BIOLOGIA TUMORAL: PROLIFERACION TUMORAL.

DIFUSIÓN TUMORAL

1. INTRODUCCIÓN

El termino cáncer se refiere a todos los tipos de neoformaciones malignas: las que se
producen en los epitelios (carcinomas), las que derivan de tejido conectivo (sarcomas),
las que parten de las células de la glía del sistema nervioso central y asimismo las que
se originan de los linfáticos y de los tejidos hematopoyéticos. El cáncer no es solo una
enfermedad, pero genéricamente entra en una categoría especial de enfermedad,
comparable en su diversidad infecciosas. Este termino engloba una serie de
enfermedades que tiene factores de riesgo diferentes, localizaciones distintas, cuadros
clínicos propios, evolución y pronostico diversos, pero tienen en común, en mayor o
menor grado, una serie de fundamentos biológicos que las distinguen de otro tipo de
enfermedades. Es por ello que empezaremos por la biología tumoral

2. BIOLOGÍA TUMORAL

Desde un punto de vista biológico las células cancerosas presentan un crecimiento

incontrolado, tienen una capacidad de difundir (invadir tejidos vecinos y dar lugar a
metástasis) y tienen una perdida de diferenciación.

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Dos son los hechos que mas llaman la atención, su crecimiento incontrolado y su
capacidad de difundir. Las metástasis son las responsables de la mayoría de
fallecimientos en los pacientes neoplásicos, ello se debe principalmente a que en
general, las neoplasias presentan ya durante el diagnostico, depósitos secundarios
(micro metástasis) o metástasis detectables clínicamente. De este modo las estrategias
de tratamiento se centran únicamente en la erradicación del tumor primario son
curativas en un tercio de los enfermos afectos de las neoplasias mas comunes.

3. CRECIMIENTO TUMORAL

Cinéticamente, el tumor representa una población celular en expansión, caracterizado

por la ausencia o déficit permanente de la sensibilidad al control de la multiplicación o
una perdida de sensibilidad a las ordenes de apoptosis (muerte celular programada)

En ciertos limites, la población celular tumoral se asemeja a una masa celular normal en
proliferación continua. Repasaremos brevemente el crecimiento celular. Se basa en
cuatro puntos fundamentales, el ciclo celular, los compartimentos celulares, la curva de
crecimiento y la apoptosis.

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 a. CICLO CELULAR

• Fase G1

Constituye generalmente la fase mas larga del ciclo celular y se caracteriza por la
síntesis de RNA y sus proteínas; representa por otra parte para la célula un momento
decisivo, para permanecer en el compartimento proliferante o entrar en un estado
quiescente (G0). La continuación del ciclo o entrar en la fase G0, depende de los
estímulos derivados del microambiente (factores de crecimiento, factores nutritivos)...
Para que una célula pase a través de ese punto y entre en la fase S, es preciso que un
conmutador molecular cambie el estado de apagado a encendido. Tal conmutación
sucede de la siguiente forma: conforme suben los niveles de ciclinas D y E
( estimuladas por genes que sintetizan factores de crecimiento o sus receptores,
protooncogenes), estas proteínas se combinan con unas cinasas dependientes de las
ciclinas y las activan, arrebatan fósforo a las moléculas de ATP y las transfieren a una
proteína (pRB).vSi esta proteína no esta fosforilada bloquea el ciclo celular,
secuestrando otras proteínas, los denominados factores de transcripción
(protooncogenes, familia ras y myc), que de esta forma no pueden actuar sobre los
genes del núcleo.

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Además hay múltiples acciones moleculares que regulan el ciclo y sirven de freno,
como las proteínas p15, p16 y pt53, entre otras. La p53 para el ciclo celular si existen
alteraciones en ella, enviando a la célula a reparar el daño si este no es irreversible o a la
apoptosis si no reúne las condiciones genéticas correctas para su reduplicación.

Los canceres surgen o por un exceso de activación de los genes codificantes de

proteínas estimuladoras (protooncogenes transformados en oncogenes) o por un fracaso
en los genes encargados del freno o la apoptosis (pRB, p15, p16, p53) o ambos.

La transcripción a lo largo de esta fase puede ser retrasada por largos periodos de
tiempo bajo condiciones adversas, sin que la célula pase a la fase S, ni vuelva a la fase
G0. Esta variabilidad de entrada en la fase S, supone probablemente una barrera para la
quimioterapia con fármacos que actúan específicamente en una determinada fase del
ciclo celular, algunas células tumorales no tendrán tiempo para abandonar G1, durante la
administración de quimioterapia y sobrevivirán al tratamiento.

• Fase S

Cuando la célula entra en esta fase irremediablemente va a la división celular. Es el

periodo durante el cual se verifica la síntesis de ADN, o sea la duplicación del material
genético. La síntesis de ADN no es constante a lo largo de esta fase, si no que presenta
un máximo pico en el periodo medio de ella.

• Fase G2

Constituye el intervalo postsintetico o premitótico durante el cual la célula sintetiza

RNA y proteínas necesarias para la mitosis.

• Mitosis

Es la única fase morfológicamente identificable, durante la cual se realiza el proceso de

condensación, orientación, segregación y recondensación de los cromosomas, que en
condiciones normales garantiza una igual repartición del material genético en cada
célula hija. En esta fase existen cuatro conocidas subfases de profase, metafase, anafase
y telofase.

Recientemente se ha sabido que las células normales tienen un numero fijo de

divisiones (entre 50-60 en células humanas), después del cual el crecimiento se detiene
y las células se vuelven senescentes y mueren. Pues bien, en los extremos de los
cromosomas, ciertos segmentos de ADN, que se denominan telomeros llevan la cuenta
del numero de divisiones, pues se van acortando cada vez que el cromosoma se replica
durante la fase S. Cuando la longitud de los telomeros sobrepasa cierta fase critica,

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suena una alarma que avisa a las células para que inicien la fase de senescencia. Si la
célula no hace caso, profundiza en la crisis, ya que los cromosomas mas cortos
provocan un verdadero caos genético. Pues bien las células cancerosas tienen una
telomerasa que repara los telomeros haciendo que se pierda el contaje y haciendolas
inmortales.

Como se ha visto, el ciclo celular posee varios sistemas de regulación para llevar a cabo
este proceso. Existen dos momentos claves en los que se toma la decisión de realizar el
ciclo. En primer lugar el denominado “punto de restricción en organismos eucariota”
o”estar en levaduras” que se sitúa al final de G1, mientras que el segundo punto de
control se sitúa en la fase G2, inmediatamente después de entrar en mitosis.

A lo largo de la fase G1, diversos factores de crecimiento influyen en el destino de la

célula hacia su proliferación o diferenciación. Para ello, se unen a receptores específicos
de superficie, que activaran las cascadas de señalización que regulan la transcripción de
los genes que codifican las proteínas necesarias para llevar a cabo ese proceso de
proliferación. Este sistema esta constituido por un conjunto de heteroproteinas que se
disponen en dímeros, formados por un elementos regulador, llamado ciclina, y una
subunidad catalítica con actividad proteincinasa que se denomina cinasa dependiente de
ciclina.

b. COMPARTIMENTOS CELULARES

La mayoría de los tejidos de los que proceden los tumores se están renovando, en los
cuales, las células diferenciadas y funcionales, son reemplazadas continuamente por
células procedentes de la proliferación de células madre.

Las células madre tienen dos funciones fundamentales, la capacidad de diferenciación y

la de originar nuevas madre para reemplazar a las utilizadas en el primer proceso. A
medida que las células se diferencian, pierden su capacidad proliferante. Diferenciación
y proliferación son procesos opuestos.

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Los tejidos están constituidos por una población heterogénea: en el adulto normal se
observan tres grupos de células en casi todos los tejidos, llamados compartimentos
celulares.

a) las que no se diferencian y se están reduplicando. En ciclo continuo

b) las que se diferencian, pero en un momento dado pueden dividirse y

reduplicarse. En fase G1 prolongada o G0 transitoria.

c) Las que se diferencian y no se reproducen nunca. Fase G0 permanente.

En ciertos limites, la población celular tumoral se asemeja a una masa celular normal en
proliferación continua que viene renovada del compartimiento A o sea de una sola
célula. A veces se diferencian y pierden su capacidad de división transitoria
(compartimiento B) o permanentemente (compartimiento C)

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 c) CURVA DE CRECIMIENTO

En lo que se refiere a la capacidad de crecimiento de un tumor, esta se puede considerar

como resultado de tres factores:

• velocidad de división de las células

• fracción de células en compartimiento A

• cantidad de células perdidas o muertas

En los primeros estadios, el crecimiento de las células es exponencial. La velocidad de

crecimiento de las células en división se mide en tiempo de duplicación, que es el
tiempo que tarda un tumor en adquirirle doble de su volumen. El tumor a lo largo de su
existencia va aumentando el tiempo de duplicación. Es el llamado crecimiento
gompertziano. Esto se atribuye a: alargamiento del ciclo celular, disminución de la
fracción de crecimiento, aumento de perdida celular en relación directa con la edad y a
que a mayor tamaño mayor dificultad de nutrición.

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Estudios que datan de 1935, sugieren que el tumor parte de una sola célula. Se calcula
que una célula tiene 10 micras de diámetro para llegar a un milímetro se necesitan 20
duplicaciones y tiene un millón de células. En esta fase el equilibrio entre el tumor y el
huésped es inestable, pero solo con 5 duplicaciones mas serian 35 kg de tumor que es
absolutamente incompatible con la vida. Pues bien mas de la mitad del tiempo de vida
de un tumor es indetectable.

Estos hechos son claves a la hora de diseñar un diagnostico y una terapéutica.

d) APOPTOSIS

Se conoce que la supervivencia celular prolongada es en gran medida el resultado de la

perdida en la célula transformada de la capacidad de llevar a cabo su programa de
muerte celular fisiológica, lo que se conoce como apoptosis, pudiendo ser este el
principal obstáculo para la eliminación de las células neoplásicas.

El termino apoptosis describe el descenso del numero de células de una población a

través de un proceso de involución de las mismas. Durante la apoptosis, la cromatina se
condensa y el DNA se corta mientras que el citoplasma se condensa, reduce su volumen
y se fragmenta, dando lugar a los cuerpos de apoptosis. A diferencia de la necrosis
convencional no desencadena una respuesta inflamatoria por lo que no deja huella en el
tejido.

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Mediante este sistema se mantiene la homeostasis del organismo, contrarrestando los
excesos de proliferación de un tejido y eliminando células con fenotipos alterados.
Mecanismos que inducen a apoptosis:

1. Proliferación celular aumentada

4. Alteraciones del DNA (por ejemplo radioterapia o quimioterapia)

5. Diferenciación aberrante

6. Infecciones virales

7. Mensajes endocrinos y paracrinos. Así la acción de diversas proteínas como el

factor de necrosis tumoral que interactúa con receptores de membrana y activan
vías de transducción de señales que conducen a la muerte celular, o elementos
no proteicos como los glucocorticoides que inducen este proceso en los
timocitos.

8. células citotóxicas (como los LCT)

9. Perdida de la territorialidad de determinadas células, que conlleva su

eliminación.

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 4. DIFUSIÓN TUMORAL Y METASTASIS

Los tumores malignos se caracterizan por el crecimiento incontrolado y por su

capacidad de difundir. La capacidad de difusión tumoral es tanto a nivel local como a
distancia. Es indudable que los fracasos terapéuticos en el cáncer están condicionados
por estas dos capacidades.

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Pese a ello, no se ha conocido bien, el mecanismo por el cual las células tumorales
adquieren la capacidad de invadir localmente, superar barreras tisulares adyacentes al
huésped, después invadir la pared vascular o linfática y una vez en la circulación, evadir
las defensas del huésped, sobrevivir al trauma mecánico del flujo sanguíneo, detenerse
en un territorio extraño y comenzar a invadir en sentido inverso, pared vascular,
barreras tisulares... y comenzar a sobrevivir y reproducirse en un territorio diferente.

Las hipótesis formuladas al respecto han ido progresando desde un mecanismo pasivo,
por pura presión de crecimiento, hasta el concepto actual de interacciones activas entre
el huésped y el tumor.

A principios del siglo XX, se inicia la

teoría del proceso pasivo. Se estipulo
que la masa tumoral en expansión
comprimía y pasivamente destruía los
tejidos circulantes al tumor, como
consecuencia de una comprensión
vascular y anoxia resultante. Esta misma
presión podría permitir que las células
tumorales interrumpiesen a través de las
paredes vasculares permitiendo la caída
de células dentro del torrente sanguíneo.

Esta teoría no se pudo mantener mucho

tiempo, ya que muchos tumores
benignos alcanzan grandes presiones
sobre estructuras vecinas y no infiltran ni
se metastatizan,

A partir de aquí empiezan las teorías de un

proceso activo

A la luz de los actuales conocimientos

ultraestructurales y bioquímicos nos
plantearemos lo que hoy se cree que sucede
con las células tumorales para difundir.

El organismo de los mamíferos comprende

toda una serie de compartimentos tisulares

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separados los unos de los otros por la matriz extracelular, compuesta de membrana
basal y de estroma intersticial.

Pues bien, las células tumorales interactúan con esa matriz siguiendo los siguientes
pasos:

El epitelio normal y el mioepitelio descansan sobre la membrana basal, las células

tumorales la atraviesan para acceder al estroma intersticial subyacente, semejante
invasión se acompaña con la perdida de la membrana local y destrucción del estroma.
Una vez en el estroma labran su camino hacia los vasos o hacia territorios vecinos.

5. INVASIÓN

Se ha propuesto una hipótesis trifásica para describir los fenómenos citomoleculares que
tienen lugar durante la invasión de la matriz extracelular

• El primer paso es la adhesión celular. En condiciones normales es un freno vital

contra la inmigración de las células. Hay dos tipos de adhesión. La intracelular
(célula – célula), una de las moléculas mas importantes es la E – cadherina. El
bloqueo de la función de esta molécula puede transformar en invasoras las
células no invasoras de un cultivo y a la inversa, la devolución de la molécula a
las células cancerosas que carecen de la misma anula la potencia tumoral de

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 dichas células cuando se inyectan a ratones. Por otro lado, la adhesión a la
matriz extracelular les permite a las células normales sobrevivir y proliferar.
Desde hace años se sabe que, en cultivo, las células no pueden multiplicarse
hasta que se unen a la superficie, fenómeno que se conoce como dependencia del
anclaje. Esta unión viene mediatizada por las integrinas, moléculas de la
superficie celular que se une a la matriz extracelular, no se limitan a suspender la
proliferación sino que se suicidan, las células para sobrevivir necesitan anclarse
en un sitio concreto y usar la integrina adecuada. Pues bien, las células
tumorales son capaces de vivir sin esa adhesión a sus células vecinas y adherirse
a una matriz que no le corresponde o sobrevivir sin unirse a ninguna matriz.

• En una segunda fase las células tumorales secretarían enzimas hidrolíticas, o

inducirían su secreción en las células del huésped que pueden degradar la matriz.
Tres de los cuatro grandes grupos de proteasas han sido relacionados con el
proceso de invasión tumoral: serina, cisteinay metalo proteasas.

La lisis inducida por estas enzimas o sus sustratos ocurriría en una zona muy
localizada y cercana a la superficie tumoral, donde la concentración de enzimas
activas supera la acción de las proteínas inhibidoras presentes en el suero y en la
propia matriz.

Quizás de las mas conocidas sea la catepsina B que es una cisteina proteibasa
con actividad de endopeptidasa de amplio espectro. Hay cada vez mas datos de
su papel en la invasión tumoral. Se ha detectado en diversos tumores y se ha
correlacionado su actividad con la capacidad metastásica de tumores de ratón y
de humanos.

• El tercer paso seria la locomoción de la célula tumoral hacia la zona de la matriz

modificada por la proteolisis. En este proceso podrían intervenir factores
quimiotácticos derivados del huésped y factores de motilidad producidos por
células tumorales. Entre los primeros se encuentran derivados del sistema de
complemento, péptidos del colágeno y otros componentes del tejido conectivo.
Sin embargo, parece que los factores de motilidad secretados por la misma
célula tumoral son los fundamentales. Se suponía de su existencia, pero ha sido
recientemente cuando se han encontrado. Así se conoce que en cultivos
celulares de melanoma y de cáncer de mama se producía un material que
estimulaba intensamente su propia motilidad. Se ha aislado una proteína de 55
kDa. Recientemente se ha descubierto otro factor de motilidad autocrino en
líneas celulares de diversos tumores.

Partiendo de lo anteriormente expuesto el proceso activo de invasión se podría resumir:

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• Las células tumorales tienen o adquieren una capacidad especial para adherirse a
la membrana basal, merced a unos receptores específicos situados en la
membrana. Son diferentes para cada estirpe celular.

• Una vez adheridas degradan la membrana basal, ocurre localmente en las

inmediaciones de las células que tienen o adquieren esa capacidad invasora,
semejante degradación esta mediada por una cascada de enzimas proteolíticas.

• La destrucción de la matriz sigue un proceso similar, que se puede considerar en

ocasiones el mismo proceso en el que se ha podido observar que para
desencadenar una cascada de enzimas proteolíticas, el sustrato lo puede
proporcionar la célula tumoral, matriz o ambas.

• Por otro lado, el tumor es capaz, cuando es muy diferenciado de fabricar su

propia matriz, basada en un crecimiento anómalo del tejido conectivo,
llamándose este fenómeno desmoplasia, que permite un mejor transito de las
células tumorales

• Factores quimiotácticos de diferente origen, favorecen el movimiento de las

células en diferentes direcciones: hacia estructuras vecinas, linfáticas o vasos
capilares.

Partiendo de estos conocimientos habría tres prototipos de diseminación:

• DIRECTA

Cuando los tumores crecen o penetran en las cavidades corporales pueden liberar
células o grupos celulares, que viajan por estas para terminar formando siembras en
las superficies serosas de otros órganos. Los tumores pulmonares o mediastínicos
que penetran en la pleura pueden dar lugar a metástasis apriétales o viscerales. Los
canceres de ovario en peritoneo, los de estomago pueden anidar en los ovarios y
asimismo los de sistema nervioso en leptomeninges.

Por otra parte pueden invadir territorios adyacentes por invasión directa, por
ejemplo el cáncer de estomago, páncreas e hígado.

• VIA LINFÁTICA

Clínicamente es frecuente afirmar que los carcinomas se diseminan por vía linfática
y que los tumores mesenquimales lo hacen fundamentalmente por vía sanguínea.
Sin embargo, existen numerosas conexiones entre ambos sistemas y
experimentalmente se ha visto que pueden pasar de un territorio a otro

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Refiriéndose a la vía linfática, el proceso de infiltración y de expansión en los
tejidos del huésped ocurre por la penetración en los pequeños vasos linfáticos. Se
forman émbolos que entran en la circulación y pueden quedar detenidos en el primer
nódulo linfático o bien superarlos, o bien por mecanismos pueden invadir linfáticos
a distancia.

El problema fundamental es si los ganglio linfáticos reaccionan inmunológicamente

frenando el avance del tumor o únicamente actúan como meros canales de transito.

Es un problema muy complejo, no totalmente aclarado, en el que se implica por un

lado la capacidad inmunógena del tumor y por otro la capacidad de respuesta del
sistema inmune.

• VIA HEMATÓGENA

Las células malignas frecuentemente atraviesan las paredes de los capilares pero
rara vez pueden atravesar las arterias o las arteriolas ricas en elastina. Esto no
depende de resistencia mecánica a la invasión, si no que la elastina posee
inhibidores de las proteasas tumorales.

Los tumores malignos no producen sus propios vasos sanguíneos, pero inducen el
crecimiento de nuevos capilares - mediante la liberación de un factor angiogenético
– que serian defectuosos y favorecerían el paso de células.

Una vez penetran en el torrente, pueden ser transportados por mecanismo pasivo o
bien asentarse allí, crecer y después soltar émbolos. La presencia de células
tumorales en el torrente sanguíneo no significan metástasis, la mayoría son
eliminadas. En estudios de radiomarcadores celulares se ha intentado averiguar la
dinámica y los mecanismos de destrucción de células tumorales. En experimentos
con animales se ha podido comprobar que existe una fase inicial rápida de muerte
celular intravascular, que se completa en menos de cinco minutos y afecta a un 85%
de las células detenidas, seguida de una fase lenta que involucra a la mayoría de las
restantes. Durante la fase inicial, la tensión mecánica la que son sometidas las
células tumorales al entrar y recorrer la microcirculación, provoca la ruptura de la
membrana y la muerte celular. Posteriormente, son las interacciones con el
componente celular y humoral de los sistemas inflamatorios, inmunitarios y de la
coagulación las que provocan la muerte celular en fase lenta. Como hemos dicho
parte de la perdida celular se debe a la acción traumática de las turbulencias, pero las
células se agregan formando trombos (agregación homoptica) o a otras células como
plaquetas y linfocitos. Parece que a mayor agregación mas fácil metástasis ya que
las centrales no se dañarían.

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 Para su implantación a distancia, aunque no se sabe mucho, se cree que las células
pueden adherirse al endotelio de vénulas o capilares induciendo rápidamente la
retracción activa de las células endoteliales, a continuación se adhieren a la
membrana basal y las células endoteliales se extienden sobre ellas, separándolas del
torrente sanguíneo. Las células tumorales continúan en esa posición durante 8 a 24
horas, entonces se produce la destrucción local de la membrana basal, a la vez que
se forman pseudopodos que atraviesan la membrana basal. Otras veces las células
tumorales se detienen en un vaso sin dañarlo, permaneciendo en el 2 a 3 semanas
proliferan dentro del vaso y sus colonias son cubiertas por endotelio sin membrana
basal. Cuando la proliferación es muy intensa se daña la membrana basal y
comienza la invasión.

6. ESCAPE DE LAS DEFENSAS DEL HUÉSPED

Las células tumorales deben de ser capaces de superar las defensas del huésped en cada
una de las fases de cascada metastásica. Aunque se han detectado antígenos específicos
tumorales en modelos animales, sabemos que en los tumores humanos la antigeneicidad
es distinta dependiendo de cada tumor y de cada clona celular en algunas ocasiones. En
términos generales los tumores inducidos por virus o sustancias químicas parecen mas
inmunógenos que los que aparecen de forma espontánea en sujetos añosos.

Pese a ello es sabido que en la superficie de las células transformadas se expresan

determinantes antigénicos nuevos que deberían permitir al sistema inmune reconocer
dichas células y producir una respuesta frente a ellas. Sin embargo, la neoplasia puede
escapar a este sistema de control mediante varios mecanismos que exponemos a
continuación:

• Generacion de T supresoras. El crecimiento tumoral va acompañado de la

incapacidad de dichas células para segregar linfocinas solubles que activen otras
células de defensa.

• Liberación de sustancias inmunosupresoras por el tumor. En estadios mas

avanzados, los tumores pueden producir sustancias con capacidad de inhibir
respuestas inmunitarias de tipo humoral y celular se trata de metabolitos de
ácido araquidónico, la PGE2 y otras sustancias.

• Presentación inadecuada de Ag. Para el desarrollo de una respuesta celular

eficaz frente al tumor, es fundamental que los antígenos tumorales sean
procesados y presentados por los linfocitos T de manera adecuada por los
macrófagos. De lo contrario se produce una estimulación y activación deficiente
por los macrófagos de IL1 con el consiguiente déficit en cascada de producción
de IL2, interferón...

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 Los linfocitos citotóxicos solo reconocen ag asociados a moléculas de
histocompatibilidad de tipo 1. en las células tumorales suele existir déficit de
estas moléculas, de ahí la permisividad del crecimiento.

• Por otra parte la heterogeneidad de las distintas poblaciones celulares tumorales

con distintos patrones de ag hace difícil su reconocimiento y control

• Velocidad de crecimiento. En ocasiones impide la correcta actuación del sistema

inmune.

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