ANTIDIABÉTICOS

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO
A prevalência de diabetes melito continua crescendo rapidamente nos
diferentes países, constituindo-se em permanente desafio para o atendimento médico
e os sistemas de saúde1. Apesar dos novos métodos de prevenção e tratamento,
orientados por extensa pesquisa na área, não há sinais de que a morbidade e a
mortalidade da doença estejam em declínio2. Na verdade, estima-se que o número de
diabéticos (110 milhões em 1994) cresça para 221 milhões em 20103. Para isso
parecem contribuir a alta prevalência de obesidade e a falta de atividade física nas
populações urbanas ocidentais, indubitáveis fatores de risco para o desenvolvimento
de diabetes.
A desigualdade de acesso a tratamento e a inadequada aplicação das medidas
de controle da doença continuam a obstruir o encaminhamento de soluções3.
Aqui serão discutidos os medicamentos indicados para o controle dos quatro
subtipos de diabetes melito: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência
à insulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3
(defeitos genéticos da função das células beta-pancreáticas ou da ação de insulina e
doenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabetes gestacional). Explicitá-los significa
ter alvos mais específicos para os tratamentos, com eventuais melhores desfechos4.
O curso clínico de diabetes mudou dramaticamente nos tempos modernos. O
advento de insulina há oitenta anos e de antibióticos permite hoje quase 100 % de
sobrevivência em 10 anos a partir do estabelecimento do diagnóstico 5. Essa maior
longevidade levou ao aparecimento de complicações crônicas da doença, subdivididas
em macro e microvasculares, imprimindo perfil bem diferente de morbimortalidade.
Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se as causas mais freqüentes de
morte. Cegueira e amputação de membros inferiores passaram a determinar a
invalidez de muitos pacientes.
Por isso, o enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico para
obtenção de melhoria dos distúrbios metabólicos que caracterizam a doença. Ao
contrário, estende-se à prevenção primária e secundária das complicações da doença,
avaliando também o diabetes como importante fator de risco para doença
cardiovascular.
Para alcance de tal alvo, tem-se polemizado sobre a necessidade de controle
intenso da glicemia versus o tratamento convencional, bem como sobre a pertinência
de reduzir níveis pressóricos abaixo do habitual em diabéticos hipertensos.
Em relação ao primeiro aspecto, o estudo Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT)6 evidenciou o benefício da intervenção no surgimento das complicações
microvasculares em diabéticos tipo 1 (prevenção primária) e na progressão dessas
condições (prevenção secundária). O aumento da longevidade e a melhora da
qualidade de vida suplantaram os mais altos custos desta estratégia e a dificuldade de
seu cumprimento pelos pacientes.
 Adesão a tratamento intensivo, necessária e difícil, deve ser estimulada,
mediante técnicas que levem em conta os benefícios de vida, vistos pela óptica do
próprio paciente7.
Manejam-se dieta, atividade física, esquemas flexíveis de administração diária
de insulina e/ou uso de antidiabéticos orais para obter concentrações séricas de
glicose tão próximas quanto possível das encontradas em não-diabéticos8.
Os desfechos de real interesse medidos após variados tratamentos têm sido:
sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia,
cetoacidose, coma hiperosmolar), prevenção e redução na progressão de
complicações clínicas a longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia periférica,
neuropatia autonômica, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, doença
vascular periférica), minimização de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso),
além do impacto físico, emocional e social da doença e do tratamento para o indivíduo
e sua família8.
À luz do conhecimento contemporâneo, serão analisadas e categorizadas as
evidências sobre as intervenções modernas em diabetes melito.

Referências bibliográficas:

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6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
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dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
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8. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

Evidências sobre intervenções com antagonistas H2

Benefício definido
Controle glicêmico intensivo versus convencional em diabetes tipo 1 (complicações
microvasculares e neuropáticas) e diabetes tipo 2 (complicações microvasculares, infarto do
miocárdio e morte relacionada ao diabetes)
Controle intensivo versus convencional de pressão arterial em diabetes tipo 2 (complicações
macrovasculares)
Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes
Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes tipo 2
Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2
Benefício provável
Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de diabetes tipo 2
Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2

Benefício desconhecido
Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1
Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2

Necessidade de avaliação entre benefício/risco

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqüentes episódios de hipoglicemia

Sugerida ineficácia/risco
Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 1
Associação de metformina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 2 não responsivos à
monoterapia
Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

BENEFÍCIO DEFINIDO

Controle glicêmico intensivo versus convencional

Em metanálise1 de uma revisão sistemática e 16 ensaios clínicos, realizados
em diabéticos tipo 1, evidenciou-se benefício do tratamento intensivo sobre retinopatia,
neuropatia e nefropatia.
Estes dados foram confirmados pelo Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT)2 - ensaio clínico multicêntrico, randomizado, prospectivo, realizado em 1441
pacientes com diabetes tipo 1, com seguimento de 6,5 anos – que randomizou
pacientes para receber insulina em 3 ou mais injeções diárias ou bomba de infusão
(controle intensivo) ou 1 ou 2 injeções diárias (tratamento convencional). Demonstrou
benefício (prevenções primária e secundária) sobre complicações microvasculares e
neuropáticas (ver quadro abaixo), o qual persiste por 4 anos, mesmo que o controle
estrito tenha sido suspenso3. Também houve diminuição de menor magnitude em
complicações macrovasculares (redução de RR de 41% ;IC95%: 10%-68%), talvez
pelo fato de os pacientes incluídos estarem em faixa etária em que tais eventos são
raros. Nesse estudo a incidência de morte foi igual nos dois grupos.
Desenvolvimento e progressão de complicações microvasculares e
neuropáticas em diabéticos tipo 1 submetidos a controle glicêmico intensivo(dados do
DCCT)
Progressão de retinopatia OR (IC95%) 0,39 (0,28-0,55)

↓ de risco de 54% NNT (IC95%) 5 (4 a 7)

Desenvolvimento de retinopatia OR (IC95%) 0,22 (0,14-0,36)

↓ risco de 76% NNT (IC95%) 6 (5 a 7)

 Desenvolvimento (↓ de risco 34%) e OR (IC95%) 0,50 (0,39-0,63)
progressão de nefropatia (↓ de risco de
NNT (IC95%) 7 (6 a 11)
43%)

Desenvolvimento e progressão de OR (IC95%) 0,36 (0,24-0,54)

neuropatia (↓ de risco de 60%) NNT (IC95%) 13 (11 a 18)

O resultado do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2

foi avaliado no estudo Kumamoto 4 - prospectivo, de intervenção, com seguimento de
6 anos, que randomizou 110 pacientes que necessitavam insulina. Houve redução de
retinopatia e nefropatia no grupo intervenção.
O estudo UKPDS5 de número 35, abrangendo 4585 pacientes com diabetes
tipo 2, comprovou a associação de hiperglicemia com a incidência de complicações
micro e macrovasculares. A redução da hemoglobina glicosilada (média de 7%),
comparada com o valor médio obtido com tratamento convencional (7,9%), determinou
menor risco de mortes relacionadas a diabetes (21%), infarto do miocárdio (14%) e
complicações microvasculares (37%). Estes resultados confirmaram os previamente
vistos em dois estudos do mesmo grupo de investigadores.
Os diferentes artigos do grupo britânico de estudo de diabetes (UKPDS) têm
sido alvo de críticas metodológicas 6,7. Seus críticos advogam que os resultados
desses estudos não justificam o tratamento agressivo do diabetes tipo 2. Outros
autores, na mesma sessão de educação e debate, vêm em defesa do rigorismo
científico do grupo UKPDS.

Referências bibliográficas:

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5. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and
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prospective diabetes study. BMJ 2001; 323: 854-58.
Controle intensivo versus convencional de pressão arterial
No estudo de Parving e colaboradores1 - em 45 diabéticos tipo 1, com
diminuição de filtração glomerular e albuminúria proporcionais à elevação da PA - o
controle da HAS acarretou diminuição da queda mensal de valores de depuração renal
e da taxa de excreção renal de albumina em 50%, conforme visto em seguimento de 6
anos. Seis pacientes foram tratados somente com diuréticos e 36 receberam diuréticos
associados a metoprolol, captopril, metildopa, nifedipina e hidralazina.
Inúmeros estudos apontam para o benefício de inibidores da enzima de
conversão de angiotensina (IECA), independentemente de seu efeito anti-hipertensivo,
o qual foi observado em diabéticos normotensos com aumento na excreção de
albumina e mesmo proteinúria.
Ensaio clínico randomizado2, com duração de 8 anos, confirmou a preservação
da filtração glomerular e a prevenção de nefropatia diabética em pacientes com
diabetes tipo 2 sob uso de captopril.
Lewis e colaboradores3 – em estudo randomizado, duplo-cego, com
acompanhamento de 4 anos, realizado em 409 diabéticos de tipo 1 com proteinúria e
insuficiência renal leve - mostraram que captopril diminuiu o tempo necessário para
dobrar o valor da creatinina sérica em 48% dos pacientes e reduziu desfechos
combinados de morte, diálise e transplante renal em 50%.
Em pessoas com diabetes tipo 2 há maior incidência de doenças
cardiovascular, cerebrovascular e renal do que na população em geral. A hipertensão
arterial é mais comum nos diabéticos, constituindo-se em fator de risco para infarto do
miocárdio e acidente vascular encefálico.
O estudo observacional4, multicêntrico e prospectivo UKPDS de número 36,
realizado em 4801 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que o controle intensivo da
pressão arterial sistólica reduziu o risco de complicações micro e macrovasculares. O
descenso de cada 10 mmHg na pressão sistólica média correspondeu a reduções em
mortalidade (15%), infarto do miocárdio (11%) e complicações microvasculares (13%).
O risco foi mais baixo nos pacientes que atingiram níveis de pressão sistólica
inferiores a 120 mmHg.
O controle sistemático com betabloqueador (atenolol) ou IECA (captopril) –
visando atingir pressão arterial inferior a 150/85 mmHg - reduziu eventos
macrovasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 39)5. Ambos os fármacos diminuíram
similarmente a PA. Mesma proporção de pacientes exigiu o uso de três ou mais
fármacos para controlar a pressão no nível desejado. Após 9 anos, houve deterioração
de retinopatia e aparecimento de albuminúria de forma similar nos grupos tratados
com os dois anti-hipertensivos. Não se confirmou a idéia de que os inibidores da ECA
tenham efeito protetor renal específico.
Uma preocupação pertinente é o acréscimo do custo do tratamento intensivo
versus o convencional. Assim, realizou-se análise de custo-efetividade a respeito do
melhor controle de pressão arterial em diabéticos de tipo 2 (UKPDS 40)6. A análise
levou em conta necessidade de recursos de saúde em cada tipo de abordagem e no
tratamento das complicações, tempo de vida livre de complicações e anos ganhos de
vida. Concluiu-se que o tratamento intensivo reduz o custo das complicações,
aumenta o intervalo sem complicações e a sobrevida e tem custo-efetividade
favorável.

Referências bibliográficas:

1. Parving H-H, Jacobsen P, Rossing K, et al. Benefits of long-term antihypertensive treatment

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3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. for the Collaborative Study Group. The effect of
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1456.
4. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of systolic blood pressure with
macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36):
prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-19.
5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of
macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;
317: 713-20.
6. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood
pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. BMJ 1998; 317:
720-26.

Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes

É indiscutível o benefício advindo do uso de insulina nos diferentes tipos de
diabetes. Em diabetes tipo 1 é o medicamento que repõe a deficiência absoluta do
hormônio endógeno. No de tipo 2, é usada quando dieta e antidiabéticos orais não
foram suficientes para o controle da glicemia e, de maneira transitória, em gestação,
lactação e condições de estresse (cirurgias, traumas).
No estudo DCCT1 que avaliou pacientes com diabetes tipo 1, insulina (3 ou
mais injeções diárias ou bomba de infusão) mostrou definido benefício em prevenção
primária e secundária de complicações microvasculares e macrovasculares.
No UKPDS 33, realizado em pacientes com diabetes tipo 2, a insulina em
regime intensivo causou a mesma proteção. Apesar de estarem arrolados pacientes
com mais idade e, por isso, mais propensos à hipoglicemia, insulina não determinou
aumento de infarto do miocárdio e de outros eventos cardiovasculares, talvez porque o
período de 10 anos de seguimento seja insuficiente para demonstrar desenvolvimento
de lesão ateromatosa2.
Formulações de insulina, métodos e vias de administração e esquemas de
tratamento constituem os aspectos que mudaram modernamente3.
Há nova proposta para administrar insulina em pacientes com diabetes
gestacional e pré-gestacional. Ensaio clínico4 randomizado e controlado avaliou a
administração de insulina duas vezes ao dia versus quatro vezes ao dia. O segundo
esquema melhorou o controle glicêmico e os eventos perinatais (hipoglicemia e
hiperbilirrubinemia nos recém-nascidos), sem aumentar riscos hipoglicêmicos para a
mãe.
Frente aos novos alvos de tratamento, visando as complicações crônicas,
pacientes com tipos 1 e 2 de diabetes necessitam insulina mais precoce e
agressivamente3.
Conclusão: Todas as formulações de insulina humana (regular e isófana)
são consideradas como medicamentos de referência, pela flexibilidade que permitem
aos esquemas de administração e pelo menor índice de alergenicidade.
Referências bibliográficas:

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
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dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. BMJ 319; 319: 1223-
27.

Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes

tipo 2
Sua eficácia no controle de sintomas de diabetes melito tipo 2 é incontestável.
Todos os representantes deste grupo de antidiabéticos mostraram-se tão eficazes
quanto insulina em reduzir risco de complicações microvasculares em diabetes tipo 2
(UKPDS 33)1. Nesse estudo, sulfoniluréias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida)
não aumentaram taxas de infarto do miocárdio ou morte relacionada ao diabetes. Em
obesos, sulfoniluréias e insulina não superam os resultados da dieta na redução de
desfechos maiores2.
Todos os representantes têm eficácia e toxicidade similares. A farmacocinética
também é similar: todas se metabolizam no fígado e os metabólitos se excretam pelo
rim. Embora tenham meias vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicêmicos
perduram por 12-24 horas, permitindo uma administração diária. Portanto, na seleção
todas são intercambiáveis, preferindo-se a que é mais testada.
Conclusão: O medicamento de referência selecionado é glibenclamida,
grandemente testada em estudos de porte.

Referências bibliográficas:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas

or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.
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Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2

Em obesos, metformina usada para obter controle intensivo de glicemia
mostrou-se significativamente melhor em reduzir eventos relacionados a diabetes
(32%), morte por diabetes (42%) e mortalidade geral (36%) do que terapia
convencional em diabetes tipo 2 (UKPDS 34)1. Associou-se com perda de peso e
menor número de crises hipoglicêmicas. Assim, é considerada como primeira escolha
em obesos (IMC>30) com diabetes tipo 2.
As reações adversas agudas mais freqüentes (20%) são digestivas (dispepsia,
gosto metálico, anorexia e diarréia)2. Acidose láctica é rara, mas sua letalidade
alcança 50%. Calcula-se que o risco esteja entre 5-9 casos/100.000 pacientes/ano3. A
grande estratégia para evitar este efeito indesejável é obedecer às contra-indicações:
insuficiências renal e hepática, história prévia de acidose láctica de qualquer causa,
insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica.
Conclusão: Metformina é o representante das biguanidas selecionado como
medicamento de referência em obesos com diabetes tipo 2, pois foi o único agente
eficaz em prevenir complicações macrovasculares nestes pacientes.

Referências bibliográficas:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with

metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet
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metformin. New Engl J Med 1998; 338: 265-66.

BENEFÍCIO PROVÁVEL

Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de

diabetes tipo 2
Há muito tempo associa-se diabetes tipo 2 a fatores ambientais e
comportamentais, dentre os quais se situam obesidade, hábitos dietéticos
inadequados, falta de exercício físico regular, tabagismo e consumo de álcool. A
maioria dos estilos de vida inadequados resulta da industrialização das sociedades1.
Intervenções multifatoriais são desejadas em diabetes tipo 2, mas representam
um constante desafio. São de difícil adesão a longo prazo, embora haja o apelo de
que as mudanças de estilo de vida são pouco onerosas, não apresentam efeitos
adversos e promovem saúde e bem estar como um todo, conduzindo a melhor
qualidade de vida.
Estudo chinês2, randomizado só para clínicas e não para indivíduos, verificou
os efeitos de dieta e exercício em pessoas com intolerância à glicose, com vistas à
redução de progressão para diabetes tipo 2. Cada intervenção isoladamente e sua
associação reduziram significativamente o desenvolvimento de diabetes.
Em 2001 publicaram-se os resultados de ensaio clínico randomisado
finlandês3, situado no projeto comunitário North Karelia. Em 522 pessoas de meia
idade, com sobrepeso e intolerância à glicose, a instituição de mudanças de estilo de
vida (redução de peso, dieta com baixa ingestão de gorduras e aumento na ingestão
de fibras, atividade física regular) reduziu em 58% o risco de desenvolver diabetes tipo
2 em quatro anos. A diminuição de peso foi discreta (3,5 kg no grupo intervenção
versus 0,8 kg no grupo controle), mas a incidência cumulativa de diabetes depois de 4
anos foi de 11% e 23%, respectivamente nos grupos intervenção e controle. Um caso
de diabetes foi evitado a cada 5 indivíduos com intolerância à glicose tratados por 5
anos ou a cada 22 indivíduos tratados por um ano.
Ensaio clínico multicêntrico4 randomizou 3234 indivíduos obesos, não-
diabéticos e com intolerância à glicose para receber um programa de modificação de
estilo de vida (controle de peso e atividade física regular), metformina (850 mg/dia) ou
placebo, acompanhando-os em média por 2,8 anos. A incidência de diabetes foi de
11, 7,8 e 4,8 casos por 100 pessoas/ano nos grupos de placebo, metformina e
mudança de estilo de vida, respectivamente. A última intervenção foi mais eficaz que
metformina. Para prevenir um caso de diabetes em 3 anos, 6,9 pessoas deveriam
participar do programa e 13,9 deveriam receber metformina.
Outro grande ensaio clínico randomizado - Diabetes Prevention Program
(DPP)5,6 – testa estratégias para evitar ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo
2 em 3234 indivíduos de alto risco e com intolerância à glicose, por período de 5 anos,
com previsão de término em 2002. A comparação se faz entre intenso programa de
mudança de estilo de vida, metformina e placebo, esses acompanhados por cuidados
usuais. Troglitazona foi incluída, mas suspensa devido à toxicidade hepática.

Referências bibliográficas:

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characteristics of randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group.
Diabetes Care 2000; 23: 1619-29.

Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1

e2
Acarbose e miglitol são inibidores competitivos da alfa-glicosidase intestinal,
reduzindo a absorção dos carboidratos da dieta e, conseqüentemente, a hiperglicemia
pós-prandial. Sua ação é reversível, dose-dependente, não restrita à inibição da
absorção dos carboidratos, podendo ser utilizados também logo após as refeições1.
Têm profundos efeitos nos níveis de hemoglobina glicosilada em pacientes
com diabetes tipo 2 altamente hiperglicêmicos. Mas, em pacientes com hiperglicemia
leve ou moderada fazem controle glicêmico menor do que os outros antidiabéticos
orais. Costumam ser usadosem associação com insulina ou outros antidiabéticos
orais.
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico foi realizado com
acarbose em pacientes com diabetes tipo 1 que faziam uso de dieta e insulina2. Houve
diminuição dos níveis de glicose pós-prandial e de hemoglobina glicosilada, desfechos
substitutos. Não houve aumento de reações hipoglicêmicas. Os efeitos adversos
relatados foram flatulência, diarréia e dor abdominal.
Ensaio clínico alemão3, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego,
avaliou o efeito da monoterapia com acarbose em diabetes tipo 2. O controle da
glicemia em jejum e pós-prandial se efetuou de forma satisfatória.
Outro ensaio clínico4, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo,
duplo-cego, avaliou eficácia e efetividade de acarbose em pacientes com diabetes tipo
2 em uso de dieta e insulina. Houve diminuição de níveis de glicemia e hemoglobina
glicosilada, bem como da necessidade diária de insulina. Os efeitos adversos foram
similares aos vistos no estudo anterior.
O Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)5
está em andamento para avaliar a eficácia de acarbose em evitar o desenvolvimento
de diabetes tipo 2 em indivíduos com intolerância à glicose. Randomizou-os para
receber acarbose (100 mg, três vezes ao dia) e placebo e pretende acompanhá-los em
média por 3,9 anos.
Acarbose também tem sido usada em pacientes não responsivos a dieta,
sulfoniluréia ou metformina6.

Referências bibliográficas:

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the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II
diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 928-32.
5. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP –NIDDM
Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor ti prevent type
2 diabetes in population with impaired glucose tolerance: rationale, design and preliminary
screening data. Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care
1998; 21: 1720-25.
6. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001;
14: 7-8.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1

Lispro é análogo de insulina regular, recentemente liberado. Tem latência e
duração mais curtas, podendo ser administrado imediatamente antes das refeições,
com maior comodidade para o paciente. Seu perfil farmacocinético aproxima-se do da
insulina regular.
Alguns estudos detectam menor índice de hipoglicemia em comparação com
insulina humana em bomba de infusão1.
Glargina é análogo de insulina humana, possuindo ação longa, pois se absorve
lentamente a partir do tecido subcutâneo. Por isso pode ser administrada uma vez ao
dia, proporcionando concentrações sustentadas sem pico diário. Tendo pH ácido, não
pode ser misturada a insulina regular e lispro.
A eficácia clínica destes compostos sobre desfechos de real interesse ainda
não foi testada. Sua vantagem parece ser exclusivamente de caráter farmacocinético.
Referência bibliográfica:

1. Melki V, Renard E, Lassman-Vague V, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose

stability in IDDM patients with lispro insulin analogue in external pumps. Diabetes Care
1998; 21: 977-81.

Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes

tipo 2
Repaglinida e nateglinida são secretagogos orais de insulina propostos para
tratamento de diabetes tipo 2. Da primeira se conhecem apenas características
farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Os efeitos sobre glicemia são similares aos das
sulfoniluréias. Deve ser administrada com cautela em insuficientes hepáticos e renais.
A segunda tem perfil muito similar. Estudos preliminares apontam para latência mais
curta e duração de efeito menor comparativamente ao primeiro agente 1 e para menor
indução de episódios hipoglicêmicos2.
Estes agentes ainda não foram avaliados em estudos clínicos de porte que
permitam avaliar sua eficácia e segurança, pelo que não podem ser recomendados.

Referências bibliográficas:

1. Kalbag JB, Walther YH, Nedelman JR, McLeod JF. Mealtime glucose regulation with
nateglinide in healthy volunteers: comparison with repaglinide and placebo. Diabetes Care
2001; 24: 73-77.
2. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with
metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2
diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-65.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO ENTRE BENEFÍCIO/RISCO

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com

freqüentes episódios de hipoglicemia
No tratamento intensivo efetuado no estudo DCCT1, houve maior risco de
desenvolvimento de hipoglicemia (0,6 episódios/paciente/ano) em comparação ao
tratamento convencional (0,2 episódios/paciente/ano). A hipoglicemia não acarretou
repercussões neuropsicológicas. Mesmo assim, a Associação Americana de Diabetes
contra-indica o controle glicêmico intensivo em crianças com menos de 2 anos e
recomenda cautela nas com idade entre 2 e 7 anos, devido ao risco de a hipoglicemia
causar problemas no desenvolvimento cerebral. Idosos com problemas
ateroescleróticos também são mais suscetíveis aos riscos da hipoglicemia.
No DCCT, a qualidade de vida foi considerada similar nos dois grupos. O custo
de tratamento foi maior quando se fez controle intensivo. Houve também acréscimo no
peso - 4,6 kg em 5 anos.
O balanço entre benefício e risco foi menos favorável em crianças abaixo de 13
anos e adultos acima de 70 anos e naqueles com repetidos episódios de hipoglicemia
não bem tolerados2.
Referências bibliográficas:

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment
of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
2. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com

diabetes tipo 1
Em diabetes tipo 1 terapia combinada de insulina e sulfoniluréias não leva a
melhor controle da glicemia. Em diabetes tipo 2, os resultados são inconclusivos1.
Alguns estudos resultados não revelam benefícios, enquanto outros apontam para
melhor controle metabólico.

Referência bibliográfica:

1. Davis SN, Granner DK. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the
endocrine pancreas. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editorss.. Goodman & Gilman
´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.
1679-1714.Associação de metformina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 2
não responsivos à monoterapia
Adicionar biguanida a pacientes não-responsivos a doses máximas de
sulfoniluréias está sob caução, pois o estudo UKPDS 34 demonstrou maior risco de
morte relacionada a diabetes e morte geral1. Entretanto, os pacientes tinham
condições basais mais graves, o que dificulta a interpretação de resultados. Para
melhor avaliação, requerem-se novos estudos.

Referência bibliográfica:

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with

metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet
1998; 352: 854-65.

Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

Esta classe de fármacos age em fígado, tecido adiposo e músculo esquelético,
sensibilizando-os à ação de insulina e, com isso, aumentando a absorção de glicose.
Não estimulam a secreção de insulina. Atuariam, portanto, contra a resistência à
insulina, defeito proeminente no diabetes tipo 2. Este mecanismo de ação é similar ao
de biguanidas.
Integram este grupo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona.
A troglitazona, a primeira a ser estudada, foi eficaz em diminuir glicemia em
jejum e hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos, em diabetes tipo 2. No
entanto, devido aos efeitos adversos (43 casos de insuficiência hepática aguda, com
28 mortes e sete transplantes de fígado associados à droga), foi retirada do mercado
norte-americano pelo FDA em 21 de março de 2000.
 Rosiglitazona, também demonstrando efeito em glicemia em jejum,
hemoglobina glicosilada e menor requerimento diário de insulina, induziu mais
hipoglicemia em pacientes submetidos à associação do fármaco com insulina do que
nos em uso de monoterapia com insulina.
Pioglitazona teve sua eficácia estudada em seis ensaios cujos resultados só
foram publicados como resumos. Novamente foram apontados desfechos substitutos,
dentre os quais efeitos sobre lipídeos. No entanto, alguns dos pacientes estudados
também usavam agentes hipolipemiantes, o que impede qualquer avaliação de
eficácia.
Os efeitos adversos associados a esses agentes foram hepatotoxicidade,
edema e ganho de peso. A associação de rosiglitazona com hepatotoxicidade é
menos clara (relato de dois casos). Em relação à pioglitazona, nenhum relato foi
publicado. Edema, retenção de fluido, congestão circulatória e ganho de peso são
efeitos comuns a todos os representantes. O custo destes medicamentos é alto,
acrescido do que se relaciona à necessária monitorização hepática e hematológica,
que deve ser realizada a cada dois meses no primeiro ano de tratamento2.
O uso desses fármacos em monoterapia não parece racional, já que sua
eficácia só foi testada contra placebo, analisando desfechos substitutos, têm baixa
segurança e alto custo1. Há agentes mais eficazes, seguros e menos onerosos para
tratamento de diabetes tipo 2.
Na Europa esses agentes foram liberados com indicações restritas: em
associação com metformina em pacientes obesos com insuficiente controle glicêmico
ou em combinação com sulfoniluréia se metformina não é tolerada ou está contra-
indicada (por exemplo, em insuficiência renal)3.
A associação de rosiglitazona com insulina aumentou a incidência de
insuficiência cardíaca, pelo que foi contra-indicada.
São necessários estudos mais bem delineados, com seguimentos de longo
prazo, que definam melhor a eficácia e o perfil de segurança desses medicamentos,
principalmente definindo se afetam a morbimortalidade cardiovascular2.

Referências bibliográficas:

1. Krische D. The glitazones: proceed with caution. West J Med 2000; 173: 54-57.
2. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001;
14:7-8.
3. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A. Thiazoliidinediones for type 2 diabetes. BMJ 2000; 321:
252-53