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Clase 1 Endocrino: Histología Hipotalamo-Hipofisis

En el organismo hay 2 grandes sistemas integradores que hacen que todos nosotros funcionemos
como una unidad.
Esto se logra básicamente a través del sistema nervioso y sistema endocrino. Los 2 se caracterizan
por utilizar mensajeros a distancia. Hay un tercer personaje que tb es muy importante: el sistema
inmunológico.

El sistema nervioso y endocrino entre ellos están comunicados. Hipotálamo corresponde al SN y la


hipófisis al SE.

Formas de comunicación

Eje Hipotálamo-Hipófisis

La hipófisis es una glándula compleja que se ubica en la silla turca del esfenoides. Se ubica en un
lugar estratégico, justamente en el limite entre la cavidad craneana y la cavidad bucal, porque
justamente lo que ocurre es en el desarrollo embriológico entre un esbozo del endodermo y una
evaginación del ectodermo, para encontrarse estos dos esbozos y formar esta glándula, que
justamente constituye un encuentro entre el cerebro y el sistema endocrino.

La hipófisis, por lo tanto, esta constituida por una región de naturaleza epitelial glandular:
adenohipofisis, esta porción a su vez tiene varias subregiones de citología y funciones muy
diferentes. Esta la mas voluminosa que corresponde a la pars distalis o región anterior de la hipófisis
que secreta la mayor parte de las hormonas hipofisiarias, esta la pars intermedia, que tb secreta sus
propias hormonas y esta la pars tuberalis que es una prolongación de la adenohipofisis hacia el tallo
neural de la hipófisis.

Componente neural de la hipófisis es el que viene del cerebro y corresponde a la neurohipofisis. La


neurohipofisis está constituida por el lóbulo posterior, tallo neural y eminencia media.

Durante el desarrollo embrionario, ya en la etapa de 5


vesículas, tenemos por un lado el epitelio del
endodermo que tapiza el techo de la cavidad oral, y
tenemos el ectodermo cerebral que corresponde al
diencefalo en esta etapa. A medida que avanza el
desarrollo embrionario, a partir del techo de la cavidad
bucal se hace una evaginación que se proyecta
dorsalmente y al mismo tiempo el piso del tubo neural,
donde esta ya el tercer ventrículo, hace una
evaginación hacia abajo y aquí es donde se produce el
encuentro entre el endodermo periférico y el ectodermo
del tubo neural. Esto sigue evolucionando y creciendo, formando cavidades que se van aplanando y
progresivamente comienza a aparecer un lumen que se conoce como la bolsa de Rathke, que tiene
una cavidad, la pared anterior de esta cavidad origina a la pars distalis y la pared posterior origina a
la pars intermedia. La evaginación del diencefalo va originando a las distintas regiones de la
neurohipofisis. Así, al momento del nacimiento ya esta constituida la hipófisis en todas sus partes.
La pars distalis es la más desarrollada porque sus células proliferan y se van organizando como
glándula endocrina, mientras que la pared posterior tiene una menor cantidad de células que es la
pars intermedia. En la neurohipofisis, al nacimiento tiene una prolongación del 3er ventrículo que es
el receso infundibular, posteriormente se hace una única masa de tejido nervioso.

Hay 2 regiones: neural y epitelial: por lo que se habla de sistema hipotálamo-neurohipofisiario y


sistema hipotálamo-adenohipofisiario.

Conexiones hipotálamo-neurohipófisis

• 1930 -> Bargmann y Scharrer. Mediante estudios histológicos identifican células secretorias
en el cerebro que proyectan hacia la neurohipófisis.
• Neurosecreción: Hay una neurona que tiene las características de neurona, porque hace
sinapsis, genera potenciales de acción, pero además secreta hormonas. Es una célula que
hace el puente entre sistema endocrino y nervioso.
• En este caso, la neurona neurosecretoria, por un impulso nervioso libera una neurohormona y
en vez de hacer sinapsis, la terminal establece contacto con un capilar sanguíneo. El
mecanismo de exocitosis es el mismo. Desde la sangre esa hormona llegara a sus órganos
blancos.
• Neurona neurosecretoria clásica: las primeras neuronas que se descubrieron, son las que
están en el NSO y PV y las que producen oxitocina y vasopresina que liberan a los capilares
sanguíneos de la neurohipofisis. Son el prototipo de células secretorias en gral.
• Es un modelo porque la transcripción de los genes, la traducción se realiza en zonas discretas,
el procesamiento del precursor se realiza mientras los gránulos van viajando a través del
axón y la maduración final se produce en la terminal nerviosa. De manera que si uno quiere
estudiar distintos aspectos de la función secretoria, uno los tiene separados anatómicamente.
En cambio en otras células, todo eso ocurre en el mismo citoplasma de la célula.

Neurosecreción
• Capacidad de una neurona de sintetizar, transportar y liberar péptidos y aminas biogénicas a
la sangre (liberación vascular).

• La existencia de precursores en el proceso secretorio fue descubierto como proceso en estas


neuronas. Y lo otro que se encontró en estas células y es igual para todas las células
endocrinas, es el last in first out, es decir, lo ultimo que llega es lo primero que se libera,
porque todas las células sintetizan mucho mas de lo que se requiere por si hay demandas
excepcionales, de modo que siempre hay un deposito de hormonas en estas células. En el
caso de estas neuronas es excepcionalmente grande porque en la neurohipofisis se acumula
mil veces más de la hormona que se usa en 24 horas. Por lo tanto 999 mil no se usa, salvo
emergencias.
La hormona que se almacena se envejece, por lo que si se libera a la sangre va a tener menos
afinidad por el receptor. Por lo que la célula siempre libera a la sangre la hormona nueva, y la
vieja si no la usa, la degrada y si la necesita, la libera.

Neurona peptidérgica
• Células nerviosas equipadas para sintetizar y exportar mensajeros peptídicos los cuales
pueden ejercer su efecto localmente (sinapsis, contactos sinaptoideos) o pueden liberarse a
canales de comunicación (sangre, LCR cavidad ventricular) para actuar a distancia.

Neuronas neurosecretorias clásicas


• Células cromafines de la médula adrenal
• Neuronas magnocelulares (NSO y NPV) que proyectan al lóbulo neural
• Neuronas parvicelulares que proyectan a los capilares del sistema porta hipotálamo-
adenohipofisiario

Por que se dice neurona neurosecretoria clásica? Porque se centro 10 o 15 años la atención en ellas
hasta que se descubrió en el hipotálamo, que habían otras neuronas que producían probablemente
otros neuropeptidos distintos a oxitocina y vasopresina. Y así se fueron descubriendo no solo en
hipotálamos, sino tb en órganos circunventriculares o en el sistema límbico, que en este caso no se
liberan a la sangre sino al espacio intersinaptico y comenzó a aparecer el termino de neurona
peptidergica, pues el péptido no va a la sangre sino al espacio intersinaptico.

Aparece tb el termino de neuromodulacion, pues los péptidos se liberan al espacio intersinaptico y la


neurona 2 tiene receptores para el neuropeptido, lo que hace que se empiece a multiplicar el
numero de mensajeros por los cuales se hablan los neuronas. Por lo que desde pasar de decir que
las neuronas no secretaban se pasa a decir que todas secretan péptidos. Esto va mas allá aun,
porque Berta Scharrer, que vio esto en los invertebrados y en las algas, están las protoneuronas, las
primeras neuronas del planeta y no estaban en sinapsis, solo estaban cerca y se hablaban por
neuropeptidos, no por neurotransmisores, de manera que la primera forma de comunicación
neuronal es por neuropeptidos.

• La neurona peptidérgica es el modelo ideal para estudiar el proceso secretorio:


(1) síntesis y almacenamiento de la hormona en gránulos secretorios (soma)
(2) transporte y procesamiento (axón)
(3) almacenamiento de los gs y liberación (terminal)

Se hace la traduccion del RNAm en el


precursor. Otro hace el paquete y los
manda a una cinta transportadora que
son los microtubulos del axón.
A medida que viajan por el axón, el
contenido de los gránulos va siendo
modificado. Hay unas enzimas que
cortan el precursor que tiene 20 kD,
pero finalmente oxitocina y
vasopresina tienen 1 kD, que deben
estar como péptidos para poder
liberarse. Cuando llegan a la terminal,
se acumulan ya con el precursor
procesado. Solo 1 o 2, se libera y es
exocitado, la gran mayoría, nunca se
libera.

Oxitocina y vasopresina (AVP)

El gen que codifica para vasopresina tiene 3 exones y cada uno se traduce a lo siguiente: un
péptido señal que les permite atravesar la membrana del RER, tiene 9 aá que corresponden a la
vasopresina, tiene 3 aá básicos que son donde se produce el clivaje enzimático para que se corte y
libere vasopresina, después tiene una secuencia larga (12kD) que corresponden a la neurofisina,
nuevamente aá básicos para que actúe la enzima y
finalmente otra proteína que es un glicopeptido.

Lo que queda al final, en el granulo que se va a exocitar,


queda libre dentro del granulo: vasopresina, neurofisina y
tb el glicopeptido.
La vasopresina es un péptido pequeño con solo 9 aá, pero
tiene 2 cisteínas que producen un puente, de manera que
tiene un anillo. La oxitocina es similar pero cambian 2 aá,
Arg por Leu y Phe por Ile, bastan estos 2 cambios para que tengan sus receptores específicos, con
afinidad especifica y funcionen.
Esto es lo que se libera a la sangre.

Hay 2 sistemas vasculares en la hipófisis, que tienen un diseño distinto. El sistema clásico en que la
arteria hipofisiaria anterior se capilariza en la neurohipofisis que finalmente forman la vena
hipofisiaria. Por lo tanto, todo lo que se libere a estos capilares, en este caso oxitocina y
vasopresina, va a salir por la vena hipofiisiaria, finalmente llega a la vena yugular y luego entra a la
circulación del corazón y luego a todo el organismo. Donde encuentra su receptor, se une y
desencadena la respuesta celular. En el caso de la vasopresina que tb se conoce como hormona
antidiuretica (ADH), tiene sus receptores en el túbulo contorneado distal y en los túbulos colectores
del riñon, ahí cuando se une a sus receptores, promueve la cascada intracelular que abre canales de
Na+ y se reabsorbe agua desde el lumen hacia la sangre. Antidiuretica porque filtramos alrededor
de 11 litros pero orinamos 1,5 L aprox. Si no esta la vasopresina, se produce la diabetes insípida en
que se orinan grandes cantidades.

El otro componente son los pituicitos (neurohipofisis), que colaboran con factores.

¿Por qué se libera oxitocina o vasopresina?


Porque la neurona que recibe sinapsis, recibe un impulso eléctrico que genera un potencial de
acción que va a lo largo del axón, que llega a la terminal, abre canales de Ca+, entra Ca+ a la
terminal y estimula la exocitosis, entonces los gránulos que estaban acá, exocitan y liberan estos 3
compuestos que ya están maduros. De cualquier manera, las células que están a los lados
participan en el mecanismo de liberación.

En el axón, se almacenan en forma de cumulo, y si ya están muy viejos los gránulos nunca se
liberan, se produce un fenómeno de degradación y mueren, se desprenden y se regenera la
membrana axonal, porque todo esto que no se usa se muere y no vuelve, por lo tanto la neurona va
haciendo una especie de apoptosis parcial del axón. El lugar donde se almacenan se conoce como
cuerpos de Herring.

¿Para que sirve el resto del gen?


Lo que se sabe es que la neurofisina tb se libera a la sangre, y la naturaleza es muy económica tb.
Porque a partir de un mismo gen produce más de un compuesto biológicamente activo. Entonces
cuando se libera vasopresina se libera tb neurofisina. La neurofisina no se sabe mucho, pero hay
evidencias de que tiene receptores en el riñón donde fundamentalmente promueve la liberación de
Na+. De manera que es el complemento ideal, por un lado se reabsorbe agua y por otro se elimina
Na+, alcanzando el equilibrio de la osmolaridad o equilibrio hidrosalino.

pars nervosa (lóbulo neural)

• Capilares fenestrados
• Axones neurosecretorios
– terminaciones nerviosas
– dilataciones de la región pre-terminal del axón (cuerpos de Herring)
– gránulos secretorios
• pituicitos

Control de la liberación de AVP y sus acciones

Al ingerir mucha sal, aumenta NaCl en plasma, aumenta la osmolaridad plasmática, lo que gatilla
varios mecanismos. El plasma que llega al cerebro tiene sensores de osmolaridad que son los
osmorreceptores, que son neuronas que están en la pared del 3er ventrículo y que tienen la
propiedad de sensar la concentración de Na+ en el LCR, son neuronas muy pequeñas que a su vez
hace sinapsis con neuronas secretorias del NSO y PV. Lo primero que ocurre es que el aumento de
la osmolaridad estimula al NSO para que libere vasopresina a la sangre, con lo cual ahora la
vasopresina actúa en el riñón y reabsorbe agua y diluye el Na+ que estaba en la sangre
reestableciendo poco a poco la isoosmolaridad. Al mismo tiempo, a nivel renal se libera renina que
es una hormona que se produce en el aparato yuxtaglomerular, y la renina es un factor que activa a
una preenzima de la sangre que es el angiotensinogeno para producir angiotensina, y la
angiotensina que se produce en el plasma es altamente vasopresora, aumentando la presión
arterial. La angiotensina cuando llega al cerebro, hay 2 zonas que no tienen BHE, que son el órgano
vasculoso de la lamina terminal (OVLT) y el órgano subfornical (OSF), las dendritas tienen en sus
membranas receptores de angiotensina y como las dendritas están expuestas a la sangre (fuera de
la BHE), sensorean que aumento la angiotensina en el plasma y desde el OSF salen aprox 12 vías
distintas, varias van a la corteza cerebral, porque se produce una respuesta en el campo de la
psiquis que es la sensación de sed, que es una sensación conciente muy acotada, lo que significa en
el deseo de tomar agua. Entre que uno toma agua y el riñón reabsorbe agua, aumenta el agua en el
plasma, aumenta el volumen del plasma y disminuye la osmolaridad, pero al mismo tiempo estas
neuronas envían conexiones al NSO y PV para que liberen más vasopresina. Estas neuronas por
tanto, gatillan mecanismo de la sed pero tb estimulan la salida de vasopresina con lo cual la
respuesta es la misma: se reabsorbe agua en el riñón, y uno ingresa agua al organismo ingiriendo
agua.

Control de la eyección de la leche

Se refiere a la oxitocina, se conoce como reflejo eyecto-lácteo que es un reflejo mixto en el cual
cuando se succiona el pezón se estimulan terminaciones nerviosas que llevan la información al asta
lateral de la medula espinal, de ahí al tronco cerebral, luego al hipotálamo lateral y después al NSO
para que las neuronas que producen oxitocina la liberen a la sangre y la oxitocina llega a la glándula
mamaria y allí, los acinos secretorios tienen unas células que son células mioepiteliales que se
llaman así porque tienen miosina dentro y tienen la capacidad de contraerse. Los receptores de
oxitocina están fundamentalmente en la membrana celular de células contráctiles, como son las del
miometrio del útero o las células mioepiteliales de la glándula mamaria, entonces, se contrae la
célula y la leche que se había producido por efecto de otras hormonas, por presión sale por los
conductos.
Es un mecanismo mixto donde hay una aferencia neuronal y una eferencia humoral.

Sistema hipotálamo-adenohipófisis

La pars distalis de la hipófisis esta constituida por una riqueza en cuanto a variedad de tipos de
células secretorias. Las principales son las células que producen la hormona del crecimiento, las que
producen la hormona TSH que estimula la tiroides, las que producen corticotrofinas, las que
producen prolactina y las que producen FSH y LH. Cada una de estas hormonas es producida en
células especificas de la hipófisis y que por lo tanto tb tienen mecanismos de control específicos o
que tienen receptores en su membrana para compuestos liberados del hipotálamo lleguen y
produzcan una respuesta secretoria.

Por muchos años, se pensó que la adenohipofisis era la directora de la orquesta hormonal. De tal
manera que cuando se descubrió la vascularización que entre la hipófisis y una parte de la
neurohipofisis que es la eminencia media, había un sistema portal, donde vienen una arteria, se
capilariza, se forma una vena, pero en vez de seguir como vena se recapilariza, que forma un nuevo
sistema capilar que vuelve a formar venas y esta si forman la vena hipofisiaria que se junta con la
vena de la neurohipofisis.
Se agrego una vena y un sistema capilar, lo que significa que hay en un sistema capilar
comunicación entre la sangre y el tejido nervioso y en el otro sistema capilar hay comunicación
entre la sangre y las células de la estructura glandular, por lo tanto, si hay compuestos que entran a
este sistema capilar, pueden salir en el segundo, sin necesidad de dar la vuelta por todo el
organismo. De tal manera, que un sistema portal establece vínculos directos entre 2 órganos y los
mensajes que van de un órgano a otro van mas rápidos y no se diluyen.
Cuando se descubrió el sistema porta hipotálamo-hipofisiario, lo que se pensó era que las hormonas
hipofisiarias se iban al cerebro, por lo que tb se pensó que la hipófisis no solo regulaba las hormonas
periféricas sino que tb regulaba funciones cerebrales porque describieron el sistema porta
anatómicamente. Sin embargo, un argentino descubrió que la sangre iba del cerebro a la hipófisis.
Al plexo primario llegan axones por lo que si esta neurona esta liberando algo es porque debe haber
una regulación.

• 1930. Bargmann y Scharrer. Identifican células secretorias en el cerebro que proyectan hacia
la neurohipófisis
• 1930. Popa y Fielding. Identifican el sistema portal hipotálamo-adenohipofisiario
• 1935. Bernardo Houssay, descubre sentido de la circulación portal
• 1950. Harris. Establece el control neurohumoral de la adenohipófisis -> es el que empezó a
ver haciendo extractos de hipotálamo que si se implantaban podían producir efectos
endocrinos.
• 1969. Guilleman y Schally. Identifican la estructura de TRH (hormona hipotalámica que libera
TSH). Se inicia la década de los neuropéptidos.
• 1980. B. Richter. Secuencian los genes que codificaban para un neuropeptido que fueron los
genes de oxitocina y vasopresina. Biología molecular.

En el hipotálamo, hay varios núcleos y hay otras zonas que son difusas por lo que se llaman áreas.
Todas las neuronas de estos núcleos envían axones al sistema porta de la eminencia media, por lo
tanto, tienen que ver con la función de la pars distalis.

La hipófisis, por lo tanto, esta bajo el control


selectivo de neuronas. Por ej, neuronas que
producen gonadotrofinas, regulan la salida de la
hipófisis de FSH y LH. Las neuronas que producen
CRH, es la que va a liberar ACTH en la hipófisis, la
TRH va a liberar TSH en la hipófisis pero tb
estimula la salida de prolactina, por lo que
tenemos una hormona hipofisiaria con función
dual, y dopamina inhibe la salida de prolactina por
lo que tenemos prolactina con mas de un control
de su secreción GHRH estimula la salida de
hormona del crecimiento por SS (somatostatina)
va a inhibir la salida de hormona del crecimiento
por lo tanto tenemos una hormona con control dual. Tenemos neuronas que no producen péptidos
sino que producen monoaminas como la dopamina, que va a inhibir la liberación de prolactina.

Donde se usan fármacos para el control de dopamina, tanto para el control del Parkinson y
esquizofrenia, tb se afectan las neuronas que producen dopamina, teniendo efectos colaterales.

Cada uno de estos grupos neuronales tiene subgrupos, por ej todas las neuronas producen
vasopresina pero esta se libera bajo estímulos del dolor, bajo hemorragia o estímulos de
hiperosmolaridad. Los estímulos llegan al hipotálamo por vías diferentes y estimulan subgrupos
neuronales diferentes, de manera que aunque todos produzcan vasopresina, no todos tienen el
mismo mecanismo de control.

El GnRH hay subgrupos que se estimulan en distintos momentos del ciclo ovárico. Tb hay una
heterogeneidad de células hipofisiarias, hay familias de células gonadotropas, tb distinta expresión
de receptores.

Factores que controlan la secreción de TSH y control feedback


Las neuronas productoras de TRH están en el núcleo
dorsomediano, envían su axón a la eminencia media, se libera al
sistema porta, la adenohipofisis libera TSH y esta actúa sobre la
tiroides que libera T3 y T4, los cuales tienen mecanismos de feed-
back corto (cuando actúa sobre las células tirotropas de la
hipófisis) y feed-back largo (cuando actúa sobre neuronas
productoras de TRH). La neurona hipotalámica que produce TRH a
su vez está bajo control neural, por lo tanto, las neuronas
productoras de TRH están bajo múltiples sistemas neuronales
distintos.

Los centros cerebrales que tienen que ver con el estrés tienen
aferencia a neuronas intermediarias que son de naturaleza
aminérgica que a su vez actúan sobre las neuronas que producen
el TRH, de tal manera que bajo estas condiciones, estas neuronas
secretan TRH, el TRH va a la hipófisis, la hipófisis produce TSH, TSH
va a la tiroides, la tiroides produce T3 y T4, y estos hacen feed-
back no solo acá sino tb a los centros superiores.

El feed-back de T3 y T4 inhibe a las células productoras de TRH y estimula a las que producen
somatostatina de manera que el feed-back negativo es más eficiente.

¿Qué hace la pars intermedia?


Las células de la pars intermedia secretan un grupo de hormonas derivados de un precursor común
que es la pro-opiomelanocortina que es una molécula grande cuyo gen se expresa en las células
productoras de ACTH en la hipófisis y en las células de la pars intermedia. Es la forma en que es
procesada este precursor lo que la hace diferente de las células de corticotropas de la hipófisis de
las células de la pars intermedia. En las células corticotropas de la hipófisis este precursor se corta
para dar ACTH y para dar Beta-lipocortina pero tb da un producto muy importante que es la beta-
endorfina. En cambio en la pars intermedia se corta el precursor y da beta-endorfina pero además
da hormonas melanotroficas como la alfa y beta-MSH que tienen que ver no solo con la
pigmentación de la piel sino tb otras funciones. Esto es un ejemplo de un mismo que en dos células
da compuestos distintos según como se procese, por lo tanto la diferenciación de la célula esta dada
no por el gen sino por el gen que codifica para las enzimas que van a cortar.