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FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA ENDÓCRINO

Evidências Farmacológico-Clínicas:
Lenita Wannmacher

Monografias:
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Christiane dos Santos Teixeira
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Tatiana Chama Borges Luz

ANTIDIABÉTICOS
HORMÔNIOS DA TIREÓIDE
ANTITIREOIDIANOS
FÁRMACO UTILIZADO PARA ABLAÇÃO DA TIREÓIDE
MONOGRAFIAS
Glibenclamida
Insulina humana (isófana)
Insulina humana (regular)
Iodo radioativo
Levotiroxina
Metformina
Metimazol
Propiltiouracila
Bibliografia

ANTIDIABÉTICOS

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO
A prevalência de diabetes melito continua crescendo rapidamente nos
diferentes países, constituindo-se em permanente desafio para o atendimento médico
e os sistemas de saúde1. Apesar dos novos métodos de prevenção e tratamento,
orientados por extensa pesquisa na área, não há sinais de que a morbidade e a
mortalidade da doença estejam em declínio2. Na verdade, estima-se que o número de
diabéticos (110 milhões em 1994) cresça para 221 milhões em 20103. Para isso
parecem contribuir a alta prevalência de obesidade e a falta de atividade física nas
populações urbanas ocidentais, indubitáveis fatores de risco para o desenvolvimento
de diabetes.
A desigualdade de acesso a tratamento e a inadequada aplicação das medidas
de controle da doença continuam a obstruir o encaminhamento de soluções3.
Aqui serão discutidos os medicamentos indicados para o controle dos quatro
subtipos de diabetes melito: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência
à insulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3
(defeitos genéticos da função das células beta-pancreáticas ou da ação de insulina e
doenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabetes gestacional). Explicitá-los significa
ter alvos mais específicos para os tratamentos, com eventuais melhores desfechos4.
O curso clínico de diabetes mudou dramaticamente nos tempos modernos. O
advento de insulina há oitenta anos e de antibióticos permite hoje quase 100 % de
sobrevivência em 10 anos a partir do estabelecimento do diagnóstico 5. Essa maior
longevidade levou ao aparecimento de complicações crônicas da doença, subdivididas
em macro e microvasculares, imprimindo perfil bem diferente de morbimortalidade.
Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se as causas mais freqüentes de
morte. Cegueira e amputação de membros inferiores passaram a determinar a
invalidez de muitos pacientes.
Por isso, o enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico para
obtenção de melhoria dos distúrbios metabólicos que caracterizam a doença. Ao
contrário, estende-se à prevenção primária e secundária das complicações da doença,
avaliando também o diabetes como importante fator de risco para doença
cardiovascular.
Para alcance de tal alvo, tem-se polemizado sobre a necessidade de controle
intenso da glicemia versus o tratamento convencional, bem como sobre a pertinência
de reduzir níveis pressóricos abaixo do habitual em diabéticos hipertensos.
Em relação ao primeiro aspecto, o estudo Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT)6 evidenciou o benefício da intervenção no surgimento das complicações
microvasculares em diabéticos tipo 1 (prevenção primária) e na progressão dessas
condições (prevenção secundária). O aumento da longevidade e a melhora da
qualidade de vida suplantaram os mais altos custos desta estratégia e a dificuldade de
seu cumprimento pelos pacientes.
Adesão a tratamento intensivo, necessária e difícil, deve ser estimulada,
mediante técnicas que levem em conta os benefícios de vida, vistos pela óptica do
próprio paciente7.
Manejam-se dieta, atividade física, esquemas flexíveis de administração diária
de insulina e/ou uso de antidiabéticos orais para obter concentrações séricas de
glicose tão próximas quanto possível das encontradas em não-diabéticos8.
Os desfechos de real interesse medidos após variados tratamentos têm sido:
sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia,
cetoacidose, coma hiperosmolar), prevenção e redução na progressão de
complicações clínicas a longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia periférica,
neuropatia autonômica, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, doença
vascular periférica), minimização de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso),
além do impacto físico, emocional e social da doença e do tratamento para o indivíduo
e sua família8.
À luz do conhecimento contemporâneo, serão analisadas e categorizadas as
evidências sobre as intervenções modernas em diabetes melito.

Referências bibliográficas:

1. Orchard T. Diabetes: a time for excitement – and concern. BMJ 1998; 317: 691-92.
2. Amos AF, McCarthy DJ, Zimmer P. The rising of global burden of diabetes and its
complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997; 14 (suppl 5):
S1-S5.
3. Griffin SJ. The management of diabetes. BMJ 2001; 323: 946-47.
4. Wareham NJ, O´Rahilly S. The changing classification and diagnosis of diabetes. New
classification is based on pathogenesis, not in insulin dependence. BMJ 1998; 317: 359-60.
5. Krolewski AS, Warram JH. Epidemiology of late complications of diabetes. In: Kahn CR,
Weir GC editors.. Joslin's diabetes mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994. p.
605-19.
6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
7. Wolpert HA, Anderson BJ. Management of diabetes: are doctors framing the benefits from
the wrong perspective? BMJ 2001; 323: 994-96.
8. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

Evidências sobre intervenções com antagonistas H2

Benefício definido
Controle glicêmico intensivo versus convencional em diabetes tipo 1 (complicações
microvasculares e neuropáticas) e diabetes tipo 2 (complicações microvasculares, infarto do
miocárdio e morte relacionada ao diabetes)
Controle intensivo versus convencional de pressão arterial em diabetes tipo 2 (complicações
macrovasculares)
Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes
Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes tipo 2
Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2

Benefício provável
Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de diabetes tipo 2
Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2

Benefício desconhecido
Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1
Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2

Necessidade de avaliação entre benefício/risco


Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqüentes episódios de hipoglicemia

Sugerida ineficácia/risco
Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 1
Associação de metformina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 2 não responsivos à
monoterapia
Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

BENEFÍCIO DEFINIDO

Controle glicêmico intensivo versus convencional


Em metanálise1 de uma revisão sistemática e 16 ensaios clínicos, realizados
em diabéticos tipo 1, evidenciou-se benefício do tratamento intensivo sobre retinopatia,
neuropatia e nefropatia.
Estes dados foram confirmados pelo Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT)2 - ensaio clínico multicêntrico, randomizado, prospectivo, realizado em 1441
pacientes com diabetes tipo 1, com seguimento de 6,5 anos – que randomizou
pacientes para receber insulina em 3 ou mais injeções diárias ou bomba de infusão
(controle intensivo) ou 1 ou 2 injeções diárias (tratamento convencional). Demonstrou
benefício (prevenções primária e secundária) sobre complicações microvasculares e
neuropáticas (ver quadro abaixo), o qual persiste por 4 anos, mesmo que o controle
estrito tenha sido suspenso3. Também houve diminuição de menor magnitude em
complicações macrovasculares (redução de RR de 41% ;IC95%: 10%-68%), talvez
pelo fato de os pacientes incluídos estarem em faixa etária em que tais eventos são
raros. Nesse estudo a incidência de morte foi igual nos dois grupos.
Desenvolvimento e progressão de complicações microvasculares e
neuropáticas em diabéticos tipo 1 submetidos a controle glicêmico intensivo(dados do
DCCT)
Progressão de retinopatia OR (IC95%) 0,39 (0,28-0,55)

↓ de risco de 54% NNT (IC95%) 5 (4 a 7)

Desenvolvimento de retinopatia OR (IC95%) 0,22 (0,14-0,36)

↓ risco de 76% NNT (IC95%) 6 (5 a 7)

Desenvolvimento (↓ de risco 34%) e OR (IC95%) 0,50 (0,39-0,63)


progressão de nefropatia (↓ de risco de
NNT (IC95%) 7 (6 a 11)
43%)

Desenvolvimento e progressão de OR (IC95%) 0,36 (0,24-0,54)

neuropatia (↓ de risco de 60%) NNT (IC95%) 13 (11 a 18)

O resultado do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2


foi avaliado no estudo Kumamoto 4 - prospectivo, de intervenção, com seguimento de
6 anos, que randomizou 110 pacientes que necessitavam insulina. Houve redução de
retinopatia e nefropatia no grupo intervenção.
O estudo UKPDS5 de número 35, abrangendo 4585 pacientes com diabetes
tipo 2, comprovou a associação de hiperglicemia com a incidência de complicações
micro e macrovasculares. A redução da hemoglobina glicosilada (média de 7%),
comparada com o valor médio obtido com tratamento convencional (7,9%), determinou
menor risco de mortes relacionadas a diabetes (21%), infarto do miocárdio (14%) e
complicações microvasculares (37%). Estes resultados confirmaram os previamente
vistos em dois estudos do mesmo grupo de investigadores.
Os diferentes artigos do grupo britânico de estudo de diabetes (UKPDS) têm
sido alvo de críticas metodológicas 6,7. Seus críticos advogam que os resultados
desses estudos não justificam o tratamento agressivo do diabetes tipo 2. Outros
autores, na mesma sessão de educação e debate, vêm em defesa do rigorismo
científico do grupo UKPDS.

Referências bibliográficas:

1. Wang MJ, Lau J, Chalmers TC. Meta-analysis of effects of intensive blood glucose control
on late complications of type 1 diabetes. Lancet 1993; 341: 1306-09.
2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
3. DCCT Research Group Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four
years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med
2000; 342: 381-89.
4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progresión of
diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent
diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;
28: 103-17.
5. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and
microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational
study. BMJ 2000; 321: 405-12.
6. McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomized controlled trials:
versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000; 320: 1720-23.
7. Ewart RM. The case against aggressive treatment of type 2 diabetes: critique of the UK
prospective diabetes study. BMJ 2001; 323: 854-58.

Controle intensivo versus convencional de pressão arterial


No estudo de Parving e colaboradores1 - em 45 diabéticos tipo 1, com
diminuição de filtração glomerular e albuminúria proporcionais à elevação da PA - o
controle da HAS acarretou diminuição da queda mensal de valores de depuração renal
e da taxa de excreção renal de albumina em 50%, conforme visto em seguimento de 6
anos. Seis pacientes foram tratados somente com diuréticos e 36 receberam diuréticos
associados a metoprolol, captopril, metildopa, nifedipina e hidralazina.
Inúmeros estudos apontam para o benefício de inibidores da enzima de
conversão de angiotensina (IECA), independentemente de seu efeito anti-hipertensivo,
o qual foi observado em diabéticos normotensos com aumento na excreção de
albumina e mesmo proteinúria.
Ensaio clínico randomizado2, com duração de 8 anos, confirmou a preservação
da filtração glomerular e a prevenção de nefropatia diabética em pacientes com
diabetes tipo 2 sob uso de captopril.
Lewis e colaboradores3 – em estudo randomizado, duplo-cego, com
acompanhamento de 4 anos, realizado em 409 diabéticos de tipo 1 com proteinúria e
insuficiência renal leve - mostraram que captopril diminuiu o tempo necessário para
dobrar o valor da creatinina sérica em 48% dos pacientes e reduziu desfechos
combinados de morte, diálise e transplante renal em 50%.
Em pessoas com diabetes tipo 2 há maior incidência de doenças
cardiovascular, cerebrovascular e renal do que na população em geral. A hipertensão
arterial é mais comum nos diabéticos, constituindo-se em fator de risco para infarto do
miocárdio e acidente vascular encefálico.
O estudo observacional4, multicêntrico e prospectivo UKPDS de número 36,
realizado em 4801 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que o controle intensivo da
pressão arterial sistólica reduziu o risco de complicações micro e macrovasculares. O
descenso de cada 10 mmHg na pressão sistólica média correspondeu a reduções em
mortalidade (15%), infarto do miocárdio (11%) e complicações microvasculares (13%).
O risco foi mais baixo nos pacientes que atingiram níveis de pressão sistólica
inferiores a 120 mmHg.
O controle sistemático com betabloqueador (atenolol) ou IECA (captopril) –
visando atingir pressão arterial inferior a 150/85 mmHg - reduziu eventos
macrovasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 39)5. Ambos os fármacos diminuíram
similarmente a PA. Mesma proporção de pacientes exigiu o uso de três ou mais
fármacos para controlar a pressão no nível desejado. Após 9 anos, houve deterioração
de retinopatia e aparecimento de albuminúria de forma similar nos grupos tratados
com os dois anti-hipertensivos. Não se confirmou a idéia de que os inibidores da ECA
tenham efeito protetor renal específico.
Uma preocupação pertinente é o acréscimo do custo do tratamento intensivo
versus o convencional. Assim, realizou-se análise de custo-efetividade a respeito do
melhor controle de pressão arterial em diabéticos de tipo 2 (UKPDS 40)6. A análise
levou em conta necessidade de recursos de saúde em cada tipo de abordagem e no
tratamento das complicações, tempo de vida livre de complicações e anos ganhos de
vida. Concluiu-se que o tratamento intensivo reduz o custo das complicações,
aumenta o intervalo sem complicações e a sobrevida e tem custo-efetividade
favorável.

Referências bibliográficas:

1. Parving H-H, Jacobsen P, Rossing K, et al. Benefits of long-term antihypertensive treatment


on prognosis in diabetic nephropathy. Kidney Int 1996; 49: 1778.
2. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised controlled trial
of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients
with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999; 319: 24-25.
3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. for the Collaborative Study Group. The effect of
angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:
1456.
4. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of systolic blood pressure with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36):
prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-19.
5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;
317: 713-20.
6. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood
pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. BMJ 1998; 317:
720-26.

Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes


É indiscutível o benefício advindo do uso de insulina nos diferentes tipos de
diabetes. Em diabetes tipo 1 é o medicamento que repõe a deficiência absoluta do
hormônio endógeno. No de tipo 2, é usada quando dieta e antidiabéticos orais não
foram suficientes para o controle da glicemia e, de maneira transitória, em gestação,
lactação e condições de estresse (cirurgias, traumas).
No estudo DCCT1 que avaliou pacientes com diabetes tipo 1, insulina (3 ou
mais injeções diárias ou bomba de infusão) mostrou definido benefício em prevenção
primária e secundária de complicações microvasculares e macrovasculares.
No UKPDS 33, realizado em pacientes com diabetes tipo 2, a insulina em
regime intensivo causou a mesma proteção. Apesar de estarem arrolados pacientes
com mais idade e, por isso, mais propensos à hipoglicemia, insulina não determinou
aumento de infarto do miocárdio e de outros eventos cardiovasculares, talvez porque o
período de 10 anos de seguimento seja insuficiente para demonstrar desenvolvimento
de lesão ateromatosa2.
Formulações de insulina, métodos e vias de administração e esquemas de
tratamento constituem os aspectos que mudaram modernamente3.
Há nova proposta para administrar insulina em pacientes com diabetes
gestacional e pré-gestacional. Ensaio clínico4 randomizado e controlado avaliou a
administração de insulina duas vezes ao dia versus quatro vezes ao dia. O segundo
esquema melhorou o controle glicêmico e os eventos perinatais (hipoglicemia e
hiperbilirrubinemia nos recém-nascidos), sem aumentar riscos hipoglicêmicos para a
mãe.
Frente aos novos alvos de tratamento, visando as complicações crônicas,
pacientes com tipos 1 e 2 de diabetes necessitam insulina mais precoce e
agressivamente3.
Conclusão: Todas as formulações de insulina humana (regular e isófana)
são consideradas como medicamentos de referência, pela flexibilidade que permitem
aos esquemas de administração e pelo menor índice de alergenicidade.

Referências bibliográficas:

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas
or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.
3. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulins today and beyond. Lancet 2001; 358: 739-46.
4. Nachun Z, Bem-Shlomo I, Weiner E, Shalev E. Twice daily versus four times daily insulin
dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. BMJ 319; 319: 1223-
27.

Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes


tipo 2
Sua eficácia no controle de sintomas de diabetes melito tipo 2 é incontestável.
Todos os representantes deste grupo de antidiabéticos mostraram-se tão eficazes
quanto insulina em reduzir risco de complicações microvasculares em diabetes tipo 2
(UKPDS 33)1. Nesse estudo, sulfoniluréias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida)
não aumentaram taxas de infarto do miocárdio ou morte relacionada ao diabetes. Em
obesos, sulfoniluréias e insulina não superam os resultados da dieta na redução de
desfechos maiores2.
Todos os representantes têm eficácia e toxicidade similares. A farmacocinética
também é similar: todas se metabolizam no fígado e os metabólitos se excretam pelo
rim. Embora tenham meias vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicêmicos
perduram por 12-24 horas, permitindo uma administração diária. Portanto, na seleção
todas são intercambiáveis, preferindo-se a que é mais testada.
Conclusão: O medicamento de referência selecionado é glibenclamida,
grandemente testada em estudos de porte.

Referências bibliográficas:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas


or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.
2. Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective
Diabetes Study. Lancet 1998; 352: 832-33.

Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2


Em obesos, metformina usada para obter controle intensivo de glicemia
mostrou-se significativamente melhor em reduzir eventos relacionados a diabetes
(32%), morte por diabetes (42%) e mortalidade geral (36%) do que terapia
convencional em diabetes tipo 2 (UKPDS 34)1. Associou-se com perda de peso e
menor número de crises hipoglicêmicas. Assim, é considerada como primeira escolha
em obesos (IMC>30) com diabetes tipo 2.
As reações adversas agudas mais freqüentes (20%) são digestivas (dispepsia,
gosto metálico, anorexia e diarréia)2. Acidose láctica é rara, mas sua letalidade
alcança 50%. Calcula-se que o risco esteja entre 5-9 casos/100.000 pacientes/ano3. A
grande estratégia para evitar este efeito indesejável é obedecer às contra-indicações:
insuficiências renal e hepática, história prévia de acidose láctica de qualquer causa,
insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica.
Conclusão: Metformina é o representante das biguanidas selecionado como
medicamento de referência em obesos com diabetes tipo 2, pois foi o único agente
eficaz em prevenir complicações macrovasculares nestes pacientes.

Referências bibliográficas:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with


metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet
1998; 352: 854-65.
2. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001;
14: 7-8.
3. Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. lactic acidosis in patients with diabetes treated with
metformin. New Engl J Med 1998; 338: 265-66.
BENEFÍCIO PROVÁVEL

Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de


diabetes tipo 2
Há muito tempo associa-se diabetes tipo 2 a fatores ambientais e
comportamentais, dentre os quais se situam obesidade, hábitos dietéticos
inadequados, falta de exercício físico regular, tabagismo e consumo de álcool. A
maioria dos estilos de vida inadequados resulta da industrialização das sociedades1.
Intervenções multifatoriais são desejadas em diabetes tipo 2, mas representam
um constante desafio. São de difícil adesão a longo prazo, embora haja o apelo de
que as mudanças de estilo de vida são pouco onerosas, não apresentam efeitos
adversos e promovem saúde e bem estar como um todo, conduzindo a melhor
qualidade de vida.
Estudo chinês2, randomizado só para clínicas e não para indivíduos, verificou
os efeitos de dieta e exercício em pessoas com intolerância à glicose, com vistas à
redução de progressão para diabetes tipo 2. Cada intervenção isoladamente e sua
associação reduziram significativamente o desenvolvimento de diabetes.
Em 2001 publicaram-se os resultados de ensaio clínico randomisado
finlandês3, situado no projeto comunitário North Karelia. Em 522 pessoas de meia
idade, com sobrepeso e intolerância à glicose, a instituição de mudanças de estilo de
vida (redução de peso, dieta com baixa ingestão de gorduras e aumento na ingestão
de fibras, atividade física regular) reduziu em 58% o risco de desenvolver diabetes tipo
2 em quatro anos. A diminuição de peso foi discreta (3,5 kg no grupo intervenção
versus 0,8 kg no grupo controle), mas a incidência cumulativa de diabetes depois de 4
anos foi de 11% e 23%, respectivamente nos grupos intervenção e controle. Um caso
de diabetes foi evitado a cada 5 indivíduos com intolerância à glicose tratados por 5
anos ou a cada 22 indivíduos tratados por um ano.
Ensaio clínico multicêntrico4 randomizou 3234 indivíduos obesos, não-
diabéticos e com intolerância à glicose para receber um programa de modificação de
estilo de vida (controle de peso e atividade física regular), metformina (850 mg/dia) ou
placebo, acompanhando-os em média por 2,8 anos. A incidência de diabetes foi de
11, 7,8 e 4,8 casos por 100 pessoas/ano nos grupos de placebo, metformina e
mudança de estilo de vida, respectivamente. A última intervenção foi mais eficaz que
metformina. Para prevenir um caso de diabetes em 3 anos, 6,9 pessoas deveriam
participar do programa e 13,9 deveriam receber metformina.
Outro grande ensaio clínico randomizado - Diabetes Prevention Program
5,6
(DPP) – testa estratégias para evitar ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo
2 em 3234 indivíduos de alto risco e com intolerância à glicose, por período de 5 anos,
com previsão de término em 2002. A comparação se faz entre intenso programa de
mudança de estilo de vida, metformina e placebo, esses acompanhados por cuidados
usuais. Troglitazona foi incluída, mas suspensa devido à toxicidade hepática.

Referências bibliográficas:

1. Narayan KMV, Bowman BA, Engelgau ME. Prevention of type 2 diabetes. BMJ 2001; 323:
63-64.
2. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people
with impaired glucose tolerance. The DA Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care
1997; 20: 537-44.
3. Tuomilehto J, Lindstorm J, Eriksson JG, et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study
Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with
impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 333: 390-92.
4. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction of incidence of type 2 diabetes
with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002; 346: 393-403.
5. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program. Design
and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22:
623-34.
6. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline
characteristics of randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group.
Diabetes Care 2000; 23: 1619-29.

Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1


e2
Acarbose e miglitol são inibidores competitivos da alfa-glicosidase intestinal,
reduzindo a absorção dos carboidratos da dieta e, conseqüentemente, a hiperglicemia
pós-prandial. Sua ação é reversível, dose-dependente, não restrita à inibição da
absorção dos carboidratos, podendo ser utilizados também logo após as refeições1.
Têm profundos efeitos nos níveis de hemoglobina glicosilada em pacientes
com diabetes tipo 2 altamente hiperglicêmicos. Mas, em pacientes com hiperglicemia
leve ou moderada fazem controle glicêmico menor do que os outros antidiabéticos
orais. Costumam ser usadosem associação com insulina ou outros antidiabéticos
orais.
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico foi realizado com
acarbose em pacientes com diabetes tipo 1 que faziam uso de dieta e insulina2. Houve
diminuição dos níveis de glicose pós-prandial e de hemoglobina glicosilada, desfechos
substitutos. Não houve aumento de reações hipoglicêmicas. Os efeitos adversos
relatados foram flatulência, diarréia e dor abdominal.
Ensaio clínico alemão3, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego,
avaliou o efeito da monoterapia com acarbose em diabetes tipo 2. O controle da
glicemia em jejum e pós-prandial se efetuou de forma satisfatória.
Outro ensaio clínico4, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo,
duplo-cego, avaliou eficácia e efetividade de acarbose em pacientes com diabetes tipo
2 em uso de dieta e insulina. Houve diminuição de níveis de glicemia e hemoglobina
glicosilada, bem como da necessidade diária de insulina. Os efeitos adversos foram
similares aos vistos no estudo anterior.
O Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)5
está em andamento para avaliar a eficácia de acarbose em evitar o desenvolvimento
de diabetes tipo 2 em indivíduos com intolerância à glicose. Randomizou-os para
receber acarbose (100 mg, três vezes ao dia) e placebo e pretende acompanhá-los em
média por 3,9 anos.
Acarbose também tem sido usada em pacientes não responsivos a dieta,
sulfoniluréia ou metformina6.

Referências bibliográficas:

1. Rosak C, Nitzsche G, König P, Hofmann U. The effect of the timing and the administration
of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diabetic Medicine 1995; 12: 979-84.
2. Hollander P, Pi-Sunyer X, Coniff RE. Acarbose in the treatment of type I diabetes. Diabetes
Care 1997; 20: 248-253.
3. Braun D, Schönherr U, Mitzkat H-J. Efficacy of acarbose monotherapy in patients with type
2 diabetes: a double-blind study conducted in general practice. Endocrinol Metabol 1996; 3:
275-80.
4. Coniff RE, Shapiro JA, Seaton TB, et al. A double-blind placebo-controlled trial evaluating
the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II
diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 928-32.
5. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP –NIDDM
Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor ti prevent type
2 diabetes in population with impaired glucose tolerance: rationale, design and preliminary
screening data. Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care
1998; 21: 1720-25.
6. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001;
14: 7-8.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1


Lispro é análogo de insulina regular, recentemente liberado. Tem latência e
duração mais curtas, podendo ser administrado imediatamente antes das refeições,
com maior comodidade para o paciente. Seu perfil farmacocinético aproxima-se do da
insulina regular.
Alguns estudos detectam menor índice de hipoglicemia em comparação com
insulina humana em bomba de infusão1.
Glargina é análogo de insulina humana, possuindo ação longa, pois se absorve
lentamente a partir do tecido subcutâneo. Por isso pode ser administrada uma vez ao
dia, proporcionando concentrações sustentadas sem pico diário. Tendo pH ácido, não
pode ser misturada a insulina regular e lispro.
A eficácia clínica destes compostos sobre desfechos de real interesse ainda
não foi testada. Sua vantagem parece ser exclusivamente de caráter farmacocinético.

Referência bibliográfica:

1. Melki V, Renard E, Lassman-Vague V, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose


stability in IDDM patients with lispro insulin analogue in external pumps. Diabetes Care
1998; 21: 977-81.

Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes


tipo 2
Repaglinida e nateglinida são secretagogos orais de insulina propostos para
tratamento de diabetes tipo 2. Da primeira se conhecem apenas características
farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Os efeitos sobre glicemia são similares aos das
sulfoniluréias. Deve ser administrada com cautela em insuficientes hepáticos e renais.
A segunda tem perfil muito similar. Estudos preliminares apontam para latência mais
curta e duração de efeito menor comparativamente ao primeiro agente 1 e para menor
indução de episódios hipoglicêmicos2.
Estes agentes ainda não foram avaliados em estudos clínicos de porte que
permitam avaliar sua eficácia e segurança, pelo que não podem ser recomendados.

Referências bibliográficas:

1. Kalbag JB, Walther YH, Nedelman JR, McLeod JF. Mealtime glucose regulation with
nateglinide in healthy volunteers: comparison with repaglinide and placebo. Diabetes Care
2001; 24: 73-77.
2. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with
metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2
diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-65.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO ENTRE BENEFÍCIO/RISCO

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com


freqüentes episódios de hipoglicemia
No tratamento intensivo efetuado no estudo DCCT1, houve maior risco de
desenvolvimento de hipoglicemia (0,6 episódios/paciente/ano) em comparação ao
tratamento convencional (0,2 episódios/paciente/ano). A hipoglicemia não acarretou
repercussões neuropsicológicas. Mesmo assim, a Associação Americana de Diabetes
contra-indica o controle glicêmico intensivo em crianças com menos de 2 anos e
recomenda cautela nas com idade entre 2 e 7 anos, devido ao risco de a hipoglicemia
causar problemas no desenvolvimento cerebral. Idosos com problemas
ateroescleróticos também são mais suscetíveis aos riscos da hipoglicemia.
No DCCT, a qualidade de vida foi considerada similar nos dois grupos. O custo
de tratamento foi maior quando se fez controle intensivo. Houve também acréscimo no
peso - 4,6 kg em 5 anos.
O balanço entre benefício e risco foi menos favorável em crianças abaixo de 13
anos e adultos acima de 70 anos e naqueles com repetidos episódios de hipoglicemia
não bem tolerados2.

Referências bibliográficas:

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
2. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com


diabetes tipo 1
Em diabetes tipo 1 terapia combinada de insulina e sulfoniluréias não leva a
melhor controle da glicemia. Em diabetes tipo 2, os resultados são inconclusivos1.
Alguns estudos resultados não revelam benefícios, enquanto outros apontam para
melhor controle metabólico.
Referência bibliográfica:

1. Davis SN, Granner DK. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the
endocrine pancreas. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editorss.. Goodman & Gilman
´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.
1679-1714.Associação de metformina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 2
não responsivos à monoterapia
Adicionar biguanida a pacientes não-responsivos a doses máximas de
sulfoniluréias está sob caução, pois o estudo UKPDS 34 demonstrou maior risco de
morte relacionada a diabetes e morte geral1. Entretanto, os pacientes tinham
condições basais mais graves, o que dificulta a interpretação de resultados. Para
melhor avaliação, requerem-se novos estudos.

Referência bibliográfica:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with


metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet
1998; 352: 854-65.

Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2


Esta classe de fármacos age em fígado, tecido adiposo e músculo esquelético,
sensibilizando-os à ação de insulina e, com isso, aumentando a absorção de glicose.
Não estimulam a secreção de insulina. Atuariam, portanto, contra a resistência à
insulina, defeito proeminente no diabetes tipo 2. Este mecanismo de ação é similar ao
de biguanidas.
Integram este grupo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona.
A troglitazona, a primeira a ser estudada, foi eficaz em diminuir glicemia em
jejum e hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos, em diabetes tipo 2. No
entanto, devido aos efeitos adversos (43 casos de insuficiência hepática aguda, com
28 mortes e sete transplantes de fígado associados à droga), foi retirada do mercado
norte-americano pelo FDA em 21 de março de 2000.
Rosiglitazona, também demonstrando efeito em glicemia em jejum,
hemoglobina glicosilada e menor requerimento diário de insulina, induziu mais
hipoglicemia em pacientes submetidos à associação do fármaco com insulina do que
nos em uso de monoterapia com insulina.
Pioglitazona teve sua eficácia estudada em seis ensaios cujos resultados só
foram publicados como resumos. Novamente foram apontados desfechos substitutos,
dentre os quais efeitos sobre lipídeos. No entanto, alguns dos pacientes estudados
também usavam agentes hipolipemiantes, o que impede qualquer avaliação de
eficácia.
Os efeitos adversos associados a esses agentes foram hepatotoxicidade,
edema e ganho de peso. A associação de rosiglitazona com hepatotoxicidade é
menos clara (relato de dois casos). Em relação à pioglitazona, nenhum relato foi
publicado. Edema, retenção de fluido, congestão circulatória e ganho de peso são
efeitos comuns a todos os representantes. O custo destes medicamentos é alto,
acrescido do que se relaciona à necessária monitorização hepática e hematológica,
que deve ser realizada a cada dois meses no primeiro ano de tratamento2.
O uso desses fármacos em monoterapia não parece racional, já que sua
eficácia só foi testada contra placebo, analisando desfechos substitutos, têm baixa
segurança e alto custo1. Há agentes mais eficazes, seguros e menos onerosos para
tratamento de diabetes tipo 2.
Na Europa esses agentes foram liberados com indicações restritas: em
associação com metformina em pacientes obesos com insuficiente controle glicêmico
ou em combinação com sulfoniluréia se metformina não é tolerada ou está contra-
indicada (por exemplo, em insuficiência renal)3.
A associação de rosiglitazona com insulina aumentou a incidência de
insuficiência cardíaca, pelo que foi contra-indicada.
São necessários estudos mais bem delineados, com seguimentos de longo
prazo, que definam melhor a eficácia e o perfil de segurança desses medicamentos,
principalmente definindo se afetam a morbimortalidade cardiovascular2.

Referências bibliográficas:

1. Krische D. The glitazones: proceed with caution. West J Med 2000; 173: 54-57.
2. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001;
14:7-8.
3. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A. Thiazoliidinediones for type 2 diabetes. BMJ 2000; 321:
252-53.

HORMÔNIOS DA TIREÓIDE

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO
Os hormônios produzidos e secretados pela tireóide são tiroxina (T4) e
triiodotironina (T3), além de calcitonina. A produção de T3 e T4 se dá em resposta à
liberação de hormônio estimulante da tireóide (TSH) pela hipófise.
Sua ação é mediada por receptores nucleares, modulando a transcrição gênica
e, portanto, a síntese protéica. T3 liga-se a esses receptores com maior afinidade que
T4, sendo assim oito vezes mais potente em suas ações. T4, com quatro átomos de
iodo na molécula, é inativo, podendo converter-se em T3 em tecidos periféricos e
sendo responsável por 80% do T3 circulante. Essa conversão é realizada
enzimaticamente, possibilitando seu controle homeostático.
Os hormônios da tireóide têm importante função em crescimento,
desenvolvimento e controle metabólico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso,
cardiovascular e ósseo, além de inibirem a secreção hipofisária de TSH. Em humanos,
o hormônio da tireóide tem definido papel no desenvolvimento cerebral desde a
metade da gestação até o segundo ano de vida.
As principais indicações terapêuticas de T4 e T3 são reposição hormonal,
quando sua secreção endógena é deficiente (hipotireoidismo, cretinismo) ou há
resistência congênita ao hormônio (com leve hipotireoidismo, bócio e outros defeitos)
ou em Síndrome de Pendred, em que um defeito genético limita a incorporação de
iodo no hormônio da tireóide, causando hipotireoidismo e bócio1.
A supressão da secreção de tireotrofina (TSH) por hormônio da tireóide
também pode ser desejada, em situações específicas, como nos carcinomas
diferenciados de tireóide2.
Triiodotironina tem sido preconizada como agente potencializador no
tratamento de depressões refratárias aos antidepressivos tricíclicos3. Alguns estudos
encontraram associação entre hipotireoidismo subclínico e resposta insatisfatória a
tratamento antidepressivo, com sugestão de que T3 e TSH pudessem acelerar a
recuperação em depressão aguda4.
A eficácia do hormônio da tireóide em indicações clássicas está bem definida.
Na atualidade ainda se discute seu uso em algumas situações.
A seguir relatam-se as poucas evidências contemporâneas que fundamentam
decisões em relação a tópicos ainda polêmicos, pois não se encontram suficientes
revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos randomizados com número
considerável de pacientes.

Referências bibliográficas:

1. Phillips JA. Thyroid hormone disorders. Disponível em: <


http://www.csa.com/hottopics/thyroid/oview.html >
2. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia
Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p.575-83.
3. Kan CK, Ho TP. Triiodothyronine augmentation for the treatment of depression in substance
misusers unresponsive to tricyclic antidepressants. Hong Kong Medicine J 2001; 7: 299-
302.
4. Lasser RA, Baldessarini RJ. Thyroid hormones in depressive disorders: a reappraisal of
clinical utility. Harv Rev Psychiatry 1997; 4: 291-305.

Evidências sobre intervenções com hormônios da tireóide

Benefício definido
Tratamento de hipotireoidismo e cretinismo (T4)

Benefício provável
Terapia supressiva em nódulo solitário benigno

Necessidade de avaliação benefício/risco


Tratamento de hipotireoidismo subclínico

Sugerida ineficácia/risco
Terapia supressiva em bócio atóxico
Prevenção de distúrbio de desenvolvimento neurológico em prematuros
BENEFÍCIO DEFINIDO

Em hipotireoidismo e cretinismo
Administração de tiroxina (T4) é tratamento de escolha para casos de
hipotireoidismo, já que tem meia-vida mais prolongada e se converte perifericamente
em T3, facilitando titulação de dose para atingir eutireoidismo e tendo menos chance
de induzir hipertireoidismo em doses excessivas. Pode ser administrada uma vez ao
dia, o que auxilia na adesão a tratamento1.
Triiodotironina pode ser usada quando se deseja início ou término de ação
mais rápidos, como em raros casos de coma mixedematoso ou preparo de pacientes
com carcinoma de tireóide para terapia com 131I, respectivamente. É menos
empregada em reposição crônica por exigir maior número de tomadas diárias, ter
custo mais elevado e induzir mais freqüentemente hipertireoidismo.2
Medicamentos que combinam T3 e T4 são disponíveis comercialmente. Esses
preparados não são recomendados, já que freqüentemente ocasionam elevações
suprafisiológicas de níveis de T3 e acarretam maior dificuldade na monitorização do
tratamento.
É fundamental tratar hipotireoidismo clínico (HC) e subclínico (HSC) durante a
gravidez. Abalovich e colaboradores3 estudaram a evolução de 150 gestações em 114
mulheres com hipotireoidismo primário. Cinqüenta e uma gestações ocorreram sob
hipotireoidismo, 16 clínicos e 35 subclínicos. Noventa e nove gestações transcorreram
em mulheres eutireóideas sob tratamento com hormônio da tireóide. Quando o
tratamento foi inadequado, os desfechos foram aborto (60% e 71,4%, para HC e HSC,
respectivamente), parto prematuro (20% e 7,2%, para HC e HSC, respectivamente) e
parto a termo (20% e 21,4%, para HC e HSC, respectivamente). Sob tratamento
adequado, 100% das mulheres com HC e 90,5% das com HSC tiveram parto a termo.
Nas mulheres que estavam eutireóideas no momento da concepção, abortamento,
parto prematuro e parto a termo ocorreram em 4%, 11,1% e 84,9%, respectivamente.
Para esses autores a evolução da gestação depende do adequado controle hormonal,
e não do tipo de hipotireoidismo apresentado.
Conclusão: Para essa indicação selecionou-se como medicamento de
referência tiroxina (T4), por sua eficácia e melhor disposição famacocinética.

Referências bibliográficas:

1. Volta C, Mazzardo G, Albarini M. Treatment of thyroid dysfunction. Acta Biomed Ateneo


Parmense 2000; 71: 75-78.
2. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
3. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, et al. Overt and subclinical hypothyroidism
complicating pregnancy. Thyroid 2002; 12: 63-68.
BENEFÍCIO PROVÁVEL

Terapia supressiva de nódulo solitário benigno


Levotiroxina é terapia alternativa para pacientes com nódulo único de tireóide,
definido como benigno, e TSH sérico normal. A supressão do TSH diminuiria o
tamanho do nódulo e deteria seu crescimento. O benefício dessa conduta varia muito.
Nem todos os nódulos são suprimíveis, como os autônomos, em que os níveis de TSH
são subnormais. Nódulos hipofuncionantes são os que mais respondem à terapia
supressiva. Esta tem também contra-indicações em idosos e em coronariopatas1.

Referência bibliográfica:

1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Em hipotireoidismo subclínico
Pacientes assintomáticos que apresentam elevação moderada de TSH sem
diminuição de T3 ou T4 são considerados portadores de hipotireoidismo subclínico,
com risco aumentado de dislipidemia e doença coronariana.
Anticorpos antimicrossomais (AAM) elevados indicam maior probabilidade de
evolução para hipotireoidismo franco e, nesses casos, indica-se tiroxina. Os pacientes
que mais se beneficiam da terapia hormonal são os com bócio, doença auto-imune da
tireóide, hipercolesterolemia, disfunção cognitiva e gravidez. Nesta última condição,
qualquer que seja o grau de hipotireoidismo, evidenciado pela elevação sérica do
TSH, a terapia deve ser instituída, pois há associação entre hipotireoidismo subclínico
materno e desenvolvimento psicomotor levemente prejudicado na criança1, além de
evolução gestacional mais complicada.
Em ensaio clínico, randomizado e duplo-cego2, alocaram-se 63 mulheres com
hipotireoidismo subclínico para receber levotiroxina ou placebo, evidenciando-se
redução significativa de colesterol total (3,8%; P=0,015) e de colesterol de baixa
densidade (8,2%; P=0,004), bem como melhoria significativa dos escores clínicos que
aferiam sinais e sintomas de hipotireoidismo (P=0,02). Com a melhoria do perfil
lipídico, estima-se uma redução de risco de 9-31% para mortalidade cardiovascular.
Outro ensaio clínico3 randomizou 20 pacientes com hipotireoidismo subclínico
para receberem tiroxina ou placebo, com seguimento de um ano. O grupo controle foi
constituído por 20 indivíduos normais, pareados por sexo e idade. Hipotireoidismo
afeta estrutura e contratilidade miocárdica, alterações que podem ser revertidas
durante a terapia com tiroxina.
Na ausência de AAM ou de bócio, a reposição de T4 permanece controversa4.
A decisão deve ser tomada em base individual, pois nem todos os pacientes
beneficiam-se da terapia. Os benefícios (por exemplo, melhora da função cardíaca)
devem ser confrontados com os riscos (por exemplo, osteoporose)4. Não se
administrando tiroxina, o paciente deve ser reavaliado regularmente para detectar
possível piora da deficiência hormonal (a taxa de progressão de hipotireoidismo
subclínico para o clinicamente evidente é de aproximadamente 5% ao ano)5,6.
Hak e colaboradores7, em estudo populacional cruzado, arrolaram 1149
mulheres pós-menopáusicas. Em 10,8% havia hipotireoidismo subclínico, associado a
aumento da prevalência de aterosclerose aórtica (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6) e infarto de
miocárdio (OR 2,3; IC95% 1,3-4,0). A associação foi mais forte para mulheres com
hipotireoidismo subclínico e anticorpos contra a peroxidase, tanto para ateroesclerose
aórtica (OR 1,9; IC95% 1,1-3,6) quanto para infarto do miocárdio (OR 3,1; IC95% 1,5-
6,3).

Referências bibliográficas:

1. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during
early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin
Endocrinol (Oxford) 1999; 50: 149-55.
2. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol
levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo
controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860-66.
3. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and
structure in subclinical hypothyroidism: a double blind , placebo-controlled study. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 1110-15.
4. Hueston WJ. Treatment of hypothyroidism. Am Fam Physician 2001; 64: 1717-24.
5. Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med 1996; 100: 217-23.
6. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia
Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p. 575-83.
7. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor
for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann
Intern Med 2000; 132: 270-78.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Em bócio simples
Bócio simples ou atóxico é o aumento de volume tireoidiano, sem anormalidade
clínica funcional e não associado a neoplasia ou inflamação da glândula. É a alteração
tireoidiana mais freqüente, especialmente em mulheres e em áreas com deficiência de
iodo. Comumente assintomático, manifesta-se clinicamente apenas quando o
crescimento excessivo comprime estruturas cervicais vizinhas, podendo causar
rouquidão, tosse seca, disfagia ou dispnéia1.
A eficácia da terapia supressiva para diminuir o tamanho do bócio não está
comprovada, ainda associando-se a perda de massa óssea e alterações da função
cardíaca2-4. A taxa de sucesso desse tratamento varia de 0 a 68% em diferentes
estudos5, sendo que aproximadamente 30% dos nódulos diminuem seu tamanho pela
metade sem qualquer tratamento6.
Em ensaio clínico7 foram randomizados 64 pacientes com bócio não tóxico
esporádico para receber tratamento supressivo com levotiroxina ou I131. Em
acompanhamento de dois anos avaliaram-se tamanho do bócio, funções da tireóide,
indicadores de turnover ósseo e densidade óssea. O bócio reduziu em 44% dos
pacientes submetidos à radiação e em 1% dos que receberam tiroxina (P<0,001).
Pacientes não responsivos (redução do bócio < 13%) corresponderam a 1 em 29
pacientes irradiados versus 16 de 28 pacientes em tratamento com tiroxina
(P=0,00001). Nos responsivos, a diminuição da tireóide foi maior no grupo do I131 (46%
versus 22%; P < 0,005). Sintomas tireotóxicos, indícios de ressorpção óssea e
diminuição da densidade óssea apareceram predominantemente no grupo da tiroxina
(P < 0,001). Neste estudo, iodo radioativo mostrou-se mais eficaz e mais seguro no
tratamento de bócio não tóxico. Tiroxina associou-se a significativa perda óssea.

Referências bibliográficas:

1. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia


Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p. 575-83.
2. Cheung PS, Lee JM, Boey JH. Thyroxine suppressive therapy of benign solitary thyroid
nodules: a prospective randomized study. World J Surg 1989; 13: 818-22.
3. Reverter J, Lucas A, Salinas I, Audi L, Foz M, Sanmarti A. Suppressive therapy with
levothyroxine for solitary thyroid nodules. Clin Endocrinol 1992; 36: 25-28.
4. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral
density in elderly women. JAMA 1994; 271: 1245-49.
5. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG (eds.). Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 ed.
New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
6. Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot, and occult thyroid
nodules. Am J Med 1995; 99: 642-50.
7. Wesche MF, Tiel-V Buul MM, Lips P, Smits NJ, Wiersinga WM. A randomised trial
comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter.
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 994-97.

Prevenção de distúrbio de desenvolvimento neurológico em


prematuros
Estudos observacionais mostraram associação entre baixos níveis de hormônio
da tireóide na primeira semana de vida e desenvolvimento neurológico anormal em
prematuros, sugerindo que a reposição hormonal corrigiria esse problema.
Revisão Cochrane1 pesquisou se a administração de hormônios da tireóide (T4
e T3) a neonatos com menos de 32 semanas de gestação, sem hipotireoidismo
congênito, prevenia morte, paralisia cerebral ou síndrome da membrana hialina. Foram
incluídos quatro estudos randomizados e um quase-randomizado, todos de pequeno
porte. A metánalise dos cinco ensaios não evidenciou diferença na mortalidade
neonatal entre os que usaram hormônio da tireóide em comparação aos controles (RR
0,70; IC95% 0,42-1,17). Metanálise dos dois estudos que fizeram adequados
seguimentos mostrou não haver diferença significativa em índices que medem
desenvolvimento neurológico em até dois anos de evolução, incidência de paralisia
cerebral (RR 0,72; IC95% 0,28-1,84) e escore de QI (diferença média pesada (WMD)
–2,10 IC95% 7,91-3,71) aos 5,7 anos de idade. A duração de ventilação mecânica e a
incidência de doença pulmonar crônica não foram reduzidas em prematuros que
receberam hormônio da tireóide precocemente.
Logo, não houve evidência de que a reposição hormonal tenha trazido
benefícios aos prematuros, embora os autores ressaltem que o pequeno número de
prematuros arrolados pelos ensaios clínicos limita o poder da metanálise em detectar
diferenças nos desfechos neonatais.
Além de não mostrar benefício, tiroxina pode ser deletéria se houver
suplementação exagerada2.
Referências bibliográficas:

1. Osborn DA. Thyroid hormones for preventing neurodevelopmental impairment in preterm


infants (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD 001070.
2. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Effects of thyroxine supplementation on
neurologic development in infants born at less than 30 weeks´gestation. N Engl J Med
1997; 336: 21-26.

ANTITIREOIDIANOS

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO
A hiperfunção da tireóide – proveniente da doença de Graves ou de nódulos
hiperfuncionantes da tireóide - pode ser inibida por antitireoidianos que interferem
diretamente com a síntese do hormônio; inibidores iônicos que impedem o transporte
de iodo necessário à síntese; altas concentrações de iodo que diminuem a liberação
de hormônios pela glândula e podem reduzir a síntese hormonal; e iodo radioativo que
destrói o tecido glandular.
Antitireoidianos pertencem ao grupo das tionamidas, tendo como
representantes propiltiouracila (PTU), metimazol e carbimazol que se converte em
metimazol para agir, sendo seus efeitos e doses equivalentes.
Esses fármacos são empregados no tratamento de hiperfunção da tireóide
(hipertireoidismo). Inibem a enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificação do
iodeto, acoplamento de iodotironinas e, conseqüentemente, síntese dos hormônios
tireoidianos. Propiltiouracila ainda inibe a conversão periférica de T4 em T3. PTU e
metimazol reduzem as concentrações séricas de anticorpos anti-receptor de TSH e
aumentam a atividade de linfócitos T-supressores, sugerindo ação imunodepressora.
O tratamento do hipertireoidismo também inclui terapias ablativas (iodo
radioativo e cirurgia), muitas vezes escolhidas em razão de efeitos adversos das
drogas ou falta de adesão a tratamento. Como todas as alternativas são eficazes no
tratamento da doença de Graves, não há consenso sobre a melhor estratégia
terapêutica, devendo a escolha ser feita segundo as peculiaridades de cada paciente.
Medicamentos antitireoidianos têm sido preconizados no controle definitivo do
hipertireoidismo, para acelerar a remissão espontânea da Doença de Graves; em
conjunto com iodo radioativo, assegurando a recuperação enquanto se aguarda o
efeito da radioterapia; para controle dos sintomas antes da cirurgia.
A seguir relatam-se as poucas evidências contemporâneas que fundamentam
decisões em relação a tópicos ainda polêmicos, pois não se encontram suficientes
revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos randomizados com número
considerável de pacientes. Predominam na literatura revisões, diretrizes, séries de
casos, levantamentos, relatos de casos.

Referência bibliográfica:

1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors.. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
Evidências sobre intervenções com tionamidas

Benefício definido
Tratamento definitivo de hipertireoidismo (metimazol)
Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação (metimazol e propiltiouracila)

Benefício provável
Tratamento de crise tireotóxica
Terapia coadjuvante de cirurgia

Sugerida ineficácia/risco
Terapia coadjuvante de radioterapia

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em hipertireoidismo
O eutireoidismo pode ser inicialmente atingido com drogas antitireoidianas,
associadas ou não a β -bloqueadores. Tionamidas também são a primeira escolha em
crianças e adolescentes.
Metimazol é a droga de escolha na maioria dos casos, já que é efetivo em dose
única diária e associa-se a menor risco de agranulocitose em doses moderadas.
Em ensaio clínico randomizado1, com duração de 12 semanas, doses únicas
diárias de metimazol (15 mg) e propiltiouracila (150 mg) foram comparadas quanto à
eficácia (medida por dosagens séricas de T4, T3 e TSH) de induzir eutireoidismo em
71 pacientes com diagnóstico recente de doença de Graves. Níveis de T3 foram mais
baixos no grupo de metimazol em todo o estudo (2,22+/- 1,42 versus 4,30 +/- 1,78
nmol/L; P <0,05). Para T4, a modificação teve a mesma tendência, mas só houve
diferença significativa relativa ao PTU em 8 semanas (101,67 +/- 54,05 versus 176,32
+/- 66,92 nmol/L; P< 0,05). Ao final do estudo mais pacientes do grupo do metimazol
tinham valores de T3 e T4 abaixo do limite superior da faixa de normalidade hormonal.
Neste grupo, três pacientes tiveram hipotireoidismo, o que não ocorreu em nenhum
dos do grupo do propiltiouracila. Com as doses usadas neste estudo, metimazol
induziu mais eficaz e rapidamente eutireoidismo em pacientes com doença de
Graves.
Ensaio clínico randomizado, prospectivo e multicêntrico2 arrolou 309 pacientes
com doença de Graves para receber doses diárias de 10 mg (n=153) ou 40 mg
(n=156) de metimazol, comparando-as quanto ao índice de remissão em 3 e 6
semanas e 3,6,9 e 12 meses. No grupo que recebeu 10 mg, 68,4% dos pacientes
estavam eutireoideus em 3 semanas, proporção que aumentou para 84,9% em 6
semanas. Nos que receberam 40 mg, as porcentagens nos mesmos tempos foram
83,1% e 91,6%. Houve remissão em 196 pacientes (63,4%). As recidivas ocorreram
em 35,9% (para 40 mg) e 37,2% (para 10 mg). Não houve diferença significativa de
eficácia entre as duas doses. Porém efeitos adversos apresentaram-se em 15,5% e
26% nos grupos com 10 e 40 mg, respectivamente.
A porcentagem de remissão por longo prazo do hipertireoidismo tratado varia
de 10 a 80%3,4. A duração de tratamento com antitireoidianos para evitar recidivas tem
sido questão polêmica.
Estudo japonês5 avaliou a incidência de remissão e recidiva durante e após
tratamento com metimazol em 107 pacientes com doença de Graves, tentando
associá-las às concentrações séricas de imunoglobulina E (IgE). Remissão foi obtida
após 18 meses de tratamento em 20 dos 41 pacientes com IgE elevada (48,8%) e em
53 dos 66 pacientes com níveis normais (80,3%) (P = 0,0014). O tratamento foi
suspenso em 73 pacientes que foram acompanhados por 26-48 meses. Ocorreu
recidiva em 13 pacientes. A remissão teve menor duração nos indivíduos com níveis
elevados de IgE. Interleucina (IL)-13 sérica foi maior em pacientes sem remissão e
naqueles com recorrência em relação aos com remissão de longo prazo (47,1%, 38,55
e 13,3%, respectivamente; P = 0,0012). Esses indicadores podem servir para
prognóstico dos pacientes submetidos à terapia com antitireoidianos.
Pacientes com bócios pequenos e disfunção leve parecem ser mais suscetíveis
à terapia medicamentosa. Sinais de remissão são redução do bócio e ausência de
sintomas, mesmo com baixas doses no período de manutenção.
Conclusão: Em hipertireoidismo sem outras intercorrências, metimazol foi
selecionado como medicamento de referência por demonstrar mais eficácia e
esquema de uso mais operacional.

Referências bibliográficas:

1. Homsanit M, Sriussadaporn S, Vannasaeng S, et al. Efficacy of single daily dosage of


methimazole vs. propylthiouracil in the induction of euthyroidism. Clin Endocrinol 2001; 54:
385-90.
2. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD. A prospective randomized trial of
antithyroid drug dose in Graves´disease therapy. European Multicenter Study Group in
Antithyroid Drug Treatment. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21.
3. Klein I, Becker DV, Levey GS. Treatment of hyperthyroid disease. Ann Intern Med 1994;
121: 281-88.
4. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism. N Engl J Med 1994; 330: 1731-38.
5. Komiya I, Yamada T, Sato A, et al. Remission and recurrence of hyperthyroid Graves´
disease during and after methimazole treatment when assessed by IgE and interleukin 13.
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3540-44.

Em hipertireoidismo na gestação e na lactação


A principal causa de hipertireoidismo durante a gestação é a doença de
Graves, estando associada a aumento de mortalidade fetal. A gravidez complica o
manejo do hipertireopidismo. Gestantes que permanecem tireotóxicas apresentam
risco aumentado de complicações maternas e fetais1.
Antitireoidianos, iodetos e betabloqueadores adrenérgicos passam
efetivamente da circulação materna para o feto1.
Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha, devido à sua
menor passagem transplacentária. A menor dose capaz de controlar a doença (com
monitorização de T3 e T4 séricas) é recomendada para minimizar o risco de bócio e
hipotireoidismo fetais1. T4 livre deve manter-se no limite superior da normalidade (a
dose requerida para controlar a doença é geralmente menor do que fora da
gestação)2. Doses altas sugerem a necessidade de tireoidectomia subtotal,
preferentemente realizada no segundo trimestre (para evitar possível indução de parto
prematuro). Iodo radioativo está contra-indicado pelo risco de causar hipotireoidismo
no feto.
Hoje se postula que metimazol também é seguro 3-5. No entanto, está descrita
uma embriopatia associada ao uso de metimazol, a qual inclui dismorfias menores,
atresia anal e/ou esofágica, retardo de crescimento e desenvolvimento.
Para verificar a incidência de efeitos adversos de metimazol na gestação, 241
mulheres que recebiam aconselhamento em serviços de informação teratológica por
exposição a metimazol foram prospectivamente comparadas com 1089 gestantes
referidas aos mesmos serviços devido à exposição a drogas não-teratogênicas (grupo
controle). Não houve maior incidência de anomalias maiores ou abortamento
espontâneo ou induzido nas mulheres expostas em relação às do grupo controle. Dois
recém-nascidos foram afetados por uma das anomalias que fazem parte da postulada
embriopatia: atresia anal e atresia esofágica, tendo havido exposição entre 3 e 7
semanas da gestação. Assim, sugere-se que propiltiouracila seja o fármaco escolhido
para uso no período fértil e gestacional6.
Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha durante a
amamentação, já que aparece em quantidades muito pequenas no leite e não parece
afetar a tireóide do lactente.
Pequenos estudos mostraram relativa segurança com metimazol dado durante
a amamentação. Para estudar os efeitos do fármaco sobre função tireoidiana e
desenvolvimento intelectual de lactentes amamentados durante um ano, examinaram-
se 139 nutrizes e seus filhos. Cinqüenta e uma mulheres haviam recebido metimazol
durante a gestação e continuaram com o fármaco durante a amamentação, enquanto
88 receberam 10 mg/dia (n=46) ou 20 mg/dia (n=42) de metimazol por um mês, 10
mg/dia no segundo mês e 5-10 mg/dia daí em diante. Medidas sucessivas de T3, T4 e
TSH monitoraram o tratamento nas nutrizes e nos lactentes. Valores de T3 e T4
maternos foram reduzidos proporcionalmente às doses empregadas no primeiro mês,
o mesmo ocorrendo com a elevação do TSH. Os lactentes mantiveram-se eutireóideos
durante o período do estudo. Exames do desenvolvimento intelectual de 14 crianças
expostas a metimazol e de 17 controles foram efetuados aos 48 e 74 meses de idade.
Nestes dois momentos, a função tireoidiana não foi diferente entre os dois grupos. O
quociente de inteligência foi de 107+/-14 versus 106+/-16 nos expostos e nos
controles, respectivamente. Também não houve diferença entre o desempenho verbal
dessas crianças. Assim, não houve efeitos deletérios sobre função tireoidiana e
desenvolvimento físico e intelectual de lactentes cujas mães foram tratadas com doses
até 20 mg/dia de metimazol durante a amamentação7.
Conclusão: Propiltiouracila foi selecionado como medicamento de referência
na gestação. Tanto ele como metimazol mostram igual nível de segurança em
nutrizes.

Referências bibliográficas:

1. Atkins P, Cohen SB, Phillips BJ. Drug therapy for hyperthyroidism in pregnancy: safety
issue in mother and fetus. Drug Saf 2000; 23: 229-44.
2. Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. Clin Obstetr Gynecol 1997; 40: 45-64.
3. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal
thyroid status in mothers with Graves´ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:
3633-36.
4. Mortimer RH, Cannell GR, Addison RS, et al. Methimazole and propylthiouracil equally
cross the perfused human term placental lobe. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3099-
3102.
5. Burrow GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev 1993; 14: 194-
202.
6. Di Gianantonio E, Schaefer C, Mastroiacovo PP, et al. Adverse effects of prenatal
methimazole exposure. Teratology 2001; 64: 262-66.
7. Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, Hedayati M. Thyroid function and intellectual
development of infants nursing by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab
2000; 85: 3233-38.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Em crise tireotóxica
Três modalidades de tratamento de crise tireotóxica – antitireoidianos por 9
meses, tireoidectomia e iodo radiativo – foram comparados em relação à eficácia e
custo-efetividade. Cura foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no período
mínimo de um ano. As taxas de sucesso foram, respectivamente 11%, 54,5% e 96%.
Além de ser mais eficaz, iodo radioativo teve o menor custo e não induziu efeitos
adversos1.
Na opção por tratamento medicamentoso, propiltiouracila tem sido preferido por
ter adicionalmente impedir a conversão periférica de T4 em T3. Após a primeira dose,
associa-se iodeto. Dexametasona intravenosa é dada como tratamento suportivo e
como possível inibidora da conversão de T4 em T3. Betabloqueadores controlam as
arritmias.

Referência bibliográfica:

1. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3
different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09.

Terapia coadjuvante de cirurgia


Tireoidectomia subtotal é preconizada para pacientes jovens com grandes
bócios, crianças e gestantes alérgicas às drogas antitireoidianas, pacientes que
preferem a cirurgia ou aqueles com bócio nodular tóxico que não obtiveram remissão
com medicamentos. A terapia coadjuvante medicamentosa torna os pacientes
eutireóideos e reduz morbidade e mortalidade perioperatórias. Ao antitireoidiano,
ajunta-se iodeto de potássio para tornar a glândula menos friável e diminuir sua
vascularização. Em pacientes alérgicos aos antitireoidianos, o preparo pode ser obtido
com ácido iopanóico, dexametasona ou propranolol, todos suspensos antes da
cirurgia.

Referência bibliográfica:

1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE,
Gilman AG editors.. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th
ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.
SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Terapia coadjuvante de radioterapia


Pacientes idosos antes de submeter-se à radioterapia recebiam antitireoidianos
para depletar a glândula de hormônios pré-formados, tentando evitar exacerbação do
estado de hiperfunção que se segue à radioterapia. A vantagem dessa terapia
coadjuvante ainda é controversa.
Ensaio clínico1 comparou 42 pacientes com doença de Graves, randomizados
para receber pré-tratamento com antitireoidianos ou nenhum tratamento, medindo
alterações agudas nos níveis de hormônio da tireóide antes e depois da ablação com
I131. A maioria dos pacientes pré-tratados (19 em 21, 90,5%) experimentou elevação
dos níveis de T4 (46,9%) e T3 (65,3%) após a suspensão do antitireoidiano. Após a
radioterapia houve pequena elevação adicional. Ao contrário, a maioria dos sem pré-
tratamento (10 em 21, 90,5%) mostrou rápido declínio nos níveis hormonais após 14
dias da radioterapia (32,4% para T4 e 32,9 % para T3). Altos níveis de anticorpos anti-
receptor de TSH no diagnóstico associaram-se à tireotoxicose aguda que ocorreu
após suspensão do tratamento antitireoidiano. Assim, o pré-tratamento não protege os
pacientes da piora de tireotoxicose pós-radioterapia, não sendo recomendado à
maioria dos pacientes com doença de Graves.
Outro ensaio clínico2 randomizou 61 portadores de doença de Graves para
receber apenas I131 e I131 quatro dias após a suspensão do pré-tratamento com
metimazol (30 mg/dia). Considerando como cura o atingimento de eutireoidismo ou
hipotireoidismo, 80% dos pacientes de ambos os grupos lograram esse resultado após
3 meses da ablação radioativa. Em um ano, os grupos mostraram-se similares em
relação a hipertireoidismo (15,6% versus 13,8%), eutireoidismo (28,1% versus 31,0%)
ou hipotireoidismo (56,3% versus 55,2%). Este estudo também não verificou efeito de
pré-tratamento sobre o tempo requerido para cura e a taxa de sucesso em um ano.
Korber e colaboradores3 estudaram 144 pacientes com doença de Graves e
563 com bócio nodular tóxico por 8 meses após radioterapia, considerando-a eficaz
nos que apresentavam níveis séricos de TSH normais ou elevados. Avaliando as
variáveis envolvidas no sucesso ou insucesso da terapia, concluíram que pré-
tratamento com antitireoidianos não influenciou na doença de Graves, mas foi adverso
na radioterapia de nódulos funcionantes da tireóide.
Estudo retrospectivo4 avaliou 244 pacientes com doença de Graves submetidos
à ablação radioativa, com (n= 102) e sem (n= 142) pré-tratamento com propiltiouracila
e acompanhados por um ano. Os pacientes com pré-tratamento foram subdivididos
em quatro grupos, de acordo com o número de dias em que propiltiouracila foi
suspenso antes da administração de I131: a (5 dias), b (6-14 dias), c (15 a 30 dias) e d
(31 a 60 dias). Controle do hipertireoidismo foi atingido em 76% dos pacientes sem
pré-tratamento, similarmente aos grupos b,c e d. Somente pacientes do grupo a
tiveram apenas 50% da doença controlada (P< 0,003). Os autores postulam que o pré-
tratamento deva ser descontinuado pelo menos 10 dias antes da radiação.

Referências bibliográficas:

1. Burch HB, Solomon BL, Cooper DS, et al. The effect of antithyroid drug pretreatment on
acute changes of thyroid hormone levels after (131) I ablation for Graves´disease. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 3016-21.
2. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of
radioactive iodine therapy in Graves´hyperthyroidism: one –year follow-up of a prospective,
randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3488-93.
3. Korber C, Schneider P, Korber-Hafner N, Hanscheid H, Reiners C. Antithyroid drugs as a
factor influencing the outcome of radioiodine therapy in Graves´disease and toxic nodular
goiter. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1360-64.
4. Veliz J, Pinela G, Arancibia P, Wohllk N. Treatment of difuse hypterthyroid goiter with
radioiodine: influence of propylthiouracil pretreatment. Rev Med Chil 2000; 128: 609-12.

FÁRMACO UTILIZADO PARA ABLAÇÃO DA TIREÓIDE

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO
O uso de iodo radioativo tem por objetivo destruir parcial ou totalmente a
glândula, reduzindo função e/ou tamanho, para tratamento de hipertireoidismo ou
ablação de restos e metástases de carcinoma diferenciado de tireóide após
tireoidectomia. Iodo radioativo é extremamente útil no tratamento de hipertireoidismo,
tornando-se progressivamente a primeira escolha em muitas situações dessa
condição1.
Apresenta segurança, com pequena possibilidade de indução de leucemia,
carcinoma de tireóide ou efeitos genéticos indesejáveis.
É contra-indicado durante a gestação que deve ser excluída antes de sua
administração a mulheres em idade fértil. Deve ser evitado nos meses imediatamente
seguintes. Também é contra-indicado em mulheres que estão amamentando. Apesar
da controvérsia, é muitas vezes usado em crianças e adolescentes2.
Embora o iodo tenha diversos isótopos radioativos o de maior uso é 131I que
tem meia-vida de 8 dias, com emissões radioativas que incluem raios gama e
partículas beta. É rapidamente captado pela tireóide, organificado e depositado no
colóide folicular. Assim partículas beta - com penetração tecidual de poucos milímetros
- agem quase exclusivamente sobre as células do parênquima tireoidiano, com pouco
ou nenhum dano aos tecidos circunjacentes. Os efeitos citotóxicos podem perdurar por
meses a anos, sendo responsáveis por aparecimento tardio de hipotireoidismo. A
radiação gama passa através dos tecidos e pode ser detectada externamente2.
Apesar de usada há longo tempo, a ablação radioativa da tireóide gera ainda
estudos que fundamentam algumas de suas indicações.

Referências bibliográficas:

1. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosis and
treatment of Graves’ disease in Europe, Japan and the United States. Thyroid 1991; 1: 129-
35.
2. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia
Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p.575-83.
Evidências sobre intervenções com iodo radioativo

Benefício provável
Tratamento definitivo de hipertireoidismo
Tratamento da oftalmopatia de Graves (em associação com glicocorticóides)
Tratamento de metástases de câncer de tireóide

Avaliação de benefício/risco
Ablação de restos de tireóide após tireoidectomia por câncer de tireóide

Sugerido risco
Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Tratamento de hipertireoidismo
Coorte1 de 119 pacientes com bócio tóxico multinodular que receberam iodo
radioativo em dose fixa (555 Mbq) teve seguimento superior a um ano. Observaram-se
eutireoidismo em 93 pacientes (78,1%), hipotireoidismo em 10 (8,4%), hipertireoidismo
em 11 (9,2%) e hipertireoidismo subclínico em 5 (4,3%).
Em outra coorte2 foram arrolados 43 pacientes com doença de Graves, 57 com
bócio tóxico uninodular e 89 com bócio tóxico multinodular. Drogas antitireoidianas
foram suspensas cinco dias antes da irradiação, e seu uso restaurado após, se
necessário. Aos pacientes com doença de Graves foi administrada dose de iodo
radioativo com atividade de 370 MBq. Após três meses, havia 32 (74%), 5 (11%) e 6
(15%) pacientes com, respectivamente, hipotireoidismo, eutireoidismo e
hipertireoidismo. Três dos últimos submeteram-se a nova irradiação enquanto os
primeiros receberam hormônio da tireóide. Ao fim de 12 meses, nenhum paciente tinha
hipertireoidismo, 38 (89%) permaneciam em tratamento substitutivo e 11
apresentavam eutireoidismo. Nos pacientes que tinham bócio uni ou multinodular a
irradiação correspondeu a uma atividade de 444 MBq. Três meses depois, havia 134
(92%) e 12 (8%) pacientes com eutireoidismo e hipertireoidismo, respectivamente.
Dois dos últimos submeteram-se a nova administração de iodo radioativo. Um ano
após, 142 (97%) pacientes estavam eutireoideus e 4 (%) mostravam níveis de TSH
acima do normal. Somente dois requereram de terapia com tiroxina. Ao contrário de na
doença de Graves, a irradiação de bócios nodulares tóxicos não acarretou
hipotireoidismo.
Coorte brasileira3 seguiu por um ano pacientes com doença de Graves que
receberam diferentes doses de iodo radioativo. Grupos I (n=50) e II (n=48) eram
constituídos por pacientes não submetidos a prévio tratamento com antitireoidianos.
Pacientes dos grupos III (n=24) e IV (n=27) haviam feito pré-tratamento, por isso
recebendo doses maiores para suplantar a possível resistência ao I131. Um ano após,
verificou-se que os pacientes sem pré-tratamento apresentaram a maior percentagem
de eutireoidismo (60% e 58% nos grupos I e II), seguidos daqueles dos grupos IV
(37%) e III (29,2). Hipertireoidismo persistiu em 28% (I), 26% (IV), 12,5% (III) e 8,3%
(II). Hipotireoidismo ocorreu em 58,3% (III), 37% (IV), 33,3% (II) e 12% (I). Os autores
consideraram a terapia do grupo II a mais eficaz, pois obteve 58% de eutireoidismo,
com o menor índice de hipertireoidismo (8,3%). Porém, a dose usada (I 131= microCi/g
de peso estimado da tireóide x 100/24 horas) ainda acarretou 33,3% de
hipotireoidismo, mostrando que o protocolo precisa ser melhorado.
Estudo retrospectivo4 analisou prontuários de 100 pacientes com doença de
Graves, bócio tóxico multinodular e uninodular, submetidos a três modalidades de
tratamento de crise tireotóxica – antitireoidianos por 9 meses, tireoidectomia e iodo
radiativo. Foi comparada a eficácia de cada terapia após um ano do tratamento. Cura
foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no período mínimo de um ano.
Comparou-se também custo-efetividade das 3 modalidades. As taxas de sucesso
foram, respectivamente, 11%, 54,5% e 96%. Além de ser mais eficaz iodo radioativo
teve o menor custo e não induziu efeitos adversos.
Outro estudo5 avaliou desfechos de tratamento cirúrgico e radioterapia em
doses fixa e calculada. Após 10 anos, 90,5% dos pacientes que receberam dose
calculada estavam com a doença controlada. Em 5 anos 18% apresentavam
hipotireoidismo que aumentou para 42% em 20 anos. Nos pacientes que receberam
dose empírica havia controle em 89,7%, com índice de hipotireoidismo de 38,5% em 5
anos. Nos pacientes submetidos à cirurgia, 89,2% estavam controlados, com
hipotireoidismo de 2% e 27,5% em 5 e 20 anos, respectivamente. Logo, as terapias
definitivas têm o mesmo grau de sucesso. A dose calculada em relação à empírica de
iodo radioativo tem a vantagem causar menos hipotireoidismo.
A investigação sobre mortalidade em pacientes com hipertireoidismo tratados
com iodo radioativo mostrou excesso de mortes por todas as causas, por doença
cardiovascular e cerebrovascular e por fraturas em uma coorte de 7209 indivíduos6.

Referências bibliográficas:

1. Abos MD, Banzo J, Razola P, Garcia F, Prats E. Treatment with (131) I of toxic multinodular
goiter. Assessment of a fixed dose protocol. Rev Esp Med Nucl 2000; 19: 182-86.
2. Giovanella L, De Palma D, Ceriani L, et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism using a
simplified dosimetric approach. Clinical results. Radiol Med (Torino) 2000; 100: 480-83.
3. Calegaro JU, De Freitas Gomes E, Bae SH, Ulyssea R, Casulari LA. One-year follow-up of
Graves´disease treatment by four different protocols of radioiodine administration.
Panminerva Med 2000; 42: 241-45.
4. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3
different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09.
5. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment
of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol (Oxford) 1991; 34: 71-76.
6. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J, Boyle P. Mortality for the
treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med 1998; 338: 712-18.

Tratamento da oftalmopatia de Graves


Esta é uma condição debilitante que interfere na qualidade de vida dos
indivíduos afetados. Nos casos graves (3-5%), as terapias propostas tem sido
radioterapia orbital com ou sem altas doses de glicocorticóides e descompressão
orbital, esta preferida para oftalmopatia inativa. Novos tratamentos com
imunoglobulinas intravenosas e com análogos de somatostatina estão em avaliação1.
Embora usada por mais de 85 anos, a radioterapia na oftalmopatia da doença
de Graves não teve sua eficácia plenamente estabelecida. Há quem afirme que a
radioterapia, ao contrário dos antitireoidianos e da tireoidectomia, agrava a
oftalmopatia pré-existente, principalmente em fumantes. Essa exacerbação seria
evitada por corticóides1.
Vinte pacientes com diagnóstico recente de hipertireoidismo de Graves
tratados com iodo radioativo foram submetidos a avaliações oftalmológicas e
ressonância magnética antes do tratamento e após 2, 6 e 36 meses. Levotiroxina foi
administrada quando se fez necessária. Antes do tratamento, 10 pacientes
evidenciavam oftalmopatia moderada. Havia diferença significativa entre o volume total
de músculos (VTM) – identificado pela ressonância magnética – entre os 20 pacientes
com hipertireoidismo e 10 controles (P=0,002) e entre os pacientes com e sem
oftalmopatia (P=0,001). Não houve diferenças nas avaliações do seguimento quanto
aos parâmetros avaliados. Logo, iodo radioativo não piorou nem colaborou para o
desenvolvimento de oftalmopatia2.
Ensaio clínico randomizado, mono-cego e prospectivo3 arrolou 82 pacientes
com oftalmopatia de Graves para receber radioterapia orbital com I131 combinada com
prednisona oral (100 mg/dia) por 5 meses ou com metilprednisolona intravenosa (15
mg/kg e após 7,5 mg/kg) por 8 ciclos, a intervalos de 2 semanas. Ambos os grupos
receberam iodo radioativo pouco antes do tratamento da oftalmopatia. Melhoria de
proptose, dimensão da pálpebra, diplopia, neuropatia óptica e auto-avaliação das
condições oculares ocorreu, sem diferença significativa entre os grupos. Entretanto
efeitos adversos ocorreram predominantemente nos pacientes em tratamento oral (35
versus 23 pacientes; P < 0,01). Este estudo confirmou a ausência de risco da radiação
na progressão da oftalmopatia.

Referências bibliográficas:

1. Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves´ ophtalmopathy: reality and


perspectives. Endocr Rev 2000; 21: 168-99.
2. Gupta MK, Perl J, Beham R, et al. Effect of 131 iodine therapy on the course of Graves
´ophtalmopathy: a quantitative analysis of extraocular muscle volumes using orbital
magnetic resonance imaging. Thyroid 2001; 11: 959-65.
3. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, et al. Comparison of the effectiveness and tolerability of
intravenous and oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the
management of severe Graves´ ophtalmopathy: results of a prospective, single-blind,
randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3562-67.

Tratamento de metástases de câncer de tireóide


Administra-se terapia com iodo radioativo a pacientes com câncer derivado de
células foliculares quando se descobrem metástases. Altas doses fixas ou calculadas
são usadas, principalmente se as metástases têm tamanho insuficiente para serem
incisadas. Recorrência local e metástases à distância exigem diferentes dosagens. Os
efeitos adversos são náusea, vômito, xerostomia por lesão de glândulas salivares e
edema de parótida. Doses muito elevadas têm sido associadas a pequeno risco de
câncer de mama e bexiga e leucemia mielocítica aguda.

Referência bibliográfica:

1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force.
AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid
carcinoma.Available from: < http://www.guideline.gov> ( 7 jan. 2002).
AVALIAÇÃO DE RISCO/BENEFÍCIO

Ablação de restos de carcinoma diferenciado de tireóide após


tireoidectomia
A Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos, em suas diretrizes
sobre manejo de carcinoma de tireóide1, afirma que são necessários estudos
prospectivos bem desenhados para determinar a terapia ótima, com base em
sobrevida, risco, taxa de recidivas e análise custo/benefício.
O tratamento primário é cirúrgico. Após ressecção completa do câncer
primário, iodo radioativo é usado adjuvantemente para destruir tecido glandular normal
remanescente. Os que advogam essa conduta justificam-na pela possibilidade de
destruir células cancerosas remanescentes dentro do tecido normal da tireóide, pela
facilidade de detectar doença recorrente ou persistente e pelo aumento de
sensibilidade nas medidas de tireoglobulina no período de seguimento. Outros
investigadores, no entanto, não usam tal modalidade em pacientes de baixo risco
porque sua eficácia permanece indefinida. Preferem tomar decisão caso-a-caso,
guiados por julgamento clínico e experiência. Nessa condição preconizam-se
pequenas doses de iodo radioativo2. No entanto, Arslan e colaboradores3 indicam altas
doses fixas ou calculadas por ultrassonografia para fazer a ablação. O sucesso com o
procedimento (ausência de atividade no leito da tireóide em subseqüentes estudos de
imagem) foi atingido em 218 de 242 pacientes (90%). Em 162 dos 218 pacientes, a
ablação ocorreu com apenas uma administração de iodo radioativo. Dezenove
pacientes mostraram metástases após o procedimento, sendo 11 (57,8%) tratados
com sucesso. Quatro pacientes que tiveram metástases à distância haviam recebido
empiricamente doses inferiores a 200 mCi.

Referências bibliográficas:

1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force.
AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid
carcinoma. http://www.guideline.gov (Acessado em 7/1/2002).
2. Hurley JR. Management of thyroid cancer: radioiodine ablation, “stunning”, and treatment of
thyroglobulin-positive, (131) I scan-negative patients. Endocr Pract 2000; 6: 401-06.
3. Arslan N, Ilgan S, Serdengecti M, et al. Post-surgical ablation of thyroid remnants with high-
dose (131) I in patients with differentiated thyroid carcinoma. Nucl Med Commun 2001; 22:
1021-27.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação


Uso de iodo ratioativo tem definidas contra-indicações: gestação, alta
possibilidade de gestação (4-12 meses após o tratamento) e amamentação1.
Uma mulher acidentalmente recebeu iodo radioativo para hipertireoidismo,
estando na 19a. semana de gestação. O hormônio da tireóide fetal mostrou-se normal,
mas o TSH estava elevado. O recém-nascido apresentou-se eutireoideu, mas
necessitou terapia com hormônio da tireóide para normalizar o TSH. O
neurodesenvolvimento estava normal aos três anos de idade2.
Referências bibliográficas:

1. Zdrojewicz Z, Gawrys G, Tuchendler R, Sztuka-Pietkiewicz A. Thyrotoxicosis: indications


and contraindications for radioiodine treatment. Wiad Lek 2000; 53: 346-54.
2. Welch CR, Hocking M, Franklyn JA, Whittle MJ. Fetal thyrotrophin: the best indicator of long
term thyroid function after in utero exposure to iodine-131? Fetal Diagn Ther 1998; 13: 176-
78.
3. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment
of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol 1991; 34: 71-76.
4. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose
in Graves’ disease therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21.

MONOGRAFIAS

GLIBENCLAMIDA
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Sinonímia
Gliburida, Glibenzciclamida.
Obs: a denominação glibornurida tem sido usada, erroneamente, para designar
a glibenclamida.

Mecanismo de ação
As sulfoniluréias são derivadas das sulfonamidas, mas não possuem ação
antibacteriana. Glibenclamida é sulfoniluréia de segunda geração, de longa duração
de efeito. Possui eficácia semelhante às sulfoniluréias de primeira geração. Age
primeiramente pelo estímulo da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas.
Liga-se a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP dependente (K-
ATP). A estabilização do efluxo de potássio causa despolarização e ativação de canal
de cálcio tipo L. Influxo de cálcio, por sua vez, estimula a fase I (rápida) de liberação
de insulina. Os níveis de insulina tendem a diminuir após algum tempo, mas mantêm-
se mais elevados que antes do início do tratamento. Outra ação se dá pelo aumento
da resposta tissular à insulina. Apesar de controversa, a primeira hipótese nesse caso
é de que a glibenclamida estaria associada a aumento do número de receptores da
insulina. A segunda é de que glibenclamida tornaria mais eficiente a ligação entre
insulina e os receptores. Os efeitos prolongados estão provavelmente relacionados
também a mecanismos extra-pancreáticos, como redução na glicogênese hepática,
seja por ação direta e supressiva sobre o fígado, seja pela interação sinérgica com a
insulina de modo a suprimir a produção hepática de glicose. Ao contrário de
clorpromamida, glibenclamida produz pouquíssimos efeitos antidiuréticos. Em relação
às demais sulfoniluréias, possui menos probabilidade de interação, devido à relativa
estabilidade de sua ligação às proteínas plasmáticas. Tem mais segurança para
pacientes renais, uma vez que a excreção se dá tanto pela bile quanto pelo rim.
Indicações
Tratamento de diabetes melito tipo 2 (não-insulino dependente) associado a
dieta e exercícios físicos.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à glibenclamida ou às demais sulfoniluréias. Cetoacidose
diabética. Uso isolado em diabetes tipo 1 (insulino dependente). Porfiria.

Precauções
Em casos de hipoglicemia, infecção, trauma, cirurgias, febre. Em casos de
perda do controle da glicemia. Pacientes obesos devem ter cuidado, pois provoca
ganho de peso. Deve ser evitada em idosos, dando-se preferência a sulfoniluréias de
curta duração. As mesmas precauções valem para pacientes com insuficiência renal e
hepática, pacientes debilitados e desnutridos, com insuficiência hipofisária ou adrenal,
pacientes alcoólicos e pacientes submetidos a exercícios físicos pesados
inadvertidamente, pelo risco de hipoglicemia. A segurança e a eficácia em crianças
não foram estabelecidas. Há relatos de hipoglicemia fetal e malformações associadas
ao uso materno, como microftalmia, surdez, deformidades da face, lábio leporino,
malformações cardíacas e artéria umbilical única. É conveniente lembrar que tais
efeitos podem ser ocasionados pelo inadequado controle da glicemia na gestação.
Categoria de risco gestacional C (FDA). Não há dados referentes a efeitos durante a
lactação

Reações adversas
A reação adversa mais importante é a hipoglicemia, que pode ser grave,
requerendo hospitalização imediata; esse efeito é mais comum com a glibenclamida e
outras sulfoniluréias de longa ação do que com aquelas de ação curta. Reações
observadas incluem: sonolência, astenia, nervosismo, tremores, dor, insônia,
ansiedade, depressão, calafrios, hipertonia, confusão, distúrbios da marcha,
diminuição da libido, enxaqueca, mialgia, vômitos, fome exacerbada, proctocolite,
flatulência, eosinofilia, pancitopenia, zumbidos, fadiga, rinite, hiponatremia, sangue nas
fezes, sede, edema, arritmia, faringite, dor ocular, conjuntivite, hemorragia da retina,
disúria, hepatite, dispnéia, câimbras nos membros inferiores, síncope.

>10%:
Cefaléia, tontura, visão borrada, náusea, sensação de plenitude gástrica,
pirose, constipação, diarréia, anorexia.

DE 1% A 10%:
Prurido, rash, urticária e reações de fotossensibilidade.

< 1%:
Agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, artralgia, supressão
medular, hemólise, vasculite, icterícia colestática, efeito diurético, leucopenia, enurese
noturna e poliúria, parestesia, trombocitopenia, dano às ilhotas de Langerhans,
pancreatite, glomerulonefrite, síndrome nefrótica (por depósito de complexos imunes),
eritema multiforme e dermatite exfoliativa.

Interações medicamentosas
São múltiplas, em geral com os demais substratos do citocromo CYP3A3/4.
Diminuição do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida,
clorpromazina e demais fenotiazinas, diazóxido, colestiramina, alcalinizantes urinários,
estrógenos, rifampicinas, ácido nicotínico, fenitoína, isoniazida, furosemida,
acetazolamida. Corticóides, contraceptivos orais e diuréticos tiazídicos aumentam a
resistência à insulina. Barbitúricos induzem seu metabolismo. Bloqueadores de canais
de cálcio, sendo o mecanismo pouco conhecido.
Aumento do efeito hipoglicemiante: inibidores da enzima conversora da
angiotensina (IECA), álcool, androgênios, antagonistas H2 da histamina, fenfluramina,
sais de magnésio, acidificantes da urina, metildopa, antifúngicos azólicos (fluconazol,
cetoconazol e miconazol), cloranfenicol, cimetidina, clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil
e fármacos antilipêmicos similares, fluoroquinolonas, halofenato, heparina, inibidores
da MAO, ranitidina, isoniazida (que produz ambos os efeitos), tetraciclinas,
antidepressivos tricíclicos e hormônios tireoidianos. Por competição pelas proteínas
plasmáticas, deslocam glibenclamida e aumentam seus efeitos: fenilbutazona e
derivados, anticoagulantes orais, difenilidantoínas, salicilatos, antiinflamatórios não-
esteroidais, beta-bloqueadores, sulfonamidas (incluindo sulfametoxazol-trimetoprima).
Beta-bloqueadores, perexilina e levodopa interferem com o mecanismo regulador da
glicose. Beta-bloqueadores mascaram sinais de hipoglicemia. Probenecida, alopurinol
e pirazóis inibem o metabolismo enzimáticoda glibenclamida.Glibenclamida pode
aumentar ou diminuir efeitos de cumarínico.
A ingesta concomitante de álcool provoca uma reação similar à do dissulfiram,
com rubor, cefaléia, náusea, vômitos, sudorese, taquicardia.

Farmacocinética
É rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Alimentos não interferem na
absorção. O pico plasmático ocorre 2 a 4 horas após a ingestão. A absorção pode ser
mais demorada em pacientes com hiperglicemia, dependendo também de fatores
farmacotécnicos, como tamanho das partículas e formulação. Glibenclamida
micronizada atinge pico plasmático em até 3 horas, enquanto a formulação comum
leva 4 horas. Estudos de biodiponibilidade demonstraram que a forma micronizada
não é bioequivalente à forma comum. O efeito inicia-se 30 minutos após a
administração e dura de 12 a 18 horas. É intensamente ligada às proteínas
plasmáticas (>99%). A meia-da de distribuição é de 20 a 30 minutos. Sua
metabolização ocorre basicamente no fígado. Os metabólitos principais, 4-trans-
hidroxiglibenclamida e 3-cis-hidroxiglibenclamida, demonstram fraca atividade. Cerca
de 50% da dose são excretados na urina e 50% sãoi secretados pela bile e eliminados
nas fezes. Não se conhece sua concentração no leite materno. A meia-vida de
eliminação é de 5 a 10 horas. Após 24 horas pode ser ainda detectada no plasma.
Insuficiências renal e hepática aumentam a meia-vida. Em paciente anúricos a meia-
vida de eliminação pode chegar a 14 horas.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral

Formulação normal: dose inicial - 2,5 a 5 mg/dia, em tomada única; incrementar


2,5mg/semana, até atingir dose de manutenção – 1,25 a 20 mg/dia; doses acima de
10mg/dia podem requerer divisão em duas tomadas.
Em pacientes sensíveis: iniciar com 1,25 mg/dia.

Forma micronizada: dose inicial - 1,5 a 3 mg/dia, em tomada única; incrementar


1,5 mg/dia até atingir dose de manutenção – 0,75 a 12 mg/dia; doses acima de 6
mg/dia podem requerer divisão em duas tomadas.
Em pacientes sensíveis: iniciar com 0,75 mg/dia.
O medicamento deve ser administrado no café da manhã ou com a primeira
refeição do dia. As doses devem ser cuidadosamente tituladas.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Comprimidos: 1,75 mg, 2,5 mg, 3,5 mg, 5mg
Comprimido revestido: 5 mg
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 1,25 mg, 2,5 mg e 5 mg
Comprimidos sulcados: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg
Comprimidos micronizados: 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mg
Comprimidos micronizados sulcados: 1,5 mg, 3 mg, 6 mg

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco; seu peso molecular é
de 494. É praticamente insolúvel em água; dissolve-se em soluções diluídas de
hidróxidos alcalinos. As formas farmacêuticas devem ser mantidas à temperatura
ambiente (15 a 30 oC) em recipientes herméticos.

INSULINA HUMANA (ISÓFANA)


Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia
Neutral Protamine Hagedorn Insulin; insulina NPH humana

Mecanismo de ação
A insulina exógena produz resposta biológica semelhante à da insulina
endógena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, síndrome
causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina, resultante de alteração da
função secretora pancreática ou de resistência à ação da insulina nos tecidos alvos. A
insulina é um hormônio essencialmente anabolizante, propiciando a utilização
periférica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenólise e a
neoglicogênese hepáticas e aumentando as sínteses protéica e lipídica. Promove o
deslocamento intracelular de íons potássio e magnésio, temporariamente reduzindo
níveis sangüíneos elevados desses eletrólitos. A insulina é obtida de pâncreas bovino
ou suíno e a partir de processo biossintético que transforma insulina suína em insulina
humana. Esta possui mecanismo de ação idêntico e potência comparável aos da
insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de ação intermediária.

Indicações
É a insulina de escolha para o controle crônico do diabetes melito tipo 1 e dos
pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por dieta, exercícios ou antidiabéticos
orais.

Contra-indicações
Reações alérgicas sistêmicas. Hipoglicemia. Cetoacidose diabética. Situações
de emergência que requeiram ação rápida de insulina.

Precauções
Deve ser substituída em situações nas quais haja aumento das necessidades
de insulina, como febre, hipertireoidismo, trauma, infecções, cirurgias. Cautela em
circunstâncias em que haja redução nas necessidades de insulina: diarréia, náusea e
vômito, má absorção, hipotireoidismo, insuficiência renal e hepática. Cautela e
monitoramento do paciente na troca de tipo, formulação e dose de insulina. Quando há
substituição de insulina regular por NPH, as doses desta devem corresponder a 2/3 da
primeira. A insulina NPH e outras formas em suspensão não podem ser usadas por via
intravenosa. Idosos e crianças são mais sujeitos à hipoglicemia. Os ajustes de dose
são baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiáveis que as de
glicosúrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou
medidor glicêmico apropriado, é o método ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e
após o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar
em conta o padrão glicêmico observado em 2 a 3 dias, além de alterações da
atividade física e dos hábitos alimentares no período. A insulina humana não
atravessa a placenta, sendo a droga de escolha para o controle de diabetes na
gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e
aumentam no segundo e terceiro trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O
trato gastrintestinal destrói a insulina quando administrada oralmente, portanto não há
absorção pelo lactente.

Reações adversas
DE 1% A 10%:
Palpitação, taquicardia, palidez; fadiga, confusão mental, perda de consciência,
cefaléia, hipotermia; urticária, vermelhidão; fome, náusea, insensibilidade na boca;
atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo; parestesia, tremores, fraqueza
muscular; presbiopia transitória, visão borrada; diaforese.
Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer
subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitação, tremor, fome, inquietação,
sonolência, distúrbios do sono, ansiedade, visão embaçada, dificuldade de fala, humor
deprimido, tremor nas mãos, pés, lábios ou língua, sensação de cabeça leve,
dificuldade de concentração, cefaléia, irritabilidade, comportamento anormal,
movimento instável, alterações da personalidade.
Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientação, inconsciência,
convulsões e morte.
Os primeiros sintomas de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos
pronunciados sob certas condições, tais como: longa duração da doença, neuropatia
diabética, medicamentos associados(betabloqueadores adrenérgicos), alterações na
formulação da insulina ou intensificação no controle do diabetes (três ou mais injeções
de insulina por dia).
As reações de hipersensibilidade sistêmica são raras. Podem ser imediatas
(ocorrem 30 a 120 minutos após a injeção) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a
remissão é espontânea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de
injeção, urticária generalizada ou bolhas, dispnéia, hipotensão, taquicardia, diaforese e
anafilaxia. Edema insulínico é raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de
tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficiência cardíaca
congestiva e hipertensão. O tratamento consiste na redução da dose de insulina. A
resistência à insulina em pacientes com diabetes tipo 1 é incomum e está relacionada
a fatores imunes e não imunes. No diabetes tipo 2 associa-se à obesidade. Também
ocorre em diabéticos com infecção, trauma, distúrbios emocionais, hipertireoidismo,
acromegalia e síndrome de Cushing. A resistência crônica está relacionada com
anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia é reinstituída.

Interações medicamentosas
A ação da insulina é antagonizada por somatotrofina, (hormônio de
crescimento), epinefrina, glucagônio, hormônios adrenocorticais, hormônios da tireóide
e estrogênios. Álcool, alfa e beta bloqueadores adrenérgicos, esteróides
anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina,
ácido acetilsalicílico, tetraciclinas, antidiabéticos orais podem aumentar a hipoglicemia
determinada por insulina. Bloqueadores de canais de cálcio, agentes antilipêmicos,
contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diuréticos tiazídicos, furosemida, tabaco
e hormônios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicêmico de insulina.

Farmacocinética
A biodisponibilidade oral não existe, pois a insulina é inativada no trato
gastrintestinal. A administração pode ser feita por vias subcutânea e intramuscular. A
absorção subcutânea varia com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de
injeção (ordem decrescente da velocidade de absorção: abdômen, braço e coxa),
atividade física, excipiente da formulação, técnica de administração, dose e tipo de
insulina. A absorção subcutânea da insulina humana é mais rápida que a das insulinas
animais. A insulina NPH humana demonstra início de ação (60 a 90 minutos) e
duração (24 horas) um pouco menores que as da insulina suína purificada. O pico de
ação ocorre em 4 a 12 horas. A insulina é rapidamente distribuída aos fluidos
extracelulares, liga-se 5% às proteínas plasmáticas e o volume de distribuição é de
0,15 l/kg. Não atravessa a placenta. É metabolizada em 50% no fígado, 30% nos rins
e 20% nos músculos e tecido adiposo. Da insulina filtrada pelos glomérulos, 98% é
reabsorvida ou parcialmente destruída nos túbulos renais proximais. Cerca de 40% da
insulina reabsorvida retornam para o sangue venoso e os outros 60% são
metabolizados nos túbulos contorcidos proximais. A meia vida de eliminação é de 198
e 176 minutos após a administração subcutânea e intramuscular, respectivamente. O
aumento da dose aumenta a meia vida.

Prescrição / Cuidados de administração


A insulina NPH é usualmente administrada por via subcutânea. Por ser uma
suspensão não pode ser administrada por via intravenosa. Pacientes recebendo
insulina zíncica podem passar diretamente para NPH, pois as doses são equivalentes.
A dose de NPH deve corresponder a 2/3 da dose diária total da insulina de curta ação.

ADULTOS:
Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se
necessário, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As
doses diárias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo
com a resposta obtida.

ADOLESCENTES:
0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas.

CRIANÇAS:
0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas.

Antes de iniciar a preparação da injeção, lavar bem as mãos; o frasco deve ser
levemente vertido para cima e para baixo antes de aspirar a dose, para misturar
adequadamente a suspensão; o frasco não deve ser agitado vigorosamente, pois a
formação de espuma prejudica a precisão da dose; em caso de combinação de dois
tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o frasco não se
contamine com a insulina de ação intermediária; limpar a pele com algodão embebido
em álcool; introduzir a agulha de injeção subcutânea por completo, em ângulo de 90
graus; antes de injetar, puxar o êmbolo para verificar a presença de sangue (se
houver, reiniciar a aplicação em outro local); mudar o local de aplicação de insulina de
modo a manter uma distância mínima de 1,5 cm a cada injeção; não reaplicar no
mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manutenção da mesma região anatômica
para a aplicação de cada horário de injeção reduz a variabilidade farmacocinética e,
desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicêmico.

Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Suspensão estéril: 100 unidades/mL
Disponível no Exterior:
Suspensão estéril: 100 unidades/mL
Aspectos farmacêuticos
A insulina humana é uma proteína biossintética estruturalmente idêntica à
insulina humana endógena secretada pelas células beta do pâncreas humano e
consiste de duas cadeias de aminoácidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de
dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espécies tem a mesma estrutura básica,
mas se diferencia pelas seqüências nas cadeias de aminoácidos: insulina humana
(C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 – peso molecular).
Uma unidade de insulina humana está contida em 0,03846 mg do primeiro
padrão internacional.(1986)
Os cristais são obtidos por processo de fermentação ou transformação
enzimática do cristal de insulina suína ou sintetizada por uma cepa especial não
patogênica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em
laboratório, alterada geneticamente pela adição do gene humano responsável pela
produção de insulina humana. São purificadas por filtração em gel e cromatografia por
troca iônica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pró-insulina). É
suspensão cristalina de insulina humana com protamina e zinco em água estéril
tamponada, fornecendo uma insulina de ação intermediária, com início de efeito mais
lento e duração de ação mais longa do que a insulina regular. A suspensão tem
aparência turva ou leitosa. Cada 100 unidades USP de insulina isófana contêm 10 - 40
microgramas de zinco e 0,15 - 0,25% de fosfato de sódio dibásico. A suspensão pode
conter também 1,4 – 1,8% de glicerina, 0,15 – 0,17% de metacresol e 0,06 a 0,07% de
fenol ou 1,4 – 1,8% de glicerina e 0,2 – 0,25% de fenol. A insulina isófana apresenta
pH de 7 a 7,8. Cada mg de insulina humana tem a potência biológica de não menos
que 27,5 unidades USP de insulina humana calculada pela base seca.
Não usar a suspensão se o pó permanecer no fundo do frasco após a agitação,
se houver grumos suspensos no líquido após a agitação, se as partículas no fundo ou
na parede derem ao frasco um aspecto fosco. Armazenar a insulina humana NPH em
geladeira (2 – 8°C) . Não congelar e evitar temperaturas altas. Quando em uso,
conservar o frasco em local fresco e ao abrigo da luz. Quando em desuso durante
várias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a partir da
data de fabricação . Não usar a insulina depois de expirado o prazo de validade.
Insulina NPH misturada em qualquer proporção com insulina regular é estável por até
3 meses.

INSULINA HUMANA (REGULAR)


Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia
Insulina cristalina

Mecanismo de ação
A insulina exógena produz resposta biológica semelhante à da insulina
endógena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, síndrome
causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina, resultante de alteração da
função secretora pancreática ou de resistência à ação da insulina nos tecidos alvos. A
insulina é um hormônio essencialmente anabolizante, propiciando a utilização
periférica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenólise e a
neoglicogênese hepáticas e aumentando as sínteses protéica e lipídica. Promove o
deslocamento intracelular de íons potássio e magnésio, temporariamente reduzindo
níveis sangüíneos elevados desses eletrólitos. A insulina é obtida de pâncreas bovino
ou suíno e a partir de processo biossintético que transforma insulina suína em insulina
humana. Esta possui mecanismo de ação idêntico e potência comparável aos da
insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de curta ação.

Indicações
Diabetes melito tipo 1 (esquema inicial ou complementação de esquema com
insulina NPH). Cetoacidose diabética. Coma hiperosmolar. Resistência imunológica à
insulina. Diabetes tipo 2 (complementação de esquema com insulina NPH ou
antidiabéticos orais, em pacientes não responsivos a outras medidas). Diabetes
gestacional (esquema inicial ou complementação de esquema com insulina NPH).
Situações de estresse (cirurgias, infecções, traumas) em diabéticos. Tratamento de
hipercalemia severa.
A vantagem da insulina humana em diabetes gestacional é justificada pelo
menor potencial teórico de formação de anticorpos, supostamente associados com
hiperplasia e hiper função do pâncreas fetal.
O uso de insulina humana visa minimizar ou evitar a formação de anticorpos
contra insulina e, conseqüentemente, facilitar o controle glicêmico.

Contra-indicações
Reações alérgicas sistêmicas. Hipoglicemia.

Precauções
Em situações em que haja aumento das necessidades de insulina, como febre,
hipertireoidismo, trauma, infecções, cirurgias. Também naquelas em que haja redução
nas necessidades de insulina: diarréia, náusea e vômito, má absorção,
hipotireoidismo, insuficiência renal e hepática. Em idosos, os regimes intensivos ( 3 ou
mais administrações ao dia de acordo com glicemia, dieta e exercícios) podem
aumentar a incidência de hipoglicemia com probabilidade de acidente vascular
cerebral e ataque cardíaco. Em pacientes pediátricos, esses regimes podem aumentar
a incidência de hipoglicemia, com problemas no desenvolvimento neuropsicológico e
intelectual.
Não mudar o tipo de insulina sem monitoramento do paciente, pois pode haver
necessidade de alteração de dosagem. A insulina humana tem início, pico e duração
de ação pouco mais curtos que os das insulinas animais. Os ajustes de dose são
baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiáveis que as de
glicosúrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou
medidor glicêmico apropriado, é o método ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e
após o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar
em conta o padrão glicêmico observado em 2 a 3 dias, além de alterações da
atividade física e dos hábitos alimentares no período. Insulina regular é a única a ser
usada intravenosamente. É compatível com todos os tipos de insulina. Em caso de
combinação de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o
frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária (o aspecto da insulina
simples deve ser sempre cristalino). A insulina humana não atravessa a placenta,
sendo a droga de escolha para o controle do diabetes na gravidez. As necessidades
de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e aumentam no segundo e terceiro
trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O trato gastrintestinal destrói a
insulina quando administrada oralmente, portanto não há absorção pelo lactente.

Reações adversas
Hipoglicemia é a reação mais comum e a mais temida (cerca de 5% das mortes
de diabéticos podem ser atribuídas a hipoglicemia). Relaciona-se com tipo de
preparação, via de administração, dosagem excessiva, omissão de refeição, aumento
de atividade física e substituição de insulina animal por humana.

DE 1% A 10%:
Palpitação, taquicardia, palidez; fadiga, confusão mental, perda de consciência,
cefaléia, hipotermia; urticária, vermelhidão; fome, náusea, insensibilidade na boca;
atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo; parestesia, tremores, fraqueza
muscular; presbiopia transitória, visão borrada; diaforese.
Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer
subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitação, tremor, fome, inquietação,
sonolência, distúrbios do sono, ansiedade, visão embaçada, dificuldade de fala, humor
deprimido, tremor nas mãos, pés, lábios ou língua, sensação de cabeça leve,
dificuldade de concentração, cefaléia, irritabilidade, comportamento anormal,
movimento instável, alterações da personalidade.
Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientação, inconsciência,
convulsões e morte.
É importante diferenciar os quadros agudos relacionados ao diabetes, como
cetoacidose e coma insulínico, pois o manejo é completamente diferente.

Sintomas de Hipoglicemia X Cetoacidose


Reação Início Glicosúria Sintomas
e cetonúria

SNC Respiração GI Pele Diversos

Reação Repentino 0 / 0 Fadiga, Rápida e Fome, Palidez, Pulso


Hipogli- fraqueza, superficial náusea, Superfície normal
cêmica globo
nervosismo, vômito úmida ou
( insulí- ocular
confusão, seca,
nica) normal
cefaléia, dormência
diplopia,
convulsões,
psicose,
vertigem,
perda de
consciência

Cetoaci- Gradual +/+ Sonolência, Hiperventila- Sede, Seca, Pulso


dose, (horas ou Visão turva ção hálito Corada rápido,
coma dias) cetônico,
diabétic náusea,
o vômito,
dor
abdominal,
perda de
apetite

As reações de hipersensibilidade sistêmica são raras. Podem ser imediatas


(ocorrem 30 a 120 minutos após a injeção) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a
remissão é espontânea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de
injeção, urticária generalizada ou bolhas, dispnéia, hipotensão, taquicardia, diaforese e
anafilaxia. Edema insulínico é raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de
tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficiência cardíaca
congestiva e hipertensão. O tratamento consiste na redução da dose de insulina. A
resistência à insulina em pacientes com diabetes tipo 1 é incomum e está relacionada
a fatores imunes e não imunes. No diabetes tipo 2 associa-se à obesidade. Também
ocorre em diabéticos com infecção, trauma, distúrbios emocionais, hipertireoidismo,
acromegalia e síndrome de Cushing. A resistência crônica está relacionada com
anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia é reinstituída.

Interações medicamentosas
A ação da insulina é antagonizada por somatotrofina, (hormônio de
crescimento), epinefrina, glucagônio, hormônios adrenocorticais, hormônios da tireóide
e estrogênios. Álcool, alfa e beta bloqueadores adrenérgicos, esteróides
anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina,
ácido acetilsalicílico, tetraciclinas, antidiabéticos orais podem aumentar a hipoglicemia
determinada por insulina. Bloqueadores de canais de cálcio, agentes antilipêmicos,
contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diuréticos tiazídicos, furosemida, tabaco
e hormônios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicêmico de insulina.

Farmacocinética
A biodisponibilidade oral não existe, pois a insulina é inativada no trato
gastrintestinal. A administração pode ser feita por inalação oral e por vias intranasal,
intraperitonial, subcutânea, intramuscular e intravenosa. A absorção subcutânea varia
com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de injeção (ordem decrescente
da velocidade de absorção: abdômen, braço e coxa), atividade física, excipiente da
formulação, técnica de administração, dose e tipo de insulina. A absorção subcutânea
da insulina humana é mais rápida que a das insulinas animais. A insulina humana
demonstra início de ação (30 minutos a 1 hora) e duração (8 a 12 horas) um pouco
menores que as da insulina suína purificada. O pico de ação ocorre em 2 a 3 horas. A
insulina é rapidamente distribuída aos fluidos extracelulares, liga-se 5% às proteínas
plasmáticas e o volume de distribuição é de 0,15 l/kg. Não atravessa a placenta. É
metabolizada em 50% no fígado, 30% nos rins e 20% nos músculos e tecido adiposo.
Da insulina filtrada pelos glomérulos, 98% é reabsorvida ou parcialmente destruída
nos túbulos renais proximais. Cerca de 40% da insulina reabsorvida retornam para o
sangue venoso e os outros 60% são metabolizados nos túbulos contorcidos proximais.
A meia vida de eliminação é de 5 a 15 minutos quando administrada por via
intravenosa e de 198 e 176 minutos após a administração subcutânea e intramuscular,
respectivamente. O aumento da dose aumenta a meia vida.
Prescrição / Cuidados de administração
O esquema de administração deve ser individualizado, com base na
determinação de glicemia ou glicosúria. A insulina regular deve ser administrada 30 a
60 minutos antes das refeições.
Diabetes

ADULTOS:
Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se
necessário, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As
doses diárias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo
com a resposta obtida.

ADOLESCENTES:
0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas.

CRIANÇAS:
0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas.
Hipercalemia
Administrar gliconato de cálcio e bicarbonato de sódio e depois glicose a 50%
(0,4 - 1 ml/kg) e insulina (1 unidade para cada 4 a 5 g de glicose administrada).
Cetoacidose diabética

ADULTOS E CRIANÇAS:
Dose de ataque - 0,1 unidade /kg, por via intravenosa; seguida de infusão
intravenosa contínua, na velocidade de 0,1 unidade/kg/hora. A redução ideal da
glicemia é de 80 a 100 mg/dl/hora.
Reajuste de dose:
DCE de 10 - 50 ml/min: administrar 75% da dose normal
DCE < 10 ml/min: administrar de 25% a 50% da dose normal e monitorar
glicemia.

Antes de iniciar a preparação da injeção, lavar bem as mãos; em caso de


combinação de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o
frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária; limpar a pele com
algodão embebido em álcool; introduzir a agulha de injeção subcutânea por completo,
em ângulo de 90 graus; antes de injetar, puxar o êmbolo para verificar a presença de
sangue (se houver, reiniciar a aplicação em outro local); mudar o local de aplicação de
insulina de modo a manter uma distância mínima de 1,5 cm a cada injeção; não
reaplicar no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manutenção da mesma região
anatômica para a aplicação de cada horário de injeção reduz a variabilidade
farmacocinética e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle
glicêmico.

Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Solução parenteral estéril: 100 unidades/mL
Disponível no Exterior:
Solução parenteral estéril: 100 unidades/mL

Aspectos farmacêuticos
A insulina humana é uma proteína biossintética estruturalmente idêntica à
insulina humana endógena secretada pelas células beta do pâncreas humano e
consiste de duas cadeias de aminoácidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de
dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espécies tem a mesma estrutura básica,
mas se diferencia pelas seqüências nas cadeias de aminoácidos: insulina humana
(C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 – peso molecular).
Uma unidade de insulina humana está contida em 0,03846 mg do primeiro
padrão internacional.(1986)
Os cristais são obtidos por processo de fermentação ou transformação
enzimática do cristal de insulina suína ou sintetizada por uma cepa especial não
patogênica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em
laboratório, alterada geneticamente pela adição do gene humano responsável pela
produção de insulina humana. São purificadas por filtração em gel e cromatografia por
troca iônica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pró-insulina). O pH
da insulina regular é de 7 e 7,8. A solução com 100 unidades/ml é incolor ou quase
incolor. Turbidez e viscosidade não usual indicam deterioração ou contaminação. A
insulina regular pode ser armazenada por até 7 dias sob refrigeração (2 – 8 °C) em
seringas plásticas ou de vidro. Não congelar, pois pode alterar a estrutura da proteína,
reduzindo a potência. Quando em uso, conservar o frasco em local fresco e ao abrigo
da luz, podendo ser estocada nestas condições por até 30 dias. Quando em desuso
durante várias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a
partir da data de fabricação. Não usar a insulina depois de expirado o prazo de
validade.
A agregação da insulina pode decorrer das condições de estocagem -
estocagem estática, movimentos rotacionais ou movimentos alternados, levando a
redução da atividade biológica. A agregação pode ocorrer na interface ar/água, gerada
pela turbulência da passagem da solução através de seringa e agulha. O contato com
a borracha de silicone também promove agregação. Pode ocorrer adsorção da insulina
por plástico e vidro. Há compatibilidade com glicose a 5 e 10%, água para injeção,
glicose a 5% com cloreto de sódio a 0,9%, soluções de ringer e ringer lactato de sódio,
cloreto de sódio 0,9%. As misturas devem ser usadas em 2 a 3 horas. A mistura com
lipídios de óleo de soja a 10% é estável por 48 horas sob refrigeração.
Incompatibilidades: amobarbital, dobutamina, levofloxacina, insulina lenta,
succinato sódico de metilprednisolona, nafcilina, novobiocina, octreotida, pentobarbital,
fenobarbital, fenitoína, secobarbital, bicarbonato de sódio, aminofilina, tiopental,
citarabina, ranitidina, diltiazem, dopamina, determinadas composições de nutrição
parenteral. Podendo haver perda por degradação ou ocorrência de precipitação e
mudança na coloração das soluções.

IODO RADIOATIVO
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Sinonímia
Iodo 131 (131I); Iodo 123 (123I); Iodo 125 (125I); Iodo 132 (132I)

Mecanismo de ação
Os isótopos radioativos do iodo são captados pela tireóide como iodo estável.
O iodo radioativo é organificado e depositado no colóide folicular, incorporado em
tireoglobulina, armazenado, metabolizado e secretado como parte integrante dos
hormônios tireoidianos. Desse modo, o iodo radioativo, quando empregado em
pequenas quantidades, serve para esclarecer a captação de iodo, sua distribuição na
glândula e a incorporação aos hormônios tireoidianos. Esse é o caso do isótopo 123,
que emite apenas radiação gama, detectável externamente. Quando o iodo radioativo
é empregado em quantidades maiores, irradia seletivamente a tireóide e sua função é
de provocar danos nas células foliculares da glândula, com subseqüente destruição
das mesmas. O isótopo 131 emite radiação gama (10%) e partículas beta (90%).
Estas últimas apresentam penetração tecidual de poucos milímetros, agindo
focalmente sobre as células parenquimatosas da tireóide, preservando os tecidos
próximos. As células foliculares sofrem picnose e necrose, com desaparecimento do
colóide, resultando na fibrose glandular.

Indicações
Os isótopos empregados clinicamente são o Iodo 131 e o Iodo 123, na forma
de iodeto de sódio, em situações específicas. Uso diagnóstico, em estudos da função
tireoidiana (exame de cintilografia da tireóide) no caso do isótopo 123, pela natureza
de sua emissão. Iodo 131 é empregado no tratamento da tireotoxicose, quando há
inefetividade ou problemas de adesão a outros tratamentos, em pacientes cardíacos
ou naqueles que apresentem recidiva após retirada da glândula. É indicado o
tratamento com iodo 131 também em pacientes debilitados ou idosos, impossibilitados
de recorrer ao tratamento cirúrgico, naqueles que apresentam reações adversas com
outros fármacos anti-tireoidianos e em pacientes que possuem bócio multinodular. A
indicação em pacientes que apresentam oftalmopatia concomitante, na Doença de
Graves, é controversa. Alguns casos de carcinoma papilar ou folicular da tireóide
podem responder ao iodo radioativo. Estímulo da captação pode ser efetivado pelo
tratamento conjunto com tireotropina. A captação não ocorre em casos de carcinoma
de células gigantes, células fusiformes ou por carcinomas amilóides sólidos.

Contra-indicações
Gravidez e lactação. Grandes nódulos tireoidianos. Doença cardíaca tireotóxica
grave. Em pacientes com vômitos ou diarréia pré-existentes.

Precauções
Alguns estudos têm mostrado que o tratamento com iodo radioativo em
pacientes com oftalmopatia concomitante na doença de Graves pode vir a causar
piora da própria oftalmopatia, possivelmente pela liberação de antígenos tireoidianos
na reação inflamatória que se segue ao tratamento. Esse efeito pode ser contornado
pelo uso de glicocorticóides. O uso de iodo radioativo esteve, durante algum tempo,
restrito a pacientes jovens, entre 20 e 35 anos, pelo temor de que o fármaco causasse
dano genético e neoplasias. Hoje é considerado razoavelmente seguro em pacientes
acima de 25 anos; a incidência de leucemia e outras neoplasias em pacientes
tireotóxicos que receberam iodo radioativo não é diferente daquela naqueles que não
fizeram uso do fármaco. A exposição das gônadas por tratamento é de cerca de 3
rads. O uso em crianças e adolescentes e adultos muito jovens é desaconselhado,
não existindo consenso sobre eficácia ou segurança. Há grande probabilidade de
incidência de hipotireoidismo com tratamento pelo iodo radioativo. Doses altas devem
ser evitadas. O limite por paciente não pode ultrapassar 500 mCi no total. Os
pacientes em terapia devem estar adequadamente hidratados, de modo a garantir
rápida eliminação do iodo 131 não captado pela tireóide. Muito cuidado no tratamento
de mulheres em idade fértil. O iodo 131 pode causar dano permanente à tireóide fetal,
além de efeitos teratogênicos. Categoria de risco gestacional X (FDA).

Reações adversas
Pequeno número de pacientes tratados pode sofrer hipotireoidismo, que é mais
prevalente em pacientes com hipertireoidismo autoimune (doença de Graves),
principalmente de 1 a 2 anos após tratamento. Esta reação é dose dependente e pode
ser minimizada pelo tratamento adequado. A ocorrência de hipoparatireoidismo já foi
também relatada. A tireoidite é efeito infreqüente, que apresenta dor local e edema,
contornável por corticoterapia. Pode haver crise tireotóxica aguda, causada pela
elevação súbita de níveis plasmáticos de triiodotironina e tiroxina, com graves efeitos
cardiovasculares, contornável pelo pré-tratamento com outros fármacos
antitireoidianos. É mais freqüente a elevação de níveis plasmáticos dos hormônios
tireoidianos sem sintomas clínicos associados. Ocasional ocorrência leucemias e
outras neoplasias em pacientes jovens. Ocorrência de piora de distúrbios cardíacos
em pacientes com complicações anteriores não estabilizados. Dificuldades
respiratórias pelo edema da tireóide. Alguns casos de meningite asséptica foram
relatados, mais provavelmente devidos ao conteúdo pirogênico do produto, que
continha albumina. Osteoporose tardia pode ocorrer face à destruição de células
produtoras de calcitonina da tireóide. Doses altas podem trazer dano testicular e
depressão do sistema hematopoético. Outras reações incluem depressão medular,
anemia, discrasias sangüíneas, leucopenia, trombocitopenia, morte; náusea, vômitos
(efeitos da radiação), dor torácica, taquicardia, rash, furunculose, sensibilidade e
edema do pescoço, dificuldade ou dor à deglutição, dor de garganta e tosse (terceiro
dia após tratamento), queda de cabelo (2 a 3 meses após tratamento), boca seca,
redução do fluxo salivar, problemas dentários. Reações de hipersensibilidade são
muito raras; ocorrem em produtos contendo sulfitos como conservantes, em pacientes
atópicos ou asmáticos.

Interações medicamentosas
A captação de iodo radioativo pode não acontecer caso o paciente tenha feito
uso recente de outras fontes de iodo (iodetos, meios de contraste ou outros) ou por
fármacos que interfiram no metabolismo tireoidiano.
Alguns fármacos antineoplásicos, como ciclofosfamida, bleomicina e cisplatina
podem afetar a resposta a radiofármacos.
Farmacocinética
O iodo 131 é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. É primariamente
distribuído no líquido intersticial, captado pela tireóide e rapidamente conjugado a
proteínas na glândula (na forma de tireoglobulina). No estômago e nas glândulas
salivares sofre concentração, mas não é conjugado a proteínas. O iodo cruza a
barreira placentária e as concentrações no sangue fetal são maiores que no sangue
materno; não parece haver mecanismo regulatório que proteja o feto contra a
exposição. O efeito aparece entre 4 a 6 semanas após tratamento. É rapidamente
excretado pelo rim. Está presente no leite materno; o tempo médio entre dose e
desaparecimento da radiação, e não da concentração propriamente dita, no leite, é de
14 dias, apesar do tempo de wash out total ser, possivelmente, de 80 dias (10 vezes a
vida-média).
A capacidade de emissão de energia (radiação) e a diferença de valores
de meia-vida entre os isótopos radioativos do iodo são as características que
dirigem seu uso clínico. O iodo 131 tem meia-vida física de 8,04 dias e é um
emissor potente de energia. O iodo 123 tem meia-vida de 13 horas. Estes são
os isótopos empregados clinicamente. Já o iodo 125 tem meia-vida de 60 dias
e é emissor de pouca radiação enquanto que o iodo 132 tem meia-vida tão
curta que não pode ser empregado, seja para tratamento, seja para
diagnóstico.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

Uso: pequenas doses repetidas ou única dose de maior potência.


Dose ótima:80 a 150 microCi por grama de tecido tireoidiano (dose total
entre 3 e 15 mCi)
Carcinoma:
individualizar doses (de 30 até 200 mCi)
Doença de Graves:
2mCi repetidas ou doses únicas fixas entre 5 e 10 mCi.
Bócio multinodular e adenoma tóxico:
10 a 50 mCi.
Ablação de tecido tireoidiano:
50 mCi, com doses terapêuticas subseqüentes de 100 mCi e 150 mCi.
Dose máxima total: 500 mCi.
O paciente deve ser adequadamente hidratado.
A passagem esofageana de cápsulas ou comprimidos de iodo 131 é
mais lenta em homens que em mulheres, dado mesmo volume de água,
posição de ingestão, tamanho do comprimido ou cápsula, idade etc.
Deve-se tomar precauções quanto à urina, fezes e demais secreções
oriundas de pacientes em tratamento, principalmente daqueles recebendo
doses altas, pelo risco de contaminação por radiação.
Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Disponíveis no exterior:
Como iodo:
Cápsulas. Calibradas para apresentar radioatividade de 1 a 50 mCi por
cápsula
Solução oral: concentração de radioatividade de 7,05 mCi/ml na calibração;
frascos com 7, 14, 28, 70 ou 106 mCi na calibração. (contêm EDTA,
1mg/ml)
Como iodeto de sódio:
Cápsulas: várias apresentações .Calibradas para apresentar radioatividade
de 0,75 a 100 mCi por cápsula
Sol. Oral: concentração de radioatividade de 3,5 a 150 mCi/frasco (contêm
0,1% bissulfito de sódio e 0,2% de EDTA).

Aspectos farmacêuticos
Manter à temperatura ambiente, máximo de 30 ºC. Os isótopos de iodo podem
ser incorporados a muitos compostos, incluindo liotironina, tiroxina, triglicerídios,
ácidos graxos (como trioleína e ácido oléico) e proteínas, como albumina humana. Os
produtos resultantes apresentam diferentes graus de estabilidade.
Uma solução oral pode ser preparada utilizando-se água de grau farmacêutico,
com tiossulfato e sódio a 0,2% como agente redutor. Diluentes ácidos podem baixar o
pH da solução a menos de 7,5, estimulando a volatilização de ácido iodídrico (de 131I).
Todo equipamento utilizado para preparo da solução deve estar livre de substâncias
ácidas.
Há relatos de incompatibilidades entre radiofármacos e componentes de
seringas e cateteres.

LEVOTIROXINA
Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia
Tetraiodo-L-tironina sódica, tiroxina, L-tiroxina sódica, T4

Mecanismo de ação
Sua ação é mediada por receptores nucleares, modulando a transcrição gênica
e, portanto, a síntese protéica. Levotiroxina (T4) funciona como pró-hormônio para
liotironina (T3), já que sua monodeiodinação em tecidos periféricos é responsável por
80% do T3 circulante. Essa conversão é realizada enzimaticamente, possibilitando seu
controle homeostático. Aumenta o metabolismo de tecidos corporais, o que se observa
pela elevação de consumo de oxigênio, taxa respiratória, temperatura corporal, volume
sangüíneo, freqüência e força dos batimentos cardíacos, metabolismo de gorduras,
proteínas e carboidratos, atividades de sistemas enzimáticos, crescimento e
maturação. Exerce profunda influência em cada sistema orgânico, especialmente no
desenvolvimento do sistema nervoso central. Tem importante função em crescimento,
desenvolvimento e controle metabólico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso,
cardiovascular e ósseo, além de inibir a secreção hipofisária de TSH.

Indicações
Terapia de reposição hormonal da tireóide, sendo comumente utilizado para
tratamento de hipotireoidismo. Supressão da secreção de tireotrofina (TSH) no bócio
simples. Em situações específicas, como carcinoma diferenciado de tireóide, tireóide
linfocítica e na prevenção dos efeitos bociogênicos de alguns fármacos, como ácido
aminossalicílico, lítio e sulfonamidas.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, tratamento da obesidade, tireotoxicose, infarto
do miocárdio recente, insuficiência cortical adrenal, angina, hipertensão não
controlada.

Precauções
Deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com desordens
cardiovasculares não controladas, incluindo angina, falência cardíaca, infarto do
miocárdio e hipertensão. Caso seja necessário, deve-se considerar a utilização de
esquema terapêutico inicial de baixas dosagens, seguido de pequenos incrementos a
intervalos longos. Eletrocardiogramas devem ser realizados para auxiliar na distinção
entre isquemia do miocárdio e mudanças induzidas pelo hipotireoidismo. O fármaco
deve ser introduzido gradativamente em pacientes idosos e nos que apresentam
hipotireoidismo de longa data, a fim de evitar aumento repentino nas demandas
metabólicas. O fármaco não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência adrenal
que não estão sob adequado tratamento com corticosteróides. Além disso, a terapia
pode precipitar crise adrenal aguda. Cuidados também são requeridos quando o
fármaco é utilizado por pacientes portadores de diabetes melito, diabetes insípido,
doença de Addison, insuficiência hipofisária. O fármaco é ineficaz para tratamento de
obesidade. Altas dosagens podem causar graves efeitos tóxicos, especialmente se
utilizado concomitantemente com anorexígenos. O tratamento com levotiroxina deve
ser continuamente monitorado. Os testes de função da tireóide podem sofrer
alterações devido a várias condições clínicas que não envolvem diretamente a
glândula, bem como por ampla variedade de fármacos (ver interações
medicamentosas). O fármaco é considerado categoria A de risco para gestação (FDA),
e segundo estudos clínicos sua utilização não causa qualquer efeito adverso no feto,
não sendo necessária interrupção do tratamento. Além disso, quantidades mínimas do
fármaco são detectadas no leite materno, não tendo sido associado a nenhum efeito
adverso sério na criança. Durante a gestação, a maioria das pacientes com
hipotireoidismo apresenta aumento da necessidade de tiroxina em torno de 25 a 50%,
devendo-se monitorizar níveis de TSH a cada trimestre e proceder a ajustes de dose
necessários. A medicação deve retornar à dose pré-gestacional imediatamente após o
parto.
Reações adversas
Os efeitos adversos estão geralmente associados a dosagens excessivas e
correspondem aos sintomas do hipertireoidismo, incluindo taquicardia, palpitações,
arritmias cardíacas, perda de peso, sudorese, fraqueza muscular, rubor facial, febre,
vômitos, diarréia. Estas reações usualmente desaparecem após redução da dose ou
interrupção temporária do tratamento.

< 1%:
Cólica abdominal, alopécia, ataxia, arritmias cardíacas, alterações no ciclo
menstrual, dor no peito, constipação, diarréia, febre, tremores, dor de cabeça,
aumento do apetite, insônia, mialgia, palpitações, taquicardia, perda de peso e falta de
ar.

Interações medicamentosas
Diminuição do efeito da levotiroxina: antiácidos, fenitoína, carbamazepina,
barbitúricos, colestiramina, amiodarona, rifampicina, cloroquina, ritonavir, sucralfato,
sulfato ferroso, estrogênios.
Aumento da toxicidade: antidepressivos tricíclicos (esta interação pode
ocasionar aumento de toxicidade de ambos os fármacos). Anticoagulantes orais têm
seus efeitos aumentados. Uso concomitante com cetamina leva a taquicardia e
hipertensão.
Diminuição das concentrações plasmáticas de propranolol, digoxina,
sulfoniluréias e teofilina.
Alimentos ricos em fibras interferem com a absorção de levotiroxina.

Farmacocinética
A absorção oral é incompleta e variável (50% a 80%), sendo diminuída na
presença de alimentos. O início do efeito terapêutico por esta via é de 3 a 5 dias.
Concentração plasmática máxima de 6,5 a 9,5 microgramas/dl é atingida cerca de 2 a
4 horas após administração do fármaco. Quando utilizado por via intravenosa, produz
efeito dentro de 6 a 8 horas, sendo que o efeito máximo ocorre em 1 dia. A ligação às
proteínas plasmáticas é extensa (mais de 99%) e o volume de distribuição é de 8,7 a
9,7 l/kg. Sofre extenso metabolismo hepático que converte o fármaco a triiodotironina,
um metabólito ativo. A meia-vida plasmática é de 3 a 6 horas, mas o fármaco é eficaz
por muito mais tempo por se acumular nas células do parênquima tireoidiano. Dessa
forma, a organificação do iodeto pela tireóide pode permanecer inibida por 24 horas
após dose usual de metimazol. É eliminado por urina e fezes.

Prescrição / Cuidados de administração


Biodisponibilidades diferentes têm sido observadas com as diversas
apresentações comerciais do fármaco. Assim, conseguida a estabilização do paciente,
a prescrição não deve ser, a priori, alterada.
A dose do fármaco deve ser individualizada com base na resposta clínica do
paciente e em testes bioquímicos, sendo que o tratamento deve ser continuamente
monitorado.
Deve ser administrada em jejum.

Via oral

Hipotireoidismo congênito

CRIANÇAS > 12 ANOS:


2 a 4 µ g/kg/dia ou ≥150 µ g/dia

CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:
3 a 5 µ g/kg/dia ou 100 a 150 µ g/dia

CRIANÇAS DE 1 A 5 ANOS:
5 a 7 µ g/kg/dia ou 50 a 100 µ g/dia

CRIANÇAS DE 6 A 12 MESES:
6 a 8 µ g/kg/dia ou 50 a 100 µ g/dia

CRIANÇAS DE < 6 MESES:


8 a10 µ g/kg/dia ou 25 a 50 µ g/dia
Hipotireoidismo

ADULTOS:
50 µ g, em dose única diária, com aumentos de 25 µ g a cada 2 a 3 semanas
até atingir 100 ou 150 µ g em dose única diária.
Terapia de supressão da tireóide

ADULTOS:
2 a 6 µ g/kg/dia por 7 a 10 dias.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Comprimidos: 12,5 microgramas, 25 microgramas, 50 microgramas, 75
microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125
microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas e
300 microgramas
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88
microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas,
137 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200
microgramas, 300 microgramas
Comprimidos sulcados: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas,
88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas,
150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas
Pó liofilizado para injetável: 200 microgramas, 500 microgramas
Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino, fino, quase branco ou amarelo-amarronzado,
inodoro e higroscópico. Pode apresentar coloração rósea se exposto à luz. Obtida por
síntese, corresponde ao sal sódico do isômero levógiro da tiroxina. Peso molecular é
de 798.9 (forma anidra). É muito solúvel em água, pouco solúvel em álcool,
praticamente insolúvel em éter, clorofórmio e acetona. Dissolve-se em solução de
hidróxidos e carbonatos alcalinos. O pH da solução saturada em água é cerca de 8,9.
Deve ser armazenada entre 2 e 8 oC, em recipiente hermeticamente fechado,
protegido da luz. A solução injetável deve ser preparada imediatamente antes do uso e
não pode ser misturada a outros produtos.

METFORMINA
Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação
É um anti-hiperglicêmico (e não hipoglicemiante) oral do grupo das biguanidas
que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito não-insulino
dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a produção de glicose hepática
(gliconeogênese) e sua absorção intestinal de glicose e aumenta a sensibilidade
periférica à insulina e a utilização celular de glicose. A ação periférica da metformina
sobre a resistência à insulina está associada com possível ação pós-receptora,
independente da melhora na ligação da insulina com os receptores insulínicos.
Diferentemente das sulfoniluréias, a metformina não produz hipoglicemia em pacientes
não diabéticos, uma vez que não estimula a secreção de insulina (exceto em situações
especiais) e não provoca hiperinsulinemia.

Indicações
No tratamento do diabetes melito não-insulino dependente, especialmente em
obesos e em pacientes hipersensíveis às sulfoniluréias. Também pode ser usada
concomitantemente com sulfoniluréia, quando a dieta e a metformina utilizada
isoladamente não conduzem a resultados adequados no controle da glicemia.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco. Insuficiência renal e insuficiência cardíaca
congestiva. Acidose metabólica aguda ou crônica. Hipoxemia.

Precauções
Antes de iniciar o tratamento com a metformina deve-se medir a creatinina
sérica e a seguir monitorá-la regularmente, pelo menos anualmente. O tratamento com
a metformina não deve ser iniciado em pacientes acima de 80 anos, a menos que o
resultado da medida dos níveis de creatinina sérica indiquem que não há alteração da
função renal, já que estes pacientes são mais suscetíveis de desenvolverem acidose
láctica. Se for necessário realizar exames radiográficos com utilização de contrastes
(urografia excretora, angiografia), deve-se interromper o tratamento com metformina
48 horas antes, de maneira a evitar a ocorrência de acidose láctica.
Cautela em insuficiência hepática. Suspender o fármaco em situação de
cirurgia ou trauma. Um paciente diabético previamente bem controlado com
metformina que apresenta alguma anormalidade no resultado dos exames
laboratoriais ou doenças clínicas deve ser avaliado prontamente para a ocorrência de
acidose lática.
A hipoglicemia não ocorre em pacientes recebendo metformina isoladamente,
mas pode ocorrer quando a ingesta calórica é deficiente, quando a realização de
exercícios físicos não é compensada posteriormente por suplementação calórica ou
ainda durante o uso concomitante de metformina com fármaco hipoglicemiante ou com
álcool. Categoria de risco B para gravidez (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Os efeitos adversos mais comuns incluem reações no trato gastrintestinal como
náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, flatulência e anorexia. Estes sintomas
ocorrem em cerca de 4% dos pacientes. Durante o início da terapia com a metformina
aproximadamente 3% dos pacientes reclamam de gosto metálico. Apenas em
pequeno número dos pacientes com alterações digestivas (cerca de 10%) é
necessário interromper o tratamento. Em geral, os sintomas são reversíveis com a
continuação da terapia ou com a redução da dose do fármaco.

DE 1% A 10%:
Fotossensibilidade, rash, prurido, urticária. Diminui os níveis de vitamina B12.

< 1%:
Agranulocitose, anemia aplástica, discrasias sangüíneas, anemia hemolítica,
trombocitopenia.

Interações medicamentosas
Cimetidina aumenta a concentração plasmática de metformina. Certos agentes
hiperglicemiantes (corticosteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais,
simpaticomiméticos, hormônio da tireóide, fenitoína, isoniazida, antagonistas do cálcio)
diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinação com
sulfoniluréias ou terapia com insulina. Potencializa a ação hipoglicemiante de insulina
ou sulfoniluréias. Furosemida aumenta os níveis plasmáticos de metformina por alterar
sua depuração renal. Substâncias catiônicas competem com metformina pelo sistema
de transporte tubular.

Farmacocinética
A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 500 mg de metformina é de 50-
60%. Estudos utilizando doses únicas diárias de 500 mg a 1500 mg e de 850 mg a
2550 mg indicam que há diminuição da absorção proporcional à dose. Em geral,
alimentos diminuem a absorção da metformina, mas a importância clínica deste
decréscimo é desconhecida. É absorvida principalmente no intestino delgado. O
volume aparente de distribuição após dose única de 850 mg é de aproximadamente
654 + 358 L. Praticamente não se liga a proteínas plasmáticas. A meia-vida plasmática
é de cerca de 2 horas. Concentrações plasmáticas de 1 micrograma/ml são atingidas
dentro de 24-48 horas após administração oral. A concentração plasmática máxima
atingida é de 5 microgramas/ml, mesmo após a administração de uma dose máxima. A
secreção tubular renal é a maior via de eliminação do fármaco, em forma inalterada,
dentro das primeiras 24 horas. A meia-vida de eliminação é de cerca de 6,2 horas.

Prescrição/Cuidados de administração
Via oral

ADULTOS:
500 mg a 2550 mg, em dose única, no café da manhã ou às refeições
Dose máxima: 2550 mg por dia.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Cloridrato de metformina:
Comprimidos: 500 mg, 850 mg
Comprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg
Disponíveis no exterior:
Cloridrato de metformina:
Comprimidos: 500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg
Comprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg

Aspectos farmacêuticos
O cloridrato de metformina é composto branco cristalino com peso molecular
de 165,63. A metformina é muito solúvel em água e praticamente insolúvel em
acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é 12,4. O pH da solução aquosa de
cloridrato de metformina a 1% é de 6,68.
As embalagens devem ser protegidas do calor excessivo (temperatura superior
a 40ºC) e da umidade.

METIMAZOL
Ana Paula Barroso Hofer

Sinonímia
Metilmercaptoimidazol, tiamazol.
Mecanismo de ação
É um antitireoidiano pertencente ao grupo das tionamidas que age inibindo a
enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificação do iodeto, acoplamento de
iodotironinas e, conseqüentemente, a síntese dos hormônios tireoidianos.

Indicações
Tratamento de hipertireoidismo. Preparo de pacientes com hipertireoidismo
para tireoidectomia. Adjuvante na terapia com iodo radioativo e no controle da crise
tireotóxica.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao metimazol, gravidez e lactação.

Precauções
Pacientes em tratamento devem observar alterações como febre, erupção
cutânea, cefaléia ou mal-estar. Em tais casos, contagem total e diferencial de
leucócitos permite detectar e controlar a agranulocitose. Seu risco é maior em
pacientes acima de 40 anos e nos que recebem mais de 40 mg/dia. Atenção particular
deve ser dada àqueles pacientes em uso concomitante de outras substâncias que
sabidamente podem causar agranulocitose.
Superdosagem com metimazol, além da agranulocitose, pode causar
dermatite, hepatite, neuropatias e depressão e/ou estimulação do SNC.
Sua administração deve ser realizada em intervalos regulares, geralmente a
cada 8 horas.
O metimazol atravessa a placenta, induzindo complicações fetais. Categoria de
risco para a gestação: D (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Febre e leucopenia.

DE 1% A 10%:
Tontura, náusea, vômito, dor estomacal, gosto anormal, agranulocitose e
síndrome similar a lúpus.

< 1%:
Alopécia, anemia aplástica, artralgia, icterícia colestática, constipação,
sonolência, edema, cefaléia, síndrome nefrótica, parestesia, prurido, rash,
trombocitopenia, urticária, bócio, glândula salivar inchada, vertigem e ganho de peso.
Interações medicamentosas
A principal interação medicamentosa do metimazol é com os anticoagulantes
orais, intensificando o efeito anticoagulante, razão pela qual o uso concomitante
destes dois medicamentos deve ser realizado com cautela.
Iodeto de potássio e lítio potencializam os efeitos hipotireoidianos do
metimazol.

Farmacocinética
Administrado por via oral, é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. A
absorção pode ser alterada por alimentos. Sua biodisponibilidade é de 80 a 95%. Os
efeitos clínicos iniciam-se dentro de 12 a 18 horas e perduram por 36 a 72 horas.
Distribui-se para médula óssea, glândula adrenal, sangue, fígado e baço. Concentra-
se na glândula tireóide. Atravessa a placenta e é secretado no leite materno. Seu
volume de distribuição é de cerca de 0,5 l/kg. Não de liga às proteínas plasmáticas.
Sofre metabolismo hepático, sendo excretado principalmente (80%) pela urina (11%
sob a forma não modificada). Apresenta meia vida de eliminação de 4 a 13 horas.

Prescrição / Cuidados de administração


ADULTOS:
Inicial: 15 mg/dia, a cada 8 horas; pode-se aumentar a 30 - 60 mg/dia;
manutenção: 5 a 15 mg/dia.

CRIANÇAS:
Inicial: 0,4 mg/kg/dia, fracionados a cada 8 horas; manutenção: 0,2 mg/kg/dia.
Dose máxima: 30 mg/dia

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Comprimidos: 5 mg, 10 mg
Disponíveis no exterior:
Comprimidos: 5 mg, 10 mg
Comprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino, branco e com odor característico. Seu peso
molecular é de 114,2. Uma parte da droga é solúvel em 5 partes de álcool e água e
em 4,5 partes de clorofórmio. Deve ser armazenado em recipientes herméticos,
protegido da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30 0C.
Uma preparação extemporânea de supositório de metimazol pode ser
preparada dissolvendo 1200 mg da droga em 12 ml de água. Duas gotas de span 80
em 52 ml de manteiga de cacau aquecida a 37 0C é adicionada e misturada à solução
aquosa de metimazol e, em seguida, colocada em molde de supositório e refrigerada.
PROPILTIOURACILA
Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia
PTU

Mecanismo de ação
É derivado da tioamida que inibe a formação dos hormônios da tireóide por
meio de três mecanismos não totalmente compreendidos: 1. interferência com a
incorporação do iodo em resíduos de tirosina na tireoglobulina; 2. inibição do
acoplamento de resíduos de iodotirosil para formar iodotironinas; 3. inibição da
desiodação periférica de tiroxina em triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Como resultado
da inibição dos hormônios da tireóide, ocorre redução dos estoques de tireoglobulina
iodada, à medida que a proteína é hidrolisada e o hormônio é liberado. A inibição da
conversão de T4 em T3, mais ativo, possibilita rápido efeito clínico no tratamento de
hipertireoidismo grave ou da crise tireotóxica. Numerosos estudos in vitro e in vivo
têm indicado que o efeito antitireóideo se dá por inibição da enzima peroxidase
quando o heme da enzima encontra-se no estado oxidado. Desse modo, o fármaco
inibe o primeiro passo da biossíntese de hormônios tireoidianos (incorporação do
iodeto oxidado aos resíduos de tirosina da tireoglobulina). Durante algum tempo, a
inibição da síntese hormonal resulta na depleção dos reservatórios de tireoglobulina
iodada à medida que a proteína é hidrolisada e os hormônios são liberados para a
circulação. Somente quando o hormônio pré-formado é depletado e as concentrações
dos hormônios tireoideanos começam a decair, é que os efeitos clínicos são
percebidos.

Indicações
Tratamento de hipertireoidismo, incluindo o uso como adjuvante antes de
cirurgia ou radioterapia. Tratamento de crise tireotóxica.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao propiltiouracila.

Precauções
Cautela em pacientes com mais de 40 anos de idade, pois pode causar
hipoprotrombinemia e hemorragia. Deve-se monitorar o tempo de protrombina durante
o tratamento, especialmente antes de procedimentos cirúrgicos. Pode causar
agranulocitose, devendo os pacientes ser alertados para as manifestações desse
evento. Para que ocorra significativo efeito terapêutico, são necessárias 24-36 horas.
A remissão do hipertireoidismo não ocorre, usualmente, com menos de 4 meses de
tratamento. Idosos devem utilizar doses menores, inicialmente de 150 a 300 mg/dia. O
tratamento deve ser descontinuado gradativamente, com avaliação do paciente a cada
4 a 6 semanas nos primeiros 3 meses do primeiro ano após o final do tratamento, a
fim de detectar se está ocorrendo reincidência do hipertireoidismo. Atravessa a
barreira placentária e pode induzir bócio e cretinismo no feto em desenvolvimento.
Não é aconselhável utilizar o fármaco na amamentação, mas, caso o tratamento seja
indispensável, é o fármaco de escolha. Deve-se monitorar continuamente as funções
da glândula tireóide durante o tratamento. É considerado categoria D de risco para
gestação (FDA).

Reações adversas
>10%:
Febre, rash cutâneo, leucopenia.

DE 1% A 10%:
Vômitos, náuseas, tontura, agranulocitose, perda de paladar, dor estomacal,
lúpus eritematoso sistêmico.

<1%:
Alopecia, constipação, anemia aplástica, hemorragia, icterícia colestática,
vasculite cutânea, edema, cansaço, febre, dermatite esfoliativa, dor de cabeça, bócio,
hepatite, nefrite, neurite, parestesia, prurido, trombocitopenia, urticária, ganho de peso,
intumescimento das glândulas salivares, coagulação intravascular disseminada,
galactorréia.

Interações medicamentosas
Aumenta a atividade de anticoagulantes.

Farmacocinética
É rapidamente absorvido em trato gastrintestinal, com o pico plasmático
ocorrendo em 1 a 2 horas após administração. A biodisponibilidade está entre 80 e
95%. Liga-se às proteínas plasmáticas (75 a 80%). O volume de distribuição varia de
0,3 a 0,4 L/kg. Concentra-se em glândula tireóide, medula óssea, glândula adrenal,
sangue, fígado e baço. Atravessa a barreira placentária e aparece no leite materno.
Sofre biotransformação hepática: 61% conjugam-se a ácido glicurônico, 6% a 8%, a
sulfatos inorgânicos e 8% a 10%, a ácido sulfúrico. A meia-vida de eliminação é de 1,5
a 5 horas, mas pode chegar a 25 horas. Elimina-se pela urina em forma inalterada
(menos de 2% da dose) e como metabólitos (mais de 50%, como conjugado do ácido
glicurônico).

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

ADULTOS:
Dose inicial: 50-100 mg, a cada 8 horas, mas também é possível utilizar dose
única diária.
Dose de manutenção: 100 a 150 mg/dia, divididos a cada 8 horas.
O tratamento é geralmente continuado por 12-18 meses. As doses devem ser
ajustadas para manter níveis normais de T3, T4 e TSH. A elevação de T3
isoladamente pode ser indicador de tratamento inadequado. Concentrações de TSH
elevadas indicam dosagens excessivas do fármaco.

CRIANÇAS:
Dose inicial: 5-7 mg/kg/dia ou 150 a 200 mg/m2/dia, divididos a cada 8 horas.
A dose de manutenção será determinada pela resposta do paciente ou pode
corresponder a 1/3 ou 2/3 da dose inicial, dividida a cada 8 ou 12 horas. A
manutenção inicia-se usualmente dois meses após o começo de tratamento.

Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Comprimido: 100 mg
Disponível no exterior:
Comprimido: 50 mg

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se na forma de cristais ou pó cristalino, branco ou quase branco.
Peso molecular é de 170,2. É levemente solúvel em água, clorofórmio e éter, pouco
solúvel em álcool, solúvel em hidróxido de amônio e hidróxidos alcalinos. Deve ser
armazenado protegido da luz.

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