Você está na página 1de 127

FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA NERVOSO

CENTRAL

Evidências Farmacológico-Clínicas:
Francisco Tellechea Rotta
Andry Costa

Monografias:
Alessandra Martini Amorim
Aline Matias de Freitas
Camilla Djenne Buarque Müller
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Frederico Fonseca Miranda
Lenita Wannmacher
Neudo Magnano Heleodoro
Simone Oliveira da Rocha
Tatiana Chama Borges Luz

ANTIEPILÉPTICOS
ANTIPARKINSONIANOS
ANTIPSICÓTICOS
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA DEMÊNCIA
ANTIDEPRESSIVOS
ANTIMANÍACO
HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS
ANTAGONISTA DOS BENZODIAZEPÍNICOS
HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS NÃO-BENZODIAZEPÍNICOS
MONOGRAFIAS
Ácido valpróico
Amitriptilina
Buspirona
Cabergolina
Carbamazepina
Clomipramina
Clorpromazina
Clozapina
Diazepam
Entacapona
Fenitoína
Flumazenil
Fluoxetina
Haloperidol
Imipramina
Levodopa+carbidopa
Lítio
Pergolida
Risperidona
Selegilina
Sertralina
Triexifenidil
Zolpidem
Bibliografia

ANTIEPILÉPTICOS

Francisco Tellechea Rotta

INTRODUÇÃO
O tratamento com antiepilépticos tem avançado, à medida que se tornam mais
bem compreendidos os fenômenos químicos que regem as ações neuronais normais
e patológicas.
Os antiepilépticos clinicamente disponíveis atuam por meio de bloqueio de
descargas repetitivas sustentadas, estabilização de membranas neuronais pré-
sinápticas, impedimento de liberação de neurotransmissores excitatórios (glutamato,
aspartato), aumento de neurotransmissor inibitório (GABA) e reforço de sua interação
com receptores, bloqueio de canais de cálcio de baixo limiar (tipo T) nos núcleos de
interconexão talâmicos, bloqueio de canais de sódio e de receptores glutamatérgicos.
Esta classe farmacológica abrange os seguintes representantes: ácido
valpróico, acetazolamida, carbamazepina, clobazam, clonazepam, diazepam,
etossuximida, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, oxcarbamazepina,
primidona e vigabatrina.
Aqui se apresentam as evidências que embasam o uso racional desses
fármacos nos diferentes tipos de convulsões, nas formas não convulsivas da epilepsia
e em outras situações.
Evidências sobre intervenções com anticonvulsivantes

Benefício definido
Estado de mal convulsivo generalizado
Epilepsia
Dor crônica (neuropática e profilaxia de enxaqueca)

Necessidade de avaliação benefício/risco


Crise epiléptica isolada
Convulsão febril (profilaxia secundária durante febre)

Sugerida ineficácia ou risco


Convulsão febril (profilaxia secundária contínua)
Profilaxia primária pós-traumatismo cranioencefálico
Profilaxia primária em pacientes com tumores cerebrais

BENEFÍCIO DEFINIDO

Estado de mal convulsivo generalizado


O estado de mal convulsivo generalizado, definido como uma crise convulsiva
generalizada com duração superior a 30 minutos ou crises repetidas sem que haja
recuperação da consciência, é emergência médica. Como tal, recomenda-se que seu
tratamento seja iniciado imediatamente, antes mesmo de transcorrerem os 30 minutos
necessários para sua definição estrita1.
Por óbvios motivos éticos, não existem ensaios clínicos comparando o
tratamento com placebo em pacientes em estado de mal.
O maior ensaio clínico sobre manejo do estado de mal, realizado em 570
pacientes, comparou as seguintes estratégias: diazepam seguido de fenitoína,
lorazepam, fenobarbital e fenitoína, todos por via intravenosa2. Pacientes com
manifestações convulsivas responderam significativamente mais a lorazepam (64,9%)
do que a fenitoína (43,6%), não havendo diferenças estatisticamente significantes
entre os demais grupos. Nos pacientes com manifestações convulsivas sutis, não se
observou diferença significativa na resposta aos diferentes medicamentos.
Deve-se ressaltar que não há lorazepam intravenoso disponível no Brasil.
Comparando-se lorazepam a diazepam (sem fenitoína associado) observa-se pior
controle de crises com o último3.
Conclusão: Por este motivo, selecionam-se diazepam e fenitoína, dados
seqüencialmente, como medicamentos de referência para estado de mal epiléptico.

Referências bibliográficas:

1. Dodson WE, DeLorenzo RJ, Pedley TA, et al. Treatment of convulsive status epilepticus –
recommendations of the Epilepsy Foundation of America’s Working Group on Status
Epilepticus. JAMA 1993; 270: 854-59.
2. Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, et al. A comparison of four treatments for
generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative
Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 792-98.
3. Appleton R, Sweeney A, Choonara I, et al. Lorazepam versus diazepam in the acute
treatment of epileptic seizures and status epilepticus. Dev Med Child Neurol 1995; 37: 682-
88.

Epilepsia
Epilepsia é definida como a ocorrência de crises epilépticas recorrentes. Estas
crises podem ser convulsivas (tônicas, clônicas ou tônico-clônicas) ou não (ausências,
crises atônicas e mioclonias)1. Em linhas gerais, a Comissão de Classificação e
Terminologia da Liga Internacional Contra Epilepsia divide as manifestações clínicas
em crises parciais, iniciadas em uma parte de um dos hemisférios, e generalizadas,
iniciadas simultaneamente em ambos os hemisférios. Quando as crises parciais não
acarretam perda de consciência, elas são chamadas de crises parciais simples, em
oposição às crises parciais complexas nas quais há perda de consciência1. Crises
parciais simples podem evoluir para parciais complexas, à medida que a descarga
original se propaga pelo córtex cerebral. Tanto as parciais simples quanto as
complexas podem secundariamente generalizar.
Diferentes síndromes epilépticas2 podem ser identificadas, baseando-se em
tipos característicos de crise e outros dados clínicos, incluindo idade de início, fator
precipitante, história familiar e anormalidades neurológicas associadas.
Os anticonvulsivantes tradicionais (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico e
barbitúricos) são usados clinicamente desde antes de ensaios clínicos serem exigidos
para a aprovação de medicamentos. Hoje não há justificativa ética para a realização
de ensaios clínicos controlados por placebo, especialmente face às possíveis
conseqüências das crises e ao controle de aproximadamente 85% dos pacientes
epilépticos com os medicamentos existentes3.
A escolha entre diferentes anticonvulsivantes é baseada em três fatores:
características clínicas (tipo de crise ou síndrome epiléptica), risco de efeitos adversos
e custo4. Ensaios clínicos comparando diferentes tratamentos ativos estão disponíveis
para auxiliar nesta decisão.
Nas epilepsias parciais, o maior estudo realizado até hoje comparou o uso de
carbamazepina, fenitoína, primidona e fenobarbital em pacientes com crises, com ou
sem generalização secundária. Não foi observada diferença na porcentagem de
pacientes com total controle de crises com generalização após 1 ano (43-48%), sob
quaisquer tratamentos. Carbamazepina apresentou eficácia significativamente melhor
(43%) que fenobarbital (16%) ou primidona (16%) no controle total das crises parciais.
Fenitoína foi capaz de controlar as crises parciais em 26% dos pacientes, resultado
que não foi significativamente diferente da carbamazepina5.
Outro estudo comparou ácido valpróico e carbamazepina. Não houve diferença
significativa no controle completo de crises secundariamente generalizadas, mas
novamente a carbamazepina se mostrou mais eficaz no controle das crises parciais6.
Oxcarbamazepina é antiepiléptico novo que se mostrou tão eficaz quanto a
carbamazepina e associa-se a menor incidência de efeitos adversos, tendo porém
maior custo e menor experiência de uso7.
Nas epilepsiais generalizadas, a monoterapia com ácido valpróico foi capaz de
controlar crises tonicoclônicas generalizadas primárias em 85% dos pacientes (89%
daqueles sem outro tipo de crises)8. Não há ensaios clínicos comparando ácido
valpróico com os demais medicamentos antiepilépticos nesta condição.
Ácido valpróico e etossuximida apresentaram igual eficácia no controle de
crises de ausência9. No entanto, etossuximida não é eficaz para crises tonicoclônicas
generalizadas que muitas vezes se associam às ausências.
Conclusão: Para crises parciais, carbamazepina foi selecionada como
medicamento de referência, por ser eficaz, ter menor custo e maior experiência de
uso. ácido valpróico foi considerado medicamento de referência para o tratamento
das epilepsias generalizadas, levando em conta sua eficácia em monoterapia e seu
amplo espectro.

Referências bibliográficas:

1. Commission on Classification and Terminology of the International League Against


Epilepsy. Proposal for revised clinical and eletroencephalographic classification of epileptic
seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.
2. Commission on Classification and Terminology of the International League Against
Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.
Epilepsia 1989; 30: 389-99.
3. Mattson R. Medical management of epilepsy in adults. Neurology 1998; 51 (Suppl 4): S15-
S20.
4. Devinsky O, Cramer J. Safety and efficacy of standard and new antiepileptic drugs.
Neurology 2000; 55 (Suppl 3): S5-S16.
5. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of carbamazepine, phenobarbital,
phenytoin and primidone in partial and secondary generalized tonic-clonic seizures. N Engl
J Med 1985; 313: 145-51.
6. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, et al. Comparison of valproate with carbamazepine for
the treatment of complex partial seizures and secondary generalized tonic-clonic seizures.
N Engl J Med 1992; 327: 765-71.
7. Dam M, Ekberg R, Loyning Y, et al. A double-blind study comparing oxcarbamazepine and
carbamazepine in patients with newly diagnosed , previously untreated epilepsy. Epilepsy
Res 1989; 3: 70-76.
8. Bourgeois B, Beaumanoir A, Blajev B, et al. Monotherapy with valproate in primary
generalized epilepsies. Epilepsia 1987; 28 (Suppl 2): S8-S11.
9. Sato S, White BG, Penry JK, et al. Valproic acid versus ethussuximide in the treatment of
absence seizures. Neurology 1992; 32: 157-63.

Dor crônica
Desde a década de 1960, com a introdução da carbamazepina no manejo da
neuralgia do trigêmeo, anticonvulsivantes têm sido usados no tratamento de dor
crônica.
Metanálise de 19951, atualizada em 20002, avaliou o efeito de carbamazepina,
fenitoína e gabapentina no controle de dor crônica. Em pacientes com neuralgia do
trigêmeo, somente carbamazepina foi analisada, mostrando-se eficaz, com número
necessário para tratar (NNT) igual a 2,5. Em pacientes com neuropatia diabética,
revisou-se um ensaio clínico randomizado para cada medicamento. Carbamazepina,
gabapentina e fenitoína tiveram NNTs iguais a 2,3, 3,8 e 2,1, respectivamente. Tanto
carbamazepina quanto ácido valpróico foram eficazes na profilaxia de enxaqueca, com
NNT combinado de 1,6. A incidência de efeitos adversos não foi significativamente
diferente entre os medicamentos testados.
Em estudo multicêntrico que envolveu 229 pacientes, gabapentina mostrou-se
eficaz no tratamento de neuralgia pós-herpética3.
Lamotrigina mostrou-se mais eficaz que placebo, como terapia adjuvante, em
ensaio clínico cruzado4 de pacientes com neuralgia do trigêmeo refratária a
carbamazepina ou fenitoína.
Conclusão: Carbamazepina foi considerada como medicamento de
referência, devido à larga experiência de uso no tratamento da dor crônica e a custo
relativamente baixo.

Referências bibliográficas:

1. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, et al. Anticonvulsant drugs for management of pain: a
systematic review. BMJ 1995; 311: 1047-52.
2. Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain
(Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, 2001.
3. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for the treatment of post-herpetic
neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1837-42.
4. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (lamictal) in refractory
trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain
1998; 76: 270-71.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Crise epiléptica isolada


A epilepsia é definida pela ocorrência de crises recorrentes1. Crise epiléptica
isolada não faz, portanto, diagnóstico de epilepsia, e os riscos de recorrência devem
ser cuidadosamente avaliados. A probabilidade de desenvolvimento de epilepsia (pelo
menos uma nova crise) em cinco anos foi estimada em 34% para adultos2 e 42% para
crianças3 após a primeira crise epiléptica. Fatores que modificam o risco para
recorrência incluem presença de lesão neurológica prévia, história de epilepsia em
irmão, déficit neurológico focal transitório (paralisia de Todd) e EEG com pontas-ondas
generalizadas, sendo que a combinação destes pode aumentar o risco em até 80% 2.
Em crianças, além dos fatores citados anteriormente, a história de convulsões febris
no passado também aumenta o risco de recorrência3.
Ensaio clínico randomizado comparou o início de tratamento antiepiléptico com
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou ácido valpróico com conduta expectante,
após primeira crise não provocada. Em 24 meses observou-se risco de recorrência 2,8
vezes maior nos pacientes não tratados4.
Após uma segunda crise, o risco de novos eventos sobe para 89% 5, não
havendo maiores dúvidas sobre a necessidade de tratamento antiepiléptico. Nos
pacientes com crise única, o consenso atual manda avaliar o risco individual de
recorrência, as possíveis conseqüências sociais de nova crise e os efeitos adversos
do medicamento, antes de tomar uma decisão na qual participa o paciente6. Se houver
opção pelo tratamento, este deve ser baseado nos critérios descritos anteriormente
para a eplepsia.

Referências bibliográficas:

1. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy.


Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Epilepsia 1993; 34: 592-96.
2. Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, Anderson VE. Seizure recurrence after a 1st
unprovoked seizure: an extended follow- up. Neurology 1990; 40: 1163-70.
3. Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, O'Dell C, et al.The risk of seizure recurrence after a first
unprovoked afebrile seizure in childhood: an extended follow-up. Pediatrics 1996; 98: 216-
25.
4. First Seizure Trial Group (FIR.S.T. Group). Randomized clinical trial on the efficacy of
antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic
seizure. Neurology 1996; 98: 216-25.
5. Hauser WA, Rich SS, Lee RJ, et al. Seizure recurrence after two unprovoked seizures. N
Engl J Med 1998; 338: 429-34.
6. Willmore LJ. Epilepsy emergencies. The first seizure and status epilepticus. Neurology
1998; 51 (Suppl 4): S34-S38.

Convulsões febris (profilaxia secundária durante febre)


Convulsão febril, definida como crise convulsiva em criança entre 6 meses e 5
anos de idade sem outra causa que a explique, ocorre em aproximadamente 4% de
uma população de crianças saudáveis1. O risco de recorrência destas crises durante
novos episódios febris é de 54% 2. Fatores que aumentam este risco incluem idade
entre 12 e 24 meses, história de crises (febris ou não) em parentes de primeiro grau e
febre baixa no momento da primeira crise2.
Ensaio clínico randomizado e controlado por placebo3 avaliou o uso de
diazepam (0,33 mg/kg, por via oral, a cada 8 horas) durante o episódio febril em 406
crianças com pelo menos uma convulsão febril prévia. O risco relativo de novas crises
febris nos pacientes tratados foi de 0,56. Analisando somente pacientes que
receberam medicação adequada, este risco cai para 0,18.
A possibilidade de tais pacientes desenvolverem sedação ou irritabilidade
durante o uso do diazepam deve ser levada em consideração, juntamente com fatores
de risco para recorrência, quando da opção por este tipo de tratamento.

Referências bibliográficas:

1. Verity CM, Butler NR, Golding J. Febrile convulsions in a national cohort followed up from
birth. 1. Prevalence and recurrence in the first five years of life. BMJ 1985; 290: 1307-10.
2. Offringa M, Bossuyt PM, Lubsen J, et al. Risk factors for seizure recurrence in children
with febrile seizures: a pooled analysis of individual patient data from five studies. J Pediatr
1994; 124: 574-84.
3. Rosman NP, Colton T, Labazzo J, et al. A controlled trial of diazepam administered during
febrile illnesses to prevent recurrence of febrile seizures. N Engl J Med 1993; 329: 79-85.

SUGERIDA INEFICÁCIA OU RISCO

Convulsões febris (profilaxia secundária contínua)


Duas metanálises avaliaram profilaxia contínua com anticonvulsivantes após
uma convulsão febril simples.
A primeira1 analisou dados de 8 ensaios clínicos, não se evidenciando redução
significativa da razão de chance para ocorrência de nova crise com uso profilático de
fenobarbital (OR = 0,8) ou ácido valpróico (OR = 1,42).
A outra2 avaliou o uso de fenobarbital em 4 ensaios clínicos controlados por
placebo. Houve redução estatisticamente significativa da razão de chance para o
desenvolvimento de novas crises (OR = 0,54). Estima-se que seja necessário tratar
em média 8 crianças por 2 anos para prevenir uma convulsão febril com fenobarbital3.
O baixo risco representado por uma convulsão febril e os potenciais efeitos adversos
do fenobarbital não justificam seu uso na profilaxia das convulsões febris simples.

Referências bibliográficas:

1. Newton RW. Randomised controlled trials of phenobarbitone and valproate in febrile


convulsions. Arch Dis Child 1988; 63: 1189-91.
2. Rantala H, Tarkka R, Uhari M. A meta-analytic review of the preventive treatment of
recurrences of febrile seizures. J Pediatr 1997; 131: 922-25.
3. Offringa M, Moyer VA. Evidence based management of seizures associated with fever.
BMJ 2001; 323: 1111-14.

Profilaxia primária pós-traumatismo cranioencefálico


Ensaios clínicos mostram que o uso de anticonvulsivantes previne a ocorrência
de crises convulsivas durante as duas primeiras semanas que se seguem a
traumatismo cranioencefálico1,2, mas não após este período2,3. Teoricamente, crises
convulsivas ocorrendo precocemente após traumatismo craniano poderiam aumentar
o dano cerebral, por aumento de pressão intracraniana, atividade metabólica e
liberação de neurotransmissores.
Metanálise4 de 10 ensaios clínicos confirmou a redução do risco de crises
durante a primeira semana pós-trauma com risco relativo de 0,34, mas não após este
período (RR = 1,28). Esta prevenção de crises precoces não se traduziu, no entanto,
em menor mortalidade (RR= 1,15) ou risco combinado de morte e desenvolvimento de
estado vegetativo persistente (RR=1,49 para carbamazepina ou RR=0,96 para
fenitoína).

Referências bibliográficas:

1. Haltiner AM, Newell DW, Temkin NR, et al. Side effects and mortality associated with use
of phenytoin for early posttraumatic seizure prophylaxis. J Neurosurg 1999; 91: 588-92.
2. Temkin NR, Dikmen SS, Anderson GD, et al. Valproate therapy for prevention of
posttraumatic seizures: a randomized trial. J Neurosurg 1999; 91: 593-600.
3. Young B, Rapp RP, Norton JA, et al. Failure of prophylactically administered phenytoin to
prevent late posttraumatic seizures. J Neurosurg 1983; 58: 236-41.
4. Schierhout G, Roberts I. Prophylactic antiepileptic agents after head injury: a systematic
review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 108-12.

Profilaxia primária em pacientes com tumores cerebrais


Crises epilépticas são comuns em pacientes com tumores cerebrais primários
ou metastáticos, tanto antes quanto após o diagnóstico da lesão cerebral.
Metanálise1 de 12 estudos (quatro ensaios clínicos randomizados e oito
coortes) mostrou que 26% dos pacientes apresentam crise antes do diagnóstico de
tumor cerebral e 19 % após. Nenhum dos três ensaios clínicos incluídos2,3,4, , que
estudaram uso de fenitoína, ácido valpróico e fenobarbital, demonstrou eficácia com a
profilaxia primária (pacientes sem crises prévias). Também não mostrou qualquer
diferença entre grupo tratado e grupo placebo quanto a incidência de crises, razão de
chance ou tempo até a primeira crise.

Referências bibliográficas:

1. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, et al. Practice parameter: Anticonvulsant prophylaxis in
patients with newly diagnosed brain tumors. Neurology 2000; 54: 1886-93.
2. Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, et al. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of
divalproex sodium prophylaxis in adults with newly diagnosed brain tumors. Neurology
1996; 46: 985-91.
3. Franceschetti S, Binelli S, Casazza M, et al. Influence of surgery and anti-epileptic drugs
on seizures symptomatic of cerebral tumors. Acta Neurochir 1990; 103: 47-51.
4. North JB, Penhall RK, Hanieh A, et al. Phenytoin and post-operative epilepsy. A double-
blind study. J Neurossurg 1983; 58: 672-77.

ANTIPARKINSONIANOS

Francisco Tellechea Rotta

INTRODUÇÃO
Esta classe de medicamentos - que tem na doença de Parkinson sua principal
indicação - engloba drogas que objetivam preservar o neurotransmissor dopamina em
território de vias dopaminérgicas. São eles:
- Precursor de dopamina: levodopa, associada a carbidopa ou benserazida.
- Agonistas de receptores de dopamina; bromocriptina, pergolida, ropinirol,
pramipexol, cabergolina (longa ação), quinagolida
- Inibidor seletivo da monoamino oxidase B: selegilina
- Inibidores da catecol-o-metiltransferase: tolcapona, entacapona
- Liberador de dopamina, bloqueador de sua recaptação, estimulador de sua
síntese: amantadina.
Fármacos antimuscarínicos (triexifenidil, benztropina e biperideno) têm sido
usados no tratamento inicial da doença de Parkinson para refazer o equilíbrio entre
dopamina e acetilcolina, esta exacerbada pela diminuição da primeira.
Aqui serão analisadas as evidências contemporâneas que fundamentam o uso
racional dos vários fármacos antiparkinsonianos.

Referência bibliográfica:

1. Standaert DG, Young AB. Treatment of central nervous system degenerative disorders. In:
Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological
basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 549-68.
Evidências sobre intervenções com inibidores da monoamino oxidase B (IMAO –
B)

Benefício provável
Retardo no aparecimento de sintomas incapacitantes na doença de Parkinson inicial (selegilina
em monoterapia)

Necessidade de avaliação benefício/risco


Doença de Parkinson (selegilina em associação com levodopa)

Benefício desconhecido
Doença de Alzheimer
Déficit cognitivo associado à infecção por HIV

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Doença de Parkinson inicial


O uso de selegilina como monoterapia em pacientes com doença de Parkinson
inicial foi avaliado nos ensaios clínicos DATATOP1,2 e SINDEPAR3. Nos primeiros 1,2
observou-se que selegilina retardava o aparecimento de sintomas incapacitantes - que
exigiriam o início de tratamento com L-Dopa - por aproximadamente nove meses. No
ensaio SINDEPAR3, os pacientes tratados com selegilina apresentaram melhores
resultados em uma escala funcional (UPDRS).
Estes efeitos foram inicialmente relacionados a ação neuroprotetora
apresentada por selegilina in vitro4. No entanto, análises posteriores apontaram que
mecanismo sintomático poderia ser pelo menos parcialmente responsável por este
benefício5.
Conclusão: Independentemente do mecanismo, pacientes com doença de
Parkinson inicial apresentam deterioração clínica mais lenta quando tratados com
selegilina, pelo que é considerada como medicamento de referência para esta
indicação.

Referências bibliográficas:

1. Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in early


Parkinson’s disease. N Engl J Med 1989; 321: 1364-71.
2. Parkinson Study Group. Effect of tocopherol and deprenyl on the progression of disability
in early Parkinson’s disease. N Engl J Med 1993; 328: 176-83.
3. Olanow CW, Hausser RA, Gauger L, et al. The effect of deprenyl and levodopa on
progression of Parkinson’s disease. Ann Neurol 1995; 38: 771-77.
4. Olanow CW. Selegiline: current perpectives on issues related to neuroprotection and
mortality. Neurology 1996; 47 (Suppl 3): S210-S216.
5. Olanow CW, Calne D. Does selegiline monotherapy in Parkinson’s disease act by
symptomatic or protective mechanisms? Neurology 1992; 42 (Suppl 4): 13-26.
NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Doença de Parkinson (associação com levodopa)


Segundo Standaert e Young1, selegilina é bem tolerada em pacientes com
doença de Parkinson inicial, porém, em estágio mais avançado ou com déficit
cognitivo subjacente, pode acentuar efeitos adversos motores e cognitivos induzidos
por levodopa. Esta associação se deve a que selegilina tem efeito modesto no
tratamento sintomático da doença de Parkinson.
Em pacientes com doença de Parkinson leve, a eficácia de selegilina associada
a levodopa foi avaliada no ensaio clínico SELEDO 2. Neste estudo, com cinco anos de
duração, observou-se necessidade de menor aumento das doses de levodopa no
grupo que recebeu o tratamento combinado. Apesar de haver tendência para menor
ocorrência de efeitos adversos tardios no grupo que recebeu selegilina e levodopa,
não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.
Outro estudo3 evidenciou aumento de mortalidade no grupo tratado com
selegilina e levodopa (28% em 5,6 anos) quando comparado ao grupo que recebeu
somente levodopa (18%).
Comentários adicionais4 e metanálise5 mais detalhada sobre esses dados não
foram capazes de determinar causa específica para a maior mortalidade.

Referências bibliográficas:

1. Standaert DG, Young AB. Treatment of central nervous system degenerative disorders. In:
Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological
basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 549-68.
2. Przuntek H, Conrad B, Dichgans J, et al. SELEDO: a 5-year long-term trial on the effect of
selegiline in early parkinsonian patients treated with levodopa. Eur J Neurol 1999; 6: 141-
50.
3. Lees AJ. Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa
combined with selegiline in patients with early mild Parkinson's disease. BMJ 1995; 311:
1602-07.
4. Ben-Shlomo Y, Churchyard A, Head J, et al. Investigation by Parkinson’s Research Group
of United Kingdon into excess mortality with combined levodopa and selegiline treatment in
patients with early mild Parkinson’s disease: further results of randomized trial and
confidential inquiry. BMJ 1998; 316: 1191-96.
5. Olanow CW, Myllyla W, Sotaniemi KA, et al. Effect of selegiline on mortality of patients
with Parkinson’s disease: a meta-analysis. Neurology 1998; 51: 825-30.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Doença de Alzheimer
Metanálise1 de quinze ensaios clínicos duplo-cegos que estudaram os efeitos
da selegilina na Doença de Alzheimer não identificou benefício em escalas globais,
apesar de observar melhora em algumas provas cognitivas específicas,
comportamento e humor. Concluiu que ainda não há evidência suficiente para
recomendar seu uso na prática clínica.
Referências bibliográficas:

1. Birks J, Flickel L. Selegiline for Alzheimer’s Disease. Cochrane Database of


Systematic Reviews, Issue 1, 2001.

Déficit cognitivo associado à infecção por HIV


Dois pequenos estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo
avaliaram o efeito de selegilina por via oral1 e transdérmica2 em pacientes com déficit
cognitivo associado à infecção por HIV. Em ambos, observou-se melhora no
desempenho de determinados testes neuropsicológicos. Apesar destes estudos
encorajarem a realização de ensaios maiores, o pequeno número de pacientes
estudados (36 e 14, respectivamente), não permite que se façam recomendações a
respeito desse uso na prática clínica.

Referências bibliográficas:

1. The Dana Consortium on the Therapy for HIV Dementia and Related Cognitive Disorders.
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of deprenyl and thiotic acid in HIV
associated cognitive impairment. Neurology 1998; 50: 645-51.
2. Sacktor N, Schifitto G, McDermott MP, et al. Transdermal selegiline in HIV-associated
cognitive impairment: pilot, placebo-controlled study. Neurology 2000; 54: 233-35.

Evidências sobre intervenções com L-Dopa associada a Inibidor da


Dopa-descarboxilase

Benefício definido
Doença de Parkinson

Benefício provável
Síndrome das pernas inquietas
Distonia responsiva a L-dopa

Sugerida ineficácia ou risco


Parkinsonismo induzido por neurolépticos

BENEFÍCIO DEFINIDO

Doença de Parkinson
Levodopa foi a primeira droga a mostrar eficácia no tratamento sintomático de
pacientes com doença de Parkinson1, antes que ensaios clínicos randomizados
fossem utilizados. O efeito dramático sobre os sintomas parkinsonianos e a
experiência clínica de mais de 30 anos de uso fazem com que esse fármaco seja até
hoje considerado padrão-ouro no tratamento da doença de Parkinson, contra o qual
são testados os demais medicamentos.
A combinação de levodopa com inibidor da L-dopa decarboxilase (enzima que
a degrada até dopamina na periferia) permite que se usem doses menores de
levodopa e que haja menos efeitos adversos. Os dois inibidores periféricos da L-Dopa
decarboxilase usados clinicamente são carbidopa e benserazida.
O uso prolongado de levodopa está associado ao aparecimento de efeitos
adversos motores (flutuações de resposta, distonias, discinesias), autonômicos
(hipotensão postural) e neuropsiquiátricos (alucinações e psicose)2. Por este motivo
tem-se recomendado que o tratamento inicial de pacientes com doença de Parkinson
seja feito com agonistas dopaminérgicos, retardando o início de tratamento com
levodopa, especialmente em pacientes mais jovens (menos de 70 anos) que seriam
especialmente suscetíveis a complicações motoras tardias3,4.
Conclusão: Levodopa associada a inibidor enzimático periférico (carbidopa
ou benserazida), constituindo a droga mais eficaz no tratamento da doença de
Parkinson, é considerada como medicamento de referência para essa indicação.

Referências bibliográficas:

1. Cotzias GC, Van Woert MH, Schiffer LM. Aromatic amino acids and modification of
parkinsonism. N Engl J Med 1967; 276: 374-79.
2. Riley DE, Lang AE. The spectrum of Levodopa-related fluctuations in Parkinson’s disease.
Neurology 1993; 43: 1459-64.
3. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of
parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56 (Supl 5): S9-S26.
4. Scrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease: a
community-based study. Brain 2000; 123: 2297-305.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Síndrome das pernas inquietas


Dose única diária ao deitar de levodopa/inibidor da decarboxilase tem-se
mostrado eficaz na normalização de movimentos periódicos das pernas durante o
sono e na melhora da qualidade do sono de pacientes com síndrome das pernas
inquietas.
Este efeito foi demonstrado em ensaios clínicos controlados por placebo 1,2,3 e
por outro tratamento ativo (propoxifeno) que se mostrou inferior4.
Conclusão: O pequeno número de pacientes envolvidos nestes estudos (5 a
18 em cada estudo) e a alta resposta ao tratamento com placebo5 reduz o poder da
recomendação deste tratamento.

Referências bibliográficas:

1. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R. Treatment of restless legs syndrome and


periodic movements during sleep with l-dopa: a double-blind, controlled study. Neurology
1988; 38:1845-48.
2. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-DOPA/carbidopa for nocturnal movement disorders in
uremia. Sleep 1996; 19: 214-18.
3. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of uremic and idiopathic
restless legs syndrome: a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18: 681-68.
4. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. A double-blind, placebo-controlled study
of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and
propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717-23.
5. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J. The treatment of the restless legs
syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Can J Neurol Sci 1986; 13: 245-
47.

Distonia responsiva a DOPA


A distonia responsiva a DOPA é uma doença genética de herança autossômica
dominante ou, menos freqüentemente, recessiva, de início na infância ou adolescência
e com penetrância maior no sexo feminino1.
Pacientes com essa doença respondem dramaticamente a doses baixas de
levodopa/inibidor da decarboxilase, e a resposta se mantém por longo prazo sem
grande necessidade de incremento de dose2.
Tal efeito foi estudado em série de casos3 e estudo de coorte2, não havendo
ensaios clínicos na literatura.

Referências bibliográficas

1. Nygaard TG, Marsden CD, Duvoisin RC. Dopa-responsive dystonia. Adv Neurol 1988; 8:
377-85.
2. Nygaard TG, Marsden CD, Fahn S. Dopa-responsive dystonia: long-term treatment
response and prognosis. Neurology 1991; 41: 174-81.
3. Wang PJ, Ko YM, Young C, Hwu WL, Shen YZ. Hereditary progressive dystonia with
marked diurnal fluctuation (Segawa syndrome) in Taiwan. Brain Dev 1994; 16: 126-31.

SUGERIDA INEFICÁCIA OU RISCO

Parkinsonismo induzido por neurolépticos


Parkinsonismo é uma das manifestações adversas comuns ao uso de
medicamentos que bloqueiam receptores dopaminérgicos, como o fazem os
antipsicóticos.
Este parkinsonismo não induz lesões histopatológicas1 e é reversível após
variável período de suspensão do tratamento. Em uma série de 26 pacientes com
parkinsonismo induzido por neurolépticos, 16 foram tratados com
levodopa/benserazida por até 4 anos, sem que se observasse melhora clínica
significativa.2 Não há na literatura estudos controlados avaliando o uso de levodopa
nestes casos.

Referências bibliográficas:

1. Rajput AH, Rodzilsky B, Hornykiewicz O, et al. Reversible drug-induced parkinsonism: a


clinico-pathological study of two cases. Arch Neurol 1982; 39: 644-46.
2. Hardie RJ, Lees AJ. Neuroleptic-induced Parkinson’s syndrome: clinical features and
result of treatment with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51: 850-54.
Evidências sobre intervenções com agonistas dopaminérgicos

Benefício definido
Doença de Parkinson (bromocriptina e pergolida)
Prolactinoma (cabergolina)

Benefício provável
Síndrome das pernas inquietas

Necessidade de avaliação benefício/risco


Síndrome neuroléptica maligna

BENEFÍCIO DEFINIDO

Doença de Parkinson
Agonistas dopaminérgicos são medicamentos originalmente usados como
adjuvantes da levodopa no tratamento da doença de Parkinson. Mais recentemente,
com o objetivo de evitar aparecimento de complicações tardias associadas ao uso da
levodopa, passaram a ser empregados como monoterapia em fases iniciais da
doença.
Estudos comparando bromocriptina com levodopa no manejo inicial da doença
de Parkinson foram agrupados em uma metanálise1. Dos seis ensaios clínicos
avaliados, apenas dois eram duplo-cegos. Considerando-se desfechos clínicos
(ocorrência e severidade de complicações motoras), escalas de incapacidade e efeitos
adversos, concluiu-se que bromocriptina pode ser benéfica em retardar complicações
motoras, com efeitos comparáveis aos de levodopa em relação à incapacidade.
Pergolida mostrou-se eficaz no tratamento inicial da doença de Parkinson,
quando comparada com placebo em ensaio clínico2 cujo desfecho foi a melhora do
escore da escala UPDRS. Ensaio clínico preliminar em aberto sugere que sua eficácia
no tratamento sintomático destes pacientes é comparável à da levodopa3.
Ropirinol e pramipexol, novos agonistas dopaminérgicos, também se
mostraram eficazes no tratamento sintomático, quando comparados com placebo4,5,6,7.
Estes medicamentos8,9 e mais cabergolina10 associaram-se a menor desenvolvimento
de complicações motoras, quando comparados com levodopa. Estes estudos, no
entanto, mostram que levodopa proporciona melhora mais acentuada no escore da
UPDRS.
Bromocriptina tem sido usada há muito como tratamento adjuvante de
levodopa para pacientes com doença de Parkinson avançada que apresentam
complicações motoras. Seu uso está associado à diminuição de discinesias e
flutuações motoras e a melhora dos sintomas parkinsonianos 11. Os demais agonistas
dopaminérgicos foram comparados à bromocriptina, apresentando efeito semelhante
(pramipexol12, ropirinol13 e cabergolina14) ou melhor (pergolida15) em relação à melhora
da função motora. Além da superioridade na eficácia demonstrada, pergolida é o
agonista dopaminérgico disponível de menor custo e que pode ser administrado uma
só vez ao dia16.
Conclusão: Face às evidências relatadas, considera-se pergolida como
medicamento de referência neste grupo farmacológico.

Referências bibliográficas:

1. Ramaker C, van Hilten JJ. Randomized controlled trials comparing bromocriptine versus
levodopa in delaying the onset of motor complications. Cochrane Database of Systematic
Reviews, Issue 1, 2001.
2. Barone P, Bravi D, Bemejo-Pareja F, et al. Pergolide monotherapy in the treatment of early
PD: a randomized, controlled study. Pergolide Monotherapy Study Group. Neurology 1999;
53: 573-79.
3. Kulisevsky J, Lopez-Villegas D, Garcia Sanchez C, et al. A six-month study of pergolide
and levodopa in de novo Parkinson’s disease patients. Clin Neuropharmachol 1998; 21:
358-62.
4. Brooks DJ, Abbott RJ, Lees AJ, et al. A placebo-controlled evaluation of ropinirole, a novel
D2 agonist, as sole dopaminergic therapy in Parkinson’s disease. Clin Neuropharmachol
1998; 21: 101-07.
5. Adler CH, Sethi KD, Hauser RA, et al. Ropinirole for the treatment of early Parkinson’s
disease. The Ropinirole Study Group. Neurology 1997; 49: 393-99.
6. Shannon KM, Bennett JP Jr, Friedman JH. Effect of pramipexole, a novel dopamine
agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. The Pramipexole Study
Group. Neurology 1997; 49: 724-28.
7. Parkinson Study Group. Safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson disease. A
randomized dose-ranging study. JAMA 1997; 278: 125-30.
8. Rascol O, Brooks DJ, Koczin AD, et al. A five-year study of the incidence of dyskinesias in
patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl
J Med 2000; 342: 1484-91.
9. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson
disease: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 285: 1931-38.
10. Rinne UK, Bracco F, Chouza C, et al. Early treatment of Parkinson’s disease with
cabergoline delays the onset of motor complications. Results of a double-blind levodopa
controlled trial. The PKDS009 Study Group. Drugs 1998; 55 (Suppl 1): 23-30.
11. Hoehn MM, Elton RL. Low dosages of bromocriptine added to levodopa in Parkinson’s
disease. Neurology 1985; 35: 199-206.
12. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatments with
placebo in advanced Parkinson’s disease. Neurology 1997; 49: 1060-65.
13. Clarke CE, Speller JM. Ropirinole vs bromocriptine for levodpa-induced complications in
Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1, 2001.
14. Clarke CE, Deane KD. Cabergoline versus bromocriptine for levodopa-induced
complications in Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1,
2001.
15. Clarke CE, Speller JM. Pergolide vs bromocriptine for levodpa-induced complications in
Parkinson’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1, 2001.
16. Parker KL, Schimmer BP. Pituitary hormones and their hypothalamic releasing factors. In:
Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological
basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1541-62.
Prolactinoma
Bromocriptina tem sido usada há 26 anos no tratamento de adenomas
hipofisários secretores de prolactina, tornando-se o medicamento padrão contra o qual
novos agentes são comparados. Revisão sistemática envolvendo 963 pacientes
comparou os resultados de tratamentos cirúrgico (com ou sem radioterapia),
radioterápico e medicamentoso (usando bromocriptina)1. O último foi considerado o
tratamento de escolha para adenomas recorrentes com níveis elevados (>100 ng/mL)
de prolactina sérica. No entanto, foi menos eficaz que cirurgia com relação ao tumor
primário, sobretudo quando esse é um microadenoma.
Em ensaio clínico com 459 pacientes, cabergolina mostrou-se mais eficaz e
mais bem tolerada que bromocriptina no tratamento de mulheres com
hiperprolactinemia secundária ou não a adenomas2.
Os agonistas dopaminérgicos reduzem a secreção de hormônio de crescimento
em pacientes com acromegalia. Cabergolina, com sua longa ação (65 horas), tem-se
mostrado útil em controle semanal de pacientes incapazes de usar medicação
injetável. Os melhores resultados foram vistos em pacientes cujos tumores secretam
hormônio de crescimento e prolactina3.
Os agonistas dopaminérgicos constituem-se no tratamento de escolha inicial
para a maioria dos pacientes. Não só diminuem a secreção de prolactina e o tamanho
do tumor, como melhoram as anormalidades endócrinas e os sintomas neurológicos
associados3.
Conclusão: Nesta condição, cabergolina foi selecionada como medicamento
de referência.

Referências bibliográficas:

1. Wollesen F. Effect rates of different modalities for treatment of prolactin adenomas. Am J


Med 1985: 78; 114-22.
2. Webster J, Piscitelli G, Polli A, et al. A comparison of cabergolide and bromocriptine in the
treatment of hiperprolactinemic amenorrhea. Cabergolide Comparative Study Group. N
Engl J Med 1994; 331: 904-09.
3. Parker KL, Schimmer BP. Pituitary hormones and their hypothalamic releasing factors. In:
Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological
basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1541-62.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Síndrome das pernas inquietas


Bromocriptina1, pergolida2 e pramipexol3 mostraram-se eficazes no alívio
sintomático da síndrome das pernas inquietas quando comparados a placebo em
ensaios clínicos. No entanto, esses estudos envolveram pequenos números de
pacientes (6 a 30), reduzindo seu poder de recomendação.
Referências bibliográficas:

1. Walters AS, Hening WA, Kavey N, et al. A double-blind randomized crossover trial of
bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Ann Neurol 1988; 24: 455-58.
2. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide in
patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944-50.
3. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, et al. Restless legs syndrome improved by
pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938-43.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Síndrome neuroléptica maligna


Séries de casos1,2 sugerem a eficácia da bromocriptina no tratamento da
síndrome neuroléptica maligna. Estudo aberto e prospectivo com 20 pacientes
mostrou que aqueles tratados com bromocriptina, dantroleno ou ambos tiveram curso
de doença mais prolongado e maior chance de desenvolverem seqüelas do que os
tratados de forma conservadora. Este resultado é de difícil interpretação, uma vez que
neste estudo os pacientes tratados apresentaram grande número de complicações
sistêmicas e os que receberam somente suporte tiveram curso de doença mais curto
do que os controles históricos3.

Referências bibliográficas:

1. Dhib-Jalbut S, Hesselbrook R, Maouradian MM, et al. Bromocriptine treatment of


neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1987; 48: 69-73.
2. Janati A, Webb RT. Successful treatment of neuroleptic malignant syndrome with
bromocriptine. South Med J 1986; 79: 1567-71.
3. Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF. The treatment of neuroleptic malignant syndrome.
Are dantrolene and bromocriptine useful adjuncts to supportive care? Br J Psychiatry 1991;
159: 709-12.

Evidências sobre intervenções com inibidores da COMT

Benefício definido
Tratamento adjuvante de levodopa em pacientes com doença de Parkinson avançada e
flutuações motoras.

Benefício provável
Tratamento adjuvante de levodopa em pacientes com doença de Parkinson sem flutuações
motoras.
BENEFÍCIO DEFINIDO

Tratamento adjuvante de levodopa em pacientes com doença


de Parkinson avançada e flutuações motoras
Levodopa, mesmo quando combinada com inibidor periférico da decarboxilase,
sofre ação da catecol-O-metiltransferase (COMT), sendo convertida a metabólito
inerte. Inibidores desta enzima aumentam a meia-vida da levodopa, proporcionando
níveis séricos mais estáveis1.
Ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo mostram que tanto
tolcapona2,3 quanto entacapona4,5, associadas a levodopa, diminuem o período off,
aumentam o período on e melhoram o escore motor de pacientes parkinsonianos que
apresentam flutuações.
Após a aprovação de tolcapona para uso comercial, foram observados quatro
casos de disfunção hepática atribuídos ao seu uso (com 3 óbitos)6. Por este motivo,
recomenda-se a verificação de enzimas hepáticas a cada duas semanas, por pelo
menos um ano após o inicio da medicação.
Conclusão: Uma vez que não há diferença de eficácia entre os dois
medicamentos, e não há relatos de disfunção hepática com uso de entacapona, esta
deve ser considerada como medicamento de referência.

Refrências bibliográficas:

1. Nutt LG, Woodward WR, Beckner RM, et al. Effect of perypheral catechol-O-
methyltransferase on the pharmachokinetics and phamachodynamics of levodopa in
parkinsonian patients. Neurology 1994; 44: 913-9.
2. Kurth MC, Adler CH, Hilaire MS, et al. Tolcapone improves motor function and reduces
levodopa requirement in patients with Parkinson’s disease experiencing motor fluctuations:
a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Tolcapone Fluctuator
Study Group I. Neurology 1997; 48: 81-87.
3. Rajput Ah, Martin W, Saint-Hilaire MH, et al. Tolcapone improves motor function in
parkinsonian patients with the “wearing off” phenomenon: a double-blind, placebo-
controlled, multicenter trial. Neurology 1997; 49: 1066-71.
4. Rinne UK, larsen JP, Siden A, Worm Petersen J. Entacapone enhances the response to
levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Nomecomt Study Group.
Neurology 1998; 51: 1309-14.
5. Parkinson Study Group. Entacapone improved motor fluctuations in levodopa-treated
Parkinson’s disease patients. Ann Neurol 1997; 42: 147-55.
6. Olanow CW. Tolcapone and hepatotoxic effects. Tasmar Advisory Panel. Arch Neurol
2000; 57: 263-67.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Tratamento adjuvante de levodopa em pacientes com doença


de Parkinson, sem flutuações motoras
Dois estudos1,2 duplo-cegos, controlados por placebo, realizados com pacientes
parkinsonianos estáveis, demonstraram eficácia de tolcapona em melhorar escores
motores e atividades da vida diária, bem como em reduzir as necessidades de
levodopa. Não há ainda estudos que demonstrem se esta estratégia estaria associada
a menor risco de desenvolvimento de complicações motoras no futuro.

Refrências bibliográficas:

1. Duppont E, Burgunder JM, Findley LJ, et al. Tolcapone added to levodopa in stable
parkinsonian patients: a double-blind, placebo-controlled study. Mov Disord 1997; 12: 928-
34.
2. Walters CH, Kurth M, Bailey P. Tolcapone in stable Parkinson’s disease: efficacy and
safety of long term treatment. The Tolcapone Stable Study Group. Neurology 1997; 49:
665-71.

Evidências sobre intervenções com anticolinérgicos

Benefício definido
Tratamento de distonia aguda induzida por antipsicóticos

Benefício provável
Profilaxia da distonia aguda induzida por antipsicóticos

Necessidade de avaliação benefício/risco


Doença de Parkinson

BENEFÍCIO DEFINIDO

Tratamento da distonia aguda induzida por antipsicóticos


Distonia aguda induzida por antipsicóticos refere-se a posturas anormais
sustentadas ou espasmos musculares que ocorrem dentro de sete dias do início de
tratamento com antipsicóticos, ou no aumento de sua dose ou na retirada de
medicamentos usados para tratamento ou profilaxia de reações extrapiramidais
agudas1. O desenvolvimento deste efeito adverso está relacionado a desequilíbrio
entre sinapses dopaminérgicas e colinérgicas nos gânglios da base2. Sabe-se que
quanto maior a diferença entre bloqueio dopaminérgico e bloqueio colinérgico nos
gânglios da base, maior o risco de distonia2. Em pacientes com diferentes formas de
distonia, os sintomas motores são exacerbados por agonistas colinérgicos ou
bloqueadores dopaminérgicos e reduzidos pelo uso de anticolinérgicos e agonistas
dopaminérgicos3.
O tratamento com anticolinérgicos por via intramuscular oferece rápido alívio
dos sintomas em praticamente todos os pacientes2. Por motivos éticos, não
encontramos ensaios controlados contra placebo na literatura e, portanto, a indicação
se baseia na experiência clínica. Também não se encontram estudos comparativos
entre os diferentes anticolinérgicos.
Conclusão: Triexifenidil foi selecionado como anticolinérgico de referência,
embora outros representantes possam ser igualmente utilizados.
Referências bibliográficas:

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders.


4th ed. Washington, DC: APA , 1994.
2. van Harten PN, Hoek HW, Kahn RS. Acute dystonia induced by drug treatment. BMJ
1999; 319: 623-26.
3. Stahl SM, Berger PA. Bromocriptine, physostigmine, and neurotransmitter mechanisms in
the dystonias. Neurology 1982; 32: 889-92.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Profilaxia da distonia aguda induzida por antipsicóticos


A profilaxia de reações distônicas agudas é efetuada com a adição de
anticolinérgico no início do tratamento antipsicótico1. Ensaio clínico controlado por
placebo avaliou o uso de benztropina, não havendo redução significativa na ocorrência
de distonia aguda. Este estudo envolveu somente 29 pacientes, tendo, portanto, baixo
poder estatístico2.
Estudos retrospectivos observacionais com até 646 pacientes3,4 mostraram que
aqueles tratados com anticolinérgicos têm probabilidade significativamente menor de
desenvolver distonia aguda associada ao uso de neurolépticos. Metanálise de nove
estudos demonstrou queda na incidência de distonias, da ordem de 1,9 vezes, em
todos os pacientes recebendo diferentes neurolépticos. Esta redução chega a oito
vezes no grupo de pacientes tratados com neurolépticos de alta potência (haloperidol,
flufenazina e pimozida)5
Não existem estudos comparando os diferentes tipos de anticolinérgicos
quanto à eficácia na profilaxia de distonia induzida por neurolépticos.

Referências biliográficas:

1. van Harten PN, Hoek HW, Kahn RS. Acute dystonia induced by drug treatment. BMJ
1999; 319: 623-26.
2. Goff DC, Arana GW, Greenblatt DJ, et al. The effect of benztropine on haloperidol-induced
dystonia, clinical efficacy and pharmacokinetics: a prospective, double-blind trial. J Clin
Psychopharmacol 1991; 11: 106-12.
3. Spina E, Sturiale V, Valvo S, Ancione M, et al. Prevalence of acute dystonic reactions
associated with neuroleptic treatment with and without anticholinergic prophylaxis. Int Clin
Psychopharmacol 1993; 8 :21-24.
4. Keepers GA, Clappison VJ, Casey DE. Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-
induced extrapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 1113-17.
5. Arana GW, Goff DC, Baldessarini RJ, Keepers GA. Efficacy of anticholinergic prophylaxis
for neuroleptic-induced acute dystonia. Am J Psychiatry 1988; 145: 993-96.
NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Doença de Parkinson
O balanço entre neurotrasmissão dopaminérgica e colinérgica nos gânglios da
base está relacionado aos sintomas motores de pacientes com Doença de Parkinson.
Sabe-se que tais sintomas são exacerbados com uso de agentes colinérgicos e
amenizados por anticolinérgicos, e que medicamentos anticolinérgicos têm sido
usados para alívio sintomático de pacientes com doença de Parkinson desde a
segunda metade do século 191.
Não existem estudos controlados a respeito de anticolinérgicos para o
tratamento de pacientes com doença de Parkinson. A recomendação destes
medicamentos está baseada na experiência clínica, observando-se diminuição de
tremor, mas sem alteração dos demais sintomas parkinsonianos. Além disso, mesmo
em relação ao controle do tremor, a levodopa mostra-se mais eficaz1.
Efeitos adversos são fatores limitantes para uso de anticolinérgicos em
pacientes parkinsonianos. Os mais importantes se relacionam a problemas cognitivos.
O uso de anticolinérgicos, assim como a idade do paciente, é fator de risco
independente para a presença de demência em pacientes parkinsonianos 2.
Anticolinérgicos estão ainda associados à diminuição da absorção de levodopa por via
oral3 e a efeitos adversos sistêmicos como xerostomia, constipação, retenção urinária,
náusea, taquicardia e redução da sudorese1.
Os anticolinérgicos podem ser usados no tratamento de pacientes
parkinsonianos com menos de 60 anos, cujo sintoma predominante seja tremor em
repouso. Não há evidência que qualquer medicamento desta classe (triexifenidil,
benztropina ou biperideno) seja superior aos demais1.

Referências bibliográficas:

1. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of
Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56 (Suppl 5): S9-S26.
2. Pondal M, Del Ser T, Bermejo F, et al. Anticholinergic therapy and dementia in patients
with Parkinson’s disease. J Neurology 1996; 243: 543-46.
3. Contin M, Riva R, Martinelli P, et al. Combined levodopa-anticholinergic therapy in the
treatment of Parkinson’s disease. Effect on levodopa bioavailability. Clin Neuropharmacol
1991; 14: 148-55.

ANTIPSICÓTICOS

Andry Costa

INTRODUÇÃO
Esquizofrenia e transtornos esquizofreniformes podem ser manejados em dois
momentos distintos: fase aguda e fase de manutenção.
Na fase aguda (surto psicótico), o objetivo do tratamento é alívio e redução
dos sintomas, com melhora do funcionamento social do indivíduo1. O tratamento visa
evitar danos advindos da agressividade e permitir rápido retorno a melhor nível de
funcionamento. Medicamentos antipsicóticos (principalmente os mais sedativos) são
indicados em quase todos os episódios psicóticos agudos1.
Embora seja importante que o paciente participe da decisão quanto a uso de
medicamentos, no surto psicótico sua administração costuma ser feita
independentemente do desejo do paciente. Do ponto de vista de eficácia e segurança,
os antipsicóticos convencionais e alguns dos novos, como a risperidona, são opções
para tratamento inicial da esquizofrenia.
Na fase de manutenção, objetiva-se manter o paciente assintomático ou ainda
melhorar o nível de funcionamento e a qualidade de vida 1, além de reduzir as
recaídas. Antipsicóticos tradicionais alcançam esses objetivos. Novos antipsicóticos
provavelmente também são eficazes, embora não tenham sido estudados
adequadamente, podendo, porém, ser utilizados em casos especiais1. O plano a longo
prazo deve equilibrar risco de efeitos adversos com risco de recaída.
Em pacientes com pouca adesão a tratamento, formas intramusculares de
depósito - que permitem grande espaçamento entre doses – constituem alternativa.
A escolha de um representante deve levar em consideração resposta prévia do
paciente, perfil de efeitos adversos, preferências do paciente, via de administração e
duração de efeito desejada 1,2.
A resposta ao tratamento pode ser lenta, devendo-se aguardar pelo menos três
semanas antes de realizar alterações posológicas ou substituição de medicamentos1,2.
Dosagens dos níveis séricos dos medicamentos podem ajudar em casos de
ausência de resposta satisfatória ou aparecimento de sintomas adversos em presença
de dosagens terapêuticas, além de medirem adesão a tratamento1.
Quando o paciente não responde a tentativas adequadas (4 a 6 semanas com
doses plenas) de pelo menos dois antipsicóticos, fica caracterizada a refratariedade,
indicação para uso de clozapina1. Em pacientes com contra-indicação ao emprego
desse medicamento, pode-se considerar o uso de olanzapina ou a associação de
antipsicóticos com lítio, carbamazepina, ácido valpróico ou benzodiazepínico1.

Referências bibliográficas:

1. American Psychiatric Association. Diretrizes no tratamento da esquizofrenia/ American


Psychiatric Association. Traduzido por Daysse Batista. Porto Alegre: Artes Médicas Sul,
2000.
2. Moreira LB, Fuchs FD. Antipsicóticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia
clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1998. p.371-91.

Evidências sobre intervenções com antipsicóticos

BENEFÍCIO DEFINIDO
Esquizofrenia e transtornos psicóticos agudos (antipsicóticos convencionais, antipsicóticos
atípicos)
Esquizofrenia e transtornos psicóticos crônicos (antipsicóticos convencionais)
BENEFÍCIO PROVÁVEL
Esquizofrenia e transtornos psicóticos crônicos (antipsicóticos atípicos)
Transtorno afetivo bipolar
BENEFÍCIO DEFINIDO

Antipsicóticos convencionais
Em fase aguda

Compreendem diferentes subgrupos que podem ser vistos no quadro abaixo.


FENOTIAZINAS
Com radical alifático Clorpromazina
Levomepromazina
Triflupromazina
Com radical piperidínico Tioridazina
Com radical piperazínico Flufenazina
Trifluoperazina
Perfenazina
Pipotiazina
TIOXANTÊNICOS Tiotixeno

BUTIROFENONAS Haloperidol
Droperidol
Triperidol
Os primeiros estudos evidenciando a eficácia dos antipsicóticos convencionais
no manejo de surtos psicóticos datam da década de 601. Desde então, numerosos
ensaios clínicos têm corroborado aquela eficácia. A maioria dos estudos comparou
antipsicóticos a placebo ou agentes sedativos (diazepam, morfina ou fenobarbital),
mostrando-se os primeiros superiores no tratamento da esquizofrenia.
Aproximadamente 60% dos pacientes tratados por seis semanas atingem remissão
completa ou experimentam apenas sintomas leves, em comparação a apenas 20%
dos pacientes em grupo placebo1.
Dentre os antipsicóticos tradicionais, clorpromazina foi o representante mais
estudado, mas a eficácia dos congêneres é similar ou discretamente diferente, sem
evidência de superioridade clínica relevante com nenhum deles2.
Em ensaio clínico randomizado e duplo-cego3, com mais de 100 pacientes em
cada grupo, clorpromazina, flufenazina e tioridazina não diferiram entre si e foram
muito superiores ao placebo: em torno de 30% dos que receberam placebo
suspenderam-no por ineficácia, contra 3% dos tratados com os fármacos ativos.
Metanálise4 de 52 ensaios clínicos randomizados com um total de 12.649
pacientes esquizofrênicos comparou antipsicóticos convencionais aos atípicos
(clozapina, olanzapina, risperidona, amisulpirida, quetiapina e sertindol),
demonstrando similares eficácia e segurança entre ambas as classes de
antipsicóticos.

Em fase de manutenção

Na fase de manutenção dos transtornos psicóticos, antipsicóticos


convencionais também demonstraram eficácia. Vários estudos compararam taxas de
recaída em pacientes estabilizados que foram mantidos em tratamento ou passaram a
receber placebo. Durante o primeiro ano, houve recaída em 30% dos pacientes que
continuavam tomando medicamentos e em 65% daqueles em uso de placebo1.
Haloperidol tem sido intensamente investigado, demonstrando eficácia na
redução das recaídas. Para pacientes com difícil adesão, pode-se usar a forma de
depósito (decanoato) que permite uma administração intramuscular espaçada.
Conclusão:Dentre os antipsicóticos tradicionais, clorpromazina foi o
representante fenotiazínico selecionado como referência pelo efeito mais sedativo, útil
no surto psicótico, e haloperidol para tratamento de manutenção.

Referências bibliográficas:

1. American Psychiatric Association. Diretrizes no tratamento da esquizofrenia/ American


Psychiatric Association. Traduzido por Daysse Batista. Porto Alegre: Artes Médicas Sul,
2000.
2. Kane JM. Drug therapy: schizophrenia. N Engl J Med 1996; 334: 34-41.
3. National Institute of Mental Health Psychopharmacology Service Centre. Phenotiazine
treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964; 10:246-61.
4. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of
schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321:1371-76.

Antipsicóticos atípicos
Incluem clozapina, olanzapina, loxapina, risperidona, molindona, pimozida,
sulpirida, quetiapina e sertindol.
Em fase aguda
Risperidona é derivado benzioxazólico, pertencente a classe química diferente
daquelas dos antipsicóticos convencionais.
Vários estudos evidenciam a eficácia antipsicótica da risperidona, mostrando
sua superioridade em relação aos antipsicóticos convencionais no tratamento de
sintomas negativos1. Em alguns deles, entretanto, compararam-se múltiplas doses de
risperidona com dose única de haloperidol, o que pode ter sido responsável pela
superioridade encontrada.
Em ensaio clínico de 6 semanas, observou-se redução de sintomas agudos em
60% dos pacientes tratados com risperidona (dose média de 9,7 mg/dia) versus 25%
dos pacientes que receberam haloperidol (dose média de 18 mg/dia), diferença que
não foi estatisticamente significativa2.
Outro ensaio clínico3 comparou risperidona (12 mg/dia) com haloperidol (10
mg/dia), demonstrando melhora consideravelmente maior nos pacientes tratados com
risperidona.
Alguns estudos têm tentado demonstrar superioridade de risperidona em
sintomas negativos.
Ensaio norte-americano4 comparou quatro doses de risperidona (2, 6,10 e 16
mg por dia) com haloperidol (20 mg por dia) ou placebo. Demonstrou que os escores
para sintomas negativos foram significativamente mais baixos nos pacientes que
receberam 6 e 16 mg por dia de risperidona em relação ao placebo, mas não diferiram
entre pacientes que receberam outras doses de risperidona ou haloperidol. Entretanto,
uma única dose de haloperidol foi testada contra múltiplas doses de risperidona.
Referências bibliográficas:

1. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of


schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321: 1371-
76.
2. Borioson RL, Pathiraja AP, Diamond BI, et al. Risperidone: clinical safety and efficacy in
schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 213-18.
3. Claus A, Bollen J, DeCuyper H, et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of
chronic schizophrenic inpatients: a multicenter double-blind comparative study. Acta
Psychiatr Scand 1992; 85: 295-305.
4. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry
1994; 151: 825-35.
Clozapina pertence ao grupo das dibenzapinas, diferenciando-se pela falta de
efeitos extra-piramidais (característicos dos antipsicóticos convencionais).
Os estudos clínicos que compararam clozapina com antipsicóticos
convencionais demonstraram eficácia clínica semelhante. Metanálise evidenciou não
haver diferença de eficácia entre eles1.
Seu real benefício consiste no manejo de pacientes refratários2. Em estudo
que comparou clozapina com clorpromazina, demonstrou-se melhora clínica global em
30% dos pacientes tratados com clozapina, contrastando com apenas 4% dos
pacientes tratados com clorpromazina3.
Clozapina pode ser útil em pacientes que não toleram efeitos extra-piramidais e
discinesia tardia oriundas do uso de antipsicóticos convencionais.
O principal estudo4 a testar clozapina nesse contexto demonstrou que o
abandono de tratamento devido a efeitos adversos foi significativamente menor no
grupo da clozapina (11%), em comparação ao grupo que usou clorpromazina (58%),
ambos constituídos por pacientes que haviam apresentado efeitos adversos
neurológicos a pelo menos dois antipsicóticos convencionais.

Referências bibliográficas:

1. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of


schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000; 321: 1371-
76.
2. Baldessarini RL, Frankenburg FR. Clozapine: a novel antipsychotic agent. N Engl J Med
1991; 324: 746-54.
3. Kane J, Honigfeld G, Singer J, et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a
double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 789-96.
4. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab FS, et al. The risks and benefits of clozapine versus
chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 377-84.
Olanzapina é medicamento aprovado pelo FDA em 1996. Até o momento,
existem poucos estudos publicados a respeito de sua eficácia.
Ensaio clínico que comparou três faixas de doses diárias de olanzapina - 2,5 a
7,5 mg (baixas doses), 7,5 a 12,5 mg (doses médias) e 12,5 a 17,5 mg (doses altas) -
com haloperidol (10 a 20 mg por dia) e placebo demonstrou que as doses
intermediárias e altas apresentaram eficácia semelhante ao haloperidol e superior ao
placebo. As “doses altas” mostraram-se superiores a haloperidol nos sintomas
negativos1.
Outro ensaio clínico comparou olanzapina (5 a 20 mg por dia) com haloperidol
(5 a 20 mg por dia) em pacientes portadores de esquizofrenia, transtorno
esquizoafetivo e transtorno esquizofreniforme, demonstrando melhora significativa da
olanzapina na redução de escore de sintomas (11% versus 8%)2.
Referências bibliográficas:

1. Beasley CM, Tollefson G, Tran P, et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol –
acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial.
Neuropsychopharmacology 1996; 14: 111-23.
2. Tollefson GD, Beasley CM, Tran P, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of
schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of the
international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997; 154:457-65.
Sertindol foi avaliado na fase aguda da esquizofrenia. Ensaio clínico
randomizado comparou-o a placebo por 7 semanas em 38 pacientes com
esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo, demonstrando melhora nos escores totais
e em sintomas positivos1.
Outro ensaio2 testou três doses (8, 12 ou 20 mg ao dia) de sertindol em
comparação a placebo em 205 pacientes. Somente a dose de 20 mg foi superior ao
placebo.

Referências bibliográficas:

1. McEvoy J, Borison R, Small J, et al. The efficacy and tolerability of sertindole in


schizophrenic patients: a pilot double-blind placebo-controlled, dose ranging study.
Schizophr Res 1993; 9: 244.
2. van Kammen DP, McEvoy J, Targum SD, et al. A randomized controlled dose-ranging trial
of sertindole in patients with schizophrenia. Psychopharmacology 1996; 124: 168-75.
Quetiapina teve sua eficácia a curto prazo testada em ensaio clínico duplo-
cego por 6 semanas em pacientes com esquizofrenia aguda. Comparam-se duas
doses – até 250 mg e até 750 mg ao dia – com placebo. Ambas as doses
determinaram melhora clínica avaliada por várias escalas1.
Outro estudo2 comparou quetiapina (150 a 750 mg ao dia) com haloperidol (12
mg ao dia) e placebo em 361 pacientes com exacerbações agudas de esquizofrenia. A
dose de 300 mg mostrou efeito máximo e superior a placebo. Na comparação com
clorpromazina, nenhuma diferença foi encontrada quando ambas foram utilizadas na
dose até 750 mg ao dia1.

Referências bibliográficas:

1. Hirsch SR, Link CG, Goldstein JM, et al. ICI 204,636: a new atypical antipsychotic drug. Br
J Psychiatry 1996; 168 (Suppl 29): 45-56.
2. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG. A comparison of five fixed doses of Seroquel (ICI
204,636) with haloperidol and placebo in patients with schizophrenia. Schizophr Res 1996;
18: 132.
Conclusão: Dentre os antipsicóticos atípicos, selecionaram-se como
medicamentos de referência risperidona para manejo de sintomas negativos e
clozapina para pacientes refratários ou que não toleram os efeitos extra-piramidais
dos antipsicóticos convencionais.
BENEFÍCIO PROVÁVEL

Esquizofrenia em fase de manutenção


Com relação à prevenção das recaídas durante a fase estável do tratamento,
não existem ensaios controlados para a risperidona. Ensaio clínico aberto observou
redução significativa (20%) no número de dias de permanência hospitalar em
pacientes tratados com risperidona por um ano, em comparação ao ano anterior ao
início desse tratamento1.

Referência bibliográfica:

1. Addington DE, Jones B, Bloom D, et al. Reduction of hospital days in chronic


schizophrenia patients treated with risperidone: a retrospective study. Clin Ther
1993;15:917-26.

A efetividade de clozapina na fase de manutenção é baseada apenas em


estudos abertos, principalmente os que compararam taxas de recaída antes e após o
uso desse fármaco1. Vários deles incluíram pacientes que não obtiveram resposta
anterior com antipsicóticos convencionais e apenas aqueles que haviam respondido à
clozapina durante a fase aguda. Esses fatores limitam a avaliação dos resultados,
além do fato de nenhum outro medicamento ter sido comparado à clozapina.
A resposta terapêutica à clozapina é lenta. Alguns trabalhos observacionais
relatam que ela varia de três(2) a 6 meses(3). Parte desta demora se deve ao tempo
necessário para alcançar a dose eficaz, uma vez que devem ser realizados
incrementos graduais da dose.

Referências bibliográficas:

1. Baldessarini RL, Frankenburg FR. Clozapine: a novel antipsychotic agent. N Engl J Med
1991; 324: 746-54.
2. Conley RR, Carpenter WT, Tamminga CA. Time to clozapine response in a standardized
trial. Am J Psychiatry 1997; 154: 1243-47.
3. Wilson WH. Time required for initial improvement during clozapine treatment of refractory
schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153: 951-52.

Em transtorno afetivo bipolar

Neurolépticos podem ser usados no manejo agudo de pacientes com


transtorno afetivo bipolar. Estudos comparando-os com lítio, entretanto, demonstram a
superioridade deste. O maior benefício dos neurolépticos em relação ao lítio está no
seu rápido início de ação, útil principalmente em pacientes muito agitados ou
psicóticos. O uso associado de neurolépticos e lítio tem sido o preconizado para
estabilizar o paciente até que se observem os benefícios do lítio. Para a terapia de
manutenção, não existe vantagem do uso de neurolépticos no tratamento do
transtorno afetivo bipolar.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA
DEMÊNCIA

Andry Costa

Evidências sobre intervenções medicamentosas em demência

BENEFÍCIO PROVÁVEL
Tacrina em demência por doença de Alzheimer (melhora em função cognitiva e impressão clínica
global, sem alteração na autonomia do paciente).

Donezepil em demência por doença de Alzheimer (melhora em função cognitiva e impressão


clínica global, sem alteração na qualidade de vida do paciente).

Rivastigmina em demência por doença de Alzheimer e com corpúsculos de Lewy (melhora em


função cognitiva, impressão clínica global e atividades diárias)

Galantamina em demência por doença de Alzheimer (melhora em função cognitiva e impressão


clínica global)

Gingko biloba em doença de Alzheimer (melhora da função cognitiva)

BENEFÍCIO DESCONHECIDO
Inibidores da colinesterase em quadros de demência mais avançada (com MMSE inferior a 12).

SUGERIDA INEFICÁCIA
Acetil-L-carnitina

Nicotina

Hidroxicloroquina

Estrógeno

Hidergina

Antiinflamatórios não esteróides

INTRODUÇÃO

Em praticamente todos os ensaios clínicos realizados em pacientes com


demência, a taxa de abandono do estudo é bastante grande. Nestes casos, é
costumeiramente utilizada a última avaliação disponível do paciente para definição de
desfechos. No caso de demência, isto pode ser um viés, assim explicado:
• a doença tem curso progressivo;
• pacientes dos grupos de tratamento ativo apresentam maior taxa de
abandono, por isso tendo seguimento menor e, conseqüentemente, menor
tempo de deterioração e progressão da doença;
• pacientes dos grupos que recebem placebo apresentam seguimento mais
longo e, portanto, maior tempo de deterioração e progressão da doença.
Assim, resultados positivos podem decorrer somente da variação do tempo de
progressão da doença, não representando real efeito protetor dos medicamentos.
Outra limitação dos estudos é o desfecho avaliado. Em praticamente todos os
estudos foram avaliadas escalas, como ADAS (Alzheimer’s Disease Assessment
Scale) e MMSE (Mini-Mental State Examination). Tais escalas avaliam cognição.
Extrapola-se que melhora na cognição pode traduzir-se em melhora de qualidade de
vida, não sendo esta objetivamente aferida nos estudos. Qualidade de vida dos
familiares (cuidadores), bastante influenciada pela doença, também não foi avaliada
em nenhum dos estudos. Deve-se considerar também que os estudos apresentam
curto seguimento dos pacientes e costumam extrapolar os resultados para cinco ou
mais anos.
Na presente revisão, avaliam-se as evidências contemporâneas que
fundamentam o uso de diferentes grupos farmacológicos no tratamento de demência.

INIBIDORES DA COLINESTERASE

A hipótese colinérgica da doença de Alzheimer fundamentou-se em


evidenciada perda de neurônios colinérgicos centrais, atividade reduzida de
acetilcolina transferase em cérebro de pacientes com Alzheimer e correlação entre
déficit colinérgico e prejuízo da função cognitiva.
Inibidores da acetilcolinesterase foram testados na doença de Alzheimer com
modesto benefício comprovado. Estes compostos oferecem tratamento sintomático e
têm demonstrado, em vários ensaios clínicos randomizados, melhorar função cognitiva
e sintomas não-cognitivos1.
A maioria destes estudos apresentou seguimento de 6 a 12 meses e utilizou
escalas padronizadas de avaliação de prejuízo cognitivo (ADAS – Alzheimer’s Disease
Assessment Scale) e de estado mental (MMSE – Mini-Mental State Examination)
como desfechos principais.
O emprego de inibidores da colinesterase demonstrou diferença de cerca de 4
a 5 pontos na escala ADAS (escala de 0 a 70, sendo que valores mais elevados
representam maior prejuízo). Considerando que a história natural da doença prevê
deterioração anual de 8 a 10% nesta escala2, a diferença precedente representa
redução de aproximadamente 6 meses na história natural do Alzheimer.
O primeiro representante utilizado clinicamente foi tacrina. Metanálise3,
avaliando ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo, demonstrou que a
inibição da colinesterase reduz a deterioração no desempenho cognitivo durante os
três primeiros meses de tratamento, parece melhorar a impressão clínica global e não
foi altera a autonomia do paciente. O efeito observado é, pois, de relevância clínica
questionável. Poucos trabalhos sobre tacrina foram publicados após esta data,
principalmente pelo surgimento de novos inibidores da colinesterase com perfil de
efeitos adversos mais favorável.
Donepezil foi associado a melhora da função cognitiva (avaliada pelo escore
ADAS-cog), em doses de 10 mg e 5 mg, com NNT de 4 e 6 para melhora de 4 e 7
pontos do escore, respectivamente4.
Ensaio clínico5 demonstrou melhora do estado geral dos pacientes tratados
com donepezil, porém em nenhum dos estudos houve melhora na qualidade de vida
dos pacientes.
Metanálise realizada por um grupo da Cochrane Collaboration6 avaliou oito
estudos que compararam donepezil com placebo por 12 e 24 semanas em 2664
pacientes portadores de demência por doença de Alzheimer, de gravidade leve a
moderada. Encontrou benefício estatisticamente significativo para cognição, em
ambas as doses avaliadas (5 e 10mg), melhora do estado clínico global avaliada pelo
médico e ausência de efeito na qualidade de vida, avaliada por escala preenchida pelo
próprio paciente.
Outra metanálise de grupo da Cochrane Collaboration7 avaliou sete ensaios
clínicos que compararam rivastigmina a placebo em 3370 pacientes com demência por
doença de Alzheimer. O medicamento foi administrado por mais de duas semanas. De
forma geral, houve benefício com doses entre 6 e 12 mg para todos os desfechos
avaliados em 12, 18 e 26 semanas. Com dosagem entre 1 e 4 mg, houve benefício em
função cognitiva e global em 26 semanas. Segundo escala de atividades diárias
respondida pelo cuidador, houve benefício com doses entre 6 e 12mg, mas não uso de
menor dosagem (1-4 mg).
Estudo canadense8 que objetivava avaliar significância clínica dos benefícios
de rivastigmina (6 e 12 mg) em demência por doença de Alzheimer utilizou dados dos
ensaios clínicos controlados por placebo e publicados na América do Norte e Europa.
Grupo de especialistas experientes no tratamento de doença de Alzheimer foi
questionado sobre a relevância clínica dos achados estatisticamente significativos dos
ensaios clínicos. Foram consideradas clinicamente relevantes todas as diferenças
encontradas nas escalas utilizadas pelos ensaios clínicos, à exceção da verificada na
escala de Mini-exame do Estado Mental.
Em ensaio clínico9, rivastigmina foi comparada a placebo em 120 portadores de
demência com corpúsculos de Lewy, de leve a moderada. Usaram-se doses
crescentes do medicamento (com dose alvo de 12 mg) por 20 semanas. O tratamento
ativo tornou os pacientes menos apáticos e ansiosos e com menos alucinações. Nos
testes cognitivos, evidenciaram-se desempenhos melhores e respostas mais rápidas,
particularmente em atividades que necessitavam de importante componente de
atenção. Após suspensão do tratamento, as diferenças entre os dois grupos
desapareceram. Este estudo estendeu o uso dos inibidores da colinesterase a outros
tipos de demência, além da originada por doença de Alzheimer.
Outro representante recentemente aprovado para uso na doença de Alzheimer
é galantamina. Diferencia-se por interagir com receptores nicotínicos da acetilcolina.
Estudos sobre sua utilização demonstram resultados semelhantes aos de outros
inibidores da colinesterase, com diferenças no ADAS ao redor de 5 pontos em relação
ao placebo10.
No estudo de Wilcock11, controlado por placebo, galantamina determinou
melhoras no escore ADAS de 3,1 pontos e na impressão global do médico, em
seguimento de 6 meses.
Metanálise realizada por grupo da Cochrane Collaboration12 demonstrou
benefício de 3,5 e 4 pontos da escala ADAS para 24 e 32 mg, respectivamente.
Apesar da existência de grande número de ensaios clínicos testando os
inibidores da colinesterase, não há consenso sobre sua real utilidade no tratamento da
demência. Curta duração dos ensaios clínicos, utilização de desfechos pouco
relevantes clinicamente e pequeno tamanho de efeito encontrado em desfechos já por
si questionáveis são as justificativas de autores13 que julgam haver ausência de
benefício. Gauthier14 defende o tratamento, sob o argumento de que o benefício é
pequeno, porém clinicamente significativo, se mantidas em mente as reais
possibilidades e expectativas dos portadores de demência.
A Academia Americana de Neurologia15 defende a existência de modesto,
porém clinicamente significativo, benefício, uma vez que foi detectado por médicos e
familiares/cuidadores.
NICE (National Institute for Clinical Excellence)16 recomenda a utilização dos
inibidores da acetilcolinesterase por 2 a 4 meses, para então avaliar a resposta
terapêutica, devendo o tratamento ser mantido apenas nos casos de melhora e/ou
estabilização do quadro, avaliada pela Mini-Escala de Estado Mental.
Evidências preliminares indicam potencial benefício desta classe de
medicamentos em demências de outras etiologias que não doença de Alzheimer,
como a que apresenta corpúsculos de Lewis9, e para quadros de demência mais
avançada (com MMSE inferior a 12). Entretanto, as evidências são ainda
insuficientes para que seja feita uma recomendação1.
Não existem trabalhos comparando os representantes entre eles, devendo,
desta forma, a escolha de um representante basear-se no perfil de efeitos adversos e
comodidade posológica1.

Referências bibliográficas:

1. O’Brien JT, Ballard CG. Drugs for Alzheimer’s disease. BMJ 2001; 323: 123-24.
2. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999; 341: 1670-79.
3. Qizilbash N, Whitehead A, Higgins J, et al. Cholinesterase inhibition for alzheimer disease:
A meta-analysis of the tacrine trials. JAMA 1998; 280: 1777-82.
4. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, et al. A 24-week double blind placebo controlled trial of
donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1998; 50:136-45.
5. Burns A, Rossor M, Gauthier S, et al. The effects of donezepil in Alzheimer’s disease –
results from a multinational trial. Dementia Geriatr Disord 1999; 10: 237-44.
6. Birks JS, Melzer D, Beppu H, et al. Donepezil for mild and moderate Alzheimer’s disease.
In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
7. Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer's disease
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
8. Baladi JF, Bailey PAB, Black S, et al. Rivastigmine for Alzheimer’s disease: Canadian
interpretation of intermediate outcomes measures and cost implications. Clin Ther 2000; 22:
1549-61.
9. McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy
Bodies: a randomised, double blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000;
356: 2031-36.
10. Scott LJ, Goa KL. Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs 2000; 60:
1095-1122.
11. Wilcock GK, Llianfeld S, Gaens E. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild
to moderate Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2000; 321: 1-
7.
12. Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer’s disease (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software.
13. Pryse-Phillips W. Do we have drugs for Dementia? Arch Neurol 1999; 56: 735-37.
14. Gauthier S. Do we have treatment for Alzheimer Disease? Arch Neurol 1999; 56: 738-39.
15. Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (na
evidence-based review) – Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1154-66.
National Institute for Clinical Excellence. Guideline on the use of Donepezil,
Rivastigmine and Galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. Technology
Appraisal Guidance No. 19.

GINGKO BILOBA

Vários ensaios clínicos avaliaram o efeito de Gingko biloba no tratamento de


várias formas de demência. Os esquemas posológicos utilizados foram variados,
assim como os resultados destes estudos.
Ensaio clínico norte-americano1 controlado por placebo avaliou Gingko biloba
na dose de 40 mg, três vezes ao dia, por 52 semanas, em pacientes com demência
por doença de Alzheimer ou demência por múltiplos infartos. O medicamento
determinou estabilização do déficit cognitivo, com diminuição do escore de ADAS-cog
de 1,4 pontos. Neste estudo, os cuidadores dos pacientes observaram modesta,
porém significativa, melhora global, embora não tenha sido observada mudança na
escala de impressão clínica global.
Outro ensaio2 que testou Gingko biloba em pacientes com doença de
Alzheimer não demonstrou diferença na escala de ADAS-cog em relação ao placebo
após 3 meses de tratamento.
Metanálise3 que incluiu ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por
placebo, realizados em pacientes com diagnóstico presuntivo de doença de Alzheimer,
demonstrou diferença estatisticamente significativa entre placebo e Gingko biloba
(120-240 mg/dia) sobre função cognitiva, embora o tamanho de efeito fosse pequeno.
Noventa pacientes portadores de insuficiência cerebral senil foram
randomizados para 150 mg de Gingko biloba (divididos em três tomadas diárias) ou
placebo, sendo seguidos por 12 semanas. Foi demonstrado benefício do medicamento
por: estabelecimento de resposta comportamental mais consistente, com menor
variação intra-individual; melhora em atividades que requerem atenção; melhora de
memória, principalmente memória visual; e mudanças positivas subjetivas no
desempenho dos pacientes. Tais benefícios foram mais evidentes após a sexta
semana de tratamento4.
Apesar da existência de grande número de ensaios clínicos testando Gingko
biloba, não há consenso sobre sua real utilidade no tratamento da demência. Curta
duração dos ensaios clínicos, utilização de desfechos clinicamente pouco relevantes e
pequeno tamanho de efeito encontrado são as justificativas de alguns autores5 que
acreditam na ausência de benefício. Gauthier6 defende o tratamento, sob o argumento
de que o benefício é pequeno, porém clinicamente significativo, levando-se em conta
as reais possibilidades e expectativas com o tratamento.
A Academia Americana de Neurologia7 considera Gingko biloba com alternativa
no tratamento da demência, com benefício aquém do esperado.

Referências bibliográficas:

1. LeBars PL, Katz MM, Berman N, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial
of an extract of Gingko biloba for dementia. JAMA 1997; 278: 1327-32.
2. Maurer K, Dierks T, Frölich L. Clinical efficacy of Gingko biloba special extract Egb 761 in
dementia of the Alzheimer type. J Psychiat Res 1997; 31: 645-55.
3. Oken BS, Storzbach DM, Kaye JA. The efficacy of Gingko biloba on cognitive function in
Alzheimer Disease. Arch Neurol 1998; 55: 1409-15.
4. Vesper J, Hänsgen KD. Efficacy of Gingko biloba in 90 outpatients with cerebral
insufficiency caused by old age. Phytomedicine 1994; 1: 9-16.
5. Pryse-Phillips W. Do we have drugs for dementia? Arch Neurol 1999; 56: 735-37.
6. Gauthier S. Do we have treatment for Alzheimer Disease? Arch Neurol 1999; 56: 738-39.
7. Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (an
evidence-based review) – Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1154-66.

OUTROS MEDICAMENTOS

Outros grupos farmacológicos já foram testados por apresentarem benefícios


teóricos para os vários tipos de demências.
Ensaio clínico randomizado1 testou o uso de selegilina, vitamina E ou
associação de ambas. Neste estudo, o tempo para o desenvolvimento do desfecho
combinado de morte, institucionalização, perda da capacidade de exercer atividades
básicas ou desenvolvimento de demência grave foi significativamente maior nos
pacientes alocados para tratamento ativo (665 dias para selegilina, 670 dias para
vitamina E, 585 dias para a associação versus 440 dias para placebo).
Outros medicamentos testados, porém com resultados não conclusivos, são:
• idebenona (demonstrou redução de 2,8% na escala de ADAS-cog em
apenas um estudo)2;
• propentofilina (melhora de 3% na escala de ADAS-cog, mas sem benefício
na escala de mudança da impressão clínica global) 2;
• acetil-L-carnitina (ensaios clínicos apresentam resultados inconsistentes,
sendo que o maior deles não demonstrou benefício) 2;
• nicotina (metanálise realizada pelo grupo da Cochrane Collaboration não
demonstrou benefício devido à má qualidade dos ensaios clínicos e a
inconsistência dos dados3, Além disso, seu uso associou-se a aumento de
ansiedade4;
• hidroxicloroquina (ensaio clínico randomizado controlado por placebo não
demonstrou diferenças nas várias escalas analisadas)5;
• hidergina (metanálise realizada não evidenciou benefício)6;
• estrógeno (estudos epidemiológicos observacionais sugerem efeito
protetor; estudos experimentais, entretanto, falharam em demonstrar
qualquer benefício) 4,6;
• antiinflamatórios não hormonais (estudos observacionais de casos e
controles sugeriram potencial benefício, não confirmado em estudos
experimentais)6.

Referências bibliográficas:

1. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or


both as treatment for Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1997; 336: 1216-22.
2. Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 1999; 341: 1670-79.
3. López-Arrieta JM, Rodríguez JL, Sanz F. Efficacy and safety of Nicotine on Alzheimer’s
Disease Patients. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford:
Update Software.
4. Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia (na
evidence-based review) – Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1154-66.
5. Van Gool WA, Weinstein HC, Scheltens PK, Walstra GJM. Effect of hydroxychloroquine on
progression of dementia in early Alzheimer’s disease: an 18-month randomised, double-
blind, placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 455-60.
6. Delagarza VW. New Drugs for Alzheimer’s Disease. Clin Pharmacol 1998; 58: 1175-82.

ANTIDEPRESSIVOS

Andry Costa

Evidências sobre intervenções com antidepressivos

Benefício definido
Bulimia nervosa

Depressão (antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação da serotonina, inibidores da


monoamino oxidase, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina)

Síndrome de estresse pós-traumático (inibidor da recaptação de serotonina e antidepressivo


tricíclico)

Transtorno de ansiedade generalizada (antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de


serotonina)

Transtorno obsessivo-compulsivo (inibidores da recaptação da serotonina. antidepressivos


tricíclicos)

Transtorno do pânico (antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação da serotonina)

Benefício provável
Enurese noturna

Benefício desconhecido
Transtorno do pânico (inibidores da monoamino oxidase)

Necessidade de avaliação benefício/risco


Síndrome de estresse pós-traumático (inibidores da monoamino oxidase)

Sugerida ineficácia
Anorexia nervosa
BENEFÍCIO DEFINIDO

Em bulimia nervosa
Antidepressivos comprovadamente diminuem os sintomas bulímicos.
Revisão sistemática1 que comparou antidepressivos a placebo demonstrou
redução significativa nas crises bulímicas e melhora de sintomas depressivos e de
escalas de atitude alimentar.
Outra revisão sistemática2 demonstrou remissão mais freqüente dos episódios
bulímicos com antidepressivos, sem evidenciar diferenças entre classes de
antidepressivos, embora poucos representantes tenham sido incluídos.
Apesar do benefício do tratamento, taxas de recorrências dos sintomas em 4-6
meses chegam a 30-45% 3,4.
Em ensaio clínico5 que comparou fluoxetina a placebo, mais pacientes em
tratamento ativo permaneceram sem sintomas bulímicos por um mês.
Metanálise6 realizada por grupo Cochrane comparou psicoterapia,
farmacoterapia com antidepressivos e a combinação de ambos. A terapia combinada
superou antidepressivos sozinhos em diminuir a ocorrência de crises compulsivas
alimentares e sintomas depressivos. Quanto a taxas de remissão, os grupos não
diferiram. A terapia combinada superou a psicoterapia em relação à melhora de
sintomas depressivos, embora os tratamentos não tenham diferido na freqüência de
crises compulsivas alimentares.

Referências bibliográficas:

1. Whittal ML, Agras WS, Gould RA. Bulimia nervosa: a meta-analysis of psychosocial
and pharmacological treatments. Behav Ther 1999; 30:117–35.
2. Bacaltchuk J, Hay P, Mari JJ. Antidepressants versus placebo for the treatment of
bulimia nervosa: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2000; 34: 310–17.
3. Walsh BT, Hadigan CM, Devlin MJ, Gladis M, Roose SP. Long-term outcome of
antidepressant treatment for bulimia nervosa. Am J Psychiatry 1991;148: 1206–12.
4. Pyle RL, Mitchell JE, Eckert ED, et al. Maintenance treatment and 6-month outcome for
bulimic patients who respond to initial treatment. Am J Psychiatry 1990; 147: 871–75.
5. Walsh BT, Agras WS, Devlin MJ, et al. Fluoxetine for bulimia following poor response
to psychotherapy. Am J Psychiatry 2000; 157: 1332–34.
6. Bacaltchuk J, Hay P, Trefiglio R. Antidepressants versus psychological treatments and
their combination for bulimia nervosa (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.

Em depressão
A terapia do paciente com depressão deve ocorrer tão logo a avaliação esteja
completa ou até mesmo concomitantemente a esta. Os objetivos iniciais principais do
tratamento, em ordem de prioridade, são: (1) remover, ou pelo menos reduzir, sinais e
sintomas depressivos; (2) restaurar as funções ocupacionais e psicossociais; (3)
reduzir a probabilidade de recorrência.
É importante discutir o diagnóstico com o paciente e sua família, muitas vezes
relutantes em aceitá-lo por todos os estigmas a ele relacionados. Técnicas simples de
educação podem ser utilizadas nos estágios iniciais para que o paciente “aceite” o
diagnóstico, o que é essencial no manejo e aumenta a aderência ao tratamento1 .
Opções terapêuticas no manejo da depressão incluem psicoterapia,
farmacoterapia e eletroconvulsoterapia (atualmente reservada para poucos casos
específicos).
Estudos comparando as duas primeiras estratégias clínicas demonstram
eficácia similar, mesmo quando utilizadas em nível de atenção primária2. Orientações
da Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR) recomendam terapia
farmacológica para pacientes com depressão grave. Nos com depressão leve a
moderada, admite-se psicoterapia ou farmacoterapia1.
Os benefícios da terapia medicamentosa provêm de facilidade de
administração, eficácia em depressões leves e graves e exigência de pouco tempo do
paciente. As desvantagens são necessidade de repetidas consultas médicas para
monitorar resposta e ajustar doses, ocorrência de efeitos indesejáveis, potencial uso
em tentativas suicidas, falha de 10-30% dos pacientes em completar tratamento,
ineficácia em alguns casos, necessidade de estrita aderência ao medicamento e de
tratamento prolongado1.
A vantagem da psicoterapia constitui-se na possibilidade teórica de menor
ocorrência de recidiva com a suspensão do tratamento (embora tal vantagem não
tenha ainda sido adequadamente documentada)1. Suas limitações são insuficiente
avaliação em pacientes com depressão grave ou psicótica; parcial aderência ao
tratamento (10-40%); insuficiente testagem por meio de adequados ensaios clínicos
randomizados; eficácia muito diferente na dependência da técnica empregada; terapia
muito dependente do médico que necessita de treinamento específico; grande
consumo de tempo; custo elevado; lento início de efeito (6-8 semanas).
As principais classes farmacológicas utilizadas são antidepressivos tricíclicos
(ADT), inibidores da recaptação de serotonina (IRS), antidepressivos heterocíclicos
(ADH), inibidores da recaptação de norepinefrina, inibidores da monoamino oxidase
(IMAO) e alguns outros fármacos como a venlafaxina, capaz de inibir a recaptação de
serotonina e norepinefrina.
Metanálise3 avaliou a eficácia de ADT, ADH e IRS em pacientes com
depressão maior atendidos em serviços de atenção primária. As taxas de resposta -
definida como melhora na escala de Hamilton de 50% ou mais - foram de 64, 65 e
54%, respectivamente. Outras revisões sistemáticas que compararam ADT com novos
antidepressivos (IRS, inibidores da recaptação de norepinefrina, IMAO reversíveis e
antagonistas dopaminérgicos) demonstraram que todos apresentavam eficácia
superior ao placebo e similar entre si4,5.
Estudos incluindo pacientes com distimia também demonstraram benefício da
terapia farmacológica5,6. Metanálise realizada por um grupo Cochrane avaliou 15
ensaios clínicos realizados em portadores de distimia, demonstrando que o tratamento
ativo foi superior ao placebo, independente da classe terapêutica empregada7.
Revisão sistemática8 de dezessete ensaios clínicos realizados em idosos
demonstrou que ADT (OR 0,32; IC95%: 0,21-0,47), IRS (OR 0,51; IC95%: 0,36-0,72) e
IMAO (OR 0,17; IC95%: 0,07-0,39) foram superiores a placebo.
A resposta terapêutica inicial dos antidepressivos ocorre entre quarta e sexta
semanas de tratamento, podendo ocasionalmente aparecer antes. Estudos atuais
demonstram que cerca de 50% dos pacientes iniciam a ter resposta nas primeiras
duas semanas, com 90% dos pacientes apresentando-a na sexta semana9.
Comumente entre décima e décima-segunda semanas de tratamento ocorre resposta
terapêutica completa, com sintomas mínimos ou até sem sintomas. A restauração das
funções psicossociais costuma demorar pouco mais1.
Para pacientes que apresentam resposta parcial em 5-6 semanas, a
recomendação é de manter tratamento por mais 5-6 semanas. Se nenhuma resposta é
observada em 6 semanas ou se apenas resposta parcial ocorre em 12 semanas, é
apropriado considerar a troca por outra opção terapêutica1.
Havendo resposta terapêutica, o tratamento deve ser mantido por 6 a 9 meses,
no mínimo. Pacientes que tenham desenvolvido depressão secundária a fatores
estressores conhecidos devem manter a terapia até que se logre mudança significativa
nestes fatores. Terapia de manutenção pode evitar recidiva.

Seleção de antidepressivo

Pacientes que já realizaram um tratamento bem sucedido para depressão no


passado devem utilizar a mesma medicação em casos de recorrência. Para pacientes
“virgens” de tratamento, a escolha do representante vai depender da familiaridade do
médico com ele e de seu perfil de efeitos adversos 1.
Desfechos clínicos, qualidade de vida e custo do tratamento não fornecem
orientação muito útil na escolha de antidepressivo. Ensaio clínico10 randomizou 536
pacientes para tratamento com desipramina, fluoxetina e imipramina. Nos 6 meses de
seguimento, os que receberam fluoxetina apresentaram menos efeitos adversos,
maior probabilidade de manter o mesmo tratamento e de alcançar as doses
planejadas. Desfechos clínicos e qualidade de vida, entretanto, não diferiram entre as
três drogas. O custo total do tratamento foi também semelhante, com o mais alto custo
unitário da fluoxetina sendo compensado por menor necessidade de avaliações
ambulatoriais e de internações.
A comparação da aderência ao tratamento com ADT e heterocíclicos versus
IRS foi realizada por Barbui e colaboradores 11, apresentando pequeno benefício dos
IRS (OR 1,21; IC95%: 1,12-1,30).
Diretrizes da American College of Physicians-American Society of Internal
Medicine (ACP-ASIM) apontam a mesma eficácia de ADT e IRS no tratamento
primário de depressão maior e distimia, mesmo em idosos sem comorbidade
importante12.

Antidepressivos novos versus placebo

Revisão sistemática5 avaliou 81 ensaios clínicos que compararam novos


antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina e epinefrina, IMAO-A
reversíveis, antagonistas dos receptores 5HT2, agonistas dos receptores 5HT1a e
inibidores da recaptação de dopamina) com placebo, envolvendo mais de 10000
pacientes com depressão maior. Na análise conjunta, 51% dos pacientes alocados
para tratamento ativo apresentaram melhora de pelo menos 50% nos sintomas
depressivos, comparados com 32% dos integrantes do grupo placebo. Na análise
dentro de cada classe de antidepressivos não houve diferença entre os
representantes.

Antidepressivos novos versus clássicos

Revisão sistemática5 que incluiu 150 ensaios clínicos (16000 pacientes)


comparando novos antidepressivos com representantes mais antigos (clássicos), não
demonstrou diferença de resposta terapêutica (redução de pelo menos 50% nos
sintomas depressivos) entre os grupos. Os antidepressivos novos mais estudados
foram IRS (97 estudos), inibidores da recaptação de serotonina e epinefrina (14
estudos) e IMAO-A reversíveis (26 estudos), tendo sido comparados com ADT de
primeira geração (122 estudos), antidepressivos tetracíclicos (14 estudos), ADT de
segunda geração (8 estudos com trazodona) e IMAO (2 estudos). Na análise global, a
taxa de resposta foi de 54% em todos os grupos. Na análise separada por classe
farmacológica, a única diferença estatisticamente significativa ocorreu entre inibidores
da recaptação de serotonina e epinefrina com trazodona, favorecendo os primeiros.
Geddes e colaboradores13 realizaram metanálise, comparando IRS com outros
antidepressivos. Incluíram 98 ensaios clínicos e 9554 pacientes na análise. Não houve
diferença significativa de eficácia. Os autores sugerem que a escolha do
antidepressivo deva ser baseada na aceitabilidade do paciente, toxicidade e custo.

Antidepressivos novos versus outros novos

Revisão sistemática5 incluiu 32 estudos que compararam novos


antidepressivos entre si, envolvendo 4000 pacientes. IRS foram comparados com
outra classe de antidepressivos novos (17 estudos) e entre si (14 estudos). Um ensaio
comparou IMAO-A reversível com inibidor da recaptação da epinefrina. A única
diferença encontrada foi uma tendência para menor eficácia de fluoxetina em relação
aos demais IRS (citalopram, sertralina e paroxetina).

Uso de antidepressivos associados a benzodiazepínicos

Metanálise14 que agregou nove estudos com um total de 679 pacientes com
depressão maior avaliou antidepressivos isolados ou associados a benzodiazepínicos.
A análise por intenção de tratar mostrou que os pacientes alocados para terapia
combinada apresentaram melhor resposta em uma semana. Tal diferença não se
manteve na sexta semana. Pacientes que receberam terapia combinada apresentaram
menor risco de abandonar o tratamento devido à menor ocorrência de efeitos adversos
dos antidepressivos.
Conclusão: Tendo em vista a similar eficácia entre representantes de
diferentes classes, selecionam-se imipramina e amitriptilina (dentre os
antidepressivos tricíclicos) por serem largamente investigadas e usadas em outras
situações clínicas e fluoxetina (dentre os inibidores da recaptação da serotonina) por
apresentar melhor perfil de efeitos adversos em relação aos anteriores e maior
experiência de uso dentre os representantes dos IRS.

Referências bibliográficas:

1. Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care: Volume 2. Treatment of Major


Depression. Clinical Practice Guideline, Number 5. Rockville, MD. U.S. Department of
Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and
Research.. April 1993. (AHCPR Publication No. 93-0551)
2. Mynors-Wallis LM, Gath DH, Lloyd-Thomas AR, Tomlinson D. Randomised controlled trial
comparing problem solving treatment with amitriptyline and placebo for major depression in
primary care. BMJ 1995; 310: 441.
3. Trivedi MH, Smith H, Ruch AJ. Efficacy of antidepressants in primary care: A meta-
analysis. Primary Care Psychiatry. In Press
4. Mulrow CD, Willians JW, Chiquette E, et al. Efficacy of newer medications for treating
depression in primary care patient. Am J Med 2000; 108: 54.
5. Williams JW Jr, Mulrow CD, Chiquette E, et al. A systematic review on newer
pharmacotherapies for depression in adults: Evidence Report Summary: Clinical Guideline,
Part 2. Ann Intern Med 2000; 132: 743-56.
6. Williams JW Jr, Barrett J, Oxman T, et al. Treatment of dysthymia and minor depression in
primary care. A randomized controlled trial in older adults. JAMA 2000; 284:1519-26.
7. Lima MS, Moncrieff J. Drugs versus placebo for dysthymia (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.
8. Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A, Nightingale A. Antidepressants versus placebo for
the depressed elderly (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford:
Update Software.
9. Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, et al. Timing of onset of antidepressant
response with fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 2000; 157:1423.
10. Simon GE, VonKorff M, Heiligenstein JH, et al. Initial antidepressant choice in primary care.
Effectiveness and cost of fluoxetine vs tricyclic antidepressants. JAMA 1996; 275:1897.
11. Barbui C, Hotopf M, Freemantle N, Boynton J, Churchill R, Eccles MP, Geddes JR, Hardy
R, Lewis G, Mason JM. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic and
heterocyclic antidepressants: comparison of drug adherence (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.
12. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Pharmacologic treatment of acute major depression
and dysthymia: Clinical Guideline, Part 1. Ann Intern Med 2000; 132: 738-42.
13. Geddes JR, Freemantle N, Mason J, Eccles MP, Boynton J. SSRIs versus other
antidepressants for depressive disorder (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.Furukawa TA, Streiner DL, Young LT.
Antidepressant and benzodiazepine for major depression (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
14. Furukawa TA, Streiner DL, Young LT. Antidepressant and benzodiazepine for major
depression (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update
Software.

Em transtorno de ansiedade generalizada (TAG)


Antidepressivos tricíclicos (particularmente imipramina) são eficazes no manejo
de pacientes com TAG1,2. Revisão sistemática3 que incluiu 3 ensaios clínicos
demonstrou serem os antidepressivos superiores a placebo. Ensaio clínico2 realizado
em 230 pacientes comparou doses flexíveis de imipramina, trazodona, diazepam e
placebo, evidenciando maior eficácia com todos os tratamentos ativos. Diazepam
apresentou maior eficácia em 2 semanas de tratamento; após este período, entretanto,
imipramina mostrou-se melhor para sintomas de ansiedade, sintomas psíquicos de
tensão, apreensão e medo.
Ensaio clínico4 comparou dois esquemas de doses de venlafaxina, buspirona e
placebo em 365 pacientes com TAG e sem depressão associada, por 8 semanas.
Ambas as doses de venlafaxina foram superiores a placebo em todas as escalas
analisadas e a buspirona em uma subescala. Outros ensaios clínicos corroboraram
tais achados 5,6.
Benzodiazepínicos, buspirona e antidepressivos são eficazes no manejo de
pacientes com TAG, com os primeiros apresentando início de ação mais rápido e os
antidepressivos, efeito mais sustentado. Pode-se iniciar tratamento com
benzodizepínico para obter efeito mais rápido e continuar com antidepressivos, mais
eficazes a longo prazo.
Conclusão: No tratamento a mais longo prazo desta condição podem-se usar
antidepressivos, selecionando-se como medicamentos de referência fluoxetina
(dentre inibidores da recaptação da serotonina) e imipramina (dentre antidepressivos
tricíclicos).
Referências bibliográficas:

1. Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerli WD. Differential effects of alprazolam and imipramine
in generalized anxiety disorder: somatic versus psychic symptoms. J Clin Psychiatry 1988;
49: 293-301.
2. Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of
generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone,
and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884-95.
3. Gould RA, Otto MW, Pollack MH, Yap L. Cognitive behavioral and pharmacological treatment
of generalised anxiety disorder: a preliminary metanalysis. Behav Res Ther 1997; 28: 285-
305.
4. Davidson JR, DuPont RL, Hedges D, Haskins JT. Efficacy, safety, and tolerability of
venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety
disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60: 528-35.
5. Gelenberg AJ, Lydiard RB, Rudolph RL, Aguiar L, Haskins JT, Salinas E. Efficacy of
venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized
anxiety disorder: A 6-month randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 3082-88.
6. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine in
nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000; 157:
968-74.

Em transtorno obsessivo-compulsivo

Inibidores da recaptação da serotonina são considerados benéficos no


tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo.
Revisão sistemática1 comparou fluoxetina, fluvoxamina e sertralina com
placebo, demonstrando superioridade do tratamento ativo.
Metanálise2 incluindo estudos em que 338 pacientes foram estudados por doze
semanas mostrou que paroxetina também é superior a placebo.
Em ensaio clínico randomizado controlado por placebo3, 20, 40 e 60 mg de
fluoxetina foram superiores ao placebo e apresentaram significativa relação dose-
resposta.
Outro ensaio clínico randomizado4 demonstrou ser sertralina eficaz, quando
comparada a placebo.
Estudos comparando diferentes representantes dos inibidores da recaptação
da serotonina são controversos.
Revisão sistemática1 não demonstrou diferenças entre clomipramina, fluoxetina
e fluvoxamina.
Ensaio clínico posterior demonstrou superioridade de sertralina em relação a
clomipramina5. Outro ensaio clínico6 comparou sertralina com fluvoxamina, não
demonstrando diferenças significativas entre elas.
Fizeram-se comparações entre inibidores da recaptação de serotonina e
tricíclicos, demonstrando superioridade dos primeiros em relação aos outros
antidepressivos7,8.
Ensaio clínico randomizado9 comparou sertralina (79 pacientes) com
desipramina (85 pacientes) em pacientes com transtorno obsessivo-compulsivo e
depressão. A taxa de resposta dos sintomas obsessivo-compulsivos foi de 48% para o
grupo sertralina e de 31% para o grupo desipramina (P = 0,01).
Revisão sistemática1 comparou clomipramina com antidepressivos não
inibidores da recaptação da serotonina, demonstrando ser a primeira mais eficaz na
redução dos sintomas.
Conclusão: Nessa condição fluoxetina (inibidor da recaptação da serotonina)
e clomipramina (antidepressivo tricíclico) são considerados como medicamentos de
referência.

Referências bibliográficas:

1. Piccinelli M, Pini S, Bellantuono C, Wilkinson G. Efficacy of drug treatment in Br J


Psychiatry 1995; 166: 424–43.
2. Kobak KA, Greist JH, Jefferson JW, Katzelnick DJ, Henk HJ. Behavioral versus
pharmacological treatments of obsessive compulsive disorder: a meta-analysis.
Psychopharmacology 1998; 136: 205–16.
3. Tollefson GD, Rampey AH, Potvin JH, et al. A multicenter investigation of fixed-dose
fluoxetine in the treatment of <obsessive–compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1994;
51: 559–67.
4. Kronig MH, Apter J, Asnis G, et al. Placebo controlled multicentre study of sertraline
treatment for obsessive–compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 1999; 19:172–76.
5. Bisserbe JC, Lane RM, Flament MF. A double blind comparison of sertraline and
clomipramine in outpatients with obsessive–compulsive disorder. Eur Psychiatry 1997; 12:
82–93.
6. Mundo E, Maina G, Uslenghi C. Multicentre, double-blind, comparison of fluvoxamine and
clomipramine in the treatment of obsessive–compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol
2000; 15: 69–76.
7. Jenike MA, Baer L, Minichiello WE, Rauch SL, Buttolph ML. Placebo-controlled trial of
fluoxetine and phenelzine for obsessive–compulsive disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:
1261–64.
8. Hoehn-Saric R, Ninan P, Black DW, et al. Multicenter double-blind comparison of sertraline
and desipramine for concurrent obsessive–compulsive and major depressive disorders.
Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 76–82.
9. Abramowitz JS. Effectiveness of psychological and pharmacological treatments for
obsessive–compulsive disorder: a quantitative review. J Consult Clin Psychol 1997;65:44–
52.

Em transtorno do pânico
Inibidores da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos e
benzodiazepínicos superam o placebo no tratamento do transtorno de pânico.
Os primeiros constituem a melhor escolha no manejo dos pacientes com tal
condição1. Estudos controlados demonstraram a eficácia de fluvoxamina, paroxetina e
sertralina. Vários ensaios clínicos abertos indicaram também a eficácia da fluoxetina2.
Ensaio clínico3 comparou fluvoxamina com terapia cognitiva e placebo em 75
pacientes com transtorno do pânico de moderado a grave, demonstrando a
superioridade do fármaco em relação às duas outras alternativas (57% versus 40% e
22%, respectivamente).
Outro ensaio clínico4 comparou doses crescentes de paroxetina (10, 20 e 40
mg ao dia) a placebo, demonstrando, respectivamente, taxas de resposta de 67, 65,
86% e 50%.
Metanálise5 de 27 ensaios clínicos randomizados (n= 2348) comparou
inibidores da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos, benzodiazepínicos
e placebo. Os três tratamentos testados foram significativamente melhores em relação
ao placebo.
Devido à ocorrência de efeitos adversos, o uso de inibidores da recaptação da
serotonina deve ser iniciado com baixas doses, aumentadas gradativamente. A
resposta terapêutica inicial ocorre entre quarta e sexta semanas de tratamento. Não
havendo resposta com doses máximas, substitui-se por outro antidepressivo (diferente
inibidor da recaptação da serotonina ou antidepressivo tricíclico).
Antidepressivos tricíclicos podem ser usados, principalmente em pacientes que
já fizeram seu uso prévio para depressão ou ansiedade e responderam
adequadamente, sem ocorrência de efeitos adversos limitantes.
Clomipramina e imipramina mostraram-se eficazes em ensaios clínicos
controlados6,7. Ensaio clínico randomizado8 demonstrou que imipramina reduziu o
número de ataques de pânico após oito meses. Em outro ensaio clínico9, 56 adultos
com transtorno do pânico e agorafobia em remissão, estáveis após 24 semanas de
tratamento com imipramina, foram randomizados para imipramina ou placebo. Menos
pacientes que receberam imipramina apresentaram recorrências após doze meses
(3,4% no grupo da imipramina versus 37% no grupo placebo).
Embora não adequadamente estudados, outros antidepressivos tricíclicos
parecem ser eficazes. As doses iniciais devem ser baixas e aumentadas a cada quatro
ou cinco dias, até que os ataques de pânico cessem.
Conclusão: No transtorno de pânico foram selecionados como medicamentos
de referência fluoxetina (dentre os IRS) e imipramina (dentre os antidepressivos
tricíclicos).

Referências bibliográficas:

1. Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, Nutt DJ, Baldwin DS, den Boer JÁ, et al.
Consensus statement on panic disorder from the International Consensus Group on
Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 1998; 59: 47-54.
2. Sheehan DV, Harnett-Sheehan K. The role of SSRIs in panic disorder. J Clin Psychiatry
1996; 57: 51-58.
3. Black DW, Wesner R, Bowers W, Gabel J. A comparison of fluvoxamine, cognitive
therapy, and placebo in the treatment of panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 44-
50.
4. Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W, Gergel IP. Double blind, fixed-dose,
placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry
1998; 155:36-42.
5. Boyer W. Serotonin uptake inhibitors are superior to imipramine and alprazolam in
alleviating panic attacks: a meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10: 45-49.
6. Roy-Byrne PP, Katon W. An update on treatment of the anxiety disorders. Hosp
Community Psychiatry 1987; 38: 835-43.
7. Lydiard RB. Panic disorder: Pharmacologic treatment. Psychiatr Ann 1988; 18: 468.
8. Curtis GC, Massana J, Udina C, Ayuso JL, Cassano GB, Perugi G. Maintenance drug
therapy of panic disorder. J Psychiatr Res 1993; 27: 127-42.
9. Mavissakalian MR, Perel JM. Long-term maintenance and discontinuation of imipramine
therapy in panic didorder with agoraphobia. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 821-27.
BENEFÍCIO PROVÁVEL

Em enurese noturna
Metanálise1 que incluiu 22 ensaios clínicos randomizados realizados em 1100
crianças tratadas com antidepressivos tricíclicos ou medicamentos relacionados
observou, embora a qualidade da maior parte dos estudos fosse pobre, que o
tratamento com antidepressivos tricíclicos associou-se a redução de cerca de uma
noite de enurese por semana, na vigência da terapia. As crianças alocadas para o
grupo de antidepressivos apresentaram cinco vezes mais chance de permanecerem
14 noites consecutivas sem enurese. O benefício, entretanto, não se sustenta após a
suspensão do tratamento.
Conclusão: Imipramina foi o medicamento mais testado nessa condição,
apresentando eficácia parcial.

Referência bibliográfica:

1. Glazener CMA, Evans JHC. Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Transtorno do pânico (inibidores da monoamino oxidase)


Inibidores da monoamino oxidase bloqueiam a expressão autonômica do
1
pânico , entretanto não existem metanálises ou ensaios clínicos randomizados que
embasem sua eficácia clínica. Seu uso é também limitado pelo perfil de efeitos
adversos.

Referência bibliográfica:

1. Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorders. Depression and anxiety
disorders. In: Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. editors. Goodman &
Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10TH ed. New York: McGraw-Hill,
2001. p. 447-83.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO DE RISCO-BENEFÍCIO

Em síndrome de estresse pós-traumático


Nesta condição, inibidores da monoamino oxidase são tão eficazes quanto
antidepressivos tricíclicos. Entretanto, os efeitos adversos e as restrições dietéticas
limitam seu uso1.

Referência bibliográfica:

1. Frank JB, Kosten TR, Giller EL, Jr., Dan E. A randomized clinical trial of phenelzine and
imipramine for posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:1289-91.
SUGERIDA INEFICÁCIA

Anorexia nervosa

No tratamento da anorexia nervosa, pequenos ensaios clínicos não


demonstram superioridade dos antidepressivos (tricíclicos e inibidores da recaptação
de serotonina) sobre placebo1-3.

Referências bibliográficas:

1. Biederman J, Herzog DB, Rivinus TM, et al. Amitriptyline in the treatment of anorexia
nervosa: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1985; 5: 10–
16.
2. Attia E, Haiman C, Walsh BT, et al. Does fluoxetine augment the inpatient treatment of
anorexia nervosa? Am J Psychiatry 1998; 155: 548–51.
3. Halmi KA, Eckert E, LaDu TJ, et al. Anorexia nervosa. Treatment efficacy of
cyproheptadine and amitriptyline. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 177–81

ANTIMANÍACO

Andry Costa

Evidências sobre intervenções com lítio

BENEFÍCIO DEFINIDO
Transtorno afetivo bipolar

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em transtorno afetivo bipolar


O uso de lítio para tratamento de mania iniciou em 1949. Desde então vários
estudos têm confirmado o benefício desta terapia no transtorno afetivo bipolar.
Metanálise1 que incluiu nove ensaios clínicos com 825 pacientes demonstrou
ser o lítio mais eficaz que o placebo em prevenir ocorrência de distúrbios do humor.
Este efeito foi mais consistente para transtorno afetivo bipolar. Houve tendência de
efeito em transtorno unipolar sem, entretanto, alcançar significância estatística.
Em ensaio clínico2 que comparou lítio a placebo, 49% dos pacientes que
receberam o fármaco apresentaram significativa redução de pelo menos 50%, em três
semanas, em uma escala de mania.
Em estudos3 com potenciais vieses, lítio mostrou-se superior aos neurolépticos
no tratamento agudo da mania.
A resposta terapêutica ao lítio ocorre em cerca de 70-80% dos pacientes após
1-2 semanas de tratamento4. A taxa de resposta global ao lítio em 4 ensaios clínicos
randomizados foi de 78%5.
Pelo retardo no início de ação e pela intensa agitação que pode ocorrer, alguns
autores recomendam a utilização de antipsicótico ou benzodiazepínico no manejo
agudo do paciente, enquanto se aguarda o início de efeito do lítio3,5.
Revisão sistemática 6 de nove ensaios clínicos controlados por placebo avaliou
lítio no tratamento da fase depressiva do transtorno afetivo bipolar, mostrando que
79% dos pacientes apresentaram efeito antidepressivo com o uso de lítio. Entretanto
esta resposta é lenta, principalmente quando comparada ao tratamento com
antidepressivos, podendo demorar até 6-8 semanas5.
Em relação à depressão unipolar, a taxa de resposta ao lítio é baixa (25-40%).
Para pacientes refratários ao tratamento com antidepressivos, entretanto, a
associação de lítio ao esquema terapêutico gera resposta em até 50% dos pacientes
tratados, em 1-3 semanas 4,7,8.
A suspensão do lítio, após uso crônico em pacientes com transtorno afetivo
bipolar, associa-se a significativo aumento do risco de recorrências (até 50%) dentro
dos seis meses que se seguem à descontinuação9.
Conclusão: Lítio é medicamento de referência no transtorno afetivo bipolar,
especialmente para controle dos episódios de mania.

Referências bibliográficas:

1. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G. Lithium for


maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Systematic Review 2001; 2:
CD003013.
2. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F, et al. Efficacy of
divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study
Group. JAMA 1994; 271: 918-24.
3. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman's the
pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.
4. Price LH, Heninger GR. Lithium in the treatment of mood disorders. N Engl J Med 1994;
331: 591-98.
5. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric
Association. Am J Psychiatry 1994; 151: 1-36.
6. Zornberg GL, Pope HG Jr. Treatment of depression in bipolar disorder: new directions for
research. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 397-408.
7. de Montigny C, Cournoyer G, Morissette R, Langlois R, Caille G. Lithium carbonate
addition in tricyclic antidepressant-resistant unipolar depression. Correlations with the
neurobiologic actions of tricyclic antidepressant drugs and lithium ion on the serotonin
system. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:1327-34.
8. Heninger GR, Charney DS, Sternberg DE. Lithium carbonate augmentation of
antidepressant treatment. An effective prescription for treatment-refractory depression. Arch
Gen Psychiatry 1983; 40:1335-42.
9. Faedda GL, Tondo L, Baldessarini RJ, Suppes T, Tohen M. Outcome after rapid vs
gradual discontinuation of lithium treatment in bipolar disorders. Arch Gen Psychiatry 1993;
50:448-55.
HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS

Andry Costa

Evidências sobre intervenções com benzodiazepínicos

Benefício definido
Insônia

Transtorno afetivo bipolar (manejo agudo)

Transtorno de ansiedade generalizada

Necessidade de avaliação benefício/risco


Transtorno do pânico

Sugerida ineficácia
Síndrome de estresse pós-traumático

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em insônia

Insônia pode ser definida como a sensação do paciente de não estar


dormindo o suficiente. Divide-se em quatro distúrbios distintos1:
• insônia secundária a algum distúrbio físico (como dor, dispnéia,
hipertireoidismo ou uso de certas medicações);
• insônia secundária a algum distúrbio psiquiátrico (como depressão,
mania, esquizofenia);
• insônia transitória secundária a algum estresse momentâneo ou a
alteração no ritmo diurno (como mudança de fuso horário);
• insônia crônica “primária” (sem doença psiquiátrica ou clínica
subjacente).
Nos dois primeiros casos, o tratamento deve ser dirigido para a doença
de base que está causando o distúrbio do sono, como tratamento da dor com
analgésicos ou como uso de antipsicóticos em casos de esquizofrenia, por
exemplo.
A insônia transitória é a única que comprovadamente se beneficia do
uso das medicações hipnótico-sedativas por curtos períodos de tempo. Seu
uso deve ser limitado ao período do estresse, sendo que após duas a três
noites de sono deve ser suspenso2,3.
A insônia crônica “primária” tem o mais difícil manejo, quando medidas
comportamentais ganham importância ímpar: deitar-se na cama somente com
sono; dormir em horário regular; evitar ingestão de substâncias estimulantes
(cafeína e álcool, por exemplo) à noite; evitar dormir durante o dia; conservar o
quarto com temperatura agradável e silêncio; utilizar a cama exclusivamente
para dormir (ou atividade sexual), evitando assistir à televisão ou ter outras
atividades nela. Persistindo a insônia, hipnóticos podem ser utilizados,
desencorajando-se o uso continuado. A utilização intervalada – a cada 3 dias,
por exemplo – ou o uso “se necessário” podem ser alternativas adequadas4-9.
Dentre os hipnóticos, destacam-se os benzodiazepínicos. Ensaios
clínicos demonstraram sua superioridade em relação a placebo. Têm eficácia
semelhante à terapia cognitivo-comportamental, sendo que sua associação a
medidas não farmacológicas apresenta eficácia superior a qualquer medida
isolada.
As diferenças entre os diversos representantes são apenas
farmacocinéticas, como início e duração de efeito variados, o que vai nortear a
escolha, dependendo do tipo de insônia (inicial, terminal) e da existência ou
não de ansiedade diurna associada1-3.
Representantes de curta e intermediária ação podem ser úteis no
tratamento de distúrbios do sono relacionados a mudanças de fuso horário e
nos pacientes com dificuldade em iniciar o sono; esses medicamentos,
entretanto, apresentam maior incidência de amnésia e insônia rebote. Os de
longa ação são usados em insônia terminal (ao amanhecer) e/ou nos pacientes
com ansiedade diurna associada que se beneficiam do efeito diurno residual1-3.
Persistindo a insônia após 7-10 dias de tratamento, deve ser avaliada a
possibilidade de desordem psiquiátrica ou médica. Piora da insônia ou
aparecimento de anormalidades de pensamento e/ou comportamento devem
levar à pesquisa de doenças concomitantes1,2.
Conclusão: Dentre os benzodiazepínicos selecionou-se diazepam
como medicamento de referência por ter sido amplamente estudado na
insônia e ter baixo custo.

Referências bibliográficas:

1. Guimarães FS. Hipnóticos e ansiolíticos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.


Farmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 1998.
2. Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman's the
pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.
3. Kupfer DJ, Reynolds CF III. Management of insomnia. N Engl J Med 1997; 366: 321-26.
4. Kupfer DJ, Reynolds CF III. Management of insomnia. N Engl J Med 1997; 366: 341.
5. Gillin, JC, Byerley, WF. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990;
322: 239.
6. Costa E, Silva JA, Chase M, et al. Special report from a symposium held by the World
Health Organization and the World Federation of Sleep Research Societies: An overview of
insomnias and related disorders--recognition, epidemiology and rational management.
Sleep 1996; 19: 412.
7. Buysse DJ, Reynolds CF III, Kupfer DJ, et al. Effects of diagnosis on treatment
recommendations in chronic insomnia – A report from the APA/NIMH DSM-IV field trial.
Sleep 1997; 20: 542.
8. Roth, T. Management of insomniac patients. Sleep 1996; 19: S52.
9. Consensus Development Panel, Freedman D, chair. Drugs and insomnia: the use of
medications to promote sleep. JAMA 1984; 251: 2410.

Em transtorno afetivo bipolar (manejo agudo)


Benzodiazepínicos são tão eficazes quanto neurolépticos no controle agudo da
agitação, com o benefício, em relação aos neurolépticos, da ausência de risco de
ocorrência de efeitos extrapiramidais e discinesia tardia1. Em pacientes que não
obtêm controle com uso de lítio isoladamente, benzodiazepínicos podem ser úteis.
Estudo com clonazepam demonstrou ser este eficaz como terapia adjunta em
pacientes refratários ao lítio isoladamente2. Pacientes que apresentem insônia e
ansiedade associadas, também se beneficiam da terapia adjunta com
benzodiazepínico1. Isto pode ser particularmente importante em pacientes em que a
privação do sono desencadeia crises de mania.
Conclusão: Diazepam, protótipo do grupo, é considerado como medicamento
de referência, pois não há diferenças de eficácia entre os representantes
benzodiazepínicos.

Referências bibliográficas:

1. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder. American Psychiatric
Association. Am J Psychiatry 1994; 151 (Suppl.): 1-36.
2. Sachs GS, Weilburg JB, Rosenbaum JF. Clonazepam vs. neuroleptics as adjuncts to
lithium maintenance. Psychopharmacol Bull 1990; 26:137-43.

Em transtorno de ansiedade generalizada (TAG)

Este é caracterizado por ansiedade e preocupação excessivas, de difícil


controle, que leva a intenso prejuízo e estresse. O paciente pode apresentar-se
com sintomas basicamente somáticos.
Na coexistência de doença orgânica e psiquiátrica, o tratamento deve
ser agressivo. O tratamento do TAG consiste em manejo de suporte,
aconselhamento, psicoterapia e farmacoterapia. Terapia farmacológica está
indicada em pacientes que apresentam quadro grave que os impede de
participar de psicoterapia ou nos casos refratários a esta.
Vários ensaios clínicos têm demonstrado a eficácia dos
benzodiazepínicos no tratamento do TAG1. Muitas vezes são subutilizados pelo
medo de abuso. Entretanto, esse praticamente só ocorre em pacientes com
história de consumo abusivo de álcool e outras drogas2.
Revisão sistemática3 que incluiu 24 ensaios clínicos (19 com
benzodiazepínicos, 9 com buspirona, 3 com antidepressivos) demonstrou
benefício dos benzodiazepínicos em pacientes com TAG. Nesta análise não se
observaram diferenças entre os vários representantes benzodiazepínicos
incluídos, entretanto o poder para detectar tal diferença foi pequeno.
Ensaio clínico4 que comparou alprazolam e bromazepam não detectou
diferença entre os dois representantes.
Muitos pacientes que iniciam terapia com benzodiazepínicos têm dificuldade
em suspendê-los, principalmente quando ocorrem ansiedade rebote e sintomas de
abstinência, de moderados a graves5. Os representantes de meia vida curta são
particularmente suscetíveis a estes efeitos. Redução gradual da dose até sua
suspensão, substituição de representante de meia vida curta por outro de longa ação e
utilização de antidepressivo durante a fase de “desmame” podem auxiliar na
prevenção de rebote e de sintomas de abstinência. A utilização por curtos períodos
também auxilia na prevenção de rebote/abstinência.
Conclusão: Diazepam, protótipo do grupo, é considerado como
medicamento de referência, pois não há diferenças de eficácia entre os
representantes benzodiazepínicos.

Referências bibliográficas:

1. Brawman-Mintzer O, Lydiard RB. Psycopharmacology of anxiety disorders. Psychiatr Clin


North Am 1994; 1: 51.
2. Roy-Byrne PP, Hommer D. Benzodiazepine withdrawal: overview and implications for the
treatment of anxiety. Am J Med 1988; 84:1041-52.
3. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins JT. Efficacy of extended-release venlafaxine
in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000; 157:
968-74.
4. Figueira ML. Alprazolam SR in the treatment of generalised anxiety: a multicentre controlled
study with bromazepam. Hum Psychother 1999; 14: 171-77.
5. CP. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. III.
Discontinuation effects. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 429-36.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Em transtorno do pânico

Existem três classes de medicamentos atualmente disponíveis que


demonstraram ser superiores ao placebo no tratamento do transtorno pânico:
inibidores da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos e
benzodiazepínicos. Esses constituem alternativa para pacientes que não se
beneficiaram com os dois primeiros grupos de fármacos. Alprazolam, lorazepam e
clonazepam já foram adequadamente estudados em ensaios clínicos 1,2. A principal
limitação dos benzodiazepínicos é que o uso crônico associa-se a significativa
incidência de efeitos adversos e a sintomas de suspensão.

Referências bibliográficas:

1. Lydiard RB. Panic disorder: Pharmacologic treatment. Psychiatr Ann 1988; 18: 468.
2. Lydiard RB, Lesser IM, Ballenger JC, Rubin RT, Laraia M, DuPont R. A fixed-dose study
of alprazolam 2 mg, alprazolam 6 mg, and placebo in panic disorder. J Clin
Psychopharmacol 1992; 12: 96-103.
SUGERIDA INEFICÁCIA

Em síndrome de estresse pós-traumático

Benzodiazepínicos mostram-se ineficazes no manejo de pacientes com


síndrome de estresse pós-traumático. Estudo que comparou alprazolam a
placebo demonstrou modesta redução na ansiedade dos pacientes, sem,
entretanto, modificar sintomas específicos da síndrome de estresse pós-
traumático1.

Referência bibliográfica:

1. Braun P, Greenberg D, Dasberg H, Lerer B. Core symptoms of posttraumatic stress


disorder unimproved by alprazolam treatment. J Clin Psychiatry 1990; 51: 236-38.

ANTAGONISTA DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Andry Costa

Evidências sobre intervenções com antagonista seletivo de


benzodiazepínicos

Benefício definido
Reversão de anestesia geral/sedação por benzodiazepínicos

Intoxicação por benzodiazepínicos

Necessidade de avaliação benefício/risco


Encefalopatia hepática/porto-sistêmica

Antagonismo de baclofeno

Intoxicação por etanol

BENEFÍCIO DEFINIDO

Reversão de anestesia geral/sedação por benzodiazepínicos

Flumazenil é indicado para reversão parcial ou completa de sedação residual


pós-anestesia geral quando esta foi induzida e/ou mantida com benzodiazepínicos 1,2.
Já se mostrou eficaz na reversão dos efeitos dos benzodiazepínicos e em aumentar a
velocidade de recuperação da sedação3, desta forma diminuindo o tempo necessário
de monitorização intensiva e permitindo até mesmo alta mais precoce1.
Administrado em doses de 0,2 a 1,0 mg, flumazenil produz melhora imediata
(dentro de 1 a 5 minutos) na capacidade de obedecer a comandos e orientar-se no
tempo e no espaço1. Quando a sedação é feita com diazepam, a diferença de tempo
de recuperação varia de 15 a 60 minutos.
Aumenta também a velocidade de recuperação em pacientes que receberam
conjuntamente opióides, anestésicos gerais inalatórios ou anestésicos locais, regionais
e espinhais, embora o efeito diminua na medida em que aumenta o número de
medicamentos usados em conjunto1,2,4.
Seu benefício mais pronunciado é observado em pacientes “pesadamente”
sedados, quando facilita o manejo dos mesmos, principalmente na primeira hora após
a administração1,2.
Seu efeito dura de 1 a 4 horas, sendo comum a ocorrência de re-sedação1,3.
Em unidades de tratamento intensivo, com pacientes sedados por infusão
contínua de midazolam, a administração de flumazenil – 0,1mg a cada 30 segundos
até que o paciente acorde – permite que seja realizada avaliação neurológica
completa com retorno da sedação em 45 a 60 minutos1,5.
Conclusão: Flumazenil é considerado medicamento de referência para
antagonizar efeitos exagerados de benzodiazepínicos.

Referências bibliográficas:

1. DRUGDEX® System:Hutchison TA, Shahan DR . DRUGDEX® System. MICROMEDEX,


Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires 2001).
2. USP DI® Drug Information for the Health Care Professional – Monographs – Flumazenil
(Systemic) in Harrison´s 14th Edition CD-ROM.
3. Ghouri AF, Ruiz MAR, White PF. Effect of flumazenil on recovery after midazolam and
propofol sedation. Anesthesiology 1994; 81: 333-39.
4. Whitwam JG. Flumazenil and midazolam in anaesthesia. Acta Anestesiol Scand 1995; 39
(suppl 108): 15-22.
5. Park GR, Navapurkar V, Ferengi P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta Anestesiol
Scand 1995; 39 (suppl 108): 23-34.

Intoxicação por benzodiazepínicos

Entre as principais indicações do flumazenil encontra-se a superdosagem por


benzodiazepínicos. Além de reverter a depressão do sistema nervoso central, é capaz
de reverter hipotensão e bradicardia não-responsivas à administração de fluidos
intravenosos, atropina e dopamina1,2.
Seu efeito nesta situação foi testado em ensaio clínico3, mostrando-se
útil tanto no diagnóstico quanto no tratamento de pacientes que chegam comatosos,
sem diagnóstico e com presumível intoxicação exógena. Na fase diagnóstica deste
ensaio, cerca de 82% dos pacientes no grupo de flumazenil acordaram versus 7,1%
dos que receberam placebo; em pacientes não responsivos, altas concentrações
séricas de medicações não-benzodiazepínicas foram encontradas. Entre os
respondedores, 60% permaneceram acordados por mais de 1 hora e 40% retornaram
ao coma em 18 + 7 minutos.
Outro estudo4 avaliou uso de flumazenil em pacientes que haviam chegado
comatosos ao hospital, mostrando que acordaram após a administração de uma dose
em bolus de flumazenil. Em infusão intravenosa de 0,5 mg/hora, flumazenil manteve o
estado de consciência dos pacientes.
Deve ser lembrado que sua administração para reverter os efeitos dos
benzodiazepínicos não elimina a necessidade de monitorização e avaliação do
paciente, bem como de instituir medidas de suporte (estabelecimento de via aérea,
ventilação assistida e suporte circulatório). Alguns trabalhos sugerem que intubação
orotraqueal possa ser evitada em alguns casos1,2.
Cuidado deve ser tomado com pacientes intubados, procedimento que pode
ser complicado por agitação, causada pela cessação súbita dos efeitos depressores
sobre o sistema nervoso central1,2.
Sua utilização deve ser cautelosa em pacientes de alto risco. O antagonismo
do efeito anticonvulsivante dos benzodiazepínicos ou a precipitação de síndrome de
abstinência em pacientes dependentes devem ser considerados1,2,5.
Cautela extrema deve também ser tomada na reversão de intoxicação por
múltiplas drogas (ou quando exista tal possibilidade). Essas podem ter potencial para
causar convulsões ou arritmias, expressando-se, uma vez que foi revertido o efeito
depressor do benzodiazepínico que as suprimia1,2,5.
Conclusão: Flumazenil é considerado medicamento de referência para
antagonizar efeitos decorrentes de intoxicação com benzodiazepínicos.

Referências bibliográficas:

1. Park GR, Navapurkar V, Ferengi P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta
Anaesthesiol Scand 1995; 39 (Suppl 108): 23-34.
2. USP DI® Drug Information for the Health Care Professional – Monographs – Flumazenil
(Systemic) in Harrison´s 14th Edition CD-ROM.
3. Weinbroum A, Rudick V, Sorkine P, et al. Use of flumazenil in the treatment of drug
overdose: a double blind and open clinical study in 110 patients. Crit Care Med 1996; 24:
199-206.
4. Höjer J, Baehrendtz S, Magnusson A, Gustafsson LL. A placebo-controlled trial of
flumazenil given by continuous infusion in severe benzodiazepine overdosage. Acta
Anaesthesiol Scand 1991; 35: 584-90.
5. DRUGDEX® System: Hutchison TA, Shahan DR editors: DRUGDEX® System.
MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires 2001).

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Encefalopatia hepática/porto-sistêmica

Em coma hepático, postula-se que os sintomas possam estar relacionados a


aumento da sensibilidade dos receptores benzodiazepínicos no cérebro1,2.
Flumazenil tem sido utilizado para o tratamento da encefalopatia hepática em
uma série de estudos não controlados e em alguns ensaios clínicos, com sucesso
limitado. A resposta terapêutica, quando ocorre, é vista entre 3 e 60 minutos, com
exacerbação da encefalopatia em até 2/3 dos pacientes após 2 a 4 horas 3. Vários
relatos de casos apresentam resultados conflitantes com tendência a resultados
positivos1,2.
O estudo de Van der Rijt4 incluiu pacientes com encefalopatia subclínica e leve.
Houve tendência a maior resposta nos pacientes que receberam flumazenil, porém
sem alcançar significância estatística e com a maioria deles não apresentando
melhora.
Ensaio5 que avaliou pacientes com encefalopatia leve a moderada, evidenciou
que flumazenil, utilizado em bolus seguido por período de infusão contínua,
determinou melhora clinicamente relevante em 35% dos pacientes, comparado com
nenhum paciente no grupo placebo.
Estudo multicêntrico italiano6 estudou pacientes com encefalopatia grave (grau
III e IV), demonstrando haver melhora em pequena parte dos pacientes que
receberam flumazenil.
Pornier-Layrargues e colaboradores7 estudaram 21 pacientes cirróticos em
coma hepático, demonstrando melhora sintomática em 6 de 11 pacientes que
receberam flumazenil e em nenhum dos 10 que receberam placebo.
Analisando esses ensaios clínicos, flumazenil não apresenta benefício em
pacientes com encefalopatia subclínica ou leve, tendo possível, embora modesto,
efeito nos casos mais avançados.

Referências bibliográficas:

1. DRUGDEX® System: Hutchison TA, Shahan DR editors: DRUGDEX® System.


MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires 2001).
2. Park GR, Navapurkar V, Ferengi P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta
Anaesthesiol Scand 1995; 39 (suppl. 108): 23-34.
3. Ferenci P. Treatment of hepatic encephalopathy. [CD-ROM] UpToDate 7.3, 1998.
4. Van der Rijt CC, Schalm SW, Meulstee J, Stijnen T. Flumazenil therapy for hepatic
encephalopathy. A double blind cross over study. Gastroenterol Clin Biol 1995; 19: 572-80.
5. Gyr K, Meier R, Haussler J, et al. Evaluation of the efficacy and safety of flumazenil in the
treatment of portal systemic encephalopathy: A double blind, randomized, placebo
controlled multicenter study. Gut 1996; 39: 319-24.
6. Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III
and IV in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double blind, placebo-controlled,
cross-over study. Hepatology 1998; 28:374-78.
7. Pornier-Layrargues G, Giguere JF, Lavoie J, et al. Flumazenil in cirrhotic patients in hepatic
coma: a randomized double-blind placebo-controlled crossover trial. Hepatology 1994; 19:
32-37.

Antagonismo de baclofeno

Relatos de casos apresentam resultados conflitantes a respeito do


antagonismo de baclofeno por flumazenil.
Dois relatos de casos de pacientes com tétano grave em uso de baclofeno
mostram resultados favoráveis de flumazenil na reversão de depressão significativa do
sistema nervoso central. No primeiro1 houve retorno das contrações espásticas após a
administração de flumazenil. No segundo2 observou-se melhora da depressão
respiratória e do sistema nervoso.
Entretanto, dois outros relatos não demonstraram resposta ao flumazenil. O
primeiro de paciente com esclerose múltipla que utilizou baclofeno intratecal3 e o
segundo de homem comatoso que ingeriu superdosagem de baclofeno4.

Referências bibliográficas:

1. Sicignano A, Lorini FL. Does flumazenil antagonize baclofen (letter)? Intensive Care Med
1994; 20: 533.
2. Saissy JM, Vitris M, Demaziere J, et al. Flumazenil counteracts intrathecal baclofen-
induced central nervous system depression in tetanus. Anesthesiology 1992; 76: 1051-53.
3. Byrnes SMA, Watson GW, Hardy PAJ. Flumazenil: an unreliable antagonist in baclofen
overdose. Anesthesia 1996; 51: 481-82.
4. Roberge RJ, Martin TG, Hodgman M, et al. Supraventricular tachyarrhythmia associated
with baclofen overdose. Clin Toxicol 1994; 32: 291-97. In: DRUGDEX® System
5. DRUGDEX® System: Hutchison TA, Shahan DR editors DRUGDEX® System.
MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires 2001).

Intoxicação por etanol

Em paciente com intoxicação alcoólica (nível sérico de 332mg/dL) e depressão


respiratória, a administração de flumazenil melhorou a depressão respiratória e a
intubação orotraqueal foi evitada1. Série de casos de 10 pacientes intoxicados por
etanol mostrou melhora importante dentro da primeira hora da administração de
flumazenil de 1 a 10 mg, sem alterar o nível sérico de etanol2.
Tais achados não foram confirmados em ensaio clínico3 em que voluntários
sadios foram experimentalmente intoxicados por etanol intravenoso e flumazenil
administrado na dose de 0,1-0,2 mg/kg. Outro ensaio clínico controlado por placebo4,
realizado em pacientes com coma alcoólico, não demonstrou benefício de 1 mg de
flumazenil. A administração de 2,5 mg de flumazenil, de forma aberta, a 11 pacientes,
resultou na melhora da depressão do sistema nervoso central em 5 deles.

Referências bibliográficas:

1. Linowiecki K, Paloucek F, Donnelly A, Leikin JB. Reversal of ethanol induced respiratory


depression by flumazenil. Vet Hum Toxicol 1992; 34: 417-19.
2. Lheureux P, Askenasi R. Efficacy of flumazenil in acute alcohol intoxication: a double blind
placebo-controlled evaluation. Hum Exp Toxicol 1991; 10: 235-39.
3. Fluckiger A, Hartmann D, Leishman B, et al. Lack of effect of the benzodiazepine
antagonist flumazenil (RO 15-1788) on the performance of healthy subjects during
experimentally induced ethanol intoxication. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 273-76. In:
DRUGDEX® System: Hutchison TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX® System.
MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (Edition expires 2001).
4. Scollo-Lavizzari G & Matthis H. Benzodiazepine antagonist (RO 15-1788) in ethanol
intoxication: a pilot study. Eur Neurol 1985; 24: 352-54. In: DRUGDEX® System: Hutchison
TA & Shahan DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village,
Colorado (Edition expires 2001).

HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS NÃO-


BENZODIAZEPÍNICOS

Andry Costa
Evidências sobre intervenções com hipno-ansiolíticos não-benzodiazepínicos

Benefício definido
Insônia (zolpidem)
Transtorno de ansiedade generalizada (buspirona)

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em insônia
Hipnóticos não-benzodiazepínicos podem ser empregados em insônia. Dentre
eles, zolpidem (uso de até 3 semanas) demonstrou eficácia quando comparado a
placebo. Seu benefício consiste em menor latência para iniciar o sono, maior
qualidade do sono, menor número de despertares noturnos e melhora subjetiva do
paciente, com a sensação de estar dormindo melhor e de ter maior disposição no dia
seguinte. O uso intermitente – 5 vezes por semana – mostrou-se tão eficaz quanto o
uso diário1. Testado em pacientes resistentes ou intolerantes a benzodiazepínicos,
zolpidem melhorou vários parâmetros do sono, incluindo latência, tempo total de sono
e despertares noturnos2.
O uso crônico de zolpidem foi avaliado em vários estudos não controlados com
controles históricos3-6 e em um ensaio clínico7. Os efeitos clínicos já descritos foram
mantidos mesmo quando o tratamento perdurou por 360 dias.
Comparado com midazolam utilizado na fase pré-anestésica, zolpidem reduziu
significativamente o nível de concentração e o estado de alerta até 60 minutos após
procedimento cirúrgico8. Nesta mesma situação, produziu mais irritabilidade,
comportamento agressivo e humor negativo do que fenobarbital9.
Comparado com o flunitrazepam, zolpidem mostrou-se igualmente eficaz,
inclusive em pacientes com depressão e insônia refratária à administração de
clomipramina. Efeito residual na manhã seguinte foi observado com flunitrazepam,
mas não com zolpidem10. Ao ser comparado com triazolam, o zolpidem apresentou
resultados semelhantes em pacientes psiquiátricos11 e em idosos 12.
Conclusão: Zolpidem foi considerado medicamento de referência para
manejo de insônia em pacientes não responsivos ou intolerantes a benzodiazepínicos.

Referências bibliográficas:

1. Cluydts R, Peeters K, de Bouyalsky I, et al. Comparison of continuous versus intermittent


administration of zolpidem in chronic insomniacs: a double-blind, randomized pilot study. J
Intl Med Res 1998; 26:13-24.
2. Ciapparelli A, Colombo C, Cuccato G, et al. Shift to zolpidem, a new imidazopyridine
hypnotic, in insomniac patients previously taking benzodiazepine hypnotics. Minerva Psych
1993; 34: 29-38.
3. Kummer J, Guendel L, Linden J, et al. Long-term polysomnographic study of the efficacy
and safety of zolpidem in elderly psychiatric in-patients with insomnia. J Int Med Res 1993;
21:171-84.
4. Scharf MB, Mendels J, Thorpy M, et al. Safety of long-term zolpidem treatment in patients
with insomnia. Curr Ther Res 1994; 55: 1100-11.
5. Maarek L, Cramer P, Attali P, et al. The safety and efficacy of zolpidem in insomniac
patients: a long-term open study in general practice. J Int Med Res 1992; 20: 162-70.
6. Schlich D, L'Heritier C, Coquelin JP, et al. Long-term treatment of insomnia with zolpidem: a
multicentre general practitioner study of 107 patients. J Int Med Res 1991; 19: 271-79.
7. Scharf MB, Roth T, Vogel GW, et al. A multicenter, placebo-controlled study evaluating
zolpidem in the treatment of chronic insomnia. J Clin Psychiatry 1994; 55: 192-99.
8. Praplan-Pahud J, Forster A, Gamulin Z, et al. Preoperative sedation before regional
anaesthesia: comparison between zolpidem, midazolam and placebo. Br J Anaesthesia
1990; 64: 670-74.
9. Uhlig T, Hueppe M, Nidermaier B. Mehrdimensionale psychometrische Erfassung des
praeoperativen psychischen Befindens. Wirkungsvergleich von Zolpidem und Phenobarbital
in Kombination mit Promethazin als vorabendliche Praemedikation. Anaesthesist 1995; 44:
634-42.
10. Guazzelli M, Ciapparelli A, Balsamo EL, et al. Treatment of insomnia related to depressive
disorders. Effects of zolpidem versus flunitrazepam administration and withdrawal evaluated
in a double blind study. Minerva Psych 1993; 34: 193-203.
11. Pagot R, Cramer P, L'Heritier C, et al. Comparison of the efficacy and tolerability of
zolpidem 20 mg and triazolam 0.5 mg in anxious or depressed insomniac patients. Curr
Ther Res 1993; 53: 88-97.
12. Roger M, Attali P, Coquelin JP. Multicenter, double-blind, controlled comparison of zolpidem
and triazolam in elderly patients with insomnia. Clin Ther 1993; 15: 127-46.
13. Kupfer DJ, Reynolds CF. Management of Insomnia. N Engl J Med 1997; 366: 321-46.

Em transtorno de ansiedade generalizada (TAG)


Buspirona mostrou efeito semelhante a benzodiazepínicos no manejo do TAG1.
O início de efeito, entretanto, é mais tardio, podendo demorar até várias semanas.
Ensaio clínico randomizado (n=162)2 demonstrou que os pacientes com TAG
alocados para buspirona tinham maior probabilidade (55%) de apresentar melhora
quando comparados ao grupo placebo (35%). Os benefícios sobre os
benzodiazepínicos estão no menor potencial para abuso, menor incidência de
dependência e de sintomas de abstinência e menor potencialização de efeitos de
álcool e outros hipno-sedativos.
Um estudo3 observou menor taxa de resposta a buspirona administrada a
pacientes que haviam utilizado benzodiazepínicos. Especula-se a razão deste achado:
abstinência aos benzodiazepínicos ou mecanismo não conhecido.
Conclusão: Buspirona foi considerada medicamento de referência para
manejo de ansiedade generalizada em pacientes não responsivos ou intolerantes a
benzodiazepínicos.

Referências bibliográficas:

1. Rickels K, Schweizer E. The treatment of generalized anxiety disorder in patients with


depressive symptomatology. J Clin Psychiatry 1993; 54: 20-23.
2. Sramek JJ, Tansman M, Suri A, Hornig-Rohan M, Amsterdam JD, Stahl SM, et al. Efficacy
of buspirone in generalized anxiety disorder with coexisting mild depressive symptoms. J
Clin Psychiatry 1996; 57: 287-91.
3. DeMartinis N, Rynn M, Rickels K, Mandos L. Prior benzodiazepine use and buspirone
response in the treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61: 91-
94.
MONOGRAFIAS

ÁCIDO VALPRÓICO
Aline Matias de Freitas

Sinonímia
Ácido dipropilacético, ácido 2-propilpentanóico, ácido 2-propilvalérico, valproato
semisódico, valproato de sódio, valproato sódico.

Mecanismo de ação
Embora o mecanismo de ação não esteja estabelecido, é postulado que o
fármaco especificamente aumente a concentração do ácido gama-aminobutírico
(GABA), neurotransmissor inibitório no cérebro, por meio da inibição das enzimas
GABA-aminotransferase e succinil semialdeído desidrogenase, envolvidas na síntese
e na degradação do GABA. O aumento seletivo deste neurotransmissor acontece nos
sinaptosomos, principalmente em áreas de alta atividade. Porém, este mecanismo de
ação tem sido contestado. As concentrações do fármaco com as doses terapêuticas
são muito baixas para inibirem as enzimas, e o aumento local do GABA é muito
pequeno para causar efeitos anticonvulsivantes. Alternativamente foi postulado que o
ácido valpróico possa aumentarseletivamente a resposta pós-sináptica ao GABA.
Outros mecanismos propostos são efeito direto do fármaco nas membranas neuronais
e redução da transmissão excitatória por meio do aspartato. Entretanto nenhum
mecanismo de ação foi adequadamente comprovado por estudos experimentais.Existe
alguma evidência de que o ácido valpróico inibe a recaptação do GABA em glia e
terminações nervosas.

Indicações
Tratamento de todos os tipos de epilepsia. Episódios maníacos associados
com síndrome bipolar (PMD). Profilaxia de enxaqueca. Síndrome de fadiga crônica.
Controle da incontinência após anastomose íleo-anal. Monitoramento de ataque do
pânico e doenças de ansiedade.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou algum outro componente, doença hepática,
disfunção hepática severa.

Precauções
Monitorar a função do fígado antes da terapia e durante os primeiros 6 meses
de tratamento, pelo menos uma vez ao mês, e depois a cada 6 meses. Garantir
ausência de suscetibilidade prévia a hemorragias e antes de grandes cirurgias, e fazer
hemograma a cada 6 meses. Evitar uso concomitante com fármacos que alteram a
função plaquetária, por exemplo, aspirina e dipiridamol. Uso concomitante com outros
depressores do sistema nervoso central (fenitoína, fenobarbital e clonazepam) pode
causar sedação excessiva. Cuidado em pacientes com déficit renal, pancreatite, lúpus
eritematoso sistêmico, teste de urina falso-positivo para cetonas e crianças com
menos de 2 anos de idade. A concentração de ácido valpróico no leite materno varia
de 1 a 10% da concentração sérica, mesmo assim a amamentação deve ser
incentivada em mães epilépticas. A categoria de risco para a gestação é D (FDA).
Evitar a descontinuação repentina do medicamento. Há consenso de que o tratamento
da epilepsia deva ser iniciado com droga única. A monoterapia reduz riscos de
toxicidade e teratogenicidade, elimina problemas de interação farmacológica, melhora
a adesão dos pacientes e simplifica a avaliação da resposta terapêutica.

Reações adversas
> 10%:
Sedação, tontura, cefaléia, náuseas, vômitos, diarréia, fraqueza, diplopia, visão
turva.

DE 1% A 10%:
Edema periférico, ataxia, labilidade emocional, confusão mental, amnésia,
insônia, nervosismo, erupções cutâneas, alopécia, alteração do ciclo menstrual, dor
abdominal, anorexia, dispepsia, aumento do apetite, constipação, ganho ou perda de
peso, trombocitopenia, tremor, nistagmo, zumbido no ouvido, síndrome da influenza,
rinite.

< 1%:
Eritema multiforme, hiperamonemia (muitas vezes assintomática),
hepatotoxicidade (mais grave em crianças pequenas), pancreatite aguda,
prolongamento do tempo de sangramento, aumento transitório das enzimas do fígado,
parkinsonismo, encefalopatia, pseudoatrofia do cérebro e doenças hemostáticas
(especialmente trombocitopenia).
Em gestantes: defeitos cardíacos, faciais, esqueléticos e no tubo neural. A
própria epilepsia, o número de medicamentos, os fatores genéticos ou a combinação
destes fatores provavelmente influenciam a teratogenicidade da terapia
anticonvulsivante.

Interações medicamentosas
Diminuição de efeitos: carvão ativado diminui a absorção do ácido valpróico;
rifampicina aumenta a depuração do ácido valpróico; fenitoína aumenta o
metabolismo.
Aumento da concentração do ácido valpróico: eritromicina, felbamato,
clorpromazina e cimetidina diminuem a depuração e aumentam a meia-vida; o mesmo
ocorre com salicilatos em pacientes pediátricos, pela competição da ligação a
proteínas plamáticas, o que aumenta a fração livre do fármaco.
O ácido valpróico pode aumentar o efeito de depressores do SNC, com ou sem
aumento dos níveis plasmáticos do depressor. O ácido valpróico aumenta a
concentração de: diazepam, pois desloca a ligação deste com a albumina e inibe o
metabolismo; etossuximida por inibir seu metabolismo, sendo necessário monitorar os
níveis plasmáticos de ambos os medicamentos, especialmente na presença de outros
anticonvulsivantes; varfarina, deslocando-a do sítio de ligação a proteínas séricas,
sendo necessário monitorar testes de coagulação; zidovudina, diminuindo sua
depuração.
Quando carbamazepina é administrada junto com ácido valpróico, ocorre
aumento dos níveis séricos do metabólito ativo da carbamazepina ou diminuição dos
níveis do ácido, podendo ocorrer perda do controle das convulsões.
Junto com a lamotrigina, os níveis séricos de ácido valpróico podem diminuir
como também aumentar os níveis de lamotrigina.
Valproato inibe o metabolismo do fenobarbital, e este pode aumentar a
depuração do valproato.
O uso concomitante com a fenitoína leva a aumento da ação desta.

Farmacocinética
A absorção oral é rápida e quase total, retardada na presença de alimentos ou
na forma de drágeas. Possui pequeno volume de distribuição, circulando ligado a
proteínas (90%). Aumento na dosagem pode diminuir essa ligação, o mesmo
acontecendo em casos de insuficiência renal, cirrose e hepatite viral aguda. Com
concentração plasmática acima de 80 microgramas por mililitro, aumenta a forma livre,
devido à saturação dos sítios de ligação protéica. A correlação entre concentração
sérica e eficácia é fraca. Atinge o pico sérico entre 1 a 4 horas após ingestão oral.
Possui meia-vida de 8 a 12 horas. Metaboliza-se rápida e completamente
principalmente no fígado, com menos de 3% sendo excretados em forma inalterada
em urina e fezes. Nenhum dos metabólitos apresenta atividade antiepilética
significante. O tempo para atingir níveis estáveis é de 3 a 6 dias.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

O início cuidadoso do tratamento visa minimizar efeitos adversos.


Epilepsia

ADULTOS:
600-2500 mg/dia, fracionados em 2 a 3 tomadas.

CRIANÇAS:
Entre 15-30 kg: 125 mg/dia. Dividir a dose diária, se esta for maior que 250 mg.
Com > 30 kg: 250 mg após as refeições, aumentando a dose gradualmente
conforme a tolerância.
Profilaxia de enxaqueca
500 mg, podendo ir até 1000 mg/dia.
Mania
750 mg/dia, fracionados em 2 a 3 tomadas. Aumentar conforme a necessidade.
Ajuste de dose
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal.
Não deve ser administrado em pacientes com doença hepática ou insuficiência
hepática.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Ácido valpróico:
Comprimidos revestidos: 300 mg, 500 mg
Xarope: 50 mg/mL
Divalproato de sódio:
Comprimidos revestidos: 250 mg, 500 mg
Cápsula: 125 mg
Valproato de sódio:
Comprimidos revestidos: 200 mg, 300 mg, 500 mg, 576 mg
Cápsula: 250 mg
Drágeas: 200 mg, 500 mg
Xarope: 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Ácido valpróico:
Cápsulas: 150 mg, 250 mg, 300 mg, 500 mg
Divalproex sódico:
Comprimidos de liberação modificada: 125 mg, 250 mg, 500 mg
Cápsula: 125 mg
Valproato sódico:
Comprimidos: 200 mg, 500 mg
Comprimidos sulcados: 100 mg
Comprimidos de liberação modificada: 200 mg, 300 mg, 500 mg
Solução oral: 40 mg/mL
Xarope: 40 mg/mL, 50 mg/mL
Injeção: 100 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Líquido transparente, incolor á amarelo pálido, levemente viscoso,
apresentando odor característico. Levemente solúvel em água; livremente solúvel em
álcool, acetona, clorofórmio, éter, metanol, benzeno, n-heptano e hidróxido de sódio
1N; levemente solúvel em ácido clorídrico 0,1N. Estocar em recipiente de vidro
hermético, aço inoxidável ou de polietileno. A fórmula molecular é C8H16O2, com peso
molecular de 144,2.

AMITRIPTILINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ação
Este antidepressivo tricíclico não tem mecanismo de ação antidepressiva
completamente descrito. Sugere-se que iniba a recaptação de noradrenalina (NA) e
serotonina (5-HT) em neurônios adrenérgicos e serotoninérgicos no sistema nervoso
central. Amitriptilina parece ser mais potente na preservação de serotonina do que de
imipramina. Uso prolongado leva a diminuição de receptores pré-sinápticos do tipo
alfa-2 que, por mecanismo de feedback, inibem a liberação de NA. Desta forma,
quanto menor o número destes receptores, menor será a estimulação contra a
liberação de NA, e, conseqüentemente, maior quantidade de NA será liberada na
fenda sináptica.

Indicações
Síndrome depressiva maior, distúrbios depressivos na doença bipolar, dor
neurogênica e dor crônica (câncer, doenças reumáticas, nevralgia pós-herpética,
neuropatia pós-traumática ou diabética), enurese noturna, profilaxia de enxaqueca.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à amitriptilina. Período de recuperação imediato pós- infarto
do miocárdio. Uso conjunto com inibidores da monoamino oxidase. Glaucoma de
ângulo estreito. Gravidez e amamentação.

Precauções
Não fazer retirada abrupta em pacientes recebendo altas doses por período
prolongado. Intervalar de pelo menos duas semanas após uso de IMAO. Evitar a
ingestão de bebidas alcoólicas. Cautela em pacientes em eletroconvulsoterapia, com
distúrbios na condução cardíaca, retenção urinária, disfunção hepática ou renal,
síndrome maníaco-depressiva, esquizofrenia, hipertireioidismo e convulsões.
Pacientes potencialmente suicidas não devem ter acesso a grandes quantidades de
amitriptilina. Em idosos, a dose deve ser ajustada devido à lentidão no metabolismo e
na excreção. Categoria de risco para gestação D (FDA).

Reações adversas
NÃO HÁ RELATO DE INCIDÊNCIA:
Anemia aplásica, leucopenia, púrpura, trombocitopenia, pancitopenia,
modificações no eletrocardiograma, bloqueio cardíaco, taquicardia ventricular, extra-
sistolia ventricular, miocardiopatia, hipotensão, hipertensão maligna, agressão,
confusão, agitação, desorientação, convulsões, discinesia, parestesias, sedação,
delírio, mania, mioclonia (espamos clônicos), disfunção psicomotora, galactorréia,
distúrbio na secreção de hormônio antidiurético (ADH), ganho de peso, hipoglicemia,
porfiria, hipertermia, secura na boca, estomatite, constipação, distensão abdominal,
íleo paralítico, refluxo gastroesofágico, retenção urinária, impotência, disfunção sexual,
hepatotoxicidade, oftalmoplegia, fotossensibilidade, fototoxicidade, miastenia grave e
importantes efeitos de retirada.
Interações medicamentosas
Carbamazepina, fenobarbital e rifampicina diminuem o efeito da amitriptilina por
aumento de seu metabolismo. O antidepressivo potencializa a ação de depressores do
SNC, interfere na ação dos anticoagulantes orais, diminui os efeitos hipotensores de
clonidina, betanidina e guanetidina, potencializa os efeitos de simpaticomiméticos,
anticolinérgicos, inibidores da monoamino oxidase. A colestiramina pode diminuir a
absorção de amitriptilina. Cimetidina, ritonavir, indinavir, verapamil, diltiazem e
fenotiazinas aumentam a concentração plasmática da amitriptilina. O uso de lítio pode
aumentar o risco de neurotoxicidade. Efeitos aditivos com álcool.

Farmacocinética
A absorção oral é excelente. A biodisponibilidade é diminuída devido ao
significativo efeito de primeira passagem (40-70% da dose absorvida). A concentração
plasmática máxima ocorre em cerca de 4 horas após administração oral. A taxa de
ligação a proteínas é de 90-95%. O início do efeito terapêutico pode levar de 7 a 21
dias. É extensamente metabolizada no fígado. Os metabólitos são nortriptilina (ativo),
derivados hidroxilados e derivados conjugados. A meia-vida de eliminação é de 9 a 25
horas. Os metabólitos são excretados pela urina e em pequenas quantidades em
fezes e bile. Não pode ser removida por diálise.

Prescrição / Cuidados de administração


Via intramuscular

ADULTOS:
Inicialmente 20 - 30 mg, 4 vezes ao dia; mudar para forma oral logo que
possível.

Via oral

Depressão

IDOSOS E CRIANÇAS > 12 ANOS:


25-50 mg/dia, em doses divididas ou em única dose ao deitar. Dose máxima:
100 mg/dia

ADULTOS:
30-100 mg, ao deitar ou em doses divididas ao longo do dia. Dose máxima: 300
mg/dia
Enurese

DE 11 A 16 ANOS:
25-50 mg, ao deitar

DE 7 A 10 ANOS :
10-20 mg, ao deitar
Tratamento da dor

ADULTOS:
0-50 mg/dia, em dose única ao deitar.

CRIANÇAS:
Inicialmente 0,1mg/kg ao deitar, podendo aumentar até 0,5-2 mg/dia ao deitar.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Comprimido: 25 mg
Comprimido revestido: 25 mg
Cloridrato de amitriptilina:
Comprimido: 25 mg
Comprimidos revestidos: 25 mg, 75 mg

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de amitriptilina:
Comprimidos: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
Comprimidos revestidos: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
Cápsulas de liberação modificada: 25 mg, 50 mg
Solução oral: 5 mg/mL, 10 mg/mL
Injeção: 10 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Pode ser empregado nas formas de cloridrato e pamoato (embonato). O
cloridrato tem peso molecular de 313,9 e apresenta-se como pó cristalino branco ou
quase branco, inodoro. Deve ser protegido de luz. Livremente solúvel em água, álcool
e diclorometano e praticamente insolúvel em éter; uma solução a 1% em água tem pH
entre 5,0 – 6,0. A decomposição do cloridrato de amitriptilina em soluções aquosas
tamponadas é acelerada por íons metálicos, em especial por aqueles presentes em
ampolas de vidro de cor âmbar.
O pamoato de amitriptilina tem peso molecular de 943,2 e apresenta-se como
pó levemente amarelado, inodoro, praticamente insolúvel em água, levemente solúvel
em álcool e livremente solúvel em clorofórmio. Deve ser protegido da luz.
0,88g de amitriptilina base correspondem a 1 g de cloridrato e a 1,5 g de
pamoato de amitriptilina.
Os comprimidos devem ser estocados em recipientes fechados. As ampolas
devem ser estocadas à temperatura de 15-30 ºC e protegidas da luz. O fármaco
injetável não pode ser congelado e temperaturas superiores a 30 ºC devem ser
evitadas.
BUSPIRONA
Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação
A buspirona é representante da classe das azapironas (azaspirodecanedionas),
possuindo propriedades químicas e farmacológicas distintas das dos
benzodiazepínicos, barbitúricos ou outros fármacos sedativos/ansiolíticos. Seu
mecanismo de ação é desconhecido. Difere dos benzodiazepínicos por não exercer
efeitos anticonvulsivante, mio-relaxante e sedativo e não apresentar potencial para
dependência. Não apresenta tolerância cruzada com bensodiazepínicos ou outros
sedativos. In vitro, mostra afinidade seletiva por receptores serotonínicos 5-HT1A,
constituindo-se em agonista parcial, e moderada afinidade por receptores
dopaminérgicos D2 no cérebro. Parece atuar como agonista dopaminérgico pré-
sináptico. Também aumenta o metabolismo da norepinefrina no locus ceruleus. Não
interage com locais de fixação de benzodiazepínicos nem facilita a ação do GABA.
Alguns estudos sugerem que exerça efeito em outros sistemas de neurotransmissores.

Indicações
Tratamento de ansiedade generalizada, de leve a moderada intensidade. Não
se mostra eficaz em ansiedade severa ou em outros distúrbios de ansiedade.

Contra-indicações
Hipersensibilidade a buspirona.

Precauções
Segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças. Não usar em
pacientes com déficit das funções renal ou hepática. Não previne ou trata a síndrome
de abstinência dos benzodiazepínicos. Por isso a transição entre tratamento com
benzodiazepínicos para tratamento com buspirona deve ser gradual. Devido à
ausência de efeito depressor respiratório, pode ser especialmente útil no tratamento
de pacientes com doença pulmonar. Pode prejudicar a habilidade para dirigir ou operar
máquinas. Se possível, evitar a administração em nutrizes. O fator de risco gestacional
é B (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Tontura, cefaléia, agitação, delírio, náusea.

DE 1% A 10%:
Tontura.

< 1%:
Ataxia, visão borrada, dor inespecífica no tórax, confusão, desorientação,
pesadelos, zumbidos, febre, flatulência, diarréia, leucopenia, eosinofilia, urticária,
xerostomia.

Interações medicamentosas
Com trazodona ou outros inibidores específicos de recaptação de serotonina
causa síndrome serotonínica. Eritromicina, claritromicina, itraconazol, cetoconazol,
diltiazem e verapamil aumentam a concentração plasmática da buspirona.
Carbamazepina e rifampicina reduzem o nível sérico de buspirona. Essa aumenta a
concentração sérica do haloperidol. Uso conjunto com inibidores da MAO pode elevar
a pressão sangüínea. Não aumenta o efeito depressor do álcool sobre desempenho
motor e mental, mas é prudente evitar o uso concomitante. Pode interferir com a
dosagem das catecolaminas urinárias.

Farmacocinética
Rapidamente absorvida, sofre metabolismo de primeira passagem. Após a
administração oral, a concentração plasmática de buspirona não-modificada é muito
pequena e variada. Após dose única oral de 20 mg, o pico plasmático (1,66
nanogramas/mL) acontece entre 40 e 60 minutos A administração com alimentos pode
diminuir a velocidade de absorção, mas aumenta a biodisponibilidade.
Aproximadamente 90% da buspirona encontram-se ligados a proteínas plasmáticas.
Metaboliza-se principalmente por oxidação, produzindo muitos derivados hidroxilados
e um metabólito farmacologicamente ativo: 1-pirimidinil piperazina (1-PP). Cerca de
29% a 63% da dose são excretados na urina dentro de 24 horas, principalmente na
forma metabolizada. A excreção fecal é de 18% a 38%. A meia-vida é de 2 a 3 horas.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral:

ADULTOS:
5 mg, 3 vezes ao dia. Pode-se aumentar a dose em 5 mg/dia, a intervalos de 2
a 3 dias, conforme a necessidade. Não exceder 60 mg/dia.

AJUSTE DE DOSE:
Em insuficientes renais, a dose deve ser reduzida em 25% ou 50% da dose
usual.

Forma farmacêutica
Disponível no Brasil:

Comprimidos: 5 mg e 10 mg

Disponível no exterior:

Comprimidos: 5 mg, 10 mg, 15 mg e 30 mg


Aspectos farmacêuticos
O cloridrato de buspirona apresenta-se como pó branco cristalino, muito solúvel
em água, pouco solúvel em álcool e praticamente insolúvel em hexanos. Deve-se
estocar em recipiente vedado, protegido da luz, em temperatura entre 15 e 30 ºC.

CABERGOLINA
Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação
É derivado dos alcalóides do ergot, com atividade antiparkinsoniana, graças à
ação agonista em receptores centrais de dopamina, com alta afinidade por D2. Tem
prolongada duração de efeito.

Indicações
Tratamento de mulheres com hiperprolactinemia secundária ou não a
adenomas. Tratamento adjuvante de levodopa em doença de Pàrkinson.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros alcalóides do ergot. Hipertensão
arterial não controlada.

Precauções
Hipotensão postural ocorre com doses iniciais superiores a 1mg. Cautela com
uso simultâneo de outros hipotensores. Não é indicado para supressão de lactação
fisiológica. Suspender em caso de gravidez. Cautela em pacientes com história de
deficiência hepática. O escalonamento de doses deve ser lento, bem como a
suspensão do tratamento. Monitorar mensalmente os níveis de prolactina sérica.
Categoria de risco gestacional B (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Cefaléia (26%), tontura (17%), náusea (29%)

DE 1% A 10%:
Sonolência (2%), vertigem (4%), depressão (3%), ansiedade (1%), insônia
(1%), confusão (1%); hipotensão postural (1%), palpitações (1%), edema periférico
(1%), fogachos (3%); astenia (6%), fadiga (5%), acne (1%), prurido (1%), mastodínia
(2%), dismenorréia (1%),constipação (7%), dor abdominal (5%), dispepsia (5%),
vômito (4%), xerostomia (2%), diarréia (2%), flatulência (2%), artralgia (1%), parestesia
(2%), rinite (1%) e sintomas semelhantes a uma gripe (1%).
Interações medicamentosas
Diminuição de efeito: antagonistas dopaminérgicos (antipsicóticos,
metoclopramida).
Aumento de efeito hipotensor: anti-hipertensivos.
A absorção oral é rápida. O pico de efeito ocorre em 2-3 horas. Liga-se em
40% às proteínas plasmáticas. Distribui-se amplamente aos tecidos. Apresenta amplo
metabolismo hepático. Somente pequenas quantidades são excretadas sem
modificações na urina. A meia vida de eliminação é de 63-69 horas.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

0,25 mg/dia, em 2 vezes na semana; aumentar a dose em 0,25 mg, 2 vezes na


semana até o máximo de 1 mg. O acréscimo de doses deve ser lento e condicionado
pelos níveis séricos de prolactina.

Formas Farmacêuticas
Disponível no Brasil:

Comprimido: 0,5 mg

Disponíveis no exterior:

Comprimido: 0,5 m
Comprimido sulcado: 0,5 mg

Aspectos Farmacêuticos
Os comprimidos devem ser estocados à temperatura ambiente (20-25 oC).

CARBAMAZEPINA
Neudo Magnano Heleodoro

Mecanismo de ação
É derivado do iminostilbeno com propriedades anticonvulsivante,
antineurálgica, anticolinérgica, antidiurética, antiarrítmica e de relaxante muscular.
Deprime a atividade do núcleo ventral do tálamo, diminui a transmissão sináptica e
aumenta o limiar neural aos estímulos repetidos, por meio da limitação da
transferência de íons nos canais de sódio na membrana. O efeito antidiurético tem
sido associado a níveis séricos reduzidos de hormônio antidiurético.
Indicações
Tratamento de crises parciais complexas ou simples, com ou sem perda da
consciência, e de crises tonicoclônicas generalizadas. Neuralgia do trigêmeo. Doença
bipolar (resistente ao lítio). Diabetes insípido. Dor crônica. Esquizofrenia resistente.
Síndrome de abstinência do álcool. Síndrome das pernas inquietas. Comportamento
psicótico associado a demência.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, aos componentes da formulação ou aos
antidepressivos tricíclicos (hipersensibilidade cruzada). Mielossupressão. Uso
concomitante com inibidores da monoamino oxidase (fenelzina, tranilcipromina,
selegilina e outros).

Precauções
Em nutrizes, gestantes (principalmente no primeiro trimestre), insuficientes
hepáticos, cardíacos e renais, idosos, pacientes com história de ataques epilépticos
atípicos ou com história de reações hematológicas a outros fármacos. As
concentrações terapêuticas variam de 6 a 12 microgramas/mL. A terapia não deve ser
descontinuada de forma abrupta. É preciso monitorar parâmetros hematológicos e de
funções hepática e renal. Pode ocorrer aumento da pressão intra-ocular. Em pacientes
com alterações mentais pode ocorrer agitação. Inibidores da MAO devem ser
suspensos 14 dias antes de iniciar tratamento com carbamazepina. Na associação
com anticoncepcionais orais, a carbamazepina pode diminuir os níveis plasmáticos
dos esteróides, pelo que as pacientes devem usar métodos contraceptivos acessórios.
Atravessa a placenta, estando associada a malformações congênitas (faciais,
cranianas, cardíacas, spina bífida), também influenciadas pela própria epilepsia. A
relação risco-benefício favorece o uso na gestação e na amamentação. Fator de risco
para a gestação D (FDA).

Reações adversas
>10%:
As reações adversas mais freqüentes são: náuseas, vômitos, sonolência,
vertigens, cefaléia, ataxia e diplopia

DE 1% A 10%:
Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tópica, hiponatremia,
diarréia, diaforese, síndrome de secreção inapropriada de HAD

< 1%:
Os efeitos mais graves e raros são as discrassias sangüíneas (anemia
aplástica e agranulocitose), hepatotoxicidade, anormalidades cardíacas, insuficiência
renal, eosinofilia pulmonar e erupção cutânea. A literatura descreve ainda outros
efeitos menos comuns como: pancitopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia,
eosinofilia, anemia hemolítica, arritmia cardíaca, falência cardíaca, cefaléia, confusão
mental, depressão, agitação, psicose, mania, neurite periférica, hipotiroidismo, porfiria,
hipertermia, ganho de peso, pancreatite, visão turva, retinopatia, acne, eritema
multiforme, alopécia, osteomalácia e hiperssensibilidade.

Interações medicamentosas
Carbamazepina faz auto e hetero-indução enzimática, diminuindo as
concentrações séricas de inúmeros fármacos, quando em uso simultâneo. Por isso, as
doses desses devem ser aumentadas na vigência da associação.
Aumento de efeito de carbamazepina: ácido valpróico, cetoconazol, cimetidina,
claritromicina, danazol, diltiazem, eritromicina, fluconazol, flunarizina, fluoxetina,
fluvoxamina, isoniazida, loxapina, metronidazol, miocamicina, nafimidona, nefazodona,
niacinamida, omeprazol, propoxifeno, protriptilina, quinupristina/dalfopristina,
rifampicina, ritonavir, sertralina, ticlopidina, trazodona, troleandomicina, verapamil,
vigabatrina e viloxazina (inibição do metabolismo da carbamazepina)
Diminuição de efeito de carbamazepina: acetilcisteína, cetorolaco, cisplatina,
doxorrubicina, fenobarbital, pentobarbital e primidona.
Carbamazepina diminui efeito de: alprazolam, amitriptilina, amoxapina,
anisindiona, atracúrio, betametasona, bupropiona, clordiazepóxido, clomipramina,
clonazepam, contraceptivos orais, cortisona, ciclosporina, delavirdina, dexametasona,
dicumarol, donepezil, dotiepina, doxacúrio, doxepina, doxiciclina, estradiol,
etossuximida, etretinato, felodipina, femprocumona, haloperidol, hidrocortisona,
imipramina, indinavir, itraconazol, lamotrigina, mebendazol, metadona, metilfenidato,
metilprednisolona, mianserina, midazolam, nelfinavir, nimodipina, nortriptilina,
olanzapina, pancurônio, pipecurônio, praziquantel, prednisona, prednisolona,
rapacurônio, risperidona, rocurônio, saquinavir, tacrolimus, teofilina, tiagabina,
topiramato, tramadol, trimipramina, varfarina, vecurônio, vincristina.
Carbamazepina aumenta efeito de: metabólitos hepatotóxicos de paracetamol
(por aumentar o metabolismo deste).
A coadministração com amprenavir e desipramina pode ocasionar diminuição
de sua concentração plasmática e/ou aumento da concentração plasmática da
carbamazepina. A associação com adenosina pode aumentar o grau de bloqueio
cardíaco, sendo recomendado intervalo de 4 dias entre as administrações dos dois
fármacos. A associação com inibidores da monoamino oxidase (clorgilina, fenelzina,
iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, nialamida, pargilina, procarbazina,
selegilina, toloxatona, tranilcipromina) é contra-indicada, em função de resposta
hipertensiva, hiperpirexia e convulsão.
A associação com clozapina deve ser evitada, devido ao risco potencial de
dano a medula óssea, decorrente dos dois fármacos. A associação com felbamato
pode diminuir a concentração plasmática da carbamazepina e a carbamazepina pode
diminuir a concentração plasmática do felbamato. A associação com
fosfenitoína/fenitoína pode diminuir a concentração plasmática da carbamazepina e
diminuir/aumentar a concentração plasmática da fosfofenitoína/fenitoína. A associação
com diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) pode ocasionar hiponatremia, sendo
recomendada a monitorização dos eletrólitos ou mesmo suspender o diurético ou
selecionar outro anticonvulsivante. A associação com sais de lítio pode provocar
neurotoxicidade aditiva.
Farmacocinética
A biodisponibilidade do comprimido é de 70 a 79% e da suspensão é de 96%,
sendo aumentada na presença de alimentos. A absorção oral é lenta e errática. Atinge
o pico plasmático em 4 a 8 horas, podendo demorar até 24 horas, principalmente se
são dadas altas doses. A ligação protéica é de 76%, apresentando volume de
distribuição de 0,8 a 2 L/kg. Distribui-se rapidamente aos tecidos. No líquido cérebro-
espinhal atinge concentrações que correpondem às da droga livre no plasma. No leite
materno pode alcançar 60% da concentração materna. O metabolismo é hepático
(98%), via citocromo P450, formando metabólitos ativos, do tipo epóxidos. A excreção
é principalmente renal (72%). A meia vida de eliminação é de 12 a 17 horas. A
carbamazepina é dialisável (hemodiálise), com depuração de 40 a 64 mL/minuto. A
remoção por meio de diálise peritoneal é mínima.

Prescrição/Cuidados de administração
A dose deve ser ajustada individualmente, em função da eficácia clínica, com
monitoração dos níveis sangüíneos. A forma de suspensão não deve ser dada
simultaneamente com outras medicações líquidas ou diluentes. O pico sangüíneo da
suspensão é maior que o do comprimido, sendo preferível a administração de doses
menores e mais freqüentes durante o dia. As doses devem ser administradas com
alimentos. Fracionamento diário em três vezes parece evitar flutuações plasmáticas.
Quando usada sozinha, em dose única diária, encontram-se maiores níveis
plasmáticos com menores doses (13,7mg/kg/dia), mas também altas flutuações nos
níveis séricos. A forma de liberação lenta (carbamazepina-SR) visa diminuir
flutuações, reduzir freqüência diária de administrações e aumentar adesão. Doses de
5-9 mg/kg/dia determinam níveis efetivos. Comprimidos de carbamazepina podem
perder eficácia quando expostos à umidade.

Via oral

Epilepsia

ADULTOS:
Dose inicial: 200 mg (comprimido), três vezes ao dia, ou 100mg (suspensão),
quatro vezes ao dia; a cada semana, a dose pode ser aumentada por adição de 200
mg por dia na última administração do dia, até a resposta clínica ser obtida. Dose de
manutenção: 800-1.200 mg/dia.

CRIANÇAS > 12 ANOS:


200 mg, duas vezes ao dia (comprimidos) ou 100 mg, quatro vezes ao dia
(suspensão); o aumento da dose é feito por adição de 200 mg/dia, a cada semana, na
última dose do dia, até a obtenção da resposta clínica. Dose de manutenção: 800-
1.000 mg/dia, até 1.200 mg/dia (dose máxima).

CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:
100 mg, duas vezes ao dia (comprimidos), ou 50 mg, quatro vezes ao dia
(suspensão); o aumento da dose é feito por adição de 100 mg/dia na última dose do
dia, a cada semana, até a obtenção da resposta clínica. Dose de manutenção: 400-
800 mg/dia, até o máximo de 1.000 mg/dia.

CRIANÇAS < 6 ANOS:


10-20 mg/kg/dia, divididas em duas ou três tomadas, ou em quatro tomdas
(suspensão oral); a dose pode ser aumentada a intervalos semanais, até obtenção da
resposta clínica. Dose de manutenção: até 35mg/kg/dia, fracionados em três a quatro
vezes ao dia.
Neuralgia do trigêmeo

ADULTOS:
Dose inicial: 100-200 mg, três vezes ao dia ou 50 mg (2,5 mL da suspensão),
quatro vezes ao dia; a dose pode ser aumentada em 200 mg/dia, subdivididos em 2-4
doses diárias. Dose de manutenção: 400-800 mg/dia, não devendo exceder a
1.200mg/dia; a cada 3 meses, deve-se tentar diminuir a quantidade do fármaco até a
dose mínima efetiva ou até a suspensão de tratamento.
Doença bipolar

ADULTOS:
600-1.600 mg/dia, divididos em três ou quatro tomadas.
Ajuste de dose
Em insuficiência renal, em idosos e nos pacientes submetidos à diálise, não é
necessária redução da dose. Em disfunção hepática, pode agravar o quadro clínico.
Profilaxia de enxaqueca

CRIANÇAS:
10-20 mg/kg/dia, divididos em duas tomadas; se necessário, a dose deve ser
aumentada lentamente.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Comprimidos: 200 mg, 400 mg


Comprimidos revestidos: 200 mg, 400 mg
Comprimidos de liberação modificada: 200 mg, 400 mg
Suspensão oral: 20 mg/mL
Xarope: 20 mg/mL
Supositórios: 125 mg, 250 mg

Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 100 mg, 200 mg, 400 mg


Comprimidos sulcados: 100 mg, 200 mg, 400 mg
Comprimidos mastigáveis: 100 mg, 200 mg
Comprimidos de liberação modificada: 100 mg, 200 mg, 400 mg
Comprimidos de liberação modificada sulcados: 200 mg, 400 mg
Cápsulas de liberação modificada: 200 mg, 300 mg
Suspensão oral: 20 mg/mL
Supositórios: 125 mg, 250 mg
Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. Conservar em
temperaturas entre 15 e 30 ºC, em recipientes bem fechados e protegidos da luz.
Proteger de umidade, já que um terço ou mais da eficácia pode ser perdida nessa
condição.

CLOMIPRAMINA
Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação
É antidepressivo tricíclico e amina terciária. Inibe seletivamente a recaptação
de serotonina. O metabólito ativo – norclomipramina - inibe a recaptação de
norepinefrina, além de conservar alguma propriedade inibitória sobre a recaptação de
serotonina. A ação antidepressiva não parece ater-se somente à facilitação inicial da
neurotransmissão serotonérgica ou noradrenérgica. Seguem-se a elas inúmeras
adaptações no sistema nervoso, envolvendo diminuição do número de receptores
beta-adrenérgicos e de tipo 2 de serotonina, aumento de resposta eletrofisiológica de
receptores tipo 1alfa de serotonina localizados pós-sinapticamente e diminuição da
resposta destes mesmos receptores quando localizados no soma dos neurônios
serotoninérgicos.

Indicações
Tratamento de distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, depressão
e alguns tipos de dor crônica neurogênica.

Contra-indicações
Hipersensibilidade a clomipramina ou fármacos antidepressivos tricíclicos. Uso
concomitante com inibidores da monoamino oxidase (MAO). Fase de recuperação
aguda pós-infarto do miocárdio.

Precauções
História de convulsões ou uso concomitante com outros fármacos que
diminuam o limiar de convulsão. Pacientes potencialmente suicidas não devem usar
grandes quantidades de clomipramina. Usar com cuidado em pacientes com asma,
retenção urinária e glaucoma de ângulo estreito. Deve-se ter cuidado em atividades
que requeiram alerta como dirigir, operar máquinas ou natação. A segurança e eficácia
não foram estabelecidas em crianças menores de 10 anos. O fator de risco
gestacional é C (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Tontura, sonolência, cefaléia, insônia, nervosismo, mudança de libido,
xerostomia, constipação, aumento do apetite, náusea, ganho de peso, dispepsia,
anorexia, dor abdominal, fadiga, tremor, mioclonia, aumento da diaforese.

DE 1% A 10%:
Hipotensão, palpitações, taquicardia, confusão, hipertonia, distúrbios do sono,
bocejos, distúrbios da fala, sonho anormal, parestesia, prejuízo da memória,
ansiedade, tique nervoso, prejuízo da coordenação, agitação, enxaqueca,
despersonalização, labilidade emocional, ondas de calor, febre, erupção cutânea,
prurido, dermatite, diarréia, vômito, retenção urinária, turvação visual, dor nos olhos.

< 1%:
Alterações da acomodoção visual, alopécia, alargamento da respiração,
pequena diminuição do tônus do esfíncter esofágico podendo causar refluxo
gastrintestinal, galactorréia, sensibilidade anormal no ouvido, aumento das enzimas
hepáticas, depressão medular, fotossensibilidade, convulsões, síndrome da secreção
inapropriada do hormônio antidiurético, problemas gengivais.

Interações medicamentosas
Diminuem os efeitos da clomipramina: carbamazepina, fenobarbital e
rifampicina aumentam o metabolismo da clomipramina, resultando em diminuição de
efeito. Colestiramina e colestipol podem-se ligar ao antidepressivo, reduzindo sua
absorção.
Aumentam os efeitos da clomipramina: cimetidina, metilfenidato, diltiazem,
verapamil, indinavir e ritonavir diminuem o metabolismo da imipramina. Fenotiazinas
aumentam a concentração de clomipramina.
Clomipramina diminui os efeitos de: betanidina, clonidina, debrisoquina,
guanadrel, guanetidina, guanabenz e guanfacina.
Clomipramina aumenta os efeitos de: depressores do sistema nervoso central
(sedativos, hipnóticos ou etanol), tolazamida, clorpropamida, fenotiazinas,
anfetaminas, varfarina, epinefrina, norepinefrina e fenilefrina, lítio e anticolinérgicos.
Com altretamina pode causar hipertensão ortostática. Com inibidores da MAO,
há relatos de hiperpirexia, hipertensão, taquicardia, confusão, convulsão e morte
(síndrome da serotonina), pelo que esta combinação deve ser evitada. Clomipramina
pode aumentar o tempo de protrombina em pacientes estabilizados com varfarina.
Com lítio, aumenta o risco de neurotoxicidade.

Farmacocinética
É rapidamente absorvida no trato gastrintestinal. Apresenta metabolismo de
primeira passagem, originando o metabólito ativo norclomipramina. O pico sérico
ocorre entre 2 e 6 horas. Clomipramina e norclomipramina são amplamente
distribuídas e ligam-se às proteínas plasmáticas e aos constituintes teciduais.
Atravessam a placenta e distribuem-se no leite materno. O volume de distribuição
varia de 7 a 20 litros/kg. Clomipramina e norclomipramina têm meia-vida de eliminação
plasmática de cerca de 21 horas e 36 horas, respectivamente. Ambas biotransformam-
se por hidroxilação e N-oxidação. Aproximadamente dois terços de uma dose única de
clomipramina são excretados na urina, na forma livre ou como metabólitos; o restante
é excretado nas fezes.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral

ADULTOS
25 mg/dia, inicialmente; aumento gradativo até 100 mg/dia, durante as
primeiras duas semanas; aumentos gradativos subseqüentes nas próximas semanas,
até um máximo de 250 mg/dia.
CRIANÇAS > 10 ANOS
25 mg diários; aumentar gradativamente durante as primeiras duas semanas
até 3 mg/kg/dia ou 200 mg/dia, o que for menor.
Inicialmente, administrar em doses divididas, junto às refeições para reduzir os
efeitos adversos gastrintestinais. Após, a dose total diária pode ser administrada uma
vez ao dia, ao deitar, para minimizar a sedação durante o dia. O efeito terapêutico
ocorre após 2 a 3 semanas, período que deve ser respeitado antes de novo ajuste de
dose.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Cloridrato de clomipramina:
Drágeas 10 mg, 25 mg
Comprimidos de liberação lenta 75 mg
Sol. Injetável 12,5 mg/ml (amp. 2 ml)

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de clomipramina:
Cápsulas: 25 mg, 50 mg, 75 mg

Aspectos farmacêuticos
Pó cristalino, levemente higroscópico, branco ou levemente amarelado.
Livremente solúvel em água e em diclorometano; solúvel em álcool; praticamente
insolúvel em éter. Uma solução em água a 10% tem pH de 3,5 a 5,0. Estocar entre 15
e 30 ºC, em frasco vedado e protegido da luz.

CLORPROMAZINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação
Antipsicótico convencional, composto alifático do grupo das fenotiazinas.
Bloqueia receptores pós-sinápticos dopaminérgicos, alfa-adrenérgicos, muscarínicos e
histamínicos cerebrais. O bloqueio dopaminérgico em sistema límbico explica os
efeitos antipsicóticos; em territórios hipotalâmicos e hipofisários, acarreta efeitos
endócrinos, como aumento na liberação de prolactina e redução de liberação de
hormônio de crescimento e hormônio liberador de corticotrofina; em gânglios da base,
justifica os efeitos extrapiramidais; em zona disparadora quimiorreceptora bulbar,
explica o efeito antiemético. A interação com receptores muscarínicos e alfa-
adrenérgicos determina, respectivamente, efeitos anticolinérgicos (visão borrada,
constipação) e hipotensão postural.

Indicações
Tratamento de esquizofrenia. Tratamento agudo de mania. Tratamento de
delírio e demência. Síndrome de Tourette. Tratamento de soluços incoercíveis.
Tratamento de êmese.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à clorpromazina e aos componentes da fórmula. Depressão
grave do SNC. Doença cardiovascular grave. Glaucoma de ângulo estreito.

Precauções
Não interromper abruptamente o tratamento. Uso cauteloso em pacientes com
cirrose, convulsão e supressão da medula óssea. A relação risco-benefício deve ser
avaliada em casos de alcoolismo, fumo, angina pectoris, discrasias sangüíneas, mal
de Parkinson, retenção urinária, idosos, doenças cardiovasculares e pulmonares,
insuficiência renal ou hepática, síndrome neuroléptica maligna. Interromper o uso 48
horas antes de realizar mielografia. Soluções injetáveis que contenham sulfito podem
causar alergia. Pode ocorrer hipotensão significativa quando administrada por via
parenteral. Uso cauteloso durante gravidez e amamentação. Segurança em crianças
menores de 6 meses não foi estabelecida. Categoria de risco para a gestação C
(FDA).

Reações adversas
Hipotensão postural, taquicardia, alterações no eletrocardiograma, sedação,
convulsões, distonia aguda, tremor perioral, acatisia, pseudoparkisonismo, síndrome
neuroléptica maligna, discinesia tardia, hipertermia, hiperprolactinemia, ginecomastia,
amenorréia, galactorréia, ganho de peso, disfunção sexual, impotência,
hepatotoxicidade, cirrose biliar, icterícia, dermatites, retenção urinária, xerostomia,
constipação, náuseas, visão turva, retinopatia pigmentar, hipersensibilidade à luz,
agranulocitose, eosinofilia, leucopenia, anemia hemolítica, anemia aplástica,
trombocitopenia, pancitopenia, tromboembolismo.

Interações medicamentosas
Diminuição de efeito: lítio, antiácidos e antidiarréicos podem reduzir a absorção
gastrintestinal de clorpromazina. Fumo e barbitúricos aumentam o metabolismo
hepático de clorpromazina.
Aumento de efeito: cloroquina, bloqueadores beta-adrenérgicos, sulfadoxina-
pirimetamina podem aumentar a concentração de clorpromazina.
O aumento dos níveis de prolactina causado pela clorpromazina pode interferir
na ação da bromocriptina.
Aumenta o efeito hipotensor de anti-hipertensivos e os efeitos anticolinérgicos
de antidepressivos tricíclicos e antiparkinsonianos. Pode reverter o efeito pressor da
adrenalina. Álcool, opióides, anestésicos gerais e hipno-sedativos têm seus efeitos
sedativos e depressores respiratórios potencializados.

Farmacocinética
A absorção oral é boa e a biodisponibilidade é de 32%. Diminui em presença
de alimentos. Pico plasmático ocorre entre 2 a 4horas após administração oral. Após
injeção intramuscular que evita o metabolismo de primeira passagem, níveis séricos
surgem em 15 a 30 minutos. O efeito terapêutico ocorre de 4 a 7 dias. A taxa de
ligação a proteínas plasmáticas é de 90% a 99%. O volume de distribuição é de 8 a
160 l/kg. Atravessa a placenta e aparece no leite materno. Metaboliza-se no fígado a
vários metabólitos ativos e inativos. A meia vida de eliminação é 24 horas. Os
metabólitos são excretados na urina e menos de 1% é excretado na forma íntegra.
Não é dialisável.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

CRIANÇAS:
0,5 mg/kg/dose, a cada 4-6 horas. Dose máxima: 200 mg/dia.

ADULTOS:
Em psicose:
50-200 mg/dia. Dose máxima: 2000 mg/dia.
Em êmese :
10-25 mg, a cada 4-6 horas.
Em soluços intratáveis:
25-50 mg, 3 a 4 vezes ao dia.

Via intramuscular

CRIANÇAS:
0,5 mg/kg/dose, a cada 6-8 horas.
Dose máxima (até 5 anos): 40 mg/dia. Dose máxima (mais de 5 até 12 anos):
75 mg/dia.

ADULTOS:
Em surto psicótico:
25-50 mg, repetidos a cada 30 minutos, até cessação da excitação
psicomotora. Doses adicionais, a intervalos de4-8 horas, por 24-72 horas.
Via intravenosa

Esta via é desaconselhada, por ser muito irritante.

Via retal

CRIANÇAS:
0,5 mg/kg, a cada 6-8 horas.

ADULTOS:
100 mg, a cada 6-8 horas. Dose máxima: 400 mg.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Comprimidos (cloridrato): 25 mg e 100 mg


Solução oral (cloridrato): 4 mg/ml e 40 mg/ml
Solução injetável (cloridrato): 5 mg/ml e 25 mg/ml

Disponíveis no exterior:

Comprimidos (cloridrato): 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg,


150mg, 200 mg e 300 mg
Xarope: 2mg/ml
Solução oral(cloridrato): 5 mg/ml, 20 mg/ml, 30 mg/ml e 100 mg/ml
Supositório: 25 mg e 100 mg
Solução injetável (cloridrato): 5 mg/ml e 25 mg/ml

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó branco, inodoro com peso molecular de 318,86,
insolúvel em água, livremente solúvel em álcool e éter e muito solúvel em clorofórmio.
O cloridrato de clorpromazina apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco
com peso molecular de 355,3, solúvel em água, álcool e praticamente insolúvel em
éter. 111 mg de cloridrato de clorpromazina equivalem a 110 mg de clorpromazina.
Supositórios, comprimidos e soluções injetáveis devem ser armazenados entre
15 ºC e 30 ºC e xarope deve ser armazenado abaixo de 25 ºC. A solução injetável não
deve ser refrigerada. Proteger da luz. Soluções fortemente coloridas devem ser
descartadas. Solução diluída (1 mg/ml) permanece estável por 30 dias.

CLOZAPINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação
É antipsicótico atípico, composto heterocíclico, derivado dibenzodiazepínico
tricíclico. Apresenta fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2
(40-50%), D3 e D5, mas elevada afinidade por receptores D4. Interage ainda com
receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C(70-90%), alfa-1 e 2 – adrenérgicos, colinérgicos
muscarínicos e histamínicos H1 do sistema nervoso central. O bloqueio seletivo de
receptores dopaminérgicos explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais.

Indicações
Tratamento de esquizofrenia crônica em pacientes refratários ou intolerantes
aos antipsicóticos convencionais.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à clozapina e aos componentes da fórmula. Distúrbios
mieloproliferativos (agranulocitose ou severa granulocitopenia).

Precauções
Não deve ser iniciado tratamento em pacientes com leucócitos < 3500 /mm3 e
deve-se interromper tratamento com leucócitos < 3000/mm3. Controlar semanalmente
os parâmetros hematológicos até a 18ª semana e, a seguir, uma vez por mês. Após
suspensão do tratamento, realizar controle hematológico por quatro semanas.
Aparecimento de febre, malestar e aparente infecção respiratória deve levar à suspeita
de súbita discrasia sangüínea, obrigando à contagem hematológica. Como pode
ocorrer aumento de peso, dieta deve ser controlada, especialmente em obesos. Não
interromper abruptamente o tratamento. Usar cautelosamente em pacientes com
doenças cardiovasculares e pulmonares, insuficiência renal ou hepática, história de
convulsões e síndrome neuroléptica maligna, glaucoma e hipertrofia prostática. Uso
cauteloso durante gravidez e amamentação. Segurança e eficácia em crianças não
foram estabelecidas. Categoria de risco para a gestação B (FDA).

Reações adversas
>10%:
Taquicardia, sonolência, tontura, constipação, ganho de peso, diarréia,
sialorréia, incontinência urinária.

1% A 10%:
Mudanças no eletrocardiograma, hipertensão, hipotensão, síncope, dor de
cabeça, pesadelos, convulsões, acatisia, desconforto abdominal, xerostomia, náusea,
vômito, leucopenia, eosinofilia, tremor, rash.

<1%:
Agranulocitose (1:10.000 pacientes), arritmias, visão borrada, granulocitopenia,
impotência, infarto do miocárdio, miocardites, síndrome neuroléptica maligna,
pericardites, rigidez, discinesia tardia, trombocitopenia, insuficiência cardíaca
congestiva.
Interações medicamentosas
Diminuição de efeitos: carbamazepina, fenitoína, primidona e fumo induzem
enzimas hepáticas e aumentam a velocidade de biotransformação de clozapina,
diminuindo seus níveis séricos. Ácido valpróico pode reduzir as concentrações de
clozapina.
Aumento de efeitos: claritromicina, cimetidina, eritromicina, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina podem inibir o metabolismo da clozapina.
Depressores do sistema nervoso central, álcool, opióides, anestésicos e hipno-
sedativos têm seus efeitos sedativos e depressores respiratórios potencializados.
Clozapina pode reverter o efeito pressor de epinefrina. Aumenta os efeitos
anticolinérgicos de antidepressivos e antiparkinsonianos.

Farmacocinética
Absorção por via oral é rápida e completa (90-95%), não sendo alterada com a
ingestão de alimentos. A biodisponibilidade é de 50% devido ao metabolismo de 1ª
passagem. Pico plasmático ocorre entre 2 a 3 horas após administração oral, atingindo
níveis séricos de 300-500 nanogramas/litro. Taxa de ligação a proteínas plasmáticas é
de 97%. Volume de distribuição é de 6 l/kg. O início do efeito terapêutico ocorre 3
meses após administração oral. Extensamente metabolizada pelo sistema enzimático
CYP2D6, originando metabólitos desmetilclozapina (ativo) e N-óxido clozapina
(inativo). A meia vida de eliminação é de 8 a 12 horas. Os metabólitos são excretados
na urina (50%) e nas fezes (30%).

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

Tratamento inicial:
1º dia - 12,5 mg, 1 ou 2 vezes ao dia;
2º dia - 25 mg, 1 ou 2 vezes ao dia
Se o tratamento for bem tolerado, aumentar progressivamente em incrementos
de 15 a 50 mg até chegar a 150 mg/dia. Faixa de dosagem: 150-450 mg/dia. Dose
máxima: 900 mg/dia.

Via intramuscular

Dose: 150 a 300 mg/dia. Dose máxima: 600 mg/dia.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Comprimidos: 25 mg e 100 mg
Solução injetável: 25 mg/ml
Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 25 mg e 100 mg

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino amarelo. O peso molecular é de 326,8.
Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool, livremente solúvel em
diclorometano, solúvel em soluções diluídas de ácido acético. Deve ser armazenada
em temperaturas até 30 ºC.

DIAZEPAM
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Mecanismo de ação
É um hipno-sedativo da classe dos benzodiazepínicos que aumenta a ligação
de ácido gama-amino-butírico (GABA), potente depressor do SNC, a receptores
específicos, situados principalmente em sistema límbico e formações reticulares
neocortical e mesencefálica. Apesar de o exato mecanismo não ser conhecido,
admite-se que a presença de diazepam aumente a afinidade de GABA pelos
receptores neuronais. Reflexos pré-sinápticos são inibidos, produzindo relaxamento da
musculatura esquelética (observado apenas com doses altas do fármaco). Parece
também haver direta ação periférica na contratilidade muscular. Supõe-se que interfira
diretamente na transmissão neuronal.

Indicações
Manejo sintomático de estados de ansiedade, pânico e insônia transitória.
Promove sedação pré-anestésica, leve anestesia e amnésia. É também empregado
como relaxante da musculatura esquelética. É fármaco de escolha para tratamento de
crise convulsiva febril e estado epiléptico. É utilizado também na síndrome de
abstinência do álcool. Diazepam em altas doses pode induzir anestesia, provocando
hipnose. É usado quando existe contra-indicação ao emprego de tiopental. Em relação
a este apresenta maior variabilidade individual no que tange às doses hipnóticas,
maior latência de efeito (de até vários minutos) e recuperação mais lenta. Apresenta
estabilidade cardiovascular, sendo indicado em anestesias de cardiopatas.

Contra-indicações
Hepatopatia grave, porfiria, depressão respiratória. Neonatos com menos de 30
dias (uso injetável) e lactentes menores de 6 meses (uso oral). Icterícia neonatal grave
pode ocorrer por inibição competitiva do metabolismo de bilirrubina. Administração
intra-arterial. Co-administração de cetoconazol e itraconazol, em função da inibição do
citocromo P4503A. Hipersensibilidade a benzodiazepínicos.
Precauções
Evitar suspensão abrupta. Cautela com a administração a pacientes que são
usuários crônicos de psicotrópicos, especialmente depressores do SNC como álcool.
Deve-se ajustar doses em idosos. Em gravidez e lactação, seu uso deve ser restrito. A
eficácia e a segurança do diazepam não estão estabelecidas em neonatos. Deve ser
usado com cautela em casos de insuficiência hepática ou renal, em pacientes
debilitados e naqueles com capacidade pulmonar prejudicada. Categoria de risco
gestacional D (FDA).

Reações adversas
São raras quando se utiliza a via oral. Há pouco efeito sobre função respiratória
em doses usuais. No entanto, altas doses intravenosas reduzem em 15 a 20 % a
pressão arterial sistêmica e a resistência vascular periférica, bem como podem induzir
depressão respiratória. Usualmente, a freqüência cardíaca não se altera, mas pode
aumentar, possivelmente por efeito atropínico.

>10%:
Parada respiratória, bradicardia, colapso cardiovascular, taquicardia, dor
torácica; sonolência, ataxia, amnésia, agitação paradoxal, fadiga, sensação de cabeça
vazia, insônia, cefaléia, ansiedade, depressão; rash, diminuição da libido, xerostomia,
sialorréia, constipação, náusea, vômitos, diarréia, distúrbios de apetite; dor articular,
flebite, dor no local da administração, distúrbio de visão, diplopia, diminuição do ritmo
respiratório, laringoespasmo, apnéia; diaforese.

DE 1% A 10%:
Síncope, hipotensão, confusão, nervosismo, tontura, acatisia, dermatite,
variação de peso, rigidez muscular, tremor, câimbras, zumbidos, congestão nasal,
hiperventilação, soluços, diminuição do limiar de convulsão em pacientes com
epilepsia tipo grande mal.

<1%:
Discrasias sangüíneas, irregularidade menstrual, diminuição dos reflexos.

Interações medicamentosas
Fármacos metabolizados no citocromo P450 interferem com os efeitos do
diazepam ou têm seus efeitos modificados. É potencializado por cimetidina,
ciprofloxacino, amprenavir, clozapina, diltiazem, dissulfiram, isoniazida, labetalol,
levodopa, loxapina, metoprolol, metronidazol, miconazol, nefazodona, nelfinavir,
fenitoína, claritromicina, eritromicina, fluoxetina, itraconazol, cetoconazol, omeprazol,
contraceptivos orais, ritonavir e etanol, ácido valpróico, verapamil. Teofilina, rifabutina,
rifampicina e carbamazepina induzem o metabolismo dos benzodiazepínicos,
reduzindo seu efeito. Diazepam aumenta a toxicidade de digoxina e amitriptilina.
Potencializa efeitos de outros depressores do SNC. Associado a opióides, produz
depressões graves.
Farmacocinética
Biodisponibilidade por vias oral e retal é alta, cerca de 98% e 90%,
respectivamente. Início da ação se dá em 30 minutos após dose oral. Pico plasmático
de dose oral ou intramuscular ocorre em 1 hora; de dose retal em 1,5 horas e de dose
intravenosa em 8 minutos. Seu rápido início de efeito se deve a sua maior
lipofilicidade, relativamente a outros benzodiazepínicos. É extensamente ligado a
proteínas plasmáticas, de 94 a 99%; em homens a ligação protéica é mais extensa
que em mulheres. É largamente distribuído e ligado a tecidos. Cruza a placenta; pode
ser detectado no sangue fetal 30 segundos após administração materna (0,4mg/kg
são transferidos para o compartimento fetal). As concentrações no feto podem ser
maiores que no plasma materno, pois há acúmulo; o equilíbrio entre os
compartimentos leva 10 minutos para ocorrer. Concentrações no líquido
cerebroespinhal e na saliva correpondem a 1,6% daquelas do plasma. O volume de
distribuição varia de 1,19 a 1,65 l/kg em homens, de 1,38 a 2,46 l/kg em mulheres e de
2,81 l/kg em obesos. Meia vida de eliminação é bifásica: inicial de 7 a 10 horas e
secundária de 2 a 6 dias. Há extenso metabolismo hepático com produção de
metabólitos ativos, n-desmetildiazepam e n-metiloxazepam, que são convertidos a
oxazepam e conjugados a ácido glicurônico antes da excreção. Circulação êntero-
hepática produz um segundo pico de concentração plasmática cerca de 6 a 12 horas
após sua administração. Menos de 25% da dose é excretada íntegra na urina; os
restantes 75% do fármaco são excretados na urina como metabólitos. Valores de
depuração plasmática independem da idade do paciente; no entanto o uso em idosos
deve levar em consideração eventual diminuição do metabolismo hepático e aumento
do volume de distribuição. A excreção em lactentes é prejudicada já que os
mecanismos de biotransformação ainda são imaturos e incompletos; o acúmulo pode
trazer toxicidade. O diazepam não é removido por diálise.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

IDOSOS:
1 a 2 mg, 1 a 2 vezes ao dia; aumentar gradualmente, não ultrapassando 10
mg/dia.

ADULTOS:
2 a 10 mg, 2 a 4 vezes ao dia

CRIANÇAS:
0,1 a 0,8 mg/kg/dia, divididos em doses dadas a cada 6 a 8 horas.
Pré-medicação anestésica

ADULTOS:
5 a 15 mg, na noite da véspera do procedimento operatório e 60 a 90 minutos
antes de o paciente ir para a sala de cirurgia, com um gole de água.

CRIANÇAS:
0,2 a 0,5 mg/kg, na noite da véspera do procedimento operatório e 60 a 90
minutos antes de o paciente ir para a sala de cirurgia.
Relaxamento muscular

IDOSOS:
2 a 5 mg, 2 a 4 vezes ao dia.

Via intravenosa

ADULTOS:
2 a 5 mg, a cada 3 a 4 horas.

CRIANÇAS:
0,1 a 0,3 mg/kg/dia, divididos em doses a cada 3 ou 4 horas.
Dose máxima: 0,75 mg/kg/dia.
Estado epilético

ADULTOS:
5 a 10 mg, a cada 10 a 20 minutos. Repetir em 2 a 4 horas até 30mg em um
período de 8 horas.

CRIANÇAS > 5 ANOS:


0,05 a 0,3 mg/kg/dose, dados em 2 a 3 minutos e repetidos a cada 15 a 30
minutos até o máximo de 10 mg. Repetir em 2 a 4 horas.

LACTENTES E CRIANÇAS (30 DIAS A 5 ANOS):


0,05 a 0,3 mg/kg/dose, dados em 2 a 3 minutos e repetidos a cada 15 a 30
minutos até o máximo de 5 mg. Repetir em 2 a 4 horas.
Ajuste de dose:
Em caso de insuficiência hepática, a dose deve ser reduzida em 50%.

O padrão ventilatório deve ser monitorado em todo paciente que receber


diazepam intravenoso, e material de ressuscitação deve estar sempre à disposição. O
paciente deve ser mantido no leito.
Na pré-medicação anestésica, eventualmente utiliza-se via intramuscular, que
requer de 30 a 60 minutos para atingir efeito máximo. A absorção, no entanto, é
errática e a via deve ser evitada.
A velocidade de administração intravenosa não deve exceder 5 mg/minuto para
evitar apnéia, trombose venosa, flebite e hipotensão. Não injetar em veias de pequeno
calibre; cuidados devem ser tomados com extravasamento. Se não for possível a
injeção direta na veia, injetar lentamente no cateter, no ponto mais próximo da punção.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Comprimidos: 0,375 mg, 2 mg, 5 mg, 10mg


Solução injetável: 5 mg/mL, 10 mg/mL
Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 2 mg, 5 mg, 10 mg


Comprimidos sulcados: 2 mg, 5 mg, 10 mg
Solução oral: 0,4 mg/mL, 1 mg/mL, 5 mg/mL
Gel (para administração retal): 2 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 2,5 mg, 5 mg,
10 mg, 15 mg, 20 mg
Supositório: 10 mg
Solução injetável: 5 mg/mL
Emulsão injetável: 5 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Tem peso molecular de 284,7. É pó cristalino branco ou levemente amarelado,
pouco solúvel na água.Todas as formas farmacêuticas devem ser mantidas ao abrigo
de luz, ar e umidade, a uma temperatura máxima de 30 ºC. As formas injetáveis têm
pH entre 6 e 7. Hidrólise do produto é iniciada a pH < 3. Recomenda-se preparo de
diluições imediatamente anterior à administração, uma vez que há risco de
precipitação do fármaco; este ainda não deve ser adicionado a quaisquer outros
fármacos em diluição, face a múltiplas incompatibilidades. Sua diluição em água, NaCl
0,9% ou soluções de glicose não é recomendada. Sua baixa solubilidade em água
confere melhor estabilidade a preparações que utilizam veículos mistos com
propilenoglicol; emulsões têm sido empregadas. Outro motivo para não se recomendar
o armazenamento de diluições é a interação entre diazepam e vários materiais, em
especial PVC e derivados de celulose (comuns em filtros de equipos de
administração). Mais de 50% de diazepam em solução poderão ser adsorvidos nas
paredes de bolsas de PVC. Caso seja imprescindível a diluição antecipada, essa deve
preferencialmente ser preparada em recipientes de vidro e mantida sob refrigeração.
Materiais compatíveis incluem, além de vidro, poliolefinas, polipropileno e polietileno.
Desses, o polietileno é o menos sujeito à reação com o produto.

ENTACAPONA
Claudia Garcia Serpa Oosrio-de-Castro
Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação
É inibidor seletivo e reversível da catecol-orto-metil transferase (COMT). Em
voluntários saudáveis, o fármaco inibiu a COMT eritrocitária, sendo a capacidade de
inibição relacionada à sua concentração plasmática. Os fundamentos para a
associação de inibidor da COMT a levodopa-carbidopa residem na farmacologia de
levodopa. Esta deve ser metabolizada a dopamina no SNC. No entanto, a
transformação ocorre perifericamente, pela ação da l-amino descarboxilase,
acarretando necessidade de altas doses e efeitos adversos relacionados à presença
periférica de dopamina. Por isso levodopa é administrada em associação com
carbidopa ou benserazida, inibidores da l-aminotransferase periférica. Levodopa sofre
metilação por ação da COMT, por via metabólica alternativa e preponderante quando
está presente um inibidor da l-aminodescarboxilase. O produto, 3-orto-metildopa, tem
vida média de cerca de 15 horas; o metabólito acumulado compete com levodopa por
carreadores enzimáticos na barreira hematoencefálica. Levodopa é de tal modo
inativada pela COMT periférica que apenas 10% da dose administrada chega ao
cérebro. A ação de entacapona é preponderantemente periférica, pois sua penetração
no SNC é pequena. O fármaco altera a cinética de levodopa, resultando em níveis
séricos mais elevados e maior concentração central.

Indicações
Terapêutica adjuvante a levodopa-carbidopa no tratamento da Doença de
Parkinson, especialmente em pacientes que apresentam flutuações.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da formulação. Doença
hepática. História de dano hepatocelular por tolcapona. História de rabdomiólise e/ou
hipertermia e confusão mental, associada ao uso de tolcapona. Uso concomitante com
IMAO não-seletivos.

Precauções
O uso deve ser cauteloso em casos de hipersensibilidade ou intolerância a
outros inibidores da COMT, uso concomitante de inibidores não seletivos da COMT,
síncope e/ou hipotensão ortostática, disfunção renal ou hepática e discinesia ou
distonia. O uso em gestação e lactação deve ser cauteloso. A primeira dose do dia
deve ser tomada junto com a associação de levodopa/carbidopa. Caso os benefícios
do fármaco não forem evidentes após três semanas de tratamento, este deve ser
imediatamente descontinuado. Categoria de risco gestacional C (FDA).

Reações adversas
>10%:
Náusea (14%), discinesia (25%)

DE 1% A 10%:
Hipotensão ortostática (4,3%), síncope (1,2%), tontura (8%), fadiga (6%),
alucinações (4%), ansiedade (2%), agitação (1%), diarréia (10%), constipação (6%),
vômito (4%), xerostomia (3%), dispepsia (2%), dor abdominal (8%), flatulência (2%),
gastrite (1%), coloração parda da urina (10%), hipercinesia (10%), fraqueza muscular
(2%), dispnéia (3%), sudorese (2%).

<1%:
Hiperpirexia, confusão, fibrose pulmonar, rabdomiólise, fibrose retroperitonial.

Interações medicamentosas
Bromocriptina – fibrose pulmonar no uso conjunto com entacapona. Aumenta a
incidência de arritmias na associação com catecolaminas. Limita a absorção de ferro,
por quelação. Pergolida acentua as complicações fibróticas.
Farmacocinética
É bem e rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal; alimentos diminuem e
retardam a absorção. A biodisponibilidade pode ficar comprometida de 10 a 20%.
Após administração oral, pico sérico é atingido em 1 hora. A biodisponibilidade oral é
de 35%. Noventa e oito por cento do fármaco são ligados a proteínas plasmáticas,
principalmente à albumina. É pouco distribuído aos tecidos. O volume de distribuição é
de 20 litros. Tem metabolização preponderantemente hepática (99%). Os mecanismos
envolvidos são isomerização e depois conjugação ao ácido glicurônico. Cerca de 10%
da dose são eliminados na urina e 90%, pelas fezes. A meia-vida de eliminação é de
cerca de 2 horas.

Prescrição / Cuidados de administração


Via Oral

200 mg, até 8 vezes ao dia.


Dose máxima: 1600 mg/dia
Administrar sempre com levodopa/carbidopa, cuja dose deve ser diminuída em
25%.

Forma farmacêutica
Disponível no Brasil:

Comprimido revestido: 200 mg

Disponíveis no exterior:

Comprimido: 200 mg
Comprimido revestido: 200 mg

Aspectos farmacêuticos
É substância amarela, inodora, não higroscópica e cristalina, de peso molecular
273,25. Os comprimidos devem ser mantidos à temperatura de 20-25 oC, em frascos
herméticos.

FENITOÍNA
Alessandra Martini Amorim

Sinonímia
Difenil-hidantoína
Mecanismo de ação
Tem ações anticonvulsivante e antiarrítmica (classe 1b). Altera a condutância
dos íons Na+, levando a alterações nos potenciais de membrana, na liberação e na
recaptação de neurotransmissores como acetilcolina, norepinefrina e ácido gama-
aminobutírico. Em concentrações terapêuticas, sua ação principal é bloquear os
canais de Na+ voltagem-dependente, inibindo a geração de potenciais de ação
repetitivos e a liberação de neurotransmissores excitatórios (glutamat, aspartato). Em
altas concentrações, também inibe a liberação de serotonina e norepinefrina, promove
a recaptação de dopamina e inibe a atividade da monoamino oxidase. Redução da
permeabilidade ao Ca2+, com inibição do influxo iônico através da membrana celular,
pode explicar a habilidade de a fenitoína inibir uma série de processos secretórios
cálcio – induzidos, incluindo a liberação de neurotransmissores. No sistema nervoso
central, sua ação estabilizadora de membrana impede a geração e condução de
impulsos nervosos. Na atividade elétrica cardíaca, prolonga o período refratário,
suprime a automaticidade e diminui a velocidade da fase zero do potencial de ação,
sem ter efeito sobre a condução.

Indicações
Como antiepilético, controla convulsões parciais e generalizadas tônico-
clônicas. Estado de mal epilético, logo após o uso de diazepam, independente da
cessação das crises. Profilaxia de convulsões associadas à neurocirurgia ou a graves
traumatismos na cabeça. Neuralgia trigeminal. Como antiarrítmico cardíaco classe 1b,
tem sido usada para tratar taquicardias ventriculares.

Contra-indicações
Hipersensibilidade às hidantoínas. Bradicardia sinusal, bloqueio sino-atrial,
bloqueio atrioventricular de segundo e terceiros graus e síndrome de Stokes-Adams.
Gravidez.

Precauções
Evitar o uso na gravidez. Reajustar esquemas em pessoas com função renal
ou hepática prejudicada e em diabéticos (pode ocorrer hiperglicemia). Recomendar
não ingerir bebidas alcoólicas, pois o uso agudo do álcool pode aumentar os níveis
plasmáticos de fenitoína e o uso crônico pode diminuir seus níveis plasmáticos. A
interrupção abrupta do tratamento deve ser evitada, pois pode precipitar crise epilética.
Caso ocorra rash cutâneo, o uso deve ser interrompido. A dose máxima intravenosa
(50 mg/min) não deve ser excedida. A taxa de infusão em neonatos não deve ser
superior a 1-3 mg/kg/min. Não deve ser infundida em veias de pequeno calibre. A
monitorização repetida de níveis séricos é fundamental para estabelecer dosagem
terapêutica e evitar toxicidade.
Causa malformações congênitas (síndrome fetal da hidantoína), pelo que deve
ser evitada na gravidez. Categoria de risco gestacional D (FDA).
Passa ao leite materno, determinando sonolência, letargia, diminuição do
reflexo de sucção e metemoglobinemia no recém-nascido. A relação risco/benefício
deve ser avaliada durante o aleitamento natural.
Reações adversas
REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:
A infusão intravenosa de fenitoína pode causar bradicardia, hipotensão,
arritmias e colapso cardiovascular potencialmente fatal, especialmente se houver
infusãp rápida. Irritação, necrose cutânea e dor no local da veia utilizada.
Tromboflebite.
Efeitos relacionados a doses: ataxia, fadiga, diplopia, vertigem, nistagmo, visão
borrada, disfasia e tremores, hiperglicemia, depleção de ácido fólico, osteomalácia.
Efeitos não relacionados a doses: hiperplasia gengival (um terço dos tratados),
hipertricose, rashs cutâneos (> 10% dos tratados), monoplegia ou hemiplegia
reversíveis, parkisonismo reversível, linfoadenopatia, discrasias sangüíneas, síndrome
de Stevens – Johnson, discinesia, hepatite crônica (rara), pneumonia intersticial
(extremamente rara).

Interações medicamentosas
Aumenta o metabolismo do paracetamol em mais de 40% e diminui sua meia-
vida em cerca de 25%, podendo levar a aumento no risco de hepatotoxicidade. A co-
administração prolongada com acetazolamida pode produzir osteomalácia. Antiácidos
diminuem a concentração plasmática de fenitoína, sendo aconselhável que sua
administração se dê 1 ou 2 horas depois da ingestão do antiácido. Fenitoína (indutor
enzimático hepático) diminui os efeitos de antidepressivos tricíclicos, ácido valpróico,
anticoncepcionais orais, itraconazol, mebendazol, metadona, midazolam oral,
ciclosporina, doxiciclina, quinidina, carbamazepina.
Tem efeitos diminuídos por: carbamazepina, fenobarbital, vigabatrina, álcool
(uso crônico), rifampicina, amiodarona, cisplatina, bleomicina, carmustina, metotrexato,
vimblastina, vincristina, dissulfiram, teofilina, sucralfato.
Tem efeitos aumentados por: isoniazida, cloranfenicol, ticlopidina, fluconazol,
metronidazol, fluoxetina, fenobarbital, omeprazol, ácido valpróico, ciprofloxacino.

Farmacocinética
É lenta, mas quase completamente absorvida no trato gastrintestinal. Sendo
muito insolúvel no pH ácido do estômago, é melhor absorvida no intestino delgado. A
absorção é variável e afetada pela presença de comida. A biodisponibilidade oral da
fenitoína é variável segundo idade (em neonatos a absorção oral é incompleta e
errática) e forma farmacêutica empregada. As suspensões orais têm maior
biodisponibilidade que as cápsulas. As primeiras podem substituir as segundas em
pacientes que não atingem concentrações séricas adequadas com doses máximas da
forma sólida. Uma mesma forma farmacêutica pode apresentar diferenças conforme o
fabricante. Logo deve ser prescrita sempre a mesma apresentação para o mesmo
paciente. O pico sérico é atingido em 4 a 8 horas.
A absorção intramuscular é errática, pois ocorre precipitação de cristais no
músculo. A administração intravenosa exige dose de ataque. Distribui-se amplamente
pelo corpo e tem volume de distribuição de 0,5 a 0,64 litro/kg. Atravessa a barreira
hematoencefálica e a placenta. É excretada no leite materno. Sua taxa de ligação às
proteínas plasmáticas está em torno de 90%. Sofre intensa metabolização hepática,
gerando metabólitos inativos. A metabolização é maior na gravidez, durante a
menstruação e diminui com a idade. A eliminação da fenitoína é bastante dependente
de seu metabolismo hepático que pode ser auto-inibido em função da dose
administrada. No início da terapia, a concentração aumentada inibe a
biotransformação, provocando seu aumento adicional, o que reforça a inibição
hepática. Esse ciclo acarreta um progressivo aumento na meia-vida de eliminação e
nas concentrações séricas da fenitoína durante as primeiras 4-12 semanas de terapia.
Assim, níveis séricos estáveis requerem esse tempo para serem atingidos. O sistema
enzimático de eliminação da fenitoína pode ser completamente saturado com
concentrações superiores a 10 µ g/mL, resultando em cinética de eliminação de
ordem zero. Isso explica porque, estando elevadas as concentrações plasmáticas,
pequenos incrementos de dose produzem grande aumento nos níveis séricos e
toxicidade inesperada. A biotransformação é variável com a idade. É mais lenta nos
neonatos. Crianças menores metabolizam mais rapidamente que as de mais idade e
os adultos, necessitando de maior dose para manter concentrações séricas
adequadas. Os idosos apresentam metabolismo mais lento. A meia-vida da fenitoína
varia de 10-34 horas nos adultos; de 5-18 horas, em crianças; e de 20-60 horas, nos
recém-nascidos a termo. Nos prematuros, a meia vida é longa e variável (75,4 a 64,5
horas). Como a fenitoína apresenta meia-vida de cerca de 24 horas em adultos, o
intervalo diário é conveniente e encorajador para boa adesão. No entanto, em
pacientes que apresentam efeitos adversos associados ao pico sérico ou controlam
pobremente as crises, bem como nas crianças (onde o metabolismo é maior), é
preferível fracionamento diário (2 vezes), com a maior dose dada à noite. Intervalos
menores são desnecessários e devem ser evitados.
Na insuficiência hepática o ajuste da dose deve ser feito através de freqüentes
determinações dos níveis séricos. Na insuficiência renal pode haver redução das
concentrações séricas, devida principalmente a baixa taxa de albumina, alterações
estruturais nas proteínas e aumento da biotransformação hepática. Os metabólitos que
possuem eliminação renal produzem deslocamento da fenitoína de seus sítios
protéicos, aumentando a biotransformação hepática.
A fenitoinização pode ser obtida com administração intravenosa ou oral. Os
efeitos clínicos da fenitoína correlacionam-se às concentrações terapêuticas obtidas
(10 a 20 µ g/mL). Em geral, abaixo de 10 µ g/mL não se consegue bom controle das
crises e acima de 20 µ g/mL ocorrem efeitos tóxicos. Por isso, a doses devem ser
ajustadas, de modo a propiciar o atingimento de níveis terapêuticos.

Prescrição / Cuidados de administração


Via intravenosa:

Fenitoização intravenosa
Dose de 18 mg/kg. A administração é lenta (até 25-50 mg/min). O fármaco só
pode ser diluído em solução salina, pois cristaliza em solução glicosada. Em idosos,
pelo maior risco de hipotensão e bloqueio auriculoventricular, a dose total deve ser
lentamente administrada (até 20 mg/min), acompanhada preferencialmente de
monitorização eletrocardiográfica e com acesso a material de ressuscitação.
Estado epilético
É administrada logo após diazepam, independente da cessação das crises.

ADULTOS:
18 mg/kg, administrados intravenosamente na velocidade de 0,3 mg/kg/min
(máximo de 50 mg/min.); o início de ação se dá em 10 a 30 minutos; se ocorrer
hipotensão, diminui-se o gotejo; dilui-se o fármaco em solução fisiológica isotônica.
Dose máxima: 1500 mg/24h.

LACTENTES E CRIANÇAS:
15 a 20 mg/kg, por via intravenosa, na velocidade de 0,3 mg/kg/min, por 20-30
minutos.
Como antiarrítmico
Dose de ataque: 100 mg, por via intravenosa, a cada 5 minutos, até atingir 1 g.

Via oral

Como anticonvulsivante
A fenitoinização oral é mais segura que a intravenosa. No entanto, leva de 4 a
6 horas para atingir níveis terapêuticos adequados. Quando a situação clínica permitir,
a dose de ataque poderá ser administrada dentro de 8-12 horas, subdividida em 2 ou 3
vezes, atingindo-se níveis terapêuticos em 24 horas.

ADULTOS:
Dose de ataque (fenitoinização oral): 13-14 mg/kg, divididos em 3 tomadas, a
cada 2 a 4 horas.
Dose de manutenção: 100 a 300 mg/dia, a cada 12 ou 24 horas.

CRIANÇAS:
Dose de ataque (fenitoinização oral): 15-20 mg/kg, divididos em 3 tomadas, a
cada 2 a 4 horas. Dose máxima: 300 mg/dia.
Dose de manutenção: 4 a 8 mg/kg, a cada 12 ou 24 horas.
Como antiarrítmico
Dose de ataque: 1 g em 24 horas
Dose de manutenção: 200-600 mg/dia, divididos e 1 ou 2 tomadas.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Fenitoína:
Comprimidos: 50 mg, 100 mg
Cápsula: 100 mg
Drágea: 330 mg
Solução oral: 25 mg/mL
Suspensão oral: 25 mg/mL, 20 mg/mL
Solução injetável: 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Fenitoína:
Comprimido mastigável: 50 mg
Suspensão oral: 6 mg/mL, 25 mg/mL
Fenitoína sódica:
Comprimidos revestidos: 50 mg, 100 mg
Cápsulas: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 300 mg
Cápsulas de liberação modificada: 30 mg, 100 mg
Injeção: 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó branco, cristalino. Praticamente insolúvel em água;
solúvel em álcool a quente e ligeiramente solúvel em álcool a frio, em clorofórmio e em
éter. A solução de fenitoína para uso injetável tem pH de 12. O fármaco só pode ser
diluído em solução salina, pois cristaliza em solução glicosada. Tem longa
estabilidade. Desprezar soluções com alteração de cor ou precipitados. Manter à
temperatura ambiente, pois a refrigeração causa precipitação.
Incompatibilidade com: amicacina, bretílio, cefapirina, dobutamina, heparina,
insulina, lidocaína, meperidina, morfina, cloreto de potássio e complexos vitamínicos.

FLUMAZENIL
Tatiana Chama Borges Luz

Mecanismo de ação
É derivado imidazolbenzodiazepínico, antagonista seletivo dos
benzodiazepínicos. Compete com eles por seu sítio de reconhecimento no receptor
gabaérgico. Antagoniza disfunções de memória e psicomotoras, sedação e depressão
ventilatória produzidas por benzodiazepínicos.

Indicações
Tratamento de superdosagem benzodiazepínica em anestesia geral ou
procedimentos diagnósticos terapêuticos.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a benzodiazepínicos.

Precauções
Seu uso tem sido associado a convulsões, mais freqüentes em pacientes com
histórico de abuso de benzodiazepínicos, em casos de superdosagem de
antidepressivos tricíclicos, em pacientes epilépticos que recebem benzodiazepínicos
por longos períodos. O fármaco não reduz os riscos associados ao uso de altas doses
de benzodiazepínicos. Pela meia-vida pequena, sedação e depressão respiratória
podem recorrer. Cautela em pacientes com danos cerebrais, pois convulsões e
alterações no fluxo cerebral podem ocorrer. Não deve ser utilizado até que o bloqueio
neuromuscular associado a anestesia geral seja revertido. Pode induzir ataque de
pânico em pacientes com desordens do pânico. Deve ser utilizado com cautela em
pacientes com doença hepática e alcoólatras. A administração de flumazenil pode
precipitar a síndrome de abstinência aos benzodiazepínicos. Os efeitos do flumazenil
no recém-nascido não são conhecidos, portanto o uso durante a gravidez e a lactação
deve ser evitado. O fármaco é considerado categoria C de risco para gestação (FDA).
O fármaco não é recomendado para uso em crianças, pois estudos clínicos não foram
realizados para a determinação de riscos, benefícios e dosagens. Suporte ventilatório
apropriado é o tratamento de escolha para pacientes com grave doença pulmonar que
apresentaram depressão respiratória devida a benzodiazepínicos, ao invés da
utilização de flumazenil, pois este não é clinicamente efetivo nestas situações. Por ter
curta duração os pacientes tratados com o fármaco devem ser continuamente
monitorados, pois doses adicionais poderão ser necessárias. Os pacientes não devem
operar máquinas ou dirigir veículos durante as primeiras 24 horas após a
administração do fármaco, pois o efeito benzodiazepínico poderá reaparecer. Deve ser
utilizado com cautela em unidades de tratamento intensivo em função do risco de
impossibilidade de reconhecimento de dependência aos benzodiazepínicos nestas
situações.

Reações adversas
> 10%:
Vômitos, náusea.

DE 1% A 10%:
Palpitações, dor de cabeça, ansiedade, insônia, euforia, depressão, vertigem,
instabilidade emocional, ataxia, disforia, paranóia, alterações da personalidade,
xerostomia, dor no local da injeção, tremores, fraqueza muscular, parestesia, visão
borrada, alterações visuais, dispnéia, hiperventilação, sudorese, vermelhidão, boca
seca.

< 1%:
Alterações auditivas, arritmia cardíaca, bradicardia, dor no peito, confusão
mental, convulsões generalizadas, soluços, hipertensão, tremores, sonolência,
disfonia, taquicardia, síndrome de abstinência.

Interações medicamentosas
Diminuição dos efeitos anestésicos de tiopental.
Não há interações com narcóticos, anestésicos inalatórios e relaxantes
musculares periféricos. Efeitos tóxicos podem ocorrer em casos de superdosagem de
antidepressivos tricíclicos.

Farmacocinética
Após administração intravenosa, o início de ação ocorre em 1 a 3 minutos. O
pico sérico ocorre entre 6 e 10 minutos. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de
40% a 50%. O volume de distribuição varia entre 0.63 e 1.6 l/kg. É intensamente
metabolizado no fígado, formando ácidos carboxilados inativos, com meia-vida de
cerca de 1 hora. A meia-vida de eliminação é de 40 a 80 minutos, sendo menos de
0,1% da dose eliminada na forma inalterada na urina. A maior parte (99%) é eliminada
por via extra-renal.
Prescrição / Cuidados de administração
Para minimizar a dor e a irritação no local da injeção, o fármaco deve ser
administrado lentamente em veia de grande calibre. O fármaco também pode ser
administrado por infusão contínua. A velocidade de infusão deve ser ajustada
individualmente até a obtenção da resposta desejada.
Re-sedação ocorre usualmente dentro de 1 hora após a administração do
fármaco. A duração da ação é relacionada à dose e à concentração plasmática do
benzodiazepínico. Os efeitos do flumazenil desaparecem antes dos efeitos do
benzodiazepínico.

Via intravenosa

Reversão da sedação:

ADULTOS:
Inicial: 0,2 mg ao longo de 15 segundos. Caso o nível desejado de consciência
não seja conseguido, re-administrar 0,2 mg em intervalos de 60 segundos, conforme a
necessidade, até 4 vezes. A dose máxima cumulativa é de 1 mg. A dose deve ser
baseada na resposta dos pacientes, mas a maioria responde com doses que variam
de 0,6 mg a 1 mg. Caso ocorra uma eventual re-sedação, pode-se repetir o esquema
anterior após 20 minutos até a dose máxima cumulativa de 3mg/hora.

CRIANÇAS:
São necessários maiores estudos. Entretanto, o fármaco tem sido utilizado com
sucesso para reverter a sedação por midazolam ou para tratar superdose por
benzodiazepínicos em crianças maiores de 1 ano.
Inicial: 0,01 mg/kg (máxima de 0,2 mg) ao longo de 15 segundos. Caso o nível
desejado de consciência não seja conseguido, re-administrar 0,005 a 0,01 mg/kg
(máximo 0,2 mg) em intervalos de 60 segundos, conforme a necessidade, até 4 vezes.
A dose máxima cumulativa é de 1 mg.
Tratamento de superdosagem de benzodiazepínicos:

ADULTOS:
Inicial: 0,2 mg ao longo de 30 segundos. Caso a resposta não seja obtida
dentro de 30 segundos adicionais, re-administrar 0,3 mg ao longo de 30 segundos.
Doses adicionais de 0,5 mg podem ser administradas após intervalo de 60 segundos
até dose máxima cumulativa de 3 mg. Caso não haja resposta, o diagnóstico de
superdosagem por benzodiazepínicos deve ser reavaliado. A maioria dos pacientes
responde com doses que variam de 1 mg a 3 mg. Caso ocorra uma eventual re-
sedação, após 20 minutos re-administrar como descrito anteriormente até uma dose
máxima cumulativa de 1 mg. Não mais do que 3 mg devem ser administrados por
hora.

CRIANÇAS:
Inicial 0,01 mg/kg (máxima de 0,2 mg), podendo ser repetida após intervalo de
60 segundos. A dose máxima cumulativa é de 1 mg.
Forma farmacêutica
Disponível no Brasil:

Solução injetável: 0,1 mg/mL

Disponível no exterior:

Injeção: 0,1 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, cujo coeficiente de
partição octanol/água é 14 para 1 em pH 7,4. É muito pouco solúvel em água,
livremente solúvel em diclorometano, pouco solúvel em álcool metílico, é solúvel em
soluções aquosas ácidas. O peso molecular é 303.3. Flumazenil injetável é estável em
solução aquosa, podendo ser armazenado entre 15 e 30 ºC. É compatível com glicose
a 5% em água, solução de Ringer Lactato ou solução salina a 0,9%, permanecendo
estável por 24 horas.

FLUOXETINA
Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação
É antidepressivo atípico. Inibe a recaptação de serotonina no sistema nervoso
central, com efeito mínimo ou nulo sobre a recaptação de norepinefrina e dopamina.
Não se liga significantemente aos receptores alfa adrenérgico, histamínico e
colinérgico.

Indicações
Tratamento de depressão, bulimia nervosa, síndrome disfórica pré-menstrual,
doença obsessivo-compulsiva, síndrome do pânico e depressão crônica. Apresenta a
mesma eficácia dos antidepressivos tricíclicos, mas tem menos efeitos adversos,
como cardiotoxicidade e efeitos anticolinérgicos.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à fluoxetina. Uso de inibidores da MAO.

Precauções
Usar com cuidado em pacientes com comprometimento hepático e com história
de convulsões. Pode ocorrer acúmulo adicional do fármaco, quando usado
cronicamente, em pacientes com severo comprometimento renal. Quando o
tratamento com fluoxetina é iniciado, pode alterar o controle glicêmico, causando
hipoglicemia. Em pacientes com doença bipolar, mania ou hipomania podem ser
precipitadas. Recomendar a abstenção de bebidas alcoólicas durante o tratamento. O
uso de inibidores da MAO deve ser descontinuado pelo menos 14 dias antes do início
da terapia com fluoxetina. Adicionar ou iniciar outros antidepressivos com cuidado, 5
semanas após o término do tratamento com fluoxetina. Tioridazina só deve ser
administrada com um mínimo de 5 semanas após a administração de fluoxetina.
Durante o início da terapia, observar pacientes com potencial suicida. A categoria de
risco para a gestação é C (FDA).

Reações adversas
Os efeitos adversos predominantes são nos sistemas nervoso central e
gastrintestinal. O principal efeito adverso da fluoxetina é náusea; outro efeito adverso
observado é hipotensão.

> 10%:
Cefaléia, enxaqueca, ansiedade, nervosismo, insônia, sonolência, náusea,
diarréia, anorexia, tremor, disfunção sexual.

DE 1% A 10%:
Tontura, fadiga, sedação, erupção da pele, prurido, secreção inadequada de
hormônio antidiurético (HAD), hipoglicemia, hiponatremia (em idosos ou pacientes com
perda de volume circulante), anorexia, dispepsia, constipação, sudorese.

< 1%:
Alergias, reações anafiláticas, eritema nodoso, síndrome similar a lúpus,
reações extrapiramidais, idéias suicidas e distúrbios visuais.

Interações medicamentosas
O uso concomitante de fluoxetina com antidepressivos tricíclicos aumenta seu
nível plasmático em duas vezes, aumentando assim, seu efeito. A fluoxetina interage
com lítio, aumentando e/ou diminuindo seu efeito. Aumenta a toxicidade de diazepam
e trazodona por diminuir suas depurações. Aumenta a toxicidade com inibidores da
MAO, produzindo “síndrome serotoninérgica”, caracterizada por confusão, hipomania,
inquietação, mioclonias, hiper-reflexia, sudorese, calafrios, tremores, incoordenação e
hipertermia. Essa reação pode ser vista também com ingesta simultânea de fluoxetina
e triptofânio. Por causa da longa duração de inibidores da MAO e da maioria dos
bloqueadores da captação de serotonina, esse tipo de interação pode manifestar-se
até várias semanas após o término de tratamento com algum deles. A fluoxetina pode
deslocar medicamentos que se ligam a proteínas plasmáticas, por exemplo, varfarina.
A inibição seletiva da recaptação de serotonina tem sido descrita, raramente, como
causa de fraqueza, hiper-reflexia, e falta de coordenação quando co-administrada com
sumatriptano. Fluoxetina aumenta a concentração sérica de alprazolam. Ácido acetil
salicílico aparentemente ocasiona reaparecimento de urticária inicialmente causada
pela fluoxetina. Pode inibir a depuração do astemizol, por isso leva a aumento da
concentração sérica deste com potencial toxicidade. Fluoxetina, quando administrada
concomitantemente com bupropiona, pode causar inquietação, ansiedade, tremores e
convulsões. Utilizado com buspirona ocorre a piora dos sintomas psiquiátricos.
Aumenta a concentração de carbamazepina e seus efeitos adversos.
Farmacocinética
É bem absorvida pelo trato gastrintestinal, com pico sérico ocorrendo em 4 a 8
horas e em 76 horas para o metábolito ativo norfluoxetina. Cerca de 95% do fármaco
se ligam às proteínas plasmáticas albumina e alfa 1 gliocoproteína. Atravessa a
placenta. Metaboliza-se no fígado, originando norfluoxetina. A meia vida é de 2 a 3
dias (após administração por curto período), 4 a 6 dias após uso prolongado e acima
de 16 dias para norfluoxetina. O pico de efeito antidepressivo é alcançado após 4
semanas de uso. Cerca de 2,5-5% e 10% da dose aparecem na urina como fluoxetina
não modificada e norfluoxetina, respectivamente. Aproximadamente 12% são
excretados pelas fezes.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

IDOSOS:
Dose inicial de 10 mg/dia, com aumento para 20 mg após várias semanas, se
for bem tolerado, não deve ser administrada à noite, a menos que o paciente tenha
história anterior de sedação.

ADULTOS:
20 mg/dia, em dose única pela manhã, podendo aumentar após muitas
semanas de uso. Dose máxima: 80 mg/dia.
Doses acima de 20 mg/dia devem ser divididas em tomadas matinais e
noturnas.

CRIANÇAS < 18 ANOS:


Dose e segurança não foram estabelecidos; experiências preliminares em
crianças de 6 a 14 anos usando doses iniciais de 20 mg/dia têm sido relatadas.
Ajuste de dose
Em insuficiência renal: diminuir a dose ou aumentar o intervalo entre doses.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Cloridrato de fluoxetina:
Comprimidos: 10 mg, 20 mg
Comprimidos revestidos: 10 mg, 20 mg
Cápsulas: 10 mg, 20 mg, 40 mg
Cápsula de liberação modificada: 90 mg
Solução oral: 4 mg/mL, 5 mg/mL, 20 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de fluoxetina:
Comprimido: 10 mg
Comprimido sulcado: 10 mg
Cápsulas: 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg
Solução oral: 4 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino de branco a opaco. Pouco solúvel em água e
em diclorometano; livremente solúvel em álcool e metanol; praticamente insolúvel em
éter. Armazenar em recipiente hermético. Peso molecular de 345,79.

HALOPERIDOL
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Mecanismo de ação
Esta butirofenona, estruturalmente relacionada às fenotiazinas piperazínicas,
bloqueia os receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D1 e D2 da região mesolímbica
do cérebro (efeito antipsicótico), da zona do gatilho no centro do vômito (efeito
antiemético), da via extrapiramidal (justificando parkinsonismo, distonia aguda, acatisia
e discinesia tardia) e do hipotálamo (interferência na liberação do hormônio do
crescimento e aumento da prolactina). Apresenta forte efeito anticolinérgico (efeitos
muscarínicos) e intensa capacidade bloqueadora de receptores alfa-adrenérgicos (daí
os efeitos adversos, como hipotensão e sonolência). Também há bloqueio em
receptores de histamina e serotonina.

Indicações
Tratamento de esquizofrenia, psicoses e distúrbios comportamentais. Sedação
emergencial de agitação psicomotora e estados de delírio. Síndrome de Giles de la
Tourette (controle de tiques), soluços incoercíveis e êmese. Coréia de Huntington
(redução de movimentos coreiformes). Em pacientes com manifestações negativas,
esse fármaco é preferível.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco. Síndrome de Parkinson. Depressão tóxica
grave do sistema nervoso central. Glaucoma de ângulo estreito, supressão medular,
doença cardíaca, discrasia sangüínea, insuficiência hepática, dano cerebral
subcortical, colapso circulatório, hipotensão ou hipertensão graves.

Precauções
A segurança e a efetividade não foram estabelecidas para menores de 3 anos.
Pode ocorrer hipotensão com a administração parenteral. Idosos são mais suscetíveis
à hipotensão e aos efeitos extrapiramidais. Usar com cautela em pacientes com
doença cardiovascular, convulsões, mania, síndrome neuroléptica maligna e
tireotoxicose. Pacientes atópicos são especialmente sensíveis às formulações de
haloperidol. O decanoato não deve ser administrado por via intravenosa. Categoria de
risco para gestação C (FDA).

Reações adversas
Maiores efeitos extrapiramidais e menores efeitos sedativo, cardiovasculares e
anticolinérgicos que a clorpromazina.

>10%:
Efeitos extrapiramidais que incluem reações distônicas agudas, acatisia
(impulso subjetivo de se manter em constante movimento), parkinsonismo e síndrome
neuroléptica maligna (caracterizada por rigidez muscular, hipertermia e disfunção
autonômica) e melhoram com interrupção de tratamento, respondendo, em maior ou
menor grau, a emprego de antiparkinsonianos. Deles ainda consta a discinesia tardia -
manifestação que ocorre após semanas, meses ou anos (mais usual) de uso contínuo
de antipsicóticos - que é muito séria e limitante, piorando com a retirada do fármaco.
Comprometimento da regulação da temperatura corporal, ansiedade, agitação,
convulsões, ginecomastia, constipação e ganho ponderal.

1% A 10%:
Alterações do eletrocardiograma (ondas T), arritmias, hipotensão ortostática,
taquicardia, sonolência, alucinações, sedação, discinesia tardia persistente e disúria.

< 1%:
Leucopenia, hipertensão arterial, demência, confusão, problemas de memória,
desorientação, afonia, disfagia, hipoglicemia, hiperprolactinemia, distúrbio da secreção
do hormônio antidiurético, anorexia, dispepsia, náusea, vômitos, diarréia,
hepatotoxicidade, dermatite seborréica, fototoxicidade, rabdomiólise e miastenia grave.

Interações medicamentosas
Aumento do efeito sedativo e depressor, incluindo o respiratório: depresssores
do SNC, como anestésicos, opióides, lítio e álcool.
Aumento de efeito anticolinérgico: antiparkinsonianos, atropina,
antidepressivos, IMAO, anti-histamínicos e meperidina.
Diminuição de efeitos: fenitoína, fenobarbital, guanetidina, carbamazepina,
fumo, antiácidos e cimetidina (aumento do metabolismo).
Aumenta a concentração de fenitoína. Inibe a ação antiparkinsoniana de
levodopa. Determina hipotensão paradoxal de epinefrina. Aumenta a incidência de
arritmias ou distúrbios da condução de quinidina e procainamida. Aumenta o tempo de
sangramento de anticoagulantes. Diminui o efeito estimulante de anfetamina. Inibe a
ação hipoprolactinêmica da bromocriptina.

Farmacocinética
A biodisponibilidade oral é de 60%. As concentrações plasmáticas terapêuticas
oscilam entre 5 e 15 ng/ml. Administrado por via oral, tem início de efeito em mais de
uma hora; quando por via intravenosa, ocorre em uma hora. O pico da concentração
plasmática ocorre em 20 minutos com dose intravenosa e em 2 a 6 horas com dose
oral ou intramuscular. A forma esterificada como decanoato é de depósito, ocorrendo
lentas liberação e absorção no sítio de administração. Seu pico plasmático é atingido
em 6 dias. É largamente distribuído, cruzando a barreira hematoencefálica. O volume
de distribuição é de 9,5 a 21,7 l/kg. Atravessa a placenta e aparece no leite materno
(concentrações de até 25 ng/ml já foram relatadas). Há evidências de circulação
êntero-hepática. A ligação às proteínas plasmáticas é de 92%. O fármaco é
metabolizado no fígado a compostos inativos. A meia-vida de eliminação é de 12 a 38
horas. A meia-vida plasmática do decanoato é de 3 semanas. Cerca de 33 a 40% da
dose são excretados na urina dentro de 5 dias, sendo outros 15% excretados nas
fezes. A duração do efeito do decanoato é de aproximadamente 3 semanas.
Metabólito piridínico, resultante da oxidação do haloperidol, foi detectado na urina e
suspeita-se que provoque neurotoxicidade (parkinsonismo irreversível). Medição da
concentração no fio de cabelo foi sugerido como meio de monitorar a adesão. Não é
necessário aumento de dose em função de diálise.

Prescrição / Cuidados de administração


Via intramuscular

ADULTOS:
Lactato: 2 a 5 mg, a cada 4 a 8 horas.
Decanoato: 10 a 15 vezes a dose oral, administrado a intervalos de 3 ou 4
semanas.

CRIANÇAS (6 A 12 ANOS):
1 a 3 mg, a cada 4 a 8 horas; trocar para forma oral o mais cedo possível. Dose
máxima: 0,15 mg/kg/dia. Forma de lactato.

Via intravenosa

ADULTOS:
Em bolo, 15 a 24 mg; repetir dose a cada 30 minutos e, após sedação,
administrar 50% da dose máxima a cada 6 horas. Infusão contínua: até 600 mg/dia, 1
a 40 mg/hora.
A forma de decanoato não pode ser administrada por via intravenosa.

Via Oral

IDOSOS:
0,25 a 0,5 mg, 1 a 2 vezes ao dia; aumento de dose na ordem de 0,25 a 0,5
mg/dia, a intervalos de 4 a 7 dias. Dose máxima: 30 mg.

ADULTOS:
0,5 a 5 mg, divididos em 2 ou 3 doses. Dose máxima: 30 mg/dia, podendo
chegar, em alguns pacientes, a 100 mg/dia.

CRIANÇAS (3 A 12 ANOS, OU 15 A 40 KG):


0,05 mg/kg/dia ou 0,25 a 0,5 mg/dia, divididos em 2 ou 3 doses; aumentar 0,25
a 0,5 mg, a cada 5 a 7 dias. Dose máxima: 0,15 mg/kg/dia.
A forma líquida oral pode ser misturada à água ou a sucos para administração.

Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:

Base e decanoato:
Comprimidos: 1 mg, 2 mg, 5 mg e 10 mg
Solução oral: 2 mg/ml e 5 mg/ml
Solução injetável: 5 mg/ml
Pó para suspensão injetável: 50mg/ml

Disponíveis no exterior:

Base:
Comprimidos: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg
Lactato:
Solução oral: 2 mg/ml
Solução injetável 5 mg/ml
Decanoato:
Pó para suspensão injetável: 50mg/ml, 100 mg/ml

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó branco ou esbranquiçado, ou ainda amarelado, amorfo
ou microcristalino, insolúvel na água. Tem peso molecular de 375,9. Deve ser
protegido de luz e ar. Conservar em temperaturas abaixo de 40 oC, preferencialmente
entre 15 e 30 oC, em recipientes bem fechados. Evitar o congelamento das formas
líquidas. Se a forma injetável for de deposição (decanoato de haloperidol), não
refrigerar.
Incompatibilidades: solução oral de haloperidol com o xarope de citrato de lítio;
solução injetável de haloperidol e heparina sódica (diluída em NaCl 0,9% ou em
glicose 5%), nitroprusseto de sódio (diluído em glicose 5%) e cefmetrazol sódico; .
A forma oral é a base livre. As formas esterificadas são decanoato (forma
intramuscular de depósito) e lactato (uso intramuscular e intravenoso). Há relato de
precipitação do haloperidol, sob forma de lactato, em NaCl 0,9%, quando em
concentrações superiores a 1,0 mg/ml.
O decanoato apresenta-se como pó branco ou quase branco, insolúvel na
água, de PM = 530,1 e ponto de fusão de 42 0C. Deve ser mantido à temperatura
ambiente controlada (15 a 25 0C), jamais ser refrigerado ou congelado e protegido da
luz. Muito pouco se conhece sobre a estabilidade do decanoato em solução, seja em
frasco original, seja em seringas plásticas.

IMIPRAMINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ação
É um antidepressivo tricíclico, cujo mecanismo de ação antidepressiva não foi
totalmente estabelecido. Bloqueia a recaptação de noradrenalina (NA) e serotonina (5-
H T), prevenindo sua degradação intraneuronal e aumentando sua biodisponibilidade.
Ocasiona também, em uso prolongado, diminuição do número de receptores pré-
sinápticos do tipo alfa-2, que, por mecanismo de feedback, inibem a liberação de NA.
Desta forma, o menor número de receptores corresponderá a menor estímulo contra a
liberação de NA, e, conseqüentemente a maior quantidade de NA na fenda sináptica.
Efeitos em receptores de dopamina (D1) podem também ser importantes na atividade
antidepressiva da imipramina. Sua ação em enurese também tem mecanismo
desconhecido. Seus efeitos benéficos parecem não estar relacionados a modificações
no padrão de sono, propriedades anticolinérgicas ou antiadrenérgicas ou ação
indutora de hormônio liberador de tireotrofina sobre a bexiga (promovendo urgência
urinária). Em pacientes com poliúria noturna, imipramina tem efeito antidiurético
vasopressina-independente, atribuído ao aumento da reabsorção tubular de uréia e,
em menor grau, à diminuição da excreção de sódio e potássio. O fármaco melhora a
capacidade funcional da bexiga quando cronicamente usado.

Indicações
Tratamento de todas as formas de depressão: endógenas, orgânicas,
psicogênicas, associadas a distúrbios de personalidade e alcoolismo crônico.
Distúrbios da ansiedade como ataques de pânico e agorafobia. Incontinência urinária e
incontinência de estresse em adultos. Enurese (crianças > 6 anos). Distúrbios de
atenção. Tratamento de contraturas espontâneas e instáveis do músculo da bexiga.
Alguns estudos indicam ainda que dor crônica e neuropatias diabéticas podem ser
aliviadas com imipramina.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à imipramina. Período de recuperação imediata de infarto do
miocárdio. Doenças cardiovasculares, arritmias cardíacas e angina de peito. Primeiro
trimestre de gestação. Uso conjunto com inibidores da monoaminoxidase. Glaucoma
de ângulo estreito.

Precauções
A relação risco-benefício deve ser avaliada em presença de alcoolismo, asma,
distúrbios sangüíneos, retenção urinária, disfunção hepática ou renal, esquizofrenia,
convulsões, hipertireioidismo e nos pacientes em uso de hormônios tireoidianos. Pode
apresentar hipersensibilidade cruzada com outros derivados tricíclicos. Deve ser
ingerido junto com alimentos para evitar irritação gastrintestinal. Pacientes em idade
avançada necessitam de ajuste na dose, devido à lentidão no metabolismo e na
excreção. Os pacientes devem ser alertados para a ocorrência de hipotensão postural,
especialmente quando recebem anti-hipertensivos. Não retirar abruptamente em
pacientes que fazem uso prolongado. Formulações injetáveis contendo sulfito podem
causar alergias. Categoria de risco para gestação D (FDA).
Reações adversas
REAÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:
Dificuldade de acomodação visual, midríase, secura na boca, constipação
intestinal, retenção urinária, ganho de peso, eosinofilia, agranulocitose, púrpura,
urticária, fotossensibilidade, trombocitopenia, pitiríase, taquicardia, palpitação,
modificações no eletrocardiograma, hipotensão postural, arritmias, hipertensão,
vasoconstrição, miocardiopatia, isquemia cerebral, psicoses, desorientação, agitação,
alucinações, confusão, insônia, dor de cabeça, fadiga, tonturas, ataxia, paranóia,
convulsão, distúrbios urinários, discinesia, parestesias, delírio, mania, mioclonia,
acatisia, hipertireoidismo, galactorréia, distúrbio na secreção de hormônio antidiurético,
porfiria, rash, hipoglicemia, ginecomastia, hipertermia, refluxo gastroesofágico,
disfunção sexual, impotência, nefrotoxidade, hepatotoxidade, ototoxicidade, zumbidos
e importantes efeitos de retirada. Síndrome neuroléptica maligna raramente ocorre.

Interações medicamentosas
Álcool aumenta o efeito sedativo da imipramina. Ela pode interferir no
metabolismo dos anticoagulantes orais e diminui os efeitos hipotensores de clonidina,
metildopa, guanetidina e reserpina. Potencializa os efeitos de simpaticomiméticos,
anticolinérgicos, inibidores da monoaminoxidases (grande perigo) e morfina.
Barbitúricos, rifampicina e tabaco diminuem a concentração plasmática de imipramina.
Anticoncepcionais orais podem diminuir a biodisponibilidade da imipramina;
estrogênios conjugados podem interagir com a imipramina nos sítios dopaminérgicos,
causando acatisia. Fenotiazinas, haloperidol, cimetidina, ritonavir, dissulfiram,
verapamil e ditiazem aumentam a concentração plasmática da imipramina. Há redução
de efeito de nitratos administrados por via sublingual.

Farmacocinética
Absorção oral rápida e não prejudicada pela presença de alimentos, com
biodisponibilidade de 95%. Cerca de 57% de uma dose são absorvidos através da
mucosa bucal O pico plasmático é atingido em 1 hora. A taxa de ligação a proteínas é
de 89%. O volume de distribuição é de 10 a 20 L/kg. As maiores concentrações estão
no pulmão, cérebro, tecido adiposo e plasma. Atravessa a placenta. A concentração
plasmática combinada de imipramina e desipramina (metabólito ativo) é de 200 ng/mL;
concentrações da ordem de 500 ng/ml são tóxicas. Metaboliza-se no fígado,
originando produtos hidroxilados relacionados à toxicidade do fármaco. A meia-vida de
eliminação é de 6 a 18 horas. A de seus metabólitos hidroxilados pode chegar a 36
horas. A imipramina sofre metabolismo de primeira passagem. Os metabólitos n-
desmetil imipramina (desipramina), 2-hidróxi-imipramina e 2-hidróxi-desipramina são
excretados pela urina. Quanto maior a acidez da urina maior será a excreção. Não
pode ser removida por diálise.
O início do efeito terapêutico pode levar de 14 a 21 dias, podendo chegar a 4
ou 6 semanas o tempo necessário para atingir efeito máximo.
Prescrição / Cuidados de administração
Via intramuscular

ADULTOS:
Até 100 mg/dia, em doses divididas; mudar para forma oral logo que possível.

Via oral

Depressão

CRIANÇAS:
1,5 mg/kg/dia, em dose única. Acréscimo de 1 mg/kg a cada 3-4 dias. Dose
máxima: 5 mg/kg/dia, em dose única ou fracionada. Monitorar cuidadosamente com
doses ≥ 3,5 mg/kg/dia.
Enurese

CRIANÇAS > 12 ANOS:


75 mg ao deitar

CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:
2,5 mg/kg/dia ou 50 mg ao deitar

CRIANÇAS < 6 ANOS:


10-25 mg ao deitar
Coadjuvante no tratamento da dor do câncer

IDOSOS:
10-25 mg/dia ao deitar. Dose máxima: 100 mg/dia

ADULTOS:
25 mg, em dose única diária, aumentando gradativamente. Dose máxima: 300
mg/dia

ADOLESCENTES:
25-50 mg/dia. Dose máxima: 100 mg/dia

CRIANÇAS:
0,2-0,4 mg/kg, com acréscimos até 1-3 mg/kg/dose.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Cloridrato de imipramina:
Comprimido: 10 mg
Comprimidos revestidos: 10 mg, 25 mg
Drágeas: 10 mg, 25 mg
Solução injetável: 12,5 mg/mL, 25 mg/mL
Pamoato de imipramina:
Cápsulas: 75 mg, 150 mg

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de imipramina:
Comprimidos: 10 mg, 25 mg, 50 mg
Comprimidos revestidos: 10 mg, 25 mg
Xarope: 5 mg/mL
Injeção: 12,5 mg/mL
Pamoato de imipramina:
Cápsulas: 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg

Aspectos farmacêuticos
É empregado nas formas de cloridrato e pamoato (embonato). O cloridrato tem
peso molecular de 316,9. O pamoato tem peso molecular de 949,2. 0,88g de
imipramina base correspondem a 1 g de cloridrato e a 1,5 g de pamoato de
imipramina. A imipramina base tem peso molecular de 280,4. Apresenta-se como pó
cristalino branco ou levemente amarelo, inodoro. Deve ser armazenado protegido de
luz. Livremente solúvel em água e em álcool e praticamente insolúvel em éter; uma
solução a 10% em água tem pH entre 3,6 – 5,0.
Os comprimidos devem ser estocados à temperatura de 15-30 ºC. As ampolas
devem ser estocadas à temperatura de 15-30 ºC. Cristais muito pequenos podem
surgir, mas não influenciam na eficácia terapêutica do fármaco. O mesmo acontece
com as soluções que adquirem cor avermelhada ou amarelada quando expostas à luz.
Os cristais podem ser dissolvidos quando as ampolas são imersas em água quente. O
fármaco injetável não pode ser congelado, pois pode ocorrer precipitação dos
componentes da fórmula. As cápsulas conservam-se estáveis por 3 anos a partir da
data de fabricação.

LEVODOPA+CARBIDOPA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia
L-dopa + alfa-metildopa hidrazina

Mecanismo de ação
Levodopa é aminoácido natural, precursor da dopamina, transportado
ativamente para o sistema nervoso central. Este pró-fármaco é descarboxilado dentro
do SNC, produzindo dopamina que ativa receptores dopaminérgicos. Esta não
atravessa a barreira hematoencefálica, razão pela qual não é administrada no
tratamento da doença de Parkinson, condição em que existem perda significativa de
células na substância nigra e deficiência de dopamina no corpo estriado. Quando
administrada por via oral, levodopa é descarboxilada e convertida em dopamina
perifericamente, por enzimas da mucosa intestinal e de outros locais ricos em
monoamina oxidases. Desta forma, apenas pequena quantidade do fármaco atinge o
cérebro, obrigando ao uso de altas doses e acarretando efeitos adversos associados à
concentração de dopamina perférica. Para evitar tais desvantagens, associa-se
carbidopa, inibidor periférico da L-aminodescarboxilase, que aumenta a chegada de
levodopa ao SNC. O efeito de levodopa diminui com o tempo, devido provavelmente à
perda de sensibilidade nos receptores da dopamina.

Indicações
Tratamento da doença de Parkinson idiopática. Parkinsonismo pós-encefálico.
Parkinsonismo secundário.

Contra-indicações
Hipersensibilidade a levodopa, carbidopa ou componentes da fórmula.
Glaucoma de ângulo estreito. História de melanoma ou lesões cutâneas não
diagnosticadas. Uso de inibidores não-seletivos da monoamina oxidase.

Precauções
Não deve ser administrado junto às refeições, pois o alimento (principalmente
rico em proteínas) retarda a absorção e reduz as concentrações plasmáticas máximas
da levodopa. Cautela em pacientes com história de infarto do miocárdio, arritmias,
doenças hepáticas, renais ou endócrinas, glaucoma de ângulo aberto, úlcera péptica,
asma ou outras doenças pulmonares graves. Idosos são mais suscetíveis aos efeitos
adversos sobre SNC. O uso conjunto com anti-hipertensivos aumenta o risco de
hipotensão postural, depressão ou psicose. Não deve ser retirado abruptamente. Uso
cauteloso em gravidez e amamentação. Pode interferir na dosagem de glicose e
corpos cetônicos na urina. Categoria de risco para gestação C (FDA).

Reações adversas
REÇÕES ADVERSAS SEM RELATO DE INCIDÊNCIA:
Náuseas, vômitos, constipação, anorexia, hipotensão postural, arritmias
cardíacas, dor torácica, hipertensão, síncope, palpitações, flebites, ansiedade,
confusão, dor de cabeça, alucinações, pesadelos, tontura, déficit de memória,
desorientação, depressão, euforia, agitação, nervosismo, sonolência, insônia,
distúrbios da marcha, ataxia, discinesias, úlceras duodenais, diarréia, dispepsia,
alterações do paladar, sialorréia, pirose, flutuações clínicas, anemia hemolítica,
agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia, diminuição da hemoglobina e
hematócrito, anormalidades de bilirrubina e lipoproteínas, mudanças na coloração da
urina e na freqüência urinária, fraqueza, parestesias, dor óssea, câimbras musculares,
dispnéia, tosse, dificuldade de urinar, soluços. As são os mais sérios efeitos adversos
do levodopa. A retirada de levodopa pode desencadear quadro semelhante ao da
síndrome neuroléptica maligna (febre, rigidez muscular, sudorese abundante,
taquicardia, taquipnéia, aumento dos níveis plasmáticos de enzimas musculares).
Interações medicamentosas
Diminuição de efeito: dieta rica em proteínas (retarda a absorção e reduz o pico
plasmático em até 30%), antipsicóticos (bloqueio dopaminérgico), anticolinérgicos
(diminuição de trânsito intestinal), benzodiazepínicos, sulfato ferroso (efeito quelante),
metoclopramida (antidopaminérgico), l-metionina, fenitoína, piridoxina, tacrina e
espiramicina.
Uso concomitante com inibidores não específicos da MAO pode levar a
reações hipertensivas. Anti-hipertensivos potencializam os efeitos hipotensores do
fármaco.

Farmacocinética
A absorção oral é excelente, sendo prejudicada pela presença de alimentos,
principalmente de conteúdo protéico, ou pela demora do trânsito intestinal. A
biodisponibilidade é de 80% a 98%. Pico plasmático de 4 a 7 microgramas/mL é
atingido cerca de 1 a 2 horas após administração oral. O início do efeito terapêutico
pode levar de 2 a 3 semanas. O volume de distribuição é de 1,65 l/kg. Carbidopa
reduz, em relação a levodopa isoladamente, o volume de distribuição para 0,62 l/kg
em idosos e 0,93 l/kg em jovens. A meia vida de eliminação é de 1,2 a 2,3 horas.
Levodopa sofre intenso metabolismo de primeira passagem que diminui quando o
fármaco é administrado com carbidopa. Aproximadamente 95% da levodopa sofrem
descarboxilação periférica a dopamina. Metaboliza-se no fígado, originando dopamina
e 3-O-metildopa. Os metabólitos são excretados por urina (80%) e fezes (2%). Menos
de 1% aparece como fármaco íntegro na urina. Não pode ser removida por diálise.
Carbidopa é rápida, mas não completamente absorvida por via oral (40-70%).
Liga-se a proteínas plasmáticas em 36%. Não atravessa a barreira hematoencefálica.
Sua meia vida de eliminação é de 1-2 horas. Excreta-se em forma íntegra na urina.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

IDOSOS:
100 mg de levodopa/25 de carbidopa, a cada 12 horas, aumentando a dose, se
necessário.

ADULTOS:
100 mg levodopa/25mg carbidopa, a cada 6 ou 12 horas, com incrementos, se
necessário. Dose máxima: 2000 mg levodopa/200 mg carbidopa.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Levodopa + carbidopa:
Comprimidos: 200 mg + 50 mg, 250 mg + 25 mg
Disponíveis no exterior:

Levodopa + carbidopa:
Comprimidos: 100 mg + 10 mg, 100 mg + 25 mg, 250 mg + 25 mg
Comprimidos sulcados: 50 mg + 12,5 mg, 100 mg + 10 mg, 100 mg + 25
mg, 250 mg + 25 mg
Comprimidos de liberação modificada: 100 mg + 25 mg, 200 mg + 50 mg

Aspectos farmacêuticos
Peso molecular de 197,2. Apresenta-se como pó cristalino branco ou
levemente amarelado. Deve ser armazenado em lugar seco, protegido da luz e sob
temperatura que não exceda a 40ºC. Levemente solúvel em água e praticamente
insolúvel em álcool e éter; livremente solúvel em solução 1M de ácido clorídrico, mas
muito pouco solúvel em solução 0,1M de ácido clorídrico. Solução a 1% em água tem
pH entre 4.5 to 7.0.
Carbidopa apresenta-se como pó branco ou amarelado, inodoro ou
praticamente inodoro. Deve ser armazenado protegido da luz. Levemente solúvel em
água, pouco solúvel em álcool e praticamente insolúvel em diclorometano, éter,
acetona e clorofórmio; livremente solúvel em uma solução 3 N de ácido clorídrico e em
soluções diluídas de ácidos minerais.
Carbidopa/levodopa de liberação controlada deve ser mantido em frascos
herméticos, a temperaturas inferiores a 30 ºC. Comprimidos de formulação simples de
carbidopa/levodopa devem ser também protegidos da luz.

LÍTIO
Aline Matias de Freitas

Sinonímia
Não há.

Mecanismo de ação
É íon monovalente que compete com cálcio, magnésio, potássio e sódio em
tecidos e sítios de ligação. Altera o transporte de sódio nas células musculares e
nervosas e também influencia a recaptação de serotonina e/ou norepinefrina. O
mecanismo de ação específico na mania é desconhecido, mas afeta síntese,
estocagem, liberação e recaptação de neurotransmissores centrais, incluindo
norepinefrina, serotonina, dopamina, acetilcolina e ácido gama-aminobutírico. O efeito
antimaníaco do lítio pode ser resultado do aumento da recaptação de norepinefrina e
da sensibilidade de receptor de serotonina.
Indicações
Tratamento de episódios agudos de mania. Prevenção ou atenuação dos
episódios recorrentes de mania e depressão em indivíduos com distúrbio bipolar
(maníaco-depressivo).

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao lítio ou algum componente. Doença renal grave. Doença
cardiovascular grave. Lactação. Gestação.

Precauções
A toxicidade do lítio está intimamente relacionada aos níveis séricos e pode
ocorrer em doses terapêuticas; desta forma, é obrigatória a determinação sérica de
lítio para monitorar a terapia. Usar com cuidado em pacientes em uso de diuréticos ou
com doença cardiovascular ou de tireóide, debilidade grave, desidratação ou depleção
de sódio. Seu uso deve ser descontinuado antes de cirurgia muito importante.
Pacientes idosos podem ser extremamente sensíveis aos efeitos do lítio. Segurança e
eficácia em crianças menores de 12 anos não foram estabelecidas. É excretado no
leite materno. O fator de risco gestacional é D (FDA) pelo risco de determinar anomalia
de Ebstein.

Reações adversas
Efeitos adversos relacionados à dose geralmente não são graves com níveis
séricos inferiores a 1,5 mEq/L. São descritos: arritmias cardíacas, hipotensão, colapso
da circulação periférica, bradicardia, disfunção do nó sinusal com bradicardia severa
(que pode resultar em síncope), isoeletricidade ou inversão das ondas T (reversível),
edema, tontura, fala indistinta, convulsões, sedação, inquietação, confusão, retardo
psicomotor, catatonia, coma, distonia, fadiga, letargia, cefaléia, pseudotumor cerebral
(aumento da pressão intracraniana e edema papilar), ressecamento ou afinamento dos
cabelos, foliculite, alopécia, exacerbação de psoríase, erupção cutânea,
hipotireoidismo, hipertireoidismo, hiperglicemia, diabetes insípido, polidipsia, anorexia,
náusea, vômito, diarréia, xerostomia, sabor metálico, ganho de peso, incontinência,
poliúria, glicosúria, oligúria, albuminúria, leucocitose, tremor, hiperirritabilidade
muscular, ataxia, hiperatividade dos reflexos dos tendões, nistagmo, visão borrada,
descoloração dos dedos de mãos e pés.

Interações medicamentosas
Diminuição das concentrações do lítio: acetazolamida, diuréticos osmóticos,
teofilina, bicarbonato de sódio e alta ingestão de sódio (por aumento da excreção renal
do lítio). A associação de lítio e clorpromazina reduz a concentração de ambos os
fármacos.
Aumento das concentrações do lítio: carbamazepina, diltiazem, haloperidol,
fluoxetina, fluvoxamina, antidepressivos tricíclicos, fenitoína, fenotiazinas, metildopa,
verapamil, inibidores da ECA e antagonistas de receptores de angiotensina
(aumentam os efeitos neurotóxicos), antiinflamatórios não esteroidais (diminuem a
depuração renal do lítio, possivelmente devido à inibição da síntese de
prostaglandinas renais), diuréticos tiazídicos e de alça, (diminuem a depuração renal
de lítio).
Lítio aumenta as concentrações de: sais de iodo (a ação sinergística produz
hipotireoidismo mais rapidamente), bloqueadores neuromusculares (pode ocorrer
depressão respiratória profunda), antidepressivos tricíclicos.
Lítio mascara a resposta pressora de simpaticomiméticos.
Uso conjunto de lítio e inibidores da MAO deve ser evitado devido ao risco de
hiperpirexia maligna fatal; o risco com selegilina parece ser pequeno. Iodeto de
potássio pode aumentar os efeitos hipotireoidianos de lítio. O uso de lítio com
sibutramina pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica. Lítio potencializa o
efeito de bloqueadores neuromusculares.

Farmacocinética
Absorve-se de maneira imediata e quase completa a partir do trato
gastrintestinal. A absorção completa ocorre em cerca de 8 horas, e o pico plasmático
acontece em 0,5 a 2 horas após uma dose oral. As preparações de carbonato de lítio
de liberação prolongada mostram menor velocidade de absorção e, portanto,
minimizam as concentrações plasmáticas. Os níveis séricos terapêuticos estão entre
0,6 e 1,25 mEq/L. Distribui-se inicialmente ao líquido extracelular e em seguida
acumula-se gradualmente em vários tecidos. O volume final de distribuição (0,7 a 0,9
litro/kg) aproxima-se ao da água. Há altas concentrações em ossos, tireóide e
segmentos do cérebro. A passagem através da barreira hematoencefálica é lenta.
Atravessa a placenta e aparece no leite materno em concentração equivalente a 35 –
50% da do plasma. O íon não se liga de maneira apreciável às proteínas plasmáticas.
A meia-vida média é de 24 horas (varia de 10 a 50 horas), podendo chegar a 36 horas
em idosos e insuficientes renais. Aproximadamente 95% de dose única de lítio são
eliminados na urina, como fármaco não-modificado. Como 80% do lítio filtrado são
reabsorvidos pelos túbulos proximais renais, a depuração do lítio pelo rim é de cerca
de 20% daquela da creatinina, variando entre 15 e 30 ml/minuto. Sobrecarga de sódio
produz pequeno aumento na excreção de lítio, mas a depleção de sódio (por
desidratação ou uso de diuréticos) promove importante retenção do íon. A depuração
varia com gravidez, idade e estado renal do paciente. Em idosos a depuração é de 10
a 15 ml/min. Quando a terapia é interrompida, há uma fase rápida (6 a 12 horas) de
excreção renal seguida por uma fase lenta de 10 a 14 dias. Como o índice terapêutico
é muito pequeno, as concentrações devem ser medidas para garantir segurança e
eficácia.

Prescrição / Cuidados de administração


A administração às refeições diminui a indisposição gastrintestinal. Deve ser
acompanhada de ingestão de 8 a 12 copos de água, ou outro líquido, diariamente. Até
que o nível sérico e a condição clínica do paciente estejam estáveis, a concentração
do lítio deve ser determinada duas vezes na semana.

Via oral:

ADULTOS:
300-600 mg, 3 a 4 vezes ao dia; a dose deve ser individualizada de acordo com
nível sérico apropriado e resposta do paciente. Após controle, as doses são reduzidas,
mantendo-se concentração sérica de 0,6-1 mEq/L.
CRIANÇAS DE 6-12 ANOS:
15-60 mg/kg/dia, fracionados em 3-4 vezes.

AJUSTE DE DOSE:
Em idosos reduzir a dose em 50%.
Insuficiência renal:
DCE 10-50 ml/min: 50% a 75% da dose normal.
DCE <10 ml/min: 25% a 50% da dose normal.
Hemodiálise: 50% a 100% da dose de lítio são dialisáveis.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Carbonato de lítio:
Comprimidos: 300 mg, 450 mg
Comprimido revestido: 300 mg

Disponíveis no exterior:

Carbonato de lítio:
Comprimido: 300 mg
Comprimido revestido: 300 mg
Comprimidos de liberação modificada: 300 mg, 450 mg
Comprimido revestido de liberação modificada: 300 mg
Cápsulas: 150 mg, 300 mg, 600 mg
Citrato de lítio:
Xarope: 60 mg/ml

Aspectos farmacêuticos
Pó branco granular inodoro. Cada g corresponde a 27 mmol de lítio. Levemente
solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool, dissolve com efervescência em
ácidos minerais diluídos. Preservar em recipiente bem fechado. Conservar em
temperaturas inferiores a 40 oC, preferencialmente entre 15 e 30 C.

PERGOLIDA
Lenita Wannmacher

Mecanismo de ação
É derivado semi-sintético dos alcalóides do ergot, com atividade
antiparkinsoniana, graças à ação agonista em receptores centrais de dopamina,
estimulando D1 e D2. É similar à bromocriptina, mas mais eficaz quanto à melhora da
função motora e com maior duração de efeito.
Indicações
Tratamento inicial da doença de Parkinson. Tratamento adjuvante de
levodopa+carbidopa, em pacientes que apresentam flutuações.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco ou a outros alcalóides do ergot.

Precauções
Hipotensão ocorre em 10% dos pacientes, devendo as primeiras doses serem
administradas com o paciente em posição sentada. Cautela em pacientes com história
de arritmias cardíacas, alucinações e doença mental. Escalonar doses lentamente
diminui a incidência de efeitos adversos. Categoria de risco gestacional B (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Tontura, sonolência, confusão, alucinações, distonia, discinesia, náusea,
vômito, constipação, rinite.

DE 1% A 10%:
Infarto do miocárdio, hipotensão postural, síncope, arritmias, palpitações,
edema periférico, angina, rash, diarréia, dor abdominal, dispepsia, anemia, mialgia,
tremor, diplopia, dispnéia, soluços e sintomas semelhantes a uma gripe.

Interações medicamentosas
Diminuição de efeito: antagonistas dopaminérgicos (antipsicóticos,
metoclopramida).
Fármacos que se ligam altamente a proteínas plasmáticas não devem ser
administrados conjuntamente.
Associada a levodopa+ carbidopa determina que a dose dos últimos seja
diminuída.

Farmacocinética
A absorção oral é rápida. Liga-se em 90% às proteínas plasmáticas. Apresenta
metabolismo hepático de primeira passagem. Excreta-se em urina (50%) e fezes
(50%). A meia vida é de 27 horas.
Prescrição / Cuidados de administração
Via oral

0,05 mg/dia, por 2 dias; aumentar a dose em 0,1-0,15 mg/dia a cada 3 dias até
completar 12 dias; aumentar a dose em 0,25 mg/dia a cada 3 dias até que a dose
ótima seja atingida ou até o máximo de 5 mg/dia. A dose usual média é de 2-3 mg/dia,
em dose única.
Administrar à noite para pacientes com acinesia matinal.

Formas Farmacêuticas
Disponíveis no Brasil

Mesilato de pergolida:
Comprimidos: 0,05 mg, 0,25mg, 1 mg

Disponíveis no exterior

Mesilato de pergolida:
Comprimidos: 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg
Comprimidos sulcados: 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg

Aspectos Farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. É levemente solúvel
em água, álcool e diclorometano. Pouco solúvel em acetona e álcool metílico. Deve
ser protegido da luz. Os comprimidos devem ser guardados em temperaturas que
variem de 15 a 30 oC.

RISPERIDONA
Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Mecanismo de ação
É derivado benzisoxazólico, tendo, à semelhança da clozapina, grande
afinidade pelos receptores centrais e periféricos 5-HT2 de serotonina e, à semelhança
do haloperidol, afinidade pelos receptores D2 da dopamina. A afinidade pelos
receptores serotoninérgicos é vinte vezes aquela apresentada em relação aos
receptores dopaminérgicos. Tal predomínio justifica a melhora de sintomas negativos
das psicoses, bem como a redução dos efeitos extrapiramidais. Estima-se que, como
os demais antipsicóticos, iniba efeitos de neurotransmissores; o mecanismo exato, no
entanto, não está esclarecido. Risperidona também se liga a receptores alfa-
adrenérgicos e H1 da histamina. Sua condição de antipsicótico atípico possivelmente
resulta de efeitos outros que contrabalançam aquele sobre os receptores D2.
Indicações
Tratamento de esquizofrenia e quadros relacionados. Manejo de sintomas não-
psicóticos presentes em demência senil.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco.

Precauções
Usar com extrema cautela em pacientes que apresentem discinesia tardia,
doença de Parkinson, prolongamento do intervalo QT, doença cardiovascular ou
cerebrovascular, hipotensão ou quadros predisponentes, hipotermia, hipertermia,
insuficiências renal e hepática, disfagia, história de convulsão, discrasias sangüíneas
ou relato de mudanças hematológicas importantes . A terapêutica deve ser reavaliada
em pacientes que tenham tido diagnóstico de câncer de mama ou de tumores
prolactina-dependentes. Na gestação sugere-se uso de antipsicóticos de perfil de
segurança mais conhecido. Segurança de uso em pacientes pediátricos não foi
estabelecida.Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas
Apresenta menos efeitos adversos extrapiramidais. Estes são dose-
dependentes. Com doses acima de 20 mg/dia ocorrem mais freqüentemente sedação,
agranulocitose e leucopenia. Riscos de infertilidade, amenorréia, distúrbio obsessivo-
compulsivo e síndrome neuroléptica maligna têm sido relatados. Efeitos sobre a
função sexual são bastante freqüentes (cerca de 60% dos usuários).

1% A 10%:
Alterações do ecocardiograma, com ondas T anormais, arritmias, hipotensão
ortostática, síncope e taquicardia; hipo ou hipertermia, ansiedade, dificuldade de
concentração, tontura, reações distônicas, agitação, rinite , discinesia tardia,
fotossensibilidade, galactorréia, ginecomastia, priapismo, anorexia, incontinência
urinária, retenção urinária, lombalgia, íleo paralítico, anorexia, constipação, náusea,
ganho ponderal, xerostomia, icterícia colestática, visão turva, diminuição irreversível
da acuidade visual, pigmentação da retina, edema periorbital, agranulocitose,
leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia.
Hepatotoxicidade é efeito mais raro, normalmente acometendo o paciente nas
primeiras doses.

< 1%:
Convulsões.

Interações medicamentosas
A risperidona é substrato dos sítios hepáticos de metabolização CYP2D6 e
CYP3A4. No sítio CYP2D6 age também como inibidor. Esta interação é especialmente
observada entre risperidona (e outros antipsicóticos) e fenitoína, barbitúricos, tabaco,
álcool,
Intensifica os efeitos de antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos e
bloqueia os efeitos dos agonistas simpaticomiméticos, causando hipotensão. Assim,
potencializa os efeitos de anti-hipertensivos.
Pelo seu efeito de bloqueio de receptores dopaminérgicos, antagoniza os
efeitos de levodopa e bromocriptina.
Pela diminuição da motilidade gastrintestinal, aumenta a absorção de
corticóides e digoxina.
Carbamazepina diminui os níveis plasmáticos de risperidona. Clozapina diminui
a depuração de risperidona.
Há interação entre neurolépticos e alimentos que contêm cafeína,
principalmente café e chá, ocorrendo precipitação in vitro.

Farmacocinética
Absorção rápida após dose oral (biodisponibilidade de 70%). Dose de 6 mg/dia
produz concentração plasmática de 50 a 150nmol/L em 90% dos pacientes. Pico é
atingido após 1 a 2 horas (comprimido) e 1 hora (solução oral). Liga-se às proteínas
plasmáticas (88%), distribui-se modestamente ao leite materno (0,84% da dose em
risperidona e 3,46% em 9-hidroxirisperidona), mas ainda assim requer-se
acompanhamento dos lactentes entre mães usuárias. É metabolizada no fígado a 9-
hidróxi-risperidona (sua ligação às proteínas do plasma é de 77%). O grau de
metabolização é geneticamente determinado. Há pouca variação entre
metabolizadores rápidos e lentos, sendo suas vidas médias de eliminação de 20 e 30
horas, respectivamente. Excreção é eminentemente feita pela urina e em menor grau
nas fezes. Recomenda-se ajuste de até 60% da dose em casos de insuficiências renal
ou hepática.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

ADULTOS:
1mg, 2 vezes ao dia, inicialmente, aumentando-se gradualmente até 4-6
mg/dia, fracionados em uma ou duas doses. Dose máxima: 6 mg (doses maiores não
conferem benefício frente ao aumento dos sintomas extrapiramidais).

AJUSTE DE DOSE:
Para idosos:, insuficientes renais e hepáticos, recomenda-se a dose de 0,5mg,
2 vezes ao dia, com progressão gradual da dose.
Recomenda-se a tomada com água, suco de laranja e leite de baixo teor de
gordura. A solução oral pode inclusive ser diluída nesses alimentos. No entanto é
incompatível com bebidas com cola e chá.
Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:

Comprimidos: 1 mg, 2 mg, 3 mg


Solução oral: 1mg/ml

Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg


Solução oral: 1mg/ml

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó branco ou quase branco, polimórfico, de peso molecular
410,5, praticamente insolúvel em água e álcool e muito solúvel em solventes orgânicos
e soluções ácidas diluídas. Deve ser protegido de luz e umidade e mantido à
temperatura de 15 a 25 ºC.
Incompatibilidade com cafeína e produtos ricos nesta substância, como café,
chá, bebidas à base de cola.

SELEGILINA
Camilla Djenne Buarque Müller

Sinonímia
Deprenil

Mecanismo de ação
Selegilina, fenilalquilamina com estrutura parecida à da anfetamina, é potente
inibidor irreversível e altamente específico da isoenzima monoamina oxidase tipo B
(MAO-B) que predomina no estriado e é responsável por quase todo o metabolismo
oxidante da dopamina neste local. A atividade antiparkisoniana associa-se ao
impedimento central da destruição de dopamina endógena e exógena. Também pode
aumentar a atividade dopaminérgica por interferir na recaptação de dopamina na
fenda sináptica. Não inibe o metabolismo periférico das catecolaminas; assim, pode
ser tomada com segurança juntamente com levodopa ou aminas simpaticomiméticas
de ação indireta (tiramina), sem causar as reações adversas observadas com o uso de
inibidores inespecíficos da MAO em associação com alimentos ricos em tiramina.
Seus metabólitos principais - anfetamina e metanfetamina - aumentam a liberação de
vários neurotransmissores (norepinefrina, efedrina, dopamina, serotonina),
contribuindo assim para os efeitos da selegilina. Doses diárias acima de 10 mg podem
inibir a MAO-A, por isso devendo ser evitadas.
Indicações
Doença de Parkinson severo ou de longa duração da doença ou com
deterioração progressiva que impede adequada resposta a levodopa/carbidopa.
Doença de Parkinson inicial ou leve ou parkisonismo sintomático (exceto sintomas
extrapiramidais induzido por drogas), pois se demonstrou efeito positivo inicial
transitório ( 6 a 24 meses ). Doença de Alzheimer (melhoras de comportamento e
performance cognitiva).Tratamento de discinesias provocadas por levodopa.

Contra-indicações
Hipersensibilidade a selegilina. Uso concomitante com meperidina

Precauções
O uso de doses acima de 10 mg/dia deve ser evitado, pois diminui a
seletividade da droga. Uso conjunto de dose máxima de levodopa pode induzir
movimentos involuntários, razão pela qual o ajuste da droga é necessário ou a
associação desaconselhada. Pacientes com idade avançada apresentam efeitos
adversos mais freqüentes, sendo necessário acompanhamento. O uso concomitante
de antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de serotonina deve ser
evitado. A selegilina deve ser descontinuada semanas antes do uso eventual da
fluoxetina ou moclobemida. Categoria de risco para gestação C (FDA). Em crianças os
efeitos da selegilina não foram avaliados.

Reações adversas
NÃO HÁ RELATO DE INCIDÊNCIA PARA AS SEGUINTES REAÇÕES
ADVERSAS:
Reações que ocorrem com maior freqüência: distúrbios do sono, náusea, dor
de cabeça, reações psicóticas, tontura, vertigem, discinesia, asma e depressão
respiratória.
Reações que ocorrem com menor freqüência: hipotensão ortostástica,
hipertensão, arritmias, palpitações, taquicardia, angina, edema periférico, bradicardia,
síncope, agitação, confusão, constipação, perda de peso, disfagia, xerostomia,
diarréia, vômito, anorexia, oligúria, noctúria, hipertrofia prostática, disfunções sexuais,
visão turva e visão dupla, fotossensibilidade, perda de cabelo, transpiração, rash,
hirsutismo e sudorese.
Reações adversas associadas a doses maiores de 10 mg/dia: tremor muscular,
perda de memória, euforia, anorgasmia, bruxismo, mioclonias.

Interações medicamentosas
O uso concomitante de antidepressivos tricíclicos e inibidores da MAO leva a
hiperpirexia, convulsão e morte, além de causar a síndrome da serotonina - condição
fatal de hiperestimulação serotoninérgica. Inibidores seletivos da serotonina,
citalopram e inibidores da MAO causam toxicidade do sistema nervoso central e
síndrome da serotonina. Contraceptivos orais aumentam a disponibilidade da
selegilina e, portanto, as reações adversas causadas por ela. Anfetaminas e drogas
simpaticomiméticas, não degradadas pela MAO, aumentam de concentração na fenda
sináptica, levando a crises hipertensivas. Drogas simpaticomiméticas de ação direta
(epinefrina e isoproterenol) acentuadamente estimulam receptores adrenérgicos.
Furazolidona aumenta a inibição da monoamina oxidase, levando a maiores riscos de
associações com alimentos contendo tiramina. Levodopa e selegilina aumentam
dopamina e noradrenalina na fenda sináptica, hiperestimulando o receptor. Selegilina
aumenta o efeito simpaticomimético da oxilofrina. Selegilina e reserpina causam
aumento de catecolaminas na fenda sináptica, pois reserpina impede a recaptação
para as vesículas neuronais, e selegilina impede a destruição pela MAO.

Farmacocinética
Aproximadamente 73% da droga é rapidamente absorvida por via oral,
alcançando concentração plasmática máxima entre 0,5 e 2 horas. Início de efeito em 1
hora após administração oral. Duração de efeito entre 24 e 72 horas. A meia-vida é de
9 minutos. A depuração da droga é de 39,7 l/min. É rapidamente metabolizada pelo
fígado, originando 3 metabólitos: N-desmetildeprenil, anfetamina e meta-anfetamina.
Após 48 horas, os metabólitos são detectados na urina. A excreção no leite materno
não foi relatada.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

IDOSOS:
Começar com 5 mg pela manhã e aumentar gradativamente até 10 mg/dia.

ADULTOS:
5 mg, duas vezes ao dia, juntamente com café da manhã e almoço ou 10 mg
pela manhã.

Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:

Selegilina:
Comprimido: 5 mg
Comprimido sulcado: 5 mg
Drágea: 10 mg
Cloridrato de selegilina:
Comprimido: 5 mg

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de selegilina:
Comprimido: 5 mg
Comprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg
Cápsula: 5 mg
Líquido oral: 2 mg/mL
Pó liofilizado para solução oral: 1,25 mg

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como cristais. A concentração de carbono é de 83,7%, de
hidrogênio é de 9,15% e nitrogênio é de 7,48%. Ocorre em uma mistura racêmica de
rotação específica entre -10,00 e -12,00, onde o seu ponto de ebulição varia em torno
de 141 0C-145 0C, apresentando o resíduo seco não maior que 1% e não mais que
0,002% de metais pesados. Apresenta LD50 em ratos de 63mg/Kg i.v., 126mg/Kg s.c.,
385mg/kg oral.

SERTRALINA
Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação
É antidepressivo que inibe seletivamente a recaptação neuronal da serotonina
(5-HT), preservando-a na sinapse e induzindo complexas respostas secundárias. O
aumento da serotonina estimula um maior número de receptores serotoninérgicos pós-
sinápticos. Interfere fracamente sobre a recaptação neuronal de dopamina e
norepinefrina. É desprovida de atividades estimulantes, sedativas e anticolinérgicas.
Em doses terapêuticas, a sertralina bloqueia a recaptação de serotonina em plaquetas
humanas.

Indicações
Tratamento de depressão maior, distúrbio obsessivo-compulsivo, síndrome do
pânico com ou sem agorafobia e transtorno do estresse pós-traumático.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à sertralina e/ou aos componentes da fórmula.

Precauções
Não dever ser usado juntamente com inibidores da monoamino oxidase ou
dentro de 14 dias após término do tratamento com IMAO. Intervalo de 14 dias, no
mínimo, deve ocorrer entre término do tratamento com sertralina e início de tratamento
com IMAO. Solução oral de sertralina não deve ser usada com dissulfiram porque
contém 12% de álcool.
Uso cauteloso em pacientes com história de convulsão, mania, doenças
cardiovasculares, insuficiência renal e hepática, diabetes melito, glaucoma de ângulo
fechado, sangramento gastrintestinal. Cuidado em pacientes nos quais perda de peso
é indesejável ou em uso de outros medicamentos psicotrópicos. Evitar o fármaco
durante período de recuperação de infarto do miocárdio recente. Alertar o paciente
para déficit de atenção em tarefas que a exijam. Suspender gradualmente o
tratamento. Categoria de risco para gestação C (FDA).
Reações adversas
>10%:
Insônia, sonolência, dor de cabeça, fadiga, xerostomia, diarréia, náusea,
distúrbios na ejaculação.

1% A 10%:
Palpitações, arritmia, agitação, confusão, alucinações, ansiedade, nervosismo,
rash, diminuição da libido, constipação, anorexia, dispepsia, flatulência, vômito,
distúrbios urinários, tremores, parestesias, dificuldade visual, zumbido.

Interações medicamentosas
Álcool. IMAO (síndrome serotoninérgica). Sumatriptano e outros agonistas de
serotonina (síndrome serotoninérgica).
Aumenta efeito/toxicidade de:
Antidepressivos tricíclicos, lítio, fenitoína, carbamazepina, clozapina e
alprazolam (inibe o metabolismo e aumenta níveis séricos); astemizol e terfenadina
(aumenta suas concentrações plasmáticas, podendo causar arritmias cardíacas);
varfarina (compete pela ligação a proteínas plasmáticas, aumentando o risco de
sangramento).

Farmacocinética
Absorção oral é lenta, mas consistente, aumentando quando é administrada
juntamente com alimentos. Apresenta intenso metabolismo de primeira passagem.
Pico plasmático ocorre em 4,5-8,5 horas após a administração oral. A taxa de ligação
a proteínas é de 99%. O volume de distribuição é de 20 l/kg. Encontra-se distribuída
em diversos tecidos. Metaboliza-se no fígado. A meia-vida de eliminação é de 24
horas e de seus metabólitos, de 66 a 104 horas. Excreta-se por urina e fezes em
quantidades semelhantes (40%-45%) e menos que 0,2% está sob forma inalterada.
Não pode ser removida por hemodiálise. O início do efeito terapêutico ocorre em 2
semanas.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

Depressão e distúrbio obsessivo-compulsivo

IDOSOS:
25 mg, uma vez ao dia, pela manhã. Incrementos de 25 mg/dia a cada 2-3 dias,
se necessário, até 75-100 mg/dia. Dose máxima: 200 mg/dia.

ADULTOS:
50 mg, uma vez ao dia. Incrementos de 50 mg/dia a cada 2-3 dias, se
necessário. Dose máxima: 200 mg/dia.

ADOLESCENTES:
50 mg/dia. Dose máxima: 200 mg/dia.

CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:
25 mg/dia.
Síndrome do pânico e transtorno do estresse pós-traumático
25 mg/dia pela manhã ou à noite. Após uma semana, aumentar a dose para 50
mg/dia. Dose máxima: 200 mg/dia.

Formas farmacêuticas
Disponível no Brasil:

Comprimidos (cloridrato): 25 mg, 50 mg e 100 mg

Disponíveis no exterior:

Solução oral: 20 mg/ml


Comprimidos (cloridrato): 25 mg, 50 mg e 100 mg
Cápsula (cloridrato): 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg

Aspectos farmacêuticos
É empregada na forma de cloridrato e apresenta peso molecular de 342,7. 56
mg de cloridrato de sertralina correspondem a 50 mg de sertralina.Levemente solúvel
em água e álcool. Deve ser protegida da luz.
Os comprimidos devem ser armazenados entre 15 e 30 ºC.

TRIEXIFENIDIL
Simone Oliveira da Rocha

Sinonímia
Benzexol

Mecanismo de ação
É sal de piperazina substituída, antagonista do sistema nervoso parassimpático
por meio do bloqueio pós-sináptico de receptores muscarínicos. Antagoniza os efeitos
excitatórios da acetilcolina no estriado, reequilibrando-a, em novo patamar, com a
dopamina deficitária. Esta ação é responsável pelo controle do movimento voluntário,
comprometido na doença de Parkinson. Apresenta os efeitos desejados e adversos
característicos dos alcalóides da beladona.
Indicações
Tratamento do parkinsonismo em todas as formas, especialmente no
parkinsonismo secundário a drogas (fenotiazinas, tioxantenos, butinofenonas). É mais
indicado na fase inicial da doença - geralmente em pacientes mais jovens, sem
limitação funcional grave ou demência e acometidos predominantemente de tremor.
Também pode ser usado nos que não toleram levodopa ou não obtêm alívio com a
mesma. É efetivo em monoterapia ou em combinação com outros agentes (levodopa
ou amantadina). Reações distônicas agudas.

Contra-indicações
Hipersensibilidade a triexifenidil ou a algum componente da fórmula. Glaucoma
de ângulo fechado. Obstrução pilórica ou duodenal. Retenção urinária. Miastenia
grave. Discinesia tardia.

Precauções
Usar com cautela em temperaturas elevadas ou durante exercícios físicos.
Idosos necessitam de ajuste preciso de dosagem. Cautela em pacientes com
problemas cardíacos (doença coronariana, taquicardia, arritmias e outros, hipertensão
ou hipotensão), hipertireoidismo, neuropatias, hipertrofia prostática, retenção urinária,
doenças do fígado ou dos rins e doença obstrutiva dos tratos gastrintestinal ou
urinário. Pode exacerbar sintomas mentais quando usado no tratamento de reações
extrapiramidais. Pode causar bloqueio neuromuscular, resultando em fraqueza ou
paralisia, principalmente em pacientes debilitados ou quando administrado em altas
doses. Evitar o consumo de álcool e as atividades que exijam atenção, tais como
dirigir. Pode levar ao abuso (produz sensação de euforia). A suspensão abrupta do
tratamento deve ser evitada, pois pode provocar síndrome de abstinência. Deve-se
monitorar regularmente a pressão intraocular. Fator de risco para a gravidez C (FDA).

Reações adversas
> 10%:
Ressecamento de pele, nariz e garganta, xerostomia, constipação.

DE 1% A 10 % :
Fotossensibilidade, redução de leite materno, disfagia.

< 1%:
Ataxia, letargia, visão borrada, confusão mental, fraqueza, cefaléia, perda de
memória, hipotensão ortostástica, palpitações, taquicardia, fibrilação ventricular,
erupções cutâneas, vômito. Agitação e alucinações podem ocorrer quando são
administradas doses acima de 20 mg/dia. Pode causar dependência física e/ou
psíquica.
Interações medicamentosas
O uso combinado com fenotiazínicos para controle de reações extrapiramidais ,
pode reduzir a absorção destes e antagonizar seus efeitos antipsicóticos e
comportamentais, além de potencializar os efeitos adversos anticolinérgicos.
Ttiexifenidil reduz a biodisponibilidade total da levodopa (aumenta sua degradação
gástrica ao retardar o esvaziamento do estômago , diminuindo assim ,sua absorção).
O oposto ocorre com digoxina. Pode antagonizar os efeitos terapêuticos de outros
agentes colinérgicos (tacrina, donepezil) e neurolépticos. Pode ocorrer síndrome
anticolinérgica central ou periférica quando administrado com amantadina,
rimantadina, analgésicos narcóticos, antidepressivos tricíclicos , quinidina, alguns
antiarrítmicos, anti-histamínicos, fenotiazinas. Contrapõe-se aos efeitos da cisaprida
sobre a motilidade gastrintestinal. Álcool potencializa os efeitos no SNC.

Farmacocinética
A absorção oral é alta, atingindo o pico plasmático de 80 microgramas/mL em
aproximadamente 1 hora. A eliminação segue cinética de primeira ordem, não estando
relacionada à duração da terapia. A depuração é predominantemente renal (76%),
com meia vida entre 3,3- 4,1 horas.

Prescrição / Cuidados de administração


Via oral

Parkinsonismo
Iniciar o tratamento com 1-2 mg no primeiro dia, acrescentando 2 mg à dose
inicial a intervalos de 3 –5 dias, até atingir 6-10 mg/dia. É melhor tolerado se
fracionado em três doses diárias, dadas junto às refeições. Doses acima de 10 mg por
dia devem ser divididas em 4 vezes, às refeições e ao deitar. Comprimidos de
liberação prolongada podem ser usados na manutenção de pacientes após
estabilização do quadro clínico, em dose única ou a intervalos de 12 horas (não devem
ser usados para iniciar tratamento).
Em uso concomitante com levodopa
1 – 2 mg, 3 vezes ao dia.
Reações extrapiramidais induzidas pelo uso de drogas
1 mg, em dose única. Caso as manifestações não sejam controladas em
poucas horas, aumentar progressivamente a dose até a obtenção de resultados
satisfatórios. Em geral, usam-se entre 5-10 mg.
Distonias

CRIANÇAS:
4 mg/dia, em dose única.
Ajuste de dose
Em idosos, a dose inicial deve ser baixa e elevada muito gradualmente. Não é
necessário reajuste em pacientes com problemas renais.
Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil

Cloridrato de triexifenidil:
Comprimidos: 2 mg, 5 mg
Solução injetável: 5 mg/mL

Disponíveis no exterior

Cloridrato de triexifenidil:
Comprimidos: 2 mg, 5 mg
Comprimidos sulcados: 2 mg, 5 mg
Cápsula de liberação modificada: 5 mg
Xarope: 1 mg/mL
Elixir: 0,4 mg/mL

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como pó cristalino branco ou ligeiramente creme, sem odor ou
quase inodoro, fracamente solúvel em água, solúvel em álcool, clorofórmio e metanol.
Deve ser estocada em recipientes herméticos. O peso molecular é de 337,9. As
cápsulas de liberação lenta não devem ser trituradas antes da administração.

ZOLPIDEM

Frederico Fonseca Miranda

Mecanismo de ação
É hipnótico não-benzodiazepínico da classe da imidazopiridina. A modulação
da subunidade do complexo macromolecular do canal de cloro do receptor de GABA é
supostamente responsável por suas propriedades sedativas e ansiolíticas. A ligação
seletiva com o receptor omega1 não é absoluta, mas pode explicar a ausência dos
efeitos mio-relaxantes e anticonvulsivantes em estudos em animais, tanto quanto a
preservação do sono profundo em estudos em humanos com doses hipnóticas.

Indicações
Tratamento de insônia transitória.

Contra-indicações
Apnéia obstrutiva do sono, insuficiência pulmonar aguda, depressão
respiratória, miastenia gravis, severo comprometimento hepático, doença psicótica,
gravidez e amamentação. Hipersensibilidade ao fármaco ou a algum componente da
fórmula.

Precauções
Monitorar intensamente pacientes idosos ou debilitados, com déficit cognitivo e
incapacidade motora. Cuidado em pacientes com comprometimento das funções
respiratórias, pois o fármaco diminui a saturação de oxigênio. Em pacientes com
apnéia obstrutiva do sono, pode causar hipoxia e hipercapnia. Administrar com cautela
em pacientes com comprometimento renal ou hepático. Recomendar cuidado ao
executar tarefas que requeiram desempenho alerta, coordenação motora preservada
ou irrestrita habilidade física. Prejuízos de aprendizado e memória podem acontecer.
Administrar com cuidado em pacientes com depressão, pois tendências suicidas
podem estar presentes. Não deve ser usado por mais de 7 a 10 dias. Não deve ser
prescrito em quantidades que excedam a um mês de abastecimento. Evitar rápido
decréscimo da dose ou suspensão abrupta do tratamento, pois ocasiona insônia
rebote. Não existem adequados estudos de controle em mulheres grávidas. Não é
recomendado para mulheres que estejam amamentando, mesmo sendo aprovado
para uso na lactação pela Academia Americana de Pediatria. A eficácia e a segurança
não são comprovadas em menores de 18 anos. Grau de risco gestacional B (FDA).

Reações adversas
Aproximadamente 4 a 6% dos pacientes descontinuam o tratamento pelo
aparecimento das reações adversas clínicas.

EM 1 A 10% DOS TRATADOS:


Cefaléia, sonolência, tonturas, ataxia, náuseas, diarréia e mialgia.

EM <1% DOS TRATADOS:


Amnésia, confusão, abatimento, tremores, vômitos, alucinação, zumbidos,
dificuldade de concentração, incontinência urinária, constipação, tosse, irritação
ocular, desordem menstrual, vaginite, cistite, dispnéia e hiperglicemia.

Interações medicamentosas
Aumento de efeito: cimetidina, a carbamazepina e a fenitoína diminuem o
metabolismo; inibidores da protease do HIV, ritonavir e cetoconazol aumentam a
concentração plasmática do zolpidem, com o risco de sedação extrema e depressão
respiratória; álcool, sertralina e outros depressores do SNC.
Redução de efeito: rifampicina reduz a meia-vida.
Flumazenil antagoniza os efeitos do zolpidem.

Farmacocinética
É rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Sofre metabolismo de
primeira passagem. A biodisponibilidade oral é de 70%. O pico plasmático é alcançado
em 3 horas. O início de efeito ocorre em 30 minutos. A duração de efeito varia de 6 a 8
horas para uma dose única. A taxa de ligação a proteínas plasmáticas é de
aproximadamente 92%. Possui volume de distribuição de 0,54 l/kg. Distribui-se muito
pouco ao leite materno. Biotransforma-se no fígado, originando metabólitos inativos. A
meia-vida de eliminação é de 2,0 a 2,6 horas e, em pacientes com cirrose, de 9,9
horas. Em idosos, a meia-vida acresce em 16 a 32%, o mesmo não ocorrendo com
comprometimento renal. Entre 79 e 96% da dose são excretados em bile, urina e
fezes.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral
ADULTOS:
10 mg, a cada 24 horas, por 7-10 dias.
IDOSOS:
dose inicial de 5 mg, a cada 24 horas.
Em comprometimento hepático: doses < 2.5 mg
O uso deve ser intermitente para insônia crônica. Administrar imediatamente
antes de dormir. Não é indicado para pacientes pediátricos.

Forma farmacêutica
Disponível no Brasil:

Comprimido 10 mg

Disponível no exterior:

Comprimidos 5 e 10 mg

Aspectos farmacêuticos
Apresenta-se como sólido branco-amarelado, cristalino, com solubilidade
moderada em água, álcool e propilenoglicol. Peso molecular de 764.88 g/mol.
Os comprimidos devem ser estocados a temperaturas de 20 a 25 ºC,
protegidos de umidade e incidência direta da luz.

BIBLIOGRAFIA
American Society of Health – System Pharmacists. AHFS Drug Information. Bethesda, 2001.
ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). [online] Banco de Dados de Medicamentos.
Disponível em: < http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/base>, (2000).
British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National
Formulary 40. Great Britain: Bemrose Security Printing, 2000. 772 p.
Dukes MNG, Aronson JK editores. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th ed. Amsterdam:
Elsevier Science B. V., 2000.
Facts and Comparisons. Drug Facts and Comparisons. 55th ed. St. Louis: Facts and
Comparisons, 2001.
FDA, 2000. U.S. Food and Drug Administration, Center for drug evaluation and resarch,
Zolpidem. Disponível em: < http:// www.fda.org/druginformation >,
Fuchs FD, Wanmacher L editores. Farmacologia Clínica. Fundamentos da Terapêutica
Racional. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998.
Guiamed.com, 2000. Zanini-Oga, Uso racional de medicamentos, 2000. Disponível em:
<http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi >.
Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook. 8th ed. Lexi-
Comp Inc, American Pharmaceutical Association, 2000-2001. 1590 p.
McLean W, Ariano R. Evening Primrose Oil - Therapy of Polyunsaturated Fat Deficiency (Drug
Consult). In: Hutchison TA Shahan DR : DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,
Greenwood Village, Colorado (Edition expires [05/2002]).
Micromedex® Healthcare Series. MICROMEDEX, Inc., Greenwood Village, Colorado (110
expires [12/2001]). 2001
Sweetman S editor, Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical
Press. Electronic version, MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, (Edition expires
[05/2002]).
Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 11st ed. Special Publishing Department of the
American Society of Health-Sistem Pharmacists, 2001.
Zanini-Oga. [online] Uso racional de medicamentos.Disponível em:
<http://www.guiamed.com/cgilocal/freeformdb.search.v400.cgi>. (2001).