campo científico devido, principalmente, ao
potencial destas substâncias e ao seu baixo custo. Diversos fatores, entre eles o
método de obtenção, o tipo de polímero e a característica química do ativo,
podem influenciar nas propriedades físicas e químicas dos sistemas
nanoparticulados. Por outro lado, produtos naturais, em especial extratos, podem
apresentar composição complexa, dificultando o desenvolvimento das
formulações nanoparticuladas. Dessa maneira, esta revisão discute sobre a atual
situação das nanopartículas poliméricas carreadoras de compostos naturais, com
o objetivo de fornecer aos pesquisadores dados úteis no desenvolvimento de
novas formulações nanoparticuladas contendo compostos naturais. Assim, o
tema foi abordado tratando da influência dos métodos de obtenção e polímeros
sobre as partículas, bem como as principais aplicações encontradas para estas
formulações. Além disso, foi exibida breve comparação da frequência de uso de
extratos e ativos isolados e também de ensaios in vitro e in vivo.

Palavras-chave: Nanopartículas poliméricas, extratos vegetais, compostos

naturais.
FERREIRA, C. G. T. Nanopartículas poliméricas para inclusão de compostos de
origem natural. 41 f. Trabalho de Conclusão de Curso. Curso de Graduação em
Farmácia, Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro
(IFRJ), Campus Realengo, Rio de Janeiro, RJ, 2013.

ABSTRACT

Polymeric nanoparticles have been widely used for drug delivery, since they
provide several advantages, such as improve drug solubility and the ability to
target active substances to specific sites in the body. In contrast, natural
compounds have been used since the dawn of civilization and have reached more
space in the scientific field, mainly due to the potential for these substances and
their low cost. Several factors, including the preparation methods, the polymer
type and chemical characteristic of the active principles, may influence the
physical and chemical properties of nanoparticle systems. On the other hand,
natural products, especially extracts, may have complex composition, hampering
the development of nanoparticle formulations. Thus, this review outlines the
current situation of polymeric nanoparticles loaded with natural compounds, so as
to provide useful information for researchers to develop new nanoparticle
formulations containing natural products. In this way, the issue was addressed by
discussing the influence of methods and polymers on the nanoparticles properties,
as well as presenting the major applications found for these formulations.
Furthermore, it was shown a brief comparison between the frequency of use of
extracts and isolated natural substances and also in vitro and in vivo studies.

Palavras-chave: Polymeric nanoparticles, extracts, natural compounds.

 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 7
2 OBJETIVOS 11
2.1 OBJETIVO GERAL 11
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 11
3 METODOLOGIA 12
4 NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS 13
4.1 MÉTODOS DE OBTENÇÃO 13
4.2 POLÍMEROS 15
5 NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS CONTENDO COMPOSTOS NATURAIS 17
5.1 PRINCIPAIS PUBLICAÇÕES NA ÚLTIMA DÉCADA 17
5.2 INFLUÊNCIA DO MÉTODO NAS CARACTERÍSTICAS DAS NANOPARTÍCULAS 20
5.3 INFLUÊNCIA DO POLÍMERO NAS CARACTERÍSTICAS DAS NANOPARTÍCULAS 26
5.4 AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE E APLICAÇÕES 30
CONCLUSÃO 33
REFERÊNCIAS 35
 7

1 INTRODUÇÃO

O termo nanotecnologia está relacionado ao desenvolvimento e uso de

materiais e sistemas em nanoescala, isto é, 1 a 1000 nanômetros. Trata-se de um
campo em ascensão, o qual une conhecimento de diversas áreas e possui ampla
aplicabilidade, contribuindo para o progresso na medicina, física, química,
engenharia e nos mais diversos setores (BHARALI et al., 2011; SAFARI &
ZANEAR, 2013).
Os principais tipos de nanossistema usados com a finalidade de veicular
substâncias ativas são: lipossomas, dendrímeros, nanopartículas poliméricas,
nanopartículas lipídicas, nanopartículas metálicas e nanotubos de carbono
(LETCHFORD & BURT, 2007). Contudo, as nanopartículas poliméricas são
frequentemente empregadas nas pesquisas, pois apresentam elevada
estabilidade no organismo e também quando armazenadas por longo tempo.
Além disso, sua principal matéria-prima é de fácil obtenção, os processos de
produção são relativamente simples, é possível a utilização de matrizes
biocompatíveis e biodegradáveis e há grande variedade de polímeros. Estes
últimos possuem características físico-químicas bem diversificadas, permitindo a
formação de sistemas com diferentes velocidades de degradação e controle de
liberação no organismo (SCHAFFAZICK et al., 2003).
As nanopartículas poliméricas são elaboradas a partir de polímeros que
podem ter origem natural ou sintética. Entre os principais polímeros sintéticos
empregados na obtenção de nanopartículas podemos mencionar a PCL
(policaprolactona), o PLGA (ácido poli láctico-co-glicólico) e o PLA (ácido poli
láctico). A quitosana é um polissacarídeo que também vem sendo bastante
utilizado na preparação de sistemas nanoparticulados, devido à sua origem
natural e sua capacidade mucoadesiva. Todos estes polímeros apresentam como
principal vantagem o fato de serem biocompatíveis e biodegradáveis, reduzindo
os impactos da formulação no organismo (VAUTHIER & BOUCHEMAL, 2009;
KUMARI, YADAV e YADAV, 2010; PLAPIED et al., 2011).
Os sistemas nanoparticulados poliméricos podem ser classificados quanto
ao tipo de estrutura (Figura 1), sendo assim divididos em nanocápsulas e
nanoesferas (KUMARI, YADAV e YADAV, 2010). As nanoesferas são maciças e o
 8

ativo geralmente encontra-se disperso de maneira homogênea na partícula. No

entanto, o ativo pode estar aderido somente à superfície (RAO & GECKELER,
2011). Já nas nanocápsulas, o polímero está presente somente na membrana,
que forma um núcleo reservatório, onde o ativo pode estar na forma sólida, líquida
ou em dispersão molecular. Da mesma forma que nas nanoesferas, há
possibilidade do ativo apresentar-se adsorvido na membrana polimérica
(KUMARI, YADAV e YADAV, 2010).

Figura 1. Estrutura das nanopartículas poliméricas.

O tipo de nanopartícula e o local em que o ativo estará (adsorvido na

superfície ou não) dependerão do método de obtenção e da característica do
ativo. Os métodos de preparo de nanopartículas poliméricas podem ser
classificados em dois grandes grupos: técnicas que realizam a dispersão de
polímeros pré-formados e técnicas de polimerização de monômeros. Todavia, os
métodos mais comumente aplicados são os que fazem uso dos polímeros pré-
formados. Neste grupo há diversas técnicas, mas as que se destacam são as que
utilizam polímeros sintéticos, tais como emulsificação-evaporação do solvente,
emulsificação-difusão do solvente, salting-out e nanoprecipitação (REIS et al.,
 9

2006; RAO & GECKELER, 2011), já para polímeros naturais geralmente são
aplicados os métodos de coacervação e gelificação iônica (REIS et al., 2006).
Na área farmacêutica, a nanotecnologia é mais utilizada para a veiculação
de fármacos, pois agrega vantagens como a possibilidade de evitar a destruição
do ativo no trato gastrointestinal, no caso de administração oral (PLAPIED, et al.,
2011), e aumentar a estabilidade frente a fatores ambientais, já que promove
proteção contra oxigênio, umidade, luz, entre outros (MORA-HUERTAS, FESSI e
ELAISSARI, 2010). Além disso, dependendo da matriz polimérica utilizada,
possibilita o aumento da solubilidade dos ativos e pode proporcionar uma
liberação prolongada, diminuindo a flutuação de dose e a frequência de
administração, devido ao aumento do tempo de efeito terapêutico, o que
consequentemente facilita a adesão do paciente ao tratamento. Outra vantagem
diz respeito à vetorização das substâncias ativas, que evita sua dispersão para
tecidos que não sejam o alvo, assim permitindo o uso de doses adequadas e
minimizando os efeitos colaterais (LIN TAN, CHOONG e DASS, 2010; MORA-
HUERTAS, FESSI e ELAISSARI, 2010).
Por outro lado, a utilização de produtos naturais para o tratamento de
doenças é um recurso frequentemente empregado, principalmente em países
subdesenvolvidos, pois, quando comparados aos tratamentos tradicionais, os
produtos de origem natural apresentam maior aceitação pelos pacientes e custos
mais baixos (VEIGA JR, PINTO e MACIEL, 2005). Além disso, muitas indústrias
farmacêuticas utilizam ativos isolados de plantas, extratos ou até mesmo as usam
como inspiração para o desenvolvimento de novas moléculas (VIEGAS JR,
BOLZANI e BARREIRO, 2006), o que ocorre por possuírem excelente potencial
terapêutico (SARAF, 2010).
Considerando as propriedades terapêuticas dos produtos naturais e as
diversas vantagens proporcionadas pelos sistemas nanoparticulados, muitos
estudos mencionando o desenvolvimento de nanopartículas carreadoras de
compostos naturais vêm sendo publicados, boa parte deles empregando
nanopartículas poliméricas. Um expressivo número de publicações abordando a
inclusão de ativos naturais com propriedades antitumorais em sistemas
nanoparticulados pode ser observado (BHARALI et al., 2011; SANNA et al.,
2013), já que a vetorização destes compostos para os tecidos tumorais
 10

proporciona comprovada potencialização do efeito antitumoral, tanto in vitro (NAIR

et al., 2012) quanto in vivo (CIRPANLI et al., 2011). Além disto, a nanotecnologia
possibilita o aumento da biodisponibilidade de compostos hidrofóbicos, como foi
observado com a curcumina, que teve sua solubilidade melhorada através da
inclusão em nanopartículas poliméricas (YEN et al., 2010).
Diante de tantas vantagens obtidas ao se utilizar nanopartículas
poliméricas para a veiculação de substâncias naturais, está havendo um avanço
neste campo e muitas pesquisas estão sendo realizadas utilizando este tipo de
tecnologia na área farmacêutica (BHARALI et al., 2011; SANNA et al., 2013). No
entanto, diversos parâmetros devem ser considerados durante o desenvolvimento
de sistemas nanoparticulados, principalmente quando se deseja otimizar as
formulações obtidas com relação a propriedades como eficiência de inclusão,
tamanho e perfil de liberação. A escolha de um método de obtenção e de um
polímero é diretamente influenciada por fatores como as características físico-
químicas do composto a ser incluso, o tecido alvo, a via de administração
utilizada, o tipo de liberação desejada, entre outros (REIS et al., 2006; RAO &
GECKELER, 2011).
Produtos naturais, principalmente quando na forma de extratos,
apresentam característica complexa e a inclusão pode envolver uma mistura de
diversos componentes, dificultando o desenvolvimento da formulação (RIBEIRO
et al., 2013). O conhecimento das características dos sistemas nanoparticulados
obtidos até então pode auxiliar o pesquisador, possibilitando o direcionamento do
estudo a ser realizado. Assim, este trabalho visa a facilitação da construção de
futuros projetos de pesquisa, trazendo informações não só sobre polímeros e
métodos de obtenção, mas também sobre as principais aplicações das
formulações, suas propriedades físico-químicas, se são feitos testes in vivo e in
vitro, em suma, um resumo da atual situação em relação ao desenvolvimento de
formulações de nanopartículas poliméricas contendo substâncias naturais.
 11

2 OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Realizar levantamento bibliográfico e análise crítica de publicações dos

últimos 10 anos que abordam o desenvolvimento de nanopartículas poliméricas
contendo compostos de origem natural.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Verificar se está havendo aumento das publicações ao longo dos

últimos 10 anos e a extensão deste aumento;
 Relacionar polímeros e métodos de obtenção utilizados na preparação
das formulações desenvolvidas, comparando-as com relação à
eficiência de inclusão e tamanho de partícula;
 Verificar a proporção de artigos que empregam ativos isolados ou
extratos, avaliando comparativamente suas características e
propriedades;
 Verificar se há ampla utilização de testes in vitro (células) e in vivo;
 Verificar quais são as principais aplicações das formulações.
 12

3 METODOLOGIA

A pesquisa foi realizada na base de dados da Universidade Federal

do Rio de Janeiro (UFRJ), nos seguintes sites: National Center for Biotechnology
Information (NCBI), Science Direct, Scientific Electronic Library Online (Scielo) e
Scirus.
As palavras-chaves utilizadas foram: nanoparticle, polymeric
nanoparticle, polymers, natural products, plant extract, herbal drug, herbal
medicine, medicinal plant, review, PLGA, PCL, PLA, chitosan, quitosana e
eudragit. Estas palavras-chaves foram usadas em diferentes combinações de
duas ou três palavras a fim de ampliar a pesquisa, sendo que só foram utilizados
artigos a partir do ano de 2003.
Para o processamento dos resultados foram utilizados tabelas e
gráficos. As tabelas foram usadas para relacionar o ativo ou extrato com o método
e o polímero utilizados para a obtenção das nanopartículas. Foi realizada análise
crítica comparativa entre as formulações mencionadas nas diferentes
publicações, com relação a diferentes informações, tais como porcentual de
inclusão, tamanho de partícula, realização de testes in vitro ou in vivo, entre
outros. Gráficos de coluna, pizza e ação foram empregados para facilitar a
visualização das comparações realizadas no corpo do trabalho.
 13

4 NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS

As nanopartículas poliméricas possuem diversas aplicabilidades e as

substâncias nelas inclusas podem exprimir características variadas, interferindo
na escolha do tipo de estrutura que a partícula deve apresentar.
Consequentemente, o método de síntese dessas partículas e o polímero
apropriado também diferem de acordo com estas informações sobre o ativo
(KUMARI, YADAV e YADAV, 2010).
No entanto, o polímero e as técnicas de obtenção influenciam não só
estruturalmente, mas também atuam sobre as propriedades físico-químicas das
partículas, a eficiência de inclusão e a cinética de liberação do ativo
(TRIERWEILER, 2009).

4.1 MÉTODOS DE OBTENÇÃO

Existem métodos de obtenção de nanopartículas poliméricas onde se

executa a polimerização de monômeros (polimerização in situ), onde os polímeros
são formados simultaneamente às nanopartículas, e métodos que trabalham com
a dispersão de polímeros pré-formados, sendo estes últimos os mais comumente
utilizados (REIS et al., 2006; RAO & GECKELER, 2011).
Um dos métodos mais empregados para a obtenção de nanopartículas a
partir de polímeros pré-formados é a emulsificação-evaporação do solvente, a
qual ocorre em duas etapas. Na primeira, ocorre a homogeneização, sob alta
agitação, de duas fases imiscíveis, sendo estas a fase aquosa, que contem um
tensoativo disperso e a fase orgânica, composta pelo ativo e o polímero
dissolvidos em solvente orgânico, dando origem, então, a uma emulsão O/A. A
evaporação do solvente orgânico confere a segunda etapa, realizada geralmente
por rota-evaporação. Dessa maneira, é promovida a precipitação do polímero
contido na fase interna da emulsão, formando nanoesferas, que se apresentam
em suspensão. Devido às características da emulsão formada, esta técnica é
 14

mais indicada para ativos com características lipofílicas (RAO & GECKELER,
2011).
A dupla emulsificação-evaporação do solvente é realizada de maneira
parecida, mas em três fases, duas emulsificações e a evaporação. Ou seja, na
segunda etapa, a fase dispersa é uma emulsão A/O, dando origem a uma
emulsão A/O/A. Ao final de todo o processo, são obtidas nanocápsulas
constituídas por um núcleo aquoso contendo ativos de característica hidrofílica
(MORA-HUERTAS, FESSI e ELAISSARI, 2010).
Já a nanoprecipitação, também conhecida como método por deslocamento
do solvente, é considerada uma das técnicas mais simples, econômica,
reprodutível e rápida (VAUTHIER & BOUCHEMAL, 2009). Para sua realização, o
solvente orgânico deve ser miscível em água. A fase orgânica, onde se encontra
o polímero dissolvido, deve ser vertida sobre a aquosa. Assim, com o sistema sob
agitação magnética, o polímero, insolúvel na fase aquosa, precipita quando o
solvente orgânico se mistura à água, dando origem às nanopartículas
(TRIERWEILER, 2009; MORA-HUERTAS, FESSI e ELAISSARI, 2010).
Os métodos salting-out e emulsificação-difusão do solvente são bem
parecidos. No salting-out, o solvente orgânico deve ser miscível em água, como a
acetona (REIS et al., 2006). Porém, na emulsificação-difusão do solvente, o
solvente orgânico deve ser parcialmente hidromiscível como, por exemplo, álcool
benzílico (SOUTO, SEVERINO e SANTANA, 2012). Dessa maneira, o polímero e
o ativo devem ser solubilizados neste solvente. Na fase aquosa, em ambas as
técnicas, deve conter um tensoativo para estabilizar a emulsão. Porém, no salting-
out, além disso, esta fase também deve se apresentar saturada com eletrólito,
como cloreto de magnésio, ou não-eletrólito, como, por exemplo, a sacarose.
Posteriormente, a emulsão é diluída em quantidade suficiente de água que
permita a difusão do solvente orgânico para essa fase externa, fazendo com que
o polímero precipite e forme nanoesferas. Com esta técnica, ativos lipofílicos
tendem a apresentar maior percentual de inclusão do que ativos hidrofílicos (REIS
et al.,2006; SOUTO, SEVERINO e SANTANA, 2012).
Para obtenção de nanocápsulas através destes métodos, é possível
realizar a dissolução do ativo lipofílico num óleo, que deve ser adicionado ao
solvente orgânico (SOUTO, SEVERINO e SANTANA, 2012).
 15

Na coacervação, procedimento também chamado de complexação de

polieletrólitos, utiliza-se dois ou mais polímeros hidrofílicos e com cargas opostas.
Dessa forma, as frações aquosas e seus respectivos polímeros são
homogeneizados sob forte agitação, que pode ser ultrassônica ou mecânica, para
que haja interação eletrostática. Geralmente, são usados polímeros de origem
natural, como os polissacarídeos quitosana (carga positiva) e condroitina (carga
negativa), por exemplo (MOHANRAJ & CHEN, 2006; MORA-HUERTAS, FESSI e
ELAISSARI, 2010).
De maneira similar é feita a gelificação iônica, onde duas fases aquosas
são misturadas, todavia é necessário somente um polímero. Portanto, é
empregada uma solução com o polímero catiônico e outra solução com
tripolifosfato de sódio, um poliânion (MOHANRAJ & CHEN, 2006; HU et al., 2008).

4.2 POLÍMEROS

A maioria dos polímeros utilizados na produção de nanopartículas é

biodegradável e biocompatível ou, no mínimo, estes polímeros são totalmente
eliminados do organismo num relativamente curto período de tempo para que não
ocorra o acúmulo do mesmo caso haja repetição de administração. Além disso,
não podem ser ou ter produtos de degradação que sejam tóxicos ou
imunogênicos. Respeitando estas condições, alguns dos principais polímeros
empregados para este fim são: PCL (policaprolactona), PLGA (poli ácido láctico-
co -ácido glicólico), PLA (ácido polilático), quitosana e eugragit. Todos estes
polímeros são sintéticos, exceto a quitosana, que tem origem natural (VAUTHIER
& BOUCHEMAL, 2009; KUMARI, YADAV e YADAV, 2010).
O PLA, o PLGA e o PCL são poliésteres alifáticos, suscetíveis à
degradação em meio biológico e são muito utilizados para revestimento de
medicamentos implantáveis. Dentre estes polímeros, o PLGA é o que possui
menor tempo de degradação (VILLANOVA, ORÉFICE e CUNHA, 2010).
O PLGA se decompõe em ácido láctico e ácido glicólico, monômeros
endógenos. Logo, não há grandes problemas para o organismo metabolizá-los. A
composição do polímero pode variar de acordo com a proporção de monômeros
 16

adotada, o que interfere no perfil de liberação do ativo pela partícula (DANHIER et

al., 2012).
Como o PLGA possui natureza ácida, ou seja, carga residual negativa, é
necessário atentar para a característica do ativo a ser incluso. No entanto, há
técnicas para neutralizá-la, como a realização de uma associação com
polietilenoglicol, quitosana ou pectina, por exemplo (KUMARI, YADAV e YADAV,
2010; DANHIER et al., 2012).
O PCL, polímero de baixo custo, é o mais recomendado para sistemas de
liberação prolongada devido a sua lenta degradação no organismo. Assim,
comparado a outros, o PCL apresenta maior estabilidade e atividade terapêutica
(KUMARI, YADAV e YADAV, 2010). Há décadas este polímero vem sendo usado
para sistemas de liberação controlada, principalmente para proteínas e peptídeos
(WOODRUFF & HUTMACHER, 2010).
O Eudragit® é um copolímero muito utilizado para revestimento de
comprimidos e formação de películas (TANG et al., 2011). Alguns tipos de
Eudragit®, quando aplicados, promovem gastrorresistência, visto que só é
dissolvido em pH mais elevado, como o pH intestinal. Consequentemente, o
referente polímero pode ser utilizado para a proteção de fármacos sensíveis ao
fluido gástrico, ou em caso de ativos irritantes para a mucosa estomacal (CETIN,
ATILA e KADIOGLU, 2010; VILLANOVA, ORÉFICE e CUNHA, 2010).
Ultimamente, este tem sido empregado tanto em microcápsulas quanto em
nanoformulações a fim de melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis em
água (TANG et al., 2011).
Já a quitosana é proveniente da desacetilação da quitina, um
polissacarídeo presente no exoesqueleto de animais como crustáceos, moluscos
e insetos (SONIA & SARMA, 2011). Trata-se de um polímero com propriedade
mucoadesiva, que possui solubilidade limitada em pH acima de 6,5 (PLAPIED et
al., 2011). Assim, devido a essas características, tem sido relatado o uso da
quitosa visando o aumento da permeação de ativos na mucosa nasal, bucal e
intestinal (SONIA & SARMA, 2011).
Além da quitosana, existem outros polímeros naturais modificados que são
aplicáveis em sistemas nanoparticulados, tais como os derivados de alginato,
gelatina, albumina, colágeno e ácido hialurônico, contudo são empregados com
 17

menor frequência comparados à quitosana (VILLANOVA, ORÉFICE e CUNHA,

2010).

5 NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS CONTENDO COMPOSTOS NATURAIS

5.1 PRINCIPAIS PUBLICAÇÕES NA ÚLTIMA DÉCADA

A nanotecnologia aplicada à farmácia e, especificamente, para

carreamento de ativos é uma linha de pesquisa relativamente recente. Além disto,
para esta revisão, foram considerados apenas artigos que relatam a inclusão de
substâncias de procedência natural em nanopartículas com estrutura polimérica,
restringindo ainda mais a seleção dos trabalhos. Tais fatores tornam o assunto
tratado nesta revisão bastante específico, resultando em um número de
referências razoavelmente baixo. Mesmo assim, é possível observar o
crescimento do referente tema analisando as datas das publicações levantadas
durante os últimos dez anos, como pode ser visto na figura 2.

Figura 2. Frequência de publicações nos últimos 10 anos, considerando as

referências levantadas nesta revisão.
 18

Observando a figura 2 é possível perceber que os trabalhos nesta área

começam a aparecer a partir do ano de 2008 e até o ano de 2012 o número de
publicações é praticamente duplicado.
O resumo das publicações obtidas durante a pesquisa pode ser visto na
tabela 1, onde já é possível reparar os métodos e polímeros mais empregados.
Quanto aos ativos, estes variam bastante, sendo quase todos originados de
vegetais. Uma exceção é o trabalho de Yin et al. (2011), que usa bufalina, a
principal substância bioativa presente no veneno de sapo, a qual apresenta
atividade antitumoral para diferentes tipos de câncer.
Entre os compostos oriundos de vegetais, é válido destacar alguns como o
extrato de Uncaria tomentosa (RIBEIRO et al., 2013), planta com o nome popular
“unha de gato”, onde estão presentes alcaloides com atividade antitumoral. Há
também ativos presentes em frutos, tal como visto nas publicações de Narayanan
et al. (2010), que utiliza o extrato da semente de uva, de Samadder et al. (2012),
que prepara extrato de Syzygium jambolanum, popularmente conhecido como
jamelão e, de Yen et al. (2009), que faz uso de naringenina, encontrada em frutas
cítricas, como tomate e cereja, por exemplo.
Outro tipo de produto vegetal utilizado no setor alimentício e que vem
sendo estudado para a obtenção de nanopartículas é a cúrcuma (Curcuma
longa), de onde é retirada a curcumina, uma das substâncias usadas com maior
frequência.
Os componentes naturais, mencionados nos trabalhos com nanopartículas
levantados nesta revisão, podem apresentar-se em forma de ativo isolado ou
mesmo como extratos. Contudo, estes últimos são aplicados em menor
proporção, representando os estudos com extratos 21% do total das publicações
relacionadas. Tendo em vista que se trata de uma composição mais complexa,
com diversos ativos presentes, os extratos parecem ser menos explorados neste
campo. É provável que os princípios presentes nos extratos, por possuírem
diferentes características e atividades, possam não ser interessantes para o
trabalho e dificultar a realização do mesmo. Entretanto, não foi possível perceber
diferenças marcantes entre as nanopartículas obtidas a partir de extratos e
aquelas obtidas a partir de ativos isolados, seja com relação ao porcentual de
inclusão ou ao tamanho.
 19

Tabela 1. Estudos com nanopartículas poliméricas contendo compostos naturais, publicados na

última década.
Método Polímero Ativo Referência
α-tocoferol BYUN et al. (2011)
PCL Extrato de Uncaria tomensa RIBEIRO et al. (2013)
Vimblastina PRABU et al. (2008)
PLA Quercitrina KUMARI et al. (2011)
Betacaroteno YUSUF et al. (2012)
Bufalina YIN et al. (2012)

Emulsificação- Camptotecina McCAROON et al. (2008)

evaporação Cinamaldeído GOMES et al. (2011)

Curcumina MISRA & SAHOO (2011)
PLGA MUKERJEE & VISH WANATHA
Curcumina (2009)
Curcumina NAIR et al. (2012)
Eugenol GOMES et al. (2011)
Extrato de Casca de canela HILL et al. (2013)
Vincristina SONG et al. (2008)
Dupla Emulsificação-
PLGA β-escina VAN DE VEN et al. (2011)
evaporação
Condroitina
Coacervação Quitosana DA SILVA et al. (2012)
Fucoidana
Catequina HU et al. (2008)
Gelificação iônica Quitosana
Timoquinona ALAM et al. (2012)
Camptotecina ÇIRPANLI et al. (2011)
PCL
Resveratrol SHAO et al. (2009)
Camptotecina ÇIRPANLI et al. (2011)
Catequina POOL et al. (2012)
Cumarina KHUDA-BUKHSH et al. (2010)
Curcumina ANAND et al. (2010)
Extrato de Gelsemium BHATTACHARYYA et al.
sempervirens (2010)
Extrato de Ginkgo biloba HAN et al. (2012)
Extrato de Phytolacca
DAS et al. (2012)
PLGA decandra
Nanoprecipitação Extrato de Polygala senega PAUL et al. (2011)
Extrato de semente de uva NARAYANAN et al. (2010)
Extrato de Syzygium
SAMADDER et al. (2012)
jambolanum
Grandisina STECANELLA et al. (2013)
Kaempferol LUO et al. (2012)
Quercetina POOL et al. (2012)
Timoquinona RAVINDRAN et al. (2010)
PVP Curcumina YEN et al. (2010)
Genisteína TANG et al. (2011)
Eudragit® Naringenina YEN et al. (2009)
Quercetina WU et al. (2008)
 20

5.2 INFLUÊNCIA DO MÉTODO NAS CARACTERÍSTICAS DAS

NANOPARTÍCULAS

Analisando os artigos, observa-se que o método de obtenção mais utilizado

é a nanoprecipitação, empregada em 51% dos trabalhos (Figura 3). É possível
que isso ocorra devido às características do procedimento já citadas
anteriormente, como simplicidade, rapidez, baixo custo e facilidade de reprodução
(REIS et al., 2006).
A emulsificação-evaporação do solvente é um método também bastante
empregado, ficando em segundo lugar com 36% das publicações. Por requerer
alta energia para homogeneização, a transposição para produção em larga escala
torna-se uma limitação deste procedimento. Já a nanoprecipitação, teoricamente,
poderia ser mais facilmente adaptada (REIS et al., 2006).
A gelificação iônica e a coacervação foram métodos menos utilizados para
obtenção de nanopartículas contendo compostos naturais. Entre as publicações
levantadas, sua aplicação se restringiu à utilização de polímeros de origem
natural que apresentam carga elétrica e, portanto, naturalmente propiciam a
formação de nanopartículas por estes métodos.

Figura 3. Porcentual de vezes que cada método de obtenção foi utilizado. NP:
Nanoprecipitação; EE: Emulsificação-evaporação; DEE: Dupla Emulsificação-
evaporação; CP: Complexação de polieletrólitos (Coacervação); GI: Gelificação
Iônica.
 21

Em relação ao porcentual de inclusão, este está diretamente relacionado

com a característica do ativo. No caso da nanoprecipitação, foram observados
valores bem extremos de porcentual de inclusão (Figura 4A), tendo pico máximo
de 100,2% (STECANELLA et al., 2013) e mínimo de 3,6% (ÇIRPANLI et al.,
2011). Dessa maneira, é impossível não associar tal resultado a natureza do
ativo, já que comparando os valores de inclusão das publicações obtidas por este
método, todos são superiores a 50%, exceto as duas que envolvem a
camptotecina. Já a inclusão mínima alcançada com a emulsificação-evaporação
do solvente foi 40% (KUMARI et al., 2011), com o uso da quercitrina.
No trabalho de Çirpanli e colaboradores (2011), a utilização da
nanoprecipitação para inclusão da camptotecina não resultou em elevado
porcentual de inclusão. Por outro lado, quando a emulsificação-evaporação do
solvente foi aplicada para a camptotecina (MCCAROON et al., 2008), foi obtido
100% de inclusão da mesma. A grande diferença pode ser explicada
simplesmente pelo procedimento empregado, pois neste, como sugere o nome, é
formada uma emulsão, o que protege o ativo de contato direto com a fase
aquosa, fazendo com que ele fique em uma fase interna. Na nanoprecipitação, a
migração do solvente para a fase aquosa altera a polaridade desta última
permitindo a solubilização da camptotecina e evitando que ela fique aderida ao
polímero.
Entretando, curiosamente, levando em consideração que, segundo os
autores, a camptotecina é uma substância altamente hidrofóbica, esperava-se
observar uma elevada inclusão no método de nanoprecipitação.
Examinando as figuras 4B e 5B, nota-se que a diferença existente entre as
técnicas de nanoprecipitação e emulsificação-evaporação é bem pequena, tanto
com relação às médias de porcentual de inclusão quanto às médias de diâmetro.
Já para a dupla emulsificação-evaporação do solvente foi observado, de forma
evidente, um reduzido porcentual de inclusão médio e um elevado tamanho de
partícula médio.
Com a dupla emulsificação-evaporação do solvente foi encontrada
somente uma publicação, onde os autores realizaram um planejamento para
avaliar a influência de diversos fatores nas características das nanopartículas,
obtendo várias formulações com diferentes porcentuais de inclusão e tamanho
 22

(VAN DE VEN et al., 2011). Neste estudo, o composto natural incluído foi a β-
aescina, um componente anfifílico com elevada hidrofilicidade, que tende a
escapar para a fase aquosa externa durante o processamento, dificultando a
obtenção de eficiência de inclusão elevada. Como os próprios autores relatam,
para adquirir melhores resultados através desta técnica mais complexa pode ser
necessário aprimorar a estabilidade da emulsão A/O e aumentar a viscosidade da
fase aquosa interna.

Figura 4. Valores encontrados de porcentual de inclusão por método de

obtenção. (A) Maior e menor porcentual de inclusão de cada técnica. (B)
Porcentual de inclusão médio para cada método.
 23

Figura 5. Resultados encontrados de tamanho de partícula organizados

por métodos de obtenção. (A) Maior e menor diâmetro de cada método; (B)
Diâmetro médio para cada técnica.

Além das características do método e do ativo, outros parâmetros

influenciam na eficiência de inclusão, como o solvente e o polímero, assim como
a solubilidade da substância no solvente, que estabelece a concentração inicial
submetida à formulação (MORA-HUERTAS, FESSI e ELAISSARI, 2010).
Também deve-se atentar para a concentração de tensoativo usada, que pode
aumentar a solubilidade do ativo em água, diminuindo seu coeficiente de partição
e causando sua migração para a fase aquosa. Uma possível solução para
 24

aumentar a eficiência de inclusão é a aplicação de um sal na fase aquosa,

gerando uma saturação neste meio e forçando a migração do ativo para a fase
interna (RIBEIRO et al., 2013; SONG et al., 2008).
Assim como na dupla emulsificação-evaporação do solvente, foi
encontrado somente um artigo fazendo uso da coacervação. Porém, este cita que
a variação do porcentual de inclusão oscilou entre 25% e 70% (DA SILVA, et al.
2012). Na gelificação iônica, observa-se que a variação da eficiência de inclusão
é bem pequena (Figura 4A), embora a amostragem também seja pequena, com
apenas 2 artigos. Dessa maneira, o baixo número de publicações dentro do
objetivo do trabalho e abordando os métodos de coacervação e gelificação iônica,
prejudicou a discussão sobre fatores que os influenciam.
Mudando o foco para o tamanho das partículas, desempenho semelhante à
eficiência de inclusão foi observado (Figura 5), ou seja, grandes oscilações de
diâmetro nos métodos de nanoprecipitação e emulsificação-evaporação do
solvente e baixas variações em coacervação e gelificação iônica.
Considerando que partículas pequenas têm menos chance de ser
fagocitadas e dispõem de maior tempo na circulação sanguínea, desde que não
tenha superfície hidrofóbica, (KUMARI, YADAV e YADAV, 2010), obter partículas
de menor tamanho possível é um dos objetivos dos pesquisadores. Sem contar
que o tamanho reduzido proporciona maior facilidade destas partículas
atravessarem os vasos sanguíneos de determinados tecidos, permitindo o
direcionamento do ativo, também conhecido como vetorização (BYRNE,
BETANCOURT, BRANNON-PEPPAS, 2008; GAUMET et al., 2008). Porém, para
alcançar uma formulação eficiente, o pequeno tamanho de partícula deve estar
associado a uma boa inclusão. Tal objetivo nem sempre é fácil de se obter, uma
vez que a diminuição do tamanho, em geral, é acompanhada pela redução do
porcentual de inclusão.
Na nanoprecipitação, por exemplo, foram observadas nanopartículas de
66,2 nm (YEN et al., 2009). Entretanto, em nenhum momento é citado no artigo
seu porcentual de inclusão, deixando o leitor com informação incompleta. Já no
outro extremo, partículas de 410,6 nm foram encontradas empregando a mesma
técnica (POOL et al., 2012), mas tal registro não deve ser relacionado a influência
do método escolhido e sim pelo polímero aplicado, como será visto adiante.
 25

Quanto à emulsificação-evaporação do solvente, algumas diferenças no

procedimento realizado com seus extremos casos foram observadas. No trabalho
de Mukerjee & Vish Wanatha (2009), onde foram obtidas nanopartículas com 45
nm de diâmetro, foi notado que a solução com polímero, ativo e solvente orgânico
já foi submetida à sonicação antes de ser vertida sobre a fase aquosa, o que não
é feito por Byun et al. (2011), que teve partículas de 247,7 nm, e talvez isso
poderia ter auxiliado na obtenção de partículas menores. No entanto, a principal
justificativa para tal diferença pode não estar relacionada com a técnica, mas com
a quantidade de polímero usada. Enquanto Mukerjee & Vish Wanatha (2009)
aplicaram 30 mg de PLGA, Byun et al. (2011) fez uso de 300 mg a 500 mg de
PCL, o que consequentemente provoca formação de partículas de tamanhos bem
diferenciados.
Observando o diâmetro médio obtido para cada método (Figura 5B), nota-
se que este valor é maior para a dupla emulsificação-evaporação do solvente. O
resultado era, de certa forma, esperado. Isto porque foram feitas duas
emulsificações, consequentemente, a partícula gerada tende a ser maior.
Seguindo o mesmo raciocínio, por mais que o seu diâmetro seja um pouco maior,
o espaço interno para inclusão fica menor do que numa simples emulsificação.
Além disto, geralmente a dupla emulsificação é uma técnica empregada como
alternativa para inclusão de compostos hidrofílicos, que tendem a migrar para a
fase aquosa externa. Logo, o poncentual de inclusão tende a ser menor (Figura
4B).
Da mesma maneira que verificado na avaliação do porcentual de inclusão,
foi notado que não houve grande variação do diâmetro de nanopartícula nos
métodos de coacervação e gelificação iônica (Figura 5). Talvez isto se deva às
poucas modificações as quais as referentes técnicas são expostas e devido ao
pequeno número de publicações levantadas, em comparação ao elevado número
de trabalhos obtidos para as outras técnicas, em que as formulações foram
submetidas às mais variadas condições.
 26

5.3 INFLUÊNCIA DO POLÍMERO NAS CARACTERÍSTICAS DAS

NANOPARTÍCULAS

No que diz respeito aos polímeros, o mais recorrente entre os artigos

selecionados é o PLGA, correspondendo a 64% das publicações, como pode ser
observado na figura 6. Trata-se de um polímero bastante popular pelas
características já levantadas neste trabalho, tais como a biocompatibilidade e
biodegradação, igualmente ao PCL. Todavia, o que os diferencia é o tempo de
degradação, que é mais curto para o PLGA, o que reduz a ocorrência de reações
adversas causadas pelos fragmentos cristalinos liberados durante sua
decomposição (VILLANOVA, ORÉFICE e CUNHA, 2010).
Portanto, o PCL é mais aplicado quando é desejável a liberação
prolongada da droga, o que nem sempre é vantajoso para quem está
desenvolvendo a formulação. Assim, o PCL foi utilizado em apenas 13% dos
artigos, porcentual quase três vezes menor que o visto para o PLGA, apesar de
ter um custo bem mais baixo.

Figura 6. Porcentual de vezes que cada polímero foi aplicado no grupo de

artigos contemplado.

Examinando os valores de porcentual de inclusão por polímero na figura

7A, são notados resultados bem divergentes entres os pontos máximo e mínimo
do PLGA e do PCL. Contudo, foi observado que se os valores obtidos nos
 27

trabalhos de Çirpanli et al. (2011) e Van de Ven et al. (2011) forem

desconsiderados, já que estas foram as únicas publicações a mencionar um
porcentual de inclusão tão baixo, a diferença entre os pontos diminuem
consideravelmente. Deste modo, o menor porcentual seria 31,9% para o PLGA
(VAN DE VEN et al., 2011) e 48% para o PCL (PRABU et al., 2008).

Figura 7. Correlação entre o polímero e o porcentual de inclusão das

nanopartículas. (A) Maior e menor porcentual de inclusão, por polímero,
levantados entre os artigos selecionados. (B) Porcentual médio encontrado
para cada polímero.
 28

Os polímeros podem afetar a eficiência de inclusão devido a carga residual

que podem apresentar, atraindo ou repelindo, dependendo também da carga
presente na substância natural (KUMARI, YADAV e YADAV, 2010). Não foi
possível observar se a inclusão de algum ativo, entre os artigos selecionados, foi
prejudicada por este motivo. Para esta constatação é necessário a realização de
uma análise minuciosa, examinando as características químicas de cada ativo.
Em referência ao tamanho, este pode ser influenciado pelo peso molecular
e a concentração do polímero utilizado. É dessa maneira que Pool e
colaboradores (2012) justificam os 410,6 nm de diâmetro (Figura 8A), pelo peso
molecular do PGLA utilizado, que é maior do que o normalmente empregado.
Assim, acredita-se que isto provocou o aumento da viscosidade da fase interna,
que acarretou na diminuição da força de cisalhamento, permitindo a formação de
nanopartículas de maior tamanho.
Entretanto, mesmo apresentando alguns resultados bem divergentes, como
mostrado na figura 8A, avaliando a média de tamanho de partícula para o PLGA
na bibliografia levantada (Figura 8B), pode-se dizer que foram obtidos, de modo
geral, valores dentro do desejado para sistemas nanoparticulados, com média
igual a 173,5 nm.
Considerando as figuras 7B e 8B, é possível perceber que o PLGA
aparenta formar partículas com porcentagem de inclusão media um pouco maior,
mas com tamanho menor. Em contrapartida, os diâmetros médios das
nanopartículas de PCL foram quase todos acima de 200 nm, exceto o trabalho de
Shao e colaboradores (2009), que apresentou partículas de 78,3 nm. Com o uso
de Eudragit foi obtido tamanho médio bem menor, o que também pode estar
relacionado com o método de preparo, considerando que todos produziram as
partículas através da nanoprecipitação.
Dentre a bibliografia selecionada há cinco artigos que promovem a inclusão
de curcumina, sendo que três destes produziram nanopartículas, a princípio, nas
mesmas condições, ou seja, com PLGA e pela técnica de emulsificação-
evaporação do solvente (tabela 2). Independentemente disso, os cinco artigos
apresentam o porcentual de inclusão bastante elevado, com o menor igual a 83%
(MISRA & SAHOO et al., 2011).
 29

Figura 8. Análise da influência do polímero sobre o diâmetro da

nanopartícula. (A) Diâmetro máximo e mínimo, para cada polímero,
encontrado nos artigos contemplados na revisão. (B) Diâmetro médio obtido
para cada polímero.

Em compensação, não foi observada nenhuma semelhança quando se

trata de tamanho, inclusive em relação aos artigos sob as mesmas circunstâncias.
No trabalho de Mukerjee & Vish Wanatha (2009) foi constatado o uso de 30 mg
de PLGA, como já citado, por isso apresentou tamanho tão pequeno. Porém, Nair
et al. (2012) e Misra e Sahoo (2011) usam a mesma quantidade de polímero e
ativo e, ainda assim, exibem tamanho bem diferenciado. Ainda assim, reparou-se
que o solvente adotado diverge entre tais metodologias. Enquanto Nair et al.
 30

(2012) usou uma mistura de diclorometano e acetona, Misra e Sahoo (2011)

escolheram o clorofórmio.

Tabela 2. Publicações com Curcumina que utilizam PLGA e foram produzidas pelo
método de emulsificação-evaporação do solvente.

Tamanho Porcentual de inclusão Referência

45,0 nm 90,9% MUKERJEE & VISH WANATHA

(2009)

129,7 nm 90,0% NAIR et al. (2012)

239,0 nm 83,0% MISRA & SAHOO (2011)

Deste modo, verificou-se que mesmo com polímero, ativo e métodos de

produção semelhantes, resultados distintos podem ser obtidos. Isso nos mostra
que há muitos outros parâmetros capazes de influenciar não só o diâmetro de
partícula, mas a formulação como um todo.

5.4 AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE E APLICAÇÕES

Os sistemas nanoparticulados podem ser utilizados para diversas

finalidades, sendo a potencialização da ação antitumoral a principal aplicação
encontrada (Figura 9).
Tendo em vista que o câncer é uma das doenças com maior causa de
morte por todo o mundo, formas de prevenção e tratamento têm sido
extensivamente exploradas. Como a quimioterapia é conhecida por sua alta
toxicidade e capacidade de gerar efeitos adversos, as nanopartículas à base de
polímeros tem atraído interesse de pesquisadores para o carreamento de ativos
naturais, que são explorados por sua eficiência, grande aceitação pelos pacientes
e menor tendência em provocar reação adversa (DANHIER et al., 2012; SANNA
et al., 2013).
 31

A potencialização da ação é gerada pela vetorização, que direciona as

substâncias para sítios específicos do organismo. Além disso, estas partículas
são capazes de permear e acumular nos tecidos tumorais, devido à angiogênese
desenvolvida ao redor do tumor, que dá origem a vasos com poros mais
alargados, possibilitando a passagem das nanopartículas. Além disso, a
ineficiente drenagem linfática no tecido faz com as mesmas permaneçam no local
por mais tempo, gerando acúmulo (BYRNE, BETANCOURT e BRANNON-
PEPPAS, 2008; SINGH &LILLARD JR, 2009).

Figura 9. Principais aplicações relatadas para as nanopartículas poliméricas

com ativo de origem natural.

Também pela vetorização são potencializadas as atividades antioxidante,

antimicrobiana e outras, como anticoagulante e anticonvulsivante. Porém, para
estes fins, as nanopartículas poliméricas são aplicadas com menos frequência,
como é visto no gráfico.
O uso de nanopartículas para aumento da biodisponibilidade ocupa o
segundo lugar com 24% das publicações levantadas. Muitos ativos tem caráter
hidrofóbico, como a curcumina (ANAND et al., 2010), por exemplo, o que
compromete o desenvolvimento de uma formulação para administração oral. Para
driblar essa característica, são desenvolvidas as nanopartículas com estas
substâncias, já que o polímero lhes protege e garante melhora da
 32

biodisponibilidade, além da inclusão nos sistemas nanoparticulados promover o

aumento da solubilidade de compostos insolúveis em água.
Por mais que os motivos do uso das nanopartículas poliméricas sejam
diferentes, quase todos apresentam fins terapêuticos, exceto os aplicados para
potencialização da atividade antimicrobiana (HILL, TAYLOR e GOMES, 2013;
GOMES, MOREIRA e CASTELL-PEREZ, 2011). Estes dois trabalhos fizeram uso
dessa tecnologia para empregá-la em produtos alimentícios com o propósito de
inibir patógenos específicos, reduzindo a transmissão de doenças por alimentos.
A fim de testar suas teses e aplicações, muitos pesquisadores elaboram
testes in vivo e/ou in vitro com as nanopartículas, o que é interessante e
esclarecedor para o leitor. No entanto, apenas 14% dos autores realizaram ambos
os testes (Figura 10). A maioria, 60% das publicações, apresenta somente o teste
in vitro, que, em geral, utiliza procedimentos mais simples e mais baratos em
comparação aos ensaios in vivo.

Figura 10. Porcentual de publicações que fizeram uso de estudos in vitro e/ou
in vivo, ou que não os fizeram.

Enquanto isso, 17% dos artigos não exibem nenhum experimento desta
classe. Todavia, isto não os desclassifica, visto que muitos pesquisadores
publicam seus trabalhos por partes, podendo esses testes constituir um novo
artigo. Além do mais, alguns autores que fazem parte desta porcentagem relatam
a importância dos ensaios in vitro e in vivo e os colocam como objetivo futuro.
 33

CONCLUSÃO

Embora seja um assunto bastante específico, os estudos abordando

nanopartículas poliméricas com compostos naturais mostraram ser um tema
crescente em meio à pesquisa científica nos últimos dez anos, havendo um
aumento expressivo no número de publicações entre os anos de 2008 e 2012.
A classe terapêutica que mostrou ter maior relação com este tipo de
tecnologia é a antitumoral, cujos ativos têm sua atividade potencializada através
de sua inclusão em nanopartículas poliméricas. No entanto, ainda se identificou o
uso destas minúsculas partículas para potencialização de outras ações, como a
antioxidante, e também para aumento da solubilidade e biodisponibilidade dos
ativos.
Examinando as publicações, foi possível perceber que o polímero mais
empregado é o PLGA. Foi observado que os polímeros afetam com maior
intensidade o diâmetro das nanopartículas, dependendo, principalmente, da
quantidade utilizada e do peso molecular do polímero. As formulações que
empregaram Eudragit® aparentemente apresentaram menor tamanho. Entretanto,
muitas outras variáveis, incluindo o tipo de solvente utilizado, também podem
influenciar no diâmetro das partículas.
Os métodos de obtenção aparentam exercer maior influência sobre o
porcentual de inclusão dos ativos. A nanoprecipitação e a emulsificação-
evaporação do solvente, técnicas com maior número de publicações, exibiram
médias de tamanho e porcentual de inclusão relativamente parecidas. Já a dupla
emulsificação-evaporação do solvente produziu nanopartículas com menor
inclusão e maior tamanho. Porém, as variações no porcentual de inclusão não
podem ser atribuídas exclusivamente à técnica empregada, visto que outros
fatores, como a característica química do ativo incluído, influenciam bastante
nesta propriedade.
Outra reflexão foi sobre o uso de extratos, que são menos empregados do
que os ativos isolados. Isto se deve, provavelmente, à complexa composição dos
extratos. Observando brevemente as características destas formulações,
principalmente o tamanho da partícula e o porcentual de inclusão, não foram
vistas diferenças entre as obtidas com extrato e ativos isolados.
 34

Quanto aos testes realizados com as formulações, observou-se que os

ensaios in vitro são mais utilizados do que os in vivo. Os possíveis motivos para
tal dado é o baixo custo dos testes in vitro e também sua simplicidade.
Dessa maneira, conclui-se que o desenvolvimento de nanopartículas
poliméricas contendo compostos naturais pode ser afetado por uma série de
fatores e, portanto, nenhuma escolha durante a formulação, seja de polímero,
solvente, ou qualquer outro fator, deve ser aleatória. É necessário conhecer muito
bem a característica e concentração de todos os componentes envolvidos, assim
como as minúcias da metodologia aplicada. A elaboração de uma formulação
deste gênero é muito laboriosa. Assim, um modo de minimizar o ofício é analisar
os parâmetros e resultados de trabalhos já publicados.
 35

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