ANEMIAS MACROCITICAS

Dres. Carrera, L.

Entendemos por anemias macrocíticas a aquellas anemias que presentan

un tamaño eritrocitario aumentado, o sea un VCM superior a 98 fentolitros.

Sus causas obedecen en más de un 95% a las anemias megaloblásticas y el 5%

restante a diferentes causas expuestas en el siguiente cuadro, que denominamos
anemias no megaloblásticas.

Causas de Anemias Macrocíticas

• Megaloblásticas
o Déficit de factores madurativos
o Diseritropoyesis
o Sindromes Mielodisplásicos
o Hemopatías Malignas
o Por administración de fármacos citostáticos
o Trastornos en la génesis del ADN congénito
• No Megaloblásticas
o Aumento de la eritropoyesis normal :
§ Anemia Hemolítica
§ Anemia post hemorrágica
o Mielodisplasias:
§ Anemias Sideroblásticas adquiridas
§ Aplasias
o Hábitos tóxicos:
§ Alcoholismo, Tabaquismo
§ Administración de fármacos
o Metástasis Medular
o Enf. que causan aumento de la superficie eritrocitaria:
§ Hepatitis crónica
§ Ictericia obstructiva
§ Hipotiroidismo
§ EPOC
o Otras, como artefactos del recuento eritrocitario, presencia de
crioaglutininas, hiperglicemia, hipernatremia.

Por lo que a través del hemograma completo con índices hematimétricos;

realizaremos el diagnóstico, valoraremos la severidad de la anemia y el compromiso
o no de las otras series hematológicas, así como también clasificaremos las
anemias de acuerdo el VCM en macrocíticas. Concomitantemente deberemos
solicitar una lámina periférica en la cual se podrán observar las alteraciones típicas
de estas anemias; y una reticulocitosis para valorar si la anemia es regenerativa o
arregenerativa. Ambos son estudios esenciales para la orientación etiológica y guías
para la realización de otros estudios diagnósticos como lo muestra el siguiente
esquema.

ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

Definimos como anemias megaloblásticas a un grupo de anemias

carenciales en las que la formación de los glóbulos rojos resulta
perturbada por el déficit de uno o varios factores maduradores del
hematíe; la vitamina B12 y el acido fólico.
Hematológicamente se caracteriza por la presencia de megaloblastos o hematíes
aumentados de tamaño presentes tanto en médula ósea como en sangre periférica,
con aumento proporcional de la hemoglobina corpuscular media pero con
normalidad en su concentración.

Esta alteración en la formación de los hematíes es expresión de un trastorno

madurativo de las células precursoras, debido tanto a la falta como a una alteración
en el metabolismo de la vitamina B12 y/o ac. Fólico, ambos metabolitos esenciales
para la síntesis de ADN.

Por lo que la ausencia de éstos factores ocasiona un trastorno en la síntesis como

en la reparación del ADN con la consiguiente muerte celular; siendo entonces un
mecanismo fisiopatológico doble dado por una eritropoyesis ineficaz y por una
hemólisis periférica.

La eritropoyesis ineficaz constituye el mecanismo fisiopatológico principal de la

anemia obedeciendo al aborto medular de los precursores eritroides que
desaparecen antes de finalizar el proceso de maduración; siendo la hemólisis
secundaria a la destrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que lograron
alcanzar la maduración megaloblástica.

• Manifestaciones Clínicas

Los síntomas comunes a las causas de megaloblastosis están en relación con el

sindrome anémico, que generalmente es bien tolerado por su lenta evolución y se
acompaña de algunas características que ponen de manifiesto su origen carencial.

Existen diferentes datos de la historia clínica orientadores del posible déficit

causante; como la edad, los hábitos alimenticios, grupo étnico o presencia de
enfermedades crónicas.

Es común en ptes. embarazadas, alcoholistas o jóvenes con crecimiento acelerado

la presencia de una anemia megaloblástica secundaria a un déficit de ác. fólico ;
como un déficit de vitamina B12 en ptes. vegetarianos o mayores de 60 años con
rasgos fenotípicos propios de la anemia falciforme.

Ambos tipos de carencias presentan diferentes tiempos de instauración entre la

aparición de la anemia y la causa que la originó, siendo alrededor de 3 a 4 años en
el déficit de vitamina B12 y de 5 a 6 meses en el déficit de folato.

Son característicos :

-A nivel cutáneo mucoso una palidez con tinte alimonado característica y sobre
todo, en ptes. con anemia perniciosa la presencia de vitiligo, melanodermia, etc..

- Manifestaciones digestivas ; debido a la afección de las células epiteliales del

tubo digestivo por presentar un alto poder replicativo similar al de las células
hematopoyéticas . Es común el dolor lingual, la anorexia con pérdida de peso, la
flatulencia y la diarrea. Presentan una lengua depapilada dolorosa al tacto y de
aspecto liso intensamente roja característica de la glositis de Hunter, y con
menos frecuencia se encontrarán lesiones atróficas de la mucosa yugal
denominadas ragadíes.

-Manifestaciones Neurológicas ; presentes solamente en aquellos pacientes con

carencia de vitamina B12 lo que configura el síndrome neuroanémico
característico. Son comunes la presencia de parestesias de los dedos de las manos
y pies junto a alteraciones de la sensibilidad superficial y/o profunda. En etapas
más avanzadas pueden presentar pérdida de fuerzas progresivas que llegan a
alterar la deambulación configurando una ataxia, síndrome conocido como
mielinosis funicular.

Este cuadro obedece a una desmielinización de los cordones nerviosos laterales y

posteriores de la médula espinal con degeneración axonal progresiva. Pueden
presentar alteraciones del tacto, del olfato y de la visión como también una
demencia que simula en ocaciones una enfermedad de Alzheimer, depresiones
psicóticas y esquizofrenia paranoide.

Aunque el déficit de vitamina B12 y el de ac. fólico tienen un similar efecto sobre la
hematopoyesis y por lo tanto diferente expresión hematológica , su pronóstico y
tratamiento son diferentes por lo que pensamos es conveniente realizar un
protocolo diagnóstico por separado.

AN. MEGALOBLASTICA POR DEFICIT DE VITAMINA B12

Son anemias originadas por un número variado de etiologías que para

comprenderlas mejor recordaremos brevemente su metabolismo.

La vitamina B12 o cianocobalamina, es sintetizada exclusivamente por

microorganismos presentes en su gran mayoría en la flora intestinal. Dado que las
necesidades diarias superan dicha síntesis, es esencial el aporte externo a través de
los alimentos. Los alimentos ricos en ella son los derivados animales tales como la
carne, el hígado, corazón, riñón y en menor proporción la leche, los huevos y el
pescado no existiendo en los vegetales.

Una dieta habitual contiene alrededor de 5 a 30 microgr. de vitamina B12, de los

que sólo se absorben 1 a 5 microgr. y el resto es eliminado por la orina. Por lo cual
, toda ingesta diaria necesariamente debe aportar alrededor de 2 a 5 microgr. para
cubrir las necesidades.

El contenido corporal total es de 2 a 5 mgrs. Reservas que se agotan en los 3 a 4

años si se suspende el aporte o aumentan los requerimientos de la proteína.

Su absorción depende de un mecanismo cuya regulación resulta de la acción de

diferentes proteínas denominadas :

-Proteínas R o rápidas , secretadas por la mucosa gástrica.

-Factor Intrínseco de Castle, secretado en en fundus gástrico.

-Receptores para el complejo Fi-B12 ubicados en el íleon.

Una vez liberada la vitamina B12 de los alimentos gracias a la acción de las
enzimas gástricas y la acidez gástrica, es transportada por las proteínas R hacia el
duodeno donde la vitamina se separa de ellas por la acción de las enzimas
pancreáticas para poder unirse a nivel yeyunal con el Factor Intrínseco. Este
mecanismo de absorción es el más frecuente, pero cuando la concentración de
cobalamina es muy elevada, se ha visto que es posible su difusión pasiva sin previa
unión con el factor intrínseco.
Al pasar a la sangre, la cianocobalamina se une a su transportador que es una
proteína llamada Transcobalamina II específica. Esta facilita la entrada de la
cobalamina a la célula dentro de la cual pasa a su forma activa una vez liberada,
permaneciendo la transcobalamina II libre en sangre.

Existen tres tipos de cobalaminas: la Transcobalamina II o transportador específico

ya citada (proteína fundamental ya que su ausencia congénita o adquirida puede
originar una anemia megaloblástica) ; las restantes llamadas Transcobalamina I y
III fijan a la cobalamina pero no la transportan.

A nivel intracelular , la vitamina B12 cumple con sus funciones metabólicas

principales:

- La síntesis de ADN en conjunto con el ácido fólico, pero actuando a diferentes

niveles.

- La síntesis de los ácidos grasos que forman los lípidos de la membrana de las
células neuronales , la cual se altera cuando hay un déficit de dicha vitamina
ocasionando la desmielinización de las fibras nerviosas.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

• Dieta insuficiente
o Vegetarianos estrictos
o Lactantes de madres deficitarias
• Malabsorción
o Déficit de factor intrínseco
§ anemia perniciosa del adulto
§ anemia perniciosa congénita
§ gastrectomía total o parcial
§ ingesta de sustancias cáusticas
o Defecto funcional del Factor Intrínseco
o Alteraciones de la luz del íleon
o Competencia por la cobalamina
§ por proliferación bacteriana
§ hipogamaglobulinemias
§ parasitosis
o Alteraciones de la mucosa del íleon
§ adquiridas :
§ cirugía o derivaciones
§ enteritis, enf. Celíaca
§ BK
§ medicamentosa
§ congénitas

ANEMIA MEGALOBLASTICA POR DEFICIT DE ACIDO FOLICO

El consumo de folato por el organismo es superior al de la cobalamina, lo cual

implica un fácil desequilibrio en su metabolismo ya sea por un aporte inadecuado
como por un aumento de su consumo.

El folato es muy termolábil, por lo que se destruye fácilmente al preparar los

alimentos con el calor. Se encuentra tanto en los alimentos de origen animal como
en los vegetales y en las frutas en los que predomina.
Sus requerimientos diarios oscilan entre 50 y 100 microgrs. , los que pueden
aumentar en determinadas situaciones fisiológicas como el embarazo y la lactancia.
Su capacidad de reserva en el organismo frente a una dieta desprovista de el, no
supera los tres meses.

Circula libremente en el plasma en el cual sus niveles oscilan entre 5 y 30 microgrs.

por litro, encontrándose también a nivel intraeritrocitario a una concentración de
150 a 800 microgrs. por litro la cual constituye el reflejo fidedigno de sus reservas;
ya que una vez que el folato penetra a la célula no puede atravesar la membrana.
Característica a tener en cuenta, dado que sus niveles plasmáticos pueden
encontrarse alterados por la presencia de diferentes patologías.

El ácido fólico es absorbido por la mucosa del intestino delgado proximal,

generalmente por una interacción con una proteína o si su cantidad es importante
por difución pasiva.

Su absorción podrá estar alterada por diferentes alimentos o fármacos que puede
estar consumiendo el paciente, como la leche y la vitamina C que la facilitan o el
etanol, la difenilhidantoína y los anticonceptivos orales que la inhiben.

La función fundamental del folato es la síntesis de ADN, acción que realiza en

conjunto con la vitamina B12.

Las causas que originan el déficit de folato son variadas, siendo en general
secundarias a déficits nutricionales, enfermedades que originan un hiperconsumo o
alteraciones en su absorción.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE ACIDO FOLICO

• Nutricionales
o Aporte insuficiente a la dieta
o Ptes. ancianos, pobres, alcoholistas
o Dietas sintéticas
o Leche embotellada, leche de cabra.
• Hiperconsumo
o Fisiológico :
§ Embarazo y lactancia
§ Prematuridad
§ Hiperemesis gravídica
o Patológico :
§ Sindr. hemolíticos crónicos
§ Diseritropoyesis
§ Hipertiroidismo , hemodiálisis
§ Dermatitis exfoliativa
• Malabsorción
o Congénita
o Inducida por fármacos :
§ Anticonvulsivantes
§ Anticonceptivos orales
§ Sulfasalazina
o Inducida por etanol
o Por alteraciones de la mucosa intestinal :
§ Esprue tropical y no tropical
§ Enfermedad de Crohn
§ Resección quir. de intestino
PARACLINICA.-

HEMOGRAMA
COMPLETO con
índices
hematimétricos,
con el cual
diagnosticamos
la anemia con
descenso del
Hematocrito y de
la Hemoglobina,
valorando su
severidad y la
tipificaremos
como
macrocítica por
presentar un
VCM mayor o
igual a 98
fentolitros.

En muchas
ocasiones,
podremos encontrar una macrocrocitosis sin anemia ya que puede precederla en
meses o incluso años. Los leucocitos y las plaquetas no suelen estar alterados, pero
en ocasiones se pueden encontrar
descendidos pudiendo confundir
con una Aplasia Medular, situación
a la que denominamos máscara
aplásica de la anemia
megaloblástica.

• LAMINA PERIFERICA con la

que confimamos el carácter
macrocítico de la anemia y
observamos las demás
alteraciones celulares típicas
de la anemia :
o ovalocitosis presencia
de incluciones
eritrocitarias (anillos
de Cabot, cuerpos de
Howell- Jolly)
o poiquilocitosis
o neutrófilos grandes e
hipersegmentados
denominados
pleocariocitos.

Siendo las dos alteraciones más

específicas de estas anemias, la
macroovalocitosis y los pleocariocitos.

• MIELOGRAMA con le cual realizamos el diagnóstico de anemia

megaloblástica, encontrando:
o Médula rica, hipercelular pero con inversión de la relación
mieloeritroide.
o Es característica su tonalidad azulada por lo que es denominada
"médula azul" , dada por la megaloblastosis de la serie roja con
formas atípicas de intensa basofilia.
o Asincronía núcleo - citoplasmática

Una vez realizado el diagnóstico de anemia megaloblástica, solicitaremos siempre :

• DOSIFICACION DE ACIDO FOLICO Y VITAMINA B 12 en forma conjunta

realizando mediante la técnica de radioinmunoensayo la dosificación de
vitamina B12, cuyos valores normales oscilan entre 200 y 900 pg/ml siendo
incuestionable su déficit cuando es inferior a 100.

Los valores normales de folato son :

sérico 5 – 30 ng/ml
intreritrocitario 150 – 800 ng/ml

Si el déficit es de vitamina B12 , proponemos continuar el estudio :

• FIBROGASTROSCOPIA CON BIOPSIA , donde confirmaremos o no la

presencia de una Gastritis Atrófica con ausencia de células parietales y
principales junto a una metaplasia intestinal si la enfermedad causante es la
anemia perniciosa. Este estudio constituye el nivel diagnóstico de dicha
anemia en conjunto con el déficit de factor intínseco, causa muy frecuente
de las anemias megaloblásticas por déficit de B12.

Nos orientará a otros diagnósticos diferenciales como además insistiremos en la

búsqueda de una lesión ulcerada o vegetante sugestiva de neoplasia.

• DOSIFICACION DE ANTICUERPOS ANTI FACTOR INTRINSECO ; el cual se

solicitará siempre que sospechemos la existencia de una anemia perniciosa,
prueba de mayor valor diagnóstico por ser altamente específica.

Se ha visto que la presencia de éstos anticuerpos muchas veces precede al

desarrollo de la anemia perniciosa , por lo que su determinación en pacientes con
predisposición genética es útil para predecir el desarrollo de la enfermedad.

Existen otros anticuerpos que se detectan en un alto porcentaje en pacientes con

anemia Perniciosa, pero cuya especificidad es mucho más baja , ya que pueden
estar presentes en otras enfermedades autoinmunes : anticuerpos anti células
parietales, anticuerpos antitiroideos y anticuerpos anti músculo liso.

Es clásico y está en toda la literatura la indicación de realizar el Test de Shilling y el

estudio de Quimismo gástrico, pero dada la dificultad para realizarlos por ser
técnicas molestas para el paciente y contar con los estudios ya nombrados que
presentan gran especificidad; no planteamos su realización en la práctica diaria.

Podrán solicitarse en el caso de ambos déficit, otros exámenes dirigidos, sobre todo
cuando estamos frente a otras causas como:
-Esófagogastroduodeno

-Estudios de grasas en las heces

-Absorción de Xilosa

-Biopsia yeyunal

-Coproparasitario

• Valoraremos la hemólisis asociada mediante :

o Funcional y enzimograma hepático, presentando un aumento de la
bilirrubina indirecta
o LDH aumentada
o Ex. de orina con presencia de urobilina

TRATAMIENTO.-

• En el déficit de Vitamina B12:

Consiste en administrar vitamina B12 con tres objetivos :

o corregir la anemia y las posibles alteraciones epiteliales.

o reducir los transtornos neurológicos como prevenir su aparición.
o normalizar los depósitos de vitamina B12.

Los preparados comerciales que se utilizan son de cianocobalamina o

hidroxicobalamina administrados por vía intramuscular hasta repleccionar los
depósitos corporales , no existiendo toxicidad para la vitamina. Se han descrito
varias modalidades terapéuticas siendo la más utilizada en nuestro medio :

*1000 gamas/día de vit. B12 i/m durante la primer semana

*1000 gamas de vit. B12 i/m dos veces por semana durante la segunda semana

*1000 gamas de vit. B12 i/m semanal durante las próximas 4 semanas

Continuando con 1000 gamas por mes o cada dos meses de por vida de acuerdo a
la causa.

La eficacia del tratamiento se controla mediante la cifra de reticulocitosis que inicia

un ascenso entre los 3 a 10 días denominado crisis reticulocitaria, para luego
descender lentamente. Durante este período debemos monitonizar los niveles de
potasio, ya que es frecuente que aparezca una hipokaliemia.

Se observa también un progresivo aumento de la hemoglobina que llegará a los

valores normales a las 4 – 6 semanas de iniciado el tratamiento.

En la anemia perniciosa, la administración de vitamina B12 corrige por completo las

alteraciones hematológicas pero no produce efecto alguno sobre la gastritis atrófica
como sobre las lesiones neurológicas.

La gastritis atrófica carece de tratamiento efectivo y debe realizarse una vigilancia

periódica tanto clínica como paraclínica, incluyendo una fibrogastroscopía a realizar
anualmente, con el objetivo de pesquisar la aparición de un neoplasma gástrico que
presenta gran incidencia en éstos pacientes.

Aunque se le denomine gastritis, debemos recordar que al tratarse de una atrofia

con la consiguiente aclorhidia, no están indicados los inhibidores de la secreción
gástrica ni los antiácidos.

• En el déficit de Acido Fólico:

El tratamiento puede ser curativo o paliativo.

El tratamiento curativo consiste en la administración vía oral de 50 a 100 mg/día de

ácido fólico hasta que desaparezcan las manifestaciones clínicas y hematológicas de
la megaloblastosis, lo que dura aproximadamente entre 3 a 4 meses.

Se debe administrar lejos de las comidas tratando de no asociarlo con la

administración de antiácidos o medicamentos que alteren su absorción.

En caso de no obtener resultado con el tratamiento por vía oral se podrá

administrar en forma parenteral a razón de 5 mg/ml, no estando en plaza
actualmente.

Es común la concomitancia de ambos déficit, donde deberemos comenzar el

tratamiento con vitamina B12 antes que el ácido fólico ya que de lo contrario
podemos agravar las manifestaciones neurológicas.

Otros pacientes requieren de un tratamiento preventivo para evitar su déficit, ya

que sus requerimientos pueden estar alterados como se observa en las
embarazadas, niños prematuros, ancianos, pacientes en hemodiálisis, síndromes
hemolíticos crónicos y otros.