Fármacos Utilizados No Sistema Cardiovascular

FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA
CARDIOVASCULAR
Evidências Farmacológico-Clínicas:
Carisi Anne Polanczyc
Leila Beltrami Moreira
Luis Eduardo Rohde

Monografias:
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Camilla Djenne Buarque Müller
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Christiane dos Santos Teixeira
Lenita Wannmacher
Milena Oliveira Bittencourt
Tatiana Chama Borges Luz
Simone Oliveira da Rocha
Viviane Fernandes Melado

DIURÉTICOS
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
Agonistas adrenérgicos centrais
Antagonistas neuradrenérgicos
Bloqueadores alfadrenérgicos
Betabloqueadores adrenérgicos
INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DE ANGIOTENSINA
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO
VASODILATADORES DIRETOS
ANTIARRÍTMICOS CARDÍACOS
FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
FÁRMACOS INOTRÓPICOS
NITRATOS ORGÂNICOS
FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS
Antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento
de segmento ST
Antitrombóticos em síndromes isquêmicas agudas com supradesnivelamento
de segmento ST
Antitrombóticos em doenças associadas a trombose e embolia
Antitrombóticos nas síndromes isquêmicas crônicas
MONOGRAFIAS
Abciximab
Acetazolamida
Alteplase
Amilorida
Amiodarona
Atenolol
Captopril
Clonidina
Clopidogrel
Digoxina
Dinitrato de isossorbida
Dobutamina
Enalapril
Enoxaparina
Espironolactona
Estreptoquinase
Furosemida
Heparina
Hidralazina
Hidroclorotiazida
Lisinopril
Lovastatina
Metoprolol
Minoxidil
Mononitrato de isossorbida
Nifedipino
Nimodipino
Nitrendipino
Nitroglicerina
Nitroprusseto de sódio
Pravastatina
Prazosina
Procainamida
propranolol
Quinidina
Sinvastatina
Ticlopidina
Triantereno
Varfarina
Verapamil
Bibliografia
DIURÉTICOS
INTRODUÇÃO
Tradicionalmente os diuréticos têm sido empregados para tratamento de
retenção de sódio e água em doenças edematosas. Efetiva diurese pode ser obtida
em pacientes com doença renal, hepática ou cardíaca.
Os diuréticos podem ser divididos de acordo com os efeitos predominantes em
diferentes pontos do néfron1,2:
Diuréticos de alça (alça ascendente de Henle): furosemida, bumetanida, ácido
etacrínico, torasemida, piretanida
Diuréticos tiazídicos (benzotiazidas) (porção proximal do túbulo distal):
bendroflumetiazida, benzotiazida, clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida,
hidroflumetiazida, indapamida, meticlotiazida, metolazona, politiazida, quinetazona,
triclorometiazida
Diuréticos poupadores de potássio (túbulo distal): espironolactona, triantereno,
amilorida
Diuréticos osmóticos (túbulo proximal, alça descendente de Henle e túbulo
coletor): manitol
Diuréticos inibidores da anidrase carbônica (túbulo contornado proximal):
acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida
Diuréticos uricosúricos (túbulo proximal, alça ascendente de Henle e porção
inicial do túbulo distal): ticrinafem, ácido indacínico
Cada categoria, em função de intensidade de efeito diurético e das propriedades
farmacocinéticas, é usada preferencialmente em determinadas patologias.
Evidências sobre intervenções com diuréticos
Benefício definido
Mortalidade em insuficiência cardíaca de classes III e IV (espironolactona)
Morbidade em insuficiência cardíaca (de alça, tiazídicos, poupadores de potássio)
Morbimortalidade em hipertensão arterial sistêmica (tiazídicos)
Cirrose hepática com ascite (espironolactona)
Doença da montanha (acetazolamida)
Benefício provável
Edema agudo de pulmão (de alça)
Hipercalciúria (tiazídicos)
Glaucoma
Osteoporose
Hipertensão intracraniana no traumatismo cranioencefálico
Diabete insípido
Síndrome de apnéia do sono
Benefício desconhecido
Acidente vascular encefálico isquêmico
Epilepsia
Sugerida ineficácia/risco
Doenças renais com déficit de função
Em recém-nascido prematuro

BENEFÍCIO DEFINIDO
Na insuficiência cardíaca congestiva

Os diuréticos melhoram os sintomas determinados pela retenção de sódio e
água que resulta da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona,
conseqüente ao baixo fluxo renal causado pela diminuição do débito cardíaco. Além
disso, retardam a progressão do remodelamento cardíaco por reduzir a pressão de
enchimento ventricular e o estresse da parede1.
Na ausência de sinais ou sintomas de congestão podem ter efeito deletério.
Administração de diuréticos de alça se justifica quando a congestão é grave ou
há déficit de função renal, uma vez que seu efeito é intenso e propicia redistribuição de
fluxo renal, inclusive melhorando a filtração glomerularb 2. O tratamento recomendado
para pacientes em classes III e IV inclui inibidor da ECA e diurético de alça, com ou
sem digoxina1.
Diuréticos tiazídicos em baixas doses orais são adequados em insuficiência
cardíaca crônica estável, tendo a vantagem de efeito diurético moderado e
possibilidade de uma administração diária.
Diuréticos poupadores de potássio podem ser associados para moderar a
perda de potássio, já que são agentes natriuréticos pouco potentes. A associação de
hidroclorotiazida + triantereno resultou em melhora similar a de digoxina nos sintomas
de insuficiência cardíaca com ritmo sinusal 3. Pacientes com insuficiência cardíaca leve
e moderada, tratados por 28 dias com piretanida (diurético de alça poupador de
potássio), mostraram melhora na classe funcional de acordo com a NYHA
significativamente maior que a do grupo placebo4.
No estudo SOLVD5, a mortalidade foi menor nos pacientes que receberam
diuréticos poupadores de potássio comparativamente aos tratados com diuréticos
expoliadores desse íon.
Embora possam modificar a evolução da doença, os diuréticos tiazídicos e de
alça não têm efeitos sobre mortalidade6.
Comparada a placebo, espironolactona em baixa dose (25 mg/dia) diminuiu em
30% o risco de morte, em dois anos de seguimento, em 1663 pacientes com
insuficiência cardíaca classes III ou IV, resultante de disfunção ventricular esquerda
sistólica, os quais recebiam tratamento com inibidor da ECA e diurético de alça 7. Com
tal resultado, o estudo multicêntrico RALES foi precocemente suspenso. Os autores
recomendaram monitorar níveis séricos de potássio em pacientes que recebem a
associação de espironolactona com inibidores da ECA, embora em seu estudo apenas
29 pacientes desenvolvessem séria hipercalemia.
Conclusão: Furosemida, hidroclorotiazida e espironolactona são os
representantes escolhidos como referência neste contexto, em função de eficácia
comprovada, baixo custo e definida experiência de uso.
Referências bibliográficas:
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Na hipertensão arterial sistêmica (HAS)

Diuréticos exercem ação anti-hipertensiva mediante diminuição da volemia.
A avaliação das intervenções em HAS pressupõe que a redução da pressão
arterial diminui riscos em pacientes hipertensos, sendo, portanto, considerada como
desfecho substituto do real efeito de interesse que é a diminuição de eventos
cardiovasculares.
Ensaios clínicos randomizados mostraram que diuréticos têm eficácia em
diminuir pressão arterial, comparável a de outros anti-hipertensivos. Porém são
superiores quanto à redução de desfechos clínicos duros.
Diurético tiazídico foi superior a propranolol na prevenção de eventos
cerebrovasculares em pacientes não-idosos1.
Em hipertensos idosos, tiazídico foi superior a placebo e atenolol na prevenção
de eventos coronarianos e cerebrovasculares2.
Em estudo de casos e controles, tiazídicos em altas doses associaram-se a
morte súbita3, mas efeitos benéficos, especialmente em pacientes idosos, foram
demonstrados com baixas doses4 e com níveis séricos de potássio normais5. Calculou-
se ser necessário tratar 40 a 50 pacientes idosos com baixa dose de diurético por 5
anos para prevenir um evento cardiovascular maior e ser preciso tratar 71 pacientes
por 5 anos para prevenir uma morte (IC95% 37 a 717)4.
Clortalidona (12,5 a 25 mg/dia) foi mais eficaz que doxazosina em reduzir
eventos cardiovasculares combinados, particularmente insuficiência cardíaca, em
pacientes hipertensos com mais de 54 anos e com pelo menos mais de um fator de
risco coronariano6.
No estudo TOMHS7, os diuréticos tiazídicos tiveram efeitos semelhantes a
antagonistas do cálcio, betabloqueadores, inibidores da ECA e bloqueadores alfa
sobre pressão arterial, lipídios séricos, efeitos adversos em geral, sendo superiores
sobre regressão e incidência de hipertrofia ventricular e sobre melhoria na qualidade
de vida.
Diuréticos tiazídicos têm indicação de grau A em hipertensos, idosos ou não.
São os mais eficazes agentes para diminuir a pressão arterial de pacientes de raça
negra e idosos8. Podem ser usados como monoterapia inicial ou serem adicionados a
outros anti-hipertensivos com a finalidade de corrigir pseudotolerância9.
Os diuréticos poupadores de potássio podem ser associados aos tiazídicos,
objetivando efeito corretivo de hipopotassemia, o que tem importância sobretudo em
pacientes com prévias alterações eletrocardiográficas.
Conclusão: Hidroclorotiazida é considerada medicamento de referência no
tratamento de HAS. Poupadores de potássio – amilorida e triantereno – são também
considerados, quando em associação com tiazídicos.
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Na cirrose hepática com ascite
O tratamento da ascite visa reverter retenção de sódio. Repouso no leito e
dieta hipossódica levam ao desaparecimento da ascite em 10% dos pacientes. Cerca
de 80 a 90% dos pacientes com ascite devida à hipertensão porta são manejados
apropriadamente com restrição de sal e terapia diurética. O edema responde bem à
espironolactona, considerado diurético de escolha, por ser o hiperaldosteronismo
secundário uma causa importante de retenção de água e sódio nestes pacientes. Se
doses máximas de espironolactona não provocarem diurese satisfatória, pode ser
adicionado um diurético tiazídico. Se ainda assim a diurese for inadequada, o tiazídico
pode ser substituído por diurético de alça que potencializa a espironolactona1,2.
Ensaio clínico3 que comparou furosemida e espironolactona em pacientes
cirróticos não-azotêmicos e com ascite mostrou associação das respostas diuréticas
com a atividade do sistema renina-aldosterona. Pacientes com renina e aldosterona
mais elevadas não responderam a furosemida (160 mg/dia) e necessitaram de 300
mg/dia de espironolactona.
Administração periódica de diurético pode evitar ou diminuir a necessidade de
paracentese e talvez possa oferecer maior proteção para peritonite bacteriana
espontânea4, embora possam ocorrer efeitos adversos como azotemia pré-renal,
encefalopatia hepática, distúrbios eletrolíticos e ácido-básicos2.
Tanto terapia com diurético como paracentese de grande volume melhoram
significativamente a função respiratória em pacientes com ascite tensa, mas o
diurético parece ser superior na melhora da oxigenação5.
A necessidade de diurético imediatamente após paracentese total com infusão
de albumina em pacientes cirróticos sem azotemia foi avaliada em ensaio clínico 6 que
comparou 19 pacientes que receberam espironolactona com 17 pacientes que
receberam placebo, sendo seguidos por quatro semanas. A recorrência de ascite foi
de 93% no grupo placebo e de 18% no grupo espironolactona (p<0,0001), não
havendo diferença de incidência de disfunção circulatória.
Conclusão: Espironolactona é o diurético de referência nesta indicação.
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Na doença da montanha
Ensaio clínico1 comparou acetazolamida com a associação de acetazolamida e
dexametasona, indicando que a associação é mais eficaz.
Contudo, uma revisão sistemática2 que incluiu 33 ensaios clínicos evidenciou
que acetazolamida na dose de 750 mg, mas não de 500 mg, previne um episódio de
doença da montanha a cada três indivíduos tratados, de forma similar a
dexametasona, na dose de 8-16 mg.
Conclusão: Acetazolamida é considerada medicamento de referência nesta
circunstância.
1. Bernhard WN, Schalick LM, Delaney PA, Bernhard TM, Barnas GM. Acetazolamide plus
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BENEFÍCIO PROVÁVEL
No edema agudo de pulmão (EAP)

Poucos e insuficientes estudos comparativos avaliaram diferentes fármacos e
procedimentos nesta circunstância, sendo as condutas baseadas na experiência
acumulada no tratamento destes pacientes1. Diuréticos são eficazes em corrigir
hipervolemia, como ocorre no edema agudo de pulmão associado à insuficiência
cardíaca congestiva.
Já o EAP precipitado por elevação rápida /acentuada da pressão arterial
geralmente não se acompanha de hipervolemia, e, então, não há indicação de
diurético.
Diuréticos de alça podem agudamente provocar aumento da resistência
vascular sistêmica, resultando em deletério aumento da pós-carga ventricular
esquerda2. Isso reforça a necessidade de iniciar a terapia vasodilatadora, à qual se
acrescenta um diurético de alça em pacientes com edema agudo de pulmão e
hipervolemia.
1. Gus M, Fuchs FD. Fármacos usados em insuficiência cardíaca. In: Fuchs FD,
Wannmacher L editores.. Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 461-69
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Braunwald E, Zipes DP, Libby P editoress. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 2001. p. 566.
Na hipercalciúria
A hipercalciúria pode ser tratada com diuréticos tiazídicos que reduzem a
concentração urinária de cálcio. Segundo revisão de Mindell e Chertow 1, dois de cinco
ensaios clínicos demonstraram a eficácia de tiazídicos. Porém são estudos de
pequeno tamanho e curta duração, tendo utilizado doses altas de hidroclorotiazida (50
mg, duas vezes ao dia). Indapamida foi igual a hidroclorotiazida na redução de
hipercalciúria e recorrência de cálculos.
Os diuréticos de alça podem ser bastante eficazes na promoção da diurese do
cálcio. Porém, são ineficazes quando há acentuada depleção de volume, o que pode
ser evitado com a administração de solução salina simultaneamente ao uso do
diurético.
Referência bibliográfica:
1. Mindell JA, Chertow GM. A practical approach in acute renal failure. Med Clin North Am
1997; 81: 731-48.
No glaucoma
A maior indicação dos diuréticos inibidores da anidrase carbônica é em
glaucoma de ângulo aberto, quando ocorre falha do tratamento tópico. Diuréticos
também podem ser empregados em glaucoma secundário e para diminuir a pressão
antes de cirurgia de glaucoma de ângulo fechado agudo1. A indicação baseia-se na
capacidade de diminuir a pressão intraocular, desfecho substituto de eventos clínicos
relevantes. A revisão de 102 ensaios clínicos revelou muitas falhas metodológicas nos
estudos e ausência de avaliação de desfechos clínicos de relevância como campo
visual2.
1. Jakson EK. Diuretics. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Gilman AG editoress
Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapheutics. 10ª ed. New York:
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2. Is proper methodology associated with the use of a clinically relevant measure? The case
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Clin Trials 1993 nov11; doc No 100.
Na osteoporose
Estudos observacionais têm sugerido benefício dos diuréticos tiazídicos sobre
perda de massa óssea.
Um ensaio clínico mostrou parada de perda óssea somente nos primeiros seis
meses de tratamento1,2.
Outro estudo3 realizado em 185 mulheres pós-menopáusicas comparou
hidroclorotiazida (50 mg/dia) a placebo, durante dois anos, demonstrando menor perda
óssea total (cortical basicamente), mas sem redução de perda em vértebras e quadril.
Evidências sugestivas de redução do risco de fraturas pelos tiazídicos
procedem apenas de estudos observacionais4 -10.
Na coorte10 que seguiu 83.728 mulheres por 10 anos, controlando para idade,
índice de massa corporal, menopausa, reposição hormonal, fumo e dieta, houve
redução de 22% no risco de fraturas de antebraço. Tiazídicos foram protetores para
fratura de quadril somente entre as mulheres pós-menopáusicas (RR 0,69; IC 95%
0,48-0,99).
1. Christiansen MS, Christensen P, McNair C, et al. Prevention of early postmenopausal

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Na hipertensão intracraniana
Manitol, glicerol e sorbitol diminuem a pressão intracraniana aumentada, fato
extensamente documentado. Porém o benefício dos diuréticos osmóticos em
desfechos clínicos não está demonstrado1.
Manitol é considerado o diurético de escolha para controle da pressão
intracraniana após trauma cerebral, mas existem dúvidas sobre o regime ideal de
administração e sobre a eficácia em comparação a outros agentes que diminuem a
pressão intracraniana2-4.
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No diabete insípido
Clorotiazida e outros tiazídicos reduzem a poliúria de pacientes com diabete
insípido. São menos eficazes que vasopressina no tratamento de diabete insípido
pituitário, mas são úteis em pacientes que apresentem reações adversas ou alérgicas
a vasopressina1. A eficácia de hidroclorotiazida, hidroclorotiazida e amilorida e
indapamida em reduzir o volume urinário tem sido descrita em relatos de casos 2,3.
Ácido etacrínico também tem sido empregado.
1. Jakson EK. Diuretics. In Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.) Goodman &
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Na síndrome da apnéia do sono

Pacientes com síndrome de apnéia do sono tratados com acetazolamida
apresentaram melhora de variáveis respiratórias e diminuição no índice de
apnéia/hipopnéia a menos de 50% do valor basal em 45,3% dos casos, sugerindo
utilidade para casos leves e sem obesidade 1. Pode ser benéfica em casos graves
combinada a uvulopalatoplastia.
1. Inoue Y, Takata K, Sakamoto I, Hazama H, Kawahara R. Clinical efficacy and indication of
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BENEFÍCIO DESCONHECIDO
No acidente vascular encefálico isquêmico

No acidente vascular encefálico isquêmico, em que edema é fator importante, o
uso de manitol é controverso, pois pode estar envolvido no processo de apoptose
celular e em outros mecanismos fisiopatológicos que podem agravar a isquemia 1. Não
existem ensaios clínicos que suportem o uso rotineiro de manitol no acidente vascular
encefálico isquêmico2.
1. Famularo G. The puzzle of neuronal death and life: is mannitol the right drug for the
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3. The Cochrane Library, Copyright 2001, The Cochrane Collaboration.
Na epilepsia
Embora seja reconhecida para tratamento de epilepsia desde 1953, a
acetazolamida não tem sido muito estudada, com séries de casos sugerindo utilidade
como coadjuvante no tratamento de epilepsia parcial, mioclônica, ausência, tônico-
clônica generalizada não controlada por outros anticonvulsivantes, epilepsia associada
à menstruação1-4 e, ainda, doença afetiva bipolar5
1. Reiss WG, Oles KS. Acetazolamide in the treatment of seizures. Ann Pharmacother 1996;
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5. Hayes SG. Acetazolamide in bipolar affective disorders. Ann Clin Psychiatry 1994; 6:91-
98.
SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO
Em doenças renais com déficit de função

Muitas doenças glomerulares primárias e secundárias apresentam retenção de
sal e água pelo rim. Diuréticos são indicados quando há presença de edema ou
hipertensão. Porém, se a perda de função renal for acentuada, são poucos os
benefícios desses agentes porque a filtração glomerular não é suficiente para manter
resposta natriurética. Tiazídicos geralmente são ineficazes com taxas de filtração
glomerular inferiores a 30 mL/min, sendo os diuréticos de alça a melhor opção.
Ensaio clínico cruzado1, realizado em 10 pacientes com síndrome nefrótica e
edema maciço, comparou bumetanida (2 a 6 mg/dia) a furosemida (40 a 160 mg/dia).
Os dois diuréticos foram igualmente eficazes, embora pacientes com insuficiência
renal apresentassem resposta pobre a ambos.
A associação de albumina humana potencializa modestamente a ação de
furosemida em pacientes com síndrome nefrótica2.
Para prevenção e tratamento de necrose tubular aguda isquêmica ou
nefrotóxica, faltam evidências definitivas que suportem terapias específicas. Apesar de
resultados positivos em modelos animais, os estudos clínicos têm falhado em
demonstrar efeito protetor de diuréticos (manitol, furosemida, bumetanida, ácido
etacrínico).
Diuréticos têm-se mostrado úteis no tratamento de hipervolemia decorrente da
expansão de volume extracelular3-5.
Diuréticos de alça são usados para tentar converter insuficiência renal aguda
oligúrica em não-oligúrica, porém não existem evidências de que reduzam mortalidade
associada à diálise6.
Ensaio clínico que incluiu 92 pacientes com insuficiência renal aguda tratada
com dopamina e manitol testou o uso de torasemida, furosemida ou placebo,
adicionalmente. O uso de diuréticos de alça nestes pacientes oligúricos resultou em
diurese, mas não houve diferença em relação ao placebo quanto a repercussão renal,
necessidade de diálise e mortalidade5.
Torasemida parece ser o melhor agente em pacientes com disfunção renal por
ter meia-vida mais longa, agir independentemente da função renal, ser desprovido de
toxicidade e, aparentemente, influenciar menos a calciurese.
O uso de diuréticos para tratar necrose tubular aguda induzida por contraste
não foi avaliado por ensaios clínicos controlados por placebo. Ensaio clínico
randomizado6 comparou furosemida mais solução fisiológica com manitol mais solução
fisiológica e somente solução fisiológica em pacientes de alto risco. Diuréticos foram
menos eficazes que solução fisiológica para prevenir necrose tubular aguda por
radiocontraste.
Também não existem evidências consistentes que demonstrem benefício do
uso de diuréticos de alça para prevenir necrose tubular aguda em cirurgia vascular,
com clampeamento da aorta.
Estudo de casos e controles, citado por Kellum 6, suporta o uso precoce e
agressivo de hidratação e diurese osmótica alcalina forçada com manitol para tratar
necrose tubular aguda secundária a rabdomiólise traumática. Em outro estudo, a
associação de salina, manitol e bicarbonato não acrescentou benefício à salina, em
termos de proteção renal6.
1. Lemieux G, Beauchemin M, Gougoux A, Vinay P. Treatment of nephrotic edema with

bumetanide. Can Med Assoc J 1981; 125: 1111-12.
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6. Kellum JA. Use of diuretics in the acute care setting. Kidney Int Suppl 1998; 66: 567-70.
Em recém-nascidos prematuros
Não existem evidências provenientes de ensaios clínicos sobre desfechos
clínicos importantes que sustentem a indicação de diuréticos de alça, tiazídicos ou
espironolactona em crianças prematuras, com mais de três semanas de idade, com
doença pulmonar instalada ou em desenvolvimento, apesar de indícios de que a
administração aguda e crônica de furosemida intravenosa ou enteral melhore a
complacência pulmonar e a oxigenação 1,2. A melhora transitória da função pulmonar
com furosemida, em recém-nascidos prematuros com síndrome de disfunção
respiratória, deve ser cotejada com o risco de patência do ducto arterioso e
instabilidade hemodinâmica3.
Acetazolamida e furosemida, que reduzem a produção de líquor, têm sido
sugeridas como terapias não invasivas para reduzir hidrocéfalo por hemorragia
intraventricular em prematuros. Contudo, uma revisão sitemática4 identificou apenas
dois ensaios clínicos que avaliaram redução de derivação ventrículo-peritonial e
derivação ventrículo-peritonial ou morte, respectivamente. Nenhum deles demonstrou
benefício, sugerindo aumento do risco de nefrocalcinose (RR 5,31, IC95% 1,90 -
14,84), confirmado por metanálise. Portanto, acetazolamida e furosemida não são
recomendadas para tratamento de hidrocéfalo hemorrágico.
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Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001, The Cochrane Collaboration.
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
AGONISTAS ADRENÉRGICOS CENTRAIS

INTRODUÇÃO
Os agonistas seletivos de receptores alfa-2 adrenérgicos existentes em centros
de controle cardiovascular do sistema nervoso central incluem clonidina, guanabenzo,
guanfacina, metildopa (todos anti-hipertensivos) e apraclonidina (redutor da pressão
intra-ocular). A ativação desses receptores centrais suprime o influxo simpático do
cérebro para a periferia, provocando depleção de norepinefrina nas vesículas
neuronais e substituindo-a por seu metabólito - alfa-metilnorepinefrina.
Seu principal uso é na hipertensão arterial sistêmica, sendo metildopa preferida
para tratar hipertensão na gravidez. Clonidina tem sido testada em variadas situações,
com finalidade de diminuir instabilidade hemodinâmica durante anestesia geral,
melhorar a analgesia extradural, diminuir o desejo de narcóticos e álcool durante a
abstinência, facilitar tentativas de suspender o tabagismo, diminuir sintomas
vasomotores na menopausa e tratar diarréia em diabéticos com neuropatia
autonômica.
Aqui serão hierarquizadas as intervenções clínicas realizadas com esses
fármacos.
BENEFÍCIO DEFINIDO
Na analgesia epidural
Clonidina tem efeito antinociceptivo, sendo associada a anestésicos locais e
opióides para aumentar qualidade e duração da analgesia no período pós-operatório.
Quando administrada por via epidural, clonidina tem propriedades analgésicas e
potencializa os anestésicos locais.
A associação de clonidina a tetracaína hiperbárica em anestesia espinhal
produziu o mesmo efeito na duração do efeito anestésico que a associação do
anestésico local com fenilefrina. Houve maior controle do que no grupo que recebeu
só tetracaína, mas a hipotensão foi mais prolongada1.
Um ensaio clínico randomizado e duplocego2, realizado em 90 pacientes,
comparou levobupivacaína epidural isoladamente, levobupivacaína associada a
clonidina e apenas clonidina epidural na analgesia pós-operatória de colocação de
prótese de quadril. A associação reduziu significativamente o consumo de morfina
(34,9 mg, 13,9 mg e 21,8 mg, respectivamente) administrada pelo próprio paciente e
aumentou o tempo anterior à primeira administração de morfina (5, 13 e 7,2 horas,
respectivamente).
Ensaio clínico randomizado3 evidenciou melhora na analgesia intra-operatória
de pacientes submetidas à cesariana, mediante a associação de clonidina e
bupivacaína hiperbárica por via intratecal, sem aumento de efeitos adversos.
Uma tentativa de metanálise4 para determinar a eficácia e a dose ideal de
clonidina peridural não teve sucesso, pois dos 38 artigos relacionados com clonidina e
dor pós-operatória, 16 eram metodologicamente adequados, mas excessivamente
heterogêneos para análise conjunta.
Conclusão: Para manejo de dor pós-operatória em procedimentos sob
anestesia local, clonidina pode ser considerada como medicamento de referência.
1. Fukuda T; Dohi S; Naito H. Comparisons of tetracaine spinal anesthesia with clonidine or
phenylephrine in normotensive and hypertensive humans. Anesth Analg 1994; 78: 106-11.
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impossible task. Br J Anaesth 1998; 81: 126-34.
No controle de sintomas de retirada de opióides e álcool

Clonidina pode reduzir sintomas de retirada de opióides e álcool, por isso
sendo amplamente utilizada como alternativa no manejo da síndrome de abstinência
desses fármacos.
Fez-se uma revisão sistemática1 de ensaios clínicos randomizados e não-
randomizados que compararam agonistas alfa-2 adrenérgicos (clonidina, lofexidina,
guanfacina, guanabenzo) entre si ou com outra forma de tratamento ou com placebo.
A intensidade dos sintomas de retirada é similar entre os agonistas alfa-2 adrenérgicos
e a metadona. Com os agonistas adrenérgicos, os sintomas de retirada desaparecem
mais precocemente, a duração do tratamento é menor e as taxas de abandono são
semelhantes ou maiores. Lofexidina tem igual capacidade que clonidina em melhorar
os sinais e sintomas de retirada dos opióides, mas o faz com menos efeitos adversos,
especialmente hipotensão.
1. Gowing L; Farrel M; Ali R; White J. Alpha-2 adrenergic agonists for the management of
opioid withdrawal[Review]. Vol (issue2) 2001.The Cochrane Database of Systematic
Reviews. The Cochrane Library, Copyright 2001. The Cochrane Collaboration.
Na cessação do hábito de fumar

Uma revisão sistemática1 incluiu ensaios clínicos randomizados de clonidina
versus placebo, avaliando como desfecho cessação do hábito de fumar por pelo
menos 12 semanas após o término do tratamento. De seis estudos incluídos, três
utilizaram administração oral. Em outros três, clonidina foi usada por via transdérmica.
Em cinco deles, ajuntaram-se ao tratamento medicamentoso aconselhamento e
terapia comportamental. A razão de chances combinada para sucesso com clonidina
versus placebo foi 1,89 (IC 95% 1,3 – 2,74), mas com alta incidência de efeitos
adversos, particularmente boca seca e sedação.
1. Gourlay, SG; Stead, LF; Benowitz, NL. Clonidine for smoking cessation [Review]. Vol
(issue 2) 2001. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library,
Copyright 2001. The Cochrane Collaboration.
No diagnóstico de feocromocitoma
Na investigação de hipertensão secundária, o teste com clonidina pode ser útil
para diagnóstico de feocromocitoma em pacientes com aumento dos níveis
plasmáticos de catecolaminas, o qual apresenta sensibilidade de 62 a 97% e
especificidade de 66% a 67%1,2.
1. Garcia JDM, Leon-Ruiz L, Tenorio CH, Casares MLDL, Maroto GP, Julian PP, et al. Utility
of the clonidine test for the diagnosis of pheochromocytoma. Revista Clínica Espanhola
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2. Grossman E, Goldstein DS, Hoffman A, Keiser HR. Glucagon and clonidine testing in the
diagnosis of pheochromocytoma. Hypertension 1991; 17: 733-41.

Estes fármacos não foram submetidos a ensaios clínicos randomizados de
grande porte para avaliação de benefício sobre morbimortalidade no tratamento de
HAS.
Clonidina ativa receptores alfa-2 da região pontinomedular e estimula o fluxo
parassimpático. Tem eficácia anti-hipertensiva similar aos demais representantes do
grupo (guanabenzo, guanfacina).
Considerando hipertrofia ventricular esquerda, clonidina transdérmica foi
comparada a indapamida em 24 pacientes diabéticos 1. Após 24 meses houve
regressão da hipertrofia ventricular somente no grupo da indapamida.
Clonidina tem sido empregada para controlar hipertensão grave em serviços de
emergência, mas há carência de estudos controlados neste contexto. Os estudos
existentes são pequenos e não avaliam o efeito da redução da pressão arterial sobre
desfechos clínicos significativos, como infarto, AVE e mortalidade. Em ensaio clínico
randomizado2 - incluindo 36 pacientes com hipertensão grave, sem evidência de lesão
em órgão alvo, atendidos em sala de emergência - 94 % dos que receberam labetalol
reduziram a pressão arterial em 6 horas, enquanto o mesmo ocorreu em 83% dos
pacientes tratados com clonidina por via oral, com redução média de 57/32 mmHg nos
níveis pressóricos. Nifedipina oral (20 mg) foi comparada a clonidina oral (0,1mg),
administradas a cada hora em pacientes com urgência hipertensiva 3. Nifedipina teve
início de ação mais rápido, com maior taxa de sucesso em reduzir a pressão arterial
(96% versus 79%) e menos sedação.
Ensaio clínico randomizado duplo-cego4 que estudou 559 pacientes com
pressão diastólica entre 95 e 110 mmHg verificou, ao cabo de um mês, redução da
pressão arterial em 54,2% dos pacientes que receberam clonidina versus 41,5% dos
pacientes do grupo placebo (p<0,05), o que leva ao benefício absoluto de 12,7% e
NNT de 8. Os pacientes não controlados receberam clortalidona como segunda droga.
No grupo da clonidina houve controle em 69% dos pacientes não responsivos à
monoterapia versus 34,7% no grupo placebo mais clortalidona (p< 0,001). Logo,
clonidina foi eficaz em reduzir níveis pressóricos, podendo ser considerada como
medicamento de segunda linha em HAS.
Metildopa é eficaz agente anti-hipertensivo quando associada a diurético. Foi
avaliada no tratamento de hipertensão moderada e grave, em associação com
enalapril e hidroclorotiazida5. A eficácia em reduzir a pressão arterial foi igual à da
terapia com hidroclorotiazida, propranolol e hidralazina, mas com menos efeitos
adversos.
Apenas um estudo observacional faz referência a dados de mortalidade 6.
Comparando 422 pacientes que receberam metildopa a 167 tratados com hidralazina,
com fatores de risco para doenças cardiovasculares semelhantes, não houve
diferença significativa de morbidade e mortalidade, sendo a mortalidade ajustada por
idade dos pacientes tratados com metildopa da ordem de 12/1000/ano entre os
homens de 6/1000/ano entre as mulheres.
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Na hipertensão induzida pela gestação

Ensaios clínicos randomizados e duplo-cegos compararam metildopa com
nifedipina1 e magnésio2 na hipertensão induzida pela gravidez. Não houve diferença
entre nifedipina e metildopa quanto a maturidade do feto ao nascimento, tipo de parto,
mortes intra-útero, pressão arterial, peso do recém-nascido e dias ganhos na
gestação. O escore de Apgar foi melhor no grupo da metildopa, no qual menos
pacientes necessitaram tratamento para hipertensão aguda. No ensaio clínico que
randomizou 33 pacientes para magnésio ou metildopa, houve maior redução da
pressão arterial a partir do quinto dia com magnésio. Não houve diferença quanto a
idade gestacional ao nascimento, peso, Apgar e pH no sangue do cordão umbilical.
Ensaio clínico randomizado com 30 pacientes sugeriu maior eficácia de
metoprolol em relação a metildopa, para controle da pressão arterial e desfechos
fetais3. Labetalol também parece melhor4.
Comentário final: Assim, apesar da tradição de prescrever metildopa em
doença hipertensiva da gestação, esse fármaco não apresenta desempenho superior
a outros agentes anti-hipertensivos. Convém salientar que os ensaios clínicos que
testaram tal indicação são todos de pequeno porte.
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Na resposta cardiovascular à anestesia geral

Clonidina tem sido usada como pré-medicação anestésica para diminuir a
incidência dos efeitos adversos, como instabilidade hemodinâmica, em procedimentos
realizados sob anestesia geral.
O benefício da clonidina pré-operatória tem sido avaliado em ensaios clínicos
pequenos e em diferentes situações clínicas, sugerindo menor resposta cardiovascular
a diversos estímulos durante o procedimento cirúrgico e pós-operatório imediato.
Pequena dose de clonidina no pré-operatório pode reduzir de 39% para 24%
(p<0,01) a incidência de episódios de isquemia miocárdica sem afetar a estabilidade
hemodinâmica em pacientes com doença coronariana documentada ou suspeita1.
Quarenta pacientes normais submetidos à anestesia geral foram randomizados
para receber clonidina e famotidina ou apenas famotidina antes da indução
anestésica. Apenas o segundo grupo apresentou elevação significativa da pressão
arterial após administração de cetamina, vecurônio e óxido nitroso. A variação da
pressão arterial foi maior no grupo controle (29,2  12,8 mmHg versus 19,5 
13,1mmHg; p = 0,02)2.
Cinquenta e oito pacientes submetidos a craneotomia foram randomizados
para clonidina ou diazepam por via oral3. No grupo que recebeu clonidina, resposta
hipertensiva à laringoscopia, intubação, aplicação de clampe de Mayfield e infiltração
cutânea com lidocaína e epinefrina foram significativamente menores. A resposta da
freqüência cardíaca à laringoscopia, intubação e infiltração cutânea também foi
atenuada no grupo pré-tratado com clonidina.
1. Stühmeier KD; Mainzer B; Cierpka J; Sandmann W; Tarnow J. Small, oral dose of
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No controle de sintomas vasomotores induzidos por

menopausa ou fármacos
Estudos têm examinado a eficácia da clonidina no controle de sintomas
vasomotores causados por menopausa natural ou cirúrgica, sugerindo ser ela capaz
de reduzir intensidade, duração e freqüência dos mesmos, mas com menor eficácia
que a reposição hormonal.
Dez mulheres pós-menopáusicas com ondas de calor freqüentes receberam 2
semanas de placebo, seguidas de doses escalonadas de clonidina (0,1mg/d, 0,2mg/d,
0,4mg/d) mantidas por duas semanas1. Houve uma curva dose-resposta, chegando a
46% de diminuição na freqüência dos sintomas em relação ao basal (p<0,005). A
redução também foi significativa em relação ao período placebo. Além do pequeno
número de pacientes estudadas e da retirada de 4 pacientes por efeitos adversos, a
avaliação da magnitude do benefício fica prejudicada pelo delineamento tipo antes e
depois, já que não houve grupo placebo em paralelo.
Outro estudo randomizado, duplo-cego e cruzado2, envolvendo 66 pacientes,
mostrou benefício de clonidina oral (0,5 mg/dia) comparada a placebo. Freqüência,
intensidade e duração das ondas de calor foram reduzidas em torno de 80% com
clonidina e 50% com placebo, com poucos efeitos adversos (benefício absoluto de
30%, NNT de 4).
Ensaio clínico randomizado e duplo cego3 avaliou o uso de clonidina para
tratamento de ondas de calor induzidas por tamoxifeno em 149 mulheres pós-
menopáusicas com câncer de mama, por 8 semanas. Houve maior redução na
freqüência de ondas de calor no grupo da clonidina versus o do placebo (38% e 24%,
IC para a diferença: 3-17), com NNT de 8. No entanto, mais mulheres referiram
dificuldade para dormir, e a diferença no escore de qualidade de vida foi zero.
Relatos de casos de pacientes com câncer de próstata que apresentam ondas
de calor por tratamento com leuprolida ou goserelina sugerem utilidade de clonidina
transdérmica para alívio dos sintomas4.
1. Laufer LR, Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Effect of clonidine on hot flashes in
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secondary to leuprolide or goserelin. Ann Pharmacother 1993; 27: 182-85.
Na diarréia autonômica
Estimulação de receptores alfa-adrenégicos promove absorção de fluidos e
eletrólitos e inibe a secreção de ânions na mucosa intestinal. Relatos 1 de três casos de
pacientes diabéticos com diarréia idiopática sugerem benefício da clonidina, já que
houve diminuição significativa do volume da diarréia e recorrência após a retirada do
fármaco, seguida de melhora após sua re-introdução. Clonidina transdérmica parece
associada a menor ocorrência de efeitos adversos e correção sustentada da diarréia 2.
Mais estudos são necessários para definir o papel da clonidina na diarréia autonômica
do diabete melito.
1. Fedorak RN;Field M.; Chang B. Treatment of diabetic diarrhea with clonidine. Ann Int Med
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SUGERIDA INEFICÁCIA
Na hipertensão crônica durante a gestação

A hipertensão arterial crônica na gestação é aquela que ocorre antes da
vigésima semana e perdura além da sexta semana pós-parto. Terapia medicamentosa
é proposta para pacientes de alto risco, as quais podem manter seus medicamentos
usuais, exceto inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II.
Para investigar o controle de hipertensão crônica na gestação, 263 pacientes,
com idade gestacional entre 6 e 13 semanas, foram randomizadas para nenhum
fármaco, metildopa ou labetalol1. As pacientes tratadas farmacologicamente
alcançaram pressão arterial sistólica e diastólica significativamente inferior, mas não
houve diferença na incidência de pré-eclâmpsia, descolamento de placenta ou parto
prematuro, idade gestacional ao nascimento, peso, retardo de crescimento fetal ou
perímetro cefálico. Logo, os desfechos fetais não foram influenciados pelo tratamento
da hipertensão.
1. Sibai BM; Mabie WC; Shamsa F; Villar MA; Anderson GD. A comparison of no medication
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ANTAGONISTAS NEURADRENÉRGICOS
INTRODUÇÃO
Estes antagonistas adrenérgicos atuam na fibra adrenérgica pós-ganglionar,
afetando síntese, liberação e recaptação intraneuronal e intravesicular do
neurotransmissor simpático. Com isso há depleção de norepinefrina nas sinapses,
levando ao antagonismo simpático, com conseqüente diminuição de débito cardíaco e
resistência vascular periférica, além de venodilatação. Incluem reserpina e
guanetidina. Reserpina também depleta aminas (norepinefrina, dopamina, serotonina)
no sistema nervoso central.
BENEFÍCIO DEFINIDO
Na hipertensão arterial moderada a grave

Reserpina é eficaz em reduzir a pressão arterial com doses de 0,1 a 0,25
mg/dia. Menores doses podem ser empregadas, quando ela se associa a diurético.
Guanetidina foi usada anteriormente em hipertensão grave, como alternativa a
metildopa e reserpina.
Reserpina foi empregada inicialmente nos estudos que demonstraram o
benefício de tratamento em hipertensão arterial1,2. Embora apresente eficácia,
comodidade posológica e baixo custo, foi substituída por drogas com menos efeitos
adversos.
Em estudos comparativos, baixa dose de reserpina em associação com
diurético foi tão bem tolerada quanto associação de diurético com propranolol ou
metildopa. A 4.736 pacientes com mais de 60 anos e hipertensão sistólica isolada,
tratados por 4,5 anos com placebo ou clortalidona, adicionou-se atenolol e, se
necessário, reserpina como terceira droga no grupo de tratamento ativo, evidenciando-
se incidência de AVE de 4% no grupo tratado e de 7% no placebo 3. A análise ajustada
para diversas variáveis mostrou que a adição de atenolol ou reserpina não alterou
substancialmente o risco da clortalidona individualmente. O risco relativo com uso de
reserpina versus não-uso de reserpina foi 0,93 (IC 95% 0,29 a 2,96) para eventos
coronarianos, 0,65 (IC 95% 0,26 a 1,59) para morte, 0,27 (IC 95% 0,04 a 2,26) para
AVE e 0,55 (IC 95% 0,20 a 1,49) para doenças cardiovasculares. A ausência de
benefício atribuível a reserpina pode ser devida ao pequeno número de pacientes
neste grupo.
Em ensaio clínico randomizado4 e duplo cego, 273 pacientes com pressão
arterial diastólica entre 100 e 114mmHg foram alocados para reserpina (0,1mg) +
clopamida (5 mg), reserpina (0,1 mg), clopamida (5 mg) e nitrendipina (20 mg). As
doses foram dobradas quando não houve controle em 12 semanas. O controle da
pressão arterial foi maior no grupo de pacientes que recebeu a associação de
reserpina com diurético tiazídico (69%, 35%, 39% e 45%, respectivamente; p<
0,0001). Houve tendência a maior ocorrência de efeitos adversos no grupo da
nitrendipina (p=0,06).
1. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of

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BLOQUEADORES ALFADRENÉRGICOS
INTRODUÇÃO
Os efeitos mais importantes desses agentes ocorrem no sistema
cardiovascular. O bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos inibe a vasoconstrição
induzida por catecolaminas, podendo ocorrer vasodilatação arteriolar e venosa, com
queda da pressão arterial devida à diminuição da resistência periférica. Por isso tais
agentes são usados em hipertensão arterial sistêmica e insuficiência cardíaca, devido
à redução de pré e pós-carga. Há poucas informações comparativas com outros anti-
hipertensivos.
Os antagonistas seletivos alfa-1 (prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzolina,
urapidil) permitem relaxamento de músculo liso de colo vesical, cápsula prostática e
uretra prostática, melhorando o fluxo vesical. Por isso têm sido empregados em
hiperplasia benigna de próstata e disfunção vesical.
Os bloqueadores não-seletivos (alfa 1 e 2) também são empregados no
tratamento de disfunção erétil, feocromocitoma (fenoxibenzamina e fentolamina) e
crise hipertensiva (fentolamina) por retirada de clonidina ou ingestão de alimentos com
tiramina quando há uso concomitante de IMAO.
Tolazolina é utilizada para tratar hipertensão pulmonar persistente do recém-
nascido.
Aqui serão analisadas as evidências que fundamentam tais usos.
Evidências sobre intervenções com antagonistas de receptores alfadrenérgicos
Na disfunção erétil
Na disfunção vesical da hiperplasia benigna de próstata
Na hipertensão arterial sistêmica
Na bexiga neurogênica
Na síndrome de Raynaud
Na insuficiência cardíaca
Na disfunção erétil
Fentolamina é utilizada no tratamento de disfunção erétil por vias
intracavernosa ou oral, associada a vasodilatadores como papaverina, peptídeo
intestinal vasoativo e prostaglandina E1.
Comparada a placebo1,2, corrigiu ou reduziu o grau de disfunção erétil em
doses orais de 40 e 80 mg. Estudos que avaliam a eficácia dos diferentes tratamentos
freqüentemente comparam taxa de ereção antes e depois da intervenção, mostrando
benefício com a associação de fentolamina com papaverina, peptídeo intestinal
vasoativo ou prostaglandina E1.
Ensaio clínico3, com 195 pacientes, comparou placebo com peptídeo intestinal
vasoativo em duas doses associado a fentolamina. No grupo placebo, a taxa de
ereção apropriada foi de 12%. No grupo do peptídeo intestinal vasoativo (1 mg), foi de
75,1% (p<0,001). Na segunda etapa, a taxa de resposta ao placebo foi de 10,3% e ao
peptídeo intestinal vasoativo (2 mg) de 66,5% (p<0,001). O principal efeito adverso foi
vermelhidão facial (33,9%), ocorrendo priapismo em 0,05% dos pacientes.
Resultados equiparáveis foram obtidos em outro estudo semelhante que incluiu
171 homens4.
Pequeno ensaio clínico cruzado e duplo-cego5, que incluiu sete pacientes com
impotência orgânica documentada, mostrou ser a associação de fentolamina à
papaverina (considerando rigidez e duração da ereção) menos eficaz do que a de
papaverina associada a prostaglandina E1.
Ensaio clínico cruzado6, duplo cego, com 20 pacientes, comparou a associação
de papaverina e fentolamina com a mesma associação em menores doses adicionada
de prostaglandina E1. Esta se mostrou superior à primeira.
Outro ensaio clínico7 que incluiu 60 pacientes com história de disfunção erétil
há 6 meses comparou papaverina (30mg) mais fentolamina (0,5mg/ml) com 30g de
prostaglandina E1. Dos pacientes testados com a associação, 54% responderam com
ereção adequada para penetração, comparativamente a 50% dos que receberam
apenas prostaglandina E1 (p > 0,05). A ocorrência de ereção prolongada foi
semelhante nos dois grupos (18% e15%, respectivamente), mas maior número de
pacientes referiu dor com prostaglandina E1 (15% versus 35%; p<0,05).
Conclusão: O benefício de fentolamina é pequeno, pois o fármaco é pouco
efetivo. Pacientes abandonam o tratamento devido a efeitos adversos e fibrose
peniana. Fentolamina não costuma ser usada sozinha, mas em associação com os
outros vasodilatadores para aumentar a eficácia.
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Na disfunção vesical da hiperplasia benigna de próstata

Antagonistas alfa-adrenérgicos, ao lado de finasterida, são as principais opções
terapêuticas para pacientes com hiperplasia benigna de próstata sem indicação de
tratamento cirúrgico. Diminuem a pressão na uretra prostática e colo vesical, devido à
diminuição do tônus simpático da musculatura lisa e cápsula prostáticas, induzindo
melhora na obstrução e nos sintomas irritativos.
Segundo a revisão de Caine1, antagonistas alfa têm ação benéfica sobre
freqüência urinária diurna e noturna, urina residual, pressão de fechamento da uretra,
instabilidade do detrusor, também sendo úteis na profilaxia e no tratamento de certos
casos de retenção urinária aguda.
Fenoxibenzamina, com ação sobre receptores alfa-1 e alfa-2 presentes no trato
urinário, foi o primeiro representante deste grupo a ser usado por via oral para
tratamento de hiperplasia benigna de próstata. Entretanto, caiu em desuso devido a
efeitos adversos freqüentes e possível carcinogenicidade2.
Metanálise2 de 29 estudos, com 3464 pacientes avaliados, comparou
bloqueadores alfa-1 seletivos com placebo. Foram estudados prazosina, doxazosina,
terazosina, alfuzosina, indoramina, tansulosina e urapidil. Houve aumento no fluxo
urinário máximo de 1,5 mL/segundo, diminuição de 14% nos sintomas e 29% no
volume urinário residual, embora muitos pacientes desenvolvessem tolerância após
seis meses de tratamento.
Os diferentes representantes tiveram eficácia similar que, embora
estatisticamente significativa quando comparada a placebo, parece ter pequeno
impacto clínico, aspecto questionado na metanálise.
1. Caine M. Clinical experience with alpha-adrenoceptor antagonists in benign prostatic

hypertrophy. Fed Proc 1986; 45: 2604-08.
2. Eri LM, Tveter K. -blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia.
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Prazosina é considerada como substitutivo de betabloqueadores adrenérgicos
em pacientes hipertensos que têm contra-indicação a esses fármacos. Sendo
bloqueador seletivo de receptores alfa-1, diminui retorno venoso, pré-carga e
resistência vascular periférica sem aumentar a freqüência cardíaca. Terazosina é
menos potente, mas tem meia vida mais longa, permitindo dose única diária.
Doxazosina tem efeitos hemodinâmicos semelhantes a prazosina, diferindo pela maior
meia vida.
Ensaio clínico randomizado1 - que comparou a incidência de doença
coronariana fatal e infarto do miocárdio não-fatal em hipertensos tratados com
diurético (clortalidona) e outras classes de anti-hipertensivos - teve o braço da
doxazosina interrompido precocemente, pois houve maior incidência de desfechos
cardiovasculares combinados (RR 1,25; IC 95% 1,17-1,33), doença coronariana (RR
1,1; IC 95%1,0 – 1,12) e acidente vascular encefálico (RR 1,19; IC 95% 1,01 - 1,4)
comparativamente a clortalidona.
Conclusão: Prazosina], como substituto de bloqueadores betadrenérgicos,
pode ser empregada em hipertensão arterial sistêmica. Por ser mais testada neste
contexto, é considerada como medicamento de referência no grupo dos bloqueadores
alfadrenérgicos.
1. ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive

patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The antihypertensive and lipid-lowering
treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283; 1967-75.
Na bexiga neurogênica
Antagonistas alfadrenérgicos têm sido avaliados no tratamento de disfunção
neurogênica do trato urinário inferior, sugerindo pequeno, mas útil efeito na
capacidade de armazenamento e esvaziamento urinário. Têm sido usados em
profilaxia de disreflexia autonômica1. Contudo, o benefício proposto provém de
estudos pequenos e freqüentemente não randomizados e não controlados.
1. Sullivan J; Abrams P. Alpha-adrenoceptor antagonists in neurogenic lower urinary tract

dysfunction. Urology 1999; 53: 21-27.
Na síndrome de Raynaud
Teoricamente os bloqueadores alfadrenérgicos podem ser úteis na reversão da
contração do músculo liso das artérias, porém não são efetivos para tratamento da
síndrome de Raynaud, devido aos efeitos adversos excessivos para o grau de
desconforto da doença, melhor tratada com antagonistas do cálcio e análogos de
prostaciclinas, entre outros.
Metanálise1, englobando dois ensaios clínicos com limitações metodológicas,
concluiu que prazosina é mais eficaz que placebo na síndrome de Raynaud
secundária a esclerose sistêmica, mas a resposta é modesta e os efeitos adversos
não são raros.
1. Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, Silman A.. Prazosin for
Raynaud's phenomenon in progressive systemic sclerosis. The Cochrane Database of
Systematic Reviews volume (Issue) 2. 2001.
Vasodilatadores são usados com o objetivo de diminuir sintomas e mortalidade
em insuficiência cardíaca. Contudo, antagonistas alfadrenérgicos não demonstraram
eficácia no alívio de sintomas, e prazosina, comparada a placebo, não diminuiu
mortalidade1.
1. Cohn JN; Archibald DG; Ziesche S, et al. Effect of vasodilatador therapy on mortality in
chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1986; 314: 1447-52.
BETABLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
Luis Eduardo Rohde
Evidências sobre intervenções com betabloqueadores adrenérgicos
Benefício definido
No infarto agudo do miocárdio
Na insuficiência cardíaca (classes funcionais II, III e IV da New York Heart Association)
Na fibrilação atrial (para o controle da freqüência ventricular)
Na profilaxia da fibrilação atrial em cirurgia cardíaca
Na angina estável, sobre desfechos duros
Na angina instável, sobre desfechos duros
No tratamento tópico do glaucoma
Na profilaxia da enxaqueca clássica
Benefício desconhecido:
Na insuficiência cardíaca (classe funcional I da New York Heart Association)
Na insuficiência cardíaca descompensada
Na asma brônquica
BENEFÍCIO DEFINIDO
No infarto agudo do miocárdio

Estudos testando o efeito de betabloqueadores adrenérgicos intravenosos
sobre a mortalidade de pacientes com infarto agudo do infarto são bastante
consistentes1.
Metanálise2 que compilou mais de 25 ensaios clínicos, envolvendo cerca de
27000 pacientes, demonstrou redução significativa na taxa de mortalidade nos que
foram alocados para o uso de betabloqueadores adrenérgicos na fase precoce do
infarto (NNT de 167).
Resultados do ensaio ISIS-13 sugerem que este efeito seja mais proeminente
nos primeiros dois dias pós-infarto.
Entretanto, a maioria dos ensaios que avaliaram os efeitos de
betabloqueadores adrenérgicos foi realizada antes do uso de terapias de reperfusão.
Poucos ensaios tentaram avaliar os efeitos da associação de trombólise farmacológica
e betabloqueadores sobre desfechos clínicos em pacientes com infarto agudo do
miocárdio.
O estudo TIMI-2B4 testou o uso de metoprolol na fase aguda (primeiro dia) e
tardia (6-8 dias) do pós-infarto em pacientes que receberam alteplase (tPA) e ácido
acetilsalicílico. A mortalidade total não foi significativamente diferente entre os grupos,
embora os pacientes alocados para receberem metoprolol precocemente tivessem
redução relativa de 49% na incidência de infarto do miocárdio não fatal.
O ensaio clínico Capricorn5 testou o efeito do betabloqueador carvedilol, dado
após infarto agudo do miocárdio (3-21 dias) em pacientes com disfunção ventricular
sistólica (fração de ejeção < 40%), elegíveis para terapias de reperfusão. Em
acompanhamento de aproximadamente dois anos, detectou-se redução relativa de
23% e redução absoluta de risco de 3% para mortalidade total.
Diversos ensaios clínicos controlados por placebo6 testaram betabloqueadores
depois da fase aguda do infarto em mais de 35000 pacientes que não receberam
terapia de reperfusão. De forma geral, mortalidade total e incidência de reinfarto foram
reduzidas em 25-30%. Os representantes mais estudados neste contexto foram
timolol, propranolol e metoprolol7-9.
Conclusão: Em síntese, betabloqueadores adrenérgicos devem ser
administrados intravenosamente nas primeiras 24 horas do infarto agudo do miocárdio
em todos os pacientes, desde que não haja contra-indicações. Se bem tolerados,
devem ser mantidos por mais 2 a 3 anos. Os fármacos de referência para estas
indicações são metoprolol e propranolol.
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myocardial infarction: a double-blind randomized trial. Lancet 1981; 2: 823-7.
Existem três ensaios clínicos de grande porte e com poder estatístico
adequado que avaliaram o efeito de betabloqueadores adrenérgicos sobre a
morbimortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca. Neles testou-se a eficácia
de carvedilol (US Carvedilol HF)1, bisoprolol (CIBIS II)2 e metoprolol (MERIT-HF)3 em
pacientes clinicamente compensados, já em uso de inibidores da enzima de conversão
da angiotensina, digoxina e diuréticos. Demonstraram-se melhora da capacidade
funcional, redução do número de re-hospitalizações e diminuição da mortalidade
global de pacientes com insuficiência cardíaca em classes funcionais II e III da New
York Heart Association. No estudo MERIT HF, o NNT foi de apenas 26 pacientes para
redução de uma morte no período de um ano de tratamento com metoprolol.
O estudo COPERNICUS4 - que avaliou o efeito de carvedilol em pacientes com
insuficiência cardíaca em classe funcional IV da New York Heart Association - foi
precocemente suspenso por demonstrar benefício na mortalidade global deste
subgrupo de pacientes (RRR = 35% para mortalidade total). O efeito benéfico parece
ser consistente inclusive no período imediato pós-infarto (3-21 dias) em pacientes com
disfunção ventricular esquerda, como recentemente demonstrado no ensaio clínico
Capricorn (RRR = 23%, RAR = 3%; NNT = 33, para mortalidade total) 5.
Aproximadamente 10.000 pacientes já foram arrolados em ensaios clínicos que
testaram o efeito de betabloqueadores adrenérgicos na insuficiência cardíaca. De
forma muito consistente, os estudos demonstraram que esta estratégia é segura e
eficaz, independentemente da etiologia da miocardiopatia, apresentando efeitos
benéficos significativos sobre a progressão dos sintomas e o risco de morte súbita.
Conclusão: O representante escolhido como referência é metoprolol, uma
vez que a magnitude do efeito sobre morbimortalidade parece ser semelhante entre os
betabloqueadores testados até o momento e, para o contexto brasileiro, as relações
de custo parecem ser favoráveis ao uso de metoprolol. Comparações diretas entre
betabloqueadores sobre desfechos duros poderão alterar esta recomendação.
1. Packer M, Bristow MR, Cohn J, et al. for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The
effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J
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patients with left-ventricular dysfunction: the Capricorn randomized trial. Lancet 2001; 357:
1385-90.

Diversos ensaios clínicos testaram o efeito de betabloqueadores adrenérgicos
sobre a morbimortalidade de pacientes com hipertensão arterial sistêmica.
Em 1997, Patsy e colaboradores1 publicaram metanálise de estudos clínicos
randomizados e controlados por placebo de diversos agentes anti-hipertensivos de
primeira linha. Nela, betabloqueadores adrenérgicos acarretaram redução relativa de
risco de 29% na incidência de acidentes vasculares cerebrais (RR 0,71; IC 95% de
0,59-0,86), de 42% na incidência de insuficiência cardíaca (RR 0,58; IC 95% de 0,40-
0,84) e de 19% na mortalidade cardiovascular (RR 0,81; IC 95% de 0,67-1,05).
Mortalidade total e incidência de doença arterial coronariana, entretanto, não foram
reduzidas de forma estatisticamente significativa pelo uso daqueles fármacos. Os
representantes mais estudados nestes ensaios foram propranolol, atenolol e
metoprolol, embora todos os betabloqueadores adrenérgicos exerçam efeitos anti-
hipertensivos quando utillizados em doses adequadas.
Baseado nessas evidências clínicas, o Comitê Conjunto Norte-Americano para
Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento de Hipertensão2 indica o uso de
betabloqueadores adrenérgicos, assim como o de diuréticos tiazídicos em doses
baixas, como tratamento medicamentoso de primeira linha para hipertensão arterial
sistêmica.
Conclusão: Os fármacos considerados como referência para o tratamento de
HAS são propranolol, atenolole metoprolol por serem os mais testados.
1. Patsy BM, Smith NS, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with anti-
hypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis.
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Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 24:
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Na fibrilação atrial
O controle da freqüência cardíaca por betabloqueadores adrenérgicos justifica-
se em crises de fibrilação atrial paroxística e na presença de fibrilação atrial
permanente1. Tais fármacos também são particularmente úteis na profilaxia de
fibrilação atrial após cirurgia cardíaca, evento relativamente freqüente que implica em
significativa morbidade e prolongamento da hospitalização.
Diversos ensaios clínicos demonstraram que o uso de betabloqueadores
adrenérgicos reduz de forma significativa a incidência desta arritmia no período pós-
operatório, quando comparado ao placebo2-5. Para este propósito, os agentes mais
testados foram propranolol, metoprolol e sotalol.
Sotalol, betabloqueador com atividade antiarrítmica do grupo III, foi mais eficaz
em prevenir o surgimento de fibrilação atrial aguda do que metoprolol (16% versus
32%, P<0,01) em ensaio clínico que envolveu 191 pacientes submetidos à cirurgia de
revascularização miocárdica6.
Dois ensaios clínicos demonstraram que flecainida 7 e ibutilida8 foram
superiores ao sotalol na conversão de fibrilação atrial crônica para ritmo sinusal.
Da mesma forma, amiodarona parece ser mais eficaz na manutenção do ritmo
sinusal do que sotalol, após cardioversão bem sucedida9-11.
Conclusão: Quando existirem contra-indicações para o uso dos antiarrítmicos
testados, os betabloqueadores adrenérgicos – propranolol e metoprolol - constituem
alternativa aceitável, tanto para conversão a ritmo sinusal 12, como para sua
manutenção13.
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CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a
randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 139-46.
Na angina pectoris estável

Existem poucos ensaios clínicos com desfechos duros que testaram o papel de
betabloqueadores adrenérgicos na angina de esforço estável. Nenhum deles foi
controlado por placebo. O estudo APSIS1 (n=809) comparou o efeito de metoprolol
com o de verapamil (em apresentação de liberação lenta) sobre desfechos
combinados de morbidade e mortalidade cardiovascular. Em relação a eles, os
fármacos não diferiram significativamente após três anos de acompanhamento. Como
os desfechos “duros” foram incomums (taxa de mortalidade de aproximadamente 2%
por ano), este ensaio não foi conclusivo sobre potenciais diferenças (benefício ou
prejuízo) entre esses fármacos no tratamento da angina de esforço.
O estudo TIBET2 (n=682) comparou atenolol com nifedipina de liberação lenta.
O delineamento deste ensaio incluia braços com uso individual dos fármacos e sua
associação. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos sobre os
desfechos primários pré-determinados (mortalidade cardíaca, infarto do miocárdio e
angina instável). A intolerância ao tratamento, entretanto, foi significativamente maior
no grupo da nifedipina.
O estudo ASIST3 comparou atenolol com placebo em pacientes com angina de
esforço ou isquemia silenciosa. O grupo alocado para uso do betabloqueador
apresentou incidência significativamente mais baixa de desfechos combinados (morte,
ressuscitação, infarto do miocárdio, angina instável, revascularização ou
hospitalização por angina) no período de um ano de seguimento. A ocorrência de
eventos graves foi incomum durante este estudo. A diferença encontrada sobre
desfecho pré-determinado dependeu primordialmente do agravamento da angina no
grupo placebo.
A principal mensagem que emerge destes estudos é de que a incidência de
desfechos duros é extremamente baixa em pacientes com angina de esforço
clinicamente estável, e que ensaios clínicos de proporções gigantescas seriam
necessários para demonstrar de forma inequívoca que betabloqueadores
adrenérgicos, ou qualquer outro fármaco antianginoso, tenham efeitos que se somem
ao simples controle dos sintomas. Com respeito ao manejo da dor anginosa, não
existem evidências clínicas que indiquem diferenças significativas quanto a eficácia e
efetividade de diferentes betabloqueadores adrenérgicos.
1. Rehnqvist N, Jjemdahl P, Billing E, Bjokander I, Eriksson SV. Effects of metoprolol vs.
verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm
(APSIS). Eur Heart J 1996; 17: 76-84.
2. Dorgio HJ, Ford I, Fox KM, on behalf of the TIBET Study Group. Total Ischaemic Burden
European Trial (TIBET): effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and
their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 1996; 17:
104-12.
3. Pepine C, Cohn PF, et al. Effects of treatment on outcome on mildly symptomatic patients
with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation
1994; 90: 762-68.
Na angina pectoris instável

Embora betabloqueadores adrenérgicos tenham grande aceitação no
tratamento de síndromes isquêmicas agudas, as evidências clínicas que embasam
esta estratégia são limitadas. A maioria dos ensaios clínicos envolve pequenos grupos
de pacientes e avalia desfechos substitutos.
O estudo HINT1 randomizou 338 pacientes com dor precordial em repouso para
o uso de metoprolol, nifedipina, ambos ou placebo. Os desfechos combinados
avaliados foram recorrência de dor precordial com alterações eletrocardiográficas ou
evolução para infarto agudo do miocárdio em 48 horas de acompanhamento. Este
desfecho ocorreu em 37% dos pacientes no grupo placebo, 47% no grupo da
nifedipina, 28% no grupo do metoprolol e 30% no grupo da associação dos fármacos.
Em outros dois estudos randomizados2,3, diltiazem mostrou-se tão eficaz
quanto propranolol em reduzir a freqüência de dor precordial em pacientes
hospitalizados por angina em crescendo ou ao repouso, embora o efeito a médio
prazo dessas intervenções sobre desfechos clínicos em um dos estudos tenha sido
desapontador.
Yusuf e colaboradores4 avaliaram cinco ensaios clínicos que envolveram
aproximadamente 4700 pacientes sob risco de infarto agudo do miocárdio. Os
betabloqueadores adrenérgicos foram administrados por via intravenosa inicialmente,
passando a uso oral por pelo menos uma semana. Nesta metanálise,
betabloqueadores adrenérgicos induziram redução de risco modesta (13%), mas
estatisticamente significativa, no risco de desenvolvimento subseqüente de infarto do
miocárdio.
1. HINT Study. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit, a randomized,
double blind placebo controlled comparison of recurrent ischemia in patients treated with
nifedipine or metoprolol or both. Br Heart J 1986; 56: 400-13.
2. Théroux P, Taeymans Y, Morrissette D, et al. A radomized study comparing propranolol
and diltiazen in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 717-22.
3. Andre-Fouet X, Usdin JP, Gayet CH, et al. Comparison of short-term efficacy of diltiazen
and propranolol in unstable angina at rest. A randomized trial of 70 patients. Eur Heart J
1983; 4: 691-98.
4. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trial in heart
disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor
modification. JAMA 1988; 260: 2259-63.
No tratamento tópico do glaucoma
Ensaios clínicos sugerem que medicações tópicas podem reduzir
significativamente a pressão intra-ocular quando comparadas com placebo.
Dados compilados de 16 ensaios clínicos controlados por placebo sugerem que
fármacos aplicados topicamente reduzem em média a pressão intra-ocular em 4,9
mmHg (IC 95% de 2,5 a 7,3 mmHg)1.
Os poucos estudos que avaliaram o efeito desses medicamentos sobre a
acuidade visual não demonstraram benefício claro no que diz respeito à proteção
contra a redução do campo visual (razão de chance para piora do campo visual de
0,75; IC 95% de 0,42 a 1,35)1.
Além de não haver clara eficácia, convém lembrar que betabloqueadores
adrenérgicos tópicos podem exercer efeitos sistêmicos, incluindo exacerbação de
doença brônquica obstrutiva e de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca em
pacientes descompensados2.
1. Rossetti L, Marchetti I, Orzalesi N, Scorpiglione N, Torri V, Liberati A. Randomised clinical

trials on medical treatment of glaucoma: are they appropriate to guide clinical practice?
Arch Ophthalmol 1993; 111: 96–103.
2. Diamond JP. Systemic adverse effects of topical ophthalmic agents: implications for older
patients. Drugs Aging 1997; 11: 352–60.
Na profilaxia da enxaqueca clássica

Embora os betabloqueadores adrenérgicos sejam freqüentemente lembrados
para profilaxia de enxaqueca clássica, poucos ensaios clínicos avaliaram sua eficácia
de forma sistemática. A maioria dos estudos até o momento apenas relata o
seguimento de pacientes em que diversos fármacos betabloqueadores foram
utilizados de forma não controlada.
Em ensaio clínico1 envolvendo mais de 200 pacientes com crises freqüentes de
enxaqueca, bisoprolol (5 mg/dia) foi eficaz em reduzir a freqüência dos ataques, cuja
duração e gravidade, entretanto, não se alteraram significativamente.
Em outro ensaio clínico2, propranolol (até 240 mg/dia) foi mais eficaz que o
placebo em reduzir a frequência de episódios de enxaqueca em um período de
acompanhamento de 10 semanas.
Referencias bibliográficas:
1. van de Ven LL, Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol:
a placebo-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 596-99.
2. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis
of migraine without aura. Arch Neurology 1997; 54: 1141-45.
Na insuficiência cardíaca classe I

Os efeitos de betabloqueadores adrenérgicos sobre morbimortalidade ainda
não foram testados em pacientes com disfunção ventricular esquerda pouco
sintomática ou assintomática (classe I da New York Heart Association ).
SUGERIDO RISCO
Na insuficiência cardíaca descompensada

Independentemente do representante usado, o início de tratamento de
miocardiopatia primária ou secundária caracteriza-se por depressão miocárdica
relacionada à supressão do suporte betadrenérgico. Enquanto 90% dos indivíduos
com insuficiência cardíaca leve a moderada podem tolerar o uso de betabloqueadores,
o mesmo não acontece nos que apresentam descompensação, em que se observa
deterioração do quadro e respostas clínicas adversas1,2.
Na insuficiência grave, inibidores da enzima de conversão de angiotensina
reduzem mais a mortalidade do que os betabloqueadores (31% versus 10%,
respectivamente). O efeito deletério dos betabloqueadores é explicado pela
impossibilidade de pacientes em estado mais grave suportarem a retirada da ativação
beta-1-adrenérgica cardíaca1.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P, editores. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular
Medicine. 6 ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 562-99.
2. Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al. Prognostic value of bisoprolol-induced
hemodynamic effects in heart falilure during the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study
(CIBIS). Circulation 1997; 96: 2197-2205.
Na asma brônquica
Broncoconstrição resulta do bloqueio de receptores beta-2 na árvore
traqueobrônquica. Conseqüentemente, pacientes com asma ou doença
broncopulmonar obstrutiva crônica são contra-indicações para uso de bloqueadores
betadrenérgicos não seletivos 1,2.
1. Gersh BJ, Braunwald E, Bonow RO. Chronic coronary artery disease. In: Braunwald E,
Zipes DP, Libby P, editores. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6 ed.
Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 1293
INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DE
ANGIOTENSINA
Carisi Anne Polanczyc
INTRODUÇÃO
Fisiologicamente, angiotensinogênio circulante de origem hepática é
rapidamente convertido em angiotensina I por renina, enzima de origem renal,
seqüestrada pelas células da parede arterial. Angiotensina I, decapeptídeo
intermediário, se transforma em angiotensina II (octapeptídeo), por ação da enzima
conversora ou convertase, presente na face luminal das células endoteliais.
Angiotensina II é potente vasoconstritor e libera aldosterona que aumenta reabsorção
tubular distal e proximal de sódio. Com isso diminui a excreção urinária de sódio e
água e aumenta a caliúria.
Além de alterar resistência vascular periférica e função renal, angiotensina II
também provoca mudanças na estrutura cardíaca, por meio de migração, hipertrofia e
hiperplasia de células vasculares e cardíacas e aumento de matriz protéica
extracelular por células musculares lisas e fibroblastos cardíacos. Ainda aumenta pré e
pós-carga, contribuindo para hipertrofia e remodelagem do coração. Dessa forma
participa em várias doenças cardiovasculares.
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) antagonizam os
efeitos de angiotensina II e são potencializadores dos efeitos de bradicinina. Esta é
responsabilizada por alguns dos efeitos adversos dos IECA, como tosse.
Inibidores da ECA têm comprovada utilidade em doenças cardiovasculares,
como disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, insuficiência cardíaca e infarto do
miocárdio, bem como no retardo da evolução de nefropatia diabética e de
esclerodermia renal. Compreendem nove agentes aprovados para uso clínico:
captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, moexipril, benazepril, fosinopril, ramipril e
espirapril. Todos apresentam eficácia similar (efeitos de classe), sendo critérios de
seleção a conveniência para o paciente (perfil farmacocinético mais favorável) e o
menor custo.

Evidências sobre intervenções com inibidores da enzima conversora de

angiotensina
Benefício definido
Insuficiência cardíaca sintomática, sobre morbimortalidade
Prevenção primária de eventos na disfunção ventricular esquerda assintomática, sobre a
morbimortalidade.
Fase aguda do infarto agudo do miocárdio, nas primeiras 36 horas para todos os pacientes
Pós-infarto agudo do miocárdio, com insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda
(FE < 40%)
Diabetes melito, sobre prevenção de nefropatia
Insuficiência renal crônica, sobre prevenção de progressão da doença
Hipertensão arterial sistêmica, sobre morbimortalidade
Cardiopatia isquêmica estável
Insuficiência valvar aórtica, sobre morbimortalidade
Insuficiência valvar mitral, sobre morbimortalidade
Prevenção de reestenose pós-angioplastia transluminal percutânea coronariana
BENEFÍCIO DEFINIDO
Em insuficiência cardíaca sintomática

Inúmeros ensaios clínicos avaliaram estes fármacos em pacientes com
insuficiência cardíaca (IC) esquerda sintomática.
O estudo CONSENSUS I randomizou 253 pacientes com insuficiência cardíaca
classe IV da NYHA para placebo ou enalapril. Após seis meses de acompanhamento,
houve redução de 27% na mortalidade total com enalapril1.
No ensaio SOLVD2, 2569 pacientes com IC classes I-III e fração de ejeção <
35% foram randomizados para enalapril e placebo. Após 41 meses, houve redução de
16% na mortalidade total (40% versus 35%) e 18% na mortalidade cardiovascular
(36% versus 31%) com enalapril. Os principais benefícios consistiram em retardo da
progressão da doença e menor necessidade de hospitalização. Capacidade funcional
e qualidade de vida, avaliados por instrumentos específicos, melhoraram com
enalapril.
Em pacientes sintomáticos em uso de outras terapias convencionais para IC,
inibidores da ECA reduzem mortalidade e eventos cardiovasculares maiores. Também
melhoram sintomas, classe funcional e qualidade de vida.
1. The Consensus Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive
heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left
ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-
302.
Prevenção primária de eventos na disfunção ventricular

esquerda assintomática
Estudos foram conduzidos em indivíduos assintomáticos, mas com disfunção
ventricular esquerda definida.
O ensaio clínico SAVE1 randomizou 2231 pacientes com fração de ejeção <
40% pós-infarto agudo do miocárdio, sem sintomas de insuficiência cardíaca, para
receber captopril ou placebo. Houve redução de 19% na mortalidade total, 21% na
mortalidade cardiovascular e 36% na progressão de insuficiência cardíaca com uso de
captopril.
O estudo SOLVD2, no braço prevenção, avaliou 4228 pacientes com disfunção
ventricular (FE < 35%) e assintomáticos por três anos. Não houve diferença
significativa na mortalidade total entre os grupos. Entretanto, pacientes que receberam
enalapril tiveram redução em mortalidade cardiovascular (RR 12%) e desenvolvimento
de IC sintomática (RR 36%).
Os IECA foram também comparados com outros vasodilatadores no manejo da
insuficiência cardíaca.
No estudo V-HEFT- II3, compararam-se enalapril com a combinação de
hidralazina e dinitrato de isossorbida em pacientes com IC classes I-II. Mortalidade no
grupo que recebeu enalapril foi de 18% e 48% em 2 e 5 anos versus 28 e 54%, nos
mesmos tempos, nos alocados para a associação. Atribuiu-se a menor mortalidade do
enalapril à diminuição na incidência de morte súbita, principalmente porque eram
pacientes menos graves. Melhoras em tolerância ao exercício e fração de ejeção
foram maiores no grupo tratado com a associação.
O estudo ELITE-14 comparou captopril com losartam, antagonista seletivo de
receptores de angiotensina II, no manejo da IC classes II-IV em pacientes idosos.
Embora tenha sido delineado para comparar tolerância e adesão a tratamento, os
resultados mostraram redução significativa em mortalidade total (RR 46%) e
capacidade funcional.
Após estes resultados, o estudo ELITE-II5 foi conduzido para verificar se
losartam era superior a captopril na redução da mortalidade em pacientes com
insuficiência cardíaca. Foram randomizados 3152 pacientes com idade acima de 60
anos e fração de ejeção < 40%, para tratamento médio de 1,5 ano. Não houve
diferença em mortalidade total, eventos cardíacos ou hospitalizações entre os grupos.
1. Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the Survival
And Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
2. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart
failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J
Med 1992; 327: 685-91.
3. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-
isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;
325: 303-10.
4. Pitt B, Martinez FA, Meures GG, et al. Randomized trial of losartan vs.captopril in patients
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5. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on
mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial – Losartan Heart
Failure Survival Study ELITE-II. Lancet 2000; 355:1582-87.
Fase aguda do infarto de miocárdio

Nas primeiras horas do infarto agudo do miocárdio (IAM) ocorre ativação do
sistema renina-angiotensina-aldosterona, causando efeitos deletérios que incluem
aumento da resistência vascular periférica e da freqüência cardíaca, diminuição da
perfusão coronariana e alteração da atividade fibrinolítica endógena.
Após os resultados desapontadores do estudo CONSENSUS-II1 que não
mostrou benefício com uso de IECA intravenoso na fase aguda do infarto, foram
publicados diversos ensaios clínicos de curto prazo (tratamento iniciado nas primeiras
24-36 horas e mantido por apenas 4-6 semanas) que evidenciaram benefício.
No ensaio GISSI-32, com 19.394 pacientes, a mortalidade em 6 semanas foi
significativamente menor com lisinopril comparado a placebo (6,4% versus 7,2%; NNT
de 125).
Estes resultados favoráveis foram confirmados pelo estudo ISIS-43, realizado
com 58.050 pacientes, em que houve redução relativa de 9% na mortalidade em 30
dias com captopril oral, comparado com placebo.
Revisão sistemática4 avaliou quatro ensaios clínicos que utilizaram IECA para
todos os pacientes com infarto do miocárdio, independentemente da presença de
disfunção ventricular esquerda ou de sinais de insuficiência cardíaca clínica, nas
primeiras 36 horas do início dos sintomas. Foram compilados dados de 98.496
pacientes. Após 30 dias, o uso de IECA reduziu a mortalidade total em 7% (7,1%
versus 7,6%, NNT 200). O benefício maior foi observado na primeira semana. O
benefício absoluto foi mais evidente nos pacientes de risco mais alto: Killip classe II-III
(RRR 9,1%, NNT 71), freqüência cardíaca > 100 bpm na admissão (RRR 14,5%, NNT
44) e infarto anterior (RRR 12,8%, NNT 94).
Análise conjunta5 de 15 ensaios clínicos randomizados mostrou também
redução significativa no risco de morte súbita com IECA (RRR 20%, IC 95%, 8% -
30%).
1. Swedberg K, Held P, Kjeksshus J, et al. on behalf of the CONSENSUS II Study Group.
Effects of early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial
infarction. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study II
(CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678-84.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell´Infarto Miocardico. GISSI-3. Effects
of lisinopril and transdermal glyceryl trinitate singly and together on 6-week mortality and
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3. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4. A randomized factorial trial assessing early oral
captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with
suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.
4. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Evidence for early beneficial
effect of ACE-inhibitors started within the first day in patients with AMI: results of a
systematic overview among about 100,000 patients. Circulation 1996; 94: 1-90.
5. Domanski MJ, Exner DV, Borkowf CB, Geller NL, Rosenberg Y, Pfeffer MA. Effect of
angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following
acute myocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol
1999; 33: 598-604.
Pós-infarto agudo do miocárdio, com insuficiência cardíaca ou

disfunção ventricular esquerda
Há inequívoca evidência de que IECA reduzem mortalidade causada por IAM.
O uso de IECA no pós-infarto do miocárdio em pacientes selecionados (FE <40%,
sintomas e sinais de insuficiência cardíaca, infarto de parede anterior e o escore de
motilidade segmentar do ventrículo esquerdo foi avaliado em três ensaios clínicos –
SAVE, AIRE e TRACE1-3. O tratamento iniciou-se entre 3 e 16 dias após o IAM e
perdurou por 1 a 4 anos. Nos quase 6000 pacientes avaliados, o uso prolongado de
IECA associou-se a redução significativa de mortalidade e reinfarto (RRR 21% para
mortalidade cardiovascular, 37% para desenvolvimento de insuficiência cardíaca, 25%
para infarto recorrente).
1. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival
and ventricular enlargement trial (SAVE). N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
2. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on
mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of
heart failure. Lancet 1993; 342: 821-28.
3. The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the
angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670-76.
Diabetes melito
Diabetes melito é importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças
cardiovasculares e insuficiência renal crônica.
Ensaio clínico1 avaliou se o uso de rotina de IECA poderia reduzir estes riscos.
Foram estudados 3577 pacientes com diabetes, doença cardiovascular e pelo menos
outro fator de risco, mas sem proteinúria, disfunção ventricular ou outra indicação para
IECA. O estudo foi interrompido precocemente pelo efeito benéfico de ramipril que
reduziu desfecho combinado em 25%, infarto do miocárdio em 22%, acidente vascular
encefálico em 33%, morte cardiovascular em 24%, revascularização em 17% e
nefropatia franca em 24% dos casos. Os resultados sugerem efeito protetor vascular e
renal em indivíduos com diabetes melito.
Nos últimos 15 anos, inúmeros estudos demonstraram que diferentes classes
de anti-hipertensivos reduzem proteinúria e retardam progressão de perda de função
renal em indivíduos diabéticos.
Metanálise2 que avaliou efeitos de IECA, antagonistas dos canais de cálcio,
diuréticos e betabloqueadores mostrou que, apesar de o efeito anti-hipertensivo ser
similar com todos eles, a proteinúria foi menor nos pacientes que receberam IECA.
Revisão sistemática3, envolvendo nove ensaios clínicos randomizados
realizados em diabéticos, mostrou que o risco de desenvolver microalbuminúria é de
0,35 (IC 95%, 0,24-0,53) para indivíduos tratados com IECA quando comparado com
placebo.
1. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on

cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the
HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-59.
2. Bohlen L, de Courten M, Weidmann P. Comparative study of the effect of ACE-inhibitors
and other antihypertensive agents on proteinuria in diabetic patients. Am J Hypertens 1994;
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3. Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL, Falk RJ, Colindres RE. Effect of ACE inhibitors in
diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized
placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis 2000; 35: 695-707.
Insuficiência renal crônica
Pacientes com insuficiência renal crônica apresentam prolongado curso de
doença, com perda gradual dos néfrons, hipertrofia glomerular e esclerose glomerular.
À medida que há aumento da glomeruloesclerose focal, aparece proteinúria acentuada
e hipertensão arterial sistêmica, efeitos que perpetuam a perda de néfrons
funcionantes. O uso de IECA retarda o processo e diminui a proteinúria. Outros
agentes anti-hipertensivos não têm esta propriedade.
Revisão sistemática1, envolvendo sete ensaios clínicos que compararam IECA
a placebo em indivíduos com perda de função renal de diferentes etiologias (70% não-
diabéticos), mostrou que o risco relativo de duplicar os valores de creatinina ou
desenvolver insuficiência renal crônica foi de 0,60 (IC 95%, 0,49-0,73) em indivíduos
tratados com IECA.
Metanálise2 que compilou dados de 10 ensaios clínicos mostrou redução
significativa no desenvolvimento de insuficiência renal terminal com uso de IECA
(6,4% versus 9,1%, RC 0,70, IC 95% 0,51-0,97).
Diversos ensaios clínicos compararam diferentes esquemas anti-hipertensivos
em pacientes com perda prévia da função renal, demonstrando que os IECA
superaram as demais classes, ocasionando menos retardo na progressão da perda de
função renal, menos proteinúria e melhor controle dos níveis tensionais.
Metanálise4 de alguns ensaios demonstrou que pacientes com maior excreção
diária de proteinúria apresentam benefício significativo com IECA, sendo os dados
menos conclusivos em pacientes sem proteinúria (< 0,5 g/dia).
1. Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL, Falk RJ, Colindres RE. Effect of ACE inhibitors in
diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized
placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis 2000; 35: 695-707.
2. Giatras I, Lau J, Levey AS, for the Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and
Progressive Renal Disease Study Group. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme
Inhibitors on the Progression of Nondiabetic Renal Disease: A Meta-Analysis of
Randomized Trials. Ann Intern Med 1997; 127: 337-45.
3. Giatras I, Lau J, Levey AS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the
progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-
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4. Jafar TH, Schmid CH, Landa M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and
progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern
Med 2001; 135: 73-87.

Conclusão: Para todas as condições em que se evidenciou inequívoco
benefício com uso de IECA, selecionam-se como medicamentos de referência do
grupo captopril, enalapril e lisinopril, não significando que outros representantes
não sejam igualmente eficazes (efeitos da classe). Dos três, enalapril tem menor custo
e foi o mais testado e lisinopril apresenta a maior duração de efeito (24 horas, o que
propicia esquema de administração mais cômodo, favorecendo a adesão a
tratamento).
Hipertensão arterial sistêmica

O sistema renina-angiotensina-aldosterona está diretamente relacionado com a
manutenção dos níveis tensionais, tanto em indivíduos normotensos quanto na
hipertensão arterial sistêmica, especialmente nas condições de restrição de sódio da
dieta.
Inibidores da ECA reduzem a pressão arterial por diminuir a resistência
vascular periférica, com mínimo ou nenhum efeito sobre freqüência e débito cardíacos
ou volume arterial circulante. Seu efeito vasodilatador envolve também a restauração
do endotélio dependente de óxido nítrico, tornando as artérias menos espessas e mais
responsivas.
Embora os IECA produzam mais pronunciada redução de níveis tensionais em
indivíduos com hipertensão de causa renal, são eficazes em diminuir pressão arterial
sistólica e diastólica em hipertensão arterial sistêmica em geral.
É importante salientar que redução dos níveis tensionais é desfecho substituto
não adequado para avaliar o real benefício de fármacos anti-hipertensivos.
Inibidores da ECA têm sido utilizados por mais de uma década no tratamento
da hipertensão arterial. Entretanto, os efeitos destes fármacos em morbidade e
mortalidade não foram avaliados até recentemente.
Metanálise1 de quatro ensaios clínicos que compararam os IECA na
hipertensão arterial versus placebo demonstrou redução na ocorrência de AVC em
30%, doença isquêmica cardíaca em 20%, outros eventos cardíacos maiores em 21%
e mortalidade total em 16%.
O estudo CAPP2 foi o primeiro ensaio clínico de grande porte que comparou os
IECA com tratamento convencional (betabloqueadores e diuréticos) em 10.985
pacientes. O desfecho primário combinado de infarto do miocárdio fatal e não fatal,
AVC e outras mortes de origem cardíaca foi semelhante no grupo que recebeu
captopril (11 por 1000 pacientes-ano) e no grupo do manejo convencional (10 por
1000 pacientes-ano; RR 1,05; IC 95% 0,90-1,22). Não houve diferença na mortalidade
cardiovascular e no risco de IAM, embora a incidência de AVC fatal e não fatal tenha
sido maior no grupo que recebeu captopril (RR 1,25; IC95%1,01-1,55). Parte deste
risco maior de AVC pode ser explicado pelos níveis mais elevados de pressão no
grupo captopril no início do estudo.
Somente dois estudos 3,4 compararam os IECA com antagonistas dos canais de
cálcio em pacientes hipertensos. As análises combinadas sugerem redução de risco
de doença isquêmica cardíaca em pacientes alocados para IECA, mas houve
heterogeneidade nos resultados. Em nenhum estudo isolado ou na combinação dos
mesmos houve diferença no risco de AVC, morte cardiovascular e mortalidade total.
Para desenvolvimento de insuficiência cardíaca, houve tendência a maior benefício
com IECA.
Pelos benefícios determinados pelos IECA em pacientes com diabetes melito,
espera-se que hipertensos deste subgrupo possam ter melhores resultados com tais
fármacos versus outros tratamentos anti-hipertensivos.
Revisão sistemática5, analisando quatro ensaios clínicos, buscou estabelecer o
efeito do tratamento no subgrupo de pacientes com diabetes melito tipo 2. Os
resultados cumulativos de 3 dos 4 ensaios mostraram benefício significativo com os
inibidores da ECA em comparação com manejo convencional. Para os desfechos
infarto agudo do miocárdio (RRR 63%), eventos cardiovasculares (RRR 51%) e
mortalidade total (RRR 62%) houve redução significativa com o uso de IECA. Em
relação à incidência de AVC, os IECA não foram diferentes dos outros tratamentos.
Há sugestão de que os IECA não sejam superiores a outros tratamentos anti-
hipertensivos, mas que nos pacientes diabéticos possam ser mais benéficos6.
1. Blood Pressure Lowering Treatment Triallists´ Collaboration. Effects of ACE inhibitors,
calcium antagonists, and other blood-pressure lowering drugs: results of prospectively
designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 355: 1955-64.
2. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme
inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in
hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353:
611-16.
3. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen, et al. Randomised trial of old and new anti-
hypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish
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as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin
dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.
5. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Furberg CD.
Therapeutic benefits of ACE inhibitors and other antihypertensive drugs in patients with type
2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 888-92.
6. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, Dahlof B, Lanke J, Linjer E, et al. Comparison of
antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients:
results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2
Study Group. J Hypertens 2000; 18: 1671-75.
Cardiopatia isquêmica estável

Existem quatro mecanismos determinantes do efeito anti-isquêmico dos IECA:
vasodilatação, aumento da concentração de óxido nítrico, redução do consumo de
oxigênio pelo miocárdio e aumento do fluxo coronariano.
A hipótese de que os IECA possam proteger contra manifestações de
cardiopatia isquêmica tem sido alvo de investigação.
Subanálises1,2 dos estudos SOLVD e SAVE demonstraram incidência menor de
episódios de instabilização da angina e recorrência de infarto em pacientes em uso de
IECA.
O estudo HOPE3 avaliou 9297 pacientes com alto risco para eventos
cardiovasculares ou diabetes, mais pelo menos um outro fator de risco cardiovascular,
mas sem disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca. Os pacientes foram
randomizados para receber ramipril ou placebo por cinco anos. Percentual menor de
pacientes alocados para ramipril apresentou o desfecho primário associado de IAM,
AVC e morte cardiovascular (14,1% versus 17,7%; RR 0,78). O tratamento com
ramipril reduziu todos os desfechos primários isolados e também mortalidade total
(10,4 versus 12,2%; RR 0,84), procedimentos de revascularização, parada cardíaca,
insuficiência cardíaca e complicações relacionadas ao diabetes. Estas são as
principais evidências sobre o efeito dos IECA em pacientes de risco, com doença
cardiovascular estável. De qualquer forma, representam os resultados de um único
estudo.
Outros estudos estão em andamento (PEACE, EUROPA) e devem fornecer
informações importantes sobre o uso destes fármacos em pacientes com doença
coronária estável, sem disfunção ventricular esquerda.
Referências:
1. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and
unstable angina in patients with low ejection fraction. Lancet 1992; 340: 1173-78.
2. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival
and ventricular enlargement trial (SAVE). N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
3. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-
converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-
53.
Insuficiência aórtica e mitral

Embora os IECA sejam utilizados no manejo de pacientes com insuficiência
aórtica e disfunção ventricular esquerda, sua eficácia na morbimortalidade da
valvopatia não foi avaliada em ensaios clínicos randomizados.
Foram conduzidos alguns estudos para determinar efeitos hemodinâmico e na
função ventricular. Um deles1, sobre eficácia de captopril na fração regurgitante e no
volume ejetado, não mostrou benefício. Outro ensaio controlado por placebo 2 e com
seis meses de duração não demonstrou diferença em sintomas e parâmetros
ecocardiográficos. Em ensaio3 envolvendo somente 10 pacientes, enalapril não foi
diferente de hidralazina na progressão da doença.
Não existem estudos sobre retardo ou redução das indicações de cirurgia com
o uso de IECA. Até o presente, não existem evidências do benefício dos IECA em
pacientes com insuficiência aórtica moderada ou grave assintomáticos e com função
ventricular esquerda normal.
1. Rothlisberger C, Sareli R. Wisenbaugh T. Comparison of single-dose nifedipine and

captopril for chronic severe aortic regurgitation. Am J Cardiol 1993; 72: 799-804.
2. Wisenbaugh T, Sinvich V, Dullabh A, Sareli R. Six month pilot study of captopril for mildly
symptomatic, severe isolated mitral and isolated aortic regurgitation. J Heart Valve Dis
1994; 3: 197-204.
3. Lin M, Chian H-T, Lin S-T, et al. Vasodilator therapy in chronic asymptomatic aortic
regurgitation: enalapril versus hydralazine. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1046-53.
Insuficiência mitral
Inibidores da ECA são utilizados em casos de insuficiência mitral aguda com
repercussão hemodinâmica. O efeito agudo vasodilatador alivia sintomas e sinais de
congestão pela redução da pós-carga. Entretanto, efeitos em pacientes com
insuficiência mitral crônica foram menos estudados, e os resultados são conflitantes 1,2.
Como na insuficiência mitral crônica a pós-carga não está marcadamente aumentada,
existe pouca fundamentação para uso de IECA em pacientes com moderada a grave
regurgitação, mas sem disfunção ventricular.
1. Wisenbaugh T, Sinvich V, Dullabh A, Sareli R. Six month pilot study of captopril for mildly
symptomatic, severe isolated mitral and isolated aortic regurgitation. J Heart Valve Dis
1994; 3: 197-204.
2. Schon HR, Schroter G, Barthel P, Schming A. Quinalapril therapy in patients with chronic
mitral regurgitation. J Heart Valve Dis 1994; 3: 303-12.
Prevenção de reestenose pós-angioplastia transluminal

percutânea coronariana
Procedimentos de revascularização percutânea revolucionaram o manejo da
cardiopatia isquêmica. Entretanto, parte deste benefício é atenuada em percentual
significativo de pacientes pela resposta de cicatrização acentuada, denominada
reestenose coronariana. Neste processo ocorre proliferação e migração acentuada de
células musculares lisas, com conseqüente aumento da matriz extracelular.
Pelo impacto clínico e econômico da reestenose, intensas investigações foram
feitas para estabelecer potenciais terapias preventivas desta complicação.
Após a identificação do efeito inibitório dos IECA na hiperplasia neointima em
animais de experimentação1, alguns estudos foram conduzidos para avaliar seu efeito
em humanos.
Dois ensaios clínicos, MERCATOR2 e MARCATOR3, envolvendo 2129
pacientes com reestenose, não demonstraram efeito benéfico clínico (incidência de
morte, infarto agudo do miocárdio, revascularização miocárdica, angina recorrente) ou
angiográfico do uso de rotina de IECA.
1. Powell JS, Clozel JP, Muller RK, et al. Inhibitors of angiotensin converting enzyme prevent
myointimal proliferation after vascular injury. Science 1989; 245: 186-88.
2. The MERCATOR Study Group. Does the new angiotensin converting enzyme inhibitor
cilazapril prevent restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty? Results
of the MERCATOR study: a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial.
Circulation 1992; 86: 100-110.
3. Faxon DP, MARCATOR Study Group. Effect of high dose ACE inhibition on restenosis:
final results of the MARCATOR study, a multicenter, double blind, controlled trial of
cilazapril. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 362-69.
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO

INTRODUÇÃO
Os antagonistas dos canais de cálcio foram introduzidos como antianginosos,
sendo verapamil o protótipo do grupo. Inibem o movimento do íon cálcio através de
canais lentos nas membranas de músculos cardíaco e liso por bloqueio não
competitivo dos canais de cálcio tipo L voltagem-sensíveis. Relaxam o músculo liso
arterial e não afetam a pré-carga significativamente. Diminuem resistência vascular
coronária, aumentam fluxo coronariano e exercem efeito inotrópico negativo. As
propriedades farmacológicas variam entre os diversos representantes. Verapamil –
protótipo da classe das fenilalquilaminas - tem maiores efeitos cronotrópico,
dromotrópico e inotrópico negativos diretos. As diidropiridinas (nifedipina, nicardipina,
anlodipino, isradipina, felodipina, nimodipina, nisoldipina, lacidipina e nitrendipina)
provocam maior vasodilatação que verapamil que, por sua vez, supera o diltiazem,
protótipo da classe das benzotiazepinas. Anlodipino, isradipina e felodipina
categorizam-se como agentes de longa ação.
Esses fármacos têm sido usados no manejo de inúmeras doenças. Aqui se
apresentam as evidências contemporâneas sobre as intervenções realizadas com
antagonistas dos canais de cálcio.
Evidências sobre intervenções com antagonistas dos canais de cálcio
Benefício definido
Hipertensão sistólica isolada (nitrendipina)
Angina estável e vasoespástica (verapamil, diltiazem)
Síndrome de Raynaud (nifedipina de liberação prolongada)
Trabalho de parto prematuro (nifedipina de curta ação)
Hemorragia subaracnóidea por aneurisma (nimodipina oral)
Hipertensão arterial sistêmica (excluindo diidropiridinas de curta ação)
Hipertensão induzida pela gravidez
Taquiarritmias supraventriculares
Insuficiência cardíaca de origem não-isquêmica
Angioplastia (quanto a desfechos clínicos)
Discinesia tardia induzida por antipsicóticos
Diidropiridinas de curta ação em HAS
Insuficiência cardíaca
Acidente vascular cerebral isquêmico
Infarto agudo do miocárdio
Angina instável
Traumatismo cranioencefálico
BENEFÍCIO DEFINIDO
Na hipertensão sistólica isolada

Em dois ensaios clínicos 1,2 realizados com portadores de hipertensão sistólica
isolada, o tratamento com nitrendipina diminuiu significativamente a ocorrência de
acidente vascular encefálico (AVE), em comparação a placebo.
De acordo com o estudo Syst-Eur1, o tratamento de 1000 pacientes com mais
de 60 anos e hipertensão sistólica isolada, por cinco anos, iniciado com nitrendipina à
qual se adicionaram enalapril ou hidroclorotiazida se necessário, pode prevenir 29
AVEs.
No estudo Syst-Eur3, comparou-se nitrendipina com placebo em diabéticos com
hipertensão sistólica isolada. Os diabéticos tratados tiveram maior diminuição de
mortalidade geral e cardiovascular e de eventos cardiovasculares não-fatais em
comparação a não-diabéticos, estes pacientes de menor risco.
Conclusão: Em relação à situação descrita, nitrendipina evidenciou
significativo benefício, podendo ser considerada como medicamento de referência.
1. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. for the Systolic Hypertension in Europe (Syst Eur)
Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment
for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350:757-64.
2. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA, for the Systolic Hypertension in China (Syst
–China) Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo for older Chinese
patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1998;16: 1823-29.
3. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhãger WH, et al. for de Systolic Hypertension in Europe
Trial Investigators. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and
systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340:677-84.
Em angina estável e vasoespástica

Os antagonistas do cálcio estão entre os fármacos mais utilizados no
tratamento de angina de peito estável, produzindo melhora dos sintomas, redução da
freqüência das crises de dor, prolongamento de tolerância ao exercício, redução das
alterações do segmento ST ao eletrocardiograma, aumento do fluxo coronariano e
melhora da disfunção ventricular associada com isquemia.
Ensaios clínicos1-3 que compararam antagonistas do cálcio com
betabloqueadores não evidenciaram diferença entre eles quanto a redução de
mortalidade e evolução para infarto do miocárdio. Em alguns desses estudos, houve
sugestão de maior benefício com betabloqueadores 2,3.
A decisão de fazer prevenção secundária de angina estável com antagonistas
de cálcio depende de vários fatores, nos quais se salientam as contra-indicações ao
uso de betabloqueadores (asma brônquica, doença obstrutiva pulmonar crônica,
estertores sibilantes ao exame clínico, depressão) e a comorbidade (doença arterial
periférica) 4.
Verapamil é o representante de escolha para tratamento de angina de peito,
por ter maior experiência de emprego, mas diltiazem também se mostra eficaz na
prevenção das crises. Nifedipina de curta ação, porém, parece inferior a
betabloqueadores, devido à indução de taquicardia reflexa4.
Na angina vasoespástica, bloqueadores dos canais de cálcio, juntamente com
nitratos, são mais eficazes que betabloqueadores. Esses podem piorar o quadro. Em
cerca de 70% dos pacientes tratados com aquela associação, as crises de angina
foram inteiramente abolidas5.
Diltiazem e verapamil são igualmente eficazes na angina de Prinzmetal.
Nifedipina de longa ação mostrou-se altamente eficaz em suprimir isquemia
miocárdica sintomática e não sintomática em pacientes com este tipo de angina.
Felodipina e anlodipino também se mostraram eficazes4.
Conclusão: Verapamil é selecionado como medicamento de referência para
prevenção de recidivas e melhora de sintomas de angina de peito estável e
vasoespástica quando há contra-indicações ao uso de betabloqueadores ou
comorbidade que favoreça o emprego de antagonista de cálcio. Embora outros
antagonistas dos canais de cálcio se mostrem igualmente eficazes, é o fármaco que
apresenta maior experiência de uso.
1. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, et al. Treatment of stable angina pectoris with calcium
antagonists and beta-blockers. The APSIS study. Angina Prognosis Study in Stockholm.
Cardiologia 1995; 40: 301.
2. von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic
BurdenBisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The
TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 231.
3. Savonitto S, Ardissiono D, Egstrup K, et al. Combination therapy with metoprolol and
nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of
International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311.
4. Gersh BJ, Braunwald E, Bonow RO. Chronic coronary artery disease. In: Braunwald E,
Zipes DP, Libby P editores. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th ed.
Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 1272-1363.
5. Katzung BG, Chatterjee K. Vasodilatadores e o tratamento da angina pectoris. In: Katzung
BG editotres.. 6th ed. Farmacologia Básica e Clínica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1995. p.135-147.
Na Síndrome de Raynaud
Bloqueadores dos canais do cálcio (nifedipina, diltiazem, felodipina) têm sido
muito utilizados para tratamento da Síndrome de Raynaud, propiciando melhora
sintomática.
Nifedipina de liberação sustentada comparada a placebo mostrou redução de
66% na ocorrência de crises em pacientes com Síndrome de Raynaud primária, em
um ano de acompanhamento sendo que 15% descontinuaram o tratamento por efeitos
adversos1.
Metanálise2 realizada com o objetivo de avaliar a eficácia dos bloqueadores do
cálcio para Síndrome de Raynaud em pacientes com esclerose sistêmica, incluiu oito
estudos, perfazendo 109 pacientes. A maioria era de ensaios clínicos cruzados. A
metanálise mostrou redução média de 8,31 (IC 0,91 – 15,17) na freqüência de crises
isquêmicas em 2 semanas, de 35% na gravidade dos sintomas e de 10,2 (IC 0,34-
20,09) para nifedipina individualmente comparada a placebo.
Conclusão: Nifedipinode liberação prolongada é selecionada como
medicamento de referência para controlar sintomas de Síndrome de Raynaud.
1. Raynaud’s Treatment Study Investigators. Comparison of sustained-release nifedipine and

temperature biofeedback for treatment of primary Raynaud phenomenon: Results from a
randomized clinical trial with 1-year follow-up. Arch Intern Med 2000; 160:1101-08.
2. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for
Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44:1841-47.
No trabalho de parto prematuro

Antagonistas do cálcio têm efeito relaxante potente sobre o músculo liso uterino
in vitro. Existe a possibilidade teórica de que aumentem o fluxo sangüíneo para o feto
ou melhorem a geração de energia celular feto-placentária, resultando em benefício
para fetos com retardo do crescimento. Porém, estudos em animais mostraram efeitos
adversos sobre feto e placenta, não confirmados em seres humanos1.
Estudo observacional2 sugeriu inicialmente que nifedipina fosse agente
tocolítico eficaz, com poucos efeitos adversos.
Uma coorte prospectiva3 avaliou 102 gestantes que receberam nifedipina, 51
delas após uso de terbutalina. Houve prolongamento do parto em até cinco semanas e
redução significativa dos efeitos adversos.
Ensaio clínico4 que comparou nifedipina oral com ritodrina intravenosa e oral e
com grupo controle sem tratamento verificou a maior eficácia da nifedipina em deter o
trabalho de parto por 48 horas. Foi observado também prolongamento da gestação e
tendência para maior peso ao nascimento dos filhos das tratadas com nifedipina.
Já Ferguson II e colaboradores5 e Bracero e colaboradores6 encontraram
resultados similares entre nifedipina e ritodrina na detenção do TPP por 48 horas e 7
dias. Porém houve menor ocorrência de efeitos adversos graves com nifedipina.
Em metanálise7, na qual foram analisados nove ensaios clínicos e 679
pacientes, nifedipina foi mais eficaz que betagonista (ritrodina) em retardar nascimento
em pelo menos 48 horas (RR 1,52; IC 95% 1,03-2,24) ou além de 34 semanas (RR
1,87; IC 95% 1,11-3,15). Não houve diferença para mais de 37 semanas e na
mortalidade neonatal, mas nifedipina diminuiu a incidência de insuficiência respiratória
(RR 0,57; IC 95% 0,37-0,89) e de internação em unidade de cuidados intensivos
neonatal (RR 0,65; IC 95% 0,43-0,97). Também houve menor suspensão do
tratamento por efeitos adversos com uso de nifedipina. Os autores sugerem, frente a
esses resultados, que os bloqueadores dos canais de cálcio sejam agentes de
primeira escolha na sedação do trabalho de parto pré-termo.
Nifedipina tem sido considerada mais segura que betadrenérgico, porém foi
relatado um caso de infarto sem onda Q não complicado em paciente de 29 anos,
aparentemente hígida, que apresentou dor torácica, hipotensão (70/50 mmHg) e
taquicardia (124 bpm) após a segunda dose de nifedipina de liberação lenta (40mg, 3
vezes ao dia), instituída após a suspensão de ritodrina devida a queixa de
precordialgia8.
Conclusão: Nifedipino de curta ação é selecionada como medicamento de
referência para a tocólise.
1. Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Geijn HP, Dekker GA. Calcium channel blockers in the
management of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 2001; 97:122-40.
2. Ulmsten U, Andersson KE, Wingerup L. Treatment of premature labor with the calcium
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3. Murray C, Haverkamp AD, Orleans M, Berga S, Pecht D. Nifedipine for treatment of
preterm labor. A historic prospective study. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 52-56.
4. Read MD, Welby DE. The use of a calcium antagonist (nifedipine) to supress preterm
labour. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 933-37.
5. Ferguson II JE, Dyson DC, Shutz T, Stevenson DK. A comparison of tocolysis with
nifedipine and ritodrine: analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome. Am J
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6. Bracero LA, Leikin E, Kirshenbaum N. Comparison of nifedipine and ritodrine for the
treatment of preterm labor. Am J Perinatol 1991; 8: 365-69.
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preterm labor [Correspondence]. N Engl J Med 1999; 340: 154.
Na hemorragia subaracnóidea por aneurisma

A ruptura de aneurisma intracraniano causa sangramento no espaço
subaracnóideo, o qual pode levar a espasmo das artérias cerebrais com conseqüente
lesão cerebral secundária à isquemia.
A controvérsia quanto ao uso de antagonistas do cálcio para prevenir
vasoespasmo levou à realização de metanálise 1 que incluiu 11 ensaios clínicos
randomizados, duplo-cegos, com 2804 pacientes com hemorragia subaracnóidea que
receberam antagonistas do cálcio (nimodipina, nicardipina e AT877), iniciados até 10
dias após a ruptura do aneurisma. Em 92% dos pacientes, o aneurisma foi confirmado
por angiografia ou autópsia. Em conjunto, antagonistas do cálcio reduziram
significativamente o risco de desfechos combinados (morte e déficit funcional), com
redução absoluta do risco de 5,1% e NNT de 20 pacientes (RR 0,82; IC 0,72-0,93).
Para nimodipina oral, o RR foi 0,69 (IC 0,58-0,84). Não houve redução significativa de
morte isoladamente, mas houve benefício sobre déficit neurológico isquêmico (RR
0,67; IC 0,59-0,76) e infarto cerebral (RR 0,80; IC 0,71-0,89). O benefício observado
deveu-se principalmente aos ensaios clínicos com nimodipina oral, embora não se
exclua o benefício da via parenteral. Antagonistas do cálcio intravenosos são mais
dispendiosos, têm considerável risco de induzir hipotensão e não podem ser
recomendados com base nestas evidências, devendo ser evitados.
Conclusão: Para tratamento de hemorragia subaracnóidea por aneurisma,
nimodipino oral é considerada medicamento de referência.
1. Feigin VL, Rinkel GJE, Algra A., Vermeulen M, van Gijn J. Calcium antagonists for
aneurismal subarachnoid haemorrhage. The Cochrane Database of Systematic Reviews.
The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001.

O objetivo do tratamento anti-hipertensivo não é simplesmente reduzir níveis
pressóricos, mas evitar lesões associadas em órgãos-alvo e diminuir mortalidade.
Ensaio clínico1 que comparou antagonista dos canais do cálcio, diurético,
betabloqueador, inibidor da ECA, bloqueador alfa-adrenérgico e placebo, encontrou
eficácia similar em reduzir a pressão arterial de pacientes com hipertensão leve. Neste
estudo, o antagonista do cálcio não se associou com redução ou prevenção de
hipertrofia ventricular esquerda, importante fator de risco cardiovascular.
Diferentemente, metanálise2 de 50 ensaios clínicos randomizados, duplo-
cegos, em paralelo, com 1715 pacientes, revelou maior eficácia de inibidores da ECA
e antagonistas do cálcio em reduzir massa ventricular esquerda quando comparados a
betabloqueadores, mas sem diferença em relação a diuréticos.
No estudo STOP-23, pacientes idosos tratados com felodipina e isradipina
tiveram benefício sobre eventos cerebrovasculares semelhante ao tratamento
convencional (diurético e betabloqueador) e a inibidor da ECA. No entanto, esses
antagonistas do cálcio tenderam a conferir menor proteção que inibidor da ECA para
infarto agudo do miocárdio (RR 0,77; IC 0,61-0,96 para IECA) e insuficiência cardíaca
(RR 0,78; IC 0,63-0,97 para IECA).
Ensaio clínico randomizado4, aberto e cego para os desfechos, com 10881
pacientes de 50 a 74 anos, avaliou a eficácia de diltiazem, antagonista do cálcio não-
diidropiridínico, em reduzir morbidade e mortalidade cardiovascular, em comparação a
diurético e/ou betabloqueador. Ocorreram 16,6 eventos fatais ou não-fatais/1000
pacientes/ano no grupo diltiazem e 16,2 eventos/1000 pacientes/ano no grupo
diurético/betabloqueador (RR= 1,0; IC 0,87-1,15), com tendência a maior proteção de
diltiazem (RR=0,8; IC 0,65-0,99) para acidente vascular encefálico fatal e não-fatal.
Em pacientes diabéticos não insulino-dependentes, anlodipino (antagonista do
cálcio de longa ação) comparada a fosinopril (inibidor da ECA) reduziu mais a pressão
arterial e teve efeito similar sobre medidas bioquímicas. No entanto, pacientes que
receberam fosinopril tiveram aproximadamente 50% menos risco de eventos
vasculares maiores.5
Comentário final: Os antagonistas do cálcio testados em ensaios clínicos de
porte mostraram eficácia similar à dos demais anti-hipertensivos em relação a
desfechos substitutos (níveis pressóricos, medidas bioquímicas em diabéticos, massa
ventricular esquerda) e a desfechos de relevância clínica (mortalidade, morbidade,
especialmente quanto à proteção contra eventos cerebrovasculares), mas
evidenciaram menor benefício em relação a infarto agudo do miocárdio e
insuficiência cardíaca associados à hipertensão arterial. Logo, não são considerados
medicamentos-referência em hipertensão arterial sistêmica.
1. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study
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Na hipertensão induzida pela gestação

Em cerca de 10% das gravidezes em primíparas normotensas, a hipertensão
surge depois da vigésima semana, constituindo o que se convencionou chamar de
hipertensão gestacional, a qual pode progredir para pré-eclâmpsia ou eclâmpsia, mas
costuma desaparecer em dez dias após o parto (hipertensão transitória). A pré-
eclâmpsia pode ser classificada em leve (PS <160 mmHg e PD < 110 mmHg;
proteinúria < 5 g/24 horas) e grave (PS >160 mmHg e PD > 110 mmHg; proteinúria > 5
g/24 horas; plaquetas > 100.000/mL; enzimas hepáticas elevadas).
O benefício do controle farmacológico na hipertensão induzida pela gestação -
quando a pressão diastólica excede 100 mmHg, indicando comprometimento da
função renal e predisposição para pré-eclâmpsia - é amplamente aceito, uma vez que
a hipertensão na pré-eclâmpsia é considerada causa potencial de hemorragia
cerebral. Porém, o tratamento materno não altera eventos perinatais e pode associar-
se a retardo de crescimento fetal.
Os fármacos recomendados para tratar hipertensão induzida pela gravidez
incluem nifedipina oral e hidralazina e labetalol parenterais1.
Comparando nifedipina a metildopa2, não houve diferença em relação à
maturidade fetal no nascimento, modo de nascimento, morte intra-uterina, pressão
arterial, peso ao nascimento, dias ganhos de gestação. O escore de Apgar foi melhor
com metildopa.
Segundo Fuchs3, estudos pequenos realizados em pré-eclâmpsia grave
demonstraram que nifedipina tem efeitos similares aos de hidralazina no que se refere
a controle de pressão arterial e incidência de sofrimento fetal.
Em outro ensaio clínico de pré-eclâmpsia grave4, nifedipina propiciou controle
mais prolongado da pressão arterial do que hidralazina intravenosa e resultou em
menor estresse fetal agudo, sem modificar eventos neonatais.
Na revisão de Papatsonis e colaboradores5, nifedipina foi considerada mais
eficaz e segura do que hidralazina, sem efeitos adversos sobre o feto. Outra vantagem
é a facilidade da via oral. Contudo, os autores sugerem cautela na associação de
nifedipina com sulfato de magnésio, pois hipotensão, morte materna e bloqueio
neuromuscular têm sido relatados com aquela associação.
Comentário final: Na hipertensão gestacional, a cura é obtida com o parto.
Medicamentos são recomendados para tratamento de pacientes que têm pressão
diastólica superior a 100 mmHg. Nifedipina pode ser recomendada quando se deseja
fazer tratamento oral1.
1. Elkayam U. Pregnancy and cardiovascular disease. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P
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management of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol
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Nas taquiarritmias paroxísticas supraventriculares

Bloqueadores dos canais de cálcio (agentes antiarrítmicos de classe IV)
propiciam a abolição de reentrada das fibras nodais nas taquicardias paroxísticas
supraventriculares, promovendo bloqueio transitório da condução atrioventricular.
Somente verapamil, diltiazem e bepridil bloqueiam canais de cálcio em células
cardíacas. Nifedipina apresenta mínimos efeitos eletrofisiológicos e felodipina ainda
não teve sua eficácia antiarrítmica estabelecida.
Verapamil é segunda escolha para tratamento de taquicardia supraventricular
paroxística, com eficácia similar a adenosina nas crises instaladas, mas com maior
potencial arritmogênico1. Diltiazem detém os mesmos efeitos antiarrítmicos de
verapamil2. Porém estes agentes não são eficazes em pacientes com taquicardia
supraventricular recorrente2.
Estes agentes também são utilizados para reduzir resposta ventricular do
nódulo A-V em flutter e fibrilação atrial, para controle da reentrada na síndrome de
Wollf-Parkinson-White (não por via intravenosa), para controle de arritmias após
cardioversão elétrica e daquelas que se seguem a aumento súbito de pressão arterial
com vasopressores.
Quinidina, flecainida e esmolol parecem ser mais eficazes que verapamil em
manter o ritmo sinusal em pacientes com fibrilação atrial2.
Antagonistas do cálcio não mostram benefício em reduzir mortalidade ou evitar
morte súbita em pacientes com infarto agudo do miocárdio, exceto diltiazem em
infartos sem onda Q.
Devido a efeito pró-arrítmico, outros efeitos adversos e muitas contra-
indicações, esses fármacos só devem ser usados como antiarrítmicos quando não
existem alternativas melhores2.
1. Di Marco JP, Miles W, Akhtar M, et al. Adenosine for paroxysmal supraventricular
tachycardia: dose ranging and comparison with verapamil. Ann Intern Med 1990; 113:104-
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Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 736-38.
Na insuficiência cardíaca de origem não-isquêmica

Apenas uma subanálise do estudo PRAISE, citada por de Vries e
colaboradores1, sugere que em pacientes com insuficiência cardíaca de causa não
isquêmica, anlodipino possa ter efeito benéfico na sobrevida. Este efeito precisa ser
adequadamente confirmado.
Referência bibliofráfica:
1. Vries RJM, van Veldhuisen DJ, Dunselman PHJM. Efficacy and safety of calcium channel
blockers in heart failure: focus on recent trials with second-generation dihydropyridines. Am
Heart J 2000; 139: 185-94.
Na angioplastia
Antagonistas do cálcio inibem agregação plaquetária, reduzem vasoespasmo e
inibem estimulação das células musculares lisas pelo fator de crescimento derivado de
plaquetas.
Estudos em modelos animais de lesão vascular sugerem que a presença de
antagonistas do cálcio reduz o estreitamento luminal durante a cicatrização do vaso.
A eficácia em prevenir re-estenose após angioplastia foi estudada em
metanálise1 que incluiu cinco ensaios clínicos com diltiazem, verapamil e nifedipina,
mostrando redução de 32% no risco de re-estenose detectada angiograficamente (RR
0,68; IC 0,49-0,94), mas não foram avaliados defechos clínicos.
1. Hillegass WB, Ohman EM, Leimberger JD, Califf RM. A meta-analysis of randomized trials
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Na discinesia tardia
Discinesia tardia, distúrbio do movimento associado ao uso de antipsicóticos,
tende a ser uma condição crônica com sintomas de início insidioso e gravidade
flutuante, podendo resultar em incapacidade física e social. Os antipsicóticos estão
associados ao desequilíbrio de neurotransmissores em certos sítios no cérebro,
gerando especificamente hiperatividade dopaminérgica e depressão colinérgica.
Estudos em animais e humanos sugerem que cálcio intracelular tenha papel na
regulação da atividade de dopamina e acetilcolina nas células cerebrais.
Revisão sistemática1, planejada para avaliar o efeito dos antagonistas do cálcio
no tratamento da discinesia tardia induzida por antipsicóticos, não pode fornecer
conclusões, pois nenhum estudo preencheu os critérios de inclusão por baixa
qualidade metodológica (7 estudos) ou insuficiência de dados (2 estudos). Os autores
concluem que, na ausência de melhores evidências, tal tratamento deva ser
descartado, considerando-se os potenciais efeitos adversos destas drogas
(hipotensão) e a possibilidade de piora dos sintomas motores.
1. Soares, KVS, McGrath, JJ. Calcium channel blockers for neuroleptic-induced
tardive dyskinesia. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane
Library, vol 2. Copyright 2001.
Diidropiridinas em HAS
Estudos observacionais sugerem que antagonistas do cálcio de curta ação,
mas não os de longa ação, aumentam morbidade cardiovascular.
Em estudo de casos e controles1 que comparou antagonistas do cálcio de curta
e de longa ação com betabloqueadores, os riscos relativos ajustados de eventos
cardiovasculares foram 3,88 (IC 1,15-13,11) e 0,76 (IC 0,41-1,43), respectivamente.
No ensaio INSIGHT2, nifedipina de longa ação comparada a diurético tiazídico
apresentou eficácia equivalente quanto ao desfecho composto - morte por qualquer
causa, cardiovascular ou cerebrovascular + acidente vascular encefálico (AVE) não
fatal, Infarto agudo do miocárdio (IAM) não fatal e insuficiência cardíaca (IC), mas teve
maior risco de IAM fatal (RR 3,22; IC 1,18 8,80) e IC não fatal (RR 2,2; IC 1,07-4,49).
Nesse estudo, não foi possível concluir sobre algum efeito deletério, já que não havia
grupo placebo. Porém, houve sugestão de menor benefício que diurético.
Em análise secundária de ensaio clínico3, planejado para avaliar o efeito do
tratamento anti-hipertensivo sobre aterosclerose da carótida, os pacientes
randomizados para receber isradipina - diidropiridina de ação intermediária - tiveram
maior ocorrência de eventos cerebrovasculares do que os que receberam
hidroclorotiazida (RR 2,0; IC 0,50-7,93).
Em estudo de casos e controles 4, com 127 casos e 1566 controles, tratamento
com antagonistas do cálcio em pacientes sem doença cardiovascular anterior conferiu
risco relativo ajustado de acidente vascular encefálico isquêmico 2,3 vezes maior (IC
1,16-4,56) que diurético tiazídico, assemelhando-se a betabloqueador (2,03; IC 1,05-
3,94) e inibidor da ECA (2,79; IC 1,47-5,27).
A hipótese de que antagonistas do cálcio, incluindo diidropiridinas de segunda
geração, fossem particularmente deletérios em pacientes diabéticos, não foi
confirmada pela análise post-hoc do Syst-Eur5.
Comentário final: Primeiramente estudos observacionais sugeriram aumento
de mortalidade cardiovascular com antagonistas do cálcio de curta e longa ação,
especialmente nifedipina de curta ação que deve ser correntemente evitada. Depois,
ensaios clínicos evidenciaram maior risco de morbidade cardiovascular com nifedipina
de longa ação e isradipina. Tendo em vista similar eficácia anti-hipertensiva com
outros agentes, as diidropiridinas devem ser preteridas no tratamento da hipertensão
arterial sistêmica.
1. Alderman MH, Cohen H, Roqué R, Madhavan S. Effect of long-acting and short-action
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Na insuficiência cardíaca (IC)

Devido ao efeito inotrópico negativo, a primeira geração de antagonistas do
cálcio não é recomendada em insuficiência cardíaca. As diidropiridinas de segunda
geração (felodipina, anlodipino, nisoldipina, nicardipina e lacidipina) exercem menor
efeito inotrópico negativo, devido a maior vaso-seletividade em artérias periféricas e,
talvez, menor ativação neuro-humoral.
A administração de felodipina e anlodipino para aumentar a vasodilatação
induzida pelos inibidores da ECA tem sido estudada.
Nenhuma das três classes de antagonistas do cálcio mostrou melhora
sustentada de sintomas ou modificação da história natural da insuficiência cardíaca
associada a disfunção sistõlica ventricular1. Ao contrário, alguns desses agentes
mostraram piorar sintomas e causar aumento de mortalidade nestes pacientes2.
Na revisão de deVries e col3, analisando 17 estudos com diidropiridinas de
segunda geração em mais de 2000 pacientes com IC, não foi observado efeito
benéfico consistente sobre tolerância ao exercício e capacidade funcional, embora não
tenha havido modificação dos neuro-hormônios plasmáticos.
Entre os estudos revisados por aqueles autores, estão os ensaios V-HeFT III e
PRAISE. O primeiro4 não mostrou influência de felodipina sobre mortalidade quando
associada a enalapril em pacientes com IC crônica. O mesmo ocorreu com anlodipino
no estudo PRAISE5. Tais resultados sugerem que os fármacos testados possam ser
usados com segurança em pacientes com IC que necessitem tratamento para
comorbidade, como hipertensão ou angina de peito.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart disease. A textbook of cardiovascular
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Em acidente vascular cerebral isquêmico

Embora estudos em animais com isquemia cerebral tenham mostrado que a
reversão do influxo de cálcio intraneuronal tem efeito neuroprotetor, antagonistas do
cálcio não reduzem risco de morte em pacientes que sofreram acidente vascular
cerebral isquêmico, e seu uso intravenoso é provavelmente deletério1.
1. Horn J; Limburg M. Calcium antagonists for acute ischemic stroke. The Cochrane
Database of Systematic Reviews. The Cochrane Library, vol 2. Copyright 2001.
Em infarto agudo do miocárdio (IAM) e angina instável

Em várias revisões sistemáticas tem sido apontado efeito desfavorável dos
antagonistas do cálcio sobre mortalidade em pacientes com infarto agudo do
miocárdio e angina instável1.
Estudo de coorte2 - que incluiu mais de 11.000 hipertensos com cardiopatia
isquêmica, dos quais 5843 usavam nifedipina, verapamil ou diltiazem - não mostrou
aumento de mortalidade, com risco relativo ajustado para idade, sexo e gravidade da
doença de 0,97 (IC 0,84 a 1,11).
Porém, múltiplos ensaios clínicos envolvendo mais de 5000 pacientes falharam
em demonstrar efeitos benéficos no infarto agudo do miocárdio e mostraram tendência
a aumento de mortalidade precoce com uso de nifedipina de curta ação 3-5, devido aos
efeitos inotrópicos negativos e à ativação reflexa do simpático, levando a hipotensão e
taquicardia.
Metanálise6 evidenciou aumento de risco dose-dependente (especialmente
acima de 80 mg) de nifedipina de curta ação na mortalidade ainda no hospital em
pacientes infartados.
Verapamil e diltiazem são contra-indicados em pacientes com IAM associado a
disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca1. Na fase aguda do infarto,
não demonstraram benefício em importantes desfechos clínicos, exceto pelo controle
de arritmias supraventriculares.
O emprego de diltiazem e verapamil nos primeiros dias após infarto agudo do
miocárdio sem onda Q foi associado a benefício em prevenir re-infarto. No entanto, os
dados que suportam tal afirmativa não são estatisticamente robustos, requerendo
novas avaliações em estudos futuros1.
Análises de subgrupos dos estudos MDPIT5 e DAVIT-II3 devem ser
interpretadas cautelosamente porque ambos tinham vieses sistemáticos. Além disso,
foram realizados numa época em que não se usavam ácido acetilsalicílico, inibidores
da ECA e angiografia coronária para isquemia recorrente1.
The Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating
Prognosis Post- Thrombolysis (INTERCEPT) Trial 7 está testando a hipótese de se
diltiazem de liberação sustentada diminuirá morte e eventos isquêmicos cardíacos em
pacientes que receberam trombólise num primeiro infarto. Até o presente, houve
tendência de benefício do fármaco versus o palcebo.
Na angina instável, os antagonistas do cálcio só são usados quando há
isquemia recorrente apesar do uso de betabloqueadores ou no caso de contra-
indicações a esses fármacos. Diltiazem deve ser evitado quando a angina se associa
a disfunção ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca congestiva1.
1. Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P
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Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000; 355: 1751-56.
No traumatismo cranioencefálico
Em revisão sistemática1 de quatro ensaios clínicos randomizados, realizados
em pacientes com traumatismo cranioencefálico diagnosticado clinicamente, o risco de
morte agregado foi 0,91 (IC 95% 0,70 – 1,17). Considerando três estudos que
avaliaram morte e déficit funcional combinados, o risco foi de 0,85 (IC 95% 0,68 –
1,07). Dois dos ensaios clínicos relataram risco de morte e três, de morte ou déficit
funcional combinados, no subgrupo de pacientes com hemorragia subaracnóidea
traumática, com razões de risco agregadas respectivamente de 0,59 (IC 95% 0,37-
0,94) e 0,67 (IC 95% 0,46-0,98). Os autores da revisão concluem que permanece a
dúvida sobre o efeito de antagonistas do cálcio no trauma cranioencefálico e que,
apesar do efeito de nimodipina mostrado no subgrupo com hemorragia subaracnóidea
traumática, os antagonistas do cálcio podem ser deletérios para alguns pacientes.
1. Langham J, Goldfrad C, Teasdale G, Shaw D, Rowan K. Calcium channel blockers for
acute traumatic brain injury. The Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane
Library, vol 2. Copyright 2001.
VASODILATADORES DIRETOS
INTRODUÇÃO
Nesta classe incluem-se agentes orais (hidralazina e minoxidil) - usados no
tratamento de hipertensão arterial sistêmica e insuficiência cardíaca - e intravenosos
(nitroprussiato de sódio e diazóxido), empregados nas emergências hipertensivas.
Ainda aqui se enquadram antagonistas dos canais de cálcio, ativadores dos
canais de potássio, prostaglandinas vasodilatadoras, peptídeos natriuréticos e
inibidores de citocinas. Alguns desses subgrupos serão discutidos em outros capítulos
por terem uso preponderante em diferentes contextos.
Evidências sobre intervenções com vasodilatadores diretos
Benefício definido
Hipertensão arterial sistêmica de moderada a grave (morbidade)
Emergência hipertensiva
Alopecia (minoxidil tópico)
Insuficiência cardíaca (ativadores dos canais de potássio)
Insuficiência cardíaca (peptídeos natriuréticos)
Benefício improvável
Insuficiência cardíaca (prostaglandina vasodilatadora)
Hipertensão arterial sistêmica na gravidez (desfechos fetais e neonatais)
BENEFÍCIO DEFINIDO

Hidralazina e minoxidil causam relaxamento da musculatura lisa arteriolar,
aumentam freqüência cardíaca (taquicardia reflexa), força de contração miocárdica e
renina plasmática em decorrência de estimulação do sistema simpático e causam
retenção de líquidos. Isso induz pseudotolerância, com reversão dos efeitos anti-
hipertensivos. Para evitar tal situação, são associados a betabloqueador e diurético.
Hidralazina, juntamente com reserpina, foi utilizada no primeiro ensaio clínico
que demonstrou definitivamente o benefício do tratamento anti-hipertensivo sobre
eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com hipertensão grave 1.
Posteriormente, os estudos foram dirigidos para avaliação de novas drogas em
hipertensão leve e moderada, raramente incluindo esses vasodilatadores, utilizados
preferencialmente em hipertensão grave, como segunda ou terceira droga.
Ensaio clínico randomizado2 comparou hidralazina associada a
hidroclorotiazida e propranolol com a associação de metildopa, enalapril e
hidroclorotiazida em pacientes com HAS moderada a grave. A eficácia em reduzir a
pressão arterial foi igual, mas não foram avaliados desfechos clínicos, e a última
associação apresentou menos efeitos adversos.
Acrescentado a beta-bloqueador mais tiazídico, minoxidil foi mais eficaz em
reduzir níveis pressóricos que placebo, hidralazina, labetalol, metildopa e prazosina3.
Entretanto, não demonstrou efeito sobre regressão de hipertrofia ventricular esquerda
4,5
e tem uso limitado pela ocorrência de hipertricose e derrame pericárdico. Minoxidil é
empregado no tratamento de hipertensão em adultos e crianças.
Conclusão: Vasodilatadores diretos têm indicação na hipertensão grave ou
refratária, em associação com outros anti-hipertensivos. O fármaco considerado como
referência é hidralazina.

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Em emergências hipertensivas
Nitroprussiato de sódio é metabolizado no músculo liso a óxido nítrico que
produz vasodilatação arteriolar e venular. De uso intravenoso contínuo, é muito eficaz
em reduzir a pressão arterial em situações em que se necessita seu controle imediato
devido a presença ou iminência de lesão em órgão alvo. Não apresenta risco de
hipotensão, pois seu efeito é diretamente proporcional à velocidade de infusão.
Diazóxido provoca vasodilatação arteriolar, com ativação reflexa simpática e
retenção hídrica. Foi desenvolvido como anti-hipertensivo oral, mas caiu em desuso
pela elevada toxicidade. Pode ser usado intravenosamente em emergência
hipertensiva como alternativa ao nitroprussiato de sódio, mas está contra-indicado em
pacientes com cardiopatia isquêmica, pelo risco de taquicardia reflexa e aumento de
consumo de oxigênio.
Hidralazina e nitroglicerina intravenosas também são usadas em emergência
hipertensiva, a primeira especialmente associada a eclâmpsia1,2.
Conclusão: Em emergências hipertensivas, nitroprussiato de sódio é
considerado medicamento de referência.
2. Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. In: Braunwald E, Zipes D,
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Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p. 941-71.
Drogas que relaxam o músculo liso arterial e venoso reduzem a resistência à
ejeção do ventrículo esquerdo (pós-carga) e aumentam a capacidade do reservatório
venoso (pré-carga), propiciando alterações hemodinâmicas que aliviam os sintomas e
melhoram a tolerância ao exercício de pacientes com insuficiência cardíaca.
Nitroprussiato de sódio intravenoso e combinação de hidralazina e dinitrato de
isossorbida detêm estas propriedades. A associação de hidralazina e dinitrato de
isossorbida comparada a placebo, em 2 anos de tratamento, diminuiu a mortalidade
em 34%, sendo necessário tratar 25 pacientes por dois anos para evitar uma morte 1. A
combinação de hidralazina e dinitrato de isossorbida mostrou-se menos eficaz que
enalapril com relação à mortalidade, mas melhorou mais a tolerância ao exercício e a
fração de ejeção2.
A associação produz venodilatação mais eficaz, e há alguma evidência de que
hidralazina possa atenuar a tolerância aos nitratos3.
Conclusão: Nitroprussiato de sódio é usado para manejo imediato da
insuficiência cardíaca agudamente descompensada e hidralazina associada a
dinitrato de isossorbida controla a insuficiência cardíaca crônica em pacientes que
não toleram enalapril ou que são de raça negra 4. Assim, ambos podem ser fármacos
de referência.
1. Cohn JN; Archibald DG; Ziesche S, et al. Effect of vasodilatador therapy on mortality in
chronic congestive heart failure. N Eng J Med 1986; 314:1447-52.
2. Cohn JN; Johnson G; Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-
isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Eng J Med 1991;
325: 303-10.
3. Munzel T, Kurz S, Rajagopalan S, et al. Hydralazine prevents nitroglycerin tolerance by
inhibiting activation of a membrane-bound NADH oxidase. A new action of an old drug. J
Clin Invest 1996; 98: 1465-70.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.). Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 2001. p. 574.
No tratamento de alopecia (minoxidil tópico)

Usado sistemicamente, minoxidil produz hipertricose. Topicamente, estimula o
crescimento de cabelo, com melhores resultados em alopecia androgênica. Assim
como finasterida pode aumentar a cobertura do escalpo pelo espessamento dos pêlos
existentes, retardando queda e afinamento nas regiões frontal e do ápice do crânio. A
eficácia de minoxidil tópico foi estabelecida em ensaios clínicos randomizados
controlados por placebo. Contudo, não restaura completamente o cabelo e a resposta
é variável entre os homens, desaparecendo com a retirada do tratamento em 6 a 12
meses1.
Minoxidil em solução a 5% é o único tratamento disponível para tratamento de
alopecia androgênica em mulheres, com aumento de 42,5% no peso do cabelo após
32 semanas de tratamento em comparação a 1,9% no grupo placebo1.
Diversas concentrações de minoxidil tópico têm sido avaliadas em adultos e
crianças com alopecia areata com perda de mais de 25% do cabelo, sendo a
concentração de 5 % a mais eficaz, com resultados esteticamente aceitáveis em cerca
de 40% dos pacientes tratados, após um ano2.
Conclusão: Para essa indicação, minoxidil pode ser considerado como
referência.
1. Price VH. Drug Therapy: treatment of hair loss. N Engl J Med 1999; 341: 964-73.
2. Price VH. Topical minoxidil in extensive alopecia areata, including 3-year follow-up.
Dermatologica 1987; 175 (Suppl 2): 36-41.
Ativadores dos canais de potássio

No músculo liso vascular, a condutância aumentada do potássio causa
hiperpolarização celular, diminui a entrada de cálcio e resulta em vasodilatação.
Diazóxido e minoxidil, clássicos vasodilatadores diretos, agem regulando os canais de
potássio. Nicorandil, pinacidil e cromacalim são representantes dos ativadores dos
canais de potássio. Foram testados clinicamente em hipertensão arterial e angina. A
experiência com esses agentes em insuficiência cardíaca não é extensa, necessitando
ainda ter eficácia testada em ensaios controlados e em estudos de sobrevivência1.
1. Bristow MR, Port JD, Kelly RA. Treatment of heart failure: pharmacological
methods. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease. 6th ed.
Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 572.
Peptídeos natriuréticos
Estes agentes têm propriedades vasodilatadoras em setores arteriolar e
venular. Um deles – hBNP, obtido com técnica recombinante – foi testado clinicamente
em insuficiência cardíaca descompensada. Seu uso intravenoso produz efeitos
hemodinâmicos favoráveis1,2.
O uso por via subcutânea tem sido sugerido no tratamento de insuficiência
cardíaca crônica. Ainda não existem ensaios controlados que comprovem a eficácia3.
1. Marcus LS, Hart D, Packer M, et al. Hemodynamic and renal excretory effects of human
brain natriuretic peptide infusion in patients with congestive heart failure. A double-blind,
placebo-controlled, cross-over trial. Circulation 1996; 94: 3184-89.
2. Abraham WT, Lowes BD, Ferguson DA, et al. Systemic hemodynamic, neurohormonal,
and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients
with advanced hemodynamically decompensated heart failure. J Card Fail 1998; 4: 37-44.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors.. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 2001. p. 572.
BENEFÍCIO IMPROVÁVEL
Prostaglandina vasodilatadora em insuficiência cardíaca

Prostaciclina foi desenvolvida como vasodilatador intravenoso, tendo sido
testada em ensaios clínicos de insuficiência cardíaca direita por hipertensão pulmonar
primária1 e de insuficiência biventricular crônica avançada 2. No primeiro estudo
demonstrou-se redução de mortalidade, enquanto no segundo houve aumento de
mortalidade. A diferente fisiopatogenia das duas doenças pode justificar os resultados
paradoxais.
O ensaio FIRST2 que estudou prostaciclina na insuficiência cardíaca mostra
que vasodilatação per se não é benéfica no tratamento de insuficiência cardíaca
crônica3.
1. Shapiro SM, Oudiz RJ, Cão T, et al. Primary pulmonary hipertension: improved long-term
effects and survival with continuous intravenous epoprostenol infusión. J Am Coll Cardiol
1997; 30: 343-49.
2. Callif RM, Adams KF, McKenna WJ, et al. A randomized controlled trial of epoprostenol
therapy for severe congestive heart failure. The Flolan International Randomized Survival
Trial (FIRST). Am Heart J 1997; 134: 44-54.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 2001. p. 572.
Na hipertensão arterial sistêmica na gravidez

Hidralazina é freqüentemente usada na gravidez. Revisão sistemática1 que
incluiu 14 ensaios clínicos randomizados e quase experimentos - cinco avaliando
hidralazina - não mostrou diferença significativa entre os anti-hipertensivos usados
para tratar hipertensão grave durante a gestação sobre desfechos como diminuição da
pressão, eclâmpsia e morbidade materna e fetal. Foram exceções diazóxido que
provocou hipotensão acentuada e quetanserina, menos eficaz que hidralazina.
Metanálise2 indicou que tratamento mais agressivo em mulheres com
hipertensão grave, longe do nascimento, aumenta riscos para morbidade neonatal (OR
5,2; IC95% 1,5 -18), enterocolite necrosante (OR 8,7; IC95% 1,4-52) e disfunção
respiratória (OR 3,3; IC95% 1,6-6,9). O único benefício consistiu em menor risco de
feto pequeno para a idade gestacional. Na mesma metanálise, hidralazina intravenosa
associou-se com mais hipertensão materna, cesareana e baixo Apgar que o
demonstrado por outros agentes e mais bradicardia neonatal do que com labetalol.
Metanálise3 de estudos que avaliaram diminuição da pressão arterial com anti-
hipertensivos no terceiro trimestre da gravidez mostra associação com feto pequeno
para a idade gestacional e baixo peso ao nascer.
Na pré-eclâmpsia grave, nifedipina propiciou controle mais prolongado da
pressão arterial do que hidralazina intravenosa e resultou em menos estresse fetal
agudo, sem modificar eventos neonatais4.
1. Duley L. Drugs for rapid treatment of very high blood pressure during pregnancy. The
Cochrane Database of Systematic Reviews. Volume (issue 2) 2001.
2. Magee LA, Ornstein MP, von Dadelszen P. Management of hypertension in pregnancy.
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3. von Dadelszen P; Ornstein MP, Bull SB, et al. Fall in mean arterial pressure and fetal
growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis. Lancet 2000; 355: 87-92.
4. Fenakel K, Fenakel G, Appelman Z, et al. Nifedipine in the treatment of severe
preeclampsia. Obstet Gynecol 1991; 77: 331-37.
ANTIARRÍTMICOS CARDÍACOS
Carisi Anne Polanczyk
INTRODUÇÃO
Fármacos antiarrítmicos podem ser classificados de acordo com seu
mecanismo de ação. A classificação de Vaughan Williams estabelece as seguintes
classes1.
Classe I: bloqueio dos canais de sódio
Classe IA: quinidina, procainamida, disopiramida (prolongamento de condução
e repolarização)
Classe IB: lidocaína, mexiletina, fenitoína, tocainida (diminuição de
repolarização, sem efeito na condução)
Classe IC: flecainida, propafenona, encainida, moricizina (prolongamento da
condução, mas pouco efeito na repolarização)
Classe II: betabloqueadores adrenérgicos (antagonismo da estimulação
simpática do coração, redução da freqüência cardíaca e inibição da automaticidade
pós-despolarização)
Classe III: amiodarona, sotalol, dofetilida, azimilida, ibutilida, bretílio (bloqueio
dos canais de potássio, com prolongamento do período refratário)
Classe IV: verapamil, diltiazem, felodipina e outros (bloqueio dos canais de
cálcio, com impedimento de despolarização e condução do estímulo)
O manejo das arritmias deve iniciar com o tratamento das causas e a
eliminação dos fatores precipitantes. Quando esses procedimentos não forem
exeqüíveis ou eficazes, controlam-se as arritmias com métodos farmacológicos, físicos
e cirúrgicos (raros).
As drogas antiarrítmicas, apesar de estarem perdendo espaço para os métodos
físicos, permanecem sendo usadas no controle de algumas arritmias.
O desestímulo de emprego deve-se à demonstração de que vários
antiarrítmicos não se mostraram claramente eficazes. Além disso, resultados do
estudo CAST2 causaram grande impacto, evidenciando o efeito pró-arrítmico desses
fármacos. Por isso, é importante considerar as evidências que fundamentam seu uso.
1. Vaughan Williams EM. Classifying antiarrhythmic actions: by facts or speculation. J Clin
Pharmacol 1992; 32: 964-77.
2. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST):
Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med
1991; 324: 781-88.

Evidências sobre intervenções com antiarrítmicos cardíacos
Benefício definido
Reversão de fibrilação atrial paroxística (classes IC e IA)
Reversão de flutter atrial (classe III)
Prevenção de recorrência de fibrilação e flutter atriais (amiodarona)
Prevenção de fibrilação atrial no pós-operatório de cirurgia cardíaca (amiodarona,
propranolol e sotalol)
Parada cardiorrespiratória por taquicardia ou fibrilação ventricular (amiodarona)
Prevenção de recorrência de fibrilação atrial (classes IC e IA)
Prevenção de arritmias ventriculares em disfunção ventricular esquerda (amiodarona)
Taquicardia/fibrilação ventricular sem pulso (lidocaína)
Reversão de fibrilação atrial com comprometimento hemodinâmico (amiodarona)
Reversão de fibrilação atrial aguda (sotalol)
Prevenção em pacientes com disfunção ventricular esquerda (dofetilida)
Prevenção de arritmia ventricular pós-infarto do miocárdio (classe IC, lidocaína, sotalol)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Reversão de fibrilação paroxística e flutter atriais

Diversos antiarrítmicos foram testados no manejo da fibrilação atrial, para
controle de freqüência ventricular, reversão ao ritmo sinusal e manutenção do ritmo
sinusal. O tratamento farmacológico da fibrilação atrial busca prolongar o comprimento
da onda ou reduzir os desencadeadores da fibrilação.
Para reversão de fibrilação atrial ao ritmo sinusal são escassas as evidências
que comparam diretamente diferentes drogas. No entanto, revisões sistemáticas
apontam que antiarrítmicos da classe IC são mais eficazes que os da classe III.
Flecainida1 e propafenona2 restabeleceram o ritmo sinusal em até 90% dos casos em
uma hora, após administração intravenosa e em até 70%, após uso oral. Quinidina e
amiodarona também reverteram o ritmo em 80% dos casos, após 24 horas. Alguns
estudos também demonstraram que procainamida pode reverter fibrilação atrial,
embora a taxa de sucesso seja menor.
Todos os agentes da classe III são mais eficazes que os da classe IC para
reversão do flutter atrial3. Amiodarona é preferida em relação aos demais agentes em
pacientes com comprometimento hemodinâmico, pelo pequeno efeito inotrópico
negativo.
Conclusão: Para essas condições, são considerados eficazes agentes de
classes IA, IC e III, sendo representantes de referência quinidina, procainamida e
amiodarona.
1. Naccarelli GV, Dorian P, Hohnloser SH, et al. Prospective comparison of flecainide versus
quinidine for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation/flutter. Am J Cardiol 1996; 77:
53A-59A.
2. UK Propafenone PSVT Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of
propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and paroxysmal
atrial fibrillation. Circulation 1995; 92: 2250-57.
3. Crijns HJGM, Van Gelder IC, Kingma JH, et al. Atrial flutter can be terminated by a class III
antiarrhythmic drug but not by class IC drug. Eur Heart J 1994; 15: 1403-08.
Prevenção de recorrência de fibrilação paroxística e flutter

atriais
Fibrilação atrial paroxística é condição crônica que tende a recorrer em 90%
dos casos. Alguns estudos testaram o efeito de antiarrítmicos em prevenir ou retardar
a recorrência da arritmia. Muitos destes estudos não foram controlados por placebo, e
populações e desfechos utilizados apresentaram heterogeneidade significativa1.
Ensaio clínico randomizado2, envolvendo 403 pacientes, comparou amiodarona
oral com sotalol e propafenona na prevenção de fibrilação atrial recorrente.
Amiodarona mostrou-se mais eficaz para manutenção de ritmo sinusal (69% em 1
ano) que sotalol e propafenona (39% em 1 ano).
Conclusão: Para esta indicação selecionou-se amiodarona como
medicamento de referência.
1. Roy D, Talajic M, Dorion P, et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. N
Engl J Med 2000; 342: 913-20.
2. Gosselink ATM, Crijns HJ, Van Gelder IC, et al. Low-dose amiodarone for maintenance of
sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation or flutter. JAMA 1992; 267: 3289-93.
Prevenção de fibrilação atrial no pós-operatório de cirurgia

cardíaca
Fibrilação atrial após cirurgia cardíaca ocorre em até 30-40% dos pacientes,
usualmente nos primeiros quatro dias. A prevenção desta complicação tem sido foco
de intensa investigação. Até recentemente, os betabloqueadores eram os únicos
eficazes. Sotalol (classe III) parece não ter vantagem sobre betabloqueadores
isolados.
Em ensaio clínico randomizado1, baixas doses de propranolol e sotalol foram
igualmente eficazes em reduzir a incidência da arritmia no pós-operatório.
Amiodarona, avaliada em diversos ensaios clínicos randomizados 2-4,
demonstrou reduzir a incidência de fibrilação quando usada no pré-operatório ou
imediatamente após a cirurgia. Apesar do benefício clínico, aumento de efeitos
adversos, especialmente bradicardia, tem limitado seu uso.
Digoxina, verapamil e fármacos das classes IA e IC não se mostraram efetivos
neste contexto.
Conclusão: Neste contexto, betabloqueadores e amiodarona são
selecionados como medicamentos de referência.
1. Suttorp MJ, Kingma JH, Tjon RM, et al. Efficacy and safety of low and high dose sotalol
versus propranolol in the prevention of supraventricular tachyarrythmias early after coronary
artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 100: 91-96.
2. Kowey PR, Taylor JE, Rials SJ, Marinchak RA. Meta-analysis of the effectiveness of
prophylatic drug therapy in preventing supraventricular arrhythmia early after coronary
artery bypass grafting. Am J Cardiol 1992; 69: 963-65.
3. Guarnieri T, Nolan S, Gottlieb SO, Dudek A, Lowry DR. Intravenous amiodarone for the
prevention of atrial fibrillation after open heart surgery: the amiodarone reduction in
coronary heart (ARCH) trial. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 343-47.
4. Giri A, White M, Dunn AB, et al. Oral amiodarone for prevention of atrial fibrillation after
open heart surgery, the Atrial Fibrillation Suppression Trial: a randomised placebo-
controlled trial. Lancet 2001; 357: 830-36.
Antiarrítmicos em parada cardio-respiratória por taquicardia ou

fibrilação ventriculares
A pacientes que persistem com taquicardia ou fibrilação ventriculares após
cardioversão elétrica e adrenalina devem ser administrados antiarrítmicos. Por muitos
anos, lidocaína foi considerada como primeira escolha nos casos de ressuscitação
cárdio-respiratória¹. Entretanto, a fundamentação desse emprego não proveio de
ensaios clínicos randomizados, sendo muitos resultados oriundos de estudos em
animais.
Amiodarona intravenosa não foi estudada na interrupção de taquicardia
ventricular estável, mas se mostrou eficaz em interromper arritmia de pacientes
instáveis. Após a análise conjunta² dos 12 estudos que testaram amiodarona em
pacientes hemodinamicamente instáveis, esse fármaco passou a ser considerado um
dos agentes de primeira escolha no manejo de taquicardia ventricular monomórfica,
taquicardia e fibrilação ventriculares sem pulso. Estudo randomizado,³ comparando
amiodarona e lidocaína, mostrou maior sucesso de reversão da arritmia com
amiodarona. Amiodarona demonstrou taxa maior de reversão cardíaca e melhora da
sobrevida até a chegada ao hospital. Entretanto, nenhuma intervenção farmacológica
melhora a sobrevida na alta hospitalar4. Atualmente, lidocaína e procainamida são
consideradas alternativas, devido à falta de evidências que demonstrem sua eficácia.
Conclusão: Neste contexto, amiodarona é selecionada como medicamento
de referência.
1. American Heart Association. Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and
Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2000; 102: I380.
2. Levine JH, Massumi A, Scheinman MM, et al. Intravenous amiodarone for recurrent
sustained hypotensive ventricular tachyarrythmias. J Am Coll Cardiol 1996;27:67-75.
3. Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, et al. Amiodarone for resuscitation after out-of-
hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl J Med 1999; 341: 871-78.
4. Siebels J, Cappto R, Rupper R, Schneider MA, Kuck KH. Preliminary results of the
Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Am J Cardiol 1993; 72:109F-113F.
Prevenção de recorrência de fibrilação atrial

Flecainida e propafenona (classe IC) são eficazes em prevenir fibrilação atrial,
embora não sejam recomendados em pacientes com alto risco de efeito pró-arrítmico
(por exemplo, no pós-infarto agudo do miocárdio).
Quinidina (classe IA) é tão eficaz quanto flecainida, embora menos tolerada por
seus efeitos adversos. Metanálise1 de seis ensaios clínicos controlados demonstrou
que quinidina é superior a placebo para prevenir recorrência de fibrilação atrial.
Entretanto, evidenciou-se aumento da mortalidade total, especialmente devido à morte
súbita com quinidina.
1. Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, Hewitt P, Chalmers TC. Efficacy and safety of quinidine
therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion. A meta-analysis of randomized
control trials. Circulation 1990; 82: 1106-16.
Prevenção de arritmia ventricular em disfunção ventricular

esquerda
Múltiplos ensaios clínicos foram conduzidos para avaliar o uso de amiodarona
neste contexto.
O estudo CASCADE1 randomizou pacientes que sobreviveram a uma fibrilação
ventricular, estando em maior risco de recorrência da arritmia. No acompanhamento
de 2,4 e 6 anos, sobrevida sem eventos arrítmicos foi significativamente maior com
amiodarona.
O ensaio GESICA2 avaliou o papel da amiodarona em indivíduos com
disfunção ventricular esquerda, em sua maioria sem etiologia isquêmica. O estudo foi
interrompido precocemente por demonstrar significativa redução de morte súbita
(27%) e mortalidade total (28%) com amiodarona.
Em contraste, amiodarona não teve efeito protetor em eventos arrítmicos ou
mortalidade total no estudo CHF-STAT3 que também avaliou uso de antiarrítmicos em
indivíduos com disfunção sistólica.
Análise conjunta4 desses estudos demonstra que pacientes com etiologia não-
isquêmica parecem ter maior benefício com o uso da droga.
O uso rotineiro de amiodarona no pós-infarto do miocárdio, em pacientes com
(CAMIAT5) ou sem (EMIAT6) arritmias ventriculares freqüentes, associou-se a redução
de morte súbita, embora sem efeito significativo em mortalidade total.
Metanálise4 sobre o efeito de amiodarona em pacientes com infarto do
miocárdio ou insuficiência cardíaca, abrangendo 13 ensaios clínicos, apontou redução
de mortalidade total em 13% e de morte súbita ou arritmia em 29%, não sendo
observado nenhum efeito na mortalidade por causas não-cardíacas.
Comentário final: Na prevenção de arritmia ventricular, os resultados são
favoráveis. É difícil definir se existe evidência para uso indiscriminado de antiarrítmico
em pacientes com disfunção ventricular. Na prática não se indica, reservando-se o
medicamentos somente para aqueles com arritmias graves. Atualmente a escolha
ainda é desfibrilador.
1. The CASCADE Investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of

cardiac arrest (the CASCADE study). Am J Cardiol 1993; 72: 280.
2. Doval HC, Nul DR, Grancelli HO, et al. Randomized trial of low-dose amiodarone in severe
heart failure: Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina.
Lancet 1994; 344: 493-98.
3. Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG, et al. Amiodarone in patients with congestive heart
failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in
Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995; 333: 77-82.
4. Amiodarone Trials Meta-analysis Investigators. Effect of prophylatic amiodarone on
mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of
individuals data from 6500 patients in randomized trials. Lancet 1997;350:1417-24.
5. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R, et al. Randomized trial of outcome after myocardial
infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations:
CAMIAT. Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Antiarrhythmia Trial Investigators.
Lancet 1997; 349: 675-82.
6. Julian DG, Camm AJ, Frangin G, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on
mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction:
EMIAT: European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators. Lancet 1997; 349:
667-74.
Reversão de fibrilação atrial com comprometimento

hemodinâmico
Não existem estudos sobre o assunto, apenas opinião baseada em mecanismo
de ação da droga.
Em taquicardia e fibrilação ventricular sem pulso (lidocaína)

Para pacientes que persistem com taquicardia ou fibrilação ventricular após
cardioversão elétrica e adrenalina, devem ser administrados antiarrítmicos. Por muitos
anos, lidocaína foi considerada primeira escolha nos casos de ressuscitação cárdio-
respiratória. Entretanto, as primeiras evidências para o emprego deste fármaco não
provêm de ensaios clínicos randomizados, sendo muitos resultados oriundos de
estudos em animais. Embora amplamente utilizada, nenhum estudo clínico foi
conduzido para avaliar a eficácia de lidocaína nos casos de parada cardíaca por
taquicardia ou fibrilação ventricular¹.
Lidocaína suprime arritmias ventriculares em pacientes com infarto agudo do
miocárdio e isquemia, mas o uso profilático indiscriminado na fase aguda do infarto
não é recomendado por demonstração de aumento de mortalidade². Além disso, dois
ensaios clínicos mostraram que lidocaína não é eficaz em terminar taquicardia
ventricular com comprometimento hemodinâmico, e outros dois demonstraram eficácia
inferior a procainamida ou sotalol 3-4.
1. American Heart Association. Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and
Emergency Cardiovascular Care. Circulation 2000; 102: I380.
2. MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylatic lidocaine in
suspected acute myocardial infarction: an overview of results from the randomized,
controlled trials. JAMA 1988; 260: 1910-16.
3. Armengol RE, Graff J, Baerman JM, Swiryn S. Lack of effectiveness of lidocaine for
sustained, wide QRS complex tachycardia. Ann Emerg Med 1989; 18: 254-57.
4. Ho DS, Zecchin Rp, Richards DA, Uther JB, Ross DL. Double-blind trial of lidocaine versus
sotalol for acute termination of spontaneous sustained ventricular tachycardia. Lancet 1994;
344:18-23.
Reversão de fibrilação atrial aguda

A fibrilação atrial aguda reverte espontaneamente em torno de 60% dos casos
nas primeiras 24 horas, não sendo, portanto, necessária cardioversão na ausência de
instabilidade hemodinâmica.
Para conversão aguda, sotalol não se mostrou eficaz, embora o seja na
prevenção de fibrilação atrial.
Amiodarona comparada a verapamil foi superior na conversão a ritmo sinusal
(60%) enquanto que não houve diferença com o uso de verapamil1.
Os novos agentes da classe III, como ibutilida2, são inferiores aos da classe IC,
com conversão menor que 50% em 24 horas.
Propafenona e flecainida, apesar de não se mostrarem superiores, parecem
ser mais rápidas que amiodarona na reversão da fibrilação atrial aguda3,4.
Digitálicos, betabloqueadores e antagonistas dos canais do cálcio não são
eficazes para conversão aguda da fibrilação atrial.
1. Noc M, Stajer D, Hovart M. Intravenous amiodarone versus verapamil for acute conversion
of paroxysmal atrial fibrillation to sinus rhythm. Am J Cardiol 1990; 65: 679-80.
2. Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA, et al. Efficacy and safety of repeated intravenous
doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation. Circulation 1996; 94:
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3. Treglia A, Alfano C, Rossini E. A comparison between propafenone and amiodarone in the
conversion to sinus rhythm of atrial fibrillation of recent-onset. Minerva Cardioangiol 1994;
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4. Capucci A, Lenzi T, Boriani G, et al. Effectiveness of loading oral flecainide for converting
recent-onset atrial fibrillation to sinus rhythm in patients without organic heart disease or
with only systemic hypertension. Am J Cardiol 1992; 70: 69-72.
Prevenção de arritmias ventriculares em pacientes com

disfunção ventricular esquerda
Agentes novos da classe III, como dofetilida e azimilida, já foram testados em
pacientes com arritmias ventriculares. Dofetilida 1 foi comparada a placebo em
pacientes com insuficiência cardíaca. Não se observou nenhum efeito na mortalidade
total. Apresentou taxa de conversão a ritmo sinusal maior que o placebo e manteve o
ritmo por mais tempo. O efeito adverso mais grave foi Torsade de Pointes que ocorreu
em 3,3% dos casos.
1. Torp-Pedersen C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Dofetilide in patients with

congestive heart failure and left ventricular dysfunction. N Engl J Med 1999; 341: 857-65.
Prevenção de arritmias ventriculares no pós-infarto do

miocárdio
O estudo CAST1 avaliou o efeito de terapia antiarrítmica em pacientes com
extra-sístoles ventriculares (verificadas por Holter de 24 horas) no pós-infarto do
miocárdio. Este estudo foi interrompido precocemente pelo aumento de mortalidade
observada nos pacientes que receberam flecainida e encainida. Tal evento deveu-se
provavelmente a efeito pró-arrítmico.
No ensaio CAST-II2, moricizina aumentou a mortalidade precoce e não teve
efeito protetor em pacientes com fração de ejeção inferior a 40%. Resultados
semelhantes foram descritos para propafenona em pacientes no pós-infarto com
arritmia ventricular.
Após as evidências de aumento de mortalidade com o uso de antiarrítmicos da
classe IC, os mesmos têm sido proscritos do tratamento de arritmias ventriculares,
especialmente em pacientes com cardiopatia isquêmica e/ou disfunção ventricular
esquerda. Por outro lado, com o incremento de uso de desfibrilador automático, esses
fármacos têm sido considerados para manejo das arritmias ventriculares sintomáticas.
Lidocaína suprime arritmias ventriculares em pacientes com infarto agudo do
miocárdio e isquemia, mas o uso profilático indiscriminado na fase aguda do infarto
não é recomendado após a demonstração de aumento de mortalidade 3. Além disso,
ensaio clínico4 demonstrou que a lidocaina não é eficaz para terminar taquicardia
ventricular com comprometimento hemodinâmico e outro 5 demonstrou eficácia inferior
a sotalol.
Sotalol tem eficácia maior que outras drogas da classe I (mexiletina,
procainamida, propafenona, quinidina) na supressão de arritmias ventriculares.
Entretanto, no estudo AVID6 – realizado em pacientes com taquicardia ou
fibrilação ventriculares e disfunção ventricular (FE < 0,40) - e em outros estudos não
randomizados, sotalol mostrou eficácia inferior a desfibrilador implantável sobre
mortalidade total. Com desfibrilador a sobrevida foi maior depois de um ano de
tratamento6.
O ensaio clínico randomizado SWORD7 foi interrompido precocemente pela
maior mortalidade nos pacientes que receberam sotalol. Pacientes com fração de
ejeção < 40% e infarto do miocárdio recente, randomizados para sotalol, tiveram
mortalidade maior (5%) que aqueles alocados para placebo (3%).
1. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST):
Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. N Engl J Med
1991; 324: 781-88.
2. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent
moricizine on survival after myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 327: 227-33.
3. MacMahon S, Collins R, Peto R, Koster RW, Yusuf S. Effects of prophylatic lidocaine in
suspected acute myocardial infarction: an overview of results from the randomized,
controlled trials. JAMA 1988; 260: 1910-16.
4. Armengol RE, Graff J, Baerman JM, Swiryn S. Lack of effectiveness of lidocaine for
sustained, wide QRS complex tachycardia. Ann Emerg Med 1989; 18: 254-57.
5. Ho DS, Zecchin RP, Richards DA, Uther JB, Ross DL. Double-blind trial of lidocaine
versus sotalol for acute termination of spontaneous sustained ventricular tachycardia.
Lancet 1994; 344: 18-23.
6. The AVID Investigators. Comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable
defribrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med
1997; 337: 1576- 83.
7. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left
ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction.The SWORD
Investigators. Survival With Oral d- sotalol. Lancet 1996; 348: 7-12.
FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

INTRODUÇÃO
Com uso de dieta (em duas etapas), atividade física e hipolipemiantes como
adjuvantes, demonstrou-se claro benefício em reduzir o colesterol sérico, com
repercussões na prevenção de mortalidade e morbidade na cardiopatia isquêmica.
O grande problema é conseguir adesão a tratamento, principalmente quando é
feito controle exclusivo com alimentação e exercícios.
Na prevenção primária, dieta sem fármacos é recomendada para pacientes
com baixo risco projetado (<20%) de desenvolver um evento cardiovascular em 10
anos. Nos que apresentam maior risco (> 20%), dieta é tentada por 3 meses. Se o
alvo terapêutico não é alcançado, inicia-se terapia medicamentosa.
Na prevenção secundária, iniciam-se simultaneamente dieta e hipolipemiante.
O tratamento que alcança reduzir em 10% a colesterolemia diminui o risco de
morte cardiovascular em 15%. Se a terapia perdura por cinco anos, há redução de
25% nos eventos cardíacos isquêmicos1.
Inúmeros agentes foram investigados para esta indicação. Com alguns,
evidenciou-se aumento de risco de mortalidade não-vascular, enquanto outros
demonstraram eficácia em prevenção primária e secundária de doença coronariana
isquêmica, sem acarretar aquele risco.
Aqui se revisarão as evidências contemporâneas de eficácia e risco dos
agentes hipolipemiantes.
1. Gaziano, JM, Manson JE, Ridker PM. Primary and secondary prevention of coronary heart
disease. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors. Heart Disease. A Textbook of
Cardiovascular Disease. 6 ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p.1040-65.

Evidências sobre intervenções com hipolipemiantes
Benefício definido
Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com LDL elevado
(estatinas)
Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL elevado
(estatinas)
Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com HDL baixo e LDL
baixo (genfibrozil)
Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular (clofibrato, colestiramina e genfibrozil)
Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular (colestiramina e colestipol)
Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em pacientes com LDL e/ou
triglicerídeos elevados (ácido nicotínico)
Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com LDL alto (ácido
nicotínico)
Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em indivíduos com triglicerídeos
elevados (ácido nicotínico e fibratos)
Prevenção primária e secundária de morbimortalidade cardiovascular e tratamento de
dislipidemia (probucol)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em

indivíduos com LDL elevado (estatinas)
Inúmeros estudos epidemiológicos envolvendo indivíduos sem evidência de
doença coronariana demonstraram que os níveis de colesterol estão diretamente
relacionados com eventos e mortalidade cardiovascular.
Alguns estudos - com pequeno número de indivíduos e avaliando diferentes
modalidades de redução dos níveis de colesterol total, LDL e triglicerídeos - sugeriram
que tais medidas modificavam o curso clínico e angiográfico da doença
aterosclerótica.
Os ensaios mais definitivos avaliaram o efeito das estatinas sobre a
morbimortalidade cardiovascular.
O efeito das estatinas em indivíduos assintomáticos foi testado em dois
grandes ensaios clínicos randomizados: o WOSCOPS1 e o AFCAPS/TexCAPS2.
Ambos avaliaram o efeito das estatinas por cinco anos sobre incidência de IAM não
fatal e mortalidade por doença coronariana em indivíduos com hipercolesterolemia
(LDL médio de 192 mg/dL e 150 mg/dL) e sem evidência prévia de infarto ou
revascularização cardíaca. Os estudos foram muito semelhantes, exceto pela inclusão
de mulheres, indivíduos entre 65 e 73 anos e médias de colesterol total e LDL mais
próximas dos valores da população em geral no AFCAPS/TexCAPS. Em média, as
estatinas reduziram em 20% os níveis de colesterol total, em 28% os de LDL e em
13% os de triglicerídeos. Aumentaram em 5% os níveis de HDL.
Metanálise3 destes dois estudos (13.200 indivíduos) mostrou redução de risco
para eventos coronarianos definitivos (IAM não fatal ou morte por doença coronariana)
de 31% (IC95% 24%-43%) e para mortalidade cardiovascular total de 32% (IC95%
7%-50%). A mortalidade total foi reduzida em 21%, com significância estatística
limítrofe. Não houve diferença nos eventos não cardiovasculares. A redução de risco
foi similar para homens e mulheres, e para pessoas idosas (> 65 anos) ou de meia
idade.
O efeito das estatinas em prevenir eventos parece estar pouco relacionado
com os níveis absolutos de colesterol iniciais. Está muito mais associado com o risco
individual basal e com a redução do colesterol atingida.
Não existem evidências sobre quais níveis de colesterol identificam um grupo
de maior risco.
O benefício absoluto dos hipolipemiantes está diretamente relacionado com o
grupo de risco basal, estimado pela probabilidade de eventos coronarianos em 5 anos.
Indivíduos de alto risco -- homens com doença vascular pré-existente e aqueles
com mais de 65 anos e pelo menos outro fator de risco -- apresentam maior benefício
coletivo. É necessário tratar 17 pacientes com estas características por cinco anos
para prevenir um evento (NNT).
Em indivíduos de baixo risco – homens com menos de 65 anos e sem outro
fator de risco – o NNT para prevenir um evento é de 66 pacientes em 5 anos3.
Para prevenir uma morte em indivíduos sem doença, mesmo que de alto risco,
o NNT é de 110 pacientes por 5 anos.
1. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin
in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333:1301-07.
2. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with
lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS.
JAMA 1998; 279: 1615-22.
3. LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-
analysis of randomized controlled trials. JAMA 1999; 282: 2340-46.
Prevenção secundária de morbimortalidade cardiovascular em

pacientes com LDL elevado (estatinas)
Indivíduos com doença aterosclerótica coronariana (DAC) estabelecida têm
maior risco de eventos recorrentes. Daí o interesse em investigar se a redução dos
níveis de colesterol nestes pacientes determina menor incidência de novos eventos.
Estudos de prevenção secundária avaliaram dieta pobre em gordura saturada e
colesterol, drogas hipolipemiantes, anastomose ileal parcial e LDL-aférese. Dois eram
os desfechos de interesse: regressão da aterosclerose coronariana e incidência de
eventos coronarianos. Regressão da aterosclerose ocorre em uma minoria de
pacientes, mas o benefício da redução dos lipídios é visto mais precocemente (seis
meses) que a ocorrência de regressão significativa. Por isso pensa-se que
estabilização da placa, reversão da disfunção endotelial e redução da
trombogenicidade possam contribuir, o que ainda não está completamente
esclarecido.
O Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)1 foi delineado para determinar
o impacto das estatinas em reduzir eventos clínicos maiores. Foram avaliados 4444
pacientes com DAC estabelecida (angina ou IAM prévio) e colesterol basal entre 212 e
309 mg/dL. Os pacientes foram tratados com dieta e então randomizados para receber
sinvastatina (20-40 mg) ou placebo, tendo como alvo obter níveis de colesterol total
abaixo de 200 mg/dL. Ao final de 5,4 anos, houve redução significativa em mortalidade
total (8% versus 12%), eventos maiores (19% versus 29%) e mortes por DAC (5%
versus 8%) nos pacientes tratados com sinvastatina. Não houve diferença entre
sinvastatina e placebo na causação de morte não-cardiovascular, câncer, suicídio,
homicídio ou trauma.
Em adição aos benefícios acima, o tratamento com sinvastatina resultou em
significativa redução de início ou piora da angina, claudicação e aparecimento ou piora
de sopro carotídeo2.
Outro ensaio clínico em prevenção secundária, o Long-term Intervention with
Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID), randomizou 9014 homens e mulheres com
IAM recente ou angina instável e colesterol inicial entre 155 a 270mg/dL para terapia
com pravastatina ou placebo. Após seguimento médio de 60 meses, o estudo foi
terminado precocemente, pois pravastatina associou-se com significativa redução de
morte por DAC, mortalidade total, infarto fatal e não-fatal, acidente vascular cerebral e
necessidade de cirurgia de revascularização3. O benefício da pravastatina foi visto em
todos os subgrupos predefinidos, incluindo diferentes faixas etárias e qualquer nível de
colesterol total.
As primeiras evidências da redução de eventos clínicos com tratamento
hipolipemiante foram descritas em coortes de pacientes com níveis de colesterol basal
muito elevado e com inúmeros fatores de risco. O ensaio clínico Cholesterol and
Recurrent Events (CARE)4 também demonstrou benefícios com terapia de redução
lipídios entre pacientes sem níveis de lipídios marcadamente elevados. Este estudo
envolveu 4159 pacientes com história de infarto e níveis médios de colesterol total,
LDL e HDL de 209 mg/dL, 139 mg/dL e 39 mg/dL, respectivamente. Em 5 anos, o
tratamento com pravastatina induziu significativas reduções em desfecho combinado
de morte coronária e IAM não fatal (10% versus 13%), necessidade de
revascularização cirúrgica ou percutânea (14% versus 19 %) e acidente vascular
cerebral (4,4 versus 6,0 %). Houve também significativa redução de IAM fatal e não
fatal (6% versus 9%) nestes pacientes. Os benefícios foram vistos somente em
pacientes com LDL acima de 125 mg/dL. Em contraste com os resultados do 4S, a
redução absoluta ou percentual no LDL teve pequena relação com eventos
coronarianos. Os benefícios foram mais aparentes entre mulheres, idosos (>60 anos)
e naqueles com maiores níveis pré-tratamento de LDL.
Metanálise5 de todos os estudos de prevenção secundária com estatinas
mostrou que, comparados a placebo, estes agentes reduzem mortalidade total em
21%, primariamente devido à redução de 26% na mortalidade cardiovascular. Houve
redução de 33% no risco de doença cardíaca coronariana e de 31% no de doença
coronariana fatal, mas sem efeito sobre risco de câncer fatal ou não fatal.
Outra metanálise6 de 34 estudos, envolvendo aproximadamente 25.000
indivíduos, mostrou que quatro anos de terapia para reduzir colesterol poderia prevenir
uma morte, uma morte por DAC e um morte cardiovascular para 100, 96 e 117
pacientes tratados, respectivamente.
1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering
in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994; 344: 1383-89.
2. Pederson TR, Kjekshus J, Pyorala K, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and
symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Am J Cardiol 1998; 81: 333-35.
3. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.
Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary
heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-
57.
4. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial
Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in
patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-09.
5. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, et al. Cholesterol reduction yields clinical benefit:
Impact of statin trials. Circulation 1998; 97: 946-52.
6. Marchioli R, Marfisi RM, Carcini F, Tognoni G. Meta-analysis, clinical trials, and
transferability of research results into practice: the case of cholesterol-lowering interventions
in the secondary prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 1996; 156: 1158-64.

Conclusão: Com base nestas evidências, selecionaram-se como
medicamentos de referência as estatinas mais testadas – pravastatina,
sinvastatina e lovastatina, embora a evidência com lovastatina seja a mais pobre.

pacientes com LDL e HDL baixos (genfibrozil)
Baixos níveis de HDL isoladamente são fatores de risco para desenvolvimento
e progressão de doença arterial coronariana. O estudo Lopid Coronary Angiography
Trial (LOCAT)1 randomizou 395 pacientes com LDL < 175mg/dL e HDL< 42 mg/dL
pós-cirurgia cardíaca para terapia com genfibrozil ou placebo. Depois de 32 meses,
pacientes recebendo genfibrozil tiveram menos progressão na arterosclerose da
artéria coronária nativa e menor incidência de novas lesões nos enxertos venosos.
Somente um ensaio clínico randomizado avaliou o uso de fibratos em
desfechos clínicos de indivíduos com LDL e HDL baixos.
O estudo VA-HIT2 randomizou 2531 pacientes com LDL baixo (<140 mg/dL) e
HDL baixo (<40 mg/dL) para genfibrozil ou placebo. A média de LDL foi igual em
ambos os grupos (113 mg/dL). Em 5 anos, o desfecho primário combinado de morte
cardíaca e IAM não-fatal ocorreu menos no grupo do genfibrozil, representando
redução de risco relativo de 22%. Pacientes usando genfibrozil também tiveram menor
índice de acidente vascular cerebral transitório e permanente e de endarterectomia
carotídea.
Outros ensaios clínicos 3,4, com número pequeno de indivíduos e delineados
para avaliar efeito metabólico e regressão da aterosclerose, sugerem que fibratos têm
efeito clínico benéfico. Nestes estudos foram incluídos indivíduos com HDL baixo,
especialmente associado a síndrome plurimetabólica com triglicerídeos elevados.
1. Frick MH, Syvanne M, Nieminen MS, et al. Prevention of the angiographic progression of
coronary vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary artery bypass surgery in
men with low levels of HDL-cholesterol. Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) Study
Group. Circulation 1997; 96: 2137-43.
2. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. for the Veterans Affairs High Density Cholesterol
Intervention Trial Study Group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart
disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;
341: 410-18.
3. Ericson CG, Hamsten A, Nilsson J, et al. Angiographic assessment of effects of
bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients.
Lancet 1996; 347: 849-53.
4. Ericson CG, Nilsson J, Grip L, et al. Effect of bezafibrate treatment over five year on
coronary plaques causing 20% to 50% diameter narrowing. The Bezafibrate Coronary
Atherosclerosis Intervention Trial (BECAIT). Am J Cardiol 1997; 80:1 125-29.
Outros hipolipemiantes na prevenção primária de mortalidade

cardiovascular (clofibrato, colestiramina e genfibrozil)
Três principais ensaios clínicos randomizados foram conduzidos, avaliando
efeito de outros hipolipemiantes (resinas, fibratos) na prevenção primária. O primeiro 1
avaliou o uso de clofibrato em homens entre 30 a 59 anos. Redução de 9% nos níveis
de colesterol associou-se à redução de 25% na incidência de infarto não-fatal e de
20% nos eventos coronarianos. Entretanto, houve aumento de 47% na mortalidade por
causas não-cardíacas no grupo que recebeu clofibrato.
Colestiramina foi testada em homens entre 30 e 59 anos com colesterol total
265 mg/dL, por 7 anos em média, reduzindo em 19% a incidência de doença arterial
coronariana2.
O Estudo Helsinki3, conduzido em homens de meia idade, assintomáticos e
com dislipidemia primária, investigou o efeito de genfibrozil na incidência de doença
arterial coronariana. A redução total de desfechos cardíacos no grupo do genfibrozil foi
de 34%. O declínio na incidência de eventos induzido pelo fármaco tornou-se evidente
no segundo ano e continuou durante todo estudo.
Cada um desses estudos mostrou benefício no grupo tratado, havendo redução
em eventos coronarianos. O tempo para o benefício significativo variou entre 1,5 ano
no Helsinki Heart Study e 3 anos no WHO Cooperative Trial. Não houve redução na
mortalidade coronariana. Isso pode ser explicado, em parte, pelo tamanho da amostra.
Em ambos, LRC-CPPT e Helsinki Heart Study, o tamanho calculado da amostra tinha
poder para detectar desfechos cardiovasculares combinados (fatal e não-fatal) e não
mortalidade isolada.
Metanálise4 destes estudos mostrou que diminuição de 10% nos níveis de
colesterol resulta em redução de 25% e 12% de infarto não-fatal e fatal,
respectivamente.
Outra metanálise5 demonstrou redução não significativa de 8% na mortalidade
total, sem efeito na mortalidade não-cardiovascular.
1. Committee of principal investigators. WHO Cooperative Trial on primary prevention of

ischaemic heart disease using clofibrate to lower serum cholesterol: mortality follow-up.
Lancet 1980; 2: 379-85.
2. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention
Trial (LRC-CPPT). I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251:
351-64.
3. Frick MH, Elo O, Happa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with
gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk
factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.
4. Rossouw JE, Lewis B, Rifkind BM. The value of lowering cholesterol after myocardial
infarction. N Engl J Med 1990; 323: 1112-19.
5. Gould AL, Rossouw JE, Santanello NC, Heyse JF, Furberg CD. Cholesterol reduction
yields clinical benefit: a new look at old data. Circulation 1995; 91: 2274-82.
Outros hipolipemiantes na prevenção secundária de

morbimortalidade cardiovascular (colestiramina e colestipol)
As resinas de troca (colestiramina e colestipol) são fármacos não absorvíveis
que diminuem a absorção de sais biliares e, conseqüentemente, do colesterol.
Colestiramina nas doses de 16-24 g/dia reduz níveis de LDL (15-30%) e no estudo
Lipid Research Clinics diminuiu o risco de infarto do miocárdio em 19%. Colestiramina
e fibratos podem ser usados como adjuvantes das estatinas no tratamento das
hipercolesterolemias graves. Alguns ensaios clínicos mostraram vantagem da
associação na redução dos níveis de lipídeos, embora não existam dados sobre
impacto em desfechos duros.1-3
Colestiramina é droga de escolha no manejo das dislipidemias em crianças, em
mulheres no período reprodutivo e em pacientes que não toleram as estatinas.
1. Sprecher DL, Abrams J, Allen JW, et al. Low-dose combined therapy with fluvastatin and
cholestyramine in hyperlipidemic patients. Arch Intern Med 1994; 154: 1586-92.
2. Illingworth DR, Stein EA, Mitchel YB, et al. Comparative effects of lovastatin and niacin in
primary hypercholesterolemia. A prospective trial. Arch Intern Med 1994; 154: 1596-99.
3. Fruchart JC, Brewer HB, Leitersdorf E. Consensus for the use of fibrates in the treatment
of dyslipoproteinemia and coronary artery disease. Am J Cardiol 1998; 81: 912-16.

indivíduos com LDL e/ou triglicerídeos elevados (ácido
nicotínico)
O ácido nicotínico diminui o LDL em 5-25%, aumenta o HDL em 15-35% e
diminui os triglicerídeos em 20-50%. No único estudo de prevenção secundária
-Coronary Drug Project ¹ houve diminuição de 27% em eventos coronários no final do
estudo. Após 15 anos de acompanhamento, a mortalidade total foi 11% menor em
comparação ao grupo placebo (52% versus 58%). O ácido nicotínico pode ser utilizado
como alternativa aos fibratos e estatinas ou em associação com esses fármacos em
portadores de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista.
1. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas RJ, et al. Fifteen year
mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol
1986; 8: 1245-55
Prevenção primária de morbimortalidade em indivíduos com

LDL alto (ácido nicotínico)
Até o presente, nenhum ensaio clínico envolvendo número significativo de
pacientes e avaliando impacto na morbimortalidade foi conduzido em indivíduos sem
doença aterosclerótica conhecida.
Os efeitos observados com niacina restringem-se às modificações no perfil
lipídico: (1) diminui os níveis de colesterol LDL e triglicerídeos e (2) aumenta os níveis
de colesterosl HDL. Os mecanismos de ação são distintos àqueles de outros
hipolipemiantes, como estatinas, fibratos e seqüestadores de ácido biliar, facilitando a
sinergia na terapia combinada com estes agentes. A utilização de niacina combinada
com estatina é opção atrativa para pacientes que permanecem com perfil desfavorável
após monoterapia. Inicialmente, a combinação de estatina com niacina não era
recomendada, pois havia casos descritos de miopatia grave e rabdomiólise. A
proposta deniacina de liberação prolongada em dose única diária mostrou-se mais
segura e efetiva em aumentar os níveis de HDL, embora o número de pacientes
avaliados ainda seja pequeno.
Prevenção primária de morbimortalidade cardiovascular em
indivíduos com hipertrigliceridemia (ácido nicotínico e fibratos)
A contribuição direta dos triglicerídeos no risco de doença aterosclerótica não
está bem estabelecida. Parte da incerteza deve-se ao fato de que usualmente esta
anormalidade associa-se a outras alterações do metabolismo dos lipídeos que
isoladamente predispõem à aterosclerose 1,2. Apesar das dúvidas relacionadas à
redução dos triglicerídeos como medida preventiva para aterosclerose, existe
consenso de que devem ser controlados medicamentosamente na presença de níveis
elevados e de alto risco para doença aterosclerótica. Indicação mais precisa existe
quando os níveis são superiores a 1000 mg/dL, objetivando evitar síndrome de
quilomicronemia. Ácido nicotínico e fibratos são os medicamentos mais efetivos para
reduzir níveis de triglicerídeos. O primeiro induz redução de 25 a 30%, enquanto os
fibratos atingem 30 a 50% de redução.
1. Wittup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma
lipids, and lipoproteins and risk of ischemic heart disease: a meta-analysis. Circulation
1999; 99: 2901.
2. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular
disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of
population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213.
Prevenção primária e secundária de morbimortalidade

cardiovascular e tratamento de dislipidemia (probucol)
Probucol, potente anti-oxidante, reduz LDL em cerca de 10-20%, mas, por
reduzir também HDL em 15-20%, não tem sido utilizado como hipolipemiante.
FÁRMACOS INOTRÓPICOS
Luís Eduardo Rohde
INTRODUÇÃO
Evidências sobre intervenções com fármacos inotrópicos
Benefício definido
Morbidade em insuficiência cardíaca (digitálicos em uso crônico)
Controle de freqüência ventricular na fibrilação atrial (digitálicos em uso agudo e crônico)
Insuficiência cardíaca descompensada (betagonistas em uso agudo)
Mortalidade em insuficiência cardíaca (dobutamina em infusões ambulatoriais)
Mortalidade em insuficiência cardíaca (uso agudo de dopamina)
Insuficiência cardíaca descompensada (inibidores da fosfodiesterase em uso agudo)
Mortalidade em insuficiência cardíaca (ibopamina, xamoterol, pimobendam e vesnarinona
em uso crônico)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Uso crônico de digitálicos sobre a morbidade na insuficiência

cardíaca
Embora os digitálicos (digitoxina, digoxina, deslanosídeo C) sejam utilizados há
mais de 200 anos no tratamento da insuficiência cardíaca, apenas nas últimas duas
décadas sua eficácia foi testada em estudos clínicos adequados.
No início dos anos 90, os ensaios PROVED1 e RADIANCE2 avaliaram o efeito
da suspensão de digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática. Com
a retirada da digoxina houve piora dos sintomas, incremento no uso de diuréticos,
piora na capacidade de realizar exercício e em escores de qualidade de vida e maior
chance de hospitalização.
O ensaio clínico multicêntrico DIG (Digitalis Investigators Group)3, controlado
com placebo e duplo-cego, avaliou o efeito de digoxina sobre a mortalidade de
qualquer causa em 6800 pacientes com insuficiência cardíaca classes I a III e ritmo
sinusal. O desfecho primário pré-definido não se modificou significativamente com o
fármaco (razão de chance para mortalidade total: 1,0; IC 0,91-1,07; P=0,80). O uso de
digoxina resultou em redução na incidência de re-internações (6%) e na mortalidade
por insuficiência cardíaca, embora tenha ocorrido incremento na morte por arritmias.
Conclusão: Embora sem efeitos benéficos sobre mortalidade, digoxina deve
ser sempre utilizada no tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes
sintomáticos e com ritmo sinusal, não devendo ser suspensa nos insuficientes
cardíacos em classes funcionais II e III. Assim, digoxina é considerada medicamento
de referência dentre os fármacos inotrópicos.
1. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing the effect of
digoxin withdrawn in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure: results
of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 955-62.
2. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawn of digoxin from patients with
chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. RADIANCE
study. N Engl J Med 1993; 329: 1-7.
3. Perry G, Brown E, Thornton R, et al. The effect of digoxin on mortality and morbidity in
patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33.
Uso agudo e crônico de digitálicos sobre o controle da

freqüência ventricular na fibrilação atrial
Estudos comparativos - especificamente delineados para determinar diferenças
entre fármacos ou grupos farmacológicos sobre o controle da freqüência ventricular
em pacientes com fibrilação atrial permanente - são escassos e limitados
metodologicamente. Digoxina é usualmente o fármaco de escolha para o controle
desta situação em pacientes com insuficiência cardíaca, embora haja evidência
científica limitada que fundamente esta indicação1.
O uso de betabloqueadores constitui outra opção para o controle da freqüência
ventricular em insuficiência cardíaca.
O controle rápido da freqüência ventricular em episódios paroxísticos de
fibrilação também pode ser alcançado com uso intravenoso de digitálicos (em geral,
deslanosídeo intravenoso), bem como betabloqueadores (em geral, metoprolol) e
inibidores dos canais de cálcio (em geral, verapamil).
Conclusão: Digoxina está indicada em todos os insuficientes cardíacos com
fibrilação atrial nos quais se necessite diminuição da resposta ventricular2.
1. Crijns HJGM, Van Gelder IC, Tieleman RG, Van Gilst WH. Atrial fibrillation: antiarrhythmic
therapy. In : Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen EL, Gersh BJ editors.. Evidence Based
Cardiology. London: BMJ Books, 1998. P. 527-43.
Saunders, 2001. p. 574.
Uso agudo de betagonistas adrenérgicos na insuficiência

cardíaca descompensada
Catecolaminas que são agonistas de receptores betadrenérgicos aumentam
marcadamente a contratilidade cardíaca. Vários representantes – dobutamina,
dopamina, epinefrina, isoproterenol, norepinefrina e fenilefrina – compartilham essa
propriedade com diferentes potências, resultantes de variadas afinidades pelos
receptores adrenérgicos.
Infusões intravenosas contínuas de dobutamina por intervalos curtos de tempo
(até 48-72 horas) produzem efeitos hemodinâmicos marcados, com melhora
significativa no débito cardíaco, devido a incremento em freqüência cardíaca e volume
sistólico e redução na resistência vascular periférica 1. Efeitos indesejáveis, como
arritmias e hipotensão, são incomuns em infusões agudas. Ao contrário, dopamina
aumenta a resistência vascular periférica e, conseqüentemente, a pré-carga, com
desvantagem sobre o desempenho ventricular.
Conclusão: Dobutamina, em uso agudo, é preferível a dopamina na maioria
de insuficientes cardíacos graves e descompensados que não respondem a diuréticos
intravenosos2. Por suas características hemodinâmicas é considerada medicamento
de referência dentre as catecolaminas agonistas de receptores betadrenérgicos. Cabe
ressaltar, entretanto, que o uso de fármacos betagonistas no tratamento da
insuficiência cardíaca deve ser encorajado apenas em situações agudas e refratárias,
para adequação hemodinâmica a curto prazo, sempre lembrando que a maioria destes
fármacos induz taquifilaxia e não apresenta efeitos benéficos validados sobre
desfechos clínicos.
1. Leier CV, Webel J, Buch CA. The cardiovascular effects of the continuous infusion of
dobutamine in patients with severe cardiac failure. Circulation 1977; 56: 468-72.
Saunders, 2001. p. 574.
Uso crônico de dobutamina sobre mortalidade em insuficiência

cardíaca
Dobutamina tem atividade agonista em receptores adrenérgicos beta-1, beta-2
e alfa-1, resultando em vasodilatação e aumento da contratilidade1.
Os benefícios hemodinâmicos agudos de dobutamina encorajaram muitos
clínicos a utilizarem infusões ambulatoriais intermitentes, com resultados preliminares
promissores. Um ensaio clínico que avaliou esta estratégia de administração,
entretanto, foi suspenso precocemente por aumento de mortalidade no grupo de
pacientes alocados ao uso de dobutamina2. Além disso, o uso prolongado de
dobutamina se associa com perda gradativa de seus efeitos hemodinâmicos
(taquifilaxia).
1. Akhtar N, Midulic E, Cohn JN, Chaudry MH. Hemodynamic effect of dobutamine in
patients with severe cardiac failure. Circulation 1977; 56: 468-72.
2. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, et al. Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with
chronic heart failure. Circulation 1986; 74: II-38.
Uso agudo de dopamina sobre mortalidade em insuficiência

cardíaca
A dopamina tem atividade agonista predominante em receptores beta-1,
quando utilizada em doses superiores a 5,0 g/kg/min; e atividade em repectores
dopaminérgicos, se administrada em doses de 0,5-2,0 g/kg/min, causando
vasodilatação renal, mesentérica e coronariana. A atuação em receptores
adrenérgicos teoricamente poderia traduzir-se em efeitos benéficos combinados sobre
os principais territórios vasculares. Sua eficácia clínica, entretanto, foi testada apenas
em estudos clínicos pequenos e limitados metodologicamente.
Ensaio clínico recente não demonstrou efeitos benéficos clinicamente
relevantes com infusões de dopamina em doses baixas em pacientes internados em
unidades de tratamento intensivo1. Por isso não deve ser usada como agente
inotrópico positivo em pacientes com insuficiência cardíaca grave e descompensada,
mas somente para manter perfusão renal (baixas doses) e aumentar resistência
vascular periférica2.
1. Bellomo R, Chapman M, Finfeer S, Hickling K, Myburgh J. Low-dose dopamine inpatients

with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New
Zeland Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000; 356: 2139-43.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P editors. Heart Disease. 6th ed. Philadelphia: W.B.
Saunders, 2001. p. 574.
Uso agudo de inibidores da fosfodiesterase na insuficiência

cardíaca descompensada
Impedindo a degradação do AMP cíclico, os inibidores da fosfodiesterase
exercem efeito inotrópico positivo, sem ter ação direta sobre receptores adrenérgicos.
Anrinona e milrinona incrementam a contratilidade cardíaca e produzem marcada
vasodilatação. Apesar disso, os estudos que testaram sua eficácia clínica em
insuficiência cardíaca descompensada foram desapontadores 1,2. Esses agentes
mostraram-se deletérios quanto à mortalidade.
Anrinona foi a primeira a ser abandonada, apesar da demonstração de efeito
hemodinâmico benéfico quando utilizada por via intravenosa em curtos períodos.
Entretanto, mostrou-se ineficaz a longo prazo. Além disso, causa trombocitopenia.
Milrinona demonstrou ser menos eficaz que digoxina no controle de sintomas e
produzir mais efeitos adversos3. Em ensaio clínico4 com 1088 pacientes em classes
funcionais III e IV, acompanhados por seis meses em média, milrinona aumentou em
28% e 34% mortalidades total e cardiovascular, respectivamente. Além disso, houve
significativo acréscimo em incidência de efeitos adversos e número de hospitalizações
nos que receberam milrinona.
No ensaio clínico randomizado OPTIME CHF5, milrinona (em infusões
intravenosas por 48 horas) foi comparada a placebo em pacientes internados por
insuficiência cardíaca descompensada. Os desfechos primários analisados (re-
hospitalizações e morte em 60 dias) foram semelhantes em ambos os grupos, porém o
fármaco induziu maior incidência de efeitos indesejáveis, tais como hipotensão e
fibrilação atrial.
Desta forma, inibidores da fosfodiesterase em uso intravenoso têm papel
limitado no tratamento de insuficiência cardíaca descompensada aguda.
1. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinome on mortality in severe
chronic heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 1468-75.
2. DiBianco R, Shebetai R, Silverman BD, et al. Oral amrinone for the treatment of chronic
congestive heart failure. Results of a multicenter randomized double-blind and placebo-
controlled withdrawn study. J Am Coll Cardiol 1984; 4: 855-66.
3. DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant RC, Wright R. A comparison of oral
milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart
failure. N Engl J Med 1989; 320: 677-83.
4. Packer M, Carver JR, Chesebro JH, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe
chronic heart failure. PROMISE Study Research Group. N Eng J Med 1991; 325: 1468-75.
5. Cuffe MS, Callif RM, Adams KF, et al. Rationale and design of the OPTIME CHF trial:
outcomes of a prospective trial of intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart
failure. Am Heart J 2000; 139: 15-22.
Uso crônico de ibopamina, xamoterol, pimobendam e
vesnarinona sobre a mortalidade na insuficiência cardíaca
Diversos fármacos inotrópicos (beta1-agonistas seletivos, inibidores da
fosfosdiesterase e fármacos sensibilizadores ao cálcio intracelular) foram testados
quanto a seus efeitos crônicos sobre morbimortalidade em pacientes com insuficiência
cardíaca. Pequenos ensaios clínicos demonstraram efeitos promissores sobre
parâmetros hemodinâmicos, sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida.
Entretanto, o efeito desses fármacos a longo prazo foi desapontador, aumentando o
risco de morte, predominantemente causado por arritmias graves1-4.
Considerando os resultados contundentes destes ensaios clínicos, o uso oral
de agentes inotrópicos positivos, com exceção dos digitálicos, está proscrito para o
manejo rotineiro de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva crônica e estável.
Novos fármacos inotrópico-positivos com mecanismos de ação múltiplos estão
sendo testados quanto a efeitos na morbimortalidade, mas ainda não têm papel
definido na terapêutica atual da insuficiência cardíaca.
1. Hampton JR, van Velhuisen DJ, Kleber FX, et al. Randomised study of effect of ibopamine
on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997; 349: 971-77.
2. The Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in Severe Heart Failure.
Lancet 1990; 336: 1-6.
3. Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, et al. A dose-dependent increase in mortality with
vesnarinone among patients with severe heart failure. N Engl J Med 1998; 339: 1810-16.
4. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in
patients with heart failure: Main results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure
(PICO) Trial. Heart 1996; 73: 223-31.
NITRATOS ORGÂNICOS
INTRODUÇÃO
Nitratos orgânicos são medicamentos inseridos há muito tempo na terapêutica
cardiológica. Os mais comumente utilizados são nitroglicerina, dinitrato de isossorbida
e mononitrato de isossorbida. Sua ação consiste em relaxar a musculatura lisa
vascular. Seus efeitos hemodinâmicos e antianginosos devem-se primordialmente à
vasodilatação venosa, mas também expressam a vasodilatação de alguns leitos
arteriais. A dilatação venosa reduz pré-carga e volume ventricular, também diminuindo
o consumo de oxigênio pelo miocárdio, melhorando o fluxo subendocárdico. Os
nitratos dilatam as artérias coronárias epicárdicas, incluindo segmentos estenóticos.
Dilatação coronariana, especialmente quando existe espasmo (associado ou não a
ateroma ou trombose), prontamente reverte a crise de angina instalada. O efeito
coronariano pode ocorrer também em coronárias de maior calibre e colaterais (vasos
de condutância), redistribuindo fluxo para as zonas isquêmicas.
A seguir analisar-se-ão as evidências que sustentam o uso de nitratos
orgânicos em diferentes doenças cardíacas.
Evidências sobre intervenções com nitratos
Benefício definido
Tratamento sintomático de crises de angina de peito estável e instável
Alívio sintomático de edema agudo de pulmão e insuficiência ventricular esquerda aguda
Redução de morbimortalidade em insuficiência ventricular esquerda de pacientes intolerantes a
inibidores da ECA (em associação com hidralazina)
Emergências hipertensivas, no controle da pressão arterial
Prevenção de crises de angina de peito estável
Morbimortalidade de angina de peito estável e instável
Infarto agudo do miocárdio (como rotina em todos pacientes)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Tratamento sintomático de crises de angina de peito

Nitratos administrados por vias sublingual ou bucal (em forma de spray) têm
efeito imediato no alívio dos sintomas, permanecendo como tratamento padrão de
crises de angina1. Nitroglicerina é o representante de escolha, pois alia à eficácia
pronto início de ação. Dinitrato de isossorbida demora mais a atuar por ser
primeiramente biotransformado em mononitrato, seu metabólito ativo. Mononitratos
têm início de ação mais rápido e efeito mais prolongado que dinitrato, mas não há
evidências de que haja diferenças de resposta entre eles2.
Ensaio clínico comparou efeitos de nitroglicerina intravenosa isolada,
nitroglicerina + heparina e heparina intravenosa isolada no controle dos sintomas em
pacientes com angina instável. Nitratos isoladamente ou em combinação com
heparina foram mais efetivos do que a infusão de heparina isoladamente (RC 0,24; IC
0,13-0,45). 3
Conclusão: As evidências apontam a eficácia de nitroglicerina, dinitratoe
mononitrato de isossorbida por via sublingual no controle das crises de dor
anginosa, pelo que são considerados medicamentos de referência.
1. Parker JD, Parker JO. Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med 1998; 338:
520-31.
Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th
ed. Philadelphia: WB Saunders, 2001. p. 571.
3. Doucet S, Malekianpour M, Theroux P, et al. Randomized trial comparing nitroglycerin and
heparin for the treatment of unstable angina secondary to restenosis after coronary
angioplasty. Circulation 2000; 101: 955-61.
Alívio sintomático de edema agudo de pulmão e insuficiência

cardíaca aguda
Nitroglicerina e nitroprussiato de sódio são os vasodilatadores mais utilizados
no manejo da descompensação aguda de falência ventricular esquerda. Ambos
causam redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo em 3-5 minutos.
Além disso, nitroglicerina reduz a resistência vascular sistêmica e a pós-carga,
melhorando os sinais de congestão pulmonar e aumentando o débito cardíaco1,2.
Comparado com nitroglicerina, nitroprussiato tem efeito mais pronunciado na
vasodilatação arterial3.
Ensaio clínico randomizado comparou o efeito de diferentes doses de dinitrato
de isossorbida e furosemida no manejo de edema agudo de pulmão. Nos 110
pacientes randomizados, aqueles alocados para nitrato em altas doses e baixas doses
de furosemida tiveram menos eventos combinados de necessidade de ventilação
mecânica e infarto agudo do miocárdio quando comparados com o grupo que recebeu
baixas doses de nitrato e altas doses de diuréticos. Neste estudo com pequeno
número de participantes, não houve diferença na mortalidade total4.
Somente foram testados os efeitos agudos e hemodinâmicos destes fármacos.
Embora não exista benefício comprovado na morbimortalidade, é consenso a
utilização de nitratos nos casos de descompensação de insuficiência cardíaca5.
1. Lavine SJ, Campbell CA, Held AC, Johnson V. Effect of nitroglycerin-induced reduction of
left ventricular filling pressure on diastolic filling in acute dilated heart failure. J Am Coll
Cardiol 1989; 14: 233-41.
2. Armstrong PW, Armstrong JA, Marks GS. Pharmacokinetic-hemodynamic studies of
intravenous nitroglycerin in congestive heart failure. Circulation 1980; 62: 160-66.
3. Leier CV, Bambach D, Thompson MJ, et al. Central and regional hemodynamic effects of
intravenous isossorbide dinitrate, nitroglycerin, and nitroprusside in patients with congestive
heart failure. Am J Cardiol 1981; 48: 1115-23.
4. Andersson B, Swedberg K. Management of overt heart failure. In: Yusuf S, editor.
Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998. p. 647-73.
5. Cotter G, Metzhor E, Kaluski E, et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate
plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in
severe pulmonary edema. Lancet 1998; 351: 389-93.
Redução de morbimortalidade em insuficiência ventricular

esquerda
Os nitratos orais foram estudos isoladamente ou em combinação com
hidralazina em pacientes com insuficiência cardíaca. Adição de nitrato a hidralazina
causa maior redução nas pressões de enchimento ventricular que hidralazina
isoladamente.
O estudo Vasodilator in Heart Failure Trial (VHeFT I )1 foi o primeiro ensaio
clínico randomizado que avaliou o efeito de vasodilatores na sobrevida de 642
pacientes com insuficiência cardíaca leve e moderada, randomizados para receber
placebo, prazosina ou combinação de dinitrato de isossorbida e hidralazina. Após dois
anos, o grupo tratado com a associação diminuiu mortalidade em 34%,
correspondendo a benefício absoluto de aproximadamente 4 pacientes salvos entre
100 tratados por um ano. A associação também melhorou fração de ejeção.
O segundo estudo2 do mesmo grupo de pesquisadores comparou a eficácia da
associação de hidralazina e dinitrato de isossorbida com enalapril. Nos 804 pacientes
randomizados, a mortalidade total foi menor no grupo que recebeu enalapril (18%)
quando comparado com a associação (28%) ao fim de dois anos, embora no final de
cinco anos esta diferença não tenha sido significativa (48% versus 54%). Enalapril
diminuiu a incidência de morte súbita, principalmente em pacientes menos
sintomáticos (classes funcionais I e II). Uma maior tolerância ao exercício e um
incremento na fração de ejeção foram maiores no grupo tratado com a associação.
Conclusão: Frente a estas evidências, o uso oral de dinitrato de isossorbida
em combinação com hidralazina está indicado para pacientes com disfunção
ventricular sintomática que não toleram inibidores da enzima conversora de
angiotensina.
1. Cohn J, Archibald DG, Ziesche S, et al. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic
congestive heart failure. N Engl J Med 1986; 314:1547-52.
2. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine-
isossorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;
325: 303-10.
Emergências hipertensivas
Nitroprussiato de sódio é metabolizado no músculo liso a óxido nítrico que
produz vasodilatação arteriolar e venular. De uso intravenoso contínuo, é muito eficaz
em reduzir imediatamente a pressão arterial em situações em que há presença ou
iminência de lesão em órgão alvo. Não apresenta risco de hipotensão, pois seu efeito
é diretamente proporcional à velocidade de infusão1,2.
Nitroglicerina intravenosa também é usada em emergência hipertensiva2.
Conclusão: Em emergências hipertensivas, nitroprussiato de sódio é
considerado medicamento de referência para controle imediato da pressão arterial.
2. Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. In: Braunwald E, Zipes D,
Libby P. editors. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed.
Philadelphia: W. B. Saunders, 2001. p. 972-94

Prevenção de crises de angina de peito estável

Há controvérsia quanto ao uso de nitratos na prevenção de crises de angina
estável. São necessárias altas doses orais de dinitrato de isossorbida para atingir
níveis sistêmicos eficazes, devido a metabolismo de primeira passagem pelo fígado.
Empregando-se nitratos por via transdérmica, questionou-se se a constância
de níveis plasmáticos não produziria tolerância ao efeito antianginoso. Inúmeros
estudos demonstraram essa perda de efeito. Por isso passou a ser proposto uso
transdérmico intermitente.1,2 Deve-se utilizar intervalo mínimo de 8 horas entre doses
quando se empregam nitratos na prevenção de crises de angina3.
Preparações de longa duração mostraram benefício em melhorar os sintomas,
aumentando o tempo para início da angina, determinando maior tolerância ao
exercício e reduzindo eventos isquêmicos silenciosos 4. Entretanto, não existem
ensaios clínicos randomizados avaliando o impacto do nitrato na morbimortalidade de
pacientes com angina estável crônica.
Em função desses efeitos, há recomendação de que betabloqueadores sejam a
primeira escolha em prevenção de angina estável. Antagonistas do canal de cálcio,
especialmente verapamil e diltiazem, são alternativas para pacientes que não toleram
betabloqueadores. Mononitrato de isossorbida constituiria uma opção terapêutica a ser
utilizada em associação naqueles pacientes que permanecem com sintomas após
monoterapia 5. Este agente tem biodisponibilidade completa, já que não sofre
metabolismo de primeira passagem, e duração mais prolongada. Alguns autores
consideram monoterapia com nitrato em pacientes com sintomas estáveis, mas limiar
variável de indução4.
Em metanálise6 que comparou a eficácia das três estratégias em angina
estável, os autores afirmam que poucos estudos comparam nitratos com
betabloqueadores e antagonistas do cálcio, não permitindo firmar posição sobre a
eficácia relativa dos nitratos.
1. Parker JO, Amies MH, Hawkinson RM, et al. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy
in angina pectoris: clinically effective without tolerance or rebound: Minitran Efficacy Study
Group. Circulation 1995; 91: 1368-74.
2. DeMots H, Glasser SO. Intermitent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of
chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 786-95.
3. Thandani U, Maranda CR, Amsterdam E, et al. Lack of pharmacologic tolerance and
rebound angina during twice daily therapy with isossorbide-5-mononitrate. Ann Intern Med
1994; 120: 353-59.
4. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the
management of patients with chronic stable angina. Circulation 1999; 99: 2929 - 48.
5. Lancaster T, Moher M. Updating guidelines on stable angina. BMJ 2001; 323: 1202.
6. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, et al. Meta-analysis of trials comparing β-
blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999; 281: 1927-36.
Morbimortalidade de angina de peito estável e instável

Não existem evidências de benefício sobre morbimortalidade com uso de
nitratos em angina estável.
Em infarto agudo do miocárdio

Os nitratos têm efeito vasodilatador coronariano e potencialmente também
atenuam na isquemia por reduzir as pressões de enchimento ventricular, tensão
parietal e trabalho cardíaco.
Na era pré-trombolítica, dez ensaios clínicos randomizados avaliaram o efeito
da administração de preparações intravenosas de nitratos (nitroglicerina, nitroprussiato
e outros) na fase aguda do infarto. Metanálise desses estudos, envolvendo 2042
pacientes, mostrou redução na mortalidade de 35%.1
Entretanto, na era pós-trombolítica, dois grandes ensaios clínicos
randomizados avaliaram o efeito da terapia com nitrato de rotina na mortalidade a
curto prazo de infarto agudo do miocárdio. Ambos demonstraram que nitratos de rotina
não têm impacto na sobrevida ou em eventos cardíacos maiores em todos pacientes e
em diferentes grupos de maior risco2,3.
Metánalise4 de 22 ensaios clínicos, incluindo mais de 80.000 pacientes tratados
com nitratos intravenosos ou orais, demonstrou redução na mortalidade de 4%, sendo
necessário tratar 333 pacientes para prevenir uma morte.
Atualmente, nitratos não são recomendados para todos pacientes com infarto
agudo do miocárdio. Entretanto, por seus efeitos antianginosos e hemodinâmicos, são
preconizados a pacientes com situações específicas como dor anginosa e sinais de
falência cardíaca.
Pacientes com infarto do miocárdio inferior ou infarto acompanhado de
hipotensão (PS < 90 mmHg), especialmente com bradicardia concomitante,
constituem contra-indicações para uso de nitroglicerina sublingual5.
Mesmo doses muito pequenas podem induzir súbitas hipotensão e bradicardia,
revertidas por atropina intravenosa se reconhecidas imediatamente5.
Preparações orais de longa ação são contra-indicadas no início do quadro de
infarto, uma vez que nessa condição há freqüente instabilidade do estado
hemodinâmico do paciente5.
1. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in

acute myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Lancet 1988; 10: 29-35.
2. Grupo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico: GISSI-3. Effects
of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and
ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-22.
3. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early captopril,
oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58.050 patients with suspected
acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.
4. Mehta S, Yusuf S. Acute myocardial infarction. Clinical evidence. 3rd ed. Oxford: BMJ,
2000. http:/pco.ovid.lrpbooks/cline/textbook/chapters/ch0001.
5. Antman EM, Braunwald E. Acute myocardial infarction. In: Braunwald E, Zipes DP, Libby
P. Heart disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6 ed. Philadelphia: WB Saunders,
2001. p.1142.
FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS
Luis Eduardo Rohde
INTRODUÇÃO
Várias são as doenças em que o fenômeno tromboembólico é central.
Tratamento e prevenção deste fenômeno são feitos predominantemente com
fármacos. Os medicamentos antitrombóticos incluem antiplaquetários (ácido
acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol, sulfimpirazona), anticoagulantes
(heparina não-fracionada, heparinas de baixo peso molecular e anticoagulantes orais),
trombolíticos (uroquinase, saruplase, estreptoquinase, anistreplase, alteplase,
estafiloquinase, tenecteplase), antitrombinas (hirudina, hirulog, argatrobam, efegatram)
e inibidores de receptores IIb/IIIa (lamifibam, tirofibam, xenlofibam, orbofibam,
abciximab, eptifibatide).
Em seqüência serão apresentadas as evidências referentes ao emprego
desses fármacos em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de
segmento ST, síndromes isquêmicas agudas com supradesnivelamento de segmento
ST, cardiopatia isquêmica estável, outras doenças cardíacas e cerebrovasculares.
ANTITROMBÓTICOS EM SÍNDROMES ISQUÊMICAS AGUDAS

SEM SUPRADESNIVELAMENTO DE SEGMENTO ST
Evidências sobre intervenções com antitrombóticos em síndromes isquêmicas

agudas sem supradesnivelamento de segmento ST
Benefício definido
Morbimortalidade com prevenção secundária em angina pectoris instável (ácido acetilsalicílico,
ticlopidina, clopidogrel, heparina não-fracionada + ácido acetilsalicílico)
Morbimortalidade com prevenção secundária em síndromes isquêmicas agudas sem
supradesnivelamento do segmento ST (clopidogrel + ácido acetilsalicílico; heparina não
fracionada + ácido acetilsalicílico; enoxaparina + ácido acetilsalicílico; dalteparina + ácido
acetilsalicílico)
Morbimortalidade com tratamento na fase aguda de síndromes isquêmicas sem
supradesnivelamento do ST e revascularização percutânea (inibidores da glicoproteína IIb/IIIa
por via intravenosa)
Morbimortalidade com tratamento na fase aguda de síndromes isquêmicas sem
supradesnivelamento do segmento ST em pacientes elegíveis para tratamento medicamentoso
(inibidores da glicoproteína Iib/IIIa por via intravenosa)
Prevenção secundária em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do
segmento ST (associações de fármacos antitrombóticos)
Sugerida ineficácia
Prevenção secundária em angina pectoris instável (heparina não-fracionada isoladamente)
Morbimortalidade em síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST
(dalteparina, fraxiparina, inibidores diretos de trombina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Redução de morbimortalidade em síndromes isquêmicas

agudas sem supradesnivelamento do segmento ST
COM ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
O uso de ácido acetilsalicílico em pacientes com angina instável foi testado
em pelo menos quatro ensaios clínicos de grande porte.
No Veterans Administration Study (1974-1981)1, o uso de 324 mg de ácido
acetilsalicílico causou redução de risco de morte ou infarto de 51% (de 10,1% para
5,0%) após 12 semanas de acompanhamento em 1338 homens hospitalizados por
angina instável.
O Canadian Multicenter Trial (1979-1984)2 demonstrou redução similar na
incidência de morte ou infarto após 2 anos de acompanhamento (de 17% para 8,6%),
com uso de 325 mg de ácido acetilsalicílico, 4 vezes ao dia.
Efeitos positivos e de magnitude semelhante também foram encontrados no
estudo de Montreal3 e no ensaio RISK4, com uso de doses menores de ácido
acetilsalicílico.
Metanálise5 do grupo Antiplatelet Trialists’ Collaboration demonstrou redução
de eventos vasculares de 14% para 9% (P<0,0001) em aproximadamente 4000
pacientes com angina instável submetidos a estratégias antiplaquetárias. Ácido
acetilsalicílico foi o fármaco mais utilizado nestes ensaios.
Conclusão: Considerando-se essas evidências, é recomendado que todos
pacientes com angina instável recebam ácido acetilsalicílico como parte do
tratamento antitrombótico por tempo indeterminado. Assim, este é o fármaco
considerado como referência em prevenção secundária.
1. Lewis HD, Davis JW, Archibald DG, et al. Protective effects of aspirin against myocardial
infarction and death in men with unstable angina. N Engl J Med 1983; 313: 396-403.
2. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. N
Engl J Med 1985; 313: 1369-75.
3. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction
during acute phase of unstable angina. Circulation 1993; 88: 2045-48.
4. The RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose
aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990;
226: 827-30.
5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomized trials of
antiplatelet therapy – 1: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged
antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81-106.
COM FÁRMACOS TIENOPIRIDÍNICOS

Em ensaio clínico randomizado1, ticlopidina foi comparada a placebo em 652
pacientes com angina instável, os quais não utilizavam ácido acetilsalicílico. Após
seis meses de acompanhamento, evidenciou-se que o fármaco reduziu em 46% as
mortes cardiovasculares e os infartos não fatais.
Ticlopidina apresenta efeito similar ao do ácido acetilsalicílico na prevenção
secundária de eventos cardiovasculares em pacientes com angina instável. Entretanto,
os efeitos adversos a ela associados envolvem neutropenia e trombocitopenia (1%) e,
raramente, púrpura trombocitopênica trombótica.
No estudo CAPRIE2, clopidogrel foi testado na prevenção secundária de
eventos cardiovasculares em população heterogênea de pacientes com doença
aterosclerótica. Quando comparado com ácido acetilsalicílico, houve redução de
aproximadamente 9% na incidência do desfecho combinado de acidente vascular
isquêmico, infarto agudo do miocárdio e morte cardiovascular. Neste estudo,
entretanto, apenas pequena fração dos pacientes apresentava síndrome isquêmica
aguda.
Recentemente o estudo CURE3 comparou clopidogrel + ácido acetilsalicílico a
placebo + ácido acetilsalicílico em 12562 pacientes com síndromes isquêmicas
agudas sem elevação de segmento ST. Identificou redução relativa de risco de 19%
na incidência do desfecho combinado de morte, infarto e acidentes vasculares
cerebrais (582 [9,3%] no grupo clopidogrel versus 719 [11,4%] no grupo placebo; RR
0,80; IC 95% 0,72-0,90; P<0,001).
Desta forma, clopidogrel acrescenta efeito antiagregante plaquetário, com
repercussão clínica importante, em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem
elevação de segmento ST.
O risco de sangramentos maiores, entretanto, foi incrementado
significativamente com a estratégia antitrombótica mais agressiva (RR 1,38; IC 95%
1,13-1,67; P=0,001).
Conclusão: Ticlopidina é alternativa de escolha em pacientes com contra-
indicação ao uso de ácido acetilsalicílico, tendo em vista os efeitos adversos a ela
associados. Clopidogrel acrescenta efeito antiagregante plaquetário a ácido
acetilsalicílico em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem elevação de
segmento ST. Assim, ambos são considerados como medicamentos de referência
nas situações apontadas.
1. Balsano F, Rizzon P, Violi F, et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable
angina: A controlled multicenter clinical trial. Circulation 1990; 82; 17-26.
2. CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in
patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.
3. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial
Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non-ST elevation
acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345: 495-502.
COM HEPARINA NÃO-FRACIONADA

O estudo de Montreal1, avaliando pacientes com angina instável, detectou
redução significativa na incidência de infarto fatal e não fatal (de 7,5% para 1,2%;
P=0,007) com uso de heparina não fracionada em comparação a placebo.
No estudo RISK2 a combinação de ácido acetilsalicílico e heparina demonstrou
maior redução de risco de infarto e morte.
Metanálise3 de ensaios clínicos que testaram terapias anticoagulantes em
pacientes com síndromes isquêmicas agudas, publicada em 1996, também sugere
redução importante (RR = 33%) no risco de infarto fatal e não-fatal com a combinação
de heparina e ácido acetilsalicílico quando comparada ao uso isolado de ácido
acetilsalicílico.
Conclusão: A associação de heparina não-fracionada e ácido acetilsalicílico
constitui uma das estratégias de referência na prevenção secundária das síndromes
isquêmicas agudas.
1. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction
during acute phase of unstable angina. Circulation 1993; 88: 2045-48.
2. The RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low-dose
aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990;
226: 827-30.
3. Collins R, MacMahon S, Flather M, et al. Clinical effects of anticoagulation therapy in
suspected acute myocardial infarction: A systematic overview of randomized trials. BMJ
1996; 313: 652-59.
COM HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR

Heparinas de baixo peso molecular apresentam em relação a heparina não-
fracionada uma razão de atividade anti-XA/anti-IIA maior, inibindo a formação de
trombina mais eficazmente. Também causam menos trombocitopenia, podem ser
administradas por via subcutânea e não necessitam ajustes e monitorização de provas
de coagulação.
Pelo menos cinco grandes ensaios clínicos testaram a eficácia clínica das
heparinas de baixo peso molecular em pacientes com síndromes isquêmicas
agudas sem supradesnivelamento do segmento ST.
No estudo FRISC1, a associação de dalteparina e ácido acetilsalicílico foi
superior ao uso isolado de ácido acetilsalicílico na redução da incidência de morte e
infarto na primeira semana de acompanhamento.
Os ensaios ESSENCE2 e TIMI11B3 testaram o uso de enoxaparina em
pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento
ST, demonstrando efeitos benéficos a curto prazo no desfecho combinado de morte,
infarto do miocárdio e isquemia recorrente.
Metanálise4 desses dois estudos indica redução de aproximadamente 20% no
desfecho combinado de morte e infarto do miocárdio, a qual se estende até o 43 dia
após a randomização.
Conclusão: Em prevenção secundária de pacientes com síndromes
isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST, em associação de
ácido acetilsalicílico a enoxaparina foi eficaz. Por isso essa foi selecionada como
medicamento de referência, além de ser segura e ter esquema de uso operacional.
1. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-
molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347:
561-68.
2. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin
with unfractioned heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997; 337:
447-52.
3. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac
ischemic events in unstable angina/non-Q wave myocardial infarction: Results of the
Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999; 100: 1593-603.
4. Antman EM, Cohen M, Radley D, et al. Assessment of the treatment effect of enoxaparin
for unstable Angina/Non-Q-wave myocardial infarction: TIMI 11B-ESSENCE meta-analysis.
Circulation 1999; 100: 1602-08.
COM INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA

Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa atuam na via final da agregação
plaquetária, impedindo a formação das pontes de fibrinogênio entre plaquetas
ativadas. No momento, existem três inibidores amplamente disponíveis: abciximab,
tirofibam e eptifibatide.
Diversos ensaios clínicos testaram a eficácia destes fármacos em tratamento
de síndromes isquêmicas agudas, a maioria deles demonstrando efeitos benéficos e
consistentes com o uso intravenoso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa na fase
aguda de síndromes isquêmicas sem supradesnivelamento do ST. A magnitude
de efeito depende, pelo menos em parte, do tipo de inibidor administrado e da
estratégia global de tratamento utilizada (invasiva precoce versus conservadora). As
reduções absolutas de risco de morte ou infarto em 30 dias variam de 0,7% a 9,5%1,2.
Metanálise3 envolvendo aproximadamente 30.000 pacientes com síndromes
isquêmicas demonstrou que o tratamento com esses inibidores no primeiro mês reduz
em 21% a taxa de morte e infarto agudo do miocárdio.
Análise conjunta de estudos que avaliaram especificamente pacientes
submetidos a procedimentos percutâneos de revascularização (EPIC, CAPTURE,
EPILOG e EPISTENT) mostrou nítido benefício com uso intravenoso de inibidores
IIb/IIIa em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de
ST.
O estudo TARGET4 comparou tirofibam e abciximab quanto a efeitos no
desfecho combinado de morte, reinfarto e revascularização de urgência do vaso
culpado em 30 dias em pacientes elegíveis para procedimentos de revascularização
percutânea e colocação de próteses endovasculares (stents). O desfecho primário
ocorreu em 7,6% dos pacientes alocados para tirofibam e em 6,0% dos em uso de
abciximab (P=0,038). Estudos de custo-efetividade formais serão necessários para
determinar se a magnitude de efeito detectada neste estudo, embora estatisticamente
significativa, justifica o uso de abciximab como terapia de rotina em pacientes elegíveis
para procedimentos de revascularização percutânea.
Conclusão: Abciximabdeve ser considerado fármaco de referência, a ser
usado intravenosamente no tratamento da fase aguda de síndromes isquêmicas sem
supradesnivelamento do ST e em revascularização percutânea.
1. Braunwald E, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with
unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction: A report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am
Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062.
2. Topol EJ, Byzova TV, Plow ER. Platelet GPIIb-IIIa blockers. Lancet 1999; 353: 227-331.
3. Kong DF, Califf RM, Miller DP, et al. Clinical outcomes of therapeutic agents that block the
platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998; 98: 2829-
35.
4. The Target Investigators: Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors,
tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary
revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888-94.

agudas
Dados agregados dos estudos PRISM-PLUS, CAPTURE e PURSUIT sugerem
que mesmo na fase inicial (24 a 72 horas) de tratamento exclusivamente
medicamentoso, antes de qualquer procedimento intervencionista, o uso intravenoso
de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa implica em redução relativa de risco de morte e
infarto estatisticamente significativa (RRR=33% e RAR=1,4%)1.
1. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition
in non-ST elevation acute coronary syndrome: Early benefit during medical treatment only,
with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation 1999;
100:2045-48.
Prevenção secundária em síndromes isquêmicas agudas sem

supradesnivelamento do segmento ST
COM ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS
Estratégia antitrombótica ideal para cada paciente ainda é motivo de debate.
De forma geral, aceita-se que deva ser mais agressiva quando há maior risco inicial de
desenvolver eventos cardiovasculares futuros, embora nenhum ensaio clínico
especificamente delineado para avaliar esta abordagem tenha sido realizado. A
segurança do uso conjunto de heparina de baixo peso molecular, inibidores da
glicoproteína IIb/IIIa, ácido acetilsalicílico e fármacos tienopiridínicos ainda não está
completamente estabelecida, bem como as doses e o tipo de cada um destes
fármacos. O balanço entre efeito antitrombótico e riscos de sangramento deverá ser
estudado detalhadamente em estudos prospectivos para determinação da estratégia
antitrombótica ideal.
SUGERIDA INEFICÁCIA
Redução de morbimortalidade em prevenção secundária de

angina pectoris instável
O estudo RISK1 avaliou 945 homens com angina instável, alocados para ácido
acetilsalicílico, heparina, ambos ou placebo. Heparina não fracionada foi utilizada
isoladamente depois de 24 horas, em dose não titulada, não demonstrando efeitos
benéficos.
1. The RISK Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with
low-dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery
disease. Lancet 1990; 226: 827-30.

agudas sem supradesnivelamento do segmento ST
COM INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA
Diversos estudos comparando o uso de heparina não fracionada com inibidores
diretos da trombina, em especial com hirudina recombinante, já foram realizados.
O ensaio GUSTO IIb1, envolvendo 12.142 pacientes com síndrome isquêmica
aguda com e sem supradesnivelamento de ST, comparou hirudina e heparina não-
fracionada. Após um mês de tratamento, não se identificou redução significativa na
mortalidade total. Houve redução modesta na incidência de reinfartos (de 6,3% para
5,4%; P=0,04).
Em 8.001 pacientes com angina instável ou infarto não-Q, o desfecho
combinado de morte ou reinfarto não foi alterado de forma significativa (p=0,22).
No estudo OASIS-2, o uso de hirudina reduziu modesta e não
significativamente o risco de morte e infarto 7 dias após a randomização (de 4,2% para
3,6%; P=0,08)2.
Metanálise3 dos estudos que testaram hirudina em pacientes isquêmicos
demonstrou benefício de aproximadamente 10% na redução de eventos
cardiovasculares maiores a curto prazo, não estatisticamente significativo para
aqueles com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de ST.
Outros inibidores diretos da trombina (argatrobam e hirulog) também foram
testados em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento
do segmento ST e não demonstraram benefícios convincentes neste contexto 3,4.
1. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) II
Investigators: A comparison of recombinant hirudin with heparin on the treatment of acute
coronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335: 775-82.
2. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2) Investigators:
Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with haparin on death, myocardial
infarction, refractory angina, and revascularization procedures in patients with acute
myocardial ischaemia without ST elevation: A randomized trial. Lancet 1999; 353: 429-38.
3. Cannon C, Braunwald E. Unstable Angina. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P. editors..
Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B.
Saunders, 2001. P. 1232-63.
4. Kong DF, Topol EJ, Bittl JA, et al. Clinical outcomes of bivalirudin for ischemic heart
disease. Circulation 1999; 100: 2049-53.

Resultados do estudo GUSTO IV1 mostraram que o uso rotineiro de abxicimab
intravenoso por 24-48 horas em síndrome isquêmica aguda sem supradesnivelamento
do segmento ST não adiciona benefício clínico substancial a pacientes de baixo risco
e não-candidatos a procedimento de revascularização intervencionista.
O uso intravenoso desses inibidores tem ação quase limitada ao período de
infusão. Por isso, houve grande expectativa de que seu uso oral pudesse trazer
benefício adicional e continuado sobre desfechos clinicamente relevantes. Até o
momento, entretanto, nenhum estudo clínico que testou essa estratégia de tratamento
demonstrou benefícios convincentes com o uso oral de inibidores IIb/IIIa2.
O ensaio clínico OPUS-TIMI-16, em especial, testou orbofibam em pacientes
com síndromes isquêmicas agudas, sendo incapaz de detectar reduções na taxa de
eventos cardiovasculares futuros3.
1. The Gusto IV ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab
on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary
revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomized trial. Lancet 2001; 357:1915-24.
2. Cannon C, Braunwald E. Unstable Angina. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P.editors.
Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B.
Saunders, 2001. P. 1232-63.
3. Cannon CP, McCabe H, Vilcox RG. Oral glycoprotein Iib/IIIa inhibition with Ortofiban in
Patients with Unstable Coronary Syndromes (OPUS-TIMI 16) trial. Circulation 2000; 102:
149-56.

Nos estudos FRIC1 (dalteparina) e FRAXIS2 (fraxiparina) nenhum benefício
clinicamente relevante foi identificado com o uso destes fármacos.
No estudo FRISC-II3, além da comparação entre estratégias de investigação
invasiva e não invasiva, foi avaliado em delineamento fatorial o uso de dalteparina
subcutânea prolongado (até 3 meses) em pacientes com angina instável ou infarto não
Q. Mais uma vez, dalteparina não demonstrou efeitos benéficos consistentes sobre
desfechos duros.
1. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin with
unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable
coronary artery disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study (FRIC).
Circulation 1997; 96: 61-68.
2. The FRAXIS Study Group: Comparison of two treatment duration (6 days and 14 days) of
a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial
management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction: FRAXIS (Fraxiparin
in Ischemic Syndrome). Eur Heart J 1999; 20: 1553-62.
3. Fragmin and Fast Revascularization during In Stability in Coronay Artery disease (FRISC
II) Investigatiors. Long-term low-molecular mass heparin in unstable coronary artery
disease. FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 701-07.
ANTITROMBÓTICOS EM SÍNDROMES ISQUÊMICAS AGUDAS

COM SUPRADESNIVELAMENTO DE SEGMENTO ST

agudas com supradesnivelamento de segmento ST
Benefício definido
Redução de morbimortalidade em infarto agudo do miocárdio (ácido acetilsalicílico; ácido
acetilsalicílico + estreptoquinase; heparina não-fracionada + tPA; enoxaparina + tenecteplase;
abciximab + tenecteplase)
Sugerida ineficácia
Redução de morbimortalidade em infarto agudo do miocárdio (heparina não-fracionada)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Redução de morbimortalidade em infarto agudo do miocárdio

COM ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
O ensaio ISIS-21 é o maior estudo clínico que testou o uso de ácido
acetilsalicílico e representa a evidência mais forte de que este reduz a mortalidade em
pacientes com infarto e supradesnivelamento do segmento ST. Houve redução relativa
de 23% no risco de mortalidade total, adicional ao benefício encontrado com o uso de
estreptoquinase. A redução relativa do risco de morte chegou a alcançar 53%
naqueles pacientes que receberam trombolítico e ácido acetilsalicílico até 6 horas
após o início dos sintomas.
Conclusão: Dessa forma, ácido acetilsalicílico(160 a 325 mg) deve ser
administrado a todos pacientes com infarto agudo do miocárdio com
supradesnivelamento do segmento ST desde o primeiro dia após o evento,
continuando indefinidamente. Logo, foi considerado como medicamento de referência
neste contexto.
1. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: Randomized
trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17187 cases of
suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
COM HEPARINA NÃO-FRACIONADA

Estudos randomizados realizados na era pré-trombolítica (entre 1969 e 1973)
demonstraram que os riscos de embolia pulmonar, acidentes vasculares cerebrais e
reinfarto foram reduzidos significativamente em pacientes infartados que recebiam
heparina intravenosa1. Dessa forma, recomenda-se rotineiramente o uso de heparina
não fracionada para todos pacientes com infarto agudo do miocárdio que não sejam
candidatos a terapias de reperfusão farmacológica ou mecânica.
Em pacientes elegíveis para reperfusão, o benefício do uso de heparina não
fracionada é controvertido.
Entretanto, análises de subgrupo do estudo LATE2, envolvendo 2821 pacientes
alocados para t-PA, mostraram mortalidade após 35 dias inferior naqueles que
receberam heparina intravenosa (7,6% com heparina versus 10,4% sem heparina).
Recomenda-se, pois, o uso de heparina não fracionada intravenosa quando o
trombolítico utilizado é o t-PA, com base no princípio de que é agente lítico mais
específico para fibrina, e que a patência da artéria relacionada com o infarto é mais
adequada com o uso de terapia antitrombótica intravenosa3. A dose de ataque
recomendada é de 60 unidades/kg (máximo de 4.000 unidades), seguidas de 12
unidades/kg/hora (máximo de 1000 unidades por hora), buscando-se alcançar tempo
parcial de tromboplastina ativada de aproximadamente 50 a 70 segundos.
1. Antman EM, Braunwald E. Acute Myocardial Infarction. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P
editors. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Disease. 6th ed. Philadelphia: W. B.
Saunders, 2001. p. 1232-63.
2. LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy) Study Group: Late Assessment of
Thrombolytic Efficacy Study with alteplase 6-24 hours after acute myocardial infarction.
Lancet 1993; 342: 759-66.
3. Berkowitz SD, Granger CB, Pieper KS, et al. Incidence and predictors of bleeding after
contemporary thrombolytic therapy for myocardial infarction: The Global Utilization of
Streptokinase and Tissue plasminogen activator for Occluded coronary arteries (GUSTO)
Investigators. Circulation 1997; 95: 2508-16.

As heparinas de baixo peso molecular são geradas pela despolimerização da
heparina não fracionada tradicional, apresentando atividade contra fatores IIa e Xa
(gerador de trombina). Quando comparadas a heparina não fracionada, que tem
efeitos equivalentes sobre esses fatores, heparinas de baixo peso apresentam razão
de atividade anti-Xa / anti-IIa maior, como dalteparina (2:1) e enoxiparina (3,8:1),
inibindo a formação de trombina de forma mais efetiva. Além disto, heparinas de baixo
peso molecular causam menos trombocitopenia, podem ser administradas por via
subcutânea e não necessitam ajustes e monitorização de provas de coagulação. Até o
momento, três estudos com desfechos angiográficos e um ensaio clínico com
desfechos clínicos foram finalizados.
O ensaio HART-21 incluiu 400 pacientes infartados que receberam ácido
acetilsalicílico e tPA, sendo randomizados para heparina não fracionada (4000-5000
UI em bolus e infusão por 72 horas ajustada para peso) ou enoxaparina (30 mg em
bolus intravenoso, seguido por 1 mg/kg por via subcutânea em 15 minutos e a cada
12 horas, por no mínimo 72 horas). O desfecho primário (fluxo TIMI) foi semelhante
entre os dois grupos (75,1% para heparina versus 80,1% para enoxaparina para fluxo
TIMI II e III), embora com tendência para superioridade da heparina não fracionada.
O estudo AMI-SK2 avaliou 496 pacientes com infarto transmural, os quais
receberam estreptoquinase e aspirina nas primeiras 12 horas do início dos sintomas e
foram randomizados para enoxaparina (30 mg em bolus intravenoso, seguido por 1
mg/kg por via subcutânea a cada 12 horas, por 5 dias) ou placebo. O desfecho
primário (fluxo TIMI-3) em 5-10 dias foi significativamente melhor no grupo da
enoxaparina (70,3% versus 57,8%; P=0,01), bem como a resolução precoce da
elevação de segmento ST. O desfecho clínico combinado de morte, infarto e angina
em 30 dias ocorreu em 21% no grupo placebo e 13,4% no grupo da enoxaparina.
Sangramentos maiores não ocorreram com maior freqüência no grupo alocado para o
uso da heparina de baixo peso-molecular.
O ensaio ENTIRE-TIMI 233 foi estudo aberto com desfechos angiográficos que
avaliou o efeito da enoxaparina em pacientes infartados submetidos a diversos
esquemas de reperfusão: dose plena de tecnecteplase [TNK] + heparina não
fracionada; dose plena de TNK + enoxaparina; dose reduzida de TNK + abciximab;
dose reduzida de TNK + heparina não fracionada + abciximab + enoxaparina). O
desfecho primário de eficácia foi o fluxo TIMI 3 em 60 minutos, e o desfecho primário
de segurança foi a incidência de sangramentos maiores em 30 dias, sendo
randomizados 461 pacientes de 43 centros em 6 países. Resultados para o desfecho
primário de eficácia demonstraram fluxo TIMI 3 de aproximadamente 50% em 60
minutos, indistintamente em cada grupo. Entre aqueles que receberam dose plena de
TNK, as taxas de sangramento não diferiram quer utilizassem heparina convencional
ou enoxaparina. Maior freqüência de sangramento foi observada com a combinação
de TNK e abciximab. Embora este estudo não tenha sido delineado para detectar
diferenças em desfechos clínicos, observou-se taxa de eventos (morte e infarto não
fatal) menor nos pacientes alocados para o uso de dose plena de TNK e enoxaparina
(P=0,005) (dados apresentados no Congresso Europeu de Cardiologia 2001).
Por fim, o estudo ASSENT-34 avaliou diferentes estratégias de trombólise,
envolvendo uso de heparina de baixo peso molecular e inibidores da glicoproteína
IIb/IIIa, sobre desfechos clínicos. Neste estudo, 6095 pacientes foram randomizados
para 3 regimes: (1) dose plena de tenecteplase (TNK) e enoxaparina, (2) dose plena
de TNK e heparina não fracionada e (3) dose reduzida de TNK e abciximab. O
desfecho primário foi a combinação de mortalidade em 30 dias, reinfarto e isquemia
refratária. Observou-se taxa significativamente menor de eventos nos pacientes
alocados para enoxaparina (11,4%; RR 0,74 [IC95% 0,63-0,87]) e abciximab (11,1%;
RR 0,72 [IC95% 0,61-0,84]) quando comparados com os que utilizaram heparina
convencional (15,4%).
1. Ross AM, Molhoek P, Lundergan C, et al. Randomized comparison of enoxaparin, a low-
molecular-weight heparin, with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue
plasminogen activator thrombolysis and aspirin: second trial of Heparin and Aspirin
Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001; 104: 648-52.
2. Glick A, Kornowski R, Michowich Y, Koifman B, Roth A, Laniado S,et al.. Reduction of
reinfarction and angina with use of low-molecular-weight heparin therapy after streptokinase
(and heparin) in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 77:1145-48.
3. Antman EM, Louwerenburg HW, Baars HF, Wesdorp JC, Hamer B, Bassand JP et
al..Enoxaparin as adjunctive antithrombin therapy for ST-elevation myocardial infarction:
results of the ENTIRE-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 23 Trial. Circulation
2002; 105:1642-49.
4. The ASSENT-3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with
enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the ASSENT-3 randomised trial in acute
myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605-13.

ANTITROMBÓTICOS EM DOENÇAS ASSOCIADAS A
TROMBOSE E EMBOLIA

agudas sem supradesnivelamento de segmento ST
Benefício definido
Prevenção primária e secundária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica (anticoagulantes
orais)
Tratamento e profilaxia de trombose venosa profunda (heparina não fracionada, heparinas
fracionadas)
Tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda com anticoagulação oral prolongada
(varfarina)
Tratamento de embolia pulmonar (heparina não fracionada, heparinas fracionadas)
Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses valvares biológicas (anticoagulantes
orais por três meses)
Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses valvares mecânicas metálicas
(anticoagulantes + antiplaquetários)
Prevenção secundária do acidente vascular cerebral (antiplaquetários)
Prevenção de tromboembolia em procedimentos de revascularização percutânea
(antitrombóticos combinados)
Prevenção primária de tromboembolia em fibrilação atrial crônica (ácido acetilsalicílico)
Prevenção secundária de acidente vascular cerebral (anticoagulantes)
Prevenção secundária de acidente vascular cerebral em pacientes com patologias cardíacas
(anticoagulantes)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Prevenção primária de tromboembolia em fibrilação atrial

crônica
Metanálise1 de diversos ensaios clínicos randomizados que testaram
estratégias antitrombóticas para evitar complicações tromboembólicas em pacientes
com fibrilação atrial crônica de origem não valvar foi realizada pelo Atrial Fibrillation
Investigators. A taxa de acidentes vasculares isquêmicos foi de 4,5% por ano,
reduzindo-se significativamente com uso de varfarina (para 1,5% ao ano), o que
correspondeu a redução de 31 eventos cerebrovasculares por 1000 pacientes tratados
(P<0,001). A taxa de hemorragias maiores foi de 1,3% ao ano com a anticoagulação e
de 1% ao ano no grupo controle, representando incremento de apenas 3
sangramentos maiores por 1000 pacientes tratados.
A identificação de características clínicas associadas a maior risco de
desenvolvimento de eventos isquêmicos ajuda a definir pacientes que se beneficiarão
mais com anticoagulação oral crônica. Análises2 do Atrial Fibrillation Investigators
definiram os principais fatores clínicos preditivos de eventos cerebrovasculares
futuros: idade elevada, história de hipertensão, insuficiência cardíaca, infarto prévio ou
diabetes. Investigadores do ensaio clínico SPAF 3 também identificaram outras duas
características ecocardiográficas que implicam em risco de novos acidentes
isquêmicos cerebrais: tamanho do átrio esquerdo e presença de disfunção ventricular
esquerda. Desta forma, pacientes com menos de 60 anos e sem nenhum outro fator
de risco têm risco anual de apenas 1% de desenvolvimento de eventos
cerebrovasculares, não sendo candidatos a antiocoagulação oral crônica.
Coexistência de fibrilação atrial crônica e valvopatias (em especial estenose ou
insuficiência mitral reumática) implica em risco significativamente maior de eventos
tromboembólicos. Embora não existam ensaios clínicos testando estratégias
antitrombóticas nesta situação, é consenso geral que estes pacientes devam receber
terapia anticoagulante independentemente da presença de outros fatores de risco.
Conclusão: Por ser varfarina o anticogulante oral mais testado, é selecionado
como medicamento de referência.
1. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficiency of antithrombotic
therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials.
Arch Intern Med 1994; 14: 1449-57.
2. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigation: I Clinical features of patients at
risk. Ann Intern Med 1992; 116: 1-5.
3. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigation: II Echocardiographic features of
patients at risk. Ann Intern Med 1992; 116: 6-12.
Prevenção secundária de tromboembolia em fibrilação atrial

crônica
A anticoagulação oral crônica é o tratamento de escolha para a prevenção
secundária de acidentes vasculares cerebrais presumivelmente de origem
cardioembólica em pacientes com fibrilação atrial1. Diversos ensaios clínicos também
indicam que anticoagulação oral crônica é superior a ácido acetilsalicílico na
prevenção primária de acidentes vasculares cerebrais de pacientes com fibrilação
atrial crônica de alto-risco, incluindo aqueles com valvulopatias mitrais, próteses
valvulares cardíacas, história de hipertensão ou diabetes, disfunção ventricular
esquerda, embolia prévia e idade elevada2.
Conclusão: Por ser varfarina o anticogulante oral mais testado, é selecionado
como medicamento de referência.
1. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention of vascular
events in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a recent transient ischaemic
attack or minor ischaemic stroke. Lancet 1993; 342: 1255–62.
2. Laupaucis A, Albers GW, Dalen J, Dunn MI, Jacobson AK, Singer DE. Antithrombotic
therapy in atrial fibrillation. Chest 1998; 114: 579S–589S.
Tratamento da trombose venosa profunda
Heparina não fracionada foi testada e validada para tratamento de trombose
venosa profunda em inúmeros ensaios clínicos, tendo sido avaliadas diversas
estratégias de administração (intravenosa contínua, intravenosa intermitente e
subcutânea). Posologia mais eficaz ainda é motivo de controvérsia, uma vez que os
diferentes estudos são pequenos, têm poder estatístico inadequado e testaram doses
diferentes de heparina. Aceita-se, de forma geral, o uso de 5000 U de heparina, em
bolus intravenoso, seguidas de infusão intravenosa de 24.000-32.000 U/24 horas ou
35.000-40.000 U/24 horas, por via subcutânea, fazendo-se ajustes para manter o
tempo de tromboplastina parcial ativada em níveis terapêuticos1.
No tratamento de trombose venosa aguda, eficácia e segurança de heparinas
fracionadas (de baixo peso molecular) vêm sendo comparadas com as de heparina
não fracionada em vários ensaios clínicos.
Metanálise2 compilou 11 ensaios clínicos, envolvendo aproximadamente 3500
pacientes. A freqüência de eventos tromboembólicos recorrentes foi semelhante entre
os grupos (OR=0,85; P=0,28), porém identificou-se redução significativa de
mortalidade (OR=0,71; P=0,02) e risco de sangramentos maiores (OR=0,57, P=0,05)
com uso de heparinas fracionadas.
Estratégias de tratamento ambulatorial com heparinas de baixo peso molecular
também já foram comparadas a tratamento hospitalar com heparina não fracionada
por via intravenosa. A eficácia foi similar em pelo menos dois ensaios clínicos, sem
alterações significativas nas taxas de sangramento 3,4.
Conclusão: Dada a similar eficácia entre as duas estratégias de tratamento, a
seleção entre heparina convencional e heparinas fracionadas deve guiar-se pelo custo
e por condições operacionais de administração.
1. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A
Statement for Health Care Professionals From the American Heart Association. Circulation
2001; 103: 2994-3018.
2. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Low molecular weight heparins compared with
unfractionated heparin for the treatment of acute deep vein thrombosis: a meta-analysis of
randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 800-09.
3. Levine M, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin
administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for
proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 677-81.
4. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. behalf the TASMAN Study Group. Treatment
of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital
as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N
Engl J Med 1996; 334: 682-87.
Profilaxia de trombose venosa profunda

Uso perioperatório de baixas doses de heparina não fracionada (5.000 U, por
via subcutânea, a cada 8 ou 12 horas) reduz a incidência de eventos fatais em
pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas.
Metanálise não sistemática1 dos ensaios clínicos que avaliaram heparina não
fracionada com este propósito mostra redução de 0,8% para 0,2% (P<0,001) na taxa
de embolia pulmonar fatal, associada a redução pequena mas significativa na
mortalidade total (de 3,3% para 2,2%; P=0,02).
Esse efeito parece não se restringir apenas a pacientes que se submeterão a
cirurgias. Estudo2 que envolveu 1358 pacientes, com mais de 40 anos, hospitalizados
por situações clínicas também identificou redução significativa na mortalidade intra-
hospitalar.
Uso de heparinas fracionadas (de baixo peso molecular) para profilaxia de
síndromes trombóticas vem sendo analisado. A magnitude de seu benefício depende
do risco de eventos trombóticos associados à cirurgia e de comorbidades do paciente.
Metanálise3 não detectou diferenças substanciais entre uso de heparina não
fracionada e heparinas fracionadas em profilaxia de pacientes submetidos a cirurgias
não cardíacas gerais e de risco pequeno.
Anderson e colaboradores4 realizaram metanálise de diversos ensaios clínicos
que compararam uso de heparinas fracionadas e heparina não fracionada em doses
baixas e fixas ou ajustadas pelo tempo de tromboplastina parcial em pacientes
submetidos a artroplastia total de quadril. A incidência de trombose venosa foi de 16%
com uso de heparina fracionada e 22% com heparina tradicional (OR=0,70, IC95%
0,53-0,92; P=0,01). Houve tendência a redução na incidência de embolia pulmonar
(OR=0,30, IC95% 0,09-1,02).
Resultados benéficos semelhantes foram observados em estudos clínicos que
avaliaram a eficácia de heparinas fracionadas em prevenir trombose venosa profunda
em pacientes submetidos a artroplastia total de joelho 5 e politraumatizados6. Em
pacientes submetidos à anestesia regional, recomenda-se que a primeira dose de
heparina fracionada deva ser administrada após a retirada do cateter epidural, ou o
cateter deve ser colocado ou removido pelo menos 8 horas após a última dose de
heparina5.
Conclusão: Neste contexto, heparinas não fracionadas e fracionadas
apresentaram desempenho similar, devendo ser selecionadas em função das
condições que se apresentam no momento de uso.
1. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and
venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of
results of randomized trial in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988;
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2. Halkin H, Golberg J, Moldan M, et al. Reduction of mortality in general medical in patients
by low-dose heparin prophylaxis. Ann Intern Med 1982; 96: 561-65.
3. Nurmohamed MT, Rosendaal FR, Buller HR, et al. Low-molecular-weight heparin versus
standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta-analysis. Lancet 1992;
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4. Anderson DR, O’Brien BJ, Levine MN, et al. Efficacy and cost of low-molecular-weight
heparin compared with standard heparin for the prevention of deep vein thrombosis after
total hip arthroplasty. Ann Intern Med 1993; 119:1105-12.
5. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Guide to Anticoagulant Therapy: Heparin. A
Statement for Health Care Professionals From the American Heart Association. Circulation
2001; 103: 2994-3018.
6. Geerts WH, Code KI, Jay RM, et al. A prospective study of venous thromboembolism after
major trauma. N Engl J Med 1994; 331:1601-06.
Tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda com
anticoagulação oral prolongada
No final da década de 70, ensaio clínico1 que comparou o uso de varfarina
sódica e heparina subcutânea em doses baixas demonstrou a necessidade de de
estratégias antitrombóticas prolongadas após quadros de trombose venosa profunda.
Estudo da British Thoracic Society2 demonstrou que as taxas de recorrência de
trombose venosa profunda dobravam se a duração da anticoagulação fosse reduzida
de 3 meses para 4 semanas (de 4% para 7,8%), o que foi confirmado por outros
estudos3,4. Análises de subgrupos destes três estudos, entretanto, indicam que
pacientes com trombose venosa profunda secundária a fatores de risco definidamente
transitórios teriam taxa de recorrência menor, podendo receber anticoagulação por
apenas 4-6 semanas.
Ensaio clínico5 randomizou pacientes com o primeiro episódio de trombose
venosa profunda idiopática para anticoagulação por 3 meses ou por pelo menos 2
anos. O estudo foi cancelado prematuramente, pois identificou-se definido benefício
com antiocoagulação oral prolongada.
Após segundo episódio de trombose venosa profunda, anticoagulação mantida
indefinidamente reduz significativamente o risco de novos episódios de eventos
tromboembólicos (2,6% versus 21%; RR 0,12, IC95%-0,02-0,40), embora ocorra
incremento significativo na incidência de sangramentos maiores6.
1. Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low dose heparin in the long-
term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979; 301: 855-58.
2. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum duration of anticoagulation
for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992; 340: 873-76.
3. Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. Optimal duration of oral anticoagulation therapy: a
randomized trial comparing four weeks with three month of warfarin in patients with proximal
deep vein thrombosis. Thromb Hemost 1995; 74: 606-11.
4. Schulman S, Rhedin A-S, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six months
of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J
Med 1995; 332: 1661-65.
5. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. Venous thromboembolic disease. In: Yusuf S, Cairns JA,
Camm J, Fallen EL, Gersh BJ editors. Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books,
1998. p.1009-24.
6. Schulman S, Granqvist S, Holstrom M , et al. and the Duration of Anticoagulation Trial
Study Group. The duration of oral anticoagulation therapy after a second episode of venous
thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: 393-98.
Tratamento da embolia pulmonar

Embora heparina seja considerada pedra angular no manejo de pacientes com
embolia pulmonar aguda, cabe lembrar que não atua diretamente na degradação de
trombos já formados, sendo, em realidade, estratégia de prevenção secundária. Atua
principalmente junto a antitrombina III, impedindo a trombose adicional e permitindo a
atuação de mecanismos fibrinolíticos endógenos.
Estudos clínicos controlados1,2 testaram eficácia de heparina convencional em
pacientes com embolia pulmonar, demonstrando benefício sobre desfechos duros,
como a taxa de novos episódios embólicos e mortalidade total.
A eficácia das heparinas de baixo peso molecular no tratamento de embolia
pulmonar aguda também já foi testada.
Simonneau e colaboradores3 randomizaram 602 pacientes com embolia
pulmonar sem indicação de terapia trombolítica para administração de tinzaparina ou
heparina convencional. O desfecho primário foi recorrência de embolia pulmonar,
sangramento maior ou morte, avaliados 8 e 90 dias após a randomização. Nenhuma
diferença significativa foi identificada neste estudo: até o 8 0 dia, somente 2,9% do
grupo tinzaparina e 3,0% do grupo heparina convencional atingiram algum desfecho;
até o 900 dia, 5,9% do grupo tinzaparina e 7,1% do grupo heparina convencional
atingiram o desfecho combinado (p=0,54).
Resultados do ensaio clínico COLUMBUS4, no qual aproximadamente 1/3 dos
pacientes tinham embolia pulmonar aguda, corroboram os achados acima descritos,
detectando que heparinas fracionadas e heparina convencional são igualmente
eficazes no tratamento de embolia pulmonar aguda.
1. Barritt DW, Jordon SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a
controlled trial. Lancet 1960; 1: 1309-12.
2. Tapson VC. Pulmonary Embolism. In: Goldman L, Bennett JC (eds.). Cecil. Textbook of
Medicine. 21 ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2000. p. 442-48.
3. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al for the THESEE Study Group. A comparison
of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism:
the THESEE Study Group: Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l´embolic
pulmonaire. N Engl J Med 1996; 334:677-81.
4. The COLUMBUS Invesigators. Low-molecular-weight heparin in treatment of patients with
venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 337:657-62.
Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses

valvares biológicas
O risco de tromboembolismo é significativamente menor com próteses valvares
biológicas não complicadas do que com as mecânicas.
Anticoagulação oral crônica, buscando INR de 2,0-3,0 em pacientes com
próteses biológicas, baseia-se nos resultados de ensaio clínico1 que randomizou os
pacientes para anticoagulação agressiva (INR de 3,0-4,5; n=108) ou anticoagulação
menos intensa (INR de 2,0-2,5; n=102) por 3 meses. A incidência de eventos
embólicos foi idêntica nos dois grupos (1,8%), tendo ocorrido menos complicações
hemorrágicas nos que receberam anticoagulação menos intensa. O risco de eventos
tromboembólicos é limitado aos primeiros 3 meses após o procedimento cirúrgico e
parece ser menos relevante para próteses em posição aórtica2. O American College of
Chest Physicians3 recomenda manter anticoagulação apenas nesse período em
pacientes com valvas biológicas não complicadas.
O risco de complicações embólicas, entretanto, é significativamente aumentado
em pacientes com próteses biológicas em presença de fibrilação atrial ou trombos no
átrio esquerdo. Nestas situações clínicas, a maioria dos investigadores indica
anticoagulação oral crônica indefinidamente, embora nenhum ensaio clínico tenha sido
realizado especificamente para validar estas indicações.
1. Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J, et al. A randomized trial comparing two intensities of
oral anticoagulation therapy following tissue heart valve replacement. Lancet 1988; 1: 242-
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2. Turpie AGG. Antithrombotic therapy after heart valve replacement. . In: Yusuf S, Cairns
JA, Camm J, Fallen EL, Gersh BJ (eds.). Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books,
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3. Stein PD, Alpert JS, Copeland JG, Dalen JE, Turpie AGG. Antithrombotic therapy in
patients with mechanical and bioprosthetic heart valves. Chest 1995; 108: 371S-379S.
Prevenção de tromboembolia em pacientes com próteses

valvares mecânicas
Pacientes com próteses valvares metálicas requerem anticoagulação oral por
toda a vida.
Dois ensaios clínicos1,2 demonstraram que anticoagulação oral de intensidade
intermediária (INR de 2,5-3,5) é tão eficaz quanto o uso mais agressivo de
anticoagulantes, além de induzir menor risco de sangramentos.
Ensaio clínico francês3 comparou diferentes níveis de anticoagulação (INR 2,0-
3,0 versus INR 3,0-4,5) em pacientes com próteses metálicas, fazendo
acompanhamento por 2,2 anos. Eventos tromboembólicos sintomáticos ou
assintomáticos ocorreram em 5,3% dos pacientes alocados para anticoagulação
menos intensa e em 4,7% dos pacientes randomizados para anticoagulação
tradicional (P= 0,78). A taxa de sangramentos foi significativamente maior no grupo
que recebeu maiores doses de anticoagulantes. Neste estudo, entretanto, a maioria
dos pacientes estava em ritmo sinusal e foi submetida à troca valvar aórtica, o que
limita a generalização dos achados.
Apesar do uso de anticoagulantes, a taxa anual de eventos embólicos em
portadores de próteses valvares metálicas ainda se situa na faixa de 2-3%.
Alguns autores sugerem que a associação de agentes antiplaquetários poderia
reduzir a incidência de eventos embólicos.
Metanálise4 mostrou que a associação de dipiridamol a anticoagulantes orais
reduziu a taxa de eventos tromboembólicos e morte, sem incrementar os riscos de
sangramento. O uso rotineiro de dipiridamol, entretanto, não é recomendado pela
maioria das diretrizes, pois efeitos adversos são freqüentemente observados com sua
administração.
Turpie e colaboradores5 compararam o uso de ácido acetilsalicílico (100
mg/dia; n=186) a placebo (n=184) em pacientes anticoagulados cronicamente (INR de
3,0-4,5) por próteses metálicas ou biológicas de alto risco (com fibrilação atrial ou
episódios de tromboembolismo prévio). Os do grupo de ácido acetilsalicílico tiveram
taxas anuais de embolia sistêmica (RRR 65%, P=0,037), morte vascular (RRR 85%,
P=0,003) e mortalidade total (RRR 62%, P=0,009) inferiores às do grupo placebo.
Posteriormente, o mesmo grupo de investigadores avaliou diferentes doses de
ácido acetilsalicílico (100 mg/dia versus 650 mg/dia) em pacientes com próteses
valvares metálicas, recebendo anticoagulação crônica menos intensa (INR de 2,0-
3,0). Doses baixas foram tão eficazes na prevenção de eventos embólicos quanto
doses mais altas, além de ocasionar menor risco de sangramento6.
1. Saour JN, Siesck JO, Gallus AS. Trial of different intensities of anticoagulation in patients
with prosthetic heart valves. N Engl J Med 1990; 332: 428-32.
2. Altman P, Rouvier J, Gurfinkel E, et al. Comparison of two levels of anticoagulation
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3. AcarJ, Iung B, Boissel JP, et al. AREVA: Multicenter randomized comparison of low-dose
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4. Pouleur H, Buyse M. Effects of dipyridamole in combination with anticoagulant therapy on
survival and thromboembolic events in patients with prosthetic heart valves. A meta-
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5. Turpie AGG, Gent M, Laupacis A, et al. A double-blind randomized trial of acetylsalicylic
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valve replacement. N Engl J Med 1991; 329:1365-69.
6. Altman R, Rouvier J, Gurfinkel E, Scazziota A, Turpie AGG. Comparison of high-dose with
low-dose aspirin in patients with mechanical heart valve replacement treated with oral
anticoagulation. Circulation 1996; 94:2113-16.
Prevenção secundária de acidente vascular cerebral

Análises1 do Antiplatelet Trialists’ Collaboration que incorporaram 124 ensaios
randomizados para a prevenção de acidentes vasculares cerebrais não-fatais de
qualquer etiologia demonstraram inequívoco benefício com uso de antiplaquetários
(1,8% de eventos no grupo ativo versus 2,3% no grupo controle, redução da razão de
chance de 25%, P<0,00001). A magnitude do efeito é mais marcante quando se
analisam apenas os 18 ensaios clínicos que avaliaram o efeito destes fármacos em
pacientes com eventos neurológicos prévios (estabelecidos ou transitórios), implicando
em redução absoluta de risco de aproximadamente 2% e redução relativa de razão de
chance de 23%. Nestes estudos houve incremento pequeno (de aproximadamente
0,1%) na incidência de acidentes vasculares cerebrais hemorrágicos, o que foi
compensado pelos benefícios descritos. Embora o Antiplatelet Trialists’ Collaboration
tenha avaliado diversos antiplaquetários, aproximadamente 2/3 dos pacientes
utilizaram ácido acetilsalicílico em variadas doses, sem identificar diferenças de
eficácia. Por exemplo, 75 mg/dia, administrados a aproximadamente 5000 pacientes,
reduziram em 29% a taxa de eventos vasculares. Nenhuma evidência clínica
consistente sugere que doses maiores (500-1500 mg/dia) sejam necessárias para
pacientes com acidentes vasculares cerebrais prévios. Dessa forma, recomendam-se
doses de 75-325 mg/dia na prevenção secundária de eventos neurológicos2.
Pacientes (n= 1053) com acidentes vasculares cerebrais ocorridos entre uma
semana e 4 meses foram randomizados para 500 mg/dia de ticlopidina ou placebo.
Em análise de intenção de tratamento, a redução relativa de risco de eventos
cardiovasculares combinados (acidentes cerebrais, infartos e morte vascular) foi de
23%3.
Ensaio clínico (TASS)4 comparou 500 mg/dia de ticlopidina com 1300 mg/dia
de ácido acetilsalicílico em 3069 pacientes com acidentes cerebrais isquêmicos
transitórios ou completos não incapacitantes. A incidência de novos eventos
neurológicos ou morte ocorreu em 19% no grupo ácido acetilsalicílico e em 17% no
grupo ticlopidina (redução absoluta de risco de 2%, P=0,048). O uso rotineiro da
ticlopidina para esta indicação, entretanto, ainda é controverso, pois as evidências
limitam-se a apenas um estudo, com magnitude de efeito relativamente pequena.
Além disso, tem potenciais efeitos adversos sérios (neutropenia grave) e elevado
custo.
O estudo CAPRIE5 comparou a eficácia de 75 mg/dia de clopidogrel com a de
325 mg/dia de ácido acetilsalicílico na redução do desfecho combinado de acidentes
vasculares cerebrais, infarto do miocárdio ou morte vascular em 19.185 pacientes com
acidentes vasculares cerebrais recentes, infarto do miocárdio ou doença vascular
periférica sintomática. Houve redução relativa de risco estatisticamente significativa de
8,7% sobre o desfecho combinado pré-definido. No subgrupo de 6431 pacientes com
acidentes cerebrais, a redução relativa de risco foi de 7,3%, favorável ao clopidogrel,
mas sem atingir significância estatística (P=0,26). Clopidogrel é considerado como
alternativa aceitável para pacientes que não toleram ácido acetilsalicílico.
O European Stroke Prevention Study (ESPS)6 comparou a associação de ácido
acetilsalicílico+dipiridamol com placebo em 2500 pacientes com acidentes cerebrais
transitórios (40%) ou estabelecidos (60%). Neste estudo, nenhum grupo foi alocado
para uso isolado de ácido acetilsalicílico, não permitindo avaliar o efeito adicional de
dipiridamol. Identificou-se, entretanto, redução relativa de 33% no risco de novos
acidentes vasculares cerebrais ou morte para aqueles que receberam a associação de
antiplaquetários.
O European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) 7 foi delineado para avaliar a
eficácia de ácido acetilsalicílico e de formulação de liberação lenta de dipiridamol,
isolados ou em combinação, em comparação com placebo na prevenção secundária
de acidente vasculares cerebrais ou morte de 6.602 pacientes com acidentes
vasculares estabelecidos (76.3%) ou transitórios (23.7%) até 3 meses antes da
randomização. Em comparação com placebo, o risco de novos acidentes vasculares
cerebrais foi reduzido significativamente em 18%, 16% e 37%, respectivamente nos
grupos de ácido acetilsalicílico, dipiridamol e combinação de ambos. Nenhum
benefício foi detectado em relação à sobrevida nos grupos estudados. Quando
tratamento combinado foi comparado com uso isolado de ácido acetilsalicílico,
identificou-se redução relativa e estatisticamente significativa de 23,1% na taxa de
acidentes vasculares cerebrais.
As diretrizes2 da American Heart Association ainda consideram ácido
acetilsalicílico como fármaco de primeira escolha para a prevenção de acidentes
vasculares cerebrais, deixando ticlopidina, clopidogrel ou a associação de ácido
acetilsalicílico e dipiridamol como alternativas aceitáveis para esta indicação.

antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
2. Albers GW, Hart RG, Lutsep HL, Newell DW, Sacco RL. Supplement to the Guidelines for
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stroke in high-risk patients: Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989;
321: 501–07.
5. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in
patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
6. The ESPS Group. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points.
Lancet 1987; 2: 1351–54.
7. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke
Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of
stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.
Prevenção de tromboembolia em procedimentos de

revascularização percutânea
Ácido acetilsalicílico vem sendo utilizado rotineiramente como agente
antitrombótico desde a introdução dos procedimentos de revascularização percutânea
na prática clínica, embora poucas evidências prospectivas embasem esta indicação.
Em ensaio clínico pequeno1, ácido acetilsalicílico associado a dipiridamol
reduziu significativamente a incidência de infartos transmurais peri-procedimento (de
6,9% para 1,6%, P=0,01). Recomenda-se a administração de 100 mg/dia de ácido
acetilsalicílico por pelo menos 3 dias antes do procedimento, mantendo-se seu uso
indefinidamente2.
A associação de ticlopidina e ácido acetilsalicílico reduz de forma significativa a
incidência de trombose de próteses endovasculares (stents). Quando comparada com
uso combinado de heparina, anticoagulantes orais e ácido acetilsalicílico, a primeira
associação reduziu em 82% o risco de infarto peri-procedimento em pacientes que
colocam stents3. Neste mesmo ensaio clínico, a oclusão de stents ocorreu em 0,8%
dos pacientes alocados para a estratégia antiplaquetária e em 5,4% dos pacientes que
receberam anticoagulantes (risco relativo de 0,14; IC95%; 0,02-0,62). Além disso,
complicações hemorrágicas maiores ocorreram apenas nos pacientes anticoagulados.
A recomendação habitual é a administração de 250 mg de ticlopidina, duas vezes ao
dia, por 3 dias antes do procedimento, seguindo-se o uso por pelo menos 30 dias
posteriormente2.
Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa também foram testados neste contexto. A
análise conjunta4 de estudos que avaliaram especificamente pacientes submetidos a
procedimentos percutâneos de revascularização (EPIC, CAPTURE, EPILOG e
EPISTENT) mostra nítido benefício com uso intravenoso de inibidores IIb/IIIa em
pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento de ST.
O estudo TARGET5 comparou tirofibam e abciximab quanto a efeitos no
desfecho combinado de morte, reinfarto e revascularização de urgência do vaso
culpado em 30 dias em pacientes elegíveis para procedimentos de revascularização
percutânea e colocação de stents. O desfecho primário ocorreu em 7,6% dos
pacientes alocados para tirofibam e em 6% dos em uso de abciximab (P=0,038).
Estudos de custo-efetividade formais serão necessários para determinar se a
magnitude do efeito detectado neste estudo, embora estatisticamente significativa,
justifica o uso de abciximab como terapia de rotina em pacientes elegíveis para
procedimentos de revascularização percutânea.
Heparina não fracionada também vem sendo utilizada de forma rotineira como
estratégia preventiva nos procedimentos de revascularização percutânea, embora
seus efeitos nas complicações peri-procedimento também sejam controvertidos, pela
falta de estudos clínicos prospectivos comparados com placebo.
Inibidores diretos da trombina, como a hirudina, foram comparados a heparina
convencional em pacientes com angina instável submetidos a angioplastia
transluminal percutânea.
No ensaio clínico HELVETICA6, apesar de se detectar efeito clínico significativo
nos quatro primeiros dias pós-procedimento, o benefício de hirudina não se sustentou
após 7 meses de acompanhamento.
Da mesma forma, o hirulog não se mostrou benéfico quando comparado a
heparina convencional7. Habitualmente administram-se 70 UI/kg de heparina não
fracionada, em bolus intravenoso ou 5000 UI no início do procedimento, seguidas por
doses repetidas a cada hora da revascularização2.
Cabe ressaltar que os esquemas posológicos propostos para heparina não
fracionada nesta indicação são bastante variáveis e empíricos, a maioria não sendo
baseada em evidências científicas.
Conclusão: Terapia antitrombótica combinada (antiplaquetários, inibidores
IIb/IIIa e heparina não fracionada) tem definido benefício nos procedimentos de
revascularização percutânea.
1. Schwartz L, Bourassa MG, Lesperance J, et al. Aspirin and dipyridamole in the prevention
of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1988;
318:1714-19.
2. Van der Wieken R, Simmons M. Adjunctive therapy in PTCA. In: Yusuf S, Cairns JA,
Camm J, Fallen EL, Gersh BJ (eds.). Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books,
1998. p. 950-63.
3. Schömig A, Neumann F-J, Kastrati A, et al. A Randomized Comparison of Antiplatelet and
Anticoagulant Therapy after the Placement of Coronary-Artery Stents. N Engl J Med 1996;
334:1084-89.
4. Braunwald E, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with
unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction: A report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am
Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062.
5. The Target Investigators: Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors,
tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary
revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888-94.
6. Serruys PW, Herrman JR, Simon R, et al. for the HELVETICA Investigators. A comparison
of hirudin with heparin in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. N Engl J
Med 1995; 333: 757-63.
7. Bittl JA, Strony J, Brinker JA, et al. Treatment with bivalirudin (hirulog) as compared with
heparin during coronary angioplasty for unstable or post-infarct angina. N Engl J Med 1995;
333: 764-69.
BENEFÍCIO
PROVÁVEL

Prevenção primária de tromboembolia em fibrilação atrial

crônica
Diversos ensaios clínicos randomizados testaram estratégias antitrombóticas
para evitar complicações tromboembólicas em pacientes com fibrilação atrial crônica
de origem não valvar. Ácido acetilsalicílico comparado a placebo foi testado em
alguns deles, apresentando benefícios clínicos limítrofes.
Metanálise1 realizada pelo Atrial Fibrillation Investigators compila os principais
resultados destes estudos, demonstrando redução de risco de acidentes cerebrais
isquêmicos de aproximadamente 21% (P=0,05), com risco muito baixo de
sangramentos maiores.
Sendo anticoagulação oral crônica particularmente benéfica para pacientes
com fibrilação atrial crônica de alto risco, uso isolado de aspirina ficaria restrito a
pacientes com menos de 60 anos e sem outros fatores de risco2.
1. Atrial Fibrillation Investigators. The efficiency of aspirin in patients with atrial fibrillation:
analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1997; 157:
1237-40.
2. Olgin JE, Zipes DP. Specific Arrhythmias: Diagnosis and Treatment. In: Braunwald E,
Zipes DP, Libby P (eds.). Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6 ed.
Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. p. 815-89.
Prevenção secundária de acidente vascular cerebral

O papel preventivo de anticoagulação comparada a ácido acetilsalicílico em
pacientes com ritmo sinusal e acidentes vasculares cerebrais de origem
presumivelmente aterotrombótica ainda é controverso.
No ensaio clínico SPIRIT1 foi comparada anticoagulação intensa (INR de 3 a
4,5) com ácido acetilsalicílico (30 mg/dia) em pacientes com acidentes cerebrais
transitórios recentes ou completos não-incapacitantes. Este estudo foi cancelado
prematuramente por se identificar alta incidência de hemorragias maiores no grupo da
anticoagulação.
Alguns estudos pretendem determinar se anticoagulação menos intensa pode
ter benefício neste cenário clínico.
O ensaio WARSS2 comparou efeitos de varfarina (em dose ajustada buscando
INR de 1,4 a 2,8) e ácido acetilsalicílico (325 mg/dia) sobre o desfecho combinado de
acidentes vasculares isquêmicos recorrentes ou morte de qualquer causa, em
acompanhamento médio de 2 anos. Em análise de intenção de tratamento, nenhuma
diferença foi encontrada entre os grupos: o desfecho combinado primário foi atingido
em 196 dos 1103 pacientes randomizados para varfarina (17,8%) e 176 dos 1103
pacientes que receberam ácido acetilsalicílico (16%; P=0.25; razão de chance
comparando varfarina com ácido acetilsalicílico, 1,13; IC95%: 0,92-1,38). Também não
se identificaram diferenças relacionadas com tratamento no tempo de
desenvolvimento do desfecho, bem como na taxa de sangramentos.
No estudo ESPRIT3, ainda em fase de arrolamento, pacientes com acidentes
vasculares cerebrais prévios estão sendo randomizados para anticoagulação oral (INR
de 2,0-3,0), a combinação de dipiridamol (400 mg/dia) e ácido acetilsalicílico (30- 325
mg/dia) ou ácido acetilsalicílico isoladamente.
Conclusão: A partir de um único ensaio clínico, anticoagulação demonstrou
eficácia e segurança similares em comparação a ácido acetilsalicílico, porém exige
controle laboratorial periódico (menor conveniência para o paciente).
1. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized
trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann
Neurol 1997; 42: 857–65.
2. Mohr JP, Thompson JLP, Lazar RM, Levin B, et al., for the Warfarin–Aspirin Recurrent
Stroke Study Group. A Comparison of Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent
Ischemic Stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1493-95.
3. De Schryver EL. Design of ESPRIT: an international randomized trial for secondary
prevention after non-disabling cerebral ischaemia of arterial origin. European/Australian
Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) group. Cerebrovasc Dis 2000;
10: 147-50.
Prevenção secundária de acidente vascular cerebral em

pacientes com patologias cardíacas
O uso de anticoagulantes orais também poderia ser indicado para outros
subgrupos com risco de desenvolvimento de eventos neurológicos. Pacientes que
sofreram infartos recentes, que apresentam trombos intracardíacos, miocardiopatia
dilatada ou endocardite marântica poderiam beneficiar-se com anticoagulação crônica.
Entretanto, ensaios clínicos não foram realizados testando o benefício de tal estratégia
nessas situações específicas. Os potenciais benefícios clínicos da anticoagulação oral
crônica em pacientes portadores de forâmen oval patente ou aneurismas de septo
interatrial também são desconhecidos.
Alguns clínicos recomendam anticoagulação para pacientes que sofrem
acidentes isquêmicos transitórios na vigência do uso de antiplaquetários, bem como
para aqueles com sintomas neurológicos progressivos (eventos neurológicos em
progressão). Não existem evidências científicas até o momento que embasem ou
refutem este tipo de estratégia.
ANTITROMBÓTICOS NAS SÍNDROMES ISQUÊMICAS

CRÔNICAS
BENEFÍCIO DEFINIDO
Prevenção de morbimortalidade em angina estável

O uso de ácido acetilsalicílico em pacientes com cardiopatia isquêmica foi
testado em inúmeros ensaios clínicos, envolvendo mais de 100.000 pacientes, com
diferentes apresentações clínicas.
Metanálise1 do grupo Antiplatelet Trialists’ Collaboration demonstrou de forma
inequívoca os benefícios de ácido acetilsalicílico em pacientes com angina estável. A
magnitude do efeito varia de acordo com a população estudada.
Ridker e colaboradores2 demonstraram redução de risco relativo de 87% de
evoluir para infarto agudo do miocárdio com a administração de 325 mg de ácido
acetilsalicílico em dias alternados em homens com angina estável.
Considerando estas evidências, a American Heart Association3 recomenda o
uso de 75-325 mg de ácido acetilsalicílico diariamente para todos pacientes com
angina estável que não tenham contra-indicações para seu uso.
Fármacos tienopiridínicos ficam restritos aos que apresentam contra-indicações
maiores para o uso de aspirina.
Poucos estudos avaliaram o benefício clínico de heparina em pacientes com
cardiopatia isquêmica crônica estável.
Ensaio clínico de grande porte4 avaliou anticoagulação leve (INR médio
alcançado = 1,47) associada a ácido acetilsalicílico em pacientes com múltiplos fatores
de risco para doença aterosclerótica, mas sem sintomas definidos de cardiopatia
isquêmica. Neste estudo, identificou-se redução significativa de morte de origem
cardiovascular e infarto do miocárdio subseqüente.
Habitualmente, entretanto, o uso de antiocoagulação oral crônica na
cardiopatia isquêmica estável se restringe aos pacientes com risco definidamente
maior de eventos tromboembólicos futuros, como aqueles que têm fibrilação atrial
crônica de alto risco, trombos intracardíacos ou eventos embólicos prévios.

antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81-106.
2. Ridker PM, Manson JE, Gaziano JM, et al. Low-dose aspirin therapy for chronic stable
angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 1991; 114: 835-39.
3. Hennekens CH, Dyken ML, Fuster V. Aspirin as therapeutic agent in
4. cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart
Association. Circulation 1997; 96: 2751-53.
5. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with
warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men
at increased risk. Lancet 1998; 351: 233-41.
MONOGRAFIAS
ABCIXIMAB
Mecanismo de ação
É o fragmento Fab do anticorpo monoclonal murino-humano 7E3 quimérico. O
fármaco atua por ligação específica à glicoproteína GPIIb/IIIa na superfície das
plaquetas, a qual é membro da família das integrinas (receptores de adesão) e o maior
receptor de superfície envolvido na agregação plaquetária. Dessa forma inibe
profundamente a agregação plaquetária, agindo por impedimento estérico e/ou efeitos
conformacionais e evitando a ligação de fibrinogênio, fator von Willebrand e outras
moléculas de adesão às plaquetas ativadas. O fármaco também se liga com afinidade
similar ao receptor vitronectina (também conhecido com integrina alfa e beta),
impedindo geração de trombina, retração do coágulo e migração e proliferação de
células musculares lisas.
Indicações
Adjuvante de heparina e ácido acetilsalicílico na profilaxia de complicações
cardíacas isquêmicas em pacientes submetidos a procedimentos de angioplastia
transluminal coronária percutânea (ATCP) ou aterectomia em pacientes de alto risco
para fechamento abrupto do vaso coronariano tratado. Profilaxia de complicações
cardíacas isquêmicas em pacientes com angina instável que não respondem à terapia
convencional quando a intervenção é planejada dentro de 24 horas.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a proteínas murínicas, hemorragia ativa,
hemorragia gastrintestinal ou geniturinária significativas ou recentes (últimas 6
semanas), acidente vascular cerebral há menos de 2 anos ou com deficiência
neurológica residual significativa, diátese hemorrágica ou uso de anticoagulantes orais
nos últimos 7 dias (a menos que o tempo de protrombina seja menor ou igual a 1,2
vezes o controle), trombocitopenia, grande cirurgia ou traumas recentes (menos de 6
semanas), tumor intracraniano, malformação arteriovenosa ou aneurisma, hipertensão
arterial grave, antecedente de vasculite, uso intravenoso de dextrano antes de ATCP
ou intenção de usá-lo durante este procedimento, retinopatia diabética, grave
disfunção hepática ou renal, amamentação.
Precauções
Pacientes com conhecida sensibilidade a anticorpos monoclonais murínicos
podem apresentar hipersensibilidade cruzada. A administração do fármaco pode
resultar em desenvolvimento de anticorpo antiquimérico. Sendo assim, a re-
administração pode causar reações de hipersensibilidade, incluindo reações do tipo
anafilático, trombocitopenia, reduzindo os benefícios de sua utilização. O risco de
hemorragia maior se eleva quando o fármaco é utilizado em indivíduos pesando
menos do que 75 kg, idosos, com histórico de doença gastrintestinal ou terapia
recente com agentes trombolíticos. Considerar como risco para hemorragia
procedimento de ATCP realizado dentro das 12 primeiras horas de início dos sintomas
de infarto agudo do miocárdio ou com mais de 70 minutos de duração ou mal-sucedido
e com uso simultâneo de outros medicamentos, especialmente os que afetam a
hemostasia. Cuidados em potenciais sítios hemorrágicos, incluindo local da inserção
do cateter, da punção arterial ou venosa, retroperitoneal, tratos gastrintestinal e
geniturinário. Especial atenção ao acessar a artéria femoral, colocar somente um
dilatador puncionado à parede anterior da artéria. Evitar dilatador venoso. Enquanto o
dilatador estiver na artéria verificar o local da inserção e pulsos distais, mantendo o
paciente deitado com os membros esticados e com a cabeceira da cama 30 graus
mais baixa. Descontinuar heparina pelo menos 4 horas antes da remoção do dilatador.
Após a remoção, aplicar pressão à artéria femoral por, pelo menos, 30 minutos.
Manter o paciente deitado por 6 a 8 horas. Monitorar contagem de plaquetas, tempo
de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, hemoglobina, hematócrito
durante e após o tratamento. Suspender o uso caso ocorra trombocitopenia.
Considerar como risco para fechamento abrupto do vaso coronariano tratado
pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem supradesnivelamento do segmento
ST (angina instável e infarto do miocárdio sem onda Q), pacientes com infarto agudo
do miocárdio com onda Q tendo sido realizado procedimento de ATCP dentro das 12
primeiras horas de início dos sintomas, pacientes com as seguintes características
morfológicas incluindo duas lesões tipo B na artéria a ser dilatada, uma lesão tipo B na
artéria a ser dilatada em mulheres com menos de 65 anos de idade, uma lesão tipo B
na artéria a ser dilatada em pacientes com diabete melito, uma lesão tipo C na artéria
a ser dilatada, angioplastia ou lesões relacionadas à infarto transcorridos 7 dias de
infarto agudo do miocárdio. Estudos para avaliar a utilização do fármaco na gravidez
ainda não foram feitos. Não há informação disponível sobre excreção do fármaco no
leite materno Categoria de risco gestacional C (FDA). A segurança e a eficácia para
uso em pediatria ainda não foram estabelecidas.
Reações adversas
> 10%:
Hipotensão, dor no peito e nas costas, náusea, manifestações hemorrágicas
menores.
DE 1% A 10%:
Bradicardia, edema periférico, cefaléia, dor abdominal, manifestações
hemorrágicas maiores, trombocitopenia, dor no local da injeção.
<1%:
Acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana, taquicardia ventricular,
psedoaneurisma, palpitação, fístula arteriovenosa, bloqueios atrioventriculares, pulso
fraco, arritmia nodal, embolia, tromboflebite, dispepsia, diarréia, refluxo
gastroesofágico, anemia, leucocitose, petéquias, vertigem, agitação, ansiedade,
confusão, contrações musculares, coma, hipertonia, diplopia, pneumonia, bronquite,
broncoespasmo, embolia pulmonar, mialgia, retenção ou incontinência urinárias,
disúria, prostatite, dor, sudorese, prurido, distúrbios visuais, celulite, xerostomia,
hipercalemia, diabete melito, erupção, inflamações, reações do tipo alérgico ou
anafilático, disfonia, prurido, alterações da função renal.
Interações medicamentosas
Aumento do risco de hemorragia: anticoagulantes orais, Ginkgo biloba,
heparina, prednisona, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores, antagonistas dos canais
de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina, trombolíticos, dextrano,
antiinflamatórios não esteróides, ticlopidina, cefoperazona, dipiridamol.
Farmacocinética
Após administração intravenosa em bolo, as concentrações plasmáticas livres
diminuem rapidamente, com meia-vida inicial inferior a 10 minutos e segunda meia-
vida, relacionada à rápida ligação aos receptores plaquetários, de 30 minutos. Após o
término do período de infusão, as concentrações plasmáticas livres caem rapidamente
por cerca de 6 horas e depois diminuem numa velocidade menor. A função plaquetária
volta ao estado normal após 48 horas, embora o fármaco permaneça na circulação por
até 10 dias ou mais ligado às plaquetas. Em geral fragmentos Fab são excretados
mais rapidamente pelos rins do que outros anticorpos. O fármaco é provavelmente
catabolizado de modo semelhante ao de outras proteínas naturais.
Prescrição / Cuidados de administração
Via intravenosa
Profilaxia de trombose:em procedimentos de intervenção coronária percutânea

Dose intravenosa em bolo: 0,25 mg/kg, administrada de 10 a 60 minutos antes
do procedimento.
Manutenção: 0,125 microgramas/ kg/min até o máximo de 10 microgramas/min,
por 12 horas.
Pacientes com angina instável irresponsivos à terapia convencional quando a
intervenção é planejada dentro de 24 horas
Dose intravenosa em bolo: 0,25 mg/kg.
Manutenção: infusão intravenosa de 10 microgramas/min, por 18 a 24 horas,
finalizando uma hora após o procedimento.
Não utilizar preparações que contenham partículas opacas visíveis. Para
infusão intravenosa o fármaco deve ser adicionado a quantidade apropriada de cloreto
de sódio a 0,9% ou soro glicosado a 5% e administrado com auxílio de bomba de
infusão contínua. Outros medicamentos não devem ser adicionados à solução de
infusão. Retirar a quantidade necessária do frasco com o auxílio de seringa equipada
com filtro estéril, não pirogênico, de 0,2 ou 0,22 micrômetros. Descartar porções não
utilizadas ao final da infusão. Hipersensibilidade e anafilaxia podem ocorrer em
qualquer momento durante a administração do fármaco, devendo-se interromper a
infusão. Epinefrina, dopamina, teofilina, anti-histamínicos e corticosteróides devem
estar disponíveis para uso imediato. Caso hemorragia grave ocorra e não possa ser
controlada por meio de compressão, a infusão deve ser interrompida.
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Solução injetável: 2 mg/mL
Disponível no exterior:
Aspectos farmacêuticos
O anticorpo 7E3 é obtido por perfusão contínua em cultura de células de
mamíferos. O fragmento Fab é purificado a partir do sobrenadante da cultura de
células, envolvendo inativação viral específica e procedimentos de extração e digestão
com papaína e cromatografia por coluna. O peso molecular é de aproximadamente
47600 daltons. Deve ser armazenado entre 2 e 8o C, não devendo ser congelado. A
solução não deve ser agitada.
ACETAZOLAMIDA
Sinonímia
Acetazolam
Mecanismo de ação
É derivado substituído da sulfonamida, com ação diurética, inibidor reversível
da anidrase carbônica – enzima que ocorre principalmente no túbulo proximal renal,
onde cataliza as reações de hidratação/desidratação de CO2 envolvidas na reabsorção
de bicarbonato. A inibição desta enzima deprime acentuadamente a reabsorção de
íons bicarbonato, promovendo sua eliminação. A reabsorção paralela de íons cloreto
também é inibida, aumentando a excreção de sódio, potássio e água. Outros
processos secretórios envolvendo o transporte de H+ ou (HCO3)-, mediados pela
atividade da anidrase carbônica, também são inibidos, tais como a formação do humor
aquoso. Este contém altas concentrações de íon bicarbonato, e a inibição da enzima
no epitélio ciliar diminui a velocidade de sua formação, reduzindo, portanto, a pressão
intra-ocular. Sua ação anticonvulsivante ainda não está totalmente compreendida,
podendo ser atribuída à indução de acidose metabólica ou à própria inibição da
anidrase carbônica que parece retardar a descarga neuronal excessiva no sistema
nervoso central.
Indicações
Tratamento do glaucoma agudo e crônico. Profilaxia da doença de altitude
elevada (mal da montanha). Como adjuvante no tratamento de certos estados
epiléticos refratários (droga de segunda escolha), tais como crises generalizadas
típicas e atípicas e parciais complexas. Pode aumentar o controle efetuado por ácido
valpróico, nas crises de ausência.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a acetazolamida, sulfonamidas, outros inibidores da
anidrase carbônica ou diuréticos tiazídicos. Hiponatremia. Hipocalemia. Insuficiência
renal ou hepáticas graves. Insuficiência adrenocortical. Acidose metabólica
hiperclorêmica. Obstrução pulmonar grave. Uso prolongado em glaucoma de ângulo
fechado não congestivo.
Precauções
Cautela em obstrução pulmonar ou enfisema (risco de acidose), idosos
(suscetibilidade à acidose), diabéticos (pode aumentar a glicemia), insuficiência renal e
hepática (pode levar ao coma). Doses elevadas podem reduzir diurese e aumentar
sonolência e/ou parestesia. O uso prolongado não é recomendado, porém, se for
necessário, realizar regularmente hemograma completo, contagem de plaquetas e
determinação da concentração de eletrólitos no plasma. Evitar extravasamento
durante administração parenteral (risco de necrose). Pode ocorrer diminuição do
estado de alerta e/ou coordenação motora. Cautela na gravidez, especialmente no
primeiro trimestre. Categoria de risco para a gestação: C (FDA).
A Academia Americana de Pediatria a considera compatível com a lactação.
Reações adversas
> 10 %:
Indisposição, mal estar, anorexia, diarréia, gosto metálico, poliúria, fadiga
muscular.
DE 1% A 10%:
Depressão mental, sonolência.
< 1%:
Fezes escuras, discrasias sangüíneas, supressão de medula óssea, secura da
boca, disúria, febre, irritação gastrintestinal, acidose metabólica hiperclorêmica,
hiperglicemia, hipocalemia, miopia, parestesia, erupções cutâneas, cálculo renal.
Altas doses podem causar cefaléia.
Altera a excreção renal de diversas drogas por meio da alcalinização da urina.
Aumenta a excreção de lítio, salicilatos, barbitúricos e clorpropamida e diminui a de
anfetaminas e quinidina. Uso oral de acetazolamida reduz a absorção gastrintestinal
da primidona. Inibe a conversão de metenamina em sua forma ativa, o formaldeído.
Salicilatos podem reduzir a depuração da droga por meio da inibição da secreção
tubular renal, resultando em acúmulo no plasma e potencialização dos seus efeitos
tóxicos, incluindo depressão do SNC e acidose metabólica. Acetazolamida inibe a
produção do fluido cerebroespinhal, efeito que é aumentado por furosemida. Pode
elevar as concentrações plasmáticas de ciclosporina, resultando em possíveis
neurotoxicidade e nefrotoxicidade. A hipocalemia provocada por acetazolamida pode
causar intoxicação com o uso de digitálicos. Coadministração com fenitoína por longo
período pode produzir osteomalácia. Terapia conjunta com timolol pode resultar em
ação sinérgica positiva. Com anestésicos gerais pode provocar problemas cardio-
respiratórios.
Farmacocinética
Absorção oral boa, não prejudicada pela presença de alimentos. Atinge pico
plasmático de 1 - 10 microgramas/mL dentro de 1- 4 horas, com duração de efeito de
8- 12 horas. Por via intravenosa, o pico ocorre em 15 minutos, com duração de 4 - 5
horas. Distribui-se livremente através dos tecidos, concentrando-se nos rins e em
outros tecidos. Atravessa a placenta e secreta-se no leite materno (30% da
concentração plasmática materna). Liga-se a proteínas (70 e 90%). O volume de
distribuição é de cerca de 200 mL/kg. Não sogre metabolização. A excreção é
predominantemente renal (90%), com cerca de 50% por secreção tubular no túbulo
proximal, em forma intacta. A meia vida de eliminação é de 4 - 8 horas. É
moderadamemte dialisável (20 - 30%), sendo totalmente removida por hemodiálise
após aproximadamente 4 horas.
A via intramuscular não é recomendada devido à dor causada pela
alcalinização.
Via oral
Glaucoma crônico simples (ângulo aberto)
ADULTOS:
250, de uma a quatro vezes ao dia; ou 500 mg (forma de liberação sustentada),
2 vezes ao dia. Doses superiores a 1000 mg não produzem aumento no efeito.
CRIANÇAS:
8 – 30 mg/kg/dia, divididos a cada 8 horas.
NEONATOS:
5 mg/kg, a cada 6 – 8 horas.
Epilepsia
ADULTOS:
8 – 30 mg/kg/dia, divididos em 1 a 4 administrações. A otimização dos
resultados pode ser obtida numa faixa compreendida entre 375 – 1000 mg/dia. Em
combinação com outros anticonvulsivantes, a dose inicial recomendada é de 250 mg,
uma vez ao dia.
CRIANÇAS:
8 – 30 mg/kg/dia, divididos em uma a quatro vezes ao dia. A dose diária não
deve exceder 1000 mg.
Doença da altitude elevada
ADULTOS:
250 mg, a cada 8 -12horas. Em subidas bruscas pode-se utilizar dose superior
a 1000 mg. Iniciar o tratamento 24 – 48 horas antes da subida e mantê-la por até 48
horas durante a permanência em local elevado.
Via intravenosa
Glaucoma agudo congestivo (ângulo fechado)
IDOSOS:
Iniciar com dose de 250 mg, 2 vezes ao dia, ajustando posteriormente de
acordo com a resposta. Utilizar a dose mínima efetiva.
ADULTOS:
250 – 500 mg, podendo repetir em 2-4 horas, até um máximo de 1000 mg/dia.
CRIANÇAS:
5 – 10 mg/kg, a cada 6 horas. Não exceder 1000 mg/dia.
Após reconstituição, o fármaco deve ser administrado puro por via direta em
bolus, ou diluído em 50 ou 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% ou
Ringer com lactato, através de infusão rápida com duração de 15 - 30 minutos.
Ajuste de dose
DCE entre 10 – 50 mL/minuto: intervalos de 12 horas.
DCE < 10 mL/minuto: evitar o uso, pois não é efetivo.
Em insuficiência hepática: não utilizar.
Em diálise peritoneal: não utilizar a fim de evitar perda de potássio e acidose
metabólica.
Disponíveis no Brasil:
Comprimido: 250 mg
Cápsula: 500 mg
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 125 mg, 250 mg
Cápsulas de liberação modificada: 250 mg, 500 mg
Pó liofilizado para injeção: 500 mg
Apresenta-se como pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado, inodoro. O
peso molecular é de 222,2. Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em álcool,
praticamente insolúvel em éter. Dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos
alcalinos.
O produto injetável apresenta-se em frascos contendo 500 mg, sob a forma de
sal sódico. Contém hidróxido de sódio e, se necessário, ácido clorídrico para ajuste do
pH. Deve ser reconstituído, adicionando-se 5 mL ou mais de água bidestilada a fim de
se obter uma solução de concentração aproximada de 100 mg/mL. Não contém
preservativos e possui pH de 9,2. Após a reconstituição mantém-se estável por 12
horas à temperatura ambiente (15 – 30ºC), ou por 3 dias sob refrigeração (2 - 8ºC). Os
comprimidos, cápsulas e injetáveis devem ser armazenados à temperatura ambiente
controlada (15 – 30ºC).
ALTEPLASE
Sinonímia
Alteplase recombinante; Ativador do Plasminogênio Tecidual Recombinanate; t-
PA
Mecanismo de ação
É agente fibrinolítico ativador do plasminogênio. É glicoproteina produzida pela
tecnologia do DNA recombinante, convertida em protease ativa pela clivagem da
ligação Arg-Val, o que resulta na formação da plasmina e promove a dissolução do
coágulo. Possui alta afinidade pela fibrina presente no coágulo. Como possui baixa
afinidade pelo plasminogênio circulante, sua ativação é limitada no plasma, evitando
reações proteolíticas causadoras de efeitos adversos. Porém, quando ocorre sua
ativação, causa sangramento.
Indicações
Infarto agudo do miocárdio (IAM). Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico
agudo. Embolia pulmonar (PE) maciça associada a hemodinâmica instável do
organismo. Oclusão arterial periférica. Eliminação de trombos de cateteres venosos
centrais utilizados por longo período de tempo. Ainda em fase de estudo a indicação
para a restauração da circulação sangüínea em membros ulcerados pelo frio.
Contra-indicações
Hemorragia interna ativa; história de acidente cerebrovascular hemorrágico;
recente cirurgia ou trauma intracraniano ou intraespinhal; neoplasia intracraniana,
malformação arteriovenosa ou aneurisma; diátese hemorrárica conhecida e
hipertensão arterial severa incontrolada.
Precauções
Alguns episódios hemorrágicos ocorrem após o término do efeito da alteplase,
quando a terapia com heparina é continuada. Evitar injeções intramusculares e
qualquer outro tipo de manuseio invasivo não essencial durante o tratamento.
Minimizar qualquer tipo de punção arterial venosa. Se uma punção arterial durante a
infusão for necessária, deve-se usar a extremidade acessível do vaso por compressão
manual. Evitar punções em artérias profundas. Se ocorrerem hemorragias severas,
interromper imediatamente a infusão e o uso da heparina. Os riscos da terapia com
alteplase podem ser aumentados nos seguintes casos: administração de dose inicial
em bolo; cirurgia recente; doença cerebrovascular; recente hemorragia gastrintestinal
ou geniturinária; trauma recente; hipertensão; pericardite aguda; endocardite
bacteriana subaguda; defeitos hemostáticos; doença hepática ou renal severa;
gravidez; retinopatias; hemorragias oftálmicas; tromboflebites sépticas; idade
avançada; pacientes em uso de anticoagulantes orais. Em casos de arritmias, usar
antiarrítmicos. Embolia pulmonar causada por trombose venosa profunda não deve ser
tratada com alteplase. Pacientes com problemas neurológicos devem ser
acompanhados, pois a segurança e a eficácia do tratamento não foi avaliada nesses
casos. Não foram estabelecidas segurança e eficácia para crianças. Categoria de risco
para gestação C (FDA). Não é conhecido o efeito sobre a lactação.
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Hemorragia gastrintestinal (5%), geniturinária (4%), intraperitonial, intracraniana
(1,3% para dose acima de 150 mg), equimose (1%). Hipotensão. Febre. Náusea e
vômito. Sangramento no local de punção, mediante administração acelerada (15,3%).
< 1%:
Hemorragias retroperitonial, nasal, gengival, intracraniana (0,4 a 0,8%),
pericárdica, reações de hipersensibilidade como reação anaflactóide, edema de
laringe, rash, urticária (0,02%).
Adicionalmente, edema cerebral, novo acidente vascular cerebral isquêmico
agudo (1,6%), convulsão. Bradicardia, choque cardiogênico, arritmias, reinfarto,
ruptura do miocárdio, regurgitação mitral, falência cardíaca, oclusão vascular, parada
cardíaca, isquemia recorrente, pericardite, tamponamento cardíaco. Embolia
provocada por colesterol (raro). Edema pulmonar, derrame pleural, tromboembolismo
venoso.
Aumento de efeito: heparina, antagonistas da vitamina K e drogas que alteram
a função plaquetária (ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol e
abciximab) aumentam o risco de hemorragia se administrados durante ou após a
terapia com alteplase.
Diminuição de efeito: devido a aumento da circulação hepática, a infusão de
nitroglicerina pode aumentar a depuração da alteplase, resultando na redução da
concentração plasmática; ácido aminocapróico (antifibrinolíitico) pode diminuir a
eficácia.
Farmacocinética
Após administração intravenosa de 90 a 100 mg, atinge pico plasmático de 3 a
4 microgramas/mL em 60 minutos. Início de efeito ocorre em 30 minutos. O volume de
distribuição é de 2,8 a 4,6 L, valor que dobra no platô de concentração plasmática. É
metabolizada no fígado, gerando aminoácidos como metabólitos. Mais de 50% da
droga presente no plasma são metabolizados 5 minutos após o final da infusão e
aproximadamente 80%, em 10 minutos. A meia vida é de 26,5 a 46 minutos e a
depuração total é de 34,3 a 38,4 L/hora.

Via intravenosa
Infarto agudo do miocardio
ADULTOS COM > 67 KG:

Infusão acelerada (90 minutos): 15 mg (30 mL), em dose única em bolo (1-2
minutos); seguidos de infusão de 50 mg por 30 minutos e de 35 mg adicionais em 60
minutos.
ADULTOS COM < 67 KG:

Infusão acelerada (90 minutos): 15 mg, em dose única em bolo; seguidos de
infusão de 0,75 mg/kg durante 30 minutos e, após, 0,50 mg/kg durante os próximos 60
minutos.
Infusão durante 3 horas: 60 mg (34,8 milhões de unidades) durante a primeira
hora, 20 mg (11,6 milhões de unidades) na segunda hora e 20 mg depois da terceira
hora.
Indivíduos de peso inferior a 65 kg: 1,25 mg/kg, durante 3 horas.
Acidente vascular cerebral isquêmico
Dose de ataque: 0,09 mg, em uma só dose em bolo; seguidos por 0,81 mg/kg,
em infusão contínua por 60 minutos. Dose máxima: 90 mg.
Embolia pulmonar
100 mg, infundidos intravenosamente por mais de duas horas.
Pó liofilizado para injeção: 20 mg, 50mg, 70 mg, 100 mg
Pó liofilizado para injeção: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg
O pó liofilisado deve ser reconstituído em veículo compatível, não podendo ser
água estéril para injeção (padrão USP) livre de bacteriostático. A solução se torna
transparente, com tom amarelo pálido, e forma espuma que se dissipa em minutos.
Sua atividade específica é de 580000 IU/mg e osmolaridade é de 215 mOsm/kg. Após
reconstituição, a solução contém 1 mg/mL. A solução reconstituída pode ser
imediatamente diluída antes da administração com igual volume de cloreto de sódio
0,9% ou dextrose a 5% em água, obtendo-se solução de 0,5 mg/mL que apresenta
estabilidade entre pH 5 e 7,5. O processo só pode ser realizado sob vácuo. É
compatível com e lidocaína, sulfato de morfina, propanolol e metroprolol. É
incompativel com soluções balanceadas de sais, água de injeção com bacteriostático,
dobutamina, dopamina, heparina e nitroglicerina. Deve ser estocada em temperatura
ambiente que não exceda 30ºC ou em geladeira entre 2 e 8ºC. Não devem ser
exposta a excesso de luz. A estabilidade da droga reconstituída para administração
intravenosa é de 8 horas se estocada em temperatura entre 2 e 30ºC. Evitar excessiva
agitação durante a diluição e não utilizar outras soluções de infusão.
AMILORIDA
Selma Rodrigues de Castilho
Mecanismo de ação
Pertence ao grupo dos diuréticos poupadores de potássio. Inibe a reabsorção
renal de sódio induzida ou não por aldosterona, por meio de ação direta no túbulo
renal distal e não por antagonismo competitivo com aldosterona. Invertendo a
polaridade da diferença de potencial elétrico transtubular, inibe o transporte ativo de
sódio e potássio. Pode inibir diretamente a sódio-potássio ATPase. A natriurese
induzida por amilorida está relacionada com a inibição direta do canal de sódio na
membrana plasmática apical do néfron distal. Diminui a excreção urinária de magnésio
que aumenta quando tiazídico ou diurético de alça é usado sozinho. Também diminui
a excreção de cálcio.
Indicações
Contrabalançar a perda de potássio induzida por outros diuréticos no
tratamento de hipertensão ou edema de diferentes origens. Pode ser útil na redução
da poliúria induzida por lítio sem contudo aumentar os níveis de lítio como acontece
com o uso de tiazídicos. Amilorida aerosolizada parece diminuir a progressão de
redução de função pulmonar em adultos com fibrose cística (fármaco dissolvido em
salina 0,3%).
Contra-indicações
Hipercalemia; suplementação de potássio; diminuição da capacidade da função
renal, anúria, insuficiência renal aguda ou crônica, nefropatia diabética, uso
concomitante de outros diúreticos poupadores de potássio, hipersensibilidade a
amilorida ou algum componente da formulação.
Precauções
Em insuficiência hepática severa. Pode causar hipercalemia (níveis séricos >
5,5 mEq/L) que, se não corrigida, é potencialmente fatal. A medicação deve ser
suspensa se o nível de potássio ultrapassar 6,5 mEq/L. Em diabéticos; se usar,
monitorar freqüentemente eletrólitos séricos e função renal. Suspender o uso 3 dias
antes do teste de tolerância à glicose. Em pacientes gravemente doentes, monitorar o
balanço ácido-base freqüentemente. Pode ocorrer hiponatremia e hipocloremia
quando amilorida é administrada junto com outros diuréticos. Amilorida bloqueia a
secreção de creatinina, levando a resultado falso do valor da depuração em
diagnóstico de rotina. Fator de risco na gravidez é B (FDA). Se o fármaco for essencial
para a nutriz, a amamentação deve ser suspensa. Segurança e eficácia em crianças
não foram estabelecidas.
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Cefaléia, fadiga, vertigem, hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica,
desidratação, hiponatremia, ginecomastia, náusea, diarréia, vômito, dor abdominal,
flatulência álgica, mudança no apetite, constipação, impotência, cãimbra muscular,
fraqueza, tosse, dispnéia.
< 1%:
Hipotensão ortostática, arritmia, palpitação, dor torácica, alopécia, hemorragia
gastrintestinal, poliúria, espasmos na bexiga, disúria, cansaço, aumento da pressão
intra-ocular, encurtamento da respiração.
Aumento de efeito da amilorida: preparações de potássio e inibidores da ECA,
ciclosporina, trimetoprima (hiperpotassemia).
Diminuição de efeito da amilorida: antiinflamatórios não esteroidais (diminuição
do fluxo sangüíneo renal causado por inibição de síntese de prostaglandinas renais).
Amilorida diminui o efeito: da digoxina (aumentando a depuração renal e
diminuindo a depuração não-renal de digoxina, também parece diminuir o efeito
inotrópico deste fármaco); carbenoxolona (redução marcante dos efeitos adversos
metabólicos e redução da eficácia terapêutica). Amilorida é comumente administrada
em conjunto com diurético tiazídico em hipertensão arterial sistêmica.
Farmacocinética
É irregular, mas rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. Seu início e
pico de efeito ocorre em 2 horas e entre 6–10 horas, respectivamente. Tem
biodisponibilidade de 15 - 25%. Estima-se que 23% estejam ligados a proteínas
plasmáticas. Apresenta volume de distribuição de 350 – 380 L. Não tem metabólito
ativo. Meia-vida plasmática é de 6 - 9 horas e duração de efeito de 24 horas. Excreta-
se igualmente na urina e fezes, como forma não modificada.

Via oral
IDOSOS:
5 mg, uma vez ao dia, ou em diaa alternados.
ADULTOS:
5 mg/dia, administrados com alimentos; aumentar para 10 mg/dia, se
necessário, como dose única ou dividida. Dose máxima: 20 mg, monitorando
cuidadosamente os eletrólitos.
CRIANÇAS:
Entre 6-20 kg: 0,625 mg/kg/dia.
Ajuste de dose
DCE> 50 mL/min: sem reajuste na dose.
DCE entre 10 e 50 mL/min: 50% da dose usual
DCE < 10 mL/min: não usar.
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.
Só existe em associação
Cloridrato de amilorida + hidroclorotiazida:
Comprimidos: 2,5 mg + 25 mg, 5 mg + 50 mg
Cloridrato de amilorida
Comprimido: 5 mg
Solução oral: 1 mg/mL
Pó amarelo a amarelo-esverdeado, inodoro ou praticamente inodoro.
Levemente solúvel em água, insolúvel em acetona, clorofórmio, éter, acetato de etila;
livremente solúvel em dimetil sulfóxido; pouco solúvel em metanol. Estocar em
recipiente bem fechado, abaixo de 40ºC, preferencialmente entre 15 e 30º C, a menos
que outra informação tenha sido especificada pelo fabricante.
AMIODARONA
Mecanismo de ação
É derivado do benzofurano iodado, com estrutura química similar à tiroxina. É
agente antiarrítmico de classe III que inibe a estimulação adrenérgica e prolonga o
potencial de ação e o período refratário no tecido miocárdico. Diminui a condução
atrioventricular por meio de bloqueio do canal de sódio. Diminui a freqüência cardíaca.
Indicações
Tratamento de fibrilação e taquicardia ventriculares, repetitivas, com
instabilidade hemodinâmica e risco de vida. Profilaxia de FV recorrente e TV instável
em pacientes refratários a outras terapias.
Contra-indicações
Hipersensibilidade à amiodarona. Disfunção severa do nodo sinusal, bloqueio
atrioventricular de segundo e terceiro graus, bradicardia sinusal marcante ou outras
doenças de condução, a menos que o paciente tenha um marca-passo; hipotensão
severa ou deficiência respiratória severa. Gravidez e amamentação. Administração
com amprenavir, ritonavir, nelfinavir ou esparfloxacino.
Precauções
Apresenta alta incidência de toxicidade significativa e potencialmente fatal,
especialmente com altas doses. Seu uso está reservado a arritmias refratárias à
outras terapias. Usar com cuidado em idosos devido à predisposição para toxicidade.
Usar com muito cuidado e monitoramento em pacientes com doenças de tireóide ou
fígado; amiodarona altera o resultado do teste de função da tireóide, causando
aumento de T4 sérico e diminuição no nível sérico de T3. Usar com cuidado em
pacientes com deficiência cardíaca. Desordens eletrolíticas devem ser corrigidas antes
do início do tratamento. Os pacientes devem evitar exposição à luz do sol. Testes de
função hepática e pulmonar devem ser feitos regularmente em pacientes com terapia
de longo tempo. Exames oftalmológicos devem ser realizados anualmente. Apesar de
a excreção urinária não ser a principal rota para eliminação de amiodarona ou seus
metabólitos, os pacientes com deficiência renal severa devem ter cuidado devido à
possibilidade de acúmulo de iodo. A injeção intravenosa deve ser administrada
vagarosamente: se há necessidade de infusões prolongadas ou repetitivas, uso de
cateter venoso central deve ser considerado.
Devido à extensa distribuição tecidual e ao período de eliminação prolongado,
é impossível prever, após a suspensão da terapia, o tempo no qual a arritmia irá
retornar, bem como possível interação com tratamento subseqüente. Segurança e
eficácia não foram estabelecidas em crianças. Fator de risco gestacional é D (FDA).
Reações adversas
Com altas doses (> 400 mg/dia), ocorrem reações adversas em
aproximadamente 75% dos pacientes, requerendo suspensão em 5% a 20%.
< 10%:
Hipotensão (IV: 16%), eventos adversos neurológicos (20% a 40% dos
pacientes experimentam alguma forma de evento adverso neurológico), náusea,
vômito.
DE 1% A 10%:
Deficiência cardíaca congestiva, arritmias (incluindo bradicardia resistente à
atropina, obstrução cardíaca, parada do nodo sinoatrial, taquicardia ventricular), pró-
arritmia, depressão miocárdica, vermelhidão, edema. Efeitos adicionais relacionados
com administração intravenosa incluem assistolia, parada cardíaca, dissociação
eletromecânica, taquicardia ventricular e choque cardiogênico. Febre, fadiga,
movimentos involuntários, incoordenação, fadiga, distúrbios do sono, ataxia, vertigem,
cefaléia, fotossensibilidade, hipotiroidismo ou hipertiroidismo (pouco comum),
diminuição da libido, constipação, anorexia, dor abdominal, salivação anormal, paladar
anormal (forma oral), anormalidades de coagulação, anormalidades no teste de função
do fígado, flebite (IV: com concentrações maiores que 3 mg/mL), parestesia, tremor,
fraqueza muscular, neuropatia periférica, distúrbios visuais, microdepósitos na córnea,
epididimite não-infecciosa (3% a 11%), toxicidade pulmonar (pulmonite hipersensível,
fibrose pulmonar – tosse, febre, fadiga – inflamação pulmonar, pulmonite intersticial,
pulmonite alveolar), olfatopatia (forma oral).
< 1%:
Hipotensão (forma oral), vasculite, fibrilação atrial, aumento do intervalo da
sístole (Q-T), fibrilação ventricular, arritmia nodal, bradicardia sinusal, neuropatia ótica,
neurite ótica, fotofobia, pseudotumor cerebral, hiperglicemia, hipertrigliceridemia,
epididimite, trombocitopenia, pancreatite, cirrose, hepatotoxicidade severa (hepatite
potencialmente fatal), hepatite, colestase, aumento da alanina aminotransferase e
aspartato aminotransferase séricas, anormalidade da função renal, diarréia, edema
pulmonar, bronquiolite fibrosa obliterans complicada por pneumonia com organização,
pleurite, erupção cutânea, alopécia, descoloramento da pele, síndrome Stevens-
Johnson, necrose epidérmica tóxica, trombocitopenia, pancitopenia, neutropenia,
fibrilação ventricular, vômito, angioedema, choque anafilático, anemia aplástica,
mioclonia de reflexo, tremor maxilar, discinesia, sintomas parkinsonianos, delírio,
encefalopatia, disfunção do pecíolo cerebral, impotência, perda da libido.
Informação de casos: granuloma de medula óssea, vasculite leucocitoclástica,
hipertensão intracraniana aguda (IV), ginecomastia, necrose epidérmica tóxica.
Amiodarona aumenta o efeito de: anticoagulantes (o tempo de protrombina é
aumentado, havendo necessidade de reduzir a dose do anticoagulante em 30% a
50%), betabloqueadores (aumento do risco de hipotensão e bradicardia),
bloqueadores do canal de cálcio (aumenta o risco de bloqueio atrioventricular com
verapamil ou diltiazem, ou hipotensão com algum bloqueador de cálcio), ciclosporina
(elevação do nível plasmático, resultando em elevação da creatinina), dextrometorfano
(amiodarona por mais de 2 semanas prejudica o metabolismo de dextrometorfano),
digoxina (concentração sérica é aumentada em 70%, sendo necessário rever a
necessidade da terapia digitálica e reduzir a dose em 50% ou suspender, caso
contrário deve-se monitorar o nível sérico), disopiramida (aumenta o prolongamento da
sístole e possíveis arritmias), fentanil (pode causar hipotensão, bradicardia e
diminuição do rendimento cardíaco), flecainida (redução da dose necessária para
manter a concentração plasmática terapêutica), hidantoína (uso crônico de
amiodarona prejudica o metabolismo da fenitoína, concentração de hidantoína é
aumentada aparecendo sintomas de toxicidade), lidocaína (bradicardia sinusal),
metotrexato (uso crônico de amiodarona prejudica o metabolismo do metotrexato,
aumentando sua toxicidade), procainamida (aumento do nível sérico), quinidina (nível
sérico pode estar aumentado em 33%, produzindo disritmia cardíaca potencialmente
fatal), teofilina (aumento do nível sérico com possibilidade de toxicidade).
O efeito de amiodarona á aumentado por: cimetidina (aumento da
concentração sérica de amiodarona), ritonavir (grande aumento da concentração de
amiodarona, aumentando o risco de toxicidade).
O efeito de amiodarona é diminuído por: hidantoína (nível sérico de
amiodarona é diminuído), colestiramina (aumenta a eliminação êntero-hepática de
amiodarona e reduz o nível sérico e a meia-vida).
Farmacocinética
Início do efeito em 3 dias a 3 semanas após o início da terapia. O pico de efeito
ocorre em 1 semana a 5 meses. Duração do efeito após susupensão da terapia é de 7
a 50 dias. Volume de distribuição igual a 66 L/kg (faixa de 18 a 148 L/kg). Atravessa a
placenta. É distribuído no leite materno em concentração maior que a concentração
plasmática materna. Cerca de 96% se ligam às proteínas plasmáticas. Metabolismo no
fígado, com metabólito ativo. Biodisponibilidade de aproximadamente 50%. Meia-vida
da terapia crônica oral é de 40 a 55 dias (faixa de 26 a 107 dias), sendo menor em
crianças do que em adultos. Excreção via biliar. Possível recirculação êntero-hepática.
Menos de 1% é excretado não-modificado na urina.
Via oral
Arritmia supraventricular
600 a 1200 mg diárias por 1 a 2 semanas, diminuindo para 400 a 600 mg
diários durante 1 a 3 semanas; após estabilização, usar a menor dose possível de
manutenção (média de 200 mg diários).
800 mg/dia durante 2 semanas, 400 mg/dia durante 50 semanas e então 300
mg/dia para o restante de 4,5 anos.
Fibrilação atrial recente (< 48 horas)
Dose única oral de 30 mg/kg
IDOSOS (> 60 ANOS):

100 mg diários
Profilaxia peri-operatória em cirurgia cardíaca
200 mg, 3 vezes ao dia, iniciando imediatamente após a chegada ao hospital e
continuando até a alta hospitalar. Ou então com início 7 dias antes da cirurgia e 200
mg, uma vez ao dia no pós-operatório.
Arritmia ventricular
800 a 1600 mg/dia por 1 a 3 semanas, com redução gradual da dose até 400
mg/dia.
Via intravenosa
Arritmia supraventricular
Infusão de 2 mg/kg/hora, até 2 horas após a restauração do ritmo sinusal
estável, ou até a dose máxima de 2400 mg em 24 horas.
Fibrilação atrial
300 mg por 1 hora, então 20 mg/kg por 24 horas, então 600 mg/dia via oral
durante 1 semana, seguidos por 400 mg/dia.
Fibrilação atrial recente (< 48 horas)
1200 mg em 24 horas, continuando com 1200 mg/dia durante 3 dias por via
oral, reduzindo gradualmente (800 mg/dia por 3 dias; 400 mg/dia por 3 dias; 200
mg/dia). Outro esquema terapêutico indica 125 mg/hora durante 24 horas, num total
de 3 g, particularmente em pacientes com fator de risco.
Profilaxia peri-operatória
15 mg/kg por 24 horas, seguidos de 200 mg, via oral, 3 vezes ao dia por 5 dias.
Outro esquema: 150 mg, seguidos por 0,4 mg/kg/hora, 3 dias antes e 5 dias após a
operação. Pode-se usar também dose intravenosa de 1 g/dia durante 2 dias após a
cirurgia. Para conversão de arritmia supraventricular para ritmo sinusal, após cirurgia,
recomenda-se dose de 2,5 a 5 mg/kg. Pacientes com cardiomegalia marcante devem
evitar bolus intravenoso.
Arritmia ventricular
1 g, durante as primeiras 24 horas, seguida de regime de infusão: 150 mg
durante 10 minutos (15 mg/minuto;150 mg em 100 mL de dextrose 5%). Após: 360 mg
durante as próximas 6 horas (1 mg/minuto; 900 mg em 500 mL de dextrose 5%).
Ainda: 540 mg durante as 18 horas restantes (0,5 mg/minuto). A infusão de
manutenção corre à velocidade de 0,5 mg/minuto (720 mg/24 horas). Ante episódio de
fibrilação ventricular ou taquicardia, infusão adicional de 150 mg durante 10 minutos
deve ser administrada.
Cloridrato de amiodarona
Comprimidos revestidos: 100 mg, 200 mg
Cápsulas: 100 mg, 200 mg
Soluções orais: 133,33 mg/mL, 200 mg/mL
Cloridrato de amiodarona
Comprimidos sulcados: 100 mg, 200 mg
Injeção: 50 mg/mL
Pó fino e cristalino, branco ou quase branco. Levemente solúvel em água e
espírito de petróleo, frugalmente solúvel em álcool, livremente solúvel em
diclorometano, solúvel em metanol. Estocar à temperatura que não exceda 30ºC.
Proteger da luz. O comprimido deve ser estocado à temperatura ambiente controlada
a 25ºC e protegido da luz. A suspensão oral preparada a partir dos comprimidos e
contendo cloreto de amiodarona 5 mg/mL é estável por 3 meses a 4ºC e 6 semanas a
25ºC. Comprimido de 200 mg foi suspendido em xarope simples, contendo
metilcelulose 1%, em razão de volume 50/50 para uma concentração final de 5 mg/mL.
A injeção é estável por 5 dias quando estocada em frasco de vidro. Perda substancial
de amiodarona (40% durante 120 horas) ocorreu em soluções estocadas ou infundidas
através de bolsa cloreto de polivinil (PVC). Perda similar não foi observada em
soluções estocadas em frascos de PVC rígido.
Amiodarona é incompatível com aminofilina, flucloxacilina, heparina,
bicarbonato de sódio e soluções de cloreto.
ATENOLOL
Mecanismo de ação
É agente bloqueador beta-adrenérgico cárdio-seletivo de longa ação, inibindo
efeitos beta 1 estimulantes cardíacos, e pouco interferindo em efeitos beta 2 na
musculatura lisa periférica em doses terapêuticas. Uso de altas doses compromete a
seletividade. Não possui atividade simpaticomimética intrínseca (ISA) ou propriedade
estabilizadora de membrana.
Efeitos resultantes de bloqueio beta 1 incluem diminuição de freqüência e força
contrátil cardíacas, conseqüentemente reduzindo débito e consumo de oxigênio
cardíacos, justificativa para uso desses bloqueadores em cardiopatia isquêmica,
insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e arritmias cardíacas.
O efeito anti-hipertensivo é ainda atribuído ao bloqueio de receptores beta pré-
sinápticos, desse modo diminuindo transmissão adrenérgica.
Os efeitos antiarrítmicos são atribuídos ao antagonismo da estimulação
simpática do coração, reduzindo a freqüência cardíaca, diminuindo o cálcio intracelular
e inibindo a automaticidade pós-despolarização.
Indicações
Prevenção secundária de angina de peito estável. Tratamento pós-infarto
agudo do miocárdio. Tratamento de insuficiência cardíaca (classes funcionais II, III e
IV da New York Heart Association).Tratamento de hipertensão arterial sistêmica.
Manejo de arritmias devidas a hiperatividade adrenérgica. Profilaxia de enxaqueca.
Manejo da síndrome de abstinência aguda ao álcool.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, falência cardíaca evidente, insuficiência
cardíaca congestiva descompensada, anormalidade na condução atrioventricular,
bloqueio atrioventricular de graus I e II, doença do nó sinusal, choque cardiogênico,
bradicardia, bloqueio cardíaco sem marcapasso, edema pulmonar.
Precauções
Administrar com cautela a idosos e pacientes com doença broncoespástica,
insuficiência cardíaca congestiva descompensada, disfunção renal, doença vascular
periférica, fraqueza muscular grave, diabete melito, hipertiroidismo. Pode mascarar
sinais e sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos. Não suspender
abruptamente pelo risco de efeito rebote, devendo ser descontinuado no decurso de 1
a 2 semanas. Deve haver reajuste de esquema em presença de insuficiência renal.
Segurança e eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Evidências sugerem
ser seguro o uso em gestantes e nutrizes. Entretanto, é preciso monitorizar efeitos de
betabloqueio (bradicardia, hipotermia, cianose) no feto e no lactente. A categoria de
risco para a gestação é D (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Bradicardia persistente (3%), hipotensão (4%), bloqueio atrioventricular de 2 o. e
o
3 . graus (0,7% a 1,7%), tontura (4% a 13%), fadiga (3% a 6%), letargia (1% a 3%),
diarréia (2% a 3%), náusea (3% a 4%), extremidades frias (<10%), fenômeno de
Raynaud.
< 1%:
Depressão, cefaléia, pesadelos, confusão mental, diminuição da capacidade de
concentração, impotência sexual, dispnéia (especialmente com grandes doses),
respiração ofegante.
Diminuem os efeitos do atenolol: sais de alumínio, barbitúricos, sais de cálcio,
colestiramina, colestipol, antiinflamatórios não esteroidais, ampicilina, rifampicina,
salicilatos e sulfimpirazona.
Aumentam os efeitos do atenolol: bloqueadores de cálcio, diltiazem, felodipina
e nicardipina, contraceptivos orais, quinidina, ciprofloxacino.
Crise hipertensiva ocorre na descontinuação de clonidina em pacientes
recebendo beta-bloqueadores ou após a remoção do fármaco. Junto com efinefrina
pode ocorrer episódio inicial hipertensivo seguido de bradicardia. Com alcalóides do
ergot ocorre isquemia periférica, manifestando-se por extremidades frias, com possível
gangrena periférica. Aumenta níveis de lidocaína, resultando em toxicidade. A
administração concomitante com prazocina pode aumentar sua hipotensão postural.
Mascara a hipoglicemia de insulina e antidiabéticos orais. Pode diminuir a eliminação
de teofilina.
Farmacocinética
É incompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal (50%) após
administração oral. O pico plasmático é alcançado em 2 a 4 horas. A ligação às
proteínas plasmáticas é mínima. Tem baixa solubilidade lipídica, pelo que apenas
pequenas quantidades ultrapassam a barreira hematoencefálica. Atravessa a placenta
e é distribuído ao leite materno, onde alcança concentrações superiores às do plasma
materno. Sofre pequeno ou nenhum metabolismo hepático e é excretado
principalmente na urina. A meia-vida plasmática é de 6 a 7 horas.

Via oral
Arritmias
ADULTOS:
50 a 100 mg/dia.
CRIANÇAS:
0,3-1,4 mg/kg/dia, uma vez ao dia. Acréscimos de 0,5 mg/kg/dia a cada 3-4
dias até o máximo de 2 mg/kg/dia.
ADULTOS:
25-50 mg, uma vez ao dia. Pode-se aumentar até 100 mg ao dia.
Angina estável
50 mg, uma vez ao dia. Pode-se aumentar a dose até 200 mg ao dia.
50 mg, administrados 10 minutos após a última dose intravenosa e repetidos
12 horas depois. Mais tarde, administrar 100 mg ao dia, por 10 dias.
Ajuste de dose
Insuficiência renal moderada: 50 mg, a cada 48 horas.
Insuficiência renal severa: 25 mg, a cada 96 horas.
Via intravenosa
ADULTOS
Dentro de 12 horas do infarto: 5 mg, repetidos em 10 minutos. Imediatamente
após a segunda dose, iniciar a administração oral.
Arritmias ventriculares
ADULTOS
2,5 mg, por infusão, à velocidade de 0,5 mg por minuto; repetir a intervalos de
10 minutos até completar 10 mg.
Comprimidos: 25 mg, 50 mg, 100 mg
Injeção: 0,5 mg/mL
Xarope: 5 mg/mL
Atenolol é disponível como mistura racêmica. Em dose única de 100 mg, o S(-)-
atenolol é o enanciomêro ativo responsável pelas propriedades cronotrópicas e
inotrópicas negativas, enquanto que o R(+)-atenolol não tem efeitos cardiovasculares
detectáveis. Entretanto, o R(+)-enanciômero pode não ser farmacologicamente inativo.
Apresenta-se como pó branco ou quase branco. Pouco solúvel em água (26,5
mg/mL a 37°C) e clorofórmio (3 mg/mL a 25°C), solúvel em álcool desidratado e em
HCl 1N (300 mg/mL a 25°C), levemente solúvel em diclorometano, praticamente
insolúvel em éter. Deve ser protegido da luz.
CAPTOPRIL
Lenita Wannmacher
Mecanismo de ação
É antagonista do sistema renina-angiotensina-aldosterona que age como
inibidor da enzima de conversão de angiotensina I em angiotensina II (IECA). A
inibição de formação deste autacóide, potente vasoconstritor, leva à vasodilatação,
com queda a pressão arterial e diminuição da pré e pós-carga. A enzima de conversão
também inativa bradicinina, autacóide com atividade hipotensora que aumenta a
liberação de prostaglandinas. Ainda não está delimitada a contribuição da preservação
de bradicinina e prostaglandinas para o efeito hipotensor deste antagonista. A
preservação de bradicinina está envolvida na tosse, efeito adverso comum com o uso
do inibidor da ECA.
Indicações
Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Urgência hipertensiva.
Tratamento de insuficiência cardíaca. Tratamento pós-infarto agudo do miocárdio com
fração de ejeção inferior a 40%. Tratamento de nefropatia diabética. Tratamento de
esclerodermia renal.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros IECA. Gestação.
Precauções
Administrar com cautela a pacientes com disfunção renal. Segurança e eficácia
em crianças ainda não foram estabelecidas. Evidências impedem o uso em gestantes
e nutrizes, pois produz malformações fetais. Categoria de risco para a gestação é D
(FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Taquicardia (1%), hipotensão (1-2%), dor no peito (1%), palpitação (1%), rash
cutâneo (4-7%), prurido (2%), hipercalemia (1-11%), tosse (0,5% a 2%), reações de
hipersensibilidade (4% a 7%), disgeusia (2% a 4%), neutropenia (3,7%).
< 1%:
Irritação gástrica, dor abdominal, náusea e vômito, diarréia, anorexia, aftas,
tontura, cefaléia, fadiga, mialgia, artralgia, dispnéia.
Diminuição dos efeitos: ácido acetilsalicílico e outros AINEs (reduzem efeitos
anti-hipertensivos)
Aumento dos efeitos: diuréticos retentores de potássio, trimetoprima em altas
doses e suplementos de potássio (hipercalemia), diuréticos tiazídicos e de alça
(aumentam efeito, permitindo uso de menores doses do IECA), outros anti-
hipertensivos, insulina (hipoglicemia aumentada), mercaptopurina (neutropenia).
Aumenta a toxicidade de lítio. Com alopurinol, há maior risco de síndrome de
Stevens-Johnson.
Farmacocinética
É incompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal (60-75%) após
administração oral. A presença de alimento no estômago diminui a absorção em 30-
40%. O pico plasmático é alcançado em 1 a 2 horas. A ligação às proteínas
plasmáticas fica em 25 a 30%. Atravessa a placenta e é distribuído ao leite materno.
Sofre metabolismo hepático (50%) e é excretado principalmente na urina (95% em 24
horas). A meia-vida plasmática é de 1,9 horas.

Via oral
ADULTOS:
12,5-25 mg, duas a três vezes ao dia. Pode-se aumentar até 150 mg, três
vezes ao dia.
ADULTOS:
6,25 mg, administrados nas primeiras 24 horas; aumentar para 12,5, três vezes
ao dia até o fim da primeira semana; aumentar para 25 mg, três vezes ao dia pelas
semanas seguintes. A continuação do tratamento será decidida pela persistência de
baixa fração de ejeção.
ADULTOS:
6,25-12,5 mg, três vezes ao dia. Dose máxima: 150 mg, três vezes ao dia.
Nefropatia diabética
ADULTOS:
25 mg, três vezes ao dia.
ADOLESCENTES:
12,5-25 mg/dose, a cada 8 ou 12 horas.
CRIANÇAS
0,5 mg/kg/dose, duas a quatro vezes ao dia.
LACTENTES:
0,15-0,3 mg/kg/dose inicialmente; titular dose até 6 mg/kg/dia, em 1-4 tomadas;
dose usual 2,5-6 mg/kg/dia.
Ajuste de dose
DCE 10-50 mL/min: 75% da dose usual
DCE< 10 mL/min: 50% da dose usual
Comprimidos: 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg
Como possui grupo sulfidrila na molécula, odor sulfúrico pode ser indicativo de
degradação do produto. Deve ser protegido de ar, umidade, luz direta e calor
(armazenar entre 18 e 22ºC). Em solução aquosa, a pH>7,0, o produto se
desestabiliza. Como no Brasil as águas potáveis fornecidas em zonas urbanas tem pH
ao redor de 5,2-5,3 (função da cloração), a solução para administração deverá ser
imediatamente usada e qualquer resto não deve ser reaproveitado.
CLONIDINA
Mecanismo de ação
Reduz o fluxo simpático do cérebro por ser agonista direto de receptores alfa
no centro vasomotor. A atividade adrenérgica periférica diminui. A redução da pressão
arterial associa-se à diminuição de resistência vascular periférica e freqüência
cardíaca (secundária ao aumento do tônus vagal). A resistência vascular renal
reduzida não é associada com redução do fluxo sangüíneo ou da taxa da filtração
glomerular. As respostas dos barorreceptores são usualmente abolidas, com
respostas pressoras e taquicardia naposição de pé atenuadas pela clonidina, o que
pode agravar sintomas em pacientes com desordens ortostáticas pré-existentes. Com
exercício, manobra de Valsalva ou estresse pelo frio, a resposta pressora não muda
ou é levemente reduzida. Embora o débito cardíaco tenha queda acima de 20%,
resultante da redução de freqüência cardíaca e volume de ejeção, a terapia crônica é
associada apenas a leve redução ou mudança no débito cardíaco. A atividade da
renina plasmática não muda, embora possa ser reduzida em até 30% na terapia
crônica.
A administração epidural da clonidina produz analgesia dose dependente não
antagonizada por antagonistas opióides. A analgesia é limitada a regiões do corpo
inervadas por segmentos onde há presença de concentrações analgésicas da
clonidina. Acredita-se que a clonidina produza analgesia por ação em receptores alfa 2
pré-sinápticos e pós-juncionais na medula espinhal, impedindo a transmissão dos
sinais dolorosos para o cérebro.
Indicações
Uso aprovado pelo FDA: Dor severa no câncer e hipertensão arterial sistêmica.
Usos não aprovados pelo FDA: trauma cranioencefálico e neurocirurgia;
analgesia e sedação em pacientes queimados; redução de ondas de calor por
castração, menopausa, tratamento com tamoxifeno para câncer de mama; redução de
hiperidrose; deficiência do hormônio do crescimento; teste de estimulação da
produção do hormônio do crescimento; diagnóstico do Mal de Parkinson; controle
sintomático da hiperatividade intestinal na pancreatite ; bexiga neurogênica( pacientes
com lesão nas regiões mais baixas da medula espinhal apresentam melhor resposta,
menor volume residual; redução no pico da pressão uretral); melhora das
manifestações de lesão parcial na medula espinhal; controle de resistência aos
esteróides (associados a coréia); autismo; déficit de atenção e hiperatividade;
distúrbios de comportamento (comportamento violento) e cognitivos; síndrome pré-
menstrual; doença bipolar; diagnóstico diferencial entre depressão e demência;
discinesia tardia; narcolepsia; esquizofrenia; tratamento de retirada de
benzodiazepínicos e alucinógenos.
Usos não aprovados pelo FDA e eficazes: dor crônica não relacionada ao
câncer; aquadínia; redução na frequência de ondas de calor na menopausa;
diagnóstico de feocromocitoma; diarréia; anti sialorréia; efeito protetor renal no uso de
ciclosporina; redução em 25% na pressão venosa portal; espasticidade ( adjuvante em
paciente refratários ao baclofeno ,redução da mortalidade quando usada para controle
autonômico em pacientes com tetano); redução sustentada na pressão ocular acima
de 30% no glaucoma crônico e profilaxia para o aumento da pressão intraocular
induzida por laser no pós-operatório; desordens obsessivo – compulsivas; benefício de
30% no pânico; síndrome de estresse pós-trauma; síndrome de Gilles de la Tourette;
acatisia indizida por neurolépticos ; tratamento de retirada de etanol, nicotina e
opióides; dismenorréia.
Contra-indicações
Administração epidural. Terapia anticoagulante. Hemorragias conhecidas ou
suspeitas. Hipersensibilidade à clonidina ou ao material dos adesivos na forma
transdérmica.
Precauções
Clonidina oral deve ser suspensa 4 horas antes de procedimento cirúrgico e
retornar à administração tão logo seja possível para minimizar ou prevenir hipertensão
rebote. Cautela em doença cerebrovascular, insuficiência renal crônica, distúrbios de
condução, insuficiência coronária, recente infarto do miocárdio, dermatite de contato,
desfibrilação ou cardioversão. A administração epidural pode causar risco de
instabilidade hemodinâmica. Interrupção abrupta de clonidina pode resultar em
hipertensão rebote, devendo-se evitar o uso em pacientes que se sabe não cumprir a
terapia. Ajustar a dose de acordo com o grau de insuficiência renal e monitorar os
pacientes com cuidado. Devido a sintomas centrais, deve haver cuidado com
pacientes que desenvolvem tarefas que necessitem de atenção. Fator de risco C para
gravidez, segundo o FDA. A exposição fetal à clonidina pode resultar em hipertensão
neonatal transitória durante os três primeiros dias de vida; pode existir associação
entre a exposição pré-natal e o desenvolvimento de hiperatividade e distúrbios do
sono em criança de 6 anos. Em estudo prospectivo, duplo cego, randomizado e
controlado, a clonidina demonstrou eficácia semelhante a metildopa, o que demonstra
aparente segurança como terapia anti-hipertensiva na gravidez. Pode interferir nas
concentrações de sódio (aumento) e catecolaminas (redução).
Reações adversas
> 10%:
Hipotensão (44,8%), hipotensão postural (31,6%), boca seca (13,2%),
sonolência (13,2%), náusea (13,2%), vertigem (13,2%), confusão (13,2%), vômitos
(10,5%), infecção trato urinário (22%), hipertensão rebote (11%).
DE 1% A 10%:
Náusea e vômito (7,9%), suor (5,3%), ansiedade (11%), dor no peito (5,3%),
alucinações (5,3%), zumbidos (5,3%), constipação (6%), taquicardia (2,6%),
hipoventilação (2,6%), dispnéia (6%), infecção (6%), astenia (5%), hiperestesia (5%),
dor (5%), ulcerações na pele (5%), síndrome de retirada (1%), modificação no paladar
(1%), noctúria (1%), diminuição da atividade sexual (3%), perda da libido e impotência
(3%), dor e cãimbras nos membros inferiores (3 a 6%).
Outras reações adversas que podem ocorrer pela utilização de qualquer forma
farmacêutica: acidente cerebrovascular, hepatite, parotidite, pseudo-obstrução ou
obstrução total do intestino, trombocitopenia, síncope, insuficiência cardíaca
congestiva, bloqueio cardíaco, doença vascular periférica, depressão, distúrbios no
sono, pode precipitar porfiria aguda, retenção urinária, hiperbilirrubinemia, tolerância.
Reações raras: mudanças de comportamento, dor abdominal, visão borrada,
olhos secos e ardência, elevação transitória da fosfatase plasmática, ginecomastia.
Na forma transdérmica: vesículas, hiperpigmentação, edema, escoriação,
queimadura, manchas brancas, eritema, prurido, dermatite de contato.
Aumento dos efeitos: betabloqueadores, analgésicos centrais, flufenazina,
nitroprusseto, antipsicóticos (baixa potência).
Redução dos efeitos: antidepressivos tricíclicos, prazosina, inibidores da
síntese de prostaglandinas, mirtazapina, naloxona, trazodona.
Clonidina pode potencializar o efeito de álcool, anestésicos locais, barbituratos,
fentanil, efedrina. Determina aumento dos níveis plasmáticos de ciclosporina, podendo
exigir ajuste de dose. Clonidina pode reduzir a atividade de levodopa. Clonidina pode
mascarar sintomas de hipoglicemia que deve ser monitorada em pacientes recebendo
antidiabéticos.
Farmacocinética
É bem absorvida por via oral, com pico plasmático ocorrendo em 3 a 5 horas.
Biodisponibilidade de 75 a 95%. Início da ação após administração oral é de 0,5 a 1
hora. A duração ação é de 6 a 10 horas. Volume de distribuição 2 l/kg ( 128 a 255 l).
Possui alta lipossolubilidade e distribui-se raopidamente para sítios extravasculares.
Liga-se de 20 a 40% às proteínas plasmáticas. A concentração no líquido amniótico é
quatro vezes maior que no sangue materno, a qual é igual ao sangue do cordão
umbilical. A concentração de clonidina no leite materno é duas vezes a da
concentração plasmática materna, 2,5 horas após a administração. Pico plasmático de
418 nanogramas/ mL segue-se à administração de 700 microgramas de clonidina
epidural, ocorrendo em 26 minutos. Em torno de 50% da clonidina sofrem metabolismo
hepático, originando metabólitos inativos. Ocorre recirculação êntero-hepática. A
excreção nas fezes é de 22%. A excreção renal é de 65 a 72%, 32% sem sofrer
metabolismo. Não ocorre remoção significativa por hemodiálise (5%). A meia-vida de
eliminação aumenta proporcionalmente a dose.
Meia vida de eliminação:
Função renal normal - 12 a 16 horas
Insuficiência renal - 41 horas
Crianças (administração intravenosa) - 5,6 horas
Crianças (administração retal) - 12,5 horas
Crianças (administração epidural) - 6,6 horas

Via epidural
Dor severa
30-40 microgramas/hora, em infusão epidural contínua. Não podem ser usadas
apresentações com conservantes.
Via oral
Urgência hipertensiva
100-200 microgramas, seguidos por 50-100 microgramas/hora até 800
microgramas.
Retirada do álcool
300 a 600 microgramas, a cada 6 horas
Fibrilação atrial
75 microgramas, 1 ou 2 vezes ao dia, podendo ser associada com digoxina.
Hiperatividade e déficit de atenção
5 microgramas/kg/dia, por 8 semanas
Deficiência no crescimento em crianças
37,5 a 150 microgramas/m2 /dia
Síndrome de Giles de la Tourette
150 a 200 microgramas/dia
Hiperidrose
250 microgramas, 3 a 5 vezes ao dia
Dismenorréia
0,025mg, 2 vezes ao dia, durante 14 dias antes do período menstrual.
Desintoxicação por opióides
15 a 16 microgramas/kg/dia
Diagnóstico de feocromocitoma
300 microgramas
Neuralgia pós- herpética
200 microgramas/dia
Psicose e esquizofrenia
 900 microgramas/dia
Cansaço de membros inferiores
100 a 300 microgramas/dia até 900 microgramas/dia
Colite ulcerativa
300 microgramas, 3 vezes ao dia
Anti-hipertensivo
IDOSOS:
Iniciar com 0,1 mg ao deitar e ajustar gradualmente conforme necessário.
ADULTOS:
Dose inicial: 100 microgramas, 2 vezes ao dia; manutenção: 200-1200
microgramas, divididos em 2 a 4 doses, dose máxima de 2400 microgramas/dia.
CRIANÇAS:
Iniciar com 5-10 microgramas/kg/dia, a cada 8 a 12 horas; aumentar
gradualmente em 5 a 7 dias até 25 microgramas/kg/dia, a cada 6 horas até o máximo
de 900 microgramas/dia.
Via transdérmica
Nefrotoxicidade induzida por ciclosporina

100-200 microgramas/dia
Diarréia diabética
100 a 600 microgramas, a cada 12 horas ou 300 microgramas/24 horas (1 a 2
vezes/semana)
Ondas de calor – menopausa
100 a 400 microgramas/dia ou 100 microgramas/24 horas
Retirada do fumo
150 a 400 microgramas/dia ou 200 microgramas/24 horas (adesivo)
Via respiratória
Redução de reações inflamatórias induzidas por alergenos em pacientes com

asma extrínseca
150 microgramas, por 3 dias ou 75 microgramas/1,5 mL de solução fisiológica
Ajuste de dose
DCE < 10 mL/minuto: 50 a 75% da dose inicial normal
Se houver necessidade de suspensão da clonidina, reduzir a dose por 2 a 4
dias, para evitar a hipertensão rebote.
Em pacientes com administração epidural, monitorar parâmetros
cardiovasculares e respiratórios.
Disponíveis no Brasil
Cloridrato de clonidina
Comprimidos: 100 microgramas, 150 microgramas e 200 microgramas
Solução injetável: 150 microgramas/mL
Disponíveis no Exterior
Cloridrato de clonidina
Comprimidos: 100 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas
Comprimidos sulcados: 100 microgramas, 300 microgramas
Cápsula de liberação modificada: 250 microgramas
Adesivos de liberação em 24 horas: 100 microgramas, 200 microgramas,
300 microgramas; com 7 dias de duração
Injetáveis: 100 microgramas/mL, 150 microgramas/mL
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, inodoro ou quase
inodoro e com sabor amargo. É solúvel em 13 partes de água, 25 partes de álcool, 38
partes de álcool desidratado e 5,8 partes de metanol. Ligeiramente solúvel em
clorofórmio e praticamente solúvel em éter. A solução aquosa a 5% apresenta pH de 4
a 5. As soluções podem ser esterilizadas em autoclave.
Tem peso Molecular de 266,6. O ponto de fusão é 305 °C. Conservar em
recipientes hermeticamente fechado e protegidos da luz.
Composição da solução intravenosa: solução aquosa, sem conservantes, com
ácido clorídrico ou hidróxido de sódio para ajuste do pH.
É administrada por infusão epidural contínua usando solução fisiológica ou
outra solução compatível.
As ampolas não utilizadas devem ser conservadas em temperatura ambiente.
Soluções com 100 microgramas/mL acondicionadas em seringas de plástico e
vidro são estáveis por 7 dias em temperaturas de 22 a 27°C.
Soluções com 100 microgramas/mL infundidas a 0,1 mL/hora por 7 dias à
temperatura de 37°C apresentaram perda de potência de 5%.
CLOPIDOGREL
Mecanismo de ação
É derivado tienopiridínico, análogo da ticlopidina. Inibe seletivamente a ligação
de adenosina difosfato (ADP) a seu receptor plaquetário e a subseqüente ativação,
mediada por ADP, da glicoproteína plaquetária (IIb-IIIa), inibindo desse modo a
agregação plaquetária. Atua modificando irreversivelmente o receptor para ADP da
plaqueta; conseqüentemente as plaquetas expostas ao fármaco são afetadas pelo
resto de seu tempo de vida. Também inibe a agregação plaquetária induzida por
agonistas diferentes de ADP, bloqueando a amplificação da ativação plaquetária
através de ADP libertado. Não inibe a atividade da fosfodiesterase. Não exerce efeito
significativo na síntese de tromboxano A2 e prostaciclina ou na atividade da
fosfolipase A.
Indicações
Prevenção secundária de eventos arterioscleróticos, como infarto agudo do
miocárdio, acidente vascular encefálico isquêmico, morte cardiovascular; em pacientes
com arteriosclerose documentada por infarto do miocárdio recente, acidente vascular
encefálico recente ou doença arterial periférica instituída. Prevenção secundária de
morte cardiovascular, infarto do miocárdio e necessidade de revascularização urgente
após 30 dias em pacientes submetdos a revascularização coronariana percutânea.
Contra-indicações
Hemorragia intracraniana ou outra hemorragia ativa. Úlcera péptica ativa.
Doenças da coagulação. Hipersensibilidade ao fármaco ou a outro componente da
formulação.
Precauções
Administrar com cautela a pacientes com doença hepática, hipertensão,
disfunção renal, história de hemorragia, doença hemostática ou doença hematológica
relacionada a medicamento. Evitar o uso nos primeiros dias após infarto do miocárdio
e nos sete dias após derrame cerebral isquêmico. Cautela com uso concomitante de
anticoagulantes e antiplaquetários. Descontinuar a administração sete dias antes de
cirurgia, se o efeito antiplaquetário não for desejado. Desconhece-se se o fármaco é
excretado no leite materno. Devido ao potencial para reações adversas sérias no
lactente, deve-se descontinuar a amamentação ou o fármaco, levando em conta a
importância do medicamento para a mãe. A categoria de risco para a gestação é B
(FDA). Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Reações adversas
Como todos os medicamentos que afetam a hemostase, há um risco de
hemorragia, podendo ocorrer em qualquer local. O risco é dependente de múltiplas
variáveis, incluindo o uso concomitante de vários agentes que alteram a hemostase,
assim como a suscetibilidade do paciente. O risco de sangramentos maiores não foi
diferente em estudo que comparou o fármaco com placebo (p=0,64). Não tem sido
associado a púrpura trombocitopênica trombótica fatal, diferentemente de ticlopidina.
> 10% :
Eventos gastrintestinais, incluindo dor abdominal, vômito, dispepsia, gastrite e
constipação (27,1%).
DE 1% A 10%:
Dor torácica (8,3%), edema (4,1%), hipertensão (4,3%), cefaléia (7,6%), tontura
(6,2%), depressão (3,6%), fadiga (3,3%), dor generalizada (6,4%), erupção cutânea
(4,2%), prurido (3,3%), hipercolesterolemia (4,0%), dor abdominal (5,6%), dispepsia
(5,2%), diarréia (4,5%), náusea (3,4%), hemorragia gastrintestinal (2%), infecção do
trato urinário (3,1%), púrpura (5,3%), epistaxe (2,9%), anormalidades no teste de
função hepática (< 3%), artralgia (6,3%), dor nas costas (5,8%), dispnéia (4,5%), rinite
(4,2%), bronquite (3,7%), tosse (3,1%), infecção respiratória superior (8,7%), síndrome
como influenza (7,5%), síncope (1-2,5%), palpitação (1-2,5%), fraqueza (1-2,5%),
falência cardíaca (1-2,5%), cãibra nas pernas (1-2,5%), neuralgia (1-2,5%), parestesia
(1-2,5%), vertigem (1-2,5%), fibrilação arterial (1-2,5%), hiperuricemia (1-2,5%), gota
(1-2,5%), artrite (1-2,5%), hemorragia gastrintestinal (1-2,5%), hematoma (1-2,5%),
ansiedade (1-2,5%), insônia (1-2,5%), anemia (1-2,5%), eczema (1-2,5%), cistite (1-
2,5%), catarata (1-2,5%), conjuntivite (1-2,5%).
< 1%:
Reação alérgica, necrose isquêmica, bilirrubinemia, fígado adiposo, hematúria,
hemoptise, hemorragia intracraniana (0,4%), hemorragia retroperitoneal, hepatite,
hemorragia ocular, hemorragia pulmonar, púrpura, trombocitopenia, anemia aplástica,
anemia hipocrômica, menorragia, hemotórax, erupção bolhosa, erupção
maculopapular da pele, urticária, agranulocitose, granulocitopenia, leucopenia,
neutropenia (0,05%).
Aumento do risco de hemorragia com antiinflamatório não esteroidal (incluindo
aspirina) e também com outros antiplaquetários e anticoagulantes. Uso concomitante
de clopidogrel e naproxeno foi associado a aumento de perda oculta de sangue
gastrintestinal. A segurança da coadministração com varfarina não foi estabelecida,
devendo-se administrar estes dois agentes com cuidado.
Farmacocinética
Absorção oral é rápida e incompleta (50%). A biodisponibilidade não é afetada
por alimentos. O pico plasmático ( 3 mg/L) ocorre aproximadamente 1 hora após a
ingestão oral. O efeito máximo sobre a função plaquetária se dá em 3-7 dias e sobre o
tempo de sangramento, em 5-6 dias. Liga-se às proteínas plasmáticas (98%). É
extensivamente metabolizado pelo fígado. Sofre rápida hidrólise, também ocorrendo
glicuronidação. Gera metábolitos inativos, mas a biotransformação é necessária para
que exerça ação. A inibição da agregação plaquetária, dependente da dose, pode ser
vista 2 horas após a ingestão no primeiro dia, alcançando estado constante entre os
dias 3 e 7. Neste período, dose de 75 mg/dia ocasionou nível médio de inibição entre
40% e 60%. A agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam
gradualmente aos níveis básicos após a descontinuação do tratamento, geralmente
em 5 dias.
A meia-vida do principal metabólito circulante é de 8 horas, sendo
aproximadamente 50% excretados na urina e 46% excretados nas fezes, 5 dias após
a ingestão. A ligação covalente às plaquetas foi calculada como 2%, com meia-vida de
11 dias.

Via oral
ADULTOS:
75 mg, uma vez ao dia, podendo ser administrados às refeições.
Ajuste de dose
Na insuficiência hepática de moderada a severa, recomenda-se reajuste na
dose. Nenhum ajuste é necessário em cirrose branda e moderada. Não são
necessários ajustes em insuficientes renais e idosos.
Clopidogrel bissulfato
Comprimido: 75 mg
Comprimido revestido: 75 mg
Disponível no exterior:
Clopidogrel bissulfato
Comprimido: 75 mg
Praticamente insolúvel em água em pH neutro, mas livremente solúvel em pH
1; livremente solúvel em metanol, pouco solúvel em cloreto de metileno e praticamente
insolúvel em etil-éter.
DIGOXINA
Mecanismo de ação
É um glicosídeo cardíaco (ou digitálico) que inibe a ATPase de membrana
sódio-potássio dependente, enzima que fornece energia para a bomba de sódio. Há,
em conseqüência, menor potencial de membrana e maior influxo de sódio e cálcio
para o interior da célula miocárdica. Esta é uma ação direta de digoxina no músculo
cardíaco, que gera aumento de força e velocidade de contração miocárdica (efeito
inotrópico positivo). Também aumenta tônus parassimpático, secundariamente ou por
ação direta em diversos níveis, diminuindo a freqüência sinusal e prolongando a
condução atrioventricular. Finalmente, por aumento de rendimento cardíaco e redução
de tônus simpático, melhora a perfusão renal, favorecendo excreção de sódio e água.
Indicações
Tratamento sintomático de insuficiência cardíaca congestiva. Controle da
velocidade da resposta ventricular em taquiarritmias como fibrilação atrial, flutter atrial
e taquicardia supraventricular. Choque cardiogênico.
Contra - indicações
Hipersensibilidade ao fármaco. Bloqueio atrioventricular. Bradicardia sinusal
excessiva. Pericardite constritiva. Estenose subaórtica hipertrófica idiopática.
Intoxicação digitálica.
Precauções
Em casos de bloqueio atrioventricular incompleto, síndrome de Stokes-Adams,
síndrome de Wolff-Parkinson-White, hipoxia, hipotireoidismo, miocardiopatia constritiva
aguda, bradicardias, doença amilóide aguda. Antes de prescrever, é necessário
assegurar-se de que o paciente não tomou digitálico nas duas semanas anteriores.
Deve-se observar que os sintomas de superdosagem são semelhantes aos que
aparecem na doença básica. Hipocalemia potencializa as manifestações de
toxicidade. Insuficiência renal pode provocar acúmulo do fármaco, necessitando ajuste
de dose. Deve-se reduzir a dose de digoxina um a dois dias antes de se realizar
cardioversão elétrica de fibrilação atrial para evitar a indução de arritmias
ventriculares. Pode induzir alterações no eletrocardiograma. Estudos mostram que a
concentração de digoxina no sangue e no leite das mulheres é similar. No entanto, a
exposição do lactente à digoxina não é significativa. Mesmo assim, deve ser
administrada com cautela a nutrizes. Não se sabe se a digoxina provoca danos fetais
quando administrada a grávidas ou se afeta a capacidade de reprodução. Prematuros
são particularmente sensíveis aos efeitos de digoxina, devendo a dose ser
individualizada. Grau de risco para a gravidez C (FDA).
Reações adversas
São dose-dependentes, mas podem ocorrer com doses habituais em pacientes
que depuram mal a digoxina ou que fazem hipopotassemia.
Metade dos efeitos detectados comprometem o sistema cardiovascular e
incluem: taquicardia, extra-sistolia, fibrilação ventricular, prolongamento PR, depressão
do segmento ST, dissociação atrioventricular, ritmo juncional acelerado, taquicardia
atrial com bloqueio e bloqueio cardíaco de primeiro, segundo e terceiro graus.
> 10%:
Distúrbios gastrintestinais (25 %) incluem: náuseas (3,2%), vômitos (1,6%),
diarréia 3,2%) e dor abdominal.
Efeitos sobre o sistema nervoso central (25%) envolvem: distúrbios visuais,
cefaléia (3,2%), vertigem (4,9%), apatia, confusão, ansiedade, depressão, delírio,
alucinações, febre e distúrbios mentais (4,1%).
DE 1% A 10%:
Erupções maculopapulares (1,6%), urticária, prurido, edema facial ou laríngeo,
desprendimento das unhas dos dedos dos pés e das mãos e alopecia.
< 1%:
Ginecomastia, trombocitopenia, palpitações, anorexia, isquemia intestinal,
necrose hemorrágica do intestino, aumento do estrogênio plasmático e decréscimo da
concentração plasmática do hormônio luteinizante em homens e em mulheres na
menopausa e diminuição da testoterona plasmática nos homens, eosinofilia, disfunção
sexual, enrijecimento vaginal e suor.
As crianças são mais suscetíveis a apresentarem arritmias cardíacas como
sinal de dose excessiva. Os sintomas mais comuns são distúrbios de condução ou
taquiarritmias e taquicardia juncional. Taquiarritmias ventriculares são menos comuns.
Em recém-natos, bradicardia sinusal pode ser um sinal de intoxicação digitálica.
Qualquer arritmia observada em uma criança que utiliza digoxina deve ser
considerada como toxicidade digitálica. Os sintomas gastrintestinais e sobre sistema
nervoso central são menos freqüentes em crianças.
Diminuem efeitos de digoxina: amilorida, metoclopramida, penicilamina, ácido
aminossalicílico, levotiroxina, antiácidos contendo alumínio, sucralfato, sulfasalazina,
rifampicina, neomicina, ticlopidina, colestiramina, colestipol.
Causam aumento de efeito de digoxina: amiodarona, benzodiazepínicos,
betabloqueadores adrenérgicos, ciclosporina, eritromicina, claritromicina, tetraciclinas,
indometacina, itraconazol, moricizina, propafenona, propiltiouracil, quinidina,
verapamil, diltiazem, bepridil, nifedipina (os demais bloqueadores dos canais de cálcio
não afetam a digoxina) e os fármacos que causam hipocalemia (tiazídicos, diuréticos
de alça e anfotericina B). Diuréticos que depletam potássio constituem o maior fator de
risco para a toxicidade digitálica. O uso concomitante de digoxina e fármacos
simpaticomiméticos e succinilcolina aumenta o risco de arritmias cardíacas. O uso
concomitante de espironolactona interfere na determinação da digoxina. Outros
fármacos que parecem aumentar os níveis séricos da digoxina incluem fanciclovir,
flecainida, ibuprofeno, fluoxetina, nefazodona, cimetidina, famotidina, ranitidina,
omeprazol e trimetoprima. Não deve ser empregada juntamente com preparados de
cálcio por via intravenosa. Deve ser evitada a administração oral simultânea de
digitálicos com resinas de intercâmbio iônico ou com antidiarréicos do tipo adsorvente.
Pode interferir no efeito anticoagulante da heparina, necessitando ajuste da
dose.
Farmacocinética
Absorve-se por via oral, com biodisponibilidade oral média de 70 a 80%
(comprimidos) e de 90 a 100% (elixir e cápsulas gel). Administrada após refeição, a
velocidade de absorção é diminuída, mas a quantidade total absorvida permanece
inalterada. Alimentos ricos em fibras reduzem a quantidade absorvida. O início de
efeito é observado em 1-2 horas após a administração oral, e o pico plasmático, dentro
de 6 horas. Concentra-se nos tecidos, mas tem grande volume de distribuição (4 a 7
litros/kg). Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. Aproximadamente 25%
da digoxina circulam ligados a proteínas plasmáticas. Seu principal reservatório
tecidual é o músculo esquelético e não o tecido adiposo, pelo que a dose deve basear-
se na massa corporal magra estimada. Somente 16% é metabolizado. Os metabólitos
são polares e formados por hidrólise, oxidação e conjugação. O metabolismo não
depende do sistema citocromo P-450. A eliminação obedece a uma cinética de
primeira ordem Sua meia-vida em presença de função renal normal é de
aproximadamente 36 horas. A cada 24 horas depura-se aproximadamente 1/3 da
digoxina presente no organismo. Essa proporção explica a dose de manutenção usual
(0,25 mg) e a dose de ataque média (0,75 mg), só é necessária em situações de
emergência. Na ausência de dose de ataque, o equilíbrio entre o administrado e o
excretado (platô) ocorre em torno do sexto dia (quarta meia-vida).
A via intravenosa só se justifica em situações emergenciais e em pacientes
com via oral indisponível. Nesse caso, doses podem ser discretamente menores do
que as da via oral, devido à diferença de biodisponibilidade. O início de efeito ocorre .
em 5-30 minutos após administração intravenosa, e o efeito terapêutico máximo, em 2
a 4 horas. Após administração intravenosa, cerca de 50 a 70% da dose são
excretados em forma inalterada na urina. A excreção renal é proporcional à velocidade
de filtração glomerular. Em pacientes anúricos a meia-vida se prolonga a 3,5-5 dias.
Níveis plasmáticos terapêuticos se situam entre 0,5 e 2 nanogramas/mL, mas
devem ser valorizados à luz de dados clínicos. Determinação de níveis plasmáticos é
especialmente útil em pacientes com déficit de função renal, pois digoxina é depurada
na forma ativa pelo rim.
Cerca de 10% da população abrigam a bactéria entérica Eubacterium lentum
que pode converter digoxina em metabólitos inativos (exemplo, diiidrodigoxina), sendo
responsável por alguns casos de resistência aparente às doses-padrão de digoxina
oral. Neonatos e lactentes podem necessitar doses mais elevadas de digoxina.
Prescrição/Cuidados de administração
Via intravenosa
ADULTOS:
Dose diária de manutenção: 0,1 a 0,4 mg. Dose de digitalização total: 0,5 a 1
mg
CRIANÇAS > 10 ANOS:

Dose diária de manutenção: 2 a 3 microgramas/kg. Dose de digitalização total:
8-12 microgramas/kg
CRIANÇAS DE 5 A 10 ANOS:
15-30 microgramas/kg
Dose diária de manutenção: 6 a 9 microgramas/kg Dose de digitalização total:
CRIANÇAS DE 1 A 24 MESES:
Dose diária de manutenção: 7,5 a 12 microgramas/kg. Dose de digitalização
total: 30-50 microgramas/kg
NEONATOS:
PREMATUROS:
Via oral
ADULTOS:
Dose diária de manutenção: 0,125-0,5 mg. Dose para digitalização total: 0,75-
1,5 mg
CRIANÇAS > 10 ANOS:

Dose diária de manutenção: 2,5-5 microgramas/kg. Dose de digitalização total:
Dose diária de manutenção: 5-10 microgramas/kg. Dose de digitalização total:
Dose diária de manutenção: 7,5-10 microgramas/kg. Dose de digitalização
total: 30-40 microgramas/kg
CRIANÇAS DE 1 A 24 MESES:
NEONATOS:
PREMATUROS:
Dose diária de manutenção: 5-7,5 microgramas/kg. Dose de digitalização total:
Comprimidos: 62,5 microgramas, 125 microgramas, 250 microgramas, 500
microgramas
Elixir: 50 microgramas/mL
Soluções orais: 500 microgramas/mL, 525 microgramas/mL
Soluções injetáveis: 250 microgramas/mL, 275 microgramas/mL
Comprimidos: 62,5 microgramas, 125 microgramas, 250 microgramas, 500
microgramas
Comprimido sulcado: 250 microgramas
Cápsulas: 50 microgramas, 100 microgramas, 200 microgramas
Elixir: 50 microgramas/mL
Injetáveis: 100 microgramas/mL, 250 microgramas/mL
Tem peso molecular de 780,95. Apresenta-se como cristal branco e inodoro,
com ponto de fusão de 230ºC. É praticamente insolúvel em água e éter, levemente
solúvel em álcool diluído e clorofórmio e muito solúvel em piridina.
A injeção de digoxina pode ser administrada diluída com água para injeção,
cloreto de sódio 0,9% ou glicose a 5%. O uso de volume inferior ao quádruplo de
diluente pode precipitar a digoxina. O uso da diluição deve ser imediato. Armazenar à
temperatura ambiente, em local seco e protegido da luz.
DINITRATO DE ISOSSORBIDA
Mecanismo de ação
É vasodilatador coronariano do grupo dos nitratos que atua por meio da
formação de óxido nítrico, vasodilatador produzido no endotélio vascular, cuja
liberação parece diminuir em aterosclerose. O nitrato recomporia a vasodilatação
endógena deficiente. Essa explicação baseia-se na semelhança das substâncias.
Ambas ligam-se a receptores nos miócitos e, conjuntamente com grupos sulfidrílicos,
promovem síntese de GMP cíclico que determina relaxamento da musculatura
vascular em artérias e veias. Depleção de radicais sulfidrílicos explica a tolerância ao
efeito vasodilatador dos nitratos. Venodilatação é mais consistente que vasodilatação
arterial. Venodilatação sistêmica diminui pré-carga e consumo de oxigênio pelo
miocárdio, efeito que melhor explica a eficácia do nitrato a longo prazo. Dilatação
coronariana, especialmente quando existe espasmo (associado ou não a ateroma ou
trombose), prontamente reverte a crise de angina instalada. O efeito coronariano pode
ocorrer também em coronárias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância),
redistribuindo fluxo para as zonas isquêmicas.
Indicações
Alívio imediato de crise dolorosa em angina estável, instável e de Prinzmetal
(por via sublingual). Prevenção secundária de angina estável (por via oral).
Insuficiência cardíaca (associação de dinitrato de isossorbida com hidralazina).
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos nitratos orgânicos, anemia grave, glaucoma de ângulo
fechado, hipotensão postural, hemorragia cerebral, traumatismo craniano,
hipovolemia, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, estenose aórtica, tamponamento
cardíaco, pericardite constritiva, estenose mitral.
Precauções
Em pacientes com hipertensão intracraniana, hipotensão, hipovolemia,
metemoglobinemia, hemorragia cerebral, traumatismo craniano, hipertensão ocular,
hipermotilidade gástrica, síndrome da malabsorção, pirose, doença do refluxo
gastresofágico. Causa rápida tolerância, pelo que a forma transcutânea deve ser
evitada e a forma oral deve ser administrada a intervalos não inferiores a oito horas. A
retirada pode desencadear efeito rebote. Quando prescrito a pacientes com dor
torácica de etiologia duvidosa, deve ser administrado em posição sentada, pois
hipotensão postural e cefaléia são mais freqüentes em indivíduos hemodinamicamente
compensados e sem angina de peito. . Idosos toleram menos a hipovolemia,
apresentando hipotensão mais freqüentemente.O paciente deve ser alertado de que
comprimidos ativos produzem queimor sob a língua Fator de risco C para gravidez
(FDA).
Reações adversas
REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:
Hipotensão, tontura, fraqueza, palidez, palpitações, taquicardia, cefaléia
(freqüente), edema periférico, vertigens, distúrbios da visão, anemia em pacientes com
deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase, metemoglobinemia e defeitos da
coagulação, halitose (uso sublingual), dermatite de contato (uso transdérmico),
náusea, vômito, incontinência urinária.
Com sildenafil ocorre redução significativa das pressões diastólica e sistólica
(intervalo mínimo de 24 horas entre a administração de um e outro fármaco). Aumento
de hipotensão postural com uso conjunto de hidralazina ou clonidina.
Álcool e antidepressivos tricíclicos podem aumentar o efeito hipotensor dos
nitratos. Secura de boca determinada por fármacos de ação parassimpaticolítica pode
dificultar a absorção sublingual de nitratos.
Farmacocinética
É facilmente absorvido através de mucosa oral e pele. Por via sublingual inicia
o efeito em 2-5 minutos, com duração de 1 a 2 horas. Por via oral, o efeito se inicia em
45 a 60 minutos, tendo duração de 4 a 6 horas. Deve ser administrado com estômago
vazio, uma hora antes da alimentação ou duas horas após. Doses orais têm absorção
diminuída com estômago cheio. As formas de liberação prolongada têm início de efeito
em 30 minutos e a duração de 6 a 12 horas. Sofre intenso metabolismo de primeira
passagem, o que explica as diferentes doses empregadas por vias oral e sublingual. A
biotransformação hepática gera isossorbida-2-mononitrato e isossorbida-5-
mononitrato, metabólitos ativos com início de ação mais rápido e metabolismo de
primeira passagem ausente. Dinitrato de isossorbida tem meia-vida alfa de 15 minutos
e beta de 1 hora; quando se administram doses repetidas, o t1/2 beta prolonga-se até
10 horas. Os metabólitos possuem meia-vidas de 2-5 horas, e a depuração é hepática
(conjugação com glicuronato) e renal. Não há evidências de que sejam mais eficazes
do que dinitrato de isossorbida. Tem excreção por urina e fezes.
Via sublingual
2,5 –5 mg, a cada 2-3 horas, intermitentemente. O comprimido sublingual deve

dissolver-se completamente na saliva que deve ser retida por breve período, antes de
ser deglutida.
Via oral
40 mg, a cada 8–12 horas.
Comprimidos sublinguais: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Disponíveis no Exterior:
Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg
Comprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg
Comprimidos sublinguais: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Comprimidos mastigáveis: 5 mg, 10 mg
Comprimido de liberação modificada: 40 mg
Comprimidos sulcados e de liberação modificada: 20 mg, 40 mg
Cápsulas de liberação modificada: 20 mg, 40 mg
Spray aerossol: 1,25 mg/dose
Spray transdérmico: 30 mg/dose
Injetáveis: 0,5 mg/mL, 1 mg/mL
Apresenta-se como pó fino, branco e cristalino, ligeiramente solúvel em água,
pouco solúvel em álcool e muito solúvel em acetona. A estocagem dos comprimidos
requer recipiente bem fechado, escuro e colocado em lugar fresco. As soluções
injetáveis são estáveis em temperatura ambiente. Quando administradas em seringas
de polipropileno, são estáveis em temperatura ambiente e a 4 oC. São compatíveis com
solução de cloreto de sódio 0,9% em recipiente de vidro e polietileno em
concentrações de 80 mg/L e 100 mg/L.
DOBUTAMINA
Mecanismo de ação
É amina simpaticomimética que estimula preponderantemente receptores beta-
1 adrenérgicos pós-sinápticos, exercendo inotropismo cardíaco acompanhado de
menor estimulação cronotrópica do que a produzida por dopamina e isoproterenol.
Nas doses usuais não há mudança substancial na freqüência cardíaca. O efeito
inotrópico positivo sobre o miocárdio aumenta do débito cardíaco, reduzindo a pressão
de enchimento ventricular esquerda. Não detém as atividades vasoconstritora e
vasodilatadora da dopamina. Ainda estimula receptores adrenérgicos alfa-1 e beta-2.
Tem sido proposto que a atividade inotrópica resulte da combinação da ação
estimulante alfa-1 miocárdica com a estimulação beta-1 cardíaca. A vasoconstrição
periférica medidada por receptores alfa pode ser contrariada pela propriedade
agonista beta-2 (vasodilatadora), resultando em pequeno efeito sobre a pressão
sangüínea. Os efeitos betadrenérgicos resultam da estimulação da atividade da
adenilciclase. Diferentemente da dopamina, não afeta receptores dopaminérgicos e
não causa vasodilatação renal ou mesentérica, embora o fluxo urinário possa
aumentar devido ao débito cardíaco elevado. O inotropismo aumenta fluxo sangüíneo
coronariano e consumo de oxigênio pelo miocárdio.
Indicações
Uso em cirurgia cardíaca. Choque cardiogênico. Tratamento de insuficiência
cardíaca congestiva. Bradicardia sinusal. Bloqueio cardíaco de primeiro grau e
bloqueio atrioventricular de Wenckebach. Controle de insuficiência cardíaca pós-
transplante cardíaco. Uso durante rejeição aguda após transplante cardíaco.
Tratamento de insuficiência cardíaca como complicação de infarto agudo de
miocárdio. Embolia pulmonar. Choque séptico. Parada cárdio-respiratória secundária a
síndrome de choque tóxico. Auxílio em procedimentos cardíacos diagnósticos.
Contra-indicações
Hipersensibilidade à dobutamina; estenose subaórtica hipertrófica idiopática;
hipersensibilidade aos sulfitos.
Precauções
Pode ser ineficaz em pacientes que recentemente receberam
betabloqueadores. Seu uso exige monitorização constante de ECG, pressão
sangüínea e potássio sérico. Hipovolemia deve ser corrigida antes da terapia. A
infiltração causa inflamação local e o extravasamento pode causar necrose tecidual. A
segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Não há dados
sobre o uso durante a lactação. Na gravidez, utilizar somente quando os potenciais
benefícios superarem os potenciais riscos ao feto. Categoria de risco gestacional B
(FDA).
Reações adversas
> 10%:
Batimentos cardíacos ectópicos, aumento da freqüência cardíaca, dor torácica,
angina, palpitações, hipertensão; em altas doses, taquicardia ventricular ou arritmias;
pacientes com fibrilação ou flutter atrial são fator de risco para desenvolver rápida
resposta ventricular.
DE 1% A 10%:
Cefaléia, náusea, vômito, parestesia, dispnéia, cãimbras nas
pernas( moderadas).
Reações de hipersensibilidade (rash, prurido do couro cabeludo, febre,
eosinofilia e broncoespasmo).
Aumento do efeito de dobutamina: associação com outros vasodilatadores
produz melhora hemodinâmica adicional, mas também aumenta a toxicidade: bretílio,
guanetidina. Anestésicos halogenados sensibilizam o miocárdio à ação das
catecolaminas, podendo levar a sérias arritmias. Ocitócitos concomitantescausam
hipertensão persistente. Antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoamino oxidase
(IMAO) e da catecol-O-metil transferase (ICOMT) preservam os efeitos da dobutamina.
Redução do efeito da dobutamina: bloqueadores beta adrenérgicos
(antagonismo dos efeitos cardíacos da dobutamina, com predomínio de efeito alfa-
adrenérgico e aumento da resistência vascular periférica).
Farmacocinética
É inativada quando administrada por via oral. Após administração intravenosa,
inicia os efeitos hemodinâmicos em 1 a 2 minutos, cuja duração é de 10 minutos. O
pico plasmático está relacionado à dose: infusões intravenosas de 5, 10, 20 e 30
microgramas/kg/minuto por 3 minutos correspondem a níveis plasmáticos de 27, 111,
275 e 403 nanogramas/mL, respectivamente. Tem volume de distribuição de 0,2
litros/kg. O mecanismo primário de depuração envolve distribuição para outros tecidos,
não metabolismo ou excreção. No fígado é conjugada com glicuronídeo e metilada
pela COMT. Metabólitos inativos são glicuronídeo conjugado e dobutamina 3-0-
metilada. Tem excreção renal de 66%, cerca de 2/3 sendo excretados como
metabólitos inativos em 48 horas. É desconhecida a excreção pelo leite humano. Uma
porção é excretada pela bile, e durante 48 horas de infusão aproximadamente 20% da
dose são excretados nas fezes. A meia vida de eliminação é de 1 a 2 minutos. Em
pacientes com insuficiência cardíaca congestiva aumenta para 2,37 minutos. Não é
conhecida a capacidade de eliminação extracorpórea por hemodiálise e diálise
peritonial.
Via Intravenosa
ADULTOS:
2,5 a 15 microgramas/kg/minuto. Dose máxima: 40 microgramas/kg/ minuto.
NEONATOS E CRIANÇAS:
2,5 a 15 microgramas/kg/minuto.
Deve ser diluída antes do uso. As soluções devem apresentar concentrações
de 0,25 a 5 mg/mL após diluição em glicose 5%, glicose 10%, cloreto de sódio 0,9% e
glicose 5% + cloreto de sódio 0,9% ou ringer lactato.
As velocidades de infusão dependem da concentração de cloridrato de
dobutamina na solução a ser infundida. Devem-se usar bombas de infusão para a
administração em vasos de grande calibre. Não administrar na mesma via heparina,
hidrocortisona, cefazolina ou penicilina. Ajustar a velocidade de infusão e a duração da
terapia à resposta do paciente.
Cloridrato de dobutamina:
Soluções injetáveis: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 12,5 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL
Pó liofilizado: 250 mg
Cloridrato de dobutamina:
Soluções injetáveis: 12,5 mg/mL, 50 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. Tem pka de 9,4.
Levemente solúvel em água e em álcool. Fórmula molecular: C(18)H(23)NO(3),HCl.
Peso Molecular: 337.8 .Armazenar em temperatura ambiente (15 a 30°C). O
congelamento não é recomendado, pois pode ocorrer cristalização. A solução aquosa
intravenosa contém 12,5 mg/mL de dobutamina e 0,24 mg de bissulfito de sódio em 20
mL, com ajuste de pH com ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Apresenta pH 2,5 a
5,5. As soluções em glicose 5% apresentam pH em torno de 3. A osmolalidade na
concentração de 12,5 mg/ mL é de 273 mOsm/Kg. Na concentração de 5mg/mL, é de
361 mOsm/kg. A estabilidade das ampolas não utilizadas é garantida quando
conservadas em temperatura ambiente. A solução concentrada é límpida, incolor a cor
palha pálida. As soluções podem apresentar coloração rósea, a qual aumenta com o
tempo, resultado de leve oxidação da droga, sem perda significativa de atividade.
Soluções diluídas devem ser utilizadas em 24 horas. Incompatibilidades em solução
com: bicarbonato de sódio, aciclovir, alteplase, aminofilina, cloreto de cálcio, bretílio,
gliconato de cálcio, diazepam, fenitoína, cloreto de potássio (160 mEq/litro – 1 g),
fosfato de potássio, verapamil (80mg – 500mg/litro), cefazolina, cefamandol,
cefalotina, penicilina, hidrocortisona, diluentes contendo sulfitos e etanol. A
administração em Y é incompatível com foscarnet, furosemida, heparina, midazolam,
piperacilina, fitonadiona, tiopental e varfarina.
ENALAPRIL
Lenita Wannmacher
Mecanismo de ação
com queda a pressão arterial e diminuição da pré e pós-carga. Em função dos baixos
níveis de angiotensina II, há aumento de atividade da renina plasmática e redução da
secreção de aldosterona, com menor reabsorção tubular renal de sódio e menor
excreção de potássio. A enzima de conversão também inativa bradicinina, autacóide
com atividade hipotensora que aumenta a liberação de prostaglandinas. Ainda não
está delimitada a contribuição da preservação de bradicinina e prostaglandinas para o
efeito hipotensor deste antagonista. A preservação de bradicinina está envolvida na
tosse, efeito adverso comum com o uso do inibidor da ECA.
Indicações
Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Tratamento de insuficiência
cardíaca. Tratamento de nefropatia diabética. Tratamento de esclerodermia renal.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros IECA. Gestação. Hipercalemia (>5,7
mEq/L).
Precauções
em crianças ainda não foram estabelecidas. Iniciar com pequenas doses e monitorar a
pressão arterial. Evidências impedem o uso em gestantes e nutrizes, pois produz
malformações fetais. Categoria de risco para a gestação é D (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Taquicardia (1%), hipotensão (1-6%), dor no peito (2%), síncope (0,5-2%),
cefaléia (2-5%), tontura (4-8%), fadiga (2-3%), fraqueza (2%), rash cutâneo (1,5%),
tosse (1 a 2%), dor abdominal, náusea e vômito, diarréia, anorexia.
< 1%:
Angina, vertigem, ataxia, tontura, prurido, dispepsia, xerostomia, reações
alérgicas.
anti-hipertensivos)
Stevens-Johnson.
Farmacocinética
É incompletamente absorvido pelo trato gastrintestinal (55-75%) após
administração oral. O pico plasmático é alcançado em 0,5-1,5 horas. A duração de
efeito é de 12-24 horas. A ligação às proteínas plasmáticas fica em 50 a 60%.
Atravessa a placenta e é distribuído ao leite materno. Sofre metabolismo hepático,
passando de pró-droga à droga ativa (enaprilato). É excretado principalmente na urina
(60-80%). A meia-vida plasmática de enalapril é de 2 horas e de enaprilato é de 35-38
horas em adultos e de 6-10 horas em lactentes (6 semanas a 8 meses).

Via oral
ADULTOS:
2,5-5 mg/dia, em 1 a 2 vezes ao dia. Pode-se aumentar até 10-40 mg/dia, em
uma tomada ou fracionados em 2 tomadas.
Disfunção ventricular esquerda assintomática
ADULTOS:
2,5 mg, administrados 2 vezes ao dia.
ADULTOS:
2,5 mg, 1 a 2 vezes ao dia. Dose máxima: 40 mg/dia.
Ajuste de dose
ADULTOS:
DCE 30-50 mL/min: 5 mg/dia
DCE< 30 mL/min: 2,5 mg/dia
LACTENTES:
0,1 mg/kg/dose inicialmente; titular dose em duas semanas até 0,5 mg/kg/dia,
para tratamento de insuficiência cardíaca grave.
Via intravenosa (enaprilato)
ADULTOS
1,25 mg/dose, dado por 5 minutos, a cada 6 horas.
Maleato de enalapril:
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
Comprimidos revestidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
Discos: 5 mg, 10 mg, 20 mg
Enalaprilato:
Soluções injetáveis: 1 mg/mL, 1,14 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL
Maleato de enalapril:
Comprimidos sulcados: 2,5 mg, 5 mg
Enalaprilato:
Solução injetável: 1,25 mg/mL
Maleato de enalapril: pó cristalino opaco. Pouco solúvel em água, solúvel em
álcool, livremente solúvel em dimetilformamida e metanol, levemente solúvel em
solventes orgânicos semipolar, praticamente insolúvel em solventes orgânicos
apolares. Deve ser protegido de ar, umidade, luz direta e calor (armazenar entre 18 e
22 ºC).Estável por pelo menos 56 dias sob a forma de líquido oral extemporâneo (para
uma gama de veículos), a uma concentração de 1 mg/mL. Uma suspensão oral de
enalapril (0,2 mg/mL) pode ser feita usando um comprimido de 2,5 mg e 12,5 mL de
água estéril. De estabilidade desconhecida, a suspensão deve ser usada
imediatamente e a quantidade restante desprezada. Estocar em temperaturas
inferiores a 50ºC, preferencialmente entre 15 e 30ºC, em recipiente bem fechado.
Enalaprilato é um pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico. Solúvel
em 1:200 de água, 1:40 de dimetilformamida e 1:68 de metanol; muito levemente
solúvel em álcool, em acetona e em hexano; praticamente insolúvel em acetonitrilo e
clorofórmio; levemente solúvel em álcool isopropílico. É visualmente incompatível com
fenitoína sódica em cloreto de sódio 0,9%, produzindo um precipitado cristalino.
Também existe alguma evidência visual de incompatibilidade quando misturado com
anfotericina em glicose 5%. Incompatível com cloreto de cefepima. Estocar em
temperaturas inferiores a 40ºC, preferencialmente entre 15 e 30ºC. A injeção de
enalaprilato pode ser administrada sem diluir, ou pode ser diluída com até 50 mL de
um diluente compatível (dextrose 5%, cloreto de sódio 0,9%, cloreto de sódio 0,9% em
dextrose 5%) sendo estável por 24 horas.
ENOXAPARINA
Mecanismo de ação
É heparina de baixo peso molecular, correspondente a uma fração de heparina
plena, com aproximadamente 1/3 de seu peso molecular. Tem insuficiente
comprimento para catalizar inibição de trombina, produzindo efeito anticoagulante
mediante forte inibição de fator Xa por antitrombina, pela qual manifesta alta afinidade.
Tem pequeno efeito sobre o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e sobre o
tempo de protrombina.
Indicações
Profilaxia primária de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em
cirurgias ortopédicas de grande porte e intra-abdominais realizadas em pacientes de
risco. Profilaxia secundária em pacientes com síndromes isquêmicas agudas sem
supradesnivelamento do segmento ST (angina instável e infarto do miocárdio sem
onda Q.), com efeitos benéficos a curto prazo no desfecho combinado de morte,
infarto do miocárdio e isquemia recorrente.
Tratamento domiciliar de trombose venosa profunda, seguido ou não de
anticoagulantes orais.
Tratamento de infarto agudo do miocárdio, em uso conjunto com tenecteplase.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, à heparina suína e a produtos suínos.
Trombocitopenia. Manifestações hemorrágicas maiores.
Precauções
O risco de sangramento ou hematomas é aumentado quando o fármaco é
utilizado durante procedimentos anestésicos, especialmente com a introdução de
catéter espinhal ou uso de fármacos que afetam a hemostasia, como os
antiinflamatórios não-esteróides. Caso seja notado algum sinal de comprometimento
neuronal, tratamento adequado deve ser iniciado imediatamente. Considerar como
risco baixo peso corporal (menor do que 45 kg), uso simultâneo de outros
medicamentos (especialmente agentes antiagregantes plaquetários) e diminuição da
função renal em pacientes idosos. Diminuição da eliminação pode ocorrer na presença
de grave doença hepática ou renal. Requerem cuidados adicionais endocardite
bacteriana, antecedentes de úlcera gastrintestinal, hemorragia, diátese hemorrágica,
uso simultâneo de agentes antiagregantes plaquetários, desordens hemorrágicas
congênitas ou adquiridas, hipertensão arterial não controlada, acidente vascular
cerebral hemorrágico, retinopatia diabética e pós-operatórios de cirurgias cerebral,
espinhal ou oftalmológica. Extrema cautela em pacientes com história de
trombocitopenia induzida por heparina. Não há informação disponível sobre excreção
do fármaco no leite materno, entretanto é necessária cautela na sua utilização por
mães que estiverem amamentando. Não foram descritas malformações congênitas em
animais ou humanos. Categoria de risco gestacional B (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Febre, confusão mental, dor, irritação, equimose e hematoma no local da
injeção, eritema, náusea, hemorragia, trombocitopenia, anemia hipocrômica, edema.
< 1%:
Hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, prurido, reação alérgica, urticária, reação
do tipo anafilático, rash cutâneo vesicobolhoso, púrpura, trombocitose. Hematoma
espinal ou peridural seguido de anestesia.
Aumento do risco de hemorragia: antiinflamatórios não esteróides, ácido
acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, anticoagulantes orais, trombolíticos.
Farmacocinética
É rapidamente absorvida após injeção subcutânea (cerca de 92%), sendo os
picos séricos de 1,6 microgramas/mL e de 3,8 microgramas/mL após doses de 20 e 40
mg, respectivamente, atingidos 3 a 5 horas após a administração. Distribui-se por
vários órgãos, mas se concentra nos rins, fígado e baço, sendo a biodisponibilidade
baseada na atividade anti-Xa. Seu volume de distribuição varia de 6 a 7 L. A
biotransformação hepática não é apreciável. Após dose de 40 mg, significativa
atividade permanece no plasma por até 24 horas. A meia vida de eliminação é de
cerca de 3 a 6 horas, podendo chegar a 7 horas em idosos e em pacientes com
insuficiência renal. A depuração é de 15 mL/min, sendo maior no sexo masculino.
Excreta-se principalmente na urina através de filtração glomerular na forma inalterada
e de metabólitos.

Via subcutânea
Profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) pós-operatória

Pacientes de baixo risco: 20 mg/dia, sendo a primeira dose administrada 2
horas antes do procedimento cirúrgico.
Pacientes de risco moderado: 30 mg, a cada 12 horas. A primeira dose deve
ser administrada de 12 a 24 horas após a cirurgia.
Pacientes de alto risco: 40 mg, em administração única diária, sendo a primeira
dose administrada 12 horas antes da cirurgia. A duração média do tratamento é de 7 a
10 dias.
Tratamento de trombose venosa profunda (TVP)
ADULTOS:
1 mg/kg, a cada 12 horas ou 1,5 mg/kg, em administração única diária. A
duração do tratamento é geralmente de 7 dias. Iniciar tratamento com varfarina tão
logo seja apropriado (geralmente após 72 horas de utilização de enoxaparina).
Tratamento de isquemia coronariana associada à angina instável ou infarto do
miocárdio sem onda Q:
ADULTOS:
1 mg/kg, a cada 12 horas, em associação com ácido acetilsalicílico oral (100 a
325 mg/dia). O tratamento com enoxaparina deve ser prescrito por no mínimo 2 dias e
continuado até a estabilização. A duração usual do tratamento é de 2 a 8 dias.
Ajuste de dose deve ser considerado em pacientes pesando menos de 45 kg,
principalmente idosos, pois há risco de sangramento associado à idade. A segurança
e a efetividade não foram demonstradas para o uso pediátrico. Para evitar perda de
medicamento, não eliminar a bolha de ar da seringa antes da injeção. Administrar por
injeção subcutânea profunda enquanto o paciente estiver deitado. Alternar a
administração entre as paredes abdominais ântero e posterolaterais esquerdas e
direitas. Introduzir todo o comprimento da agulha na dobra cutânea. Não esfregar o
local da injeção. O fármaco não deve ser misturado a outras infusões e não deve ser
administrado via intramuscular ou intravenosa.
Via intravenosa
Acesso arterial no circuito de diálise:
ADULTOS:
1 mg/Kg. Pacientes com alto risco hemorrágico 0,5 mg/Kg (acesso vascular
duplo) ou 0,75 mg/Kg (acesso vascular simples).
Injetáveis: 100 mg/mL, 150 mg/mL
Apresenta-se como sal sódico do fármaco obtido por benzilação seguida de
despolimerização alcalina de um éster benzílico da heparina suína. Consiste em
cadeia curta de mucopolissacarídeos com peso molecular médio de 4500 daltons. A
potência aproximada é de 100 UI/mg do fármaco (não menos do que 90 e não mais do
que 125 UI/mg), em relação à substância seca. A solução injetável é limpa, variando
de incolor a amarelo pálido. O pH varia de 5,5 a 7,5. Deve ser armazenada entre 15 e
25oC. Não pode ser congelada. Não pode ser misturada a outras injeções ou infusões.
ESPIRONOLACTONA
Mecanismo de ação
As células do túbulo distal do néfron contêm receptores citoplasmáticos para
mineralocorticóides, aos quais se liga aldosterona, promovendo aumento da
reabsorção de Na+ e da secreção de K+ e H+. A espironolactona corresponde à lactona
de um esteróide, estruturalmente análogo à aldosterona. Por isso inibe
competitivamente a ligação do hormônio ao receptor, bloqueando seus efeitos e
produzindo, então, redução da reabsorção de Na+ e da secreção de K+ e H+. Estas
últimas ações podem levar a hiperpotassemia e acidose metabólica.
Indicações
É indicado como adjuvante no controle de estados edematosos, como
insuficiência cardíaca congestiva, cirrose, ascite e síndrome nefrótica. Na hipertensão,
é geralmente combinada com outros diuréticos. No tratamento e profilaxia de
hipopotassemia, principalmente em pacientes digitalizados. No diagnóstico e
tratamento de hiperaldosteronismo primário. No tratamento do hirsutismo em
mulheres. No tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, em associação com
inibidores da ECA.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a espironolactona, hiperpotassemia, anúria, insuficiência
renal aguda e pacientes que recebem outros diuréticos poupadores de potássio ou
suplementos de potássio ou inibidores da enzima de conversão de angiotensina.
Precauções
A espironolactona não deve ser utilizada em pacientes com hiperpotassemia ou
insuficiência renal severa. Empregar cautelosamente em pacientes com risco
aumentado de desenvolver hiperpotassemia, incluindo os idosos, aqueles com diabete
melito ou algum grau de insuficiência renal ou hepática. Hiponatremia e acidose
metabólica hiperclorêmica reversível têm sido relatadas com o uso da droga. Pode-se
desenvolver ginecomastia reversível, relacionada à dosagem e à duração da terapia.
Atravessa a placenta, devendo seu uso em grávidas ser decidido pela avaliação de
benefícios versus riscos que possa acarretar à mãe ou ao feto. A canrenona,
metabólito ativo da espironolactona, é eliminada no leite materno, mas não impede a
amamentação. Categoria de risco para a gestação: D (FDA).
Reações adversas
Com base em observações clínicas, as seguintes reações adversas foram
relatadas com frequência desconhecida: arritmia, ataxia, ginecomastia, calafrios,
tosse, alterações na libido, confusão mental, diarréia, tontura, sonolência, boca seca,
dispnéia, disúria, febre, cefaléia, hiperpotassemia, impotência, hipertricose, sede
aumentada, cansaço, distúrbios menstruais, náusea, erupção cutânea, urticária,
vômito, hirsutismo, gastrite, agranulocitose, falta de energia, micção dolorosa e
nervosismo.
A administração da espironolactona com alimentos aumenta a sua absorção.
Interfere na dosagem plasmática de digoxina. Inibidores da enzima conversora de
angiotensina, antagonistas dos receptores da angiotensina, ciclosporina, outros
diuréticos conservadores de potássio, suplementos de potássio ou substâncias que
contêm altos teores de potássio tendem a promover acúmulo de potássio sérico,
sobretudo em pacientes com insuficiência renal. O efeito diurético da droga é
diminuído com o uso concomitante de salicilatos, possivelmente devido à redução da
secreção tubular de canrenona. A espironolactona pode diminuir os efeitos dos
anticoagulantes. A sua interação com glicosídeos digitálicos é complexa e difícil de
prever. Ela pode aumentar a meia vida da digoxina e diminuir a sua depuração,
resultando no aumento dos níveis séricos de digoxina com subseqüente, toxicidade.
Por outro lado, a droga pode atenuar o efeito inotrópico positivo do digitálico. Uso
concomitante com colestiramina em cirróticos pode causar acidose hiperclorêmica.
Farmacocinética
Após administração oral, a espironolactona tem boa absorção, intensificada
pela presença de alimento. Apresenta biodisponibilidade de 73%. A taxa de ligação
protéica é alta, cerca de 90%. Atinge pico plasmático em 1 a 3 horas e sua ação
perdura por 16 a 24 horas. Sofre biotransformação hepática extensa, produzindo
múltiplos metabólitos, incluindo a canrenona, metabólito ativo que parece ser
responsável pelos efeitos terapêuticos da espironolactona. Outros metabólitos são 7-
alfa-tiometilespirolactona e 6-beta-hidróxi-7-alfa-tiometilespirolactona. A eliminação
ocorre principalmente através da urina e em segundo plano a partir da excreção biliar.
Sua meia vida de eliminação é de 1,3 a 1,4 horas.

Via oral
Edema, hipertensão, hipopotassemia
ADULTOS:
25 a 200 mg/dia, em dose única ou fracionados em 2 doses.
Diagnóstico do hiperaldosteronismo primário
ADULTOS:
A espironolactona pode ser empregada como medida diagnóstica inicial para
estabelecer evidência de aldosteronismo primário em pacientes com dieta normal.
Teste a longo prazo: 400 mg/dia, durante 3 a 4 semanas. Correção da
hipopotassemia e da hipertensão constitui diagnóstico presuntivo de
hiperaldosteronismo primário.
Teste a curto prazo: 400 mg/dia, durante 4 dias. Se o potássio sérico se eleva
durante a administração da droga, porém diminui quando é descontinuado, o
diagnóstico presuntivo de hiperaldosteronismo primário deve ser considerado.
CRIANÇAS:
125 a 375 mg/m2/dia, em doses fracionadas.
Terapia do hiperaldosteronismo primário
ADULTOS:
100 a 400 mg/dia como preparação para cirurgia; para pacientes considerados
não aptos para a cirurgia, empregar a droga como terapia de manutenção a longo
prazo, com o uso da menor dose possível.
Hirsutismo em mulheres
50 a 200 mg/dia, em dose única ou fracionados em 2 doses.
Hipertensão, diurético
CRIANÇAS:
1,5 a 3,5 mg/kg/dia ou 60 mg/m2/dia, em doses fracionadas a cada 6 a 24
horas.
Diurético
NEONATOS:
1 a 3 mg/kg/dia, em dose única ou em duas tomadas.
Ajuste de dose
É recomendado que o intervalo entre as doses para pacientes com
insuficiência renal branda seja de 6 a 12 horas e para aqueles com insuficiência
moderada, de 12 a 24 horas. Não é recomendado o uso de espironolactona em
pacientes com insuficiência renal severa.
Para idosos: 25 a 50 mg/dia, em dose única ou fracionados em 2 doses,
aumentando em 5 dias, se necessário.
Suspensões orais: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL
Apresenta-se como pó branco ou branco amarelado. Exibe polimorfismo. Seu
peso molecular é de 416,6. Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool e
levemente solúvel em éter. Deve ser armazenada em recipientes herméticos,
protegida da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 300C.
Suspensões de espironolactona com diferentes concentrações podem ser
preparadas utilizando comprimidos de 25, 50 ou 100 mg. Os comprimidos devem ser
pulverizados a um fino pó com o auxílio de gral e pistilo, uma pequena quantidade de
água purificada ou glicerina pode ser usada para ajudar na trituração, formando uma
pasta consistente. Xarope de cereja deve ser, então, adicionado até atingir a
concentração adequada e homogeneizar a mistura em seguida. A suspensão deve ser
agitada antes do uso. Estocada a 5 ou 30 oC em vidro âmbar apresenta estabilidade
por 4 semanas.
ESTREPTOQUINASE
Sinonímia
Estreptoquinasa; Plasminokinase
Mecanismo de ação
É enzima de 47000 daltons, produzida por estreptococos -hemolíticos e
caracterizada como droga trombolítica. Complexa-se com plasminogênio, produzindo
alteração conformacional que expõe seu sítio ativo a ativadores para formar plasmina.
Cliva as ligações peptídicas do plasminogênio, o que o converte em plasmina. Esta
enzima digere fibrina e outras proteínas pró-coagulantes, transformando-as em
fragmentos solúveis. É eficaz dentro e fora do trombo/êmbolo formado.
Indicações
Trombose venosa profunda maciça (grandes trombos acima das panturrilhas e
de extremidades superiores, veia cava, subclávia ou veias axilares), embolia pulmonar
maciça com instabilidade hemodinâmica, AVE isquêmico completo com até 3 horas de
evolução, infarto agudo do miocárdio com até 24 horas de evolução (redução de
mortalidade), oclusão de cânulas arteriovenosas.
Contra-indicações
Absolutas: cirurgia de grande porte ou trauma grave no mês precedente,
sangramento digestivo e geniturinário, acidente vascular encefálico hemorrágico nos
seis meses precedentes, dissecção de aorta, malformação ou aneurisma
arteriovenoso, suspeita de pericardite, tumor intracraniano, neurocirurgia prévia,
distúrbios de coagulação e hipertensão grave incontrolável (sistólica maior que 200
mmHg e diastólica maior que 120 mmHg). Hipersensibilidade à estreptoquinase,
infecção estreptocócica recente (nos últimos 6 meses), endocardite bacteriana
subaguda
Relativa: reanimação cardiopulmonar prolongada (maior que 10 minutos).
Precauções
Evitar o uso de via intramuscular; usar com cautela em pacientes acima de 75
anos de idade. Pacientes com um tipo específico de anticorpo anti-estreptoquinase
podem apresentar agregação plaquetária devido a reação mediada por esses
anticorpos. Os anticorpos permanecem no organismo por, no mínimo, 3-6 meses após
a dose inicial. Assim, eventual nova trombólise requer uso de outro agente.
Trombocitopenia tem sido observada depois da terapia com agentes
trombolíticos em pacientes em uso de heparina intravenosa. É rara a presença de
hemólise depois da infusão intravenosa da estreptoquinase.
Em pacientes com função hepática prejudicada, deve-se substituir a
estreptoquinase por alteplase. Quase um quarto dos pacientes tratados com
estreptoquinase teve aumento inexplicável da atividade das enzimas alanina
aminotransferase e aspartato aminotransferase. Interfere na dosagem de fibrinogênio
plasmático e em outros testes de coagulação por promover fibrinólise continuada. Este
problema pode ser revertido pela coleta do sangue em frascos que contenham
anticoagulantes. Ao administrar o fármaco, providenciar medidas salvadoras para a
eventualidade de reações alérgicas graves. Não há segurança e eficácia estabelecidas
em crianças. Categoria de risco gestacional C (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Hipotensão, hemorragia no local da aplicação.
DE 1% A 10%:
Febre, prurido, erupções cutâneas, hemorragia gastrintestinal, náuseas,
vômitos hemorragia geniturinária, anemia, dor muscular, hemorragia ocular, edema
periorbital, broncoespasmo, epistaxe e diaforese.
< 1%:
Hemorragias intracraniana, retroperitonial, pericárdica e gengival. Reações
alérgicas, choque anafilático, edema angioneurótico, urticária, dor lombar, depressão
respiratória, arritmias cardíacas.
Diminuição de efeito: agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico).
Aumento de efeito (hemorrágico): antiplaquetários e anticoagulantes.
Farmacocinética
A ativação do plasminogênio ocorre quase imediatamente após administração
intravenosa. Os efeitos fibrinolíticos duram poucas horas, enquanto o efeito
anticoagulante pode permanecer por 12-24 horas. Possui meia vida de 83 minutos.
Elimina-se por meio de anticorpos circulantes ou pelo sistema reticuloendotelial.

ADULTOS:
1.500.000 UI em infusão intravenosa contínua, por 60 minutos.
Embolismo pulmonar agudo
ADULTOS:
3.000.000 UI em infusão intravenosa contínua, por 24 horas.
Trombose venosa profunda
ADULTOS:
250.000 UI infundidos em 30 minutos, seguidas de 100.000 UI/hora em infusão
intravenosa por 24-72 horas.
CRIANÇAS:
3500-4000 UI/kg, em infusão intravenosa, durante 30 minutos; seguidas da
infusão intravenosa de 1000-1500 UI/kg/hora.
Oclusão de cateter
250.000 UI na cânula; clampear por duas horas; então aspirar o conteúdo e
lavar com solução salina normal.
Monitorar sinais de anafilaxia ou reações alérgicas nas primeiras horas. A
infusão deve ser lenta se a pressão sanguínea estiver abaixo de 25 mmHg.
Começar com heparina 5.000-10.000 UI em injeção intravenosa, seguidas de
1.000 UI/h em infusão intravenosa, após a conclusão da administração da
estreptoquinase.
A administração requer uso de bomba de infusão.
Pode ser feito prévio teste intradérmico com 100 UI de estreptoquinase por 15-
20 minutos, para avaliar a resposta alérgica à estreptoquinase. Em caso de resposta
negativa, pode-se administrar a estreptoquinase.
Pó liofilizado para injeção: 250.000 UI, 600.000 UI, 750.000UI, 1.500.000 UI
Pó liofilizado para injeção: 100.000 UI, 250.000 UI, 600.000 UI, 750.000UI,
1.500.000 UI
Apresenta-se como pó branco liofilizado, de cor amarelada em solução pela
presença de albumina. As soluções reconstituídas devem ser refrigeradas e são
estáveis por 24 horas. As ampolas intactas podem ser estocadas à temperatura
ambiente. A estabilidade das misturas parenterais a 25 oC é de 8 horas, enquanto a
das refrigeradas a 4oC se estende por 24 horas.
FUROSEMIDA
Mecanismo de ação
É diurético de alça, muito potente, que atua inibindo o transporte de Na-K-2Cl
no ramo ascendente espesso da alça de Henle. Provoca a parada virtual do transporte
de sódio neste segmento do néfron, bem como a reabsorção de cálcio e magnésio,
eliminando a diferença potencial transepitelial que é a força impulsionadora dominante
para reabsorção desses cátions. Há importante natriurese, com conseqüente perda de
água.
Indicações
Tratamento de edema associado com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose
hepática e insuficiência renal crônica, incluindo síndrome nefrótica. É utilizada
principalmente quando maior poder diurético é desejado. No tratamento da
hipertensão, deve ser preterido pelo uso de tiazídicos.
Hipersensibilidade a furosemida ou a outros derivados das sulfonamidas.
Pacientes em anúria que não respondem a uma dose-teste do diurético de alça.
Depleção grave de sódio e de volume.
Precauções
A diurese excessiva pode provocar desidratação e redução do volume
sangüíneo com colapso circulatório e possível risco de trombose vascular e embolia,
particularmente em pacientes idosos. Depleção de eletrólitos pode ocorrer,
especialmente com uso de altas doses ou na vigência de dieta restrita em sal. Todos
os pacientes que recebem furosemida devem ser observados para os sinais e
sintomas próprios de desequilíbrio eletrolítico como letargia, dor muscular, hipotensão,
oligúria, taquicardia, arritmia, sonolência, náuseas e vômitos. O sorbitol presente no
veículo da solução oral pode provocar diarréia (principalmente em crianças), quando
altas doses são administradas. Os níveis séricos de eletrólitos (particularmente o
potássio), dióxido de carbono e creatinina devem ser determinados freqüentemente
durante os primeiros meses de tratamento. Deve ser administrada com cautela em
pacientes com insuficiência hepática. Pode causar diminuição na tolerância aos
glicídios, provocando inclusive alterações em testes para detecção de glicose na urina
e deve ser usada com cautela em pacientes diabéticos e em uso de hipoglicemiantes
orais. Também deve ser usada com cautela no período de lactação, já que o fármaco
é excretado no leite materno. Categoria de risco grau C para a gravidez (FDA).
Reações adversas
Desequilíbrio hidro-eletrolítico com doses elevadas. Depleção grave de sódio
corporal total, expressa como hipotensão, colapso respiratório, episódios
tromboembólicos e, nos pacientes com hepatopatia, encefalopatia hepática. A
excreção urinária aumentada de hidrogênio provoca alcalose hipoclorêmica. Se a
ingestão nutricional de potássio não for suficiente, ocorre hipopotassemia que pode
induzir arritmias cardíacas, sobretudo nos pacientes em uso de glicosídeos cardíacos.
A excreção aumentada de magnésio e cálcio resulta em hipomagnesemia (fator de
risco para as arritmias cardíacas) e hipocalcemia (raramente levando a tetania).
Ototoxicidade, manifesta por zumbido, comprometimento auditivo, surdez, vertigem e
sensação de enchimento nos ouvidos, que costumam ser reversíveis e ocorrem com
mais freqüência após administração venosa rápida do fármaco. Pode provocar
hiperuricemia e hiperglicemia e pode aumentar os níveis plasmáticos de colesterol
LDL e triglicerídeos, enquanto reduz os níveis plasmáticos do colesterol HDL. Outros
efeitos adversos incluem erupções cutâneas, fotossensibilidade, parestesias,
depressão da medula óssea e distúrbios gastrintestinais.
Incrementa a ototoxicidade de aminoglicosídeos, vancomicina, cisplatina e
ácido etacrínico, principalmente em pacientes com insuficiência renal. Aumenta a
toxicidade de salicilatos por causa da competição pelos sítios renais de excreção. A
furosemida tende a antagonizar o efeito relaxante no músculo esquelético da
tubocurarina e pode potencializar a ação de succinilcolina, anticoagulantes e o efeito
terapêutico de outros fármacos anti-hipertensivos. A administração concomitante com
diuréticos tiazídicos promove sinergismo da atividade diurética. Diuréticos retentores
de potássio exercem efeito corretivo sobre a hipopotassemia induzida por furosemida.
Reduz a depuração renal de lítio, aumentando o risco de toxicidade. Diminui a
resposta de norepinefrina, alopurinol, insulina e antidiabéticos orais. Pode aumentar a
toxicidade dos digitálicos. Aumenta a perda de potássio induzida por corticóides.
Acentua a queda de pressão sangüínea ocasionada por barbitúricos e antidepressivos
tricíclicos. Os antiinflamatórios não esteroidais e a probenecida diminuem o efeito
terapêutico da furosemida.
Farmacocinética
Absorve-se rápida porém incompletamente no trato gastrintestinal. Encontra-se
extensivamente ligada a proteínas plasmáticas, principalmente albumina.
Concentrações plasmáticas variando de 1 a 400 microgramas/mL estão ligadas a
proteínas plasmáticas em cerca de 91-99%. O início da diurese ocorre uma hora após
administração oral. O efeito máximo ocorre dentro da primeira ou segunda hora. A
duração do efeito diurético é de 6 a 8 horas. O início da diurese após a administração
intravenosa se dá em 5 minutos. Ocorre pouco tempo depois da administração
intramuscular. O efeito máximo surge dentro de 30 minutos. A duração do efeito
diurético é de aproximadamente 2 horas. A excreção ocorre primariamente através da
secreção tubular renal proximal no local secretor de ácidos fracos. Pode ser
empregada em altas doses, mesmo em pacientes com doença renal crônica.
Via intravenosa/intramuscular
A dose intravenosa deve ser administrada lentamente, por um a dois minutos.

Mudanças na pressão arterial devem ser cuidadosamente monitoradas quando
a furosemida é usada com outros fármacos anti-hipertensivos, especialmente no início
da terapia. Para impedir queda excessiva da pressão arterial, a dose dos outros
fármacos deve ser reduzida em pelo menos 50% quando a furosemida é acrescentada
à terapia.
ADULTOS:
20 a 50 mg/dia. Se necessário, doses posteriores podem ser administradas
com incremento de 20 mg na dose e com intervalos de administração não superiores a
duas horas. Doses acima de 50 mg devem ser administradas por infusão intravenosa
lenta. Dose máxima: 200 mg/dia (pacientes com insuficiência renal aguda).
CRIANÇAS:
0,5 a 1,5 mg/kg/dia. Dose máxima: 20 mg/dia.
Via oral
ADULTOS:
20 a 120 mg/dia, em dose única ou a cada 6 ou 8 horas. Dose máxima: 600
mg/dia (pacientes em estado edematoso clinicamente severo).
CRIANÇAS:
1 a 3 mg/kg/dia, em dose única ou a cada 6 ou 8 horas. Dose máxima: 40
mg/dia.
Soluções injetáveis: 10 mg/mL, 20 mg/mL
Comprimidos: 20 mg, 40 mg, 80 mg, 500 mg
Comprimidos sulcados: 20 mg, 40 mg, 500 mg
Soluções orais: 1 mg/mL, 4 mg/mL, 8 mg/mL, 10 mg/mL
Injeção: 10 mg/mL
É pó cristalino branco e inodoro. É praticamente insolúvel em água, pouco
solúvel em álcool, muito solúvel em soluções alcalinas diluídas e insolúvel em ácidos
diluídos. Todas as apresentações devem ser mantidas à temperatura ambiente e ao
abrigo da luz. A solução injetável pode ser adicionada a cloreto de sódio 0,9%, solução
de ringer com lactato ou glicose 5% com ajuste de pH para acima de 5,5, e
administrada como infusão intravenosa controlada com velocidade de infusão não
superior a 4 miligramas/minuto. A furosemida injetável é uma solução alcalina
tamponada com um pH de cerca de 9, podendo precipitar em pH menor de 7.
Cuidados devem ser tomados no sentido de garantir que o pH da solução para infusão
preparada apresente pH neutro ou levemente alcalino. Soluções contendo outros
fármacos parenterais de natureza ácida como labetalol e ciprofloxacino não devem ser
administradas na mesma infusão porque podem provocar a precipitação da
furosemida. Além disto, a injeção de furosemida não deve ser acrescentada à via
intravenosa em que esteja sendo administrado um destes medicamentos de
características ácidas.
HEPARINA
Mecanismo de ação
Consiste em 10-15 cadeias de polissacarídeos ligadas a uma proteína central,
formando proteinoglicano de alto peso molecular, encontrado no interior dos
mastócitos de muitos tecidos animais, incluindo pulmões, fígado e intestino. Isenta de
atividade intrínseca anticoagulante, atua intermediada por um componente endógeno
plasmático, chamado cofator de heparina. Em sua presença, antitrombrina III sofre
mudanças que torna seu sítio reacional mais acessível a proteases, inativando
rapidamente fatores de coagulação XII, XI, X, IX e trombina II. Heparina modifica a
velocidade da reação trombina- antitrombina III, complexando-se com a protease e o
inibidor. Consumo de cofator explica o efeito trombogênico da heparina após o uso
prolongado. Em concentrações plasmáticas reduzidas, obtidas com esquemas de
baixas doses (minidoses), heparina antagoniza parcialmente a hiperatividade dos
fatores X e II em algumas situações como estase venosa. Esse efeito embasa as
indicações profiláticas da heparina. Liga-se também a receptores de plaquetas,
inibindo sua função, o que explica parte do seus efeitos pró-hemorrágicos.
Em adição aos seus efeitos anticoagulantes, promove a redução de lipídeos do
plasma, através do estímulo à liberação da lipoproteína lipase. Heparina também
suprime a secreção de aldosterona, resultando em perda gradativa de sódio e
retenção de potássio.
Os efeitos da heparina contra o embolismo pulmonar podem não estar
totalmente relacionados à ação anticoagulante. A redução do broncoespasmo pode
ser resultado da inibição da liberação de serotonina das plaquetas.
Heparina não possui propriedades fibrinolíticas e, portanto, não é capaz de
promover a lise de trombos já estabelecidos.
Indicações
Tratamento e profilaxia da trombose venosa profunda. Tratamento da embolia
pulmonar. Tratamento das coagulopatias de consumo agudas e crônicas (coagulação
intravascular disseminada). Manutenção da circulação em cirurgias cardíacas e
arteriais. Prevenção da coagulação em transfusões sangüíneas, na passagem do
sangue através de circuitos extracorpóreos durante procedimentos de diálise, nas
amostras de sangue. Prevenção secundária de acidente vascular cerebral (AVC),
angina instável e infarto do miocárdio(MI).
Contra-indicações
Hipersensibilidade à heparina; trombocitopenia severa; endorcadite bacteriana
subaguda; suspeita de hemorragia intracraniana; hemorragia ativa incontrolável
(exceto quando associada à coagulação intravascular disseminada); hemofilia;
retinopatia; quando não houver condições para realização de testes de coagulação
adequados; nas desordens que implicam em danos ao sistema vascular (ex. úlcera
gastrintestinal, hipertensão diastólica maior que 105 mmHg)
Precauções
Usar com cautela em pacientes alérgicos, pois é produto de origem animal.
Pode causar hemorragias: os fatores de risco incluem injeção intramuscular, úlcera
péptica, permeabilidade capilar aumentada, menstruação, disfunção renal hepática ou
biliar. Cautela em pacientes em choque ou hipotensão severa. Pacientes acima de 60
anos (particularmente mulheres), devido a maior sensibilidade e maior risco de
complicações hemorrágicas. Pacientes com cateter de retenção. Indivíduos com
alcoolismo crônico.
Algumas preparações contêm álcool benzílico como conservante, podendo
causar toxicidade fatal a neonatos em concentrações maiores de 100mg/kg/dia
(síndrome de gasping), sendo recomendável o uso de heparina livre de conservantes.
As formulações também podem conter sulfitos, o que pode causar reações alérgicas.
Pode ocorrer síndrome de coagulação branca-novo trombo associado à
trombocitopenia - ou resistência à droga.
Pacientes com diabete melito ou insuficiência renal são mais susceptíveis ao
hipoaldosteronismo e hipercalemia induzidos pela heparina e, por isso, deve-se
monitorar constantemente os níveis de potássio sérico destes indivíduos durante a
terapia. Pacientes que recebem mais de 22.500 unidades/dia devem evitar lesões
traumáticas. Evitar anestesia epidural ou punção medular devido ao risco de
hematoma espinhal resultando em paralisia. Categoria de risco para gestação C
(FDA). A segurança no uso durante a gravidez ainda não está bem estabelecida. A
sua utilização neste período tem sido associada a uma série de efeitos indesejáveis,
incluindo nascimento prematuro e natimortalidade. Ainda assim, é o anticoagulante de
escolha em mulheres grávidas (menor risco que os anticoagulantes cumarínicos).
Deve-se ter cautela principalmente no último trimestre e no puerpério. Evitar a
administração subcutânea por longo período.
É essencial a realização de testes laboratoriais para monitorar os efeitos da
heparina. A determinação do tempo parcial de ativação de tromboplastina é a técnica
mais amplamente empregada. Efetuar periodicamente contagens de plaquetas,
hematócrito e pesquisa de sangue oculto nas fezes. Interromper imediatamente o
tratamento aos primeiros sinais de sangramento.
Reações adversas:
> 10%:
Sangramento é o efeito adverso mais comum. Ocorre em até 20% dos
pacientes que utilizam esquema de doses plenas, sendo grave em aproximadamente
¼ desses. Tratos digestivo e geniturinário sediam as hemorragias mais comuns, mas,
algumas vezes, queda inexplicável de hematócrito é a única manifestação.
Sangramento de pequena monta em territórios críticos, como SNC e adrenais, pode
ter repercussão devastadora. Efeitos adversos adicionais estão muitas vezes
relacionados a reações idossincráticas, cuja freqüência é de difícil estimativa.
Trombocitopenia (30% ou mais) é mais comum com heparina bovina do que
com a porcina (15,6% contra 5,8%). A trombocitopenia inicial ou tipo I se desenvolve
após 2 ou 3 dias de tratamento e tende a ser leve. A de tipo II inicia-se em 7 a 12 dias,
pode provocar sérias conseqüências e reflete a presença de uma imunoglobulina que
induz agregação plaquetária. Pacientes podem desenvolver nova formação de trombo
em associação à trombocitopenia, resultando em agregação plaquetária irreversível.
Este processo pode gerar complicações severas (ex. necrose da pele, gangrena das
extremidades, infarto do miocárdio, embolia pulmonar), podendo inclusive, levar à
morte.
REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INDICÊNCIA:

Dor no peito, vasoespasmo (possivelmente relacionado a trombose), choque
hemorrágico, febre, cefaléia, calafrios, equimose, urticária, alopecia (raras vezes),
púrpura, eczema, disestesia dos pés.
Hipercalemia (supressão de aldosterona), hiperlipidemia de rebote com
interrupção do tratamento, náusea, vômitos, constipação, hematêmese, ereção
freqüente ou persistente.
Elevação das enzimas hepáticas, neuropatia periférica, osteoporose (uso
prolongado), asma, rinite, conjuntivite (reação alérgica).
Aumento de efeito de heparina: ácido acetilsalicílico, ácido valpróico,
antiinflamátorios não esteroidais, dextrano, antiplaquetários, varfarina,
estreptoquinase, algumas penicilinas e cefalosporinas de uso parenteral, anti-
histamínicos, tetraciclinas, nicotina e digitálicos.
Diminuição de efeito de heparina: nitroglicerina
Farmacocinética
Não é absorvida por vias enterais. Após administração intravenosa o efeito
ocorre imediatamente. Utilizando-se o tempo de ativação da coagulação como
indicador de atividade da heparina, tem-se que 25,7% da atividade anticoagulante é
perdida entre 2 e 20 minutos após dose em bolo. Administração subcutânea produz
efeito mais prolongado, com início da ação entre 20-30 minutos e picos plasmáticos de
0,02-0,08 UI/mL após 2-4 horas. A absorção intramuscular é irregular e associada a
dor e formação de hematoma. Liga-se às lipoproteínas de baixa densidade, globulinas
(incluindo alfa–globulina antitrombina III) e fibrinogênio. Não atravessa a placenta, nem
é excretada no leite materno. O volume de distribuição é de cerca de 5,5% do peso
corporal (70 mL/kg), correspondendo à extensão de volume do plasma, o que sugere
que a sua distribuição esteja confinada ao espaço intravascular. É parcialmente
metabolizada no fígado pela enzima heparinase, sofrendo N-dessulfatação, e pelo
sistema retículo endotelial (RE). Sugere-se que a droga seja transportada do plasma
para o interior do RE por fagocitose, sendo este seu principal mecanismo de
eliminação. A meia-vida varia entre 30-180 minutos e é dose dependente (30 minutos
para uma dose de 25 unidades/kg e 150 minutos para dose de 400 unidades/kg). Em
condições como embolia pulmonar, cirrose hepática e insuficiência renal, a meia vida
pode ser encurtada. Excretada pela urina; até 50% de uma dose podem ser
eliminados em forma inalterada, sobretudo quando se injetam doses elevadas. Alguns
produtos de degradação possuem atividade anticoagulante. Não é removida por
hemodiálise.

É administrada por vias parenterais em dois níveis de dosagem. O primeiro –
esquema de doses plenas – utiliza de 24000 a 32000 UI em 24 horas, administradas
preferentemente por infusão intravenosa contínua, mas podendo ser utilizada injeção
intravenosa intermitente. O segundo - esquema de minidoses - emprega de 10000 a
15000 UI ao dia por via subcutânea profunda. Usam-se doses plenas em tratamento
de doenças tromboembólicas instaladas (ex. embolia pulmonar, trombose venosa
profunda, oclusão arterial periférica aguda) e em profilaxia de sua recorrência.
Minidoses servem para prevenção primária de trombose venosa.
A dosagem deva ser individualizada.
Via intravenosa
Uso intermitente
ADULTOS:
Dose de ataque: 10.000 UI, sem diluição ou diluídas em 50–100 mL de cloreto
de sódio 0,9%.
Manutenção: 100 UI/kg, a cada 4 horas. Estudos de coagulação devem ser
feitos antes de cada injeção durante o estágio inicial e depois, periodicamente.
CRIANÇAS:
50-100 UI/kg, a cada 4 horas.

Infusão contínua
ADULTOS:
Dose de ataque: 5.000-10.000 UI
Manutenção: 20.000-40.000 UI/dia, a uma velocidade inicial de 0,25
UI/kg/minuto em solução de dextrose 5% ou solução salina normal. A velocidade é
posteriormente ajustada conforme os resultados dos testes de coagulação
(aproximadamente após 4horas).
CRIANÇAS:
Dose inicial: 50 UI/kg
Manutenção: 15-25 UI/kg/hora
Coagulação intravascular disseminada (CIVD)
CRIANÇAS:
25 UI/kg, a cada 6 horas, IV em bolo ou infusão contínua.
Oclusão de cateter
1unidade/mL. Dose máxima: 10.000 unidades/dose.
Via subcutânea
Profilaxia de cirurgia geral

5.000 UI, duas horas antes da cirurgia; continuar no pós-operatório com 5.000
unidades a cada 8-12 horas por 7 dias ou até a alta do paciente (não é necessário
monitorização).
Profilaxia de cirurgia cardíaca e/ou vascular
Dose inicial: 15.000 UI. Após, 300 UI/kg para procedimentos com menos de 60
minutos de duração e 400 UI/kg para aqueles que duram mais de 60 minutos.
Profilaxia de trombose venosa profunda
5000 unidades, a cada 8 horas.
Profilaxia de tromboembolismo em gestantes (segundo e terceiro trimestres)
7.500 – 10.000 UI, por via subcutânea, a cada 12 horas.
Manutenção de cateter
100 UI/mL, a cada 6-8 horas.
Transfusões de sangue
Adicionar ao sangue (bolsa) 400-600 UI/100 mL. Diluir 7.500 UI/100 mL de
cloreto de sódio 0,9%; utilizar 6-8 mL desta solução para cada 100 mL de sangue.
Conservação de amostras
70-150 UI a cada 10 – 20 mL de amostra.
Evitar administração intramuscular.
Se ocorrer reação de hipersensibilidade, administrar imediatamente epinefrina
1: 1000, 0,5 mL, por via subcutânea.
Em caso de superdosagem, neutralizar com sulfato de protamina. Cada 1 mg
antagoniza 100 UI de heparina. Se essa já foi administrada há algum tempo, tendo
sido parcialmente depurada, deve-se diminuir a dose de protamina, pois seu excesso
também tem efeito anticoagulante.
Assim que for atingida a atividade de protrombina terapeuticamente desejada,
descontinuar o uso de heparina e continuar o tratamento com anticoagulantes orais. É
comum a continuidade do uso de heparina após o início do tratamento com varfarina,
com o propósito de assegurar a anticoagulação e proteger contra uma possível
hipercoagulabilidade de transição.
Ajuste de dose
Não é necessário reajuste de dosagem na insuficiência renal.
Não requer reajustes durante a hemodiálise ou diálise peritoneal.
Heparina:
Solução injetável: 500 UI/mL, 1.000 UI/mL, 5.000 UI/mL
Heparina sódica:
Soluções injetáveis: 500 UI/mL, 1.000 UI/mL, 5.000 UI/mL, 20.000 UI/mL
Heparina sódica:
Injetáveis: 10 unidades/mL, 100 unidades/mL, 1.000 unidades/mL, 2.000
unidades/mL, 2.500 unidades/mL, 5.000 unidades/mL, 7.500
unidades/mL, 10.000 unidades/mL, 15.000 unidades/mL, 20.000
unidades/mL, 25.000 unidades/mL, 40.000 unidades/mL
Heparina cálcica:
Injeção: 25.000 unidades/mL
É polissacarídeo aniônico de seqüência irregular, encontrada nos mamíferos.
Consiste principalmente de resíduos de iduronato e glicosamina alternados e, na sua
maior parte, sulfatados. Também pode ser descrita como glicosaminoglicano
sulfatado. Pode ser obtido a partir dos pulmões de boi ou da mucosa intestinal de boi,
porco ou carneiro. As preparações injetáveis contendo de 1000-20000 unidades/mL
podem utilizar álcool benzílico ou parabenos como conservantes e ácido clorídrico ou
hidróxido de sódio para ajuste do pH, que deve variar entre 5-8.
As soluções de heparina são incolores ou levemente amareladas. Pequenas
variações de cor não afetam a sua eficácia terapêutica. Deve ser estocada à
temperatura ambiente controlada (entre 15-30 oC) e ao abrigo da luz. As informações
sobre a estabilidade da solução de heparina em dextrose são conflitantes, podendo
variar conforme a origem, a concentração, o método de avaliação de atividade
anticoagulante escolhido, o pH e a embalagem. Possui estabilidade de 24 horas, em
solução de dextrose 5%, à temperatura ambiente, com pH entre 5-7. Heparina diluída
em cloreto de sódio 0,9% foi estável por 3 semanas, sem refrigeração. Uma vez
diluída não deve ser estocada em recipientes de vidro sob o risco de perder a
atividade. Há relatos de incompatibilidades entre heparina e sulfato de amicacina,
analgésicos narcóticos, eritromicina, penicilina G (altas doses), prometazina,
estreptomicina, em solução. Vancomicina é estável em soluções de heparina em
cloreto de sódio 0,9%, precipitando em dextrose.
HIDRALAZINA
Mecanismo de ação
É vasodilatador arterial de ação direta. Sua ação não é mediada por nenhum
agente neural ou hormonal conhecido. Tem efeitos mínimos na capacitância venosa,
portanto é mais eficaz quando combinada a agentes com atividade venodilatadora
como os nitratos orgânicos. Exerce efeito anti-hipertensivo por relaxamento direto da
musculatura lisa arteriolar, cujo mecanismo molecular não é conhecido. A
vasodilatação associa-se, por reflexo barorreceptor-mediado, a poderoso estímulo do
sistema nervoso simpático, resultando em aumento de freqüência e contratilidade
cardíaca. Hidralazina aumenta a liberação de noradrenalina pelos terminais nervosos
simpáticos. Também aumenta a atividade de renina plasmática e a retenção hídrica.
Esses efeitos neutralizam o efeito anti-hipertensivo da hidralazina, exigindo terapia
combinada com agentes que diminuem os aumentos compensatórios no tônus
simpático e a retenção de sal e de água. Em virtude da dilatação preferencial das
arteríolas em relação às veias, a hipotensão postural não é um problema comum.
Indicações
Tratamento de hipertensão arterial sistêmica de moderada a grave.
Insuficiência cardíaca congestiva. Pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Hipertensão pulmonar
primária ou hipertensão pulmonar associada a embolia pulmonar.
Hipersensibilidade à hidralazina. Aneurisma dissecante da aorta. Doença valvar
mitral reumática.
Precauções
História de acidente vascular cerebral ou infarto; hipertensos com
coronariopatia; insuficiência renal. Descontinuar tratamento se ocorrer lúpus
eritematoso sistêmico induzido por hidralazina. Monitorizar cuidadosamente a pressão
arterial durante administração intravenosa. Controlar neuropatia periférica que pode
estar relacionada com deficiência de piridoxina (a hidralazina combina-se com a
piridoxina para formar hidrazona). Administrar diuréticos e betabloqueadores
adrenérgicos para corrigir a taquicardia e a retenção de sódio e água. Atravessa a
placenta e aparece no leite materno, mas tem suficiente segurança na gravidez e no
puerpério. Categoria de risco C para gravidez (FDA).
Reações adversas
Taquicardia reflexa, hipotensão ortostática, insuficiência cardíaca congestiva,
edema periférico, neuropatia periférica, parestesias, insuficiência renal, disfunção
sexual, hepatotoxicidade e lúpus eritematoso sistêmico.
A administração concomitante de hidralazina com anestésicos gerais e
diuréticos potencializa o efeito hipotensor. Betabloqueadores aumentam o efeito
hipotensor e corrigem a taquicardia reflexa. No uso concomitante com diazóxido e
inibidores da monoamino oxidase (IMAO) pode ocorrer hipotensão severa.
Antiinflamatórios não esteroidais diminuem a ação anti-hipertensiva da hidralazina. O
uso concomitante da hidralazina com nifedipina pode provocar hipertensão grave. A
hidralazina pode diminuir o efeito da digoxina e reduzir a resposta pressora à
epinefrina. A piridoxina diminui os efeitos neurotóxicos da hidralazina.
Farmacocinética
É bem absorvida pelo trato gastrintestinal, mas a biodisponibilidade sistêmica é
baixa (22 a 30% nos acetiladores rápidos e 38 a 50% nos acetiladores lentos). Como o
composto acetilado é inativo, a dose necessária para produzir efeito sistêmico é maior
nos acetiladores rápidos. A N-acetilação da hidralazina ocorre no intestino e/ou no
fígado. A taxa da acetilação é geneticamente determinada. A meia-vida da hidralazina
é de 1 hora. A resposta inicial após a dose oral ocorre em uma hora e de 5 a 15
minutos, após a dose intravenosa. O efeito hipotensor máximo ocorre de 10 a 80
minutos após a administração do fármaco. A ligação a proteínas plasmáticas é de 88 a
90% e o volume de distribuição é de 5,9 a 8,2 litros/kg. A depuração sistêmica é de
cerca de 50 mL/kg/minuto. Hidralazina combina-se rapidamente aos -cetoácidos
circulantes para formar hidrazona. Este metabólito tem meia-vida mais longa que
hidralazina, mas não parece ser muito ativo. A meia-vida no plasma é de uma hora,
mas o efeito hipotensor pode durar até 12 horas. Cerca de 3 a 14% do fármaco
inalterado são excretados na urina e aproximadamente de 3 a 12%, nas fezes. A meia-
vida de eliminação é de 1,5 a 8 horas.
Via oral
ADULTOS:
10 mg, a cada 6 horas, nos primeiros 2 a 4 dias; 25 mg, a cada 6 horas, até o
fim da primeira semana. Da segunda semana em diante: 50 mg a cada 6 horas.
Dose máxima: 300 mg/dia.
CRIANÇAS:
0,75 - 1 mg/kg/dia, fracionados a cada 6 ou 12 horas.
NEONATOS:
0,5 mg/kg/dia, fracionados a cada 4 ou 6 horas.
Vias intravenosa e intramuscular
ADULTOS:
10 - 40 mg/dia. Dose máxima: 40 mg/dia
CRIANÇAS:
1,7 a 3,5 mg/kg/dia, fracionados em 4 ou 6 administrações.
NEONATOS:
0,5 mg/kg/dia, fracionados e administrados a cada 4 ou 6 horas.
Dose máxima: 0,2 - 0,8 mg/kg/dose, até 40 miligramas.
Cloridrato de hidralazina:
Drágeas: 25 mg, 50 mg
Cloridrato de hidralazina:
Injeção: 20 mg/mL
O cloridrato de hidralazina é um pó branco, cristalino e inodoro. É solúvel em
água, levemente solúvel em álcool e muito solúvel em éter. O ponto de fusão é de 275
ºC, com decomposição, e tem peso molecular de 196,84. Todas as apresentações
disponíveis devem ser mantidas à temperatura ambiente e ao abrigo da luz. A solução
sofre mudança de coloração em muitas soluções diluidoras, não representando perda
de atividade. A solução é estável por 8 a 12 horas à temperatura ambiente. A solução
interage com o aço, adquirindo coloração rosada. Deve ser utilizada rapidamente
quando estiver dentro de seringa. Apresenta compatibilidade com dextrano, glicose a
5% (400 mg/l), cloreto de sódio 0,9%, solução de ringer, solução de ringer com lactato.
Os fármacos que podem ser adicionados à solução para infusão de hidralazina são
dobutamina, heparina, nitroglicerina, cloreto de potássio, penicilina procaína e
complexo B com vitamina C. Os fármacos incompatíveis incluem ampicilina,
furosemida e diazóxido.
Na preparação de suspensão oral extemporânea, o cloridrato de hidralazina é
compatível com manitol e sorbitol quando estes são utilizados como veículos, tendo a
solução estabilidade por 21 dias, sob refrigeração.
HIDROCLOROTIAZIDA
Sinonímia
HCTZ
Mecanismo de ação
É derivado sufonamídico do grupo dos tiazídicos, com ação diurética
moderada. Sua ação primária é aumentar a diurese por bloquear a reabsorção de
sódio e cloro no túbulo distal, impedindo, conseqüentemente, a reabsorção de água.
Com isso, aumenta a excreção urinária de água, sódio, potássio e íons hidrogênio. É
secretado ativamente no túbulo proximal e atinge o túbulo distal através da alça de
Henle. Tem ação anti-hipertensiva cujo exato mecanismo de ação é desconhecido,
embora a resposta terapêutica pareça correlacionar-se com alteração no balanço de
sódio, pequena redução em água extracelular e volume plasmático e alguma mudança
na resistência vascular periférica. Demonstra eficácia para reduzir níveis pressóricos e
diminuir a incidência de complicações cardiovasculares de hipertensão arterial. Em
pacientes com doença renal grave, cessa o efeito diurético.
Indicações
É indicada no tratamento de edema associado a insuficiência cardíaca
congestiva, cirrose hepática, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica,
glomerulonefrite difusa aguda e provocado por corticoterapia. É utilizada, isoladamente
ou em associação com outros anti-hipertensivos, no tratamento da hipertensão arterial
sistêmica. Algumas vezes, por reduzir a excreção urinária de cálcio, é utilizada no
tratamento da osteoporose. No diabete insípido nefrogênico, reduz o volume urinário
em até 50%, devido à contração de volume circulante.
Hipersensibilidade a hidroclorotiazida ou outros fármacos sulfonamídicos.
Insuficiência renal grave. Anúria.
Precauções
Cuidados em doença hepática, doença renal (pode precipitar azotemia),
hiperuricemia, lúpus eritematoso disseminado, diabete melito, idosos (principalmente
os que apresentam alterações eletrocardiográficas). A hipocalemia induzida pode
desencadear intoxicação digitálica. Não utilizar em pacientes em tratamento com lítio.
Reações de hipersensibilidade podem ocorrer, havendo hipersensibilidade cruzada
com outros compostos sulfamídicos. Não determina efeitos teratogênicos, mas deve
ser evitada no terceiro trimestre da gestação. Categoria de risco para a gestação B
(pelo fabricante) e D (análise de expertos).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Hipotensão, hipotensão ortostática, hipopotassemia (câimbras, fraqueza e dor
muscular), hiponatremia, anorexia, desconforto epigástrica.
< 1%:
Hiperuricemia, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
disfunção sexual masculina, alterações hematológicas, alopécia, reações cutâneas.
Potencializa o efeito de outros anti-hipertensivos. Tem seus efeitos anti-
hipertensivos diminuídos por AINE, barbitúricos, seqüestrantes de ácido biliar e
metenaminas. A hipopotassemia por ela induzida é aumentada por anfotericina B,
corticosteróides e outros diuréticos. Há risco aumentado de intoxicação digitálica,
quando do uso concomitante dos dois fármacos. Suplementação de sais de potássio e
uso de diuréticos retentores de potássio diminuem o problema. Hidroclorotiazida reduz
os efeitos dos agentes uricosúricos na gota. Com ciclosporina, há risco aumentado de
nefrotoxicidade. Diminui a excreção renal de lítio, exacerbando sua toxicidade. A
interação com quinidina é potencialmente letal, observando-se taquicardia ventricular
polimórfica (torsades de pointes), provavelmente associada à depleção de potássio.
Farmacocinética
É rapidamente absorvida por via oral (60 a 80% da dose). A diurese é
observada dentro de duas horas da administração, como pico de efeito em 4 horas e
duração de 6 a 12 horas. O efeito hipotensor ocorre em 3 a 4 dias, persistindo por
mais de uma semana após a interrupção da terapia. A ligação a proteínas plasmáticas
é de 40% e o volume de distribuição é de 3 litros/kilograma. A meia-vida de eliminação
varia de 5 a 15 horas. Elimina-se pela urina como fármaco inalterado, sendo 50 a 70%
de uma dose oral excretados dentro das 24 horas da administração.
Via oral
IDOSOS
12,5 a 25 mg ao dia, em dose única
ADULTOS
12,5 a 100 mg ao dia, em dose única ou fracionados a cada 12 horas.
Dose máxima: 200 mg/dia
CRIANÇAS
1 a 2 mg/kg/dia, em dose única (pela manhã) ou a cada 12 horas (manhã e até
14 horas).
< 6 meses: 2-3 mg/kg/dia, fracionados em duas doses
> 6 meses: 2 mg/kg/dia, fracionados em duas doses
2 a 12 anos: 100 miligramas/dia
Cápsula: 12,5 mg
Os comprimidos devem ser conservados em lugar seco, à temperatura
ambiente (15 a 25ºC). Soluções extemporâneas em hidroxipropilmetilcelulose, na
concentração de 2 mg/mL, de pH 3,0 ajustado com ácido cítrico, mostram-se estáveis
à temperatura ambiente por 10 dias. Proteger contra luz e aquecimento excessivo.
Suspensões provenientes de trituração de comprimidos apresentam maior variação de
concentração do que quando feitas a partir do pó puro de hidroclorotiazida.
LISINOPRIL
Lenita Wannmacher
Mecanismo de ação
com queda a pressão arterial e diminuição da pré e pós-carga. Em função dos baixos
níveis de angiotensina II, há aumento de atividade da renina plasmática e redução da
secreção de aldosterona, com menor reabsorção tubular renal de sódio e menor
excreção de potássio. A enzima de conversão também inativa bradicinina, autacóide
com atividade hipotensora que aumenta a liberação de prostaglandinas. Ainda não
está delimitada a contribuição da preservação de bradicinina e prostaglandinas para o
efeito hipotensor deste antagonista. A preservação de bradicinina está envolvida na
tosse, efeito adverso comum com o uso do inibidor da ECA.
Indicações
Tratamento de hipertensão arterial sistêmica. Tratamento adjuvante de
insuficiência cardíaca. Tratamento pós-infarto do miocárdio em pacientes
hemodinamicamente estáveis.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros IECA. Gestação. Hipercalemia (>5,7
mEq/L).
Precauções
em crianças ainda não foram estabelecidas. Iniciar com pequenas doses e monitorar a
pressão arterial. Evidências impedem o uso em gestantes e nutrizes, pois produz
malformações fetais. Categoria de risco para a gestação é D (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Taquicardia (1%), hipotensão (1,2-4,4%), cefaléia (4,4-5,7%), tontura (5,4-
11,8%), fadiga (2,5%), fraqueza (1,3%), rash cutâneo (1,3-1,7%), hipercalemia (2,2-
4,8%), tosse (3,5-8,5%), dor abdominal (2,2%), náusea e vômito (2%), diarréia (2,7-
3,7%), impotência (1%).
< 1%:
Angina, vertigem, ataxia, tontura, prurido, dispepsia, xerostomia, reações
alérgicas, edema, arritmia, broncoespasmo.
anti-hipertensivos)
Stevens-Johnson.
Farmacocinética
É bem absorvido pelo trato gastrintestinal, não sendo afetado pelos alimentos.
O pico plasmático ocorre em 6 horas. A ligação às proteínas plasmáticas fica em 25%.
É excretado principalmente na urina em forma não modificada. A meia-vida é de 11 a
12 horas.

Via oral
IDOSOS
Recebem a metade das doses de adultos.
ADULTOS
10 mg/dia, 1 vez ao dia. Pode-se aumentar a dose em 5-10 mg, a cada 1 ou 2
semanas. Dose máxima: 40 mg/dia
Insuficiência cardíaca congestiva
ADULTOS
5 mg inicialmente; dose de manutenção: 5-20 mg/dia, em dose única.
Infarto do miocárdio
ADULTOS
5 mg, imdiatamente; 5 mg em 24 horas; 10 mg em 48 horas; 10 mg em dias
alternados por 6 semanas.
Ajuste de dose
ADULTOS
DCE 10-50 mL/min: 75% da dose usual
DCE< 10 mL/min: 25% da dose usual
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg , 40 mg
Pó branco cristalino. Solúvel em 1:10 de água e em 1:70 de metanol;
praticamente insolúvel em álcool, em acetona, em acetonitrilo, em clorofórmio e em
éter. Estocar em temperaturas inferiores a 40ºC, preferencialmente entre 20 e 25ºC
em um recipiente bem fechado.
Deve ser protegido de ar, umidade, luz direta e calor.
LOVASTATINA
Sinonímia
Mevinolina; Monacolina K; Alfametilcompactina.
Mecanismo de ação
É agente anti-hiperlipidêmico, do grupo das estatinas, que inibe
competitivamente a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase no fígado,
enzima que catalisa a conversão da HMG-CoA ao mevalonato. Tal conversão constitui
etapa limitante na biossíntese do colesterol. Lovastatina (10-80 mg) reduz níveis de
colesterol total (16-29%), LDL normal e elevado (21-40%), colesterol VLDL (precursor
do LDL), apoliproteína B (complexo transportador de membrana para LDL) e
triglicerídeos plasmáticos (6-10%). Aumenta em 2-9,5% os níveis de colesterol HDL.
Na arterosclerose ocorre diminuição da síntese de colesterol dentro dos macrófagos,
reduzindo ativação do macrófago e ruptura de plaquetas. Também pode inibir os
efeitos nocivos do fator de crescimento derivado de plaquetas pela inibição da síntese
de DNA e agir como agente antitrombótico pela redução de complexo trombina-
antitrombina III, fibrinopeptídeo A, trombomodulina e inibidor I do ativador de
plasminogênio, os quais contribuem para a hipercoagulabilidade.
Indicações
Hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb). Prevenção primária e secundária
de cardiopatia isquêmica (reduzindo risco de infarto do miocárdio, angina instável e de
novos procedimentos de revascularização coronariana).
Usar lovastatina combinada a dieta restrita em gordura saturada e colesterol
quando a dieta e outras terapias não farmacológicas sozinhas não produzirem
resposta adequada.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a lovastatina ou a algum dos componentes da fórmula;
doença hepática ativa; elevações persistentes inexplicáveis das transaminases
séricas; gravidez e lactação.
Precauções
A segurança e a eficácia em indivíduos menores de 18 anos não foram
estabelecidas. Reajustar doses em insuficiência renal. Antes de iniciar o tratamento,
devem-se excluir causas secundárias da hipercolesterolemia, como diabete melito mal
controlado, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, desproteinemias, doença hepática
obstrutiva, terapia com outros medicamentos e alcoolismo. Deve-se tentar controlar a
hipercolesterolemia com dieta, exercício e redução de peso em pacientes obesos,
antes de iniciar a terapia, tratando também os problemas médicos subjacentes. A dieta
deve continuar durante o tratamento.
Usar com cautela em pacientes que consomem grande quantidade de álcool ou
com histórico de doença hepática. Administrar lovastatina sempre às refeições e evitar
altas quantidades diárias de suco de toronja. Pode ocorrer elevação das
transaminases séricas. Os aumentos aparecem 3 a 12 meses após o início da terapia.
Testes da função hepática devem ser realizados antes de iniciar a terapia, a cada 6
semanas nos primeiros 3 meses e periodicamente depois (recomenda-se a cada 6
meses). Se as transaminases aumentarem persistentemente além de 3 vezes o limite
superior normal, deve-se descontinuar o medicamento. Considerar biópsia do fígado
caso as elevações persistam após a descontinuação da lovastatina. Outras
anormalidades nos testes laboratoriais: aumento da CPK (mais de 2 vezes o normal),
fosfatase alcalina, bilirrubina e gama-glutamil transpeptidase; alteração nos testes de
função tireoidiana; alterações na dosagem de triglicerídeos. O uso durante a
amamentação não é recomendado, devido ao risco de sérios efeitos adversos nos
lactantes. A síntese dimuída de colesterol possivelmente afeta o desenvolvimento
fetal. Mal-formações esqueléticas ocorreram em animais. Se a paciente engravidar
durante o tratamento, deve-se descontinuar o medicamento e informá-la sobre o
perigo ao feto. Categoria de risco para a gestação X (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Aumento de CPK, expresso por fraqueza muscular, mialgia ou flacidez
muscular (11%).
DE 1% A 10%:
Cefaléia, tontura, insônia, parestesias, náuseas e vômitos, diarréia,
dor/espasmo abdominal, constipação, flatulência, pirose, dispepsia, regurgitação
ácida, xerostomia, dor nas pernas, dor nos ombros, dores localizadas, mialgia,
fraqueza muscular, espasmo muscular, artralgia, dor no peito, erupção/prurido, visão
embaçada/ irritação nos olhos, alopecia, transaminases elevadas.
< 1%:
Disgeusia (0,8%); miopatia (0,1% a 0,2%).
OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS:

Rabdomiólise; insuficência renal aguda; aumento da insuficência cardíaca em
pacientes com doença cardíaca; fotossensibilização (fotoalergia ou fototoxicidade);
reações de hipersensibilidade; ganho de peso; perda de atenção e velocidade
psicomotora; redução dos níveis de ubiquinona; síndrome semelhante ao lúpus
eritematoso sistêmico; opacidade do cristalino; pancreatite aguda; neuropatia (3
relatos); hepatite (4 relatos); erupção ictiosiforme (1 relato); icterícia colestásica (1
relato); anemia hemolítica (1 relato); baixa contagem de esperma (1 relato).
Aumentam o efeito da lovastina: Suco de toronja. Risco aumentado de miopatia
e rabdomiólise com uso concomitante de fibratos (genfibrozila, bezafibrato,
ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato), niacina (em doses maiores que 1 g/dia) e inibidores
do CYP3A4 (amprenavir, azitromicina, claritromicina, eritromicina, ciclosporina,
danazol, diltiazem, fluvoxamina, fluconazol, indinavir, itraconazol, cetoconazol,
mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, quinupristina/ dalfopristina, ritonavir,
saquinavir, troleandomicina e verapamil).
Diminuem o efeito da lovastatina: Seqüestrantes do ácido biliar (colestiramina,
colestipol) diminuem a biodisponibilidade; isradipina pode aumentar a depuração pelo
aumento do fluxo hepático.
Uso concomitante de varfarina aumenta o tempo da protrombina. Sangramento
também foi relatado. Deve-se monitorar o tempo da protrombina quando a lovastatina
é iniciada ou descontinuada.
A lovastatina tem sido associada ao hipertireoidismo e hipotireoidismo em
pacientes que recebem tiroxina.
Farmacocinética
É absorvida no trato gastrintestinal. Tem biodisponibilidade de 30% como
lactona inativa, porém, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem, menos
de 5% da dose oral chega à circulação geral como droga ativa (forma beta-
hidroxiácida). Sua absorção diminui cerca de 2/3 quando ingerida com estômago vazio
em relação à sua administração com alimentos. Pico plasmático é atingido em 2 horas.
Ligação a proteínas é maior que 95%. Em animais, atravessa a barreira
hematoencefálica e a placenta. É metabolizada no fígado pelo citocromo P450
isoenzima CYP3A4. Os principais metabólitos são: derivado beta-hidroxiácido (ativo),
derivado 6´-hidróxi e 2 derivados não identificados. É principalmente excretada na bile:
83% nas fezes e 10% na urina. A meia-vida é de 3 horas.
A redução na concentração de LDL inicia-se em 3 dias. Uma resposta
marcante foi observada em 1 a 2 semanas e a resposta máxima ocorre em 4 a 6
semanas. O efeito persiste por 4 a 6 semanas após a retirada do medicamento. Em
pacientes acima de 70 anos, a área sob a curva é aumentada. No caso de
insuficiência renal severa, a concentração plasmática total pode ser dobrada após
dose única de lovastatina.

Via oral
Hipercolesterolemia
Dose inicial: 20 mg/dia; usual: até 80 mg/dia, fracionada em 1 ou 2 doses.
Ajustar a intervalos de 4 semanas ou mais. Dose máxima: 80 mg/dia.
Hipercolesterolemia familiar
ADULTOS:
Dose inicial de 20 mg a cada 12 horas.
CRIANÇAS:
Dose inicial é de 10 mg/dia; usual: 10 a 40 mg/dia.
Ajuste de dose
Em pacientes com insuficiência renal severa (depuração de creatinina < 30
mL/min), usar doses acima de 20 mg/dia com cuidado. No caso de uso concomitante
de ciclosporina (em pacientes transplantados), fibratos ou niacina, ou quando menos
que 20% de redução do colesterol LDL é requerida, deve-se iniciar com 10 mg/dia; no
primeiro caso, não exceder 20 mg/dia.
Administrar lovastatina junto às refeições. Na terapia combinada com
colestiramina ou colestipol, recomenda-se que a lovastatina seja administrada quatro
horas antes desses fármacos.
Discos de rápida dissolução: 20 mg, 40 mg
Suspensão oral: 8 mg/mL
Pó liofilizado: 20 mg/mL
Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg.
É agente isolado de uma cepa de Aspergillus terreus e apresenta-se como pó
cristalino branco não higroscópico. Seu peso molecular é 404,55. É insolúvel em água;
levemente solúvel em álcool; livremente solúvel em clorofórmio; solúvel em acetona,
acetonitrila e metanol. Deve ser armazenada sob nitrogênio em recipientes herméticos
a temperatura que não exceda 8°C. Os comprimidos devem ser protegidos da luz e
armazenados em recipientes bem fechados e a temperaturas abaixo de 40°C,
preferencialmente entre 15 e 30°C.
Os excipientes usados são, dependendo do fabricante, celulose microcristalina,
lactose, estarato de magnésio, amido pré-gelatinizado, hidroxianisol butilado (BHA)
como preservativo, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo, indigotina e quinolina
amarela em substrato de alumina.
METOPROLOL
Mecanismo de ação
É bloqueador betadrenérgico, predominantemente acoplado a receptores
adrenérgicos 1, sendo relativamente cardiosseletivo. Não tem atividade
simpatomimética intrínseca, nem propriedade estabilizante da membrana. Em doses
terapêuticas, não interage com receptores 2 pré e pós-sinápticos. Em doses altas
pode inibir, também, os receptores 2, principalmente os localizados na musculatura
brônquica. O bloqueio dos receptores 1-cardíacos reduz freqüência, contratilidade e
débito cardíacos, além de retardar o tempo de condução atrioventricular e reduzir a
pressão arterial.
Indicações
Está indicado em pacientes em que o bloqueio beta-2 seja uma contra-
indicação.
Tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Prevenção secundária de
cardiopatia isquêmica (angina pectoris e infarto do miocárdio). Tratamento de
arritmias, como fibrilação e flutter atriais e taquiarritmias ventriculares. Coadjuvante em
insuficiência cardíaca congestiva classes II/III. Estenose subaórtica hipertrófica.
Tremor essencial. Profilaxia de enxaqueca. Coadjuvante na crise tireotóxica.
Contra-indicações
Hipersensibilidade aos agentes betabloqueadores, insuficiência cardíaca
congestiva descompensada, choque cardiogênico, bradicardia grave, disfunção do nó
sinusal, anormalidades da condução atrioventricular, pressão sangüínea sistólica 
100 mm Hg e diabete melito.
Precauções
Em altas doses pode bloquear receptores 2, devendo ser utilizado com
cautela em idosos com doença pulmonar obstrutiva e pacientes suscetíveis a
broncoespasmo. Pode induzir depressão, já que penetra no sistema nervoso central
por ter moderada lipossolubilidade. Exige ajuste de esquema de administração em
pacientes com insuficiência hepática. Deve ser utilizado com cautela em insuficiência
cardíaca congestiva descompensada, miastenia grave, comprometimento hepático e
renal, doença vascular periférica severa, doença pulmonar obstrutiva, diabete melito,
hipertireoidismo e em pacientes que serão submetidos a anestesia. Pode mascarar
sinais e sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos tratados com insulina e
antidiabéticos orais.
A suspensão do tratamento deve ser gradual, pelo risco de rebote, em que há
resposta betadrenérgica cardíaca exagerada, expressa por taquicardia, hipertensão,
isquemia, angina, infarto do miocárdio e morte súbita.
Pode ser administrado a gestantes por ter uso seguro e consta das
recomendações do OMS Working Group on Drugs and Human Lactation. Categoria de
risco para a gestação C (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Sonolência, insônia e diminuição do desempenho sexual.
DE 1% A 10%:
Bradicardia, palpitação, edema, insuficiência cardíaca congestiva, circulação
periférica reduzida, depressão mental, diarréia ou constipação, náusea, vômito,
desconforto estomacal, broncoespasmo e extremidades frias.
< 1%:
Dor no peito, arritmias, hipotensão ortostática, agitação, cefaléia, depressão,
alucinações, confusão (principalmente em idosos), trombocitopenia, leucopenia,
respiração curta, hepatite, disfunção hepática e icterícia.
Clorpromazina, ritonavir, cimetidina, ciprofloxacino, flunarizina, quinidina e
difenidramina aumentam o efeito hipotensor do metoprolol. O uso concomitante com 
bloqueadores aumenta o risco de ortostase. A fluoxetina inibe o seu metabolismo,
podendo resultar em toxicidade cardíaca. Sua biodisponibilidade é aumentada por
hidralazina. Antiinflamatórios não esteroidais reduzem os efeitos anti-hipertensivos.
Diminui a biotransformação e aumenta o risco de toxicidade da lidocaína. Pode
mascarar a taquicardia associada com hipoglicemia nos pacientes tratados com
insulina ou antidiabéticos orais. Reduz a depuração da antipirina. Barbitúricos e
rifampicina diminuem a sua atividade. Retirada abrupta da clonidina em pacientes
tratados com metoprolol pode causar crise hipertensiva. O uso intravenoso
concomitante com verapamila ou diltiazem deve ser evitado, pois eles potencializam
os efeitos farmacológicos do metoprolol.
Farmacocinética
É rápida e quase completamente (95%) absorvido. Tem biodisponibilidade de
40 a 50% que pode ser aumentada na presença de alimentos. Observa-se início de
efeito em 1 hora após administração oral e em 20 minutos após uso intravenoso. Pico
de efeito é atingido em 1,5 a 4 horas (uso oral) e sua ação perdura por 10 a 20 horas.
É amplamente distribuído, atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta.
Apresenta volume de distribuição de 5,6 L/kg. A taxa de ligação protéica é baixa, cerca
de 12%. Sofre, de forma significativa, metabolismo de primeira passagem e é
extensivamente biotransformado no fígado. Metabólitos são formados por deaminação
oxidativa, O – dealquilação, oxidação e hidroxilação alifática. É excretado no leite
humano em quantidade insignificante, porém, recomenda-se observar sintomas do
bloqueio dos receptores  nos lactentes. Sua eliminação é renal, sendo 3 a 10%
excretados na forma inalterada. A meia-vida de eliminação é de 3 a 7 horas e
depuração renal de 109 mL/min.
Via oral
ADULTOS:
Como comprimido: 100 mg/dia, em dose única. Aumentar a dose a intervalos
semanais, se necessário, até o máximo de 450 mg/dia.
Como comprimido de liberação controlada: 50 a 100 mg/dia, em dose única.
Aumentar a dose a intervalos semanais, se necessário, até o máximo de 400 mg/dia.
Angina estável
ADULTOS:
Como comprimido: 100 mg/dia, fracionados a cada 12 horas. Aumentar a
intervalos semanais, se necessário, até o máximo de 400 mg/dia.
Como comprimido de liberação controlada: 100 mg/dia em dose única.
Aumentar a dose gradualmente, a intervalos semanais, se necessário, até o máximo
de 400 mg/dia.
Pós-infarto do miocárdio
ADULTOS:
Como comprimido: 50 mg (para pacientes que toleram a dose total intravenosa)
ou 25 mg (para pacientes que não toleram a dose total intravenosa), a cada 6 horas,
durante 48 horas. Tratamento posterior: 100 mg, 2 vezes por dia, durante 3 meses e,
possivelmente, durante 1 a 3 anos.
Insuficiência cardíaca crônica
ADULTOS:
Iniciar com 1/6 a 1/8 da dose de manutenção, aumentando gradualmente a
dose a cada 1 ou 2 semanas, até atingir 100 mg/dia, administrados em dose única.
CRIANÇAS:
1-5 mg/kg/dia, fracionados em 2 doses. A dose pode ser ajustada após 3 dias.
Início: 25 mg/dia. A faixa usual é de 25 a 300 mg/dia.
Ajuste de dose:
É necessário administrar dose após a realização de hemodiálise ou
suplementar com 50 mg. Após diálise peritoneal não é indicada dose suplementar.
Via intravenosa
Infarto do miocárdio (Tratamento imediato)

Três bolos de 5 mg, a cada 2-5 minutos; após cada bolo, observa-se o
paciente; se FC < 60 bpm e PAS < 100 mmHg, nada mais é administrado. Se a
estabilidade hemodinâmica continua, 15 minutos após a última dose intravenosa o
paciente segue com medicação oral.
Ajustes em idosos
Início: 25 mg/dia. A faixa usual é de 25 a 300 mg/dia.
Tartarato de metoprolol:
Succinato de metoprolol:
Comprimido: 50 mg
Comprimidos de liberação modificada: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg
Tartarato de metoprolol:
Injeção: 1 mg/mL
Succinato de metoprolol:
Comprimidos de liberação modificada: 50 mg, 100 mg, 200 mg
Apresenta-se como pó cristalino e branco. Exibe polimorfismo. Seu peso
molecular é de 684,8. Muito solúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio e
diclorometano, levemente solúvel em acetona e insolúvel em éter. Deve ser
armazenado em recipientes herméticos, protegido da luz e à temperatura ambiente,
preferencialmente entre 15 e 300C. Solução em água a 10% apresenta pH entre 6 e 7.
Soluções de metoprolol 0,40 mg/mL em soro glicosado 5% ou cloreto de sódio
0,9% são estáveis por 36 horas em bolsas de cloreto de polivinil a 24 0C. O tartarato de
metoprolol é incompatível em solução com a anfotericina B (dispersão coloidal);
observa-se a formação de precipitados.
MINOXIDIL
Mecanismo de ação
É potente vasodilatador. O estímulo do crescimento capilar é mediado pela
vasodilatação. O aumento de fluxo sangüíneo cutâneo age sobre os folículos pilosos.
Sulfato de minoxidil foi identificado como o metabólito ativo responsável pela
estimulação dos folículos capilares. In vivo, minoxidil ativa prostaglandina
endoperóxido sintetase-1, principal enzima presente na papila dérmica. A incorporação
de cisteína ao folículo é aumentada, normalizando o ciclo de crescimento capilar e
revertendo o processo de alopécia. O aumento do fluxo sangüíneo no couro cabeludo
foi inconsistentemente demonstrado. Parece ativar apenas o folículos em repouso, não
possuindo ação sobre os folículos normais.
Indicações
Alopécia androgenética em homens e mulheres. Alopécia areata. É mais
indicado para o tratamento da alopécia do topo do couro cabeludo e regiões
frontoparietais, não tendo bons resultados em calvície da região frontal.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a minoxidil ou a qualquer dos componentes da fórmula.
Feocromocitoma.
Precauções
Não utilizar com outros agentes de uso tópico, incluindo corticóides, retinóicos,
petrolatos ou compostos que reconhecidamente possam exacerbar a absorção
cutânea. Não empregar em pacientes em uso de anti-hipertensivos. Evitar contato da
solução com olhos, boca e mucosas. Evitar contato com pele erosada, inflamada ou
infectada. Evitar inalação do aerosol. Não utilizar durante a lactação. Categoria de
risco para a gestação C (FDA).
Reações adversas
Edema, dor no peito transitória, taquicardia, palpitações, cefaléia, sonolência,
fraqueza, irritação local, ressecamento da pele, eritema, dermatite de contato, prurido,
eczema, seborréia, erupção papular, foliculite, rubor, aumento do crescimento capilar
fora da área de aplicação (face, barba, sombrancelhas, orelhas e braços).
Não descritas para minoxidil tópico na literatura consultada.
Farmacocinética
A absorção é pequena, com biodisponibilidade de 1 - 4%. O pico plasmático
após aplicação de 1 mL de solução a 2%, 2 vezes ao dia, corresponde, em média, a
5,8% do nível observado após dose oral de 2,5 mg. O início do efeito surge após 4
meses de uso contínuo, com continuação do crescimento capilar por até 1 ano. Para
manutenção do efeito, o uso deve ser contínuo. Foi descrito retorno do processo de
queda dos cabelos 3 - 4 meses após a interrupção do tratamento. A meia vida de
eliminação é de aproximadamente 22 horas, dependendo da velocidade de absorção.

Aplicar 1mL de solução sobre a área afetada, duas vezes ao dia – pela manhã
e à noite. A dose diária total não deve exceder 2 mL. Antes da aplicação deve-se
secar bem os cabelos e o couro cabeludo. Se forem utilizados os dedos para a
aplicação, estes devem ser lavados logo em seguida.
Comprimidos: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg
Soluções tópicas: 20 mg/mL, 50 mg/mL
Gel: 20 mg/g
Comprimidos: 2,5 mg, 10 mg
Comprimidos sulcados: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg
Soluções tópicas: 20 mg/mL, 50 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco; pouco solúvel em
água, muito pouco solúvel em éter, praticamente insolúvel em acetona, clorofórmio e
acetato de etila, solúvel em álcool etílico, metanol e propilenoglicol. O peso molecular
é de 209,2. A solução deve ser armazenada à temperatura ambiente controlada (15 –
300C).
MONONITRATO DE ISOSSORBIDA
Mecanismo de ação
É vasodilatador coronariano do grupo dos nitratos que atua por meio da
formação de óxido nítrico, vasodilatador produzido no endotélio vascular, cuja
liberação parece diminuir em aterosclerose. O nitrato recomporia a vasodilatação
endógena deficiente. Essa explicação baseia-se na semelhança das substâncias.
Ambas ligam-se a receptores nos miócitos e, conjuntamente com grupos sulfidrílicos,
promovem síntese de GMP cíclico que determina relaxamento da musculatura
vascular em artérias e veias. Depleção de radicais sulfidrílicos explica a tolerância ao
efeito vasodilatador dos nitratos, Este agente é o maior metabólito biologicamente
ativo do dinitrato de isossorbida. A venodilatação é mais consistente que a
vasodilatação arterial. O aumento da capacidade venosa reduz o retorno venoso para
o coração, diminuindo pré-carga e consumo de oxigênio pelo miocárdio. Dilatação das
artérias coronarianas também ocorre. O efeito coronariano pode ocorrer também em
coronárias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância), redistribuindo fluxo
para as zonas isquêmicas.
Indicações
Prevenção secundária de angina estável. Prevenção de sangramento
recorrente de varizes de esôfago (em associação com nadolol).
Contra-indicações
Hipersensibilidade ou idiossincrasia aos nitratos. Traumatismo craniano.
Hemorragia cerebral. Hipertensão intracraniana, anemia grave, glaucoma de ângulo
fechado, hipotensão postural, hipovolemia, miocardiopatia hipertrófica obstrutiva,
estenose aórtica, tamponamento cardíaco, pericardite constritiva, estenose mitral.
Precauções
Hipotensão e cefaléia acompanham o tratamento inicial, porém há tolerância
com a continuação de uso. Tolerância rápida e tolerância cruzada com os outros
nitratos podem ocorrer durante o uso prolongado do fármaco. Por isso a forma
transcutânea deve ser evitada e a forma oral não deve ser administrada a intervalos
inferiores a oito horas, para que o período livre de nitrato permita a recuperação dos
radicais sulfidrila, evitando assim a tolerância. A retirada pode desencadear efeito
rebote. Não é necessário ajuste de doses em insuficiência renal, cirrose hepática,
idosos e diálise peritoneal. Entretanto é necessário ajuste em pacientes submetidos à
hemodiálise. Como se desconhece sua excreção no leite materno, cuidados devem
ser tomadas na administração a nutrizes. Categoria de risco C para a gestação (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Cefaléia (19 a 38%)
DE 1% A 10%:
Vertigem (3 a 5%) e náuseas/vômitos ( 2 a 4%)
< 1%:
Angina pectoris, arritmias, fibrilação atrial, hipotensão, palpitações, hipotensão
postural, extra-sístoles ventriculares, taquicardia supraventricular, síncope, prurido,
erupções, dor abdominal, diarréia, dispepsia, vômitos, impotência, astenia, visão turva,
diplopia, calafrio, torcicolo, incontinência urinária, edema, pesadelo, mal-estar,
agitação, ansiedade, confusão, bronquite, pneumonia, infecção do trato respiratório
superior, artralgia, metemoglobinemia (rara).
Antagonistas dos canais de cálcio, vasodilatadores diretos, antidepressivos
tricíclicos, álcool e sildenafil podem potencializar a hipotensão. Sildenafil não deve ser
administrado dentro das 24 horas após a administração de mononitrato. Pode
potencializar a ação da diidroergometrina. Com nadolol, previne eficazmente o
sangramento recorrente de varizes de esôfago.
Farmacocinética
É rápida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, sem sofrer efeito
de primeira passagem no fígado, como ocorre com o dinitrato. Em consequência, a
biodisponibilidade é de 93 a 100% no comprimido de liberação imediata e de 80 a
100% no de liberação controlada. A administração com alimentos provoca retardo na
velocidade da absorção oral, mas não afeta biodisponiblidade, área sob a curva e pico
plasmático que é atingido em 1 a 2 horas com comprimido de liberação imediata e em
3 a 4 horas com comprimido de liberação lenta, determinando concentração
sangüínea semelhante à obtida após aplicação intravenosa de mesma dose. O início
de efeito ocorre 20 minutos após a administração oral. Pelas vias intravenosa e
sublingual, a ação é praticamente imediata. Na forma de liberação controlada, há
liberação imediata de cerca de 35% do componente ativo (17,5 mg), sendo o restante
liberado de hora em hora, com manutenção de níveis terapêuticos por cerca de 17
horas. O volume de distribuição é de aproximadamente 0,6 litros/kg. Menos de 4% do
fármaco encontram-se ligados a proteínas plasmáticas. Distribui-se a células
sangüíneas e saliva. Metaboliza-se no fígado por perda do grupo nitro e conjugação
com ácido glicurônico, formando metabólitos inativos. Menos de 1% é eliminado como
fármaco inalterado. Cerca de 78% de 20 mg em dose única oral excretam-se dentro de
24 horas e 96%, em 120 horas. Somente cerca de 1% do fármaco é eliminado nas
fezes. A meia-vida é de 5 horas e a velocidade de depuração é a mesma em jovens
adultos saudáveis, insuficientes renais, hepáticos ou cardíacos e idosos.
Via Oral
Comprimido de liberação imediata: 20 mg, duas vezes ao dia, com intervalo

mínimo de 8 horas entre as administrações. São horários cabíveis: 7 e 15 horas ou 9 e
17 horas. A dose inicial é de 5-10 mg/dia. Dose máxima: 80 mg/dia
Comprimido de liberação controlada: 30-60 mg/dia, em dose única diária, ao
acordar. Pode ser gradativamente aumentada para 120 mg, também em dose única.
Dose máxima: 240 mg/dia
Comprimido sublingual: 5 mg
Cápsulas de liberação modificada: 20 mg, 40 mg, 60 mg, 50 mg
Soluções injetáveis: 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL
Comprimidos de liberação modificada: 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg,
120 mg
Comprimidos de liberação modificada e sulcados: 30 mg, 60 mg
Apresenta-se como composto branco, cristalino, inodoro, estável no ar e em
solução, tem ponto de fusão de aproximadamente 90ºC e rotação óptica de +144º (2%
em água, 20ºC). É muito solúvel em água, etanol, metanol, clorofórmio, acetato de
etila e diclorometano. As formulações devem ser mantidas à temperatura ambiente e
protegidas de luz e umidade.
NIFEDIPINO
Mecanismo de ação
Bloqueia a liberação pós-excitação dos íons cálcio (através dos canais lentos)
para os músculos cardíaco e vascular liso, por meio da inibição da ativação da
ATPase para a contração das miofibrilas. A redução do cálcio intracelular na
musculatura cardíaca e nas células musculares lisas de coronárias e vasos periféricos
resulta em dilatação de coronárias, artérias e arteríolas periféricas. Exerce pouco
efeito na maioria dos leitos venosos, portanto não afeta significativamente a pré-carga
cardíaca. Tem potente efeito vasodilatador periférico que resulta em atividade reflexa
do simpático, expressa como aumento da freqüência cardíaca.
Atua como tocolítico uterino, inibindo a entrada de cálcio nas células
miometriais e, consequëntemente, a contração uterina. Como tocolítico, é o
medicamento mais estudado dentre os antagonistas de cálcio.
Indicações
Síndrome de Raynaud. Hipertensão gestacional. Trabalho de parto pré-termo.
Dismenorréia.
Contra-indicações
Estenose de aorta avançada, hipersensibilidade a qualquer antagonista dos
canais de cálcio, angina instável, crises de angina estável, infarto agudo do miocárdio
(dentro de 4 semanas), choque cardiogênico.
Precauções
Exacerbação da angina no início do tratamento. Pacientes com mais de 70
anos podem experimentar efeito hipotensor aumentado. As formas de liberação
imediata têm sido associadas a aumento de risco de mortalidade (por qualquer causa)
quando comparado a inibidores da ECA, betabloqueadores e outras classes de
inibidores dos canais de cálcio. É preciso reduzir dose em insuficiência hepática. Pode
modificar a resposta da insulina à glicose, sendo necessários ajustes na terapia por
antidiabéticos. O FDA concluiu que o uso sublingual de formas de liberação imediata
em emergências hipertensivas não é seguro nem eficaz, portanto não deve ser usado.
Está associada a crises agudas de porfiria, portanto não é segura para estes
pacientes. Os dados de toxicidade fetal em animais são inconsistentes, geralmente
associados a doses supraterapêuticas. Em doses usuais, anormalidades fetais não
foram observadas. Classificada como fator de risco C pelo FDA. Não há evidências de
que reduza o fluxo sangüíneo placentário ou determine efeitos indesejáveis no feto
exposto. É excretada no leite materno, no entanto é considerada compatível com a
amamentação pela American Academy of Pediatrics.
Reações adversas
> 10%:
Rubor (10 a 20%).Vertigens e tonturas (10 a 27%). Cefaléia (10 a 23%). Edema
periférico (dose dependente; acima de 50%). Fraqueza (10 a 12%). Náusea e pirose
(10 a 11%).
DE 1% A 10%:
Hiperplasia gengival ( 10%). Tremores e câimbras ( 2 a 8%). Nervosismo e
mudanças de humor (  2 a 7%). Palpitações ( 2 a 7%). Dispnéia, tosse e respiração
ofegante (6%). Congestão nasal e dor de garganta ( 2 a 6%).
Hipotensão transitória (dose dependente 5%). Insuficiência cardíaca congestiva
(2%), suores ( 2); dificuldades sexuais ( 2); dermatite ( 2), prurido ( 2), urticária (
2), visão borrada ( 2), respiração curta ( 2), inflamação (neuromuscular) ( 2),
congestão no tórax ( 2), rigidez nas articulações ( 2), flatulência ( 2), constipação (
2), câimbras ( 2), febre ( 2), calafrios ( 2), distúrbios no sono ( 2), falta de
estabilidade ( 2), desequilíbrio ( 2).
< 1%:
Síncope, trombocitopenia, anemia, leucopenia, púrpura, hepatite alérgica,
angioedema, depressão, paranóia, cegueira transitória, noctúria, poliúria, zumbido,
artrite, dermatite exfoliativa, ginecomastia, mialgia, disfunção da memória, bezoares
(forma de liberação prolongada), refluxo, angina isquemia, mioclonia,
agranulocitopenia.
Aumento dos efeitos de nifedipina: amiodarona (bloqueio atrioventricular e
redução da freqüência sinusal); betabloqueadores (hipotensão e/ou bradicardia; mais
prevalente em pacientes com disfunção ventricular esquerda, arritmia cardíaca e
estenose de aorta); fentanil (hipotensão severa); magnésio (exacerbação da
hipotensão e bloqueio neuromuscular); mibefradil (bradicardia e hipotensão graves);
antiinflamatórios não esteroidais e anticoagulantes orais (aumento do potencial de
hemorragia gastrintestinal); cisaprida.
Aumento da concentração plasmática da nifedipina: amprenavir, saquinavir,
cimetidina, ciclosporina, delavirdina, diltiazem, fluconazol, itraconazol e cetoconazol,
omeprazol, quinupristina/dalfopristina, ritnovanir.
Inibição do metabolismo da nifedipina: contraceptivos orais, nafcilina,
rifampicina, etanol. Nifedipina aumenta a ação de blufomedil, digoxina, fenitoína,
metformina, tacrolimus. Nifedipina inibe a ação de nortriptilina.
A associação com quinidina resulta na redução da concentração plasmática da
mesma e aumento da nifedipina (com aumento da freqüência cardíaca) por provável
alteração no metabolismo. A associação com teofilina pode mudar sua concentração
plasmática (aumento ou redução), o que pode estar relacionado a competição de
ligação às proteínas plasmáticas.
A nifedipina aumenta a meia vida e área sob a curva de vincristina por
alteração do seu metabolismo.
Farmacocinética
A absorção oral das cápsulas é de aproximadamente 90%. As formas
sublinguais têm sua biodisponibilidade pouco afetada, havendo poucas vantagens de
uso devido ao sabor amargo. As cápsulas devem ser administradas com água para
um rápido início de ação.
Biodisponibilidade oral: cápsulas - 30 a 60%, comprimidos de liberação
modificada - 30 a 60%, comprimidos de liberação prolongada - 30 a 50% com grande
diferença individual (29 a 86%).
Os alimentos reduzem o pico plasmático e prolongam a ação quando ocorre
administração de cápsulas. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade dos
sistemas terapêuticos gastrintestinais, embora possa aumentar a taxa de absorção.
Alimentos gordurosos aumentam o pico plasmático de formas de liberação
prolongada. O suco de pomelo aumenta em 33% a biodisponibilidade quando
comparado com água. A administração retal induz menor pico plasmático em 1 hora
(52,4 nanogramas/ml), mas após 8 horas aquele é maior que o da administração oral.
Início da ação:
Cápsula liberação imediata - 20 minutos
Cápsula sublingual de liberação imediata - 1 a 5 minutos
Comprimido de liberação imediata - 30 a 60 minutos
Comprimido liberação prolongada - 30 minutos
Enema - 30 minutos
Duração da ação em dose única:
Solução injetável: 5 a10 minutos
Comprimido de liberação prolongada: 12 horas
Comprimido de liberação imediata: 6 horas
Cápsula sublingual de liberação imediata: 4 a 5 horas
Duração da ação em doses múltiplas:
Cápsula de liberação imediata: 8 horas
Comprimido de liberação prolongada: 24 horas
A infusão contínua alcança níveis plasmáticos de 40 microgramas/litro. A
administração de dose única oral leva a pico plasmático de 30 microgramas/mL, entre
6 a 24 horas. Administração de múltiplas doses induz nível plasmático superior a 40
microgramas/litro em 24 horas após a última dose em pacientes idosos e entre 30 e 50
microgramas/litro em pacientes jovens. Liga-se às proteínas plasmáticas (90% a 96%).
Ultrapassa a placenta. O sangue do cordão umbilical e o líquido amniótico apresentam
concentrações que correspondem a 93% e 53% das do sangue materno,
respectivamente. Cerca de 2 a 5 horas após a administração, a razão do sangue
umbelical/materno foi de 0,76. O volume de distribuição é de 1,42 a 2,21 litros/kg. É
metabolizada pelo fígado pelas enzimas do sistema cotocromo P450 3 A 4. Sofre
metabolismo de primeira passagem de 20 a 30 %, sendo nitropiridina e seus análogos
os principais metabólitos após a primeira passagem. A parede intestinal contribui para
o efeito de primeira passagem, mas este não foi quantificado. Os metabólitos são
farmacologicamente inativos. Excreta-se no leite humano. Mais de 90% dos
metabólitos inativos são excretados pelo rim durante as primeiras 24 horas.Somente
traços de nifedipina não transformada são encontrados na urina. A porcentagem de
excreção pelas fezes é de 20% em 4 dias.
A meia vida de eliminação de formas de liberação imediata é de 2 a 2,5 horas,
sendo semelhante após a administração via intravenosa e oral. Para formas de
liberação prolongada, a meia-vida é de 6 a 11 horas. A nifedipina não é eliminada por
hemodiálise e diálise peritonial.

As doses devem ser individualizadas. Doses excessivas podem resultar em
hipotensão.
Via oral
Síndrome de Raynaud
10-30 mg, a cada 8 horas.
Hipertensão gestacional
Tratamento crônico: 10 mg, a cada 6 horas. Dose máxima: 120 mg/dia.
Tratamento agudo (hipertensão grave): 10-20 mg, a cada 30 minutos.
Trabalho de parto pré-termo
Dose inicial: 30 mg
Manutenção: 10-20 mg, a cada 6 horas.
Comprimido sub-lingual: 10 mg
Cápsula: 10 mg
Comprimidos de liberação modificada: 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg, 90
mg
Cápsulas: 5 mg, 10 mg, 20 mg
Apresenta-se como pó cristalino, amarelo, inodoro e insípido. Quando exposta
à luz do dia e certos comprimentos de onda da luz artificial, converte-se imediatamante
em derivado nitrosofenilpiridina. A exposição à luz ultravioleta leva à formação de
derivado nitrofenilpiridina. É praticamente insolúvel em água, ligeiramente insolúvel em
álcool, solúvel em acetona e clorofórmio. Armazenar em recipientes hermeticamente
fechados e protegidos da luz. As soluções são muito sensíveis à luz, devendo ser
preparadas de forma extemporânea no escuro ou com luz de comprimento de onda
superior a 420 nm e mantidas posteriormente protegidas da luz. As cápsulas
gelatinosas moles devem ser estocadas em embalagens resistentes, protegidas da luz
e em temperaturas de 15 a 25°C. Os comprimidos de liberação prolongada devem ser
estocados em recipientes firmes e em temperaturas menores que 30°C.
NIMODIPINO
Mecanismo de ação
É antagonista dos canais de cálcio da classe das diidropiridinas. Bloqueia os
canais de cálcio, impedindo o influxo de cálcio transmembrana. Ocorre diminuição do
cálcio intracelular em músculo liso cardíaco e vascular, inibindo a ativação da ATPase
nas miofibrilas de contração. Ocorre dilatação de artérias coronária, periféricas e
cerebrais. Nimodipina tem maior efeito sobre artérias do cérebro, provavelmente
devido à sua lipofilicidade. Atravessa a barreira hematoencefálica intacta, porém tem
maior efeito sobre o fluxo sangüíneo cerebral quando a barreira está rompida.
Indicações
Tratamento o espasmo decorrente de hemorragia subaracnóidea por
aneurisma intracraniano congênito roto.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a nimodipina ou a qualquer componente da formulação;
infarto agudo do miocárdio; angina instável; crise de angina estável.
Precauções
Evitar cirurgia cardiovascular, pois há aumento de risco de hemorragia e
mortalidade. Reajustar doses em casos de diminuição de função hepática e renal ou
de redução do fluxo sangüíneo hepático. Pode causar hipotensão quando é infundida
intravenosamente ou por via oral. Pode elevar os níveis de LDH, fosfatase alcalina e
ALT (raro). A administração deve ser cuidadosa em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, cardiomiopatia hipertrófica
obstrutiva, uso concomitante de betabloqueadores ou digoxina, edema ou aumento da
pressão intracraniana em pacientes com tumores cranianos. Não retirar a droga
abruptamente, pois pode causar dores torácicas. Pacientes com idade avançada
apresentam maior suscetibilidade a constipação e hipotensão. Evitar a ingestão de
suco de uva. Categoria de risco para gestação fator C (FDA). Usar durante a gravidez
quando extremamente necessário, pois efeitos teratogênicos e embriotóxicos têm sido
demonstrados em pequenos animais. Não foram realizados estudos clínicos
controlados com mulheres grávidas. É excretada no leite materno chegando a
concentrações maiores do que as do plasma. É desaconselhado seu uso na
amamentação.
Reações adversas
DE 1% A 10 %:
Hipotensão (1,2 a 8,1%), taquicardia (1%), dor de cabeça (1,2 a 4,1%), diarréia
(1,7 a 4,2%), rash (0,6 a 2,4%), desconforto abdominal (2%).
< 1%:
Acne, anemia e trombocitopenia, depressão, coagulação intravascular
disseminada, trombose em veias profundas, edema, rubor, faringite, dispnéia,
vertigem, prurido, vômitos, petéquias/equimose/vermelhidão/contusão/hematoma,
transpiração, hemorragia gastrintestinal, icterícia, hipertensão, hiponatremia, reação
de vasoespasmo. ECG anormal, paralisia muscular/dores/inflamação.
Tem sido associada com excessivo risco de sangramento quando usada no
pré-operatório em cirurgia de troca da válvula cardíaca. Há um caso relatado de
coagulação intravascular disseminada.
Cerca de 0,2% dos pacientes apresenta níveis elevados de alanina
aminotransferase e fosfatase alcalina e em 0,4% deles há elevado nível de
deidrogenase lática durante administração por via oral.
Aumento da concentração plasmática da nimodipina: amprenavir, ritonavir,
nelfinavir, quinupristina e dalfopristina, devido a inibição da atividade do citocromo
P450 3A4 que leva ao aumento dos efeitos e toxicidade da nimodipina. Cimetidina e
omeprazol podem aumentar a biodisponibilidade da nimodipina quando usada
juntamente com outros bloqueadores de canal de cálcio.
Diminuição da concentração plasmática da nimodipina: fenitoína, fosfofenitoína,
fenobarbital e carbamazepina, pois são indutores enzimáticos.
Bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar a ação hipotensora do
blufomedil.
O uso concomitante de bloqueadores de canal de cálcio e bloqueadores beta
adrenérgicos durante anestesia com fentanil pode resultar em severa hipotensão. Com
propranolol e outros betabloqueadores pode levar a efeito depressor na condução A-V.
Potencializa o risco de hemorragia gastrintestinal de antiinflamatórios não esteroidais
ou anticoagulantes.
Farmacocinética
Por via oral tem biodisponibilidade de 13%, diminuída por alimentos e
aumentada por suco de uva. O pico plasmático ocorre em 1 hora. Circula ligada a
proteínas (< 95%). Sofre intenso metabolismo no fígado, gerando metabólitos inativos.
A eliminação se dá nas fezes e pela urina após quatro dias. A meia vida é de 3 horas,
aumentando em presença de déficit de função renal.

Via oral
60 mg, a cada 4 horas, por 21 dias. Iniciar o tratamento após 96 horas da

hemorragia subaracnóide.
Ajuste de dose
Pacientes com deficiência hepática devem diminuir a dose para 30 mg.
Formas Farmacêuticas
Comprimido: 30 mg
Solução injetável: 0,2 mg/mL
Comprimido: 30 mg
Cápsula: 30 mg
Apresenta estabilidade quando armazenado à temperatura ambiente e
protegido da luz. Apresenta incompatibilidade com certos plásticos, incluindo o polivinil
cloridrato. Utilizar recipientes de polietileno, polipropileno ou vidro. É insolúvel em água
e completamente solúvel em etil acetato. Peso molecular: 418,4.
NITRENDIPINO
Mecanismo de ação
Bloqueador do canal de cálcio diidropiridínico. Inibe o influxo do íon através dos
canais de cálcio no músculo liso vascular e cardíaco, resultando em dilatação de
artérias e arteríolas periféricas e vasos cerebrais. Com alto grau de seletividade para o
músculo liso vascular, diminui a resistência vascular periférica e reduz a pressão
sangüínea. Não altera a condução em nódulos sinusal e atrioventricular.
Indicações
Tratamento de hipertensão sistólica isolada.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a outro antagonista do canal de cálcio.
Estenose aórtica avançada.
Precauções
Recomenda-se reduzir dose em idosos, insuficientes hepáticos e hipertensos já
tratados com outros anti-hipertensivos. Cautela em insuficiência cardíaca e
comprometimento renal. Não há relatos sobre a sua utilização durante a
amamentação. Na gravidez, não foram relatados efeitos fetais adversos.
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Cefaléia, edema periférico, rubor, palpitações, anorexia, náusea, constipação,
dispnéia e tosse.
< 1%:
Poliúria, visão anormal, conjuntivite e diplopia.
FREQÜÊNCIA DESCONHECIDA:
Hipotensão ortostática, hiperplasia gengival, tontura, fadiga e discretas
alterações da função hepática.
Betabloqueadores podem potencializar seus efeitos anti-hipertensivos.
Cimetidina diminui seu metabolismo, enquanto rifampicina o aumenta. O uso
concomitante com antiinflamatórios não esteroidais ou anticoagulantes orais aumenta
o risco de hemorragia gastrintestinal. Pode aumentar a concentração sérica de
digoxina.
Farmacocinética
Cerca de 80% da dose oral são absorvidos. Pico plasmático é atingido dentro
de 1 a 2 horas e o efeito máximo é manifestado dentro de 4 horas. Liga-se fortemente
às proteínas plasmáticas, em torno de 98%. Apresenta volume de distribuição de
aproximadamente 6L/kg. Sofre biotransformação hepática por desidrogenação a
análogo da piridina, cisão dos grupos éster por hidrólise a ácidos carboxílicos e
hidroxilação dos grupos metílicos com conjugação subseqüente na bile.
Aproximadamente 80% de uma dose são excretados pela urina e 8% pelas fezes,
como metabólitos polares inativos, 96 horas após a administração da dose. Menos de
0,1% é eliminado na forma inalterada pela urina. Sua depuração renal é de 81 a 87
L/hora, e a meia-vida de eliminação varia de 2 a 24 horas.

Via oral
ADULTOS:
20 mg, em dose única ou em 2 tomadas; se necessário, aumentar para 40 mg,
divididos em 2 tomadas.
Ajuste de dose
Pacientes com insuficiência hepática e idosos: 5 a 10 mg/dia.
Apresenta-se como pó cristalino amarelo. Exibe polimorfismo. Seu peso
molecular é de 360,4. Praticamente insolúvel em água, moderadamente solúvel em
álcool desidratado e metanol e solúvel em acetato de etila. Deve ser armazenado em
recipientes herméticos e protegido da luz. Exposição à luz ultravioleta leva à formação
de derivado nitrofenilpiridina. Soluções devem ser preparadas no escuro ou sob luz
com comprimento de onda maior que 420 nm, imediatamente antes do uso.
NITROGLICERINA
Sinonímia
TNG, trinitrato de glicerila, nitroglicerol
Mecanismo de ação
Atua por meio da formação de óxido nítrico, vasodilatador produzido no
endotélio vascular. Liga-se a receptores nos miócitos e, conjuntamente com grupos
sulfidrílicos, promove síntese de GMP cíclico que determina vasodilatação. Depleção
de radicais sulfidrílicos explica a tolerância ao efeito vasodilatador dos nitratos.
Venodilatação é mais consistente que vasodilatação arterial. Em território coronariano,
atua em artérias de maior calibre e colaterais (vasos de condutância), redistribuindo o
fluxo para as zonas isquêmicas. A venodilatação sistêmica diminui a pré-carga
(reduzindo a resistência vascular) e o consumo de oxigênio pelo miocárdio, efeito que
melhor explica a eficácia de nitratos a longo prazo.
Adicionalmente, relaxa músculos lisos brônquicos, de vias biliares (vesícula
biliar, ductos biliares e esfíncter de Oddi), gastrintestinais (incluindo o esôfago),
ureterais e uterinos. Causa marcado aumento na excreção urinária de ácido
vanilmandélico e catecolaminas, provavelmente secundário à resposta adrenérgica
compensatória do efeito hipotensor.
Indicações
Tratamento e prevenção de angina pectoris. Controle da pressão sanguínea
em hipertensão perioperatória e pós-cirúrgica imediata. Insuficiência cardíaca
congestiva associada a infarto agudo do miocárdio. Hipertensão pulmonar.
Emergências hipertensivas (principalmente quando associadas a complicações
coronárias). Manejo da vasoconstrição coronária secundária à superdosagem de
cocaína. Manejo da dor em espasmo esofágico difuso sem refluxo gastroesofágico.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a nitroglicerina, tamponamento pericárdico, cardiomiopatia
restritiva, pericardite constritiva, alergia ao adesivo (via transdérmica), hipovolemia não
corrigida (via intravenosa). Associação com sildenafil.
Precauções
As formas transdérmicas não são indicadas para alívio imediato de angina. Não
se usam formas de liberação prolongada em pacientes com hipermobilidade
gastrintestinal ou síndrome de má absorção. Cautela em insuficiência hepática,
insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, uso de diuréticos (pela
depleção de fluidos) ou hipotensão (pressão sistólica abaixo de 90 mmHg).
As apresentações para uso intravenoso variam de concentração e volume,
exigindo muita atenção no momento da preparação. Os nitratos podem interferir com a
reação colorimétrica de Zlatkis-Zak, causando falso resultado de redução do colesterol
plasmático. Devido ao propilenoglicol da solução intravenosa, pode haver falsos
resultados na dosagem de triglicerídeos. Categoria de risco gestacional C (FDA).
Reações adversas
Via transdérmica
>10%:
Cefaléia (adesivo - 63%, spray - 50%)
DE 1% A 10%:
Hipotensão (4%), aumento na angina (2%), tonturas (6%), síncope (4%).
< 1%:
Reações alérgicas, irritação no local de aplicação (adesivo), erupção cutânea,
vertigem, fraqueza, nervosismo, palidez, sudorese, colapso, dermatite exfoliativa,
tonturas, palpitações, meta-hemoglobinemia (rara, em superdosagem).

Vias sublingual e intravenosa:

Hipotensão (não freqüente), hipotensão postural, angina progressiva
(incomum), hipertensão rebote (incomum), palidez, colapso cardiovascular,
taquicardia, choque, vermelhidão, edema periférico. Cefaléia (mais comum), tonturas
(relacionadas a mudanças na pressão), síncope (incomum), nervosismo, náusea,
vômito, xerostomia, incontinência fecal, incontinência urinária, fraqueza, visão borrada,
suor frio, meta-hemoglobinemia (rara).
Aumento de efeitos: etanol, sildenafil, bloqueadores dos canais de cálcio,
betabloqueadores e fenotiazinas (potencializam o efeito hipotensor).
Redução de efeitos: alcalóides do ergot, disopiramida (reduz a dissolução de
comprimidos sublinguais).
Reduz o efeito de alteplase. O efeito de heparina pode ser diminuído por
nitroglicerina intravenosa.
Farmacocinética
Não é usada por via oral devido ao metabolismo de primeira passagem. A
biodisponibilidade oral é menor que 1%; a sublingual é de 38%; e a transdérmica, de
72%.
O início e a duração de efeito das várias formas farmacêuticas de nitroglicerina
podem ser vistos no quadro abaixo.
Forma farmacêutica/ Via Início de efeito Duração de efeito
Efeito antianginoso
Comprimido de liberação prolongada/Bucal 2 – 3 min 3 – 5 horas
Comprimido / sublingual 2 min Acima de 30 min
Pomada / transdérmica 30 min 3 horas
Comprimido de liberação prolongada/Oral 1 hora Acima de 12 horas
Efeito hemodinâmico
Comprimido de liberação prolongada/Bucal 2 min Acima de 3 horas
Comprimido/ sublingual 2 min Acima de 30 min
Pomada/ transdérmica Em 1 hora 3 - 6 horas

Outros dados farmacocinéticos podem ser vistos no quadro abaixo.

Forma Farmacêutica Início do efeito Pico do efeito Duração
Comprimido sublingual 1 – 3 min 4 – 8 min 30 – 60 min
Spray bucal 2 min 4 – 10 min 30 – 60 min
Comprimido bucal 2 – 5 min 4 – 10 min 2 horas
Comprimido de liberação 20 – 45 min 45 – 120 min 4 – 8 horas
prolongada
Pomada 15 – 60 min 30 – 120 min 2 – 12 horas
Adhesivo transdérmico 40 – 60 min 60 – 180 min 18 – 24 horas
Solução intravenosa imediato imediato 3 – 5 min

O volume de distribuição é 3,3 litros/kg. É desconhecida a distribuição para o
leite materno. Na concentração plasmática de 50 – 500 nanogramas/mL, liga-se em
60% às proteínas plasmáticas. As concentrações terapêuticas situam-se entre 1,2 e 11
nanogramas/mL. A meia vida plasmática é de aproximadamente 1 a 4 minutos.
Metaboliza-se, originando 1,3 – gliceril dinitrato, 1,2 – gliceril dinitrato e gliceril
mononitrato. Os metabólitos dinitrato são metabolizados a mononitrato, finalmente
transformado em glicerol e dióxido de carbono. A excreção urinária é inferior a 1%. Em
hemodiálise e diálise peritonial, não é necessário suplementar dose.

Ocorre desenvolvimento de tolerância hemodinâmica e antianginosa em 24 a
48 horas de administração contínua.
Via intravenosa
Hipertensão pulmonar
CRIANÇAS:
0,25 – 0,5 micrograma/kg/minuto, em infusão intravenosa contínua,
aumentando a velocidade até obter o efeito desejado. Dose máxima: 5
microgramas/kg/minuto.
Angina
ADULTOS:
5 microgramas/minuto, aumentando em 5 microgramas a cada 3 – 5 minutos,
até atingir 20 microgramas/minuto.
Não existe uma dose ótima fixada, os parâmetros fisiológicos devem ser
continuamente monitorados (pressão sangüínea, freqüência cardíaca) para alcançar a
dose correta.
Hipertensão
ADULTOS:
100 microgramas/minuto, em infusão contínua.
ADULTOS:
12,5 a 25 microgramas, seguidos de infusão contínua de 10 a 20
microgramas/minuto, aumentando em 5 a 10 microgramas a intervalos de 5 a 10
minutos, de acordo com a resposta clínica e hemodinâmica. Ocasionalmente o uso
pode ser prolongado por mais de 48 horas, em pacientes com angina recorrente e
congestão pulmonar persistente. Em pacientes com infarto complicado ou extenso a
administração oral pode substituir a intravenosa.
Via bucal
Angina
ADULTOS:
1 mg, a cada 3 – 5 horas enquanto acordado.
Via oral
Angina
ADULTOS:
2,5 – 9 mg, 2-4 vezes ao dia.
Via transdérmica
Angina
ADULTOS:
0,2 a 0,4 mg/hora; evoluir para doses de 0,4 – 0,8 mg/hora, a cada 12 – 14
horas. Manter intervalo noturno para minorar tolerância.
Via sublingual
Angina
ADULTOS:
0,2 – 0,6 mg a cada 5 minutos, até um máximo de 3 doses em 15 minutos;
pode ser usado profilaticamente, 5 – 10 minutos antes de atividades que possam
provocar crises.
Cápsula: 2,5 mg
Adesivos transdérmicos: 18 mg, 22,4 mg, 25 mg, 36 mg, 44,8 mg, 50 mg
Discos adesivos: 16 mg, 32 mg
Aerosol: 0,4 mg/dose
Soluções injetáveis: 1 mg/mL, 5 mg/mL
Comprimidos de liberação modificada: 1 mg, 2 mg, 2,6 mg, 3 mg, 6,5 mg, 9 mg
Comprimidos sublinguais: 0,3 mg, 0,4 mg, 0,6 mg
Cápsulas de liberação modificada: 2,5 mg; 6,5 mg; 9 mg; 13 mg
Aerosol translingual: 0,4 mg/dose
Sistema transdérmico: 0,1mg/h, 0,2mg/h, 0,3mg/h, 0,4mg/h, 0,6mg/h, 0,8mg/h
Pomada: 20 mg/g
Soluções injetáveis: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg
Injetáveis: 0,5 mg/mL, 0,8 mg mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL
Apresenta-se como óleo branco a amarelo pálido, moderadamente volátil,
denso, inflamável, com sabor doce e provoca sensação de queimação sob a língua.
Na forma pura (sem carreador inerte), a nitroglicerina é explosiva, devendo ser
manuseada com cautela. Na forma não diluída, é levemente solúvel em água e solúvel
em álcool. Na forma diluída (contendo cerca de 10% de nitroglicerina), apresenta-se
com lactose, glicose, propilenoglicol, álcool ou outro excipiente inerte adequado. A
nitroglicerina diluída com lactose apresenta-se como pó branco e sem odor. Quando
diluída com álcool ou propilenoglicol, apresenta-se como líquido límpido, incolor ou
amarelo pálido.
As apresentações comerciais devem ser dispensadas preferencialmente em
embalagens de vidro (comprimidos, cápsulas, solução injetável). Devem ser
armazenadas entre 15 – 30ºC, ao abrigo de umidade, ar e luz. As soluções
concentradas não devem ser congeladas. As formas sólidas orais não devem ser
fracionadas, principalmente as sublinguais e as de liberação controlada. As
embalagens de formas sólidas devem ser adequadamente fechadas após o uso, para
evitar a perda
A forma concentrada para injeção é uma solução estéril preparada a partir de
nitroglicerina diluída com álcool, propilenoglicol e água para injeção; apresentando pH
3 – 6,5.
Quando a nitroglicerina é administrada por via intravenosa, a ampola deve ser
diluída em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% antes da administração. Devido à
adsorção pelo PVC (cloreto de polivinila), devem-se usar recipientes de polietileno,
polipropileno ou vidro para a diluição. Quando forem usados equipos de PVC para a
administração (equipos convencionais), a concentração deve ser um pouco maior
(devido à perda por adsorção na extensão do equipo). O uso de filtros nos sistemas de
infusão deve ser evitado.
As soluções diluídas em recipientes adequados não perdem atividade pela
exposição à luz e são estáveis por 48 horas em temperatura ambiente e por 7 dias sob
refrigeração. Quando a solução concentrada (5 mg/mL) é reembalada em seringas de
vidro ou polipropileno, permanece estável por 23 horas, a 25 °C e protegida da luz.
Nitroglicerina não deve ser misturada com outros fármacos ou sangue, pois
pode provocar pseudoaglutinação e hemólise. Ocorre hidrólise da nitroglicerina em
valores de pH mais altos que os especificados anteriormente.
NITROPRUSSETO DE SÓDIO
Sinonímia
Nitroferricianato de sódio diiidratado, nitroprussiato de sódio.
Mecanismo de ação
É vasodilatador de ação direta. Exerce sua ação sobre circulação venosa e
arterial. É mais ativo nas veias que nas artérias, mas é menos seletivo que
nitroglicerina. A ação vasodilatadora decorre do grupo nitroso na molécula. A dilatação
venosa periférica diminui o retorno venoso para o coração, diminuindo a pressão
ventricular esquerda e a pré-carga. O relaxamento arteriolar reduz a resistência
vascular sistêmica, a pressão arterial sistólica e a pós-carga. Também dilata as
coronárias. Causa leve aumento reflexo da freqüência cardíaca, redução moderada no
débito cardíaco, na resistência periférica total, no índice e no esvaziamento. O fluxo
renal e as taxas de filtração glomerular são mantidos, enquanto a atividade da renina
plasmática aumenta. A atividade relaxante vascular independe do influxo de cálcio. O
nitruprussiato de sódio pode interferir na ativação intracelular do cálcio, causando
redução no efluxo de cálcio. Também aumenta a afinidade ou o número de sítios de
ligação de cálcio sensíveis a norepinefrina, na membrana celular.
Indicações
Insuficiência cardíaca congestiva. Hipertensão maligna. Emergência
hipertensiva. Hipotensão controlada em cirurgia para evitar hemorragia.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco. Depressão da perfusão cerebral. Coartação da
aorta. Defeito do septo ventricular. Shunt arteriovenoso.
Precauções
Em hipotensão excessiva, considerar posicionamento em Trendelenburg.
Moniitorar continuamente sinais vitais. Cuidados na administração (infusão intravenosa
através de bomba de infusão, com equipo protegido da luz, sem outros fármacos
concomitantes). Cautela em insuficiência cardíaca aguda associada com redução da
resistência vascular periférica ( ex. sepsis endotóxica), envenenamento por cianeto,
deficiência hepática grave, possível deficiência de metabolismo de cianeto a
tiocianato, insuficiência renal, metaemoglobinemia hereditária, deficiência de NADH-
metaemoglobina redutase, hipovolemia ou anemia pré-existentes e hipotireoidismo. A
concentração plasmática de tiocianato deve ser monitorada se o paciente usar por
mais de 3 dias. As concentrações do tiocianato não refletem a toxicidade por cianeto
cujos níveis também devem ser monitorados. Monitorar o equilíbrio ácido-base. Evitar
o extravasamento da solução durante a administração. A terapia não deve ser
interrompida abruptamente devido ao risco de reação rebote. Taquifilaxia pode ocorrer
em pacientes com alta concentração plasmática de cianeto, sem acidose. Pacientes
idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos hipotensores. Fator de risco na gravidez
C (FDA). Não há dados conclusivos quanto à excreção pelo leite materno. Indica-se
suspensão da amamentação.
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Resposta hipotensora excessiva, palpitações, dor substernal, desorientação,
psicose, cefaléia, supressão da tireóide, náuseas, vômitos, espasmos musculares,
hipóxia, suores, toxicidade por tiocianato, zumbido, nervosismo, fraqueza.
Aumento da hipotensão: bloqueadores ganglionares, agentes inotrópicos
negativos, anestésicos gerais (halotano, enflurano). Ocorre prolongamento da
atividade fibrinolítica da alteplase, podendo ser responsável por tendência aumentada
de sangramentos.
Farmacocinética
Após a administração intravenosa, a resposta ocorre em 30 a 60 segundos. O
pico de efeito se dá em 1 a 2 minutos. A duração de efeito após dose única é de 1 a
10 minutos. Com a suspensão da administração, rapidamente a pressão arterial
retorna aos níveis prévios. Devido ao rápido metabolismo na presença de hemácias,
os níveis plasmáticos de nitroprussiato de sódio não podem ser determinados. O íon
ferro na molécula do nitroprussiato reage rapidamente com sulfidrilas nas hemácias,
liberando cianeto que é metabolizado no fígado a tiocianato (inativo) pela enzima
rodonase. Não é conhecida a excreção pelo leite materno. O tiocianato é 100%
excretado pela urina com meia-vida de 3 a 4 dias em pacientes com função renal
normal e mais prolongada em insuficiência renal. Meia-vida de eliminação do
nitroprussiato e do tiocianato é de 3 a 4 minutos, sendo prolongada na insuficiência
renal. Pode ser eliminado por hemodiálise e diálise peritonial.

Via Intravenosa
Hipertensão pulmonar
ADULTOS:
Inicialmente: 0,3-0,5 micrograma/kg/min; aumentar em 0,5 micrograma/kg/min
e titular até o efeito hemodinâmico desejado ou até a ocorrência de náusea ou
cefaléia. Dose usual: 3 microgramas/kg/min. Dose máxima: 5 microgramas/kg/min.
Doses menores podem ser necessárias em pacientes recebendo outros
hipotensores e pacientes geriátricos. Não há ajuste de dose específico para
insuficiência renal e hepática e em pacientes geriátricos, embora nestes casos o
monitoramento deva ser mais rigoroso.
CRIANÇAS:
Inicialmente: 1 micrograma/kg/min, em infusão contínua; aumentar em 1
micrograma/kg/min a intervalos de 20 a 60 minutos; titular a resposta desejada. Dose
usual: 3 microgramas/kg/min. Dose máxima: 5 microgramas/kg/min.
O liofilizado (50 mg) deve ser reconstituído com 2 a 3 mL de glicose 5% ou
água estéril (a água com conservantes acelera a decomposição). A administração
deve ser feita somente sob infusão, nunca por injeção direta. Diluir a solução
reconstituída em 250 a 1000 mL de glicose 5% (conforme a concentração desejada).
Administrar com bomba de infusão para controlar a precisão do fluxo. Proteger frasco
e equipo da luz.
Disponível no Brasil
Solução injetável: 10 mg/mL, 25 mg/mL
Pó ou cristais marrom avermelhados, praticamente inodoro. Facilmente solúvel
em água, levemente solúvel em álcool e clorofórmio, insolúvel em benzeno. Deve ser
protegido de luz e ar.
A solução decompõe-se quando exposta à luz e deve ser protegida durante a
infusão (uso de papel alumínio ou equipos para soluções fotossensíveis). Reage em
minutos com substâncias orgânicas e inorgânicas, formando produtos coloridos (azuis,
vermelhos ou verdes). Solução alterada deve ser desprezada. O pH das soluções em
glicose 5% é de 3,5 a 6. A osmolalidade da solução 25 mg/mL em água para injeção é
de 214 mOsm/kg.
O liofilizado deve ser protegido da luz e conservado à temperatura ambiente.
As soluções não devem ser congeladas. As soluções reconstituídas e diluídas são
estáveis por 24 horas, quando protegidas de luz e calor excessivo.
Compatível com solução fisiológica, glicose 5% e solução de Ringer com
lactato. Incompatível com cefalotina, dobutamina, dopamina, haloperidol,
levofloxacina, lidocaína, heparina, nitroglicerina, cloreto de potássio.
PRAVASTATINA
Sinonímia
Eptastatina; Betaidroxicompactina.
Mecanismo de ação
É um anti-hiperlipidêmico, inibidor competitivo da 3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima que catalisa a etapa limitante da síntese do
colesterol - conversão da HMG-CoA ao mevalonato. É metabólito da mevinolina.
Reduz colesterol LDL, apolipoproteína B (complexo transportador de membrana para
colesterol LDL) e triglicerídeos e aumenta colesterol HDL. A redução na síntese
hepática de colesterol resulta em aumento compensatório da expressão dos
receptores de alta afinidade para LDL nas membranas nos hepatócitos e estimulação
do catabolismo do LDL. Também pode haver redução na produção de LDL pela
inibição da síntese hepática do VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa), o
precursor do LDL.
Na arterosclerose, pravastatina diminui a síntese de colesterol dentro dos
macrófagos, o que pode reduzir a ativação dos macrófagos e a ruptura das placas.
Pode inibir os efeitos deletérios do fator de crescimento derivado de plaquetas
pela inibição da síntese de DNA. Isso reduz a migração e a proliferação de
macrófagos, células do músculo liso e fibroblastos dentro dos vasos sangüíneos, com
subseqüente formação de placas.
Também pode agir como agente antitrombótico como evidenciado pelas
diminuições no complexo trombina-antitrombina III, fibrinopeptídeo A, trombomodulina
e inibidor I do ativador de plasminogênio, os quais contribuem para a
hipercoagulabilidade.
A pravastatina também bloqueia a síntese de metabólitos não esteroidais
necessários a proliferação e sobrevivência de células normais. Estudos clínicos são
necessários para determinar a utilidade dos efeitos antiproliferativos da pravastatina
na prevenção da restenose pós-angioplastia.
Reduções nas medições de colesterol esperadas: colesterol total (16% a 25%),
colesterol LDL (22% a 34%) e triglicerídeos (11% a 24%). O colesterol HDL aumenta
de 7% a 12%.
Indicações
Hipercolesterolemia primária (tipos IIa e IIb de Fredrickson); dislipidemia mista
(disbetalipoproteinemia tipo III de Fredrickson e hipertrigliceridemia tipo IV de
Fredrickson); prevenção primária e secundária de cardiopatia isquêmica (reduz risco
de infarto do miocárdio, de novos procedimentos de revascularização de miocárdio, de
acidentes vasculares encefálicos).
Usar a pravastatina em adição a dieta restrita em gordura saturada e colesterol
quando a dieta e outras terapias não farmacológicas sozinhas não produzirem
resposta adequada.
Contra-indicações
Doença hepática ativa; elevação persistente e inexplicada das transaminases
séricas; hipersensibilidade a pravastatina ou a algum componente do produto;
gravidez e lactação.
Precauções
Segurança e eficácia em indivíduos menores de 18 anos não foram
estabelecidas. Atualmente, seu uso não é recomendado nestes pacientes.
Recomenda-se reajuste de dose em caso de insuficiências hepática e/ou renal. Antes
de iniciar o tratamento, excluir as causas secundárias da hipercolesterolemia, como
diabete melito fracamente controlado, hipotireoidismo, síndrome nefrótica,
desproteinemias, doença hepática obstrutiva, terapia com outros medicamentos,
alcoolismo. Realizar perfil lipídico, medindo colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos.
Recomenda-se iniciar a terapia quando o colesterol LDL chegar a 190 mg/dL na
ausência de outros fatores de risco para doença cardíaca coronariana ou 160 mg/dL
em pacientes com dois ou mais fatores de risco. O tratamento deve ser acompanhado
por dieta restritiva de colesterol e gordura saturada, redução de peso em pacientes
obesos e exercícios. Após 4 semanas de tratamento, avaliar as concentrações séricas
de lipídios e ajustar a dosagem com base na resposta do paciente e nos protocolos de
tratamento.
Usar com cautela quando há consumo de altas quantidades de álcool e
histórico de doença hepática. Monitorar o paciente quanto a sinais e sintomas de
miopatia ou rabdmiólise, como dor, flacidez ou fraqueza muscular. Monitorar os níveis
de CPK, e descontinuar o uso aqueles aumentarem 10 vezes o limite normal superior,
ou se miopatia ou rabdomiólise forem suspeitadas ou diagnosticadas.
Recomenda-se interromper o tratamento 4 a 7 dias antes de cirurgia de grande
porte. Realizar testes de função hepática antes de iniciar o tratamento, a cada 6
semanas nos primeiros 3 meses de terapia e após a cada 6 mees, a menos que seja
indicado antes por sinais e sintomas sugestivos de hepatotoxicidade. Descontinuar o
medicamento se transaminase séricas excederem 3 vezes o limite normal superior.
Anormalidades nos testes laboratoriais: fosfatase alcalina e bilirrubina, gama-glutamil
transpeptidase; anormalidades nos testes de função tireoidiana.
A pravastatina é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Não
usar durante a amamentação devido ao potencial de sérios efeitos adversos aos
lactantes. A segurança em mulheres grávidas não foi estabelecida. Mal-formações
esqueléticas ocorreram em animais. Se a paciente ficar grávida durante o tratamento,
descontinuar o medicamento imediatamente e informar a paciente sobre o perigo
potencial ao feto. Categoria de risco para a gestação X (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Cefaléia (1,7% a 6,2%); tontura (1% a 3,3%); náusea/vômito (7,3%); diarréia
(6,2%); dor/espasmo abdominal (5,4%); constipação (4%); flatulência (3,3%); pirose
(2,9%); dor localizada (10%); mialgia (2,7%); sintomas semelhantes a resfriado (7%);
rinite (4%); tosse (2,6%); dor no peito (3,7%); erupção/prurido (4%); fadiga (3,8%);
gripe (2,4%); anormalidade urinária (2,4%).
< 1%:
Dor no peito (0,1%), transaminases séricas elevadas (1,0%); fraqueza;
neuropatia; miopatia. Redução dos níveis de ubiquinona; impotência; miosite; diabete
melito; fotossensibilidade (fotoalergia ou fototoxicidade); leucopenia (rara);
rabdomiólise (rara); reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema e anafilaxia
(rara); depressão (4 relatos); insuficiência renal aguda (1 relato); hepatite colestásica
(1 relato); dermatite liquenóide (1 relato); porfiria cutanea tarda (1 relato).
Administração concomitante de fibratos, niacina, ciclosporina ou eritromicina
pode aumentar o risco de miopatia.
Se houver uso concomitante de genfibrozila ou niacina, alguns médicos
recomendam a determinação da CPK a cada 2 a 3 meses durante o período inicial
quando as doses estiverem sendo ajustadas, e a cada 3 a 4 meses depois que o
regime desejado for estabelecido.
Aumentam o efeito da pravastatina: Inibidores do CYP450 3A4 (amprenavir,
ciclosporina, eritromicina, mibefradil, nefazodona, quinupristina/dalfopristina,
itraconazol, cetoconazol); fibratos (bezafibrato, ciprofibrato, fenofibrato, genfibrozila)
(diminuem a excreção urinária e a ligação a proteína) e niacina aumentam o risco de
miopatia e rabdomiólise: Orlistat (aumenta a absorção devido à inibição induzida pelo
orlistat da absorção de gordura).
Diminuem o efeito da pravastatina: Seqüestrantes do ácido biliar (colestiramina,
colestipol) (diminuem a biodisponibilidade em cerca de 40% a 50%).
O uso concomitante de fluindiona pode aumentar a razão normalizada
internacional (INR) possivelmente devido à competição pelo metabolismo hepático.
Farmacocinética
É rapidamente absorvida. A absorção é de 34% e a biodisponibilidade, de 17%.
A baixa biodisponibilidade é devido à absorção incompleta e ao metabolismo de
primeira passagem. Os alimentos reduzem a biodisponibilidade sistêmica, mas os
efeitos redutores de lipídios permanecem inalterados. Atinge pico plasmático em 1 a
1,5 horas. Ligação a proteínas é de 43% a 55%. Volume de distribuição é igual a 0,46
L/kg. Não penetra no fluido cerebroespinhal. É extensivamente metabolizada no
fígado, originando metabólitos inativos (isômero 3-alfa-hidróxido, 3-alfa,5-beta,6-beta
triidróxido). A meia-vida de eliminação é de 2,6 a 3,2 horas. Pravastatina e seus
metabólitos são excretados na urina (8% como droga inalterada) e nas fezes (70%). A
resposta inicial na hipercolesterolemia surge em 2 semanas. O efeito máximo é
observado em 4 semanas.

Via oral
Pode ser ingerida às refeições ou longe delas.

Hipercolesterolemia primária e dislipidemia mista
Dose inicial: 10-20 mg/dia, ao deitar. Dose usual: 10-40 mg/dia, ao deitar. Dose
máxima: 40 mg/dia. Ajustar a dose a intervalos de 4 semanas ou mais.
Prevenção primária e secundária de cardiopatia isquêmica coronariana
40 mg/dia à noite.
Ajuste de dose
Pacientes com doença renal ou hepática significativa devem iniciar o
tratamento com 10 mg/dia ao deitar, assim como os pacientes idosos. Nestes, doses
de manutenção de 20 mg/dia ou menos são normalmente eficazes.
Forma farmacêutica
Pravastatina sódica
Pravastatina sódica
É administrada na forma ativa (ácido aberto) como sal de sódio. Apresenta-se
como pó inodoro, branco, fino ou cristalino. Seu peso molecular é 446,52. É composto
hidrofílico relativamente polar com coeficiente de partição (água/octanol) de 0,59 em
pH de 7,0. É solúvel em metanol e água (>300 mg/mL), levemente solúvel em
isopropanol e praticamente insolúvel em acetona, acetonitrila, clorofórmio e éter. Não
armazenar em temperaturas acima de 40°C, preferencialmente entre 15 e 30°C, em
recipiente bem fechado. Proteger contra umidade e luz.
Os ingredientes inativos incluem: croscarmelose sódica, lactose, óxido de
magnésio, estearato de magnésio, celulose microcristalina e povidona.
PRAZOSINA
Sinonímia
Furazosina.
Mecanismo de ação
É derivado quinazolínico que bloqueia competitivamente adreno-receptores alfa
pós-sinápticos, induzindo vasodilatação de veias e arteríolas, com diminuição da
resistência vascular periférica e queda da pressão arterial. A ação anti-hipertensiva
não se acompanha de taquicardia reflexa, ao contrário dos bloqueadores alfa-
adrenérgicos não seletivos.
Indicações
Tratamento de hipertensão arterial essencial (primária) e secundária de variada
etiologia. Fenômeno e doença de Raynaud. Hiperplasia prostática bengina.
Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida às quinazolinas. Não recomendado para
insuficiência cardíaca congestiva devido à obstrução mecânica (ex: estenose aórtica).
Precauções
Determina acentuada hipotensão na primeira dose, devendo ser administrada
em decúbito para evitar síncope. Cuidado com pacientes que recebem beta-
bloqueadores, diuréticos ou fazem restrição dietética de sódio. Evitar primeira dose
superior a 1mg. Evitar rápido incremento de doses. Evitar uso de álcool. Cautela em
insuficiência renal grave. Categoria de risco C para gravidez (FDA). Cautela em
nutrizes. A segurança e a eficácia não estão ainda estabelecidos em pacientes
pediátricos.
Reações adversas
> 10% :
Tonturas (10,3%).
DE 1% A 10%:
Cefaléia (7,8%), fraqueza (6,5%), vertigem, depressão, nervosismo,
palpitações (5,3%), edema, síncope (1%), xerostomia, náuseas (4,9%), vômitos,
diarréia, constipação, rash cutâneo (1 a 4%), dispnéia, congestão nasal, epistaxe.
< 1% :
Alucinações, parestesias, prurido, alopécia, incontinência urinária, impotência,
priapismo, pancreatite, desconforto abdominal, retinopatia, catarata, angina,
bradicardia.
Diminuição de efeito: analgésicos-antitérmicos e antiinflamatórios.
Aumento de efeito: diurético ou outro anti-hipertensivo, especialmente beta-
bloqueadores. Verapamil aumenta os níveis séricos de prazosina.
Farmacocinética
É bem absorvida após administração oral e apresenta biodisponibilidade de
cerca de 43 a 82%. O início de efeito ocorre em 2 horas. Em geral, concentrações
plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas. Tem duração de 10 a 24 horas.
Circula ligado a proteínas plasmáticas (principalmente 1 glicoproteína ácida) em cerca
de 95%. O volume de distribuição é de 0,5 l/kg. Metaboliza-se no fígado. Apenas 6-
10% são excretados pelos rins em forma inalterada. A meia-vida plasmática é de cerca
de 2 a 4 horas.
Via oral
Hipertensão
ADULTOS:
1 mg, a cada 8 ou a cada 12 horas
Dose máxima: 20 mg por dia.
CRIANÇAS:
5 microgramas/kg/dose, a cada 6 horas; aumentar gradualmente a dose até 25
microgramas/kg/dose, a cada 6 horas.
Doença de Raynaud
0,5-3 mg, duas vezes ao dia.
Hipertrofia benigna de próstata
2 mg, duas vezes ao dia.
Cloridrato de prazosina
Cloridrato de prazosina
Apresenta-se como pó de coloração branca a parda, levemente solúvel em
água e metanol, muito levemente solúvel em álcool, praticamente insolúvel em
clorofórmio e acetona. Tem peso molecular de 419,87.
As embalagens devem ser protegidas do calor excessivo (temperatura superior
a 40ºC) e da umidade.
PROCAINAMIDA
Lenita Wannmacher
Mecanismo de ação
É antiarrítmico de classe I-A que deprime a fase zero do potencial de ação, por
diminuição do influxo de sódio durante a despolarização. Também reduz o efluxo de
potássio na repolarização e o transporte transmembrana de cálcio. Com isso diminui a
excitabilidade miocárdica e a velocidade de condução. Prolonga a repolarização.
Indicações
Tratamento e prevenção de recorrência de taquicardia ventricular, extra-
sístoles, taquicardia atrial paroxística, fibrilação atrial.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco e procaína. Bloqueio atrioventricular de segundo
e terceiro graus, distúrbios de condução intraventricular. Administração conjunta de
ritonavir ou esparfloxacino. Torsades de pointes. Lúpus eritematoso sistêmico.
Precauções
Cautela com efeitos pró-arrítmicos, tendo sido descrita morte súbita e
agravamento de arritmias. Reduzir dosagem em insuficiência hepática, idosos,
insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva, porque há reduzida eliminação,
tornando maior a meia-vida do fármaco. Pode induzir LES com uso prolongado.
Cautela em idosos e lactantes. Categoria de risco gestacional C (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Rash cutâneo, náusea, vômito, diarréia (3 a 4%), distúrbio do gosto.
< 1%:
Efeito pró-arrítmico, hipotensão, tonturas, confusão, alucinações,
desorientação, febre, torsades de pointes, agranulocitose, angioedema, artralgia,
mialgia, polineuropatia, síndrome similar ao lúpus eritematoso sistêmico.
Aumento de efeitos: cimetidina, ofloxacina, amiodarona, sotalol, esparfloxacina,
trimetoprima.
Aumenta o bloqueio de antagonistas neuromusculares periféricos.
Farmacocinética
É rapidamente absorvida, atingindo pico plasmático em 60-90 e 15-60 minutos,
respectivamente, após administração oral e intramuscular. A injeção intravenosa
determina efeito imediato. Tem biodisponibilidade oral de 75-95%. Liga-se pouco a
proteínas plasmáticas (15-20%). O volume de distribuição é 2 litros/kg em adultos e de
2,2 litros/kg em crianças. Cerca de metade da dose excreta-se em forma ativa pelo rim
e a outra metade sofre acetilação hepática, originando o metabólito ativo N-
acetilprocainamida (NAPA). As doses devem ser reduzidas em pacientes com
insuficiência renal (devido à diminuição da depuração) e insuficiência cardíaca (pela
redução da depuração e volume de distribuição). A meia vida é de 2,5-4,7 horas
(adulto) e 1,7 horas (criança).

Via oral
ADULTOS:
200-250 mg, a cada 3-6 horas
CRIANÇAS:
15-50 mg/kg/dia, fracionados a cada 3-6 horas.
Via intravenosa
ADULTOS:
Dose de ataque: 15-18 mg/kg, administrado em infusão durante 25-30 minutos.
Repetir a cada 5 minutos, até a dose total de 1 g.
Dose de manutenção: 1-6 mg/min, em infusão contínua.
CRIANÇAS:
Dose de ataque: 3-6 mg/kg/dose, diluídos e administrados lentamente (5 min),
repetidos a cada 5-10 minutos. Máximo de 100 mg/dose.
Dose de manutenção: 20-80 microgramas/kg/minuto, em infusão contínua com
bomba. Não exceder 2 g/24 horas.
Via intramuscular
ADULTOS:
500-1000 mg, a cada 3-6 horas, até que a via oral possa ser iniciada.
CRIANÇAS:
50 mg/kg/dia, fracionados a cada 3-6 horas, até que a via oral possa ser
iniciada.
Cloridrato de procainamida:
Comprimido: 300 mg
Cloridrato de procainamida:
Comprimido sulcado: 250 mg
Comprimidos de liberação modificada: 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg
Injetáveis: 100 mg/mL, 500 mg/mL
Comprimidos podem ser estocados em temperaturas acima de 27ºC, porém a
refrigeração retarda a oxidação, causadora de coloração. Soluções mais escuras que
amarelo claro devem ser descartadas.
PROPRANOLOL
Sinonímia
dexpropranolol
Mecanismo de ação
É agente betabloqueador não seletivo, com afinidade em receptor beta-1
(cardíaco) e beta-2 (brônquico, músculo liso vascular) adrenérgicos. O bloqueio
betacardíaco resulta em diminuição da condução atrioventricular e supressão da
automação, redução de freqüência e débito cardíacos, com diminuição do trabalho do
coração e do consumo miocárdico de oxigênio. Há redistribuição de fluxo do
subepicárdio para o subendocárdio, em decorrência de aumento do tempo de perfusão
diastólica, o que contribui para os efeitos benéficos em cardiopatia isquêmica. O
mecanismo de ação anti-hipertensiva permanece obscuro, podendo depender do
bloqueio dos receptores beta cardíacos, de mecanismo central envolvendo a inibição
da atividade simpática, da redução do retorno venoso, da redução relativa da
vasoconstrição plasmática e da redistribuição do volume intravascular. A atividade
antiarrítmica do propranolol é fruto do betabloqueio, com aumento do período refratário
e diminuição na velocidade de condução no nódulo atrioventricular. Os mecanismos
de ação propostos em enxaqueca incluem ações no SNC, efeitos vasculares
periféricos, efeitos ansiolíticos e bloqueio do 5-hidroxitriptofano.
Indicações
Angina estável (angina de esforço). Infarto agudo do miocárdio. Isquemia
miocárdica silenciosa. Hipertensão arterial sistêmica. Arritmias por hiperatividade
adrenérgica, como taquicardias supraventriculares, flutter e fibrilação atriais.
Cardiomiopatia hipertrófica. Prolapso de valva mitral. Enxaqueca. Tireotoxicose.
Tremor essencial. Hipertensão portal. Manifestações de ansiedade.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, insuficiência cardíaca congestiva, asma
brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete melito tipo 1, doença do nó
sinusal, vasculopatia periférica, choque cardiogênico, atraso na condução
atrioventricular, hipotensão, depressão grave, estenose aórtica, feocromocitoma,
acidose metabólica, síndrome de Raynaud, angina de Prinzmetal.
Precauções
Administrar com cautela a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
descompensada, bloqueio atrioventricular, fraqueza muscular grave, doença
broncoespástica, insuficiência cerebrovascular, miastenia grave, doença vascular
periférica. Pode mascarar hipoglicemia em pacientes diabéticos. Reduz-se dose oral
em insuficiência hepática. Não pode ser suspenso abruptamente pelo risco de efeito
rebote, devendo ser descontinuado no decurso de 1 a 2 semanas. Segurança e
eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas. Deve ser usado com cautela em
nutrizes e gestantes, pois diminui significativamente o fluxo placentário e associa-se a
retardo de crescimento fetal intra-uterino. A categoria de risco para a gestação é C
(FDA) ou D (no 2º e 3º trimestres).
Reações adversas
> 10%:
Bradicardia, depressão mental, diminuição da capacidade sexual.
DE 1% A 10%:
Falência congestiva do coração, redução da circulação periférica, confusão,
alucinações, tontura, insônia, fadiga, erupção cutânea, diarréia, náusea, vômito,
desconforto estomacal, fraqueza muscular, dispnéia.
< 1%:
Dor abdominal, hipotensão, diminuição da contratibilidade miocárdica, piora
dos distúrbios na condução atrioventricular, pesadelos, sonhos muito reais, letargia,
rubor, caspa, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, broncoespasmo,
extremidades frias.
Diminuem os efeitos do propranolol: sais de alumínio, barbitúricos, sais de
cálcio, colestiramina, colestipol, antiinflamatórios não esteroidais, penicilinas,
rifampicina, salicilatos e sulfimpirazona. Os hormônios tireoidianos prejudicam as
ações do propranolol.
Aumentam os efeitos do propranolol: diltiazem, felodipina, nicardipina,
contraceptivos orais aumentam a biodisponibilidade e os níveis plasmáticos do
propranolol, cimetidina, diuréticos de alça, propafenona, quinidina, ciprofloxacino,
tioaminas.
O propranolol pode aumentar os efeitos de: acetaminofeno, varfarina,
benzodiazepínicos. Diminui a depuração de lidocaína. Com diltiazem e verapamil
aumenta a depressão de atividade dos nódulos sinusal e atrioventricular.
Aumenta a pressão sangüínea após descontinuação de clonidina. Junto com
efinefrina pode ocorrer episódio hipertensivo seguido de bradicardia. Com alcalóides
do ergot ocorre isquemia periférica. Aumenta os níveis de lidocaína. Aumenta a
hipotensão postural produzida pela prazocina. Mascara os efeitos hipoglicêmicos de
insulina e antidiabéticos orais. Aumenta a biodisponibilidade da flecainida. Pode
diminuir a eliminação da teofilina. Vasoconstritores nasais podem ter efeito hipertensor
aumentado pela falta de anteposição do bloqueio beta.
Farmacocinética
É completamente absorvido pelo trato gastrintestinal, porém a
biodisponibilidade é baixa por metabolismo de primeira passagem. Isso não impede a
administração oral, pois maiores doses determinam níveis plasmáticos adequados. A
alimentação diminui metabolismo de primeira passagem, aumentando sua
biodisponibilidade sistêmica. O pico de concentração plasmática acontece 1 a 2 horas
após a ingestão oral e varia entre os indivíduos. Distribui-se aqmplamente por ter alta
solubilidade lipídica. Liga-se às proteínas plasmáticas (> 90%). Atravessa a barreira
hematoencefálica e a placenta e é distribuído ao leite materno. É metabolizado no
fígado, e pelo menos um dos seus metabólitos (4-hidroxipropranolol) é biologicamente
ativo. Os metabólitos são excretados na urina junto com pequena quantidade de
propranolol não modificado. A meia-vida plasmática é de 3 a 6 horas. Não é
significantemente dialisável.

Via oral
No início de tratamento empregam-se menores intervalos de doses para evitar

concentrações tóxicas logo após a administração e níveis subterapêuticos antes da
próxima dose. Estabelecida a dosagem adequada, o intervalo pode ser aumentado
para 12 horas, pois o efeito tende a durar mais que a meia-vida plasmática.
Arritmias
ADULTOS:
10 -160 mg/dia, divididos a cada 6 -8 horas. Dose máxima: 1 g/dia.
CRIANÇAS:
0,5-1 mg/kg/dia, divididos em intervalos de 12 horas.
ADULTOS:
40-80 mg, divididos em intervalos de 12 horas. Aumentar a intervalos
semanais, se necessário. A dose de manutenção é de 160-320 mg diários. Dose
máxima diária: 640 mg.
CRIANÇAS:
0,5-1 mg/kg/dia, divididos em intervalos de 12 horas. Dose máxima: 16
mg/kg/dia.
Angina estável
Inicialmente 40 mg, duas a três vezes ao dia, mantendo 120-240 mg por dia.
Máximo de dose diária: 320 mg.
Pós-infarto do miocárdio
5 a 21 dias após infarto: 40 mg, 4 vezes ao dia por 2 ou 3 dias, seguidos de 80
mg, duas vezes ao dia.
Profilaxia de enxaqueca
ADULTOS:
40 mg, 2 a 3 vezes ao dia. Dose de manutenção: 80-160 mg por dia.
CRIANÇAS:
20 mg, duas a três vezes ao dia.
Hipertensão porta
Inicialmente 40 mg, duas vezes ao dia, podendo aumentar para 80 mg duas
vezes ao dia. Dose máxima diária:320 mg.
Sintomas de ansiedade (palpitação, tremor, suores)
40 mg, uma vez ao dia, aumentando para 40 mg, 3 vezes ao dia se necessário.
Via intravenosa
Pacientes recebendo propranolol via intravenosa devem ser monitorados

cuidadosamente.
CRIANÇAS:
25 a 50 microgramas/kg, administrados vagarosamente. Esta dose pode ser
repetida três a quatro vezes ao dia.
Arritmias
0,25-0,5 mg, a cada 5 minutos, até um máximo de 0,20 mg/kg.
Crise tireotóxica
1 mg, administrado por mais de 1 minuto. Se necessário, repetir 2 minutos
após. Máximo de 10 mg em pacientes conscientes e 5 mg em pacientes sob
anestesia.
Cloridrato de propranolol
Pó: 40 mg
Cloridrato de propranolol
Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 160 mg
Comprimidos sulcados: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg
Soluções orais: 1 mg/mL, 2 mg/mL, 4 mg/mL, 8 mg/mL, 10 mg/mL e 16
mg/mL
Solução oral concentrada: 80 mg/mL
Injeção: 1 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino, de branco a branco opaco, inodoro. Solúvel
em água e álcool, levemente solúvel em clorofórmio, praticamente insolúvel em éter.
Em solução aquosa se decompõe pela oxidação na cadeia isopropilamina,
acompanhada por redução no pH e descoloração da solução. As soluções são mais
estáveis em pH 3 e se decompõem rapidamente em meio alcalino.
Os comprimidos devem ser mantidos ao abrigo de luz, umidade e calor
(temperatura de 15 a 30ºC). Formulações orais extemporâneas: suspensão de
propranolol de 0,5 mg/mL pode ser preparada pela trituração de 3 comprimidos de
propranolol de 40 mg e adição de xarope simples (600 mg/mL de sacarose) até o
volume de 240 mL. Esta mistura é estável por 34 semanas, a 25ºC.
Quando administrado por via intravenosa é fisicamente incompatível com
anfotericina B e diazóxido.

QUINIDINA
Lenita Wannmacher
Mecanismo de ação
É antiarrítmico de classe I-A que deprime a fase zero do potencial de ação, por
diminuição do influxo de sódio durante a despolarização. Também reduz o efluxo de
potássio na repolarização e o transporte transmembrana de cálcio. Com isso diminui a
excitabilidade miocárdica e a velocidade de condução. Prolonga a repolarização.
Indicações
Reversão de fibrilação atrial paroxística (benefício definido). Prevenção de
recorrência de fibrilação atrial (benefício provável). Malária por Plasmodium
falciparum.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco e aos derivados da cinchona. Bloqueio
atrioventricular de segundo e terceiro graus, distúrbios de condução intraventricular.
Administração conjunta de ritonavir ou esparfloxacino.
Precauções
Cautela com efeitos pró-arrítmicos, tendo sido descrita morte súbita com o uso
de quinidina. Pode precipitar e agravar insuficiência cardíaca. Reduzir dosagem em
insuficiência hepática, idosos, insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva,
porque há reduzida eliminação, tornando maior a meia-vida do fármaco. Evitar terapia
intravenosa, pela vasodilatação e hipotensão resultantes. Monitorar potássio sérico,
pois hipopotassemia pode agravar a toxicidade. Cautela em idosos e lactantes.
Categoria de risco gestacional C (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Bradicardia, cefaléia (15%), diarréia (35%), cólica (22%),
DE 1% A 10%:
Angina (6%), palpitação (7%), síncope (1% a 8%), efeito pró-arrítmico, fadiga
(7%), fraqueza (5%), tremor (2%), incoordenação motora (1%), rash cutâneo (5%).
< 1%:
Reações alérgicas, cinconismo, bradicardia, assistolia, torsades de pointes,
agranulocitose, angioedema, artralgia, broncoespasmo, hepatite, mialgia, neurite
óptica.
Aumento de efeitos: outros antiarrítmicos, inibidores da CYP3A3/4
(eritromicina, claritromicina, troleandomicina, itraconazol, cetoconazol), amilorida,
amiodarona, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, esparfloxacina, cimetidina, verapamil,
diltiazem.
Redução de efeitos: indutores enzimáticos (aminoglutetimida, carbamazepina,
fenobarbital, fenitoína, primidona, rifampicina); nifedipina.
Reduz o efeito analgésico de codeína. Aumenta a toxicidade de digoxina e
varfarina. Aumenta os níveis séricos de metoprolol, propranolol, timolol, propafenona,
mexiletina e nifedipina.
Farmacocinética
É usada por vias oral, intravenosa e intramuscular. Após administração oral, o
pico plasmático ocorre em 1-1,5 e 3-4 horas, respectivamente, com sulfato e gliconato
de quinidina. Circula ligada a proteínas plasmáticas (80 a 90 %). A biodisponibilidade
oral varia com o sal utilizado. O volume de distribuição é 2-3,5 litros/kg. Atravessa a
placenta e aparece no leite materno. Metaboliza-se no fígado, originando metabólitos
inativos. A excreção urinária é de 15-25%, em forma não modificada. A meia vida é de
6-8 horas (adulto) e 2,5-6,7 horas (criança). A meia vida aumenta em idosos, cirróticos
e insuficientes cardíacos. Gliconato, poligalacturonato e apresentação de sulfato para
liberação prolongada permitem maior espaçamento entre as doses (até 12 horas), mas
a absorção pode ser errática, exigindo titulação plasmática (concentração terapêutica
de 2-5 microgramas/mL).

Via oral
ADULTOS:
Dose de ataque: 200 mg, a cada 2 horas (total = 1 g)
Dose de manutenção: 800-2.400 mg/dia, fracionados a intervalos de 4-6 horas.
CRIANÇAS:
6 mg/kg, a cada 4-6 horas.
Via intravenosa
ADULTOS:
200-400 mg, diluídos e administrados lentamente (10 mg/min), a cada 4-6
horas.
CRIANÇAS:
2-10 mg/kg/dose, diluídos e administrados lentamente (10 mg/min), a cada 3-6
horas.
Sulfato de quinidina:
Sulfato de quinidina:
Bisulfato de quinidina:
Gliconato de quinidina:
Comprimido de liberação modificada e sulcado: 324 mg
Injeção: 80 mg/mL
Poligalacturonato de quinidina:
Comprimido: 275 mg
Existe sob forma de sulfato, bissulfato, gliconato e poligalacturonato de
quinidina.
Comprimidos devem ser mantidos ao abrigo da luz direta e sob temperatura
amena (18 a 22ºC). Não podem sofrer resfriamento mais intenso ou refrigeração, sob
risco de se tornarem muito friáveis. Conservar em recipientes bem fechados e
fotoprotetores. Tomar os comprimidos inteiros, sem mastigar.
SINVASTATINA
Sinonímia
Velastatina; Sinvinolina
Mecanismo de ação
É derivado metilado da lovastatina que inibe competitivamente a redutase de 3
– hidroxi – 3 – metilglutaril – coenzima A (HMG – CoA), enzima que catalisa a
biossíntese do colesterol nas etapas iniciais. Como resultado, reduz as concentrações
do colesterol plasmático total e do colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade
(LDL) e à lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). Além disso, aumenta o
colesterol ligado à lipoproteína de alta densidade (HDL) e reduz os triglicerídeos
plasmáticos.
Indicações
Prevenção primária de cardiopatia isquêmica. Prevenção secundária de
cardiopatia isquêmica. Tratamento adjuvante de hiperlipidemias em pacientes não-
responsivos à dieta exclusivamente.Tratamento de hipercolesterolemia primária
(heterozigótica, familiar e não familiar), dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb),
hipercolesterolemia familiar homozigótica, hipertrigliceridemia isolada (Fredrickson tipo
IV) e hiperlipoproteinemia tipo III.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a sinvastatina ou lovastatina ou outro inibidor da redutase 3–
hidroxi–3–metilglutaril coenzima A. Doença hepática ativa ou elevações inexplicadas
das transaminases séricas. Gravidez. Lactação.
Precauções
Recomenda-se cautela nas seguintes situações: alcoolismo, grande cirurgia,
distúrbios hepáticos, hipotensão, infecção aguda grave, distúrbio metabólico,
endócrino ou eletrolítico, transplantes com terapia imunossupressora e trauma.
Deve-se sempre tentar a correção de distúrbios lipídicos por métodos não
farmacológicos antes de iniciar o uso do medicamento.
A sinvastatina, ocasionalmente, pode causar miopatia e/ou rabdomiólise.
A concentração da creatinina quinase pode aumentar temporariamente, assim
como a concentração plasmática das transaminases.
A ocorrência de malformações esqueléticas em animais e a inibição da síntese
do colesterol e de outros produtos da sua biossíntese que são essenciais ao
desenvolvimento fetal resultam na contra-indicação do uso da sinvastatina durante a
gravidez. Categoria de risco para a gestação X (FDA).
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Cefaléia (3,5%), astenia (1,6%), flatulência (1,9%), dor abdominal (3,2%),
diarréia (1,9%), constipação (2,3%), náusea e vômito (1,3%), dispepsia e pirose
(1,1%), mialgia e fraqueza muscular (1,6%), aumento dos níveis de creatinina quinase
sérica e infecção respiratória (2,1%).
< 1%:
Gosto anormal, visão embaçada, opacidade do cristalino.
Aumento de efeito ( risco de rabdomiólise e miopatia): amprenavir,
claritromicina, cetoconazol, ciclosporina, danazol, diltiazem, eritromicina, fluconazol,
fluvoxamina, indinavir, itraconazol, miconazol, mibefradil, nefazodona, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, troleandomicina, verapamil, derivados do ácido fíbrico e niacina.
Uso conjunto de clofibrato, fenofibrato, genfibrozil e outros inibidores da HMG-CoA
aumenta o risco de rabdomiólise.
Diminuição de efeito: rifampicina, ácido nicotínico e isradipina. Pode aumentar
o risco de toxicidade da digoxina, assim como o risco de sangramento de varfarina.
Antiácidos diminuem os níveis séricos de sinvatatina.
Farmacocinética
Ainda que 85% da dose seja absorvida após administração oral, menos de 5%
atinge a circulação devido ao extenso metabolismo de primeira passagem. O pico
plasmático é atingido em 1,3 a 2,4 horas. A taxa de ligação protéica é alta (95%).
Sofre biotransformação hepática, originando por hidrólise metabólitos ativos. É
excretada, principalmente, pelas fezes (60%) e parcialmente, na urina (13%). A
eliminação no leite humano e os possíveis efeitos no lactente são desconhecidos, logo
o seu uso é contra-indicado durante a amamentação. A meia-vida é de cerca de 3
horas.
Devido à possibilidade de a síntese do colesterol ocorrer principalmente à
noite, recomenda-se a administração das doses únicas de sinvastatina no período
noturno.
Via oral
Dose inicial: 10-20 mg/dia, à noite. Dose de manutenção: 5 – 80 mg/dia, em

dose única, à noite.
Ajustes posológicos, se necessário, devem ser feitos a intervalos não inferiores
a 4 semanas, até o máximo de 80 mg/dia.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
40 mg à noite ou 80 mg/dia fracionados em 3 doses: 20 mg, 20 mg e 40 mg
(dose noturna).
IDOSOS:
Reduções máximas do LDL-colesterol podem ser atingidas com dose diária de
até 20 mg.
PACIENTES TRATADOS COM CICLOSPORINA:

Dose inicial: 5 mg/dia e dose máxima: 10 mg/dia.
PACIENTES TRATADOS COM DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO OU

NIACINA:
Ajuste de dose
O ajuste de dose não é necessário em pacientes com insuficiência renal leve a
moderada; já os pacientes com insuficiência severa devem iniciar a terapia com 5 mg
por dia.
Comprimidos revestidos: 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
Apresenta-se como pó branco. Seu peso molecular é de 418,6. Praticamente
insolúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio e álcool metílico, moderadamente
solúvel em propilenoglicol e muito ligeiramente solúvel em éter de petróleo. Deve ser
estocado em atmosfera de nitrogênio. Os comprimidos devem ser estocados em
recipientes herméticos e à temperatura entre 5 e 30oC.
TICLOPIDINA
Mecanismo de ação
É inibidor da agregação plaquetária. Liga-se a receptor de ADP (adenosina
difosfato), inibindo a ligação de fibrinogênio à glicoproteína GPIIb/IIIa (maior receptor
de superfície envolvido na agregação plaquetária). Afeta as plaquetas em toda a sua
vida útil. Inibe liberação dos constituintes granulares das plaquetas, coesão
plaquetária e adesão das plaquetas ao endotélio e à placa ateromatosa, prolongando
o tempo de sangramento. Também reduz a agregação quimicamente estimulada dos
eritrócitos. Em alguns casos pode haver redução das concentrações de fibrinogênio e
da viscosidade sanguínea.
Indicações
Profilaxia secundária de acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico em
pacientes com AVC completo e com acidente vascular isquêmico transitório, os quais
tenham com contra-indicação para aspirina. Profilaxia secundária de angina pectoris
instável. Necessidade de maiores estudos para determinar beneficio em: tratamento
de claudicação intermitente, oclusão arterial crônica, proteção de oclusão de enxerto
na artéria coronária, hemorragia subaracnoidal, prevenção de trombose venosa
profunda, redução da reoclusão pós-operatória em pacientes submetidos a
angioplastia coronariana transluminal percutânea (PTCA) com stents intravasculares,
prevenção da obstrução de cânulas e conectores nos desvios arteriovenosos da
hemodiálise.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, hemorragia ativa, desordens hematopoéticas
como neutropenia ou trombocitopenia, disfunção hepática grave.
Precauções
Neutropenia pode ocorrer repentinamente, de maneira isolada ou em conjunto
com trombocitopenia, devendo-se suspender a utilização do fármaco caso as
contagens neutrofílica e plaquetária apresentem níveis inferiores a 1200/mm 3 e
80.000/mm3, respectivamente. Monitorar contagem de plaquetas, tempo de
protrombina, hemoglobina e hematócrito antes, durante e após o tratamento. Cautela
em pacientes com predisposição a sangramento, incluindo presença de condições
patológicas, tais como úlceras gástricas ou duodenais, traumatismos ou cirurgia
recente. Caso seja possível, descontinuar o uso do fármaco entre 10 a 14 dias antes
de cirurgias. Terapia simultânea com agentes anticoagulantes e antiinflamatórios não-
esteróides aumentam o risco de hemorragia. O fármaco causa aumento dos níveis de
colesterol e triglicérides séricos. O uso não é recomendado na presença de doença
hepática grave. Não foram encontradas diferenças em relação a segurança e eficácia
entre adultos e idosos, entretanto a sensibilidade individual de alguns idosos não deve
ser ignorada. Estudos para avaliar a utilização do fármaco na gravidez, em seres
humanos, ainda não foram realizados, entretanto o fármaco só deve ser utilizado nos
casos em que os benefícios suplantam os riscos. Não há informação disponível sobre
excreção do fármaco no leite materno, embora esta tenha sido observada em estudos
em animais. Em virtude dos potenciais eventos adversos, a utilização do fármaco
durante a amamentação não é recomendada. Categoria de risco gestacional B (FDA).
A segurança e a eficácia para uso em menores de 18 anos de idade ainda não foram
estabelecidas.
Reações adversas
> 10%:
Diarréia
DE 1% A 10%:
Vertigem, rash cutâneo, dispepsia, prurido, náusea, dor gastrintestinal, vômito,
flatulência, anorexia, neutropenia, trombocitopenia e alterações nos testes de função
hepática.
<1%:
Púrpura trombocitopênica trombótica, agranulocitose, eosinofilia, pancitopenia,
trombocitose, supressão da medula óssea, hemorragia gastrintestinal, equimose,
epistaxe, hematúria, menorragia, hemorragia conjuntival, hemorragia intracraniana
(rara), urticária, dermatite exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, eritema
multiforme, eritema nodoso, cefaléia, fraqueza, dor, zumbido, anemia hemolítica,
anemia aplástica, hepatite, icterícia, necrose hepática, úlcera péptica, insuficiência
renal, síndrome nefrótica, hiponatremia, vasculite, sepse, pneumonia, angioedema,
lúpus eritematoso sistêmico, neuropatia periférica, atropatia, miosite.
Aumento do risco de hemorragia: anticoagulantes orais, antiagregantes
plaquetários, heparina, antiinflamatórios não esteróides.
Redução da absorção do fármaco: antiácidos, cimetidina
Aumento das concentrações plasmáticas do fármaco: cimetidina,
carbamazepina.
Diminui concentrações plasmáticas de: ciclosporina, digoxina.
Aumenta concentrações plasmáticas de: fenitoína, teofilina, omeprazol.
Farmacocinética
É rápida e quase completamente absorvido após administração oral (entre 80 a
90%). A presença de alimentos aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%. Atinge
o pico plasmático em 1 a 3 horas. O início da ação é observado dentro de 6 horas. A
ligação às proteínas plasmáticas é alta (cerca de 98%), principalmente a albumina e
lipoproteínas. Sofre extenso metabolismo hepático através de N-dealquilação, N-
oxidação e oxidação. Pelo menos 20 metabólitos foram observados.
Aproximadamente 40 a 50% deles circulam covalentemente ligados às proteínas
plasmáticas. Cerca de 60% são excretados na urina na forma de metabólitos e 25%,
pelas fezes. A meia-vida de eliminação, após uma única dose, é de cerca de 7,9 horas
em adultos e de 12,6 horas em idosos. A depuração plasmática diminui em
insuficiência renal, cirrose hepática e idosos.

Via oral
ADULTOS:
250 mg, duas vezes ao dia, às refeições.
Cloridrato de ticlopidina:
Cloridrato de ticlopidina:
Comprimido: 250 mg
É derivado da clorobenziltienopiridina, utilizado na forma de cloridrato. O peso
molecular é de 300.2. Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. Pouco
solúvel em água e álcool desidratado, muito pouco solúvel em acetato de etila,
praticamente insolúvel em éter. Uma solução a 2,5% em água tem pH de 3,5 a 4,0.
TRIANTERENO
Mecanismo de ação
É derivado pterídinico, relacionado quimicamente com ácido fólico e
pertencente ao grupo dos diuréticos poupadores de potássio. Inibe a reabsorção renal
de sódio induzida ou não por aldosterona, por meio de ação direta no tubulo renal
distal e não por antagonismo competitivo com aldosterona. Invertendo a polaridade da
diferença de potencial elétrico transtubular, inibe o transporte ativo de sódio e
potássio. Causa aumento do potássio sérico. O início de ação é mais rápido
comparado ao da espironolactona. Pouco eficaz quando usado sozinho, é geralmente
dado em combinação com tiazídico ou diurético de alça, exercendo efeito corretivo
sobre a hipopotassemia por eles induzida.
Indicações
Edema associado com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática e
síndrome nefrótica. Edema induzido por esteróide, edema idiopático e edema
secundário a hiperaldosteronismo. Hipertensão arterial sistêmica, em combinação com
tiazídicos.
Contra-indicações
Anúria, doença hepática grave, hiperpotassemia, hipersensibilidade ao
triantereno, doença renal progressiva ou severa (creatinina sérica superior a 2,5
mg/dL). Não administrar a pacientes em uso de espironolactona, amilorida ou
suplementação de potássio, bem como nos que usam inibidores da ECA.
Precauções
Usar com cuidado em pacientes com encefalopatia hepática, diabete melito,
disfunção renal, hiperuricemia ou gota, história de cálculo renal ou que recebem
sangue. Pacientes com estoques esgotados de ácido fólico ou com cirrose hepática
podem ter maior risco de anemia megaloblástica. Pode interferir com a medida
fluorescente da quinidina. Pode colorir levemente a urina de azul.
Fator de risco na gravidez é B (FDA). Se o fármaco for essencial para a nutriz,
a amamentação deve ser suspensa. Segurança e eficácia em crianças não foram
estabelecidas.
Reações Adversas
> 10%:
Náusea, vômitos e diarréia; erupção cutânea; febre medicamentosa, nefrite
intersticial e cristalúria assintomática transiente. Triantereno bloqueia a diidrofolato
redutase, podendo causar deficiência de folato que se expressa por anemia
megaloblástica e pancitopenia. Isso ocorre particularmente em pacientes com cirrose
hepática que depuram mal o fármaco.
DE 1% A 10%:
Hipotensão, edema, insuficiência cardíaca congestiva, bradicardia, vertigem,
cefaléia, fadiga, erupção cutânea, constipação, náusea, dispnéia.
< 1%:
Desidratação, vermelhidão, ginecomastia, hiperpotassemia, hiponatremia
hiperclorêmica, incapacidade para alcançar ou manter a ereção, acidose metabólica,
hemorragia pós-menopausa.
Aumento de efeito do triantereno: amantadina (aumento do nível plasmático,
por diminuição de excreção urinária); preparações de potássio e inibidores da ECA
(hiperpotassemia); cimetidina (aumento da biodisponibilidade e diminuição da
depuração renal e hidroxilação); indometacina (rápido progresso de deficiência renal
aguda).
Diminuição de efeito do triantereno: antiinflamatórios não esteroidais
(diminuição do fluxo sanguíneo renal causado por inibição de síntese de
prostaglandinas renais).
Diminui efeito dos anticoagulantes orais, como resultado da redução do volume
plasmático que conduz à concentração de fatores pró-coagulantes no sangue.
Também, melhora da congestão hepática pode levar a aumento da função hepática,
resultando em mais fatores pró-coagulantes no sangue. Ajuste de dose pode ser
necessário.
Triantereno antagoniza alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona
(agentes uricosúricos).
Farmacocinética
É irregular mas rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. Seu início de
efeito ocorre entre 2 e 4 horas, e tem duração de 12 a 16 horas. Tem
biodisponibilidade de 30 - 70%. Estima-se que 50 - 67% estejam ligados a proteínas
plasmáticas. Atravessa a placenta e pode ser distribuído ao leite materno. A meia-vida
plasmática é de 3 horas. É intensamente metabolizado, produzindo metabólito ativo
(sulfato de hidroxitriantereno). Excreta-se na urina, como metabólito ou forma não
modificada (21%).

Via oral
ADULTOS:
Monoterapia: 100 mg, duas vezes ao dia, após as refeições.
Associado a outros diuréticos: 25-50 mg/dia. Não exceder de 300 mg/dia.
IDOSOS:
Podem ser mais sensíveis aos efeitos da dose usual de adultos.
Ajuste de dose
Deve ser ajustada em pacientes com cirrose.
Só existe em associação
Triantereno + hidroclorotiazida
Comprimido: 50 mg + 25 mg
Pó cristalino, amarelo, inodoro. Praticamente insolúvel em água, clorofórmio,
éter, benzeno e hidróxidos alcalinos diluídos; muito pouco solúvel em álcool, ácido
acético e ácidos minerais diluídos; solúvel na proporção de 1:30 de ácido fórmico e
1:85 de 2-metoxietanol. Estocar em recipiente vedado. Proteger da luz
VARFARINA
Mecanismo de ação
É um anticoagulante cumarínico que interfere com a síntese hepática de
fatores de coagulação sangüínea II, VII, IX e X por bloqueio da ação da vitamina K.
A vitamina K é reduzida a hidroquinona (KH2) que, por sua vez, oxida-se a seu
epóxido (KO). Essa reação está acoplada à carboxilação de resíduos glutamatos,
processo essencial para transformação dos fatores hepáticos de coagulação em
proteínas biologicamente ativas. A regeneração da vitamina K reduzida é feita por uma
epóxido redutase, cuja inibição por varfarina determina que aqueles fatores não sejam
repostos, instalando-se a hipocoagulabilidade após se consumirem os que já existem
em circulação.
Indicações
Tratamento e prevenção de trombose venosa profunda, tromboembolia
pulmonar e complicações tromboembólicas associadas com fibrilação atrial. Profilaxia
de embolismo sistêmico após infarto do miocárdio.
Contra-indicações
Hipersensibilidade à varfarina, doença hepática ou renal grave, gravidez,
hipertensão grave sem controle, hemorragias, feridas ulcerativas abertas, hemofilia,
doença ulcerativa ativa no trato gastrintestinal, discrasias sangüíneas, após ato
cirúrgico extenso e endocardite bacteriana.
Precauções
Em pacientes com risco de hemorragia, embora possa ser usada com extrema
precaução. O tratamento é individualizado e as doses são monitorizadas pelo tempo
de protrombina (TP) que avalia o funcionamento da via extrínseca ou pelo INR.
Algumas condições podem resultar em aumento da resposta anticoagulante:
carcinoma, hepatite, icterícia obstrutiva, fístula biliar, estado febril, cirurgia recente,
radioterapia, deficiência de vitamina K, diarréia, desnutrição, hipertiroidismo,
hipoprotrombinemia inicial, idade avançada e hipertensão moderada a severa.
Mulheres e idosos são mais sensíveis à varfarina. Em contraposição, edema,
hiperlipidemia, diabete melito, hipotiroidismo, resistência hereditária à anticoagulantes
orais, gravidez e hipercolesterolemia podem diminuir o efeito anticoagulante. Deve ser
utilizado com cuidado em pacientes com tuberculose ativa. Pacientes com deficiência
na proteína C apresentam risco aumentado de síndrome de necrose de pele. A dose
nunca deve ser dobrada e deve ser administrada sempre no mesmo horário,
preferencialmente com o estômago vazio. Uma grande ingestão de alimentos ricos em
vitamina K pode reduzir a efetividade da droga. O álcool deve ser evitado, pois seu
uso crônico inibe o metabolismo da varfarina. Quando superdosagem ocorrer, a droga
deve ser descontinuada imediatamente e vitamina K deve ser administrada. Tem ação
teratogênica.
Categoria de risco para a gestação: X (FDA). Não são relatados efeitos sobre o
lactente.
Reações adversas
DE 1% A 10%:
Lesões cutâneas, alopécia, necrose dérmica, anorexia, náusea, vômito,
diarréia, hemorragia, leucopenia e hemoptise.
< 1%:
Agranulocitose, anorexia, febre, hepatotoxicidade, rash, problemas renais,
úlceras bucais.
Evitar o uso concomitante de qualquer droga em pacientes tratados com
varfarina.
Diminuição dos efeitos anticoagulantes: Barbitúricos, carbamazepina,
dicloxacilina, griseofulvina, glutetimida, nafcilina e rifampicina, devido ao aumento do
metabolismo. Estrógenos, anticoncepcionais orais e vitamina K, em razão do aumento
de fatores pró-coagulantes. Hidróxido de alumínio e colestiramina, por diminuição da
absorção. Sucralfato, espironolactona e ácido ascórbico, por outros mecanismos.
Aumento dos efeitos anticoagulantes: Alopurinol, amiodarona, antifúngicos,
álcool, cloranfenicol, clorpropamida, cimetidina, ciprofloxacina,
sulfametoxazol+trimetoprima, dissulfiram, flutamida, isoniazida, metronidazol,
norfloxacino, ofloxacino, omeprazol, fenilbutazona, fenitoína, propafenona,
propoxifeno, inibidores da protease, quinidina, sulfonamidas, tamoxifeno, tolbutamida,
zafirlukast e zileutom, devido à inibição do metabolismo. Alguns antibióticos orais,
resultado do decréscimo de bactérias intestinais produtoras de vitamina K. Cloral
hidratado, clofibrato, diazóxido, ácido etacrínico, miconazol, ácido nalidíxico,
salicilatos, sulfoniluréias, paracetamol, esteróides anabolizantes, claritromicina,
danazol, eritromicina, genfibrozil, glucagônio, propranolol, propiltiouracil, ranitidina,
sulindaco, tetraciclina, hormônios da tireóide, vitamina E, uroquinase, diuréticos de
alça, ciclofosfamida, vacina para o vírus da influenza, estreptoquinase e
antiinflamatórios não esteroidais, através de outros mecanismos.
Potencialização do risco de sangramento: Cefalosporinas, dipiridamol, ácido
acetisalicílico, indometacina, oxifenbutazona, penicilinas (injetável), fenilbutazona,
salicilatos e sulfimpirazona, devido a inibição da agregação plaquetária. Quinidina,
quinina e antimetabólitos, inibindo os fatores pró-coagulantes. Drogas ulcerogênicas:
adrenocorticóides, indometacina, oxifenbutazona, fenilbutazona, produtos com
potássio, salicilatos e antiinflamatórios não esteroidais.
Muitos produtos fitoterápicos podem potencializar as ações da varfarina:
ginseng, dan shen, ginko biloba, extrato de alho, dong quai e Harpagophytum
procumbens.
Varfarina pode aumentar os efeitos de hipoglicemiantes orais e fenitoína e
diminuir os efeitos da ciclosporina.
Farmacocinética
É rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal. Liga-se de modo
acentuado às proteínas plasmáticas (97 a 99%), em particular à albumina. O início de
efeito ocorre em 3 a 4 dias (após gasto dos fatores de coagulação circulantes), e sua
ação anticoagulante perdura por 2 a 5 dias. Apresenta volume de distribuição de 0,11
a 0,2 l/kg. Atravessa a placenta. É metabolizada no fígado por enzimas microssomais
hepáticas e eliminada na urina, principalmente na forma de metabólitos inativos. É
excretada no leite humano em sua forma inativa. A meia-vida de eliminação varia de
20 a 60 horas.
O ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática pode ser necessário,
visto que o fígado é responsável pela produção dos fatores de coagulação, assim
como pelo metabolismo da varfarina.

Via oral
ADULTOS:
5 a 15 mg/dia, a cada 24 horas, por 2 a 5 dias; a dose é então ajustada de
acordo com os resultados do tempo de protrombina; a dose de manutenção varia de 2
a 10 mg/dia.
LACTENTES E CRIANÇAS:
0,05 a 0,34 mg/kg/dia.
Via intravenosa
2 a 5 mg/dia, administrados em injeção em bolo, durante 1 a 2 minutos em veia

periférica.
A solução injetável não é recomendada para uso intramuscular.
Varfarina sódica:
Comprimidos: 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg
Varfarina sódica:
Comprimidos: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7,5 mg,
10 mg
Comprimidos sulcados: 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7,5
mg, 10 mg
Pó liofilizado para injeção: 2 mg, 5 mg
Apresenta-se como pó higroscópico e branco. Seu peso molecular é de 330,3.
Muito solúvel em água e álcool, solúvel em acetona e ligeiramente solúvel em
clorofórmio e éter; uma solução a 1% em água apresenta pH entre 7,6 a 8,6. Deve ser
armazenada em recipientes herméticos e protegida da luz. A varfarina é uma mistura
racêmica de quantidades aproximadamente iguais de 2 isômeros opticamente ativos,
as formas R e S, contudo o isômero S é 2 a 5 vezes mais potente como anticoagulante
que o isômero R. A apresentação injetável deve ser reconstituída com 2,7 mL de água
estéril para injeção e é quimica e fisicamente estável por 4 horas à temperatura
ambiente; a solução não deve ser refrigerada. Deve-se descartar a porção não
utilizada. Incompatibilidade com sulfato de amicacina, aminofilina, cloreto de amônio,
ácido ascórbico, ceftazidima, cloridrato de cimetidina, lactato de ciprofloxacino,
cianocobalamina, cloridrato de dobutamina, epinefrina, cloridrato de esmolol, sulfato
de gentamicina, cloridrato de labetalol, metaraminol, cloridrato de metronidazol,
ocitocina, promazina, tetraciclina, vancomicina e complexo de vitaminas B e C.
VERAPAMIL
Sinonímia
Iproveratril.
Mecanismo de ação
É agente antiarrítmico e antianginoso, bloqueador de canais de cálcio da classe
das fenilalquilaminas. Inibe o movimento do íon cálcio através de canais lentos nas
membranas de músculos cardíaco e liso por bloqueio não competitivo dos canais de
cálcio tipo L voltagem-sensíveis. Relaxa o músculo liso arterial e não afeta a pré-carga
significativamente. Diminui resistência vascular coronária, aumenta fluxo coronariano
e, com isso, aumenta a oferta de oxigênio ao miocárdio. Deprime a contração
mecânica do músculo liso vascular e reduz a resistência periférica total (pós-carga),
com conseqüente ação anti-hipertensiva. Exerce efeitos inotrópico, cronotrópico e
dromotrópico negativos diretos. Deprime a formação de impulso (automaticidade) e a
velocidade de condução. Possui fraca propriedade anestésica local (1,6 vezes a da
procaína).
Indicações
Angina estável e vasoespástica; fibrilação atrial; taquicardia supraventricular
paroxística associada ou não às síndromes de Wolfe-Parkinson-White e Lown-
Ganong-Levine; tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a verapamil ou a outros antagonistas dos canais de cálcio.
Bradicardia sinusal. Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro graus.
Taquicardia ventricular. Choque cardiogênico. Terapia intravenosa concomitante com
betabloqueador. Insuficiência cardíaca congestiva. Hipotensão arterial (sistólica de 90
mmHg ou menos).
Precauções
Atenção especial é requerida ao usar verapamil como antiarrítmico em bebês
que podem ser mais suscetíveis às arritmias induzidas pelo verapamil. Há
necessidade de ajuste de dose em idosos, deficientes hepáticos e renais (DCE<10
mL/minuto, reduzir a dose em 50% a 75%). Recomenda-se reduzir a dose em
pacientes com transmissão neuromuscular atenuada. Usar com cautela nos casos de:
exacerbação da angina no início do tratamento. Evitar retirada abrupta, pois pode
ocorrer crise hipertensiva e exacerbação da angina. Pode ser administrado junto ou
longe das refeições. Evitar suco de toronja, podendo-se substituir por suco de laranja.
As concentrações de verapamil e norverapamil no leite materno variam entre 16% e
60% da concentração do plasma; quantidades não detectáveis foram encontradas no
bebê. A administração durante a lactação representa risco mínimo ao bebê. Estudos
adequados quanto ao uso na gravidez ainda não foram realizados. O verapamil pode
ser detectado no sangue da veia umbilical no parto. Recomenda-se uso na gravidez
somente quando claramente necessário e quando os benefícios superarem o perigo
potencial ao feto. Categoria de risco para a gestação C (FDA).
Reações adversas
>10%:
Hiperplasia gengival (19%).
DE 1% A 10%:
Constipação (7,3% V.O.), tontura (3,5% V.O., 1,2% I.V.), náusea (2,7% V.O.,
0,9% I.V.), hipotensão (2,5% V.O., 3% I.V.), cefaléia (2,2% V.O., 1,2% I.V.), edema
periférico (2,1% V.O.), tosse (1,9%), ICC (1,8% V.O.), edema pulmonar (1,8% V.O.),
fadiga (1,7% V.O.), astenia (1,7% V.O.), hipotensão sintomática (1,5% I.V.),
bradicardia (1,4% V.O., 1,2% I.V.), dificuldades na respiração (1,4% V.O.), bloqueio
atrioventricular de primeiro, segundo e terceiro grau (1,2% V.O.), dermatite/erupção
(1,2% V.O.), taquicardia severa (1% I.V.).
< 1%:
Angina, dissociação atrioventricular, dor no peito, infarto do miocárdio,
palpitações, síncope, diarréia, xerostomia, sede, sofrimento gastrintestinal, dispesia,
púrpura (vasculite), equimose, contusão, petéquias, hematoma, exantema,
hiperceratose, máculas, prurido, urticária, eritema multiforme, acidente
cerebrovascular, confusão, desordens de equilíbrio, distúrbios do sono, distúrbios
psiquiátricos (depressão, amnésia, paranóia, psicose, alucinações), tremor,
sonolência, vertigem, espasmos musculares, dor muscular, inflamação muscular,
fadiga muscular, parestesia, artralgia, perda de cabelo, suor, síndrome de Stevens-
Johnson, visão turva, zumbido, ginecomastia, galactorréia/hiperprolactinemia, micção
aumentada, menstruação pontual, dificuldades sexuais, rubor, desconforto abdominal,
espasmos abdominais, espasmo broncolaríngeo, insuficiência respiratória, diaforese,
fraqueza, nervosismo, claudicação, nistagmo.
OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS SEM INCIDÊNCIA RELATADA:

Flatulência, perfuração intestinal do cólon sigmóide e evacuações com fezes de
massa circular engrossadas e duras no cólon distal e proximal, obstrução
gastrintestinal, efeito antiplaquetário, eosinofilia, problemas na condução, disfunção do
ventrículo esquerdo, fibrilação atrial, choque cardiogênico, síndrome do nó sinusal,
fibrilação ventricular, assistolia, reações extrapiramidais, desordens perceptivas (frio
dolorido, torpor ou sensações de ruptura, especialmente nas pernas), tolerância à
glicose, aumentos nos níveis de triglicerídeos e colesterol VLDL, dano à mucosa oral,
insuficiência renal aguda e crônica, hepatotoxicidade, dermatite esfoliativa, erupções
psoriasiformes, mudança de cor no cabelo, congestão nasal ou no peito, sinusite,
rinite, edema nas pernas, lassidão, íleo paralítico (rara), parada cardíaca (2 relatos),
tumor de células pancreáticas (2 relatos), evento pró-arritmia (1 relato), dissociação
eletromecânica (1 relato), hiperglicemia acompanhada de acidose metabólica,
hipercalemia e bradicardia severa (1 relato), hipoglicemia (1 relato), pseudo-obstrução
intestinal (1 relato), colestase (1 relato), hepatite (1 relato), asma (1 relato), eritemalgia
secundária (1 relato), hipertricose (1 relato), fasciculação (1 relato), distonia mioclônica
(1 relato).
Aumentam o efeito do verapamil: Aldesleucina; alprostadil; amiodarona;
anestésicos inalatórios - desflurano, enflurano, halotano, isoflurano, óxido nitroso,
sevoflurano; antagonistas da angiotensina II; antipsicóticos; bloqueadores
betadrenérgicos (efeitos aditivos e metabolismo reduzido de alguns
betabloqueadores); bupivacaína; claritromicina (eliminação reduzida); disopiramida
(administrar 48 horas antes ou 24 horas depois do verapamil); diuréticos; eritromicina;
fleicainida; inibidores da ECA; mepivacaína; procainamida; quinidina (também possível
toxicidade pela quinidina pela inibição do seu metabolismo; evitar associação em
paciente com cardiomiopatia hipertrófica); saquinavir (depuração reduzida); cimetidina
e ritonavir (metabolismo reduzido); itraconazol, quinupristina, dalfopristina e suco de
toronja (inibição do metabolismo); prazosina e terazosina (efeitos aditivos e absorção
aumentada).
Diminuem o efeito do verapamil: Estrógenos (retenção induzida de fluidos);
cálcio (antagonismo); indometacina (inibição da síntese de prostaglandinas renais e/ou
retenção induzida de sódio e fluidos); naficilina (concentrações plasmáticas
diminuídas; evitar associação); simpaticomiméticos; vitamina D; fenitoína, rifabutina e
rifampicina (metabolismo aumentado); fenobarbital e sulfimpirazona (depuração
aumentada).
Drogas que têm seu efeito aumentado: Álcool (inibição da eliminação);
alfentanil (concentrações plasmáticas aumentadas); aspirina (risco de sangramento
aumentado pela inibição da agregação induzida pelo ADP); bloqueadores
neuromusculares – pancurônio, succinilcolina, tubocurarina, vecurônio (efeitos
aditivos); buspirona (inibição do efeito de primeira passagem); etomidato (possível
depressão respiratória e apnéia); inibidores da HMG-CoA redutase - atorvastatina,
cerivastatina, lovastatina, sinvastatina (risco aumentado de miopatia ou rabdomiólise
pela inibição do metabolismo); cafeína, carbamazepina, ciclosporina, midazolam,
teofilina e tacrolimus (metabolismo reduzido); digitoxina e digoxina (inibição da
depuração renal e/ou extra-renal); dofetilida, ropivacaína, sirolimus, tretinoína e
valproato (inibição do metabolismo); doxorrubicina e imipramina (depuração reduzida).
O verapamil pode diminuir as concentrações sérias de lítio. Neurotoxicidade foi
relatada em um paciente com concentrações séricas de lítio dentro da faixa
terapêutica recomendada.
O uso concomitante de dantroleno pode provocar hipercalemia e depressão
cardíaca pela influência na concentração intracelular de cálcio.
Há relato de toxicidade aguda por verapamil manifestada por completo
bloqueio cardíaco após administração de ceftriaxona e clindamicina.
Farmacocinética
É quase completamente absorvido (90%) no trato gastrintestinal e sofre
extenso efeito de primeira passagem; a biodisponibilidade é de cerca 20%. É usado
como mistura racêmica; a biodisponilidade é isômero-específica e depende de via de
administração, freqüência de administração, doses e formas de apresentação. A
biodisponibilidade é igual a 20% a 35% na forma de liberação rápida (33% a 65% para
o enantiômero R e 13% a 34% para o enantiômero S), 10% a 35% na forma de
liberação sustentada e 20% a 35% na forma de liberação lenta controlada. Nos
pacientes cardíacos de cuidado intensivo, a absorção é de 13% a 14%; pacientes com
fibrilação atrial crônica, 35%; e com doença hepática, 50% a 55%.
Ligação a proteínas é cerca de 90% (94% de isômero R e 88% de isômero S).
É fracamente distribuído ao SNC, sendo encontrado no fluido cerebroespinhal. O
volume de distribuição varia de 2,4 a 6,8 L/kg. O pico plasmático leva 1 a 2 horas para
ser atingido na forma de liberação rápida, 7 a 9 horas na forma de liberação lenta e 11
horas na forma de liberação lenta controlada; pela via intravenosa leva 20 minutos.
No fígado, 65% a 80% do fármaco sofrem metabolismo mediado pelo
citocromo P450. Treze metabólitos foram identificados no plasma, sendo o principal o
norverapamil que possui 20% da potência cardiovascular do verapamil.
A meia-vida de eliminação é de 4 a 12 horas; na doença hepática corresponde
a 14 a 16 horas. A depuração renal do verapamil é de 7,3 a 8,7 mL/h/kg e do
norverapamil, 8,2 a 14 mL/h/kg. Cerca de 70% do fármaco são excretados pelo rim,
sendo 3-4% como droga inalterada. Cerca de 9-16% são eliminados nas fezes.
A resposta inicial na angina leva de 30 a 90 minutos (via oral); na hipertensão,
de 1 a 2 horas na forma de liberação rápida e de 4 a 5 horas na forma de liberação
lenta controlada; e na arritmia, de 1 a 5 minutos (via intravenosa).
A resposta máxima na angina é alcançada em 8 horas (via oral); na arritmia,
em 10 minutos por via intravenosa e em 48 horas por via oral; na hipertensão, em 6 a
8 horas na forma de liberação rápida. No caso de arritmia, o efeito dura de 0,5 a 6
horas por via intravenosa. Verapamil e norverapamil não são dialisáveis.

Via oral
Angina
Formas de liberação rápida – iniciar com 80 mg, 3 vezes ao dia, com
incrementos diários ou semanais. A maioria dos pacientes responde a 240-360 mg/dia.
Dose de 40 mg, 3 vezes ao dia, pode ser adequada em pacientes idosos ou com
disfunção hepática.
Formas de liberação lenta controlada – iniciar com 180 mg à noite. Aumento da
dose pode ocorrer a cada noite para 240 mg e então para 360 mg. As doses usuais
estão entre 180-360 mg, porém alguns pacientes podem responder a 480 mg à noite.
Arritmias
Formas de liberação rápida:
Pacientes digitalizados (com fibrilação ou palpitação atrial) geralmente
requerem entre 240 e 320 mg/dia, divididos em 3 ou 4 doses. Doses maiores (até 480
mg/dia) são sugeridas para profilaxia da taquicardia supraventricular paroximal em
pacientes não digitalizados.
Para pacientes pediátricos (17 anos ou menos), no tratamento a longo prazo da
taquicardia supraventricular na ausência de pré-excitação, recomendam-se 1 a 3
mg/kg/dose, a cada 8 horas.
Formas de liberação rápida:
Iniciar com 80 mg, 3 vezes ao dia (doses iniciais de 40 mg recomendadas em
hepatopatas ou idosos). Pouco benefício terapêutico adicional é adquirido acima de
360 mg/dia.
Forma de liberação lenta:
Iniciar com 240 mg pela manhã (120 mg podem ser necessários em idosos ou
em pacientes de baixo peso corporal). Se resposta satisfatória não for alcançada
dentro de 24 horas, aumentar a dose. Se estiver trocando a forma de liberação rápida,
a mesma dose total diária pode ser administrada em dose única com a forma de
liberação lenta. Administrar às refeições. As cápsulas também podem ser abertas,
derramando os grânulos em uma colher; os grânulos devem ser imediatamente
engolidos (não mastigados) segue-se a ingestão de um copo de água.
Formas de liberação lenta controlada:
Iniciar com 180 mg à noite. Aumento da dose pode ocorrer a cada noite para
240 mg e então para 360 mg. As doses usuais estão entre 180 e 360 mg, porém
alguns pacientes podem responder a 480 mg à noite. No caso de cápsulas, iniciar com
200 mg ao deitar. Aumento da dose pode ocorrer subseqüentemente a cada noite para
300 ou 400 mg. Alguns pacientes podem ser responder com doses de 100 mg
(pacientes fracos, idosos, disfunções renal e hepática).
CRIANÇAS:
A dose inicial é de 3 mg/kg/dia 3 vezes ao dia. Dose usual de 3 a 4 mg/kg/dia,
3 vezes ao dia. Dose máxima de 8 mg/kg/dia até 480 mg/dia, fracionada em 3 vezes
ao dia.
Via intravenosa
Arritmias
Reversão de taquicardia supraventricular paroxística, fibrilação ou flutter atrial
ADULTOS:
Dose inicial: 5-10 mg (0,075 a 0,15 mg/kg), em bolus, por 2 minutos. Em
idosos, administrar por 3 minutos para minimizar os efeitos indesejáveis.
Dose adicional: 10 mg, após 30 minutos.
No suporte cardíaco avançado, a dose inicial para a reversão da taquicardia
supraventricular paroxísitca é de 2,5 a 5 mg, em 2 minutos, seguidos por 5 a 10 mg
em 15 a 30 minutos se a taquicardia persistir e não houver nenhuma resposta adversa
à dose inicial. Recomenda-se dose máxima cumulativa de 20 mg.
CRIANÇAS (MAIS DE 2 ANOS):

Dose inicial: 0,1-0,3 mg/kg (faixa usual de 0,75 a 2 mg), em bolus por 2
minutos, sob monitorização contínua por eletrocardiograma. Dose máxima: 5 mg.
Dose adicional: 0,1-0,3 mg/kg, em bolus por 2 minutos, 30 minutos após. Dose
máxima:10 mg.
Infusão intravenosa contínua
Injeção em bolus pode ser seguida por uma infusão de manutenção de 0,005
mg/kg/min ou 0,375 mg/min. Reduzir a dose em pacientes com disfunção do miocárdio
e/ou na presença de betabloqueadores ou digitálicos. Iniciar com dose de 0,0001
mg/kg/min e aumentar de acordo com a freqüência cardíaca. Em pacientes
pediátricos, infusões intermitentes ou contínuas não são recomendadas.
Cloridrato de verapamil:
Comprimido: 80 mg
Comprimidos de liberação modificada: 180 mg, 240 mg
Comprimidos revestidos e de liberação modificada: 120 mg, 240 mg
Drágeas: 40 mg, 80 mg, 120 mg
Drágea de liberação modificada: 240 mg
Solução injetável: 2,5 mg/mL, 5 mg/mL
Cloridrato de verapamil:
Comprimidos revestidos: 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg
Comprimidos revestidos e sulcados: 80 mg, 120 mg
Comprimidos de liberação modificada: 120 mg, 180 mg, 240 mg
Comprimidos revestidos e de liberação modificada: 120 mg, 180 mg, 240
mg
Comprimido revestido, sulcado e de liberação modificada: 240 mg
Cápsulas de liberação modificada: 100 mg, 120 mg, 180 mg, 200 mg, 240
mg, 300 mg, 360 mg
Peso molecular igual a 491,07. Pó branco ou praticamente branco,
praticamente inodoro e cristalino. Solúvel em água; levemente solúvel em álcool;
livremente solúvel em clorofórmio; praticamente insolúvel em éter. Uma solução a 5%
em água possui pH de 4,5 a 6,5. Sua estabilidade não é afetada por temperatura e
umidade, mas pode ser afetada pela longa exposição à luz solar e fluorescência muito
forte. A solução intravenosa é estável em pH 3 a 7; ocorre precipitação em pH alcalino.
O pó deve ser armazenado em recipiente hermético, protegido da luz. As ampolas
devem ser armazenadas à temperatura ambiente (15 a 30°C) e protegidas da luz.
Evitar o congelamento.
Os comprimidos de liberação rápida devem ser armazenados entre 15 e 30° C;
os comprimidos de liberação lenta, entre 15° e 25°C; as cápsulas, entre 20° e 25°C; os
comprimidos de liberação lenta controlada, entre 20° e 25°C; as cápsulas de liberação
lenta controlada, entre 15° e 30°C. Todas as formas devem ser armazenadas em
recipientes herméticos e resistentes à luz.
São soluções intravenosas compatíveis: cloreto de sódio, dextrano 40 e 75,
dextrose, lactato de sódio, manitol, Ringer lactato, solução de Ringer.
São drogas compatíveis: ácido ascórbico, sulfato de amicacina, aminofilina (80
mg verapamil:1 g aminofilina), amiodarona, ampicilina (80 mg verapamil:4 g
ampicilina), lactato de anrinona, sulfato de atropina, azlocilina, tosilato de bretílio,
cloreto de cálcio, gliconato de cálcio, carbenicilina, cefamandol, cefapirina, cefazolina,
cefotaxima, cefoxitina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, clindamicina, succinato
de cloranfenicol, fosfato de dexametasona, diazepam, digoxina, dobutamina (160 mg
verapamil:250 mg dobutamina; 1,25 g verapamil:1 g dobutamina; 0,2 mg/mL
verapamil+4 mg/mL dobutamina 1:1), dopamina, epinefrina, eptifibatide, lactobionato
de eritromicina, famotidina, fenitoína, fenobarbital, mesilato de fentolamina,
furosemida, sulfato de gentamicina, heparina, hidralazina (0,2 mg/mL verapamil+1
mg/mL hidralazina 1:1), fosfato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona,
hidromorfona, anrinona, insulina regular, isoproterenol, lidocaína, sulfato de magnésio,
mecilinam, meperidina, bitartarato de metaraminol, meticilina, metildopa,
metilprednisolona, metoclopramida, lactato de milrinona, morfina, moxalactam,
multivitaminas, naloxona, nitroglicerina, nitroprusseto de sódio, norepinefrina,
ocitocina, oxacilina (80 mg verapamil:4 g oxacilina), pancurônio, penicilina G,
pentobarbital, fenitoína, fosfato de potássio, piperacilina, cloreto de potássio, fosfato de
potássio, procainamida, propofol (2,5 mg/mL verapamil+0,01 mg/mL propofol 1:1),
propranolol, sulfato de protamina, gliconato de quinidina, rapacurônio, teofilina,
ticarcilina, sulfato de tobramicina, tolazolina, vancomicina, vasopressina, complexo de
vitaminas B e vitamina C.
São drogas incompatíveis: albumina, aminofilina (100 e 400 mg verapamil:1 g
aminofilina), ampicilina (2,5 mg/mL verapamil+40 mg/mL ampicilina 1:1), anfotericina
B, bicarbonato de sódio, dobutamina (80 mg verapamil:500 mg dobutamina),
floxacilina, hidralazina (80 mg verapamil:40 mg hidralazina), mezlocilina, naficilina,
oxacilina (2,5 mg/mL verapamil+40 mg/mL oxacilina 1:1), propofol (10 mg/mL
verapamil+2,5 mg/mL propofol 1:1), sulfametoxazol/ trimetoprima.
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Fármacos Utilizados No Sistema Cardiovascular

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