Marcadores

Tumorais

Profa. Dra. Carolina Garrido Zinn

Imunologia Clínica
2021/1
 Ensaios imunológicos
Obtenção de Estudo de moléculas tornaram-se mais
anticorpos específicas associadas sensíveis, detectando Exames de imagem Exploração genômica
monoclonais a doenças concentrações de
picogramas (10-12)

Expansão do conhecimento sobre neoplasias

Década de 80
Marcadores tumorais
• A célula neoplásica – geralmente menos diferenciada que a
célula normal – expressa em sua membrana ou secreta
moléculas que podem ser detectadas por anticorpos específicos.

• Definição: Marcador tumoral é uma macromolécula que,

independentemente da função (enzimática, hormonal ou não-
funcional), é produzida por células neoplásicas e secretada nos
fluídos biológicos (sangue, líquidos cavitários e de excreção) e
pode ser detectada e mensurada nesses fluidos por exames
não-invasivos realizados in vitro.

• O aparecimento e ou alterações em suas concentrações estão

relacionados com a gênese e o crescimento de células
neoplásicas.
 Geralmente são Podem ser
proteínas e seus produzidos pelos
derivados tecidos normais,
(glicoproteínas, mas em ↓
peptídeos) concentrações

Marcadores É possível
tumorais Utiliza-se
preferencialmente
determinar
marcadores
ensaios com circulantes, nas
anticorpos membranas de
monoclonais células e nos
tecidos

Imunofenotipagem
Imunohistoquímica
Imunofluorescência
 Propriedades do Marcador tumoral Ideal
Elevada sensibilidade
• Pequeno número de células já produzindo quantidades detectáveis do
marcador à diagnóstico + precoce
Elevada especificidade
• A molécula deve ser exclusivamente produzida pela cél tumoral à ausência
do marcador em indivíduos sadios e doenças benignas
Meia-vida reduzida
• Molécula metabolizada em horas ou poucos dias à a [molécula] refletiria a
expansão ou diminuição da massa tumoral
Concentração proporcional à massa de células tumorais
• Poderia ajudar na decisão terapêutica
Resultados discriminatórios bem definidos
• Separar pacientes com neoplasia da população sadia
 O marcador tumoral ideal não existe!

Existem vários marcadores bem

conhecidos e aplicáveis... Melhor
denominados como marcadores
associados a tumores.

O conceito de associação prevê que a

frequência de determinado marcador na
população doente seja significativamente
maior que na população controle.
Apesar dessas ressalvas, esses marcadores vêm
sendo muito utilizados por:
• Poderem ser determinados em amostras de
soro
• Fornecerem ferramenta muito sensível para
detectar precocemente recidivas e metástases,
quando de fato se relacionam com o tumor
diagnosticado
 Característica dos imunoensaios para
detecção de MT
Em razão da importância dos resultados, o teste deve
apresentar as seguintes características:
1. Elevada sensibilidade
• Pode ser incrementada pelo uso de testes
imunoenzimáticos com reveladores do tipo luminescência,
fluorescência ou radioatividade à ↑ intensidade do sinal
de detecção do imunocomplexo
2. Elevada especificidade
• É necessário que os Ac de captura e de revelação sejam
muito específicos à possível com o emprego de Ac
monoclonais
3. Ser quantitativo
• Auxiliará no acompanhamento do caso ao longo do tempo
 Diagnóstico? Não se aplica sozinho...

Aplicação dos
Identificação e quantificação em um contexto de
imunoensaios na achados clínicos e exames de imagem
determinação de • Triagem e diagnóstico
marcadores • Muito limitado devido à baixa especificidade. Resultados mostram
tumorais maior valor preditivo quando associados a outros exames clínicos
e de imagem. Ex.: PSA e CA prostático.
• Prognóstico
• Em algumas situações pode auxiliar na definição da estratégia de
tratamento. Ex.: CEA e CA de cólon, AFP e CA testicular, quando
presentes indicam pior prognóstico.
• Monitorizar sucesso terapêutico
• Restrito a casos em que comprovadamente esteja associado ao
CA.
• Seguimento (follow-up)
• Acompanhamento do caso, com detecção precoce de metástases.
Padrão de comportamento do marcador
tumoral
Concentração
100
90
Valor Inicial
80 Quimioterapia
Cirurgia
70
60 Tratamento
50 Metástases
40
30
20
Remissão Remissão
10
0
Meses
M.T. Valor Normal
ALFAFETOPROTEÍNA (AFP)
Importante proteína do soro fetal, que é sintetizada
no fígado e saco vitelino do feto, com funções de
transporte plasmático e de manutenção da pressão
osmótica, diminuindo no primeiro ano de vida.

Adulto sadio
• É sintetizada pelo fígado e TGI;
• Seus níveis séricos encontram-se baixos entre 5
ng/mL e 15 ng/mL;
• Possui vida média de 3-4 dias.
 Aplicações da determinação de
ALFAFETOPROTEÍNA (AFP)
• Defeitos do tubo neural – anencefalia e espinha
bífida - ↑AFP
• Investigação de síndrome de Down - ↓AFP
• Marcador tumoral
• CA hepáticos - ↑AFP
• CA testicular - ↑AFP indica pior prognóstico –
associada ao carcinoma embriônico

Encontra-se ↑AFP em doenças hepáticas crônicas

benignas, hepatites virais, cirrose e na gestante
(1-3 meses)
ALFAFETOPROTEÍNA (AFP)
• A alfafetoproteína tem como principal papel a monitorização da terapia
para o carcinoma de testículo, sendo que sua presença sugere persistência
da doença e sua concentração sérica propicia uma estimativa do tempo de
crescimento tumoral.

• Este marcador tem sido também utilizado no diagnóstico de pacientes com

carcinoma hepatocelular, em conjunto com a ultra-sonografia abdominal.
 Gonadotrofina coriônica
humana (hCG)

• A gonadotrofina coriônica
humana é uma glicoproteína
composta por duas
subunidades: 𝛂- partilhada
por outros hormônios
hipofisários; e 𝛃- específica
com 24-34 Kd e com meia-
vida de 18-36 horas.

• Na gestação, hCG é produzida

pelas células trofoblásticas
placentárias.
 • Determinar gravidez
• Acompanhamento da gravidez – risco de
morte fetal, pré-eclampsia, Síndrome de Down
• Marcador tumoral
• Tumores de células germinativas
(testículos e ovários)
• Coriocarcinoma de testículos
• Alguns CA de mama, pulmão e intestino

Aplicações da determinação de
hCG
O antígeno carcinoembrionário
(CEA) é o protótipo do
Presente em altas Secretado por células epiteliais
marcador tumoral que tem sido
concentrações no período fetal; do TGI e eliminado nas fezes;
extensivamente estudado desde
sua identificação, em 1965;

Proteína muito heterogênea à

Apenas parte aparece no Marcador tumoral mais
recomendável utilizar sempre o
sangue; solicitado depois do PSA;
mesmo kit de reagentes

ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)

 Aplicações da determinação de CEA
• Útil quando associado aos aspectos clínicos e a outros marcadores
tumorais;
• Principal marcador de CA colorretal - sensibilidade de 40% a 47% e a
especificidade de 90% a 95%;
• Detectável em 85% dos casos de carcinoma colorretal metastático
• Elevado em outros tipos de neoplasias malignas – detectado em:
• 9% dos teratomas de testículo;
• 52-77% CA de pulmão;
• 61-68% CA de pâncreas;
• 40-60% CA de trato gastrintestinal;
• 80% CA de trato biliar;
• 50-70% CA de tireóide; o CEA pode aparecer aumentado
• 42-50% CA de cérvice; apenas na etapa de disseminação
(metástase) desses tumores
• 30-50% CA de mama.
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)
• Follow-up à Em pacientes com câncer de cólon CEA-positivos, a
presença de níveis elevados de CEA, dentro de seis semanas, após
terapia, indica a existência de células tumorais residuais.

• A ocorrência de recidiva é indicada por um nível crescente de CEA,

sendo a doença clinicamente detectável quase sempre precedida de
um aumento do marcador tumoral.
ANTÍGENO CARCINOEMBRIONÁRIO (CEA)
• Elevações do CEA também foram relatadas em distúrbios benignos, como:
• Cirrose alcoólica
• Doença de Crohn
• Doenças hepáticas
• Doenças intestinais
• Doença fibrocística da mama;
• Bronquite
• Insuficiência renal
• Tabagismo à valor de referência o dobro do normal

Os ensaios do CEA carecem de especificidade e de sensibilidade necessárias

para a detecção de cânceres no estágio inicial.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• O marcador tumoral de maior utilidade clínica desenvolvido até o
momento.
• É secretado no lúmen dos ductos prostáticos, estando presente em grandes
concentrações no líquido seminal. Aparentemente, teria a função de
liquefazer o coágulo seminal à função proteolítica
• Indivíduos sadios – ↓[PSA]
• 2 formas
• Livre – PSA livre
PSA total
• Complexado a proteínas inibidoras de proteases
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Testes ultrassensíveis disponíveis - <0,1 ng/mL
• Úteis para detectar precocemente recidivas e metástases pós-
cirúrgicas e pós-terapêuticas
 Aplicação da determinação de PSA
Exame de toque retal +
PSA foi proposto como
PSA > 10 ng/mL + sinais
triagem em exames de
clínicos sugestivos è
rotina anual de homens
biópsia de próstata para
a partir dos 50 anos;
confirmar o diagnóstico

Excelente marcador para O valor encontrado

acompanhar a evolução mostra alguma
do caso e recidivas pós- correlação com tamanho
tratamento do tumor à prognóstico
 ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
Estudos demonstraram que o PSA é útil para o diagnóstico do
câncer de próstata.
• Valor preditivo positivo
• 20% em pacientes com valores ligeiramente elevados (entre
4,0 ng/mL e 10,0 ng/mL);
• 60% em pacientes com valores de PSA superiores a 10 ng/mL.

A utilização do PSA é otimizada quando combinada ao exame

de toque retal.
• Em estudos que investigaram o uso combinado do PSA e do
exame de toque retal, observou-se que:
• 18% dos tumores não teriam sido diagnosticados se o exame de
toque retal não tivesse sido realizado
• 45% dos tumores teriam passado despercebidos se o PSA não tivesse
sido feito.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Pode ser utilizado como auxiliar no estadiamento do paciente com
carcinoma de próstata.

• Cerca de 80% dos pacientes com concentração de PSA < 4 ng/mL è tumor
restrito à próstata.
• Metade dos pacientes com PSA > 10 ng/mL è extensão extra-capsular do
tumor;
• Maioria dos pacientes com PSA > 50ng/mL è metástases para linfonodos
pélvicos.

• Entretanto, exceto para valores extremos, o PSA não é suficientemente

preciso para, de maneira isolada, estadiar o paciente.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Paciente submetido à prostatectomia radical apresente PSA próximo a
zero (até 0,2ng/mL) após o procedimento, já que toda a próstata teria sido
removida.

• Vários estudos demonstraram que elevações dos níveis de PSA após a

prostatectomia ocorrem meses a anos antes dos sinais clínicos de
recorrência, indicando persistência da doença.

• Ao contrário do que ocorre após a prostatectomia radical, pós-radioterapia,

níveis detectáveis de PSA podem se originar de tecido prostático normal
residual.
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
• Com o aumento da idade, ocorrem modificações no epitélio
prostático que acarretam um aumento da absorção do PSA para a
corrente sanguínea.

• Portanto, os valores de PSA variam bastante nas diferentes faixas

etárias.
• 2,5 ng/mL para homens até 50 anos
• 5,0 ng/mL para homens com idade superior a 50 anos
 ANTÍGENO PROSTÁTICO
ESPECÍFICO (PSA)
• PSA levemente ↑ (até cerca de 10 ng/mL) benigno
• Prostatites benignas agudas
• Hiperplasia crônica benigna da próstata
• Valores transitoriamente elevados após exame de
toque retal
• Ciclistas e equitadores
• Realizar a determinação da fração livre de PSA, que
deve estar acima de 25% do total para excluir
malignidade.
 FOSFATASE ÁCIDA PROSTÁTICA (PAP)
• Primeiro marcador tumoral a ser utilizado no câncer de próstata.
• + específico, mas - sensível que o PSA.
• Possui limitações, pois costuma apresentar-se elevado apenas nos estágios
mais avançados do câncer de próstata, não sendo de muita utilidade nos
estágios iniciais.
• Pode estar também elevado em outras situações, como na doença de Paget,
osteoporose, hiperparatireoidismo e hiperplasia prostática.
• Outra limitação é o aparecimento deste marcador em outras neoplasias.
• Quando utilizado em conjunto com o PSA + exame de toque retal à ↑ valor
preditivo e a sensibilidade do diagnóstico precoce do CA prostático.
• Fortemente associado a CA maligno ovariano
• Imunohistoquímica à presença de pequenas
quantidades de antígeno CA125 em vários tecidos:
pleura, pericárdio, peritônio, trompas, endométrio
e endocérvix è pode ser encontrado circulante
em maiores concentrações em hiperplasias e
inflamações desses tecidos
• Diluição da amostra pode detectar níveis mais
elevados do que aparentavam com a amostra não
diluída è intensa polimerização da molécula nas
amostras mais concentradas, dificultando a ligação
dos Ac de captura ou revelação

Cancer antigen 125 (CA125)

Aplicações da determinação de CA125
• Principal marcador de carcinomas serosos ovarianos, que frequentemente
invadem a cavidade peritoneal è ascite
• A sensibilidade para diagnóstico de Ca de ovário é de 80% a 85% no tipo
epitelial, variando de acordo com o estadiamento:
• 50% no estágio I
• 90% no estágio II
• 92% no estágio III
• 94% nos estágios IV
• Útil para acompanhar sucesso de intervenção terapêutica ou cirúrgica e
posterior recorrência
• Importante marcador em alguns tipos de CA de pulmão, mama e
endométrio
Aplicações da
determinação de CA125
• Condições benignas:
• Cirrose
• Endometriose grave
• Cistos ovarianos
• Pericardites
• Primeiro trimestre gestacional
• Líquidos de ascite
• Derrame pleural
Cancer antigen 19-9 (CA19-9)
• Descrito inicialmente na superfície de células de carcinoma
colorretal;

• É liberado na superfície da célula cancerosa e penetra na corrente

sanguínea, onde pode ser detectado;

• A molécula se agrega e desagrega de maneira não-homogênea è

diluição de amostra contendo altas concentrações do Ag pode
apresentar dosagens maiores do que a amostra não-diluída è a
diluição reduz os efeitos interferentes.
Aplicações da determinação de CA19-9
• Investigação de tumores gastrintestinais
• Pâncreas
• Vesícula biliar
• Estômago (+CEA)
• Colorretal (+CEA)
• Altamente específico, mas a sensibilidade é
maior em estágios mais tardios do tumor
• Neoplasias avançadas è Valores 10-100x maior
que o normal
• Valores levemente elevados è cirrose,
hepatopatias, pancreatite e fibrose cística
Aplicações da determinação de CA19-9

• Indicado no auxílio ao estadiamento e à monitoração de tratamento em

primeira escolha de câncer de pâncreas e trato biliar e, em segunda
escolha, no câncer colorretal.

• O CA 19.9 possui sensibilidade variável com a localização do tumor:

pâncreas 70% a 94%, vesícula biliar 60% a 79%, hepatocelular 30% a 50%,
gástrico 40% a 60% e colorretal 30% a 40%.

• Em menor frequência, positiva-se também no câncer de mama, de

pulmão e de cabeça e pescoço.
 • Apenas 1,3% da população
sadia tem CA 15.3 elevado.
• MT mais associado ao câncer
de mama, embora tenha
baixa sensibilidade.
• A sensibilidade varia de
acordo com a massa tumoral
e o estadiamento clínico,
sendo de 88% a 96% na
doença disseminada. Na fase
inicial, apenas 23% dos casos
apresentam aumento deste
marcador.
• Pode ser associado ao CEA
Cancer Antigen 15-3 (CA 15-3) para aumentar a sensibilidade
de detecção do tumor.
Cancer Antigen 15-3 (CA15-3)
• Estudos indicam que a elevação do CA 15.3 varia de acordo com o estadiamento da
paciente, sendo de 5% a 30% no estágio I, 15% a 50% no estágio II, 60% a 70% no estágio
III, e de 65% a 90% no estágio IV.

• Níveis elevados de CA 15.3 foram observados em várias outras neoplasias, tais como:
câncer de ovário, pulmão, colo uterino, hepatocarcinoma e linfomas.

• Níveis elevados de CA 15.3 são também observados em várias outras doenças, tais como:
hepatite crônica, tuberculose, sarcoidose, lúpus eritematoso sistêmico, doenças
pulmonares, ovarianas e da própria mama.

• Assim, devido à baixa especificidade e sensibilidade, o CA 15.3 não é recomendado para

diagnóstico.
CONCLUSÃO:
• Pode-se concluir, que o uso de marcadores tumorais como um exame
complementar juntamente com outros métodos é de grande valia para os
diagnósticos de tumores.

• A despeito das inconsistências observadas, pode-se dizer que pacientes

que inicialmente apresentam um marcador tumoral em nível elevado e
que se normaliza com a intervenção terapêutica, invariavelmente, têm
uma resposta favorável.

• Por outro lado, um marcador tumoral persistentemente elevado, ou em

ascensão, associa-se à alta probabilidade de doença recorrente ou
progressiva e deve ser visto como altamente suspeito de doença
metastática.
Órgão/tecido Marcador Marcador Triagem Diagnóstico Prognóstico Monitorar Seguimento
de escolha associado tratamento (recidivas)
Estômago CA19-9 CA72-4 ++ ++++
Fígado AFP CEA + +++ +++
Mama CA15-3 CEA + +++ +++
Ovário CA125 CA72-4 + + + ++++ ++++
CEA
Pâncreas CA19-9 ++ + +++ ++++
Vias biliares
Prostáta PSA PAP +++ +++ + ++++ ++++
Reto/Cólon CEA CA19-9 + + ++ ++++ ++++
Testículo hCG livre ++ ++++ ++++
AFP ++
Questão 1
Claúdia tem 36 anos, e a 1 ano e meio tenta engravidar sem sucesso.
Procurou seu ginecologista e o mesmo iniciou a investigação de
infertilidade. Solicitou alguns exames hormonais e alguns marcadores
tumorais. Prolactina, FSH e LH apresentaram-se dentro do valor
esperado. Porém o marcador CA125 teve uma grande elevação, com
um valor de 78U/ml (VR: <35 U/ml). O que este marcador sugere para
o médico dar sequência a sua investigação e tomada de ação?
Questão 2
Maria tem 63 anos e já teve um câncer de mama a 6 anos atrás. Visita
seu mastologista de 6 em 6 meses para consultas “PREVENTIVAS”.
Realiza mamografia e dosagem de marcadores tumorais importantes
em casos de recidivas. Qual marcador melhor responde ao que o
médico busca?
Questão 3
Adão tem 65 anos e fez uma prostatectomia radical após o diagnóstico
de um câncer de próstata. Foi ao laboratório e dosou seu PSA Total,
qual o resultado esperado e por que?
Questão 4
Pedro tem 19 anos. Leva uma vida normal, faz atividades físicas
regulares, tem alimentação saudável, não fuma e não bebe. A cerca de
2 semanas notou uma “anormalidade” em um de seus testículos, e
junto a isto uma leve fraqueza nas pernas. Foi ao urologista, este fez o
exame clínico e solicitou alguns exames de imagem e juntamente
alguns exames de sangue. Quais marcadores o médico solicitou?