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MINI REVISÃO
publicado: 03 de fevereiro de
2017 doi: 10.3389/fphar.2017.00020

Na VivoEvidência de propriedades
terapêuticas do canabidiol (CBD) para a
doença de Alzheimer
Geórgia Watt1e Tim Karl1, 2*

1Karl Group, Neurociência Comportamental, Western Sydney University, Campbelltown, NSW, Austrália,2Neuroscience
Research Australia, Randwick, NSW, Austrália

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa debilitante que está afetando um
número crescente de pessoas. Caracteriza-se pelo acúmulo de beta-amiloide e hiperfosforilação de
tau, bem como neuroinflamação e estresse oxidativo. Os tratamentos atuais da DA não param ou
revertem a progressão da doença, destacando a necessidade de novas terapêuticas mais eficazes.
O canabidiol (CBD) é um fitocanabinóide não psicoativo que demonstrou propriedades
neuroprotetoras, anti-inflamatórias e antioxidantes em vitro. Assim, é investigado como uma
potencial opção de tratamento multifuncional para DA. Aqui, resumimos o status quo atual dana
Vivoefeitos do CBD em modelos animais farmacológicos e transgênicos estabelecidos para DA. Os
estudos demonstram a capacidade do CBD de reduzir a gliose reativa e a resposta
neuroinflamatória, bem como promover a neurogênese. É importante ressaltar que o CBD também
reverte e previne o desenvolvimento de déficits cognitivos em modelos de roedores com DA.
Editado por: Curiosamente, terapias combinadas de CBD e19-tetrahidrocanabinol (THC), o principal ingrediente
Giuseppe Esposito, ativo docannabis sativa, mostram que o CBD pode antagonizar os efeitos psicoativos associados ao
Universidade Sapienza de Roma, Itália
THC e possivelmente mediar maiores benefícios terapêuticos do que qualquer fitocanabinóide
Revisados pela:
He-Hui Xie,
sozinho. Os estudos fornecem “prova de princípio” de que CBD e possivelmente combinações de
Universidade Jiao Tong de Xangai, China CBD-THC são candidatos válidos para novas terapias de DA. Outras investigações devem abordar o
Ester Aso,
potencial de longo prazo do CBD e avaliar os mecanismos envolvidos nos efeitos terapêuticos
Hospital Universitário de Bellvitge, Espanha
descritos.
* Correspondência:
Tim Karl Palavras-chave: doença de Alzheimer, canabidiol,19-tetrahidrocanabinol, modelo de camundongo transgênico, terapia
t.karl@westernsydney.edu.au

Seção de especialidades: O PROBLEMA

Este artigo foi submetido a
Etnofarmacologia,
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa debilitante caracterizada por declínio
uma seção da revista
cognitivo. É a forma mais comum de demência, representando mais de 60% dos casos e afetando mais de
Frontiers in Pharmacology
33 milhões de pessoas em todo o mundo.Wisniewski e Goni, 2014; Associação de Alzheimer, 2015).
Recebido:12 de outubro de 2016
Infelizmente, como resultado do envelhecimento da população, espera-se que esse número chegue a 115
Aceitaram:10 de janeiro de 2017
milhões até o ano de 2050 (Wisniewski e Goni, 2014). A DA geralmente começa com déficits leves na
Publicados:03 de fevereiro de 2017
memória de curto prazo, aprendizado, comunicação e orientação espacial. No estágio moderado da
Citação:
doença, os déficits começam a afetar a vida cotidiana, incluindo alimentação, vestuário e controle
Watt G e Karl T (2017) Evidência in
emocional (1).Associação de Alzheimer, 2015). Nos estágios tardios da doença, há uma ruptura global da
vivo para propriedades terapêuticas de
Canabidiol (CBD) para a doença de
capacidade cognitiva, com graves prejuízos na fala e no reconhecimento facial, o que torna os pacientes
Alzheimer. Frente. Pharmacol. 8:20. necessitados de cuidados 24 horas. À medida que a doença progride, os pacientes tornam-se cada vez
doi: 10.3389/ffar.2017.00020 mais suscetíveis a outras doenças.Associação de Alzheimer, 2015).

Fronteiras em Farmacologia | www.frontiersin.org 1 Fevereiro 2017 | Volume 8 | Artigo 20

Watt e Karl
A ORIGEM
A DA é classificada em dois tipos, DA esporádica de início tardio (>95%
dos casos) ou DA familiar de início precoce (<5% dos casos) (Gotz e
Ittner, 2008). Embora a DA esporádica seja a forma mais comum, é
muito menos compreendida do que a DA familiar. A DA familiar
também é conhecida como forma genética, pois resulta de mutações
autossômicas dominantes na proteína precursora amilóide.
APLICATIVO)gene ou na presenilina 1 e 2 (PS1ePS2)genes (Gotz e
Ittner, 2008; Bettens et al., 2013). APP é a molécula precursora, que é
clivada em peptídeos amiloides-β (Aβ), enquantoPS1ePS2 codificam
os complexos γ-secretase e β-secretase que medeiam o splicing de
APP (Bettens et al., 2013; Gotz e Ittner, 2008). Após o splicing de APP,
Aβ pode existir em duas formas, Aβ40e Aβ42. Aβ42Acredita-se que seja
a forma mais tóxica da proteína, pois agrega-se mais facilmente do
que a Aβ.40(Chapman et al., 2001). A causa da DA esporádica é menos
clara e ainda não definida, no entanto, pesquisas recentes indicam
que pode resultar de uma interação complexa entre vários fatores
ambientais e vários genes suscetíveis. Numerosos genes foram
relatados como genes suscetíveis para DA esporádica, sendo o mais
bem documentadoAPOE (Kamboh, 2004).
Embora a DA familiar e a esporádica sejam diferentes em sua
causa, a progressão da doença a partir deste ponto parece ser a
mesma. Ambas as formas de DA exibem uma cascata
neurodegenerativa que parece ser instigada pelo acúmulo de Aβ
(formando placas senis) e tau hiperfosforilada [formando
emaranhados neurofibrilares (NFTs)] (Chapman et al., 2001). A cascata
induz neuroinflamação e estresse oxidativo, o que cria um ambiente
neurotóxico que potencializa a neurodegeneração e eventualmente
leva ao declínio cognitivo.Hardy e Selkoe, 2002; Ahmed et al., 2015).
Além disso, a neurodegeneração induzida por Aβ eleva os níveis de
glutamato no líquido cefalorraquidiano de pacientes com DA.Pomara
et al., 1992) e os neurônios colinérgicos são perdidos em áreas
cerebrais relevantes para o processamento da memória (e
acompanhados por uma diminuição da acetilcolina) (Schliebs e
Arendt, 2011).
TRATAMENTOS ATUAIS
Apesar do aumento em nossa compreensão do mecanismo da
doença, os atuais tratamentos de DA aprovados fornecem apenas
benefícios terapêuticos limitados. Existem quatro medicamentos
aprovados disponíveis, três são inibidores da acetilcolinesterase
(rivistagmina, donepezil e galantamina) e um é um antagonista do
receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (memantina) (Mangialasche
et al., 2010). Infelizmente, todos eles têm sido associados a efeitos
adversos. Os inibidores da acetilcolinesterase podem causar náuseas,
vômitos, diarreia e perda de peso.Kaduszkiewicz et al., 2005),
enquanto a memantina é conhecida por causar alucinações, tonturas
e fadiga (Herrmann et al., 2011). Além disso, nenhum desses
tratamentos previne ou reverte a progressão da doença, mas trata os
sintomas da doença com eficácia limitada.Salomone et al., 2012).
Os ensaios clínicos atuais para avaliar novos tratamentos da DA
estão direcionados a vários aspectos da patologia da DA, com forte
Fronteiras em Farmacologia | www.frontiersin.org
Propriedades terapêuticas do canabidiol para a doença de Alzheimer
foco em Aβ. Ensaios clínicos investigaram inibidores de β- e γ-secretase,
que desempenham um papel crucial na formação de Aβ patológico.
Infelizmente, as β-secretases são difíceis de atingir e as γ-secretases têm
uma ampla gama de funções, resultando em efeitos colaterais adversos
(por exemplo, cognição e funcionalidade prejudicadas, toxicidade
gastrointestinal e aumento da incidência de câncer de pele).Imbimbo e
Giardina, 2011; Schenk et al., 2012). Imunoterapias ativas e passivas para
atingir placas senis e NFTs também foram investigadas. As imunoterapias
de Aβ em modelos de camundongo demonstraram potencial, pois
aumentaram a fagocitose microglial de Aβ e reduziram o declínio
cognitivo. No entanto, em ensaios clínicos de fase II e III, essas terapias
demonstraram eficácia limitada ou resultaram em efeitos adversos graves
(por exemplo, meningoencefalite) (Mullane e Williams, 2013). Um estudo
recente que investigou uma imunoterapia baseada em anticorpos para Aβ
encontrou resultados promissores em ensaios de fase I e fase II, mas esta
terapia ainda não passou por ensaios clínicos de fase III (Sevigny et al.,
2016). As imunoterapias de tau foram eficazes em modelos de
camundongos com DA, mas forneceram sucesso limitado em ensaios
clínicos (McGeer et al., 2006; Schenk et al., 2012; Mullane e Williams, 2013).
Dados epidemiológicos mostraram que os antiinflamatórios não
esteroidais (AINEs) estão associados a um risco reduzido de DA.
McGeer et al., 2006). Além disso, estudos em animais indicaram que o
tratamento com AINEs poderia atenuar a patogênese da DA,
propondo que a inibição da neuroinflamação pode retardar a
progressão da DA.Maccioni et al., 2009). No entanto, os AINEs
também foram associados a efeitos adversos graves a longo prazo
(por exemplo, problemas gastrointestinais) e mostraram apenas
eficácia limitada na redução ou prevenção de sintomas clínicos.
McGeer et al., 2006; Rojo et al., 2008).
É improvável que qualquer fármaco que aja em uma única via ou alvo
mitigue a complexa cascata patotiológica que leva à DA. Portanto, uma
abordagem medicamentosa multifuncional direcionada a várias patologias
da DA simultaneamente fornecerá benefícios melhores e mais amplos do
que as abordagens terapêuticas atuais.Van der Schyf e Geldenhuys, 2011;
Bedse et al., 2015). É importante ressaltar que o sistema endocanabinóide
ganhou recentemente atenção na pesquisa da DA, pois está associado à
regulação de uma variedade de processos relacionados à DA, incluindo o
estresse oxidativo.Marsicano et al., 2002), ativação de células gliais (
Germain et al., 2002) e depuração de macromoléculas (Bilkei-Gorzo, 2012).
CANABDIOL
O canabidiol fitocanabinóide (CBD) é o principal candidato para esta
nova estratégia de tratamento. CDB foi encontradoem vitroser
neuroprotetor (Esposito et al., 2006b), para prevenir a
neurodegeneração hipocampal e cortical (Hamelink et al., 2005), por
ter propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes (Mukhopadhyay
et al., 2011), reduzir a hiperfosforilação de tau (Esposito et al., 2006a)
e para regular a migração de células microgliais (Walter et al., 2003;
Martín-Moreno et al., 2011). Além disso, o CBD demonstrou proteger
contra a neurotoxicidade mediada por Aβ e a neurotoxicidade ativada
por microglia.Janefjord et al., 2014), para reduzir a produção de Aβ
induzindo a ubiquinação de APP (Scuderi et al., 2014) e para melhorar
a viabilidade celular (Harvey et al., 2012) (resumido
2 Fevereiro 2017 | Volume 8 | Artigo 20
Watt e Karl
dentrotabela 1). Essas propriedades sugerem que o CBD está
perfeitamente posicionado para tratar várias patologias tipicamente
encontradas na DA. A seguir, descreveremos brevemente o sistema
endocanabinóide e o perfil farmacológico do CBD antes de discutir os
avanços recentes na avaliação das propriedades terapêuticas do CBD
(e combinações CBD-THC) usandona VivoModelos de roedores AD.
O sistema endocanabinóide e a
farmacologia do CBD
O endocanabinóide sistema (eCBS)
do endocanabinóides [por exemplo, anandamida e 2-
araquiodonoilglicerol (2-AG)], enzimas necessárias para sua síntese e
degradação [amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH),
monoglicerídeo lipase (MAGL) e diacilglicerol lipase (DAGL)] e
receptores de canabinóides [os mais bem descritos são os receptores
de canabinóides 1 e 2 (CB1e CB2)], (Di Marzo et al., 2015). Análises post
mortem descobriram que vários desses componentes são alterados
tanto na composição quanto na sinalização no tecido cerebral post
mortem da DA.Aso e Ferrer, 2015).
O CBD tem uma interação complexa com o eCBS.
Demonstrou baixo deslocamento no CB1e CB2
receptores em comparação com outros canabinóides, como19-
tetrahidrocanabinol (THC) (Thomas et al., 1998). O CBD também
demonstrou ter baixa afinidade para ambos os receptores
canabinóides (Petitet et al., 1998) e possui propriedades antagônicas
contra o canabinóide sintético, CP 55 940, que é um potente agonista
tanto em CB1e CB2receptores. Curiosamente, o CBD antagoniza o CP
55, 940 em uma concentração muito menor do que se liga aos
receptores canabinóides, sugerindo que pode atuar em um local pré-
juncional que não é os receptores canabinóides (Pertwee et al., 2002).
O CBD atua como um agonista inverso no CB2
receptores, o que pode explicar algumas de suas propriedades anti-
inflamatórias como agonistas inversos no CB2receptores são capazes
de inibir a migração de células imunes.Lunn et al., 2006). O CBD
também foi encontrado para atuar como um antagonista nos
receptores canabinóides da proteína G (GPR) GPR55 e GPR18 (Ryberg
et al., 2007; McHugh et al., 2010), bem como ativar o receptor
anormal de CBD putativo (Pertwee, 2008) e o receptor vanilóide 1 (
Bisogno et al., 2001). Finalmente, o CBD interage com vários sistemas
de neurotransmissores, incluindo receptores de glutamato [ou seja,
receptores NMDA, receptores de ácido 2-amino-3-(4-butil-3-
hidroxiisoxazol-5-il)propiônico (AMPA) e receptores kainite] e o
receptor serotoninérgico , 5-HT1A(Russo et al., 2005). A ampla gama
de alvos do CBD enfatiza seu potencial como medicamento
multimodal para o tratamento da DA.
Efeitos do CBD em modelos farmacológicos de
roedores de DA
Ona Vivoo potencial terapêutico do CBD na DA não foi amplamente
documentado, no entanto, existem vários estudos que relataram o efeito
do CBD em modelos farmacológicos da DA (por exemplo, inoculação com
Aβ fibrilar). Esses estudos descreveram os efeitos anti-inflamatórios e
neuroprotetores do CBD. Ona Vivoos efeitos anti-inflamatórios do CBD
foram confirmados em um modelo de camundongo de DA onde os
camundongos foram injetados intrahipocampalmente com Aβ humano42e,
em seguida, tratados diariamente com intraperitoneal
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Propriedades terapêuticas do canabidiol para a doença de Alzheimer
(ip) injeções de CBD (2,5 ou 10 mg/kg) por 7 dias (Esposito et al., 2007
). Os resultados deste estudo demonstraram que o CBD foi capaz de
inibir de forma dose-dependente o mRNA da proteína glial fibrilar
ácida (GFAP) e a expressão da proteína. GFAP é o marcador mais
conhecido de astrócitos ativados e considerado uma das principais
características da gliose reativa.Esposito et al., 2007). Portanto, esses
resultados implicam que o CBD é capaz de reduzir a gliose reativa
induzida por Aβ. Além disso, o CBD reduziu a expressão da proteína
iNOS e interleucina-1β (IL-1β) e a liberação relacionada de NO e IL-1β
(Esposito et al., 2007). NO e IL-1β são algumas das muitas substâncias
consiste
ativas liberadas pela microglia estimulada por Aβ e, portanto, foram
identificadas como potenciais moduladores de danos neuronais. O
NO é um radical livre e importante em condições neuroinflamatórias
e neurodegenerativas, que incluem aceleração da nitração de
proteínas e aumento da hiperfosforilação da tau.Esposito et al., 2007).
A IL-1β está envolvida no ciclo de citocinas responsáveis pela
neurodegeneração, síntese e processamento de APP, ativação de
astrócitos e superexpressão de iNOS e superprodução de NO.
Esposito et al., 2007). Dados deem vitroestudos sugerem que o CBD
pode ser capaz de reduzir a expressão da proteína iNOS e a liberação
de NO como resultado de sua capacidade de resgatar a via Wnt/β-
catenina, que desempenha um papel na hiperfosforilação da tau.
Esposito et al., 2006a). Finalmente, a capacidade do CBD de atenuar a
gliose reativa pode resultar da capacidade do CBD de atuar como um
agonista inverso no receptor canabinóide 2 (CB2), que se acredita
estar envolvido na gliose reativa (Walter e Stella, 2004; Thomas et al.,
2007).
Os efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores do CBD foram
investigados em um modelo de neuroinflamação relacionada à DA
em ratos. Este estudo avaliou o envolvimento dos receptores do
receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR) nos efeitos
terapêuticos do CBD, uma vez que os receptores PPAR-γ estão
aumentados em pacientes com DA (Esposito et al., 2011). Ratos
machos adultos foram inoculados com Aβ humano42no hipocampo e
depois tratados com CBD (10 mg/kg) na presença ou na ausência de
um antagonista do receptor PPAR-γ ou PPAR-α por 15 dias. O CBD foi
capaz de diminuir de forma dose-dependente a expressão induzida
por Aβ de iNOS, GFAP, proteína B de ligação ao cálcio S100 (S100B) e
anticorpos p50 e p56 em astrócitos de ratos (Esposito et al., 2011).
iNOS e GFAP, como mencionado anteriormente, são elementos-chave
na gliose reativa e, portanto, sua redução demonstra as propriedades
anti-inflamatórias do CBD. A capacidade do CBD de reduzir a gliose
reativa é ainda mais enfatizada pela inibição do S100B. S100B é uma
neurotrofina derivada da astroglial que desempenha um papel crucial
no ciclo de citocinas pró-inflamatórias e na promoção de APP para
clivar Aβ42.Também está envolvido na interrupção da via Wnt/β-
catenina e, portanto, inibe a hiperfosforilação da tau.Esposito et al.,
2011). Além disso, a redução da expressão de p50 e p56 indica a
capacidade do CBD de inibir o NF-κB e, portanto, enfatiza a
responsabilidade do PPAR-γ e do NF-κB nas propriedades anti-
inflamatórias do CBD (Esposito et al., 2011). O benefício terapêutico
do CBD foi bloqueado quando coadministrado com o antagonista de
PPAR-γ (mas não com o antagonista de PPAR-α) (Esposito et al., 2011),
sugerindo que as propriedades anti-inflamatórias induzidas pelo CBD
são mediadas (pelo menos parcialmente) através do receptor PPAR-γ (
Esposito et al., 2011). Finalmente, o estudo descobriu que o CBD foi
capaz de restaurar CA1
3 Fevereiro 2017 | Volume 8 | Artigo 20
Watt e Karl Propriedades terapêuticas do canabidiol para a doença de Alzheimer

TABELA 1 | Resumo dos efeitos das combinações de CBD e CBD-THC em modelos AD.

Efeito do canabidiol na patologia do tipo AD

Modelo Efeito Referências

EM VITROESTUDOS USANDO CBD

Células Neuronais PC12 Protegido contra neurotoxicidade Aβ e estresse oxidativo, aumento da sobrevivência Iuvone et al., 2004
celular e diminuição da produção de ROS e peroxidação lipídica

Hiperfosforilação de tau inibida Esposito et al., 2006a

Transcrição evitada de genes pró-inflamatórios Esposito et al., 2006b
Modelo de Toxicidade Neuronal de Glutamato Propriedades antioxidantes Hampson et al., 1998 Martín-
Microglia Primária de Rato Aumento da migração microglial e prevenção do aumento de cálcio intracelular induzido Moreno et al., 2011
por ATP

Células PC12 e SH-SY5Y Viabilidade celular melhorada após o tratamento comtert-tratamento com hidroperóxido de Harvey et al., 2012
Células SH-SY5Y butila Protegido contra neurotoxicidade Aβ e neurotoxicidade ativada por microglia Janefjord et al., 2014
Células SH-SY5YAPP+ Ubiquinação de APP induzida e, posteriormente, produção de Aβ e aumento da sobrevivência Scuderi et al., 2014
celular, reduzindo a taxa de apoptose

NA VIVOESTUDOS USANDO CBD Camundongos

inoculados com peptídeo Aβ42 humano Respostas neuroinflamatórias induzidas por Aβ atenuadas pela diminuição da expressão do Esposito et al., 2007
gene pró-inflamatório e mediadores

Gliose reativa reduzida Esposito et al., 2011 Martín-

Camundongos injetados intraventricularmente com Aβ fibrilar Diminuiu a ativação microglial e reverteu um déficit de memória de referência espacial no Moreno et al., 2011
MWM

APPxPS1camundongos transgênicos (fundo misto) Déficits de memória de reconhecimento social e de objetos revertidos na tarefa CB Cheng et al., 2014a
Prevenção do desenvolvimento de déficits de memória de reconhecimento social. Nenhum efeito Cheng et al., 2014b
na carga de Aβ, mas efeitos sutis em marcadores inflamatórios, colesterol e retenção de fitosterol
na dieta

NA VIVOESTUDOS USANDO CBD-THC

NovoAPPxPS1camundongos transgênicos (fundo misto) Déficits de memória melhorados na tarefa de reconhecimento de dois objetos e na tarefa de Aso et al., 2015
evitação ativa. Diminuição dos níveis de Aβ42 solúvel e alteração da composição da placa e
redução da astrogliose, microgliose e moléculas relacionadas à inflamação

EnvelhecidoAPPxPS1camundongos transgênicos (fundo misto) Cognição restaurada na tarefa de reconhecimento de dois objetos, mas não teve efeitos na carga Aso et al., 2016
Aβ ou na reatividade glial relacionada

Modelo de camundongo tauopatia transgênica Redução da deposição de Aβ e tau no hipocampo e córtex cerebral, aumento da Casarejos et al., 2013
autofagia, diminuição da gliose, aumento da proporção de glutationa reduzida/
oxidada e níveis reduzidos de iNOS

neurônios piramidais a uma integridade semelhante à dos ratos controle.
O CBD também regulou negativamente a gliose e reparou a neurogênese
no giro denteado (Esposito et al., 2011).
Um estudo até o momento investigou os efeitos do CBD na cognição
em um modelo farmacológico de DA. Camundongos com três meses de
idade foram injetados intraventricularmente com 2,5µg de Aβ fibrilar. Eles
foram então tratados com 20 mg/kg de CBD usando injeções ip diárias por
1 semana e depois 3 vezes/semana pelas 2 semanas seguintes. A
aprendizagem espacial dos ratos foi então avaliada no Morris Water Maze (
Martín-Moreno et al., 2011). O tratamento com CBD foi capaz de reverter
os déficits cognitivos de camundongos tratados com Aβ. Curiosamente, CB
seletivo2agonistas não preveniram o déficit cognitivo, indicando que o CBD
exerce esse efeito terapêutico por meio de outros mecanismos (Martín-
Moreno et al., 2011). O tratamento com CBD também preveniu a
expressão do gene IL-6 induzida por Aβ, sugerindo que os benefícios
comportamentais documentados podem ser mediados pela modulação da
ativação glial. No entanto, o CBD não influenciou o TNF- αexpressão
genetica.Em vitroOs resultados deste estudo apoiaram esse achado, pois o
tratamento com CBD impediu o aumento de cálcio intracelular induzido
por ATP e promoveu a ativação microglial em microglia cultivada (Martín-
Moreno et al., 2011).
Efeitos do CBD em modelos de camundongos transgênicos de
DA
Embora os modelos farmacológicos da DA sejam úteis na produção de
sintomas semelhantes à DA, é necessário investigar os efeitos do CBD em
modelos de camundongos transgênicos, pois resultam de mutações
genéticas, que são vistas na DA familiar (por exemplo,APLICATIVO, PS1,e
PS2 mutações genéticas). Além disso, com base nos protocolos
farmacológicos utilizados, alguns efeitos do CBD podem estar
relacionados a um efeito direto do fitocanabinóide na administração
exógena de Aβ, em vez dos efeitos a longo prazo do Aβ acumulado.
Inicialmente, dois estudos foram conduzidos em nossos laboratórios para
elucidar o potencial remediador e preventivo do tratamento crônico com
CBD em camundongos transgênicos com DA. Para avaliar os efeitos
curativos do CBD, homens adultosAPPxPS1camundongos foram tratados
por 3 semanas com CBD (20 mg/kg de CBD, injeções diárias ip) após o
início de déficits cognitivos e patologia de DA (Cheng et al., 2014a). O
tratamento com CBD foi capaz de reverter déficits cognitivos na memória
de reconhecimento de objetos e na memória de reconhecimento social
sem influenciar os parâmetros de ansiedade (Cheng et al., 2014a).
No estudo de tratamento preventivo, homensAPPxPS1camundongos
com 2,5 meses de idade foram tratados por 8 meses com 20 mg/kg

Fronteiras em Farmacologia | www.frontiersin.org 4 Fevereiro 2017 | Volume 8 | Artigo 20

Watt e Karl
CBD ou pellets de veículo usando um protocolo diário de administração
oral voluntária (Cheng et al., 2014b). Isso avaliou o efeito a longo prazo do
CBD antes do “início da DA”. O tratamento de longo prazo com CBD foi
capaz de prevenir o desenvolvimento de déficits de memória de
reconhecimento social sem afetar os domínios de ansiedade em
camundongos transgênicos com DA (Cheng et al., 2014b). Esses efeitos
benéficos não foram associados a uma redução na carga de Aβ ou dano
oxidativo. Também não houve diferença nos níveis hipocampais ou
corticais solúveis e insolúveis de Aβ40e Aβ42nos camundongos
transgênicos AD independentemente do tratamento. Além disso, os níveis
de oxidação lipídica cortical não foram alterados pelo tratamento com
CBD. No entanto, o estudo relatou uma interação complexa entre o
tratamento com CBD, o genótipo AD e os níveis de colesterol e fitosterol,
sugerindo que eles podem estar envolvidos nos mecanismos por trás dos
efeitos benéficos do CBD. Houve também um impacto sutil do CBD nos
marcadores inflamatórios do cérebro (Cheng et al., 2014b). Mais pesquisas
serão necessárias para elucidar ainda mais os mecanismos potenciais,
considerando também outros desenhos de tratamento (ou seja, diferentes
idades no início do tratamento e doses de CBD).
Pesquisas recentes indicaram que uma combinação de CBD e19
-tetrahidrocanabinol (THC) pode evitar os efeitos prejudiciais
causados pela ativação do CB induzida pelo THC1receptores (por
exemplo, psicoatividade) e, na verdade, fornecem maiores benefícios
terapêuticos do que qualquer fitocanabinóide sozinho. É importante
ressaltar que há controvérsias sobre quais proporções de CBD:THC
devem ser usadas para antagonizar os efeitos prejudiciais do THC. Foi
relatado que uma dose >10 vezes maior de CBD era necessária para
evitar os efeitos colaterais indesejados do THC. Outras pesquisas
sugerem que o CBD pode até potencializar modestamente os efeitos
psicoativos do THC (Fadda et al., 2004; Klein et al., 2011). No entanto,
Sativex (GW Pharmaceuticals, Salisbury, Reino Unido), uma terapia
combinada usando uma proporção de 1:1 de CBD e THC, é aprovado
como um tratamento anti-inflamatório contra espasmos na esclerose
múltipla e não parece estar associado a nenhum efeito adverso.
Efeitos do THC, sugerindo que o CBD bloqueia efetivamente aqueles
na proporção escolhida (Collin et al., 2010; Novotna et al., 2011).
Três estudos até o momento avaliaram a eficácia de uma combinação
de CBD e THC em processos relacionados à DAna Vivo.O primeiro estudo
realizado porCasarejos et ai. (2013) investigaram os efeitos do Sativex em
um modelo de camundongo de tauopatia. Este modelo de camundongo
foi principalmente um modelo de demência frontotemporal,
parkinsonismo e doença do neurônio motor inferior. O estudo descobriu
que Sativex diminuiu a gliose, aumentou a proporção de glutationa
reduzida/oxidada e reduziu os níveis de iNOS.Casarejos et al., 2013),
apresentando assim propriedades neuroprotetoras e antioxidantes. É
importante ressaltar que Sativex reduziu a deposição de Aβ e tau no
hipocampo e córtex cerebral, bem como aumentou a autofagia.Casarejos
et al., 2013), implicando assim, que embora o modelo de camundongo não
esteja diretamente relacionado à DA, os benefícios terapêuticos são.
O segundo estudo realizado porAso et ai. (2015)comparou o efeito
de CBD, THC e uma combinação de CBD-THC na APPxPS1modelo de
camundongo, na fase sintomática inicial (∼6 meses). Este estudo
descobriu que todos os tratamentos melhoraram os déficits de
memória na tarefa de reconhecimento de dois objetos, mas apenas a
combinação CBD-THC evitou o déficit de aprendizado observado no
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Propriedades terapêuticas do canabidiol para a doença de Alzheimer
tarefa de evitação ativa. A combinação CBD-THC também diminuiu Aβ
solúvel42níveis e alteraram a composição da placa, enquanto o CBD e
o THC individualmente não (Aso et al., 2015). Finalmente, a redução
da astrogliose, microgliose e moléculas relacionadas à inflamação
foram mais pronunciadas após o tratamento com a combinação CBD-
THC do que cada fitocanabinóide individualmente (Aso et al., 2015).
Isso sugere que, quando o CBD e o THC são combinados, pode haver
um efeito somativo ou um efeito de interação entre os compostos, o
que potencializa seus efeitos terapêuticos.Aso et al., 2015). Nesse
contexto, deve-se mencionar que, embora todos os tratamentos
tenham características de melhoria da cognição na tarefa de
reconhecimento de objetos, o THC sozinho teve um efeito prejudicial
na cognição em camundongos controle, destacando a necessidade de
ser cauteloso ao considerar o THC como uma terapêutica. No
entanto, camundongos de controle tratados com a combinação de
CBD-THC não mostraram nenhum déficit cognitivo, sugerindo que o
CBD pode ser capaz de antagonizar os efeitos prejudiciais do THC.Aso
et al., 2015).
Em um estudo de acompanhamento muito recente, Aso et al. também
investigou o efeito do tratamento combinado de CBD-THC na memória e
patologia cerebral em homens idososAPPxPS1camundongos e controles
de ninhada (12 meses), bem como controles sem idade, camundongos de
controle de 3 meses de idade (Aso et al., 2016). Em comparação com os
controles não envelhecidos, camundongos idosos tratados com veículo
demonstraram cognição prejudicada na tarefa de reconhecimento de dois
objetos. Curiosamente, a combinação CBD-THC restaurou o déficit de
memória deAPPxPS1 mas não ratos controle WT (Aso et al., 2016). Em
comparação com seu estudo anterior testando jovensAPPxPS1
camundongos (Aso et al., 2015), a combinação CBD-THC não influenciou a
carga Aβ ou a reatividade glial relacionada em camundongos transgênicos
com DA envelhecidos (Aso et al., 2016)., No entanto, o tratamento
combinado normalizou a expressão da subunidade α1 da proteína 25
associada ao sinaptossoma, dos receptores 2 e 3 do glutamato e do
receptor A do ácido γ-aminobutírico, implicando que o CBD-THC pode
exercer seus efeitos benéficos na cognição por meio desses mecanismos.
CONCLUSÕES
A DA é uma doença neurodegenerativa debilitante que está se tornando cada
vez mais comum na sociedade atual. Infelizmente, ainda não existe um
tratamento eficaz que pare ou reverta a progressão da doença. Os estudos
revisados nesta mini-revisão fornecem “prova de princípio” para os benefícios
terapêuticos que o CBD e possivelmente as combinações de CBD-THC
representam para a terapia de DA (resumidos em tabela 1). No entanto, mais
investigações dependentes de dose em modelos de camundongos transgênicos
de DA são necessárias para entender todo o potencial e os efeitos a longo prazo
do CBD. É importante ressaltar que muitos dos estudos discutidos foram
realizados em camundongos com idade entre 3 e 6 meses, o que é bastante
jovem, considerando que o diagnóstico de DA geralmente é relativamente tardio
na progressão da doença. Além disso, é necessário investigar os efeitos do CBD
em modelos de camundongos de tauopatia específicos para DA e em modelos
de camundongos fêmeas, pois todos os estudos revisados foram realizados
apenas em camundongos machos. No entanto, os estudos discutidos aqui
fornecem dados preliminares promissores e a tradução deste trabalho pré-
clínico para o cenário clínico pode ser realizada de forma relativamente rápida:
CBD
5 Fevereiro 2017 | Volume 8 | Artigo 20
Watt e Karl
está prontamente disponível, parece ter apenas efeitos colaterais limitados
(Bergamaschi et al., 2011) e é seguro para uso humano (Leweke et al.,
2012).
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
TK e GW estiveram envolvidos na conceituação, busca de
referências e redação desta mini-revisão.
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Propriedades terapêuticas do canabidiol para a doença de Alzheimer
AGRADECIMENTOS
TK recebeu um prêmio de desenvolvimento de carreira (1045643) do
National Health and Medical Research Council (NHMRC) e também é
apoiado por uma doação do projeto NHMRC (1102012), a NHMRC
Dementia Research Team Initiative (1095215), bem como o Rebecca L.
Cooper Fundação de Pesquisa Limitada. Agradecemos a Jerry Tanda
pelos comentários críticos ao manuscrito.
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Declaração de conflito de interesse:Os autores declaram que a pesquisa foi realizada
na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada
como um potencial conflito de interesses.
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7 Fevereiro 2017 | Volume 8 | Artigo 20