ESTABILIDADE

Simone Pinto Carneiro

 Histórico
 Até 1984 → metodologias de avaliação da estabilidade seguiam princípios
técnicos e científicos próprios, sem interferências de atos regulatórios

 Década de 90 – Japão, USA e UE – esforços voltados para First

International Conference on Harmonization – ICH 1)

 Guia para realização de testes de estabilidade

 RE 560 de 2 de Abril de 2002

 RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003 – Regulamento técnico das boas

práticas de fabricação de medicamentos

 Revogado pela RE 398, de 12 de novembro de 2004 (DOU de 16/11/04)

 Revogado pela RE 1, 29 de julho 2005

Estabilidade
Um medicamento é dito estável para determinadas
condições de composição, de fabrico, de
acondicionamento e de conservação, quando:

 Não apresenta alterações dos seus caracteres

organolépticos

 O teor de substância ativa doseada no estado puro não

seja abaixo de 95% do valor declarado

 A diminuição do valor de substância ativa não origine

produtos de degradação tóxicos
Estabilidade

Física
Físico-química
Química
Microbiológica
Biofarmacêutica
Toxicológica
Estabilidade física

Influência de Agentes Físicos :

Temperatura Luz

Radiação
Umidade
ionizante
Testes físicos
• Propriedades organolépticas
Soluções • Presença de precipitados
(principalmente injetáveis)

Suspensões • Velocidade e volume de sedimentação

Semi-sólidos • Consistência, viscosidade, polimorfismo

Comprimidos • Dureza, desintegração e dissolução

Estabilidade química

Fatores externos à Fatores internos à

formulação formulação
• Recipientes • Insolubilizações
• Ar atmosférico • pH
• Incompatibilidades
• Efeito do solvente
Estabilidade química

 Principais processos de alteração dos

medicamentos:

 Hidrólise de ésteres
 Hidrólise de amidas
 Oxidações
Conceitos
 Lote - Quantidade de um produto obtido em um único processo ou
série de processos, cujas características essenciais são a
homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados

 Lote em escala Piloto - Um lote de produto farmacêutico produzido

por um processo totalmente representativo, simulando o lote de
produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima
equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade
equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser
utilizado

 Vida de Prateleira - Período de tempo durante o qual um produto

farmacêutico, se estocado corretamente, é esperado manter suas
especificações como determinado pelos estudos de estabilidade em
um número de lotes de produtos
Conceitos
 Período de Utilização - Período de tempo durante o qual uma
preparação reconstituída ou uma forma farmacêutica acabada
em recipientes multidoses abertos pode ser usada

 Prazo de Validade - Data limite para utilização de um produto

farmacêutico definido pelo fabricante, com base nos seus
respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de
armazenamento e transporte estabelecidas pelo mesmo

 Zonas Climáticas - Espaço ou zona geograficamente

delimitada de acordo com os critérios de temperatura e
umidade aplicável quando da realização de estudos de
estabilidade
 Mundo dividido em 4 zonas climáticas principais
Zonas climáticas
Conceitos

Testes de Estabilidade:
Conjunto de testes projetados para obter
informações sobre a estabilidade de produtos
farmacêuticos visando definir sua vida-média e
período de utilização em embalagem e condições
de estocagem especificadas
Conceitos
 Estabilidade Acelerada - Estudos projetados para acelerar
a degradação química ou mudanças físicas de um produto
farmacêutico pelo uso de condições de estocagem
forçadas

 Estabilidade de Longa Duração - Estudos projetados para

verificação das características físicas, químicas, biológicas
e microbiológicas de um produto farmacêutico, durante e
depois do prazo de validade esperado

 Estabilidade de Acompanhamento - Estudos realizados

para verificar que o produto farmacêutico mantém suas
características físicas, químicas, biológicas, e
microbiológicas conforme os estudos iniciais realizados
 Disposições gerais
• Garantir a eficácia e segurança do medicamento durante seu período de
validade
• Lotes devem manter-se dentro dos limites estabelecidos pelas
especificações durante este período

Estudos de estabilidade na
etapa de pré-formulação

Estudos de estabilidade
durante a fase de
desenvolvimento do produto

Estudos de estabilidade
durante o período de
comercialização
Estudos de estabilidade durante a pré-
formulação
 Primeiros elementos de  Estudo cinético de
estabilidade do princípio ativo degradação

 Determinação de como os  Mecanismos de degradação

fatores ambientais afetam a envolvidos (hidrólise,
estabilidade química e física do oxidação, fotólise,
fármaco em estado sólido e polimerização)
dissolvido em veículos
farmacêuticos
 Temperatura  Desenvolvimento de
 Umidade métodos analíticos
 Luz adequados (sensibilidade e
 pH seletividade) para os
 Força iônica produtos de degradação
Estabilidade durante o desenvolvimento

 Definição das condições de envase apropriadas

 Definição das condições de armazenamento e de conservação
mais apropriadas
 Estudos de estabilidade acelerada segundo protocolos oficiais
para determinação do prazo de validade provisório do produto

 ANVISA RE Nº1/2005:
 40 ºC / 75 % UR durante 6 meses
 25 ºC / 60 % UR durante 6 meses (produtos armazenados em geladeira)
 Até 5 % decaimento do teor – validade provisória de 24 meses
 Entre 5-10 % decaimento do teor – validade provisória de 12
meses
Estabilidade durante o período de
comercialização

 Estudos de estabilidade de longa duração ou de prateleira

 ANVISA RE Nº1/2005:
 30 ºC / 75 % UR durante 24 meses
 5 ºC / 5 % UR durante 24 meses (produtos armazenados em
geladeira)

 Confirmação do prazo de validade provisório

Disposições gerais
 Embalagem primária

 Produtos importados a granel também devem ser

avaliados

 Estudos adicionais (fotoestabilidade) pertinentes de

acordo com as propriedades do produto em questão
poderão ser necessários para a comprovação da
estabilidade de produtos farmacêuticos
 Disposições gerais
 Relatório deve apresentar informações ou justificativa técnica de
ausência:

Quando o material é sólido precisa-se:

 Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem
primária
 Número do lote para cada lote envolvido no estudo
 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
 Aparência
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma
 Data de início
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 Dissolução
 Dureza
 Disposições gerais
Quando o material é líquido precisa-se:
 Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem
primária
 Número do lote para cada lote envolvido no estudo
 Descrição do fabricante do princípios ativos utilizados
 Aparência
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma
 Data de início
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 pH
 Clarificação em soluções (limpidez da solução)
 Perda de peso em líquidos de base aquosa
Disposições gerais
Quando o material é suspensão precisa-se:

 Número do lote para cada lote envolvido no estudo

 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
 Aparência
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma
 Data de início do estudo
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 pH
 Sedimentação pós-agitação em suspensões
 Perda de peso em suspensões de base aquosa
 Disposições gerais
Quando o material é semi-sólido precisa-se:

 Número do lote para cada lote envolvido no estudo

 Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados
 Aparência
 Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma
 Data de início do estudo
 Teor do princípio ativo e método analítico correspondente
 Quantificação de produtos de degradação e método analítico
correspondente
 Limites microbianos
 pH
 Separação de fase em emulsões e cremes
 Perda de peso em semi-sólidos de base aquosa
Prazo de validade provisório (24 meses)
 Concessão do prazo de validade provisório de 24 meses: apresentação do
relatório de estabilidade de longa duração de 12 meses OU o relatório de
estabilidade acelerado de 6 meses junto com o de longa duração de 6
meses

 Será aprovado o relatório que apresentar variação menor ou igual a 5,0%

do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações

 Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo

de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à
metade, ou seja, será de 12 meses

 O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações

do produto

 Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de método validado

permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado, a variação
da queda será analisada caso a caso
Disposições gerais
Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou
diluição:

 Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve

ser conduzido com aquele que apresente o produto
farmacêutico reconstituído menos estável

 Em caso de comprimidos efervescentes deve-se

apresentar informações iniciais e finais que comprovem o
período de utilização pelo qual o produto remanescente
mantém a sua estabilidade depois da abertura da
embalagem primária nas condições de armazenamento
determinadas
Disposições gerais
Excepcionalmente,
para os produtos cujos
cuidados de
conservação sejam
inferiores a 25°C e de
uso exclusivo em
hospitais e clínicas
médicas, serão aceitos
estudos de
estabilidade nas
condições
especificadas para
Zona II (25°C/60%UR)
Seleção de lotes

 Os testes de estabilidade acelerado e de longa duração

devem conter 1 ou 3 lotes

 Os lotes a serem amostrados devem ser representativos

do processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto
escala industrial

 Para os produtos cuja concentração do princípio ativo

esteja na ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas
por unidade posológica, não serão permitidos lotes
pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais.
Não aplicável a soluções.
 Seleção de lotes
 Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas
condições climáticas preconizadas no Guia

 A amostragem deve seguir os parâmetros abaixo descritos:

a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano
b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano
c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações
proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha,
aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao
ano

 O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se

o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do
estudo de estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer
alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de
estabilidade de longa duração conforme preconizado no Guia
 Frequência dos testes
 Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação
de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH
(quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos
6 meses comparativo ao momento zero

 Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para

doseamento, quantificação de produtos de degradação,
dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável)

 Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser

realizados todos os testes de um relatório de estudo de
estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento
da inspeção
Tipos de estudo de estabilidade
 Adequação
 É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no
momento da primeira renovação de registro

 Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido

realizados somente com parâmetros de umidade distintos do
definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira
renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar
estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de
acordo com esta Resolução

 Casos os estudos de longa duração, realizados através das

condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade
menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa
deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar
alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com
base nos dados obtidos
Estudo de Estabilidade

Assessor avalia semanalmente quais

produtos devem ser coletados
para estudo de estabilidade

Auxiliar de produção acondiciona as

Assessor elabora um parecer
amostras e, após a aprovação pelo
conclusivo para o estudo e o arquiva
CQ, insere as mesmas nas câmaras

Nas datas estipuladas no cronograma Análise dos laudos.

de teste, coletam-se amostras para Lançamentos dos dados no estudo de
que seja feita a análise do CQ estabilidade.
EMBALAGEM
Introdução

 O material de embalagem deve :

 Proteger o produto das condições ambientais
 Não reagir com o produto
 Não conferir sabor ou odor ao produto
 Seu uso aprovado pelas autoridades
 Ser inalterável
 Ser adaptável a equipamentos de embalagem de
velocidade elevada
Recipientes de vidro

Vantagens Desvantagens
 Confere proteção adequada  Frágil
aos medicamentos  Apresenta peso elevado
 Econômico e é encontrado  Alguns não apresentam
em vários formatos barreira contra a luz
 Quimicamente inerte
 Impermeável
 Forte e rígido
 Reciclável
Tipos de vidro
 Vidro corado: proteção contra
a luz:

 Coloração âmbar ou vermelho

 Especificação da USP, proteção
contra radiações que vão de 290 a
450 nm
 Ferro usado para conferir cor
âmbar (produtos sujeitos a
reações químicas com ferro não
podem ser embalados)
Tipos de vidro

 Vidro boro silício:

 Vidro altamente resistente

 Substituição de parte sódio
e cálcio, boro alumínio e
zinco
 Cedência de hidróxido de
sódio para água/ano:
 0,5 ppm
Tipos de vidro

• Vidro sódico-cálcio tratado:

• Superfície do vidro tratada com vapores ácidos →
resistente à ação da água
• Vidro mais resistente após o tratamento

• Vidro sódico-cálcio normal:

• Vidro comum sem tratamento ácido

• Vidro sódico-cálcio para não parentéricos

• Recipiente para qualquer formulação exceto de uso
parenteral
Recipientes plásticos

Vantagens Desvantagens
 Fácil produção  Alguns materiais são muito
 Elevada qualidade e permeáveis à água e ao ar
variedade de formas  Elevada cedência de aditivos
 Resistência à quebra e fácil
transporte
 Podem ser reciclados
Interações entre o fármaco e o
plástico
 Permeabilidade:
 Transmissão de gases e vapores ou líquido pelo
material do plástico
 Constitui um problema para fármacos sujeitos a
oxidação e hidrólise
 Fármacos ou solventes voláteis podem ser perdidos
 Fases oleosas de emulsões pode ser absorvidas pelo
plásticos hidrofóbicos
 Elevação da temperatura eleva a permeabilidade
Interações entre o fármaco e o
plástico

 Cedência:

 Migração de adjuvantes do plástico para o

medicamento
 Corantes podem passar para soluções parenterais e
apresentar características tóxicas
 Pode levar à remoção de produtos do mercado
Interações entre o fármaco e o
plástico
 Sorção:
 Remoção de constituintes do medicamento para o
plástico
 Diminuição da concentração do fármaco
 Perda de conservantes, levando a diminuição da
estabilidade do medicamento
 Fatores que influenciam na sorção:
 Temperatura, pH , o sistema de solventes, concentração
dos ingredientes ativos, duração do contato e área de
contato
Interações entre o fármaco e o
plástico

 Reatividade química:
 Alguns componentes que são usados na formulação
de plásticos podem reagir quimicamente com
componentes do medicamento

 Modificação:
 Alteração química ou física do material de embalagem
Materiais mais comuns

• Polietileno
• Polipropileno
• Cloreto de Polivinilo
• Poliestireno
• Nylon
• Policarbonato
• Polímeros de acrílico
• Terftalato de poliestereno (PET)
Tubos colapsáveis

 Metal:
 Vantagens:
 Fácil controle de dosagem
 Fornece adequada proteção ao produto
 Risco de contaminação reduzida porque não
promove a reabsorção do produto já expelido
 Rachaduras durante o uso podem ser porta de
entrada para gases e microorganismos
Tubos colapsáveis

 Estanho  Chumbo:
 Material inerte, usado  Mais barato de todos
para medicamentos em  Usado para cola, tintas e
que a pureza seja desinfetantes
parâmetro crítico  Deve ser usado
revestido para impedir
 Alumínio contaminação e
envenenamento do
 Inferior ao estanho usuário do
 Leve medicamento
 Mais barato que o
estanho
Tubos colapsáveis - Plásticos

Vantagens Desvantagens
 Custo reduzido  Acúmulo de ar dentro da
 Leveza embalagem plástica
 Durabilidade
 Flexibilidade
 Inércia a produtos químicos plásticos que se deformam
durante o uso
 Resistência à quebra e
fugas
 Manutenção da forma,
evitando que o produto
escorra
Tampas
 Componente mais vulnerável e crítico

 Deve evitar que o conteúdo verta e que

substâncias entrem no recipiente

 Considerações:
 Tipo de tampa
 Propriedades físico-químicas do produto
 Estabilidade-compatibilidade por um período, sob
determinadas condições
Tampas
Tipos Revestimento
1) Rosca , espiral ou ressalto  Qualquer material que é
2) Cravadas inserido numa tampa para
3) Pressão efetuar o fecho entre a
4) Roll-on tampa e o recipiente
5) Fricção
 Geralmente são feitos de
um suporte elástico
 Quimicamente inerte (para
não alterar pureza ou
potência)
 Material de suporte:
 Suficientemente flexível
 Elástico
Teste ao torque

 Controle do aperto da tampa

 Evitar a evaporação ou perda do produto

 Não pode apertar muito para não impedir a remoção

Embalagens invioláveis

 Importantes no desenvolvimento de embalagens de

produtos farmacêuticos

 Apresentam um indicador ou uma barreira de entrada,

visível quando violada

 É obrigatória a indicação visual ou frases que descrevam

o mecanismo de segurança
Tipos de embalagens invioláveis

1) Invólucro de película
2) Embalagem em blister
3) Embalagem em strip
4) Embalagem em alvéolos
5) Selos ou bandas retráteis
6) Saquetas de folhas metálicas, papel ou plástico
7) Selos de frascos
8) Selos de fita
9) Tampas quebráveis
10) Tubos selados
11) Recipientes para aerossoles
12) Cartonagens seladas
Embalagem em Blister

 Vantagens:
 Proteção ambiental
 Conveniente
 Invioláveis

 É formado por aquecimento

da folha (polímero) em molde
Embalagem em Blister
 O suporte geralmente é feito de alumínio para blister de
perfuração

 Para blister de destacagem são utilizados poliésteres

 O suportes sempre devem ser compatíveis com o blister

Formação das bolhas:

Polímeros

Formação do blister:
vacuum forming →
lâmina do polímero é
aquecida e sugada para o
interior da cavidade

Movimentação do
material:
régua-guia que
orienta o material nas
outras etapas da
produção
Alimentação dos
comprimidos:
Funil
Inspeção: câmera de
captura de imagens

Retirada dos
blísteres com
falhas
Selagem e corte
Embalagens
Embalagem em strip Capsulagem retrátil
 O produto é acondicionado  Usado como lacre em
entre duas películas → tampas
formato feito pelos rolos
compressores
 O plástico já impresso é
colocado em torno da
 Após a compressão, a fita tampa → selado por
passa por uma faca que retração a calor
corta a quantidade de
embalagens desejada
Sachês de folhas
metálicas, papel ou plástico
 Feito num equipamento de formação,
enchimento e selagem (f/e/s) → vertical ou
horizontal

 Um tubo forma a embalagem para receber o

produto por enchimento, seguido por
selagem
Recipientes para aerosóis

 Fabricados de alumínio com envasamento feito à vácuo

 O interior pode ser revestido caso haja incompatibilidade

com o medicamento

 As tampas com o bico de aspersão são cravadas na

abertura da embalagem