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ANTIBIÓTICOS

Profa. Carlota Rangel Yagui


corangel@usp.br
ANTIBIÓTICOS

 Inibidores de parede celular

H H H H
R N S R N S

N O N
O R´
O O
OH
O O OH
cefalosporinas
penicilinas
ANTIBIÓTICOS

 Desorganização da estrutura das membranas

 Perdem a semi-permeabilidade

Polimixina B vancomicina

Antibióticos polipeptídicos
ANTIBIÓTICOS II
Profa. Carlota Rangel Yagui
corangel@usp.br
Antibióticos Inibidores da
Síntese Protéica
Mecanismos de Ação

 Interferem no reparo e crescimento celular, reprodução


 Podem ser bacteriostáticos ou bactericidas
CLORANFENICOL E DERIVADOS
 1o antib. de amplo espectro oral

 Isolado de Streptomyces venezuelae


O
HO
 síntese química total desde 1949 Cl
N
NO
Y2 H Cl
 amargo → pró-fármacos (ésteres) OH

 Causa discrasias sanguíneas graves

 Uso oftálmico e casos especiais (febre


tifóide, meningite, alergia à
penicilinas)
CLORANFENICOL E DERIVADOS

O
HO
Cl  substituinte no anel capaz de
N ressonância
Y
Y H Cl
OH  R,R-propanodiol = essencial

Y
 hidroxila livre – ligação de H

NO2 cloranfenicol  dicloroacetamida – importante, pode


ser substituído por grupo eletrofílico
CH3SO2 tianfenicol
Mecanismo de ação do cloranfenicol

 Bacteriostático

 Inibição estereoespecífica da peptidiltransferase

Impede o alongamento da cadeia peptídica e o movimento dos


ribossomos ao longo do m-RNA

 Liga na subunidade 50S do ribossomo em sítio próximo ao


dos macrolídeos - incompatibilidade
TETRACICLINAS
 Amplo espectro

 Isoladas de Streptomyces Processos semi-sintéticos

 Grupo cromóforo – amarelas

 Estereoquímica é importante
pKa = 9,5

R
H CH N(CH3)2
X
OH Y3 pI ~ 5
7 6 5 4 OH
8 3
9 pKa = 3,5
10 11 12 1
2
NH2
OH
OH O OH O O

pKa = 7,7
TETRACICLINAS
 Presença de anel naftaceno parcialmente reduzido

R
H
X CH
Y3 N(CH3)2
OH
7 6 5 4 OH
8 3
9
10 11 12 1
2
NH2
OH
OH O OH O O

naftaceno
Efeitos colaterais

 Náusea, vômito, diarrérias, flatulência

 Anorexia

 Destruição da flora entérica

 Hipersensibilidade e fotossensibilidade

 Superinfecção - monilíase (C. albicans)

 Atraso no crescimento ósseo e manchas nos dentes


FORMAÇÃO DE QUELATOS

R4 R3 R2 R1 N R4 R3 R2 R1 N
H H H H
OH OH

O O
OH OH
OH O O O NH 2 OH O O O NH 2
H
H

M M = metal di ou trivalente

R4 R3 R2 R1 N
H H
OH
Complexos com sais
O de ferro, cálcio,
OH O O
OH
O NH 2 magnésio, alumínio
M
Vias de administração

 Administração IV tromboflebite

 Administração IM dolorosa (complexação com Ca2+)

 Administração por via oral

via de escolha

evitar administração
concomitante com
antiácidos, laticínios
Epimerização das tetraciclinas
 Orientação α-stereo do grupo dimetilamino em C4

essencial par atividade

4-Epitetracycline

 Tetracilcinas antigas – perdem aproximadamente 50% da potência


Instabilidade das tetraciclinas
 Meio ácido – desidratação e inativação

hepatotoxicidade
Instabilidade das tetraciclinas

 Meio básico – clivagem e inativação


Mecanismo de ação das tetraciclinas

 Inibem a síntese protéica bacteriana - BACTERIOSTÁTICOS

 Ligam na unidade 30S do ribossomo e inibem a subsequente


ligação da RNA aminoaciltransferase

 Interferem com a interação códon-anticódon

 Penetram por difusão passiva ( + lipofílicas) ou através de


canais gerados pelas porinas (+ hidrofílica)

 Distinção imperfeita entre ribossomo 70S (bactérias) e 80S


(homem) – efeito antianabólico significativo com uso IV
durante gravidez
Tetraciclinas

 Streptomyces aureofaciens
 tetracilina clássica
 baixo custo

tetraciclina

 Produzida por S. aureofaciens


geneticamente modificado
 Quimicamente mais estável
 Precursor para outros fármacos demeclociclina
Tetraciclinas

 Sintetizada a partir de demeclociclina


 Mais lipofílica - ↑ biodisponibilidade
 Não sofre degradação em C6
 Melhor espectro de ação

minociclina

 Produzida por S. rimosis


 Mais hidrofílica
 Baixa biodisponibilidade (60%)

oxitetraciclina
Tetraciclinas

doxiciclina

 Menos efeitos colaterais gástricos


 Não sofre degradação no C6
 Uso contra B. anthracis
Novas tetraciclinas
Glicilciclinas

tigeciclina
Tygacil® - Wyeth

(minociclina + N,N,dimetilglicilamida)

 Aprovada em 2005

 Desenvolvida para combater resistência à tetraciclinas

 Combate de infecções resistentes - MRSA


ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS
 Amplo anel contendo lactona (éster cíclico)

 Um ou mais açúcares ligados ao anel

 Geralmente um açúcar carrega um grupo amino (pKa = 8)

sabor
desagra-
dável
 Espectro estreito

 Tratamento de infecções respiratórias (G+) e


DST (gonorréia e clamídia)

 Baixa toxicidade e baixa alergenicidade

 São bacteriostáticos

Mecanismo de ação dos antibióticos macrolídicos

 Inibem o ciclo de alongamento – inibição da translocação


do aminoacil t-RNA

Inibição da síntese protéica


Desenvolvimento de resistência

 Enzimas metilam resíduo de


guanina em seu RNA
Dificultam a ligação
do antibiótico ao RNA
 Alteração de uma adenina por
guanina

 Processo ativo de expulsão do antibiótico pela bactéria


ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

 Ésteres de eritromicina
(estolato, etil succinato)

mascarar gosto amargo

eritromicina
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

claritromicina

 metil éter previne efeitos gástricos


doses menores e menos frequentes (+ lipofilico)

 Uso em úlcera por H. pylori


ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

 Remoção da carbonila e
inserção de N-metila
 Expansão do anel

Evita spirocetal

 ↑ T1/2 dose única diária


 Melhor penetração

azitromicina  Maior atividade frente a G -


ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS

diritromicina

 Maior estabilidade ácida que eritromicina, menor espectro

 Menos interações com fármacos não é substrato de P-450


NOVOS MACROLÍDICOS
CETOLIDAS

 Introduzido em 2004 pela Aventis

 Substituição do açúcar por ceto-grupo


 Carbamato cíclico

Amplo espectro

 Uso em penumonia, bronquite crônica


e sinusite aguda
telitromicina
(Ketek)
NOVOS MACROLÍDICOS
CETOLIDAS

 Ensaios clínicos em fase III

 Tratamento de pneumonia

 Utilização em dose única diária

cetromicina
(Advanced Life Sciences)
MACROLÍDICOS - ANSAMICINAS
 Cromoforo benzoico/naftalenico ligado a cadeia policetona
que termina no cromoforo por ligação amida

HO ponte ansa

OH
O
OH OHO
O
O NH

N
O N
rifampicina
O OH N
O (tuberculostático)

N rifamida
O
O
MACROLÍDICOS - ANSAMICINAS

 Aprovado em 2004

 Não-sistêmico – não atravessa


a parede gastrointestinal

 Uso para diarréia por E. coli

rifaximin
(Xifaxam® - Salix Pharmaceutical)
LINCOSAMIDAS

 tiometilaminoctosídio ligação
peptídica
 ác n-metil pirrolidilcarboxílico

 Farmacologicamente semelhantes aos macrolídicos


Mecanismo de ação

 Semelhante aos macrolídicos:

 Inibem o ciclo de alongamento – inibição da translocação


do aminoacil t-RNA

Inibição da síntese protéica

 Ligam na subunidade 50S do ribossomo em sítio


parcialmente sobreponível aos macrolídicos

resistência cruzada
lincomicina

 Isolado de Streptomyces
lincolnensis
 Produto de partida para a
síntese de clindamicina
clindamicina

 Mais lipofílica e bioativa que a lincomicina

 Melhor absorção oral

 Atuam em G+ (boa opção no caso de alergia à penicilina)

 Uso tópico contra acne – opção às tetraciclinas (amarelas)


Efeitos colaterais - lincosamidas

 Náuseas, vômitos, cólicas e diarréias

 Efeito mais grave:


supressão da flora normal

crescimento acentuado de Clostridium difficile

liberação de endotoxina glicoprotéica por lise

Colite pseudomembranosa

(outros antib. de amplo espectro também podem resultar em colite)


AMINOGLICOSÍDIOS / AMINOCICLITÓIS

 Grupo farmacofórico = 1,3-diaminoinositol

 Podem ter açucares como substituintes - aminoglicosídios

 Nefro e ototoxicidade – uso restrito em infecções G – severas


(apesar do amplo espectro)
AMINOGLICOSÍDIOS / AMINOCICLITÓIS

 Não absorvidos no TGI  administração IM ou IV

 Antibacterianos preferencialmente uso tópico

 Penetram lentamente nas células ligando-se aos LPS


captação inibida por Ca+2 e Mg+2

 Desenvolvimento de resistência:

Enzimas acetilam, adenilam, fosforilam o antibiótico


previnem ligação no ribossomo

Diminuição da captação do antibiótico


Mecanismo de Ação
 São bactericidas

 Doses subtóxicas:

ligam-se à subunidade 30S seleção de aa incorretos


prejudicando a função de ↓
revisão do ribossomo proteínas não-senso

proteínas de membrana destrói permeabilidade seletiva

 ↑ captação celular do antibiótico – doses tóxicas:


inibição total da síntese protéica
NH2

O
HO
HO H2N  um dos antibióticos mais
OH NH2
O estáveis quimicamente
HO HO O
 tuberculostático
HO
O
OH
H2N
canamicina
NH2

O O
HO
HO H2N NH2
OH HN
O
 derivado sintético da OH
HO HO O
canamicina
HO
 maior espectro de ação O
OH
da classe H2N
amicacina
 resistência à inativação
H
N R2
R1
O
 atividade significante frente
H2N
a P. aeruginosas H2N NH2
O
 Menos hidroxilas livres – HO O
menos ataque enzimático
CH3
O
HO
gentamicina C1 R1 = R2 = CH3 NH OH

gentamicina C2 R1 = CH3, R2 = H HO

gentamicina C1a R1 = R2 = H

OH
 uso em infecções resistentes
NH2 HO à gentamicina
H2 N OH
NH2
HO HO
NH2 NH2
O
H2N

tobramicina
Imcompatibilidade: gentamicina e penicilina

 Acilação no C1 da gentamicina

 Inativação dos dois antibióticos

 Administração IM em braços diferentes – tratamento de


P.aeruginosas
NH2

O
HO
HO H2N  sanitização intestinal
NH2
O NH2 pré-cirúrgica
O
HO O  infecções enteropatogênicas
por E. coli

O OH
NH2 NH2
NH
O
NH
OH HO OH NH 2
OH H H HN
neomicina B H2N N
HO
OH
O
CHO
H3C
O
 uso em tuberculose HO NH 2 NH 2

 leva ao desenvolvimento O OH
de candidíase estreptomicina OH
OXAZOLIDINONAS
 Classe nova de antibióticos sintéticos

 Antibióticos de última geração frente a G+ resistentes

 Infecções nosocomiais (MRSA)

 Mecanismo de ação = inibe a iniciação da síntese protéica


(formação do complexo N-formilmetionil tRNA-mRNA-70S)

única classe que apresenta este mecanismo

linezolida (Zyvox®)
Pharmacia (2000)
Antibióticos que inibem a
síntese de ácidos nucléicos
AGENTES DIVERSOS

novobiocin

 Streptomyces niveus
 inibe a função da DNA girase (local diferente das quinilonas)
sinergismo
 Amplo espectro
 Uso oral
 Efeitos colaterais: discrasias, hepatotoxicidade
↓ uso
 Surgimento de resistência
AGENTES DIVERSOS

mupirocin

 Pseudomonas fluorescens
 sofre hidrólise in vivo somente uso tópico
Infecções de pele por cocos G+
 Amplo espectro
 Inibe isoleucil transfer-RNA sintase
previne incorporação de Ile nas proteínas bacterianas
 Resistência por alteração da enzima sintase
ANTRACICLINAS
O

O
tetraidrotetracenquinona

CROMÓFORO

- Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os pares


de bases – previnem a replicação.

- Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e membranas

- Uso: antineoplásicos
daunorrubicina doxorrubicina epirrubicina

idarrubicina mitroxantrona

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