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14º Curso de Sanidade Avícola Fort Dodge

Doença de Marek
A enfermidade de Marek (EM) é uma doença linfoproliferativa causada por um
herpesvírus e caracterizada pela inflitração de células em um ou mais dos nervos
periféricos, gônada, íris, vísceras, músculos e pele.

História
Um pesquisador húngaro de nome Josef Marek descreveu pela primeira vez, a
paralisia parcial em frangos em 1907. Juntamente com outros pesquisadores, ele
demonstrou lesões microscópicas no cérebro, coluna vertebral e nervos periféricos.
Por volta de 1949, a forma neurológica da doença foi associada a tumores linfóides
(câncer) de órgãos viscerais e músculos. Foi chamada de neurolinfomatose. Hoje é
chamada de doença de Marek (DM). A associação da paralisia parcial com os tumores
linfóides confundiu o papel desempenhado pelo vírus da leucose aviária (VLA) e da
doença neurológica. No início da década de 60 ficou claro que a doença de Marek era
causada por um agente que não o VLA. O VLA é um vírus que contém RNA do grupo
dos retrovírus. Os filtrados sem células que contém o VLA podem transmitir a Leucose
Linfóide à aves susceptíveis. A DM é causada por um agente altamente associado à
célula. Em outras palavras, os filtrados sem células não poderiam transmitir a doença.
Algumas pesquisas identificaram o agente da DM em 1967. Descobriu-se ser um
herpesvírus aviário.
Uma vez que se conhecia a causa da DM, foram conduzidas algumas pesquisas com
o objetivo de definir a doença de Marek e em que pontos ela se diferenciava da
Leucose Linfóide (LL). O vírus da doença de Marek (VDM), o VLA e o vírus da
reticuloendoteliose (VRE) causam as doenças do complexo da Leucose Aviária. O
VLA e o VRE são ambos retrovírus. O VRE é raro em frangos. A descoberta do
herpesvírus da DM também conduziu as pesquisas envolvendo a criação de vacinas.
Por volta de 1971, as vacinas contra a doença de Marek já estavam disponíveis. A
primeira vacina usada nos Estados Unidos derivava-se de um herpesvírus de perús
(HVT), não patogenico e intimamente relacionado. Ela foi desenvolvida a partir da
observação de que o sangue completo de perús poderia prevenir a formação de
tumores da doença de Marek nos frangos. Descobriu-se que os perus eram virêmicos
( tinham vírus no sangue) para o HVT e que estes eram intimamente relacionados aos
vírus da DM.
O advento da vacina contra a doença de Marek é um marco na história médica, uma
vez que é a primeira vacina já desenvolvida para prevenir o câncer.

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Causa
A doença de Marek é causada por herpevírus. Na forma infecciosa, sem célula, o vírus
é frágil e facilmente destruído por desinfetantes comuns. Ele dura mais tempo em
ambientes frios e é mais problemático nos meses de inverno. O vírus é envolto por
dois invólucros. Ele apanha um dos invólucros ao sair do núcleo das células infectadas
e o outro ao sair da membrana externa da célula. Ele pode tornar-se sem célula,
apenas se crescer em células epiteliais dos folículos das penas ( revestimento). O
vírus pode crescer em outras células da ave, mas uma vez que sai do núcleo, não
pode apanhar seu segundo invólucro e deixar a célula. Ele pode apenas espalhar-se a
outras células através de estruturas microscópicas em formato de portinhola
chamadas de ligações intracelulares. Se a célula morrer, o vírus fica incompleto, sem
seu segundo invólucro e fica inativado. Esta é a razão pela qual o VDM recebe o nome
de vírus associado a célula. A maioria dos vírus sai sem grande esforço das células
infectadas e espalha-se a outros tecidos através da corrente sangüínea. O VDM
associado à célula apenas pode espalhar-se a outros tecidos através do sangue em
glóbulos brancos infectados, viajando dentro deles.
O vírus da DM é relacionado ao HVT e também a um herpesvírus chamado
vírus de Epstein-Barr (VEB). O VEB causa câncer em seres humanos (doença de
Hodgkins), mas o VDM não ameaça a saúde humana, uma vez que não cresce em
células de mamíferos. Existem três sorotipos de herpesvírus aviários do grupo B:
1. Sorotipo I – Os vírus da vacina contra a DM atenuados e patogênicos são todos
sorotipo I
2. Sorotipo II – Estes representam um população de vírus da DM naturalmente não
patogênicas. Eles não foram atenuados, mas não causam formação de tumores.
3. Sorotipo III – Os vírus HVT constituem sorotipos III. A diferenciação de herpesvírus
diferentes de Marek baseia-se em anticorpos monoclonais e outras tecnologias de
laboratório.
Ao contrário de outras vacinas, onde a presença de sorotipos múltiplos torna a
vacinação um sério problema, a vacinação de aves com vacinas de sorotipo II e III é
também eficaz contra desafios de campo do sorotipo I. Os diferentes sorotipos são
eficazes porque as vacinas contra a DM não funcionam na prevenção de infecções.
Logo, anticorpos de soroneutralização não são importantes. Os agentes patogênicos
infectam as aves vacinadas praticamente com a mesma eficiência que infecta as não
vacinadas. O mecanismo de resistência induzida à formação de tumores ainda não foi
definido.

Curso da doença

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Do 1o ao 5o dia:
Aves de qualquer idade podem ser susceptíveis à DM. As aves inalam o vírus da DM
trazidos pelo ar e estes se estabelecem na vias respiratórias. Após alguns dias, os
vírus serão apanhados pelos glóbulos brancos no sistema respiratório e carregados
até o baço, bolsa e timo. O vírus da DM prefere crescer nos linfócitos B e então
começa a infectar e matar os linfócitos B no baço, bolsa e timo. O baço aumenta e a
bolsa pode atrofiar-se ou aumentar de tamanho. Por volta do 5o dia após a infecção, o
vírus já mata tantos linfócitos B que a resposta imunológica da ave começa a
identificar e a reagir contra o VDM. As infecções virais que matam as células são
chamadas de citolíticas. No 5o dias após infecção, a resposta imunológica reduz a
ação do vírus a ponto de transformar a infecção citolítica em um infecção latente e não
citolítica.
Do 5o ao 7o dia
A resposta imunológica gera muitos linfócitos-T. Estes quando ativos são susceptíveis
à infecções latentes causadas pelo VDM. Quando infectados latentemente, os
linfócitos T ativos podem eventualmente tornar-se células tumorosas. Um antígeno de
superfície tumorosa associado a doença de Marek, conhecida pela sigla MATSA, pode
ser detectado na superfície de alguns

linfócitos T. Anticorpos e imunidade celular contra o VDM começam a se desenvolver,


mas uma imunossupressão temporária da IMC tende a ocorrer.
Do 7o ao 14o dia
O vírus se espalha através da corrente sangüínea dentro de glóbulos brancos
infectados. Ele transporta-se a vários órgãos e as células epiteliais dos folículos das
penas, onde divide-se e forma partículas virais infecciosas e sem células. Ele solta-se
do corpo da ave como uma espécie de caspa e torna-se parte da poeira ambiental do
galpão. Aqui, outras aves podem inalá-lo, infectando-se. A infecção dos folículos das
penas conduz à infiltração de células inflamatórias.
Após o 14o dia
Ocorre supressão imunológica permanente. Esta não é tão pronunciada quanto a que
ocorre durante a Doença Infecciosa da Bolsa (DIB), mas a imunidade dos linfócitos B e
dos linfócitos T é afetada. Um segundo ciclo de infecções citolíticas ocorre no baço,
bolsa e timo. Por volta de quatro a cinco dias após a infecção, as células linfóides
infiltram-se nos nervos periféricos e causam paralisia. As aves passam a apresentar
fraqueza dos membros; arrastam uma asa ou uma perna. Contanto, que possam
comer e beber, a maioria das aves consegue se recuperar da paralisia.

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Por volta de cinco a seis semanas após a infecção, as aves começam a formar
tumores devido a proliferação de linfócitos que se transformaram em células
cancerígenas ( transformação neoplásica). Ao mesmo tempo, elas começam a formar
lesões de arteriosclerose ( endurecimento das artérias) nos vasos sangüíneos
principais.. Os folículos das penas aumentam por causa da inflamação, mas tendem a
diminuir mais tarde. Se um plantel de frangos infectados for abatido com
aproximadamente sete semanas de vida, haverá um alto percentual de condenações
no abatedouro, em virtude das lesões na pele e dos tumores. Plantéis susceptíveis
não vacinados em áreas de alto riscos apresentam um nível médio de condenações
em torno de 12%, podendo variar de 1 a 50% our mais.
O grau de formação de tumores depende da virulência do desafio de campo, idade e
genética da ave. As aves desafiadas após cinco dias de vida são menos susceptíveis
à formação de tumores, uma vez que seus sistemas imunológicos são melhor
desenvolvidos e capazes de suprimir a divisão das células tumorais. As aves
geneticamente resistentes à formação de tumores por DM reagem menos
imunologicamente e respondem às infecções citolíticas com menos linfócitos-T ativos,
que são os alvos da transformação neoplásica.
A imunidade à doença de Marek é única e considerando-se que não se baseia
na resistência à infecções ou na resistência à divisão, alastramento ou transmissão do
vírus. Ela baseia-se na proliferação de menos células alvo que agem na transformação
neoplásica, também em fazer com que estas células não se transformem de células
latentemente infectadas em células tumorosas malígnas. Infelizmente, as aves
geneticamente resistentes à formação de tumores por DM são um pouco menos
competentes imunologicamente no que diz respeito aos linfócitos T do que as aves
susceptíveis.
Os sinais da DM incluem paralisia e baixa taxa de mortalidade, que ocorre por
volta de cinco a seis semanas de vida em áreas de alto risco.
A necrópsia revela tumores linfóides brancos e macios em órgãos viscerais e
músculos em aves clinicamente doentes. As lesões na pele não são em geral
aparentes até as aves serem completamente depenadas durante o abate. Em alguns
casos, os folículos das penas podem tornar-se infectados e pode ocorrer uma lesão
hemorrágica e úmida conhecida por “perna vermelha do Alabama”. Uma dissecação
cuidadosa pode revelar ainda inchaço e edema nos ramos nervosos periféricos.

Diagnóstico
A doença de Marek pode ser diferenciada de:

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1. Doença de Newcastle – Os sinais neurológicos da doença de Newcastle não


incluem paralisia: são constatadas lesões respiratórias
2. Encefalomielite Aviária
Os sintomas neurológicos de encefalomielite aviária ocorrem em aves mais jovens
do que as atacadas por DM. Não são constatados tumores.
3. Aspergilose – São constatadas lesões graves no cérebro por Aspergillus
4. Encefalomalácea nutricional – A deficiência de vitamina E causa lesões graves no
cérebro
5. Botulismo – Estende-se por todo o corpo uma paralisia flácida e não são
constatados tumores
6. Leucose Linfóide (LL) – Abaixo é feita uma comparação entre DM e LL e esta
informação pode ser usada na diferenciação das duas doenças

DIFERENÇAS ENTRE DM E LL
DM LL
Tumores linfóides viscerais + +
Período de incubação 4 semanas 16 semanas
Paralisia + -
Tumores da bolsa - +
Células tumorais Linfócitos T Linfócitos B
MATSA + -

Em resumo, a diferenciação entre DM e a LL não pode ser feita através de exame


superficial pois ambas causam tumores linfóides. Caso eles ocorram em uma ave mais
jovem (cinco semanas de vida) com paralisia no plantel, lesões na pele e ausência de
tumores na bolsa há indicação de que as aves tem DM.
A DM pode aparecer posteriormente na vida da ave e pode causar aumento da bolsa.
Para confirmar o diagnóstico, deve-se fazer com que um patologista experiente
examine os tecidos da bolsa e os tecidos tumorais para que ele possa diagnosticar DM
ou LL. Em estágio avançado pode ser difícil ou impossível diferenciar as doenças, a
menos que os tecidos envolvidos e o histórico apropriado estejam disponíveis. É
possível que um plantel tenha tanto a DM quanto a LL em estágio avançado ao
mesmo tempo.
A sorologia é inútil no diagnóstico da DM uma vez que todas as aves de campo
desenvolvem anticorpos contra os herpesvírus do grupo B. O teste sorológico mais
comum é o teste de precipitação de ágar gel (AGP), que é incapaz de diferenciar os

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sorotipos. O diagnóstico confirmatório baseia-se no histórico, nos sintomas, nas lesões


e na histopatologia

Prevenção
Não há tratamento para a DM. O vírus existe em todos os ambiente avícolas, o
isolamento não é possível e de acordo com o manejo, o desafio poderá ser mais ou
menos suave.
O programa de vacinação para DM é simples:
- As aves devem entrar em contato com o vírus vacinal antes de encontrarem o
vírus de campo, o que significa que a vacinação deve ser feita no 1o dia de idade
no incubatório.
As vacinas comerciais são em duas formas:
- Vírus livre – vacina liofilizada
- Vírus associado a célula – vacina congelada
Existem vários tipos de vacina, que serão utilizados de acordo com o tipo de ave e o
desafio na região:
Sorotipo 3 – vacina HVT – liofilizada e/ou congelada
Sorotipo 2 – vacina SB1 e 301-B1 – congelada
Sorotipo 1 – vacina Rispens (clonada ou não clonada) - congelada
A tabela abaixo apresenta a efetividade de alguns sorotipos contra desafios virulentos
e muito virulentos de Marek em frangos e aves de vida longa
( Witter,1997)

Formulações mais Relativa Eficácia x DMV patotipo Uso em lotes comerciais


frequentes de vacinas V VV VV+ Frangos Matrizes e Postura
FC126 (somente) +++ + + + +
FC126 + Sor 2 +++ +++ ++ +++ ++
CVI988 (somente) ou +++ +++ +++ + +++
+ Sor 3 ou + 2 e 3

Controle e o futuro
Historicamente, o vírus vem ganhando incremento com o passar dos anos, partindo de
uma forma clássica de baixa morbidade e mortalidade até formas denominadas de
virulentas plus, passando pelas formas virulentas e muito virulentas. Aliado a isso, o
fato das aves vacinadas não serem livres da infecção, nem da eliminação do vírus de
Marek, devemos ter em mente que o convívio com essa enfermidade pode ser longo e
ter momentos críticos.
Em termos gerais, as bases do controle da Marek se concentram em três pilares: a.
biosseguridade: medidas sanitárias comuns para a prevenção das demais doenças

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b. resistência genética das aves: estudos revelam que aves geneticamente mais
resistentes, também respondem melhor a vacinação que as sensíveis. Essa tem
sido uma das características que são levadas em consideração no critério de
seleção das empresas de genética.
c. vacinação adequada: a medida que foram surgindo formas mais virulentas da
doença, vacinas mais invasivas e combinações de diferentes sorotipos se fizeram
necessários. O maior desafio é o equilíbrio entre atenuação e possibilidade de
virulencia residual, pois se as cepas virais mais virulentas podem induzir ligeiras
lesões nervosas, também são capazes de conferir níveis de proteção muito
superiores a qualquer vacina mais atenuada.

Diante do conhecimento que nenhuma vacina é totalmente efetiva acreditamos que


novas formas de virulência da doença de Marek podem surgir e novas vacinas
deverão ser desenvolvidas no futuro.

Referência

• Anais do Curso Básico 1998, doença de Marek;

• Gimeno, I.M; Atualidades no controle da enfermidade de Marek, Anais da Amevea


2002;

• Witter, R. L.; Sharma, S. M., Estratégias para a imunização contra cepa muito
virulentas da doença de Marek

• Canal, C.C; Silva, E. N., Enfermidade de Marek, cap. 5,1, Livro Doenças das Aves,
p. 255-259

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