A farmacologia entrou em uma nova fase em meados da década de 1970 quando os

receptores, que até então eram apenas uma ideia teóricas, começaram a surgir como
realidade bioquímica. Após o desenvolvimento de técnicas de marcação de receptores houve a
possibilidade da extração e purificação dos receptores marcados radioativamente. Esta nova
fase da farmacologia, consequentemente impulsionou a química farmacêutica ao
conhecimento mais detalhado das interações fármaco-biomacromolécula, que possuímos
atualmente.

A farmacologia entrou em uma nova fase em meados da década de 1970 quando os

receptores, que até então eram apenas uma ideia teóricas, começaram a surgir como
realidade bioquímica. Após o desenvolvimento de técnicas de marcação de receptores houve a
possibilidade da extração e purificação dos receptores marcados radioativamente. Esta nova
fase da farmacologia, consequentemente impulsionou a química farmacêutica ao
conhecimento mais detalhado das interações fármaco-biomacromolécula, que possuímos
atualmente.

A farmacologia entrou em uma nova fase em meados da década de 1970 quando os

receptores, que até então eram apenas uma ideia teóricas, começaram a surgir como
realidade bioquímica. Após o desenvolvimento de técnicas de marcação de receptores houve a
possibilidade da extração e purificação dos receptores marcados radioativamente. Esta nova
fase da farmacologia, consequentemente impulsionou a química farmacêutica ao
conhecimento mais detalhado das interações fármaco-biomacromolécula, que possuímos
atualmente.

Esta abordagem de extração e purificação dos receptores foi utilizada pela primeira vez com
êxito no receptor nicotínico de acetilcolina. Tratando tecidos musculares com detergentes
iônicos foi possível tornar solúvel a proteína receptora ligada à membrana. Posteriormente,
esta proteína pôde ser purificada pela técnica de cromatografia por afinidade, em que um
ligante do receptor, ligado de forma covalente á matriz de uma coluna de cromatografia, foi
utilizado para adsorver o receptor e separá-lo de outras substâncias no extrato de tecido
muscular. Em seguida, o receptor pôde ser eluído da coluna por lavagem com uma solução
contendo um antagonista (p.ex., galamina). Atualmente, abordagens semelhantes vêm sendo
utilizadas para purificar diferentes tipos de receptores.

Com as proteínas receptoras uma vez isoladas e purificadas houve a possibilidade de analisar a
sequência de aminoácidos de um fragmento curto destas proteínas, permitindo deduzir a
sequência correspondente de bases de RNA mensageiro (mRNA). Em seguida, foram
sintetizadas sondas de oligonucleotídeos, utilizadas para extrair a sequencia de DNA total por
métodos convencionais de clonagem de DNA complementar (cDNA), começando a partir de
uma biblioteca de cDNA obtido de uma fonte tecidual rica no receptor de interesse. A partir
daí, foram obtidos os primeiros clones de receptores; Porém, atualmente dispõem-se de
diversas estratégias para clonagem por expressão, que não exigem isolamento prévio e
purificação da proteína receptora.
Assim, muitas informações foram adquiridas ao introduzir o DNA clonado que codifica
receptores individuais em linhagens celulares por transfecção, produzindo células capazes de
expressar os receptores estranhos a elas, numa forma funcional. Desenvolvidas por engenharia
genética, estas células permitem um controle mais rigoroso dos receptores expressos do que o
possível com células naturais ou tecidos intactos, auxiliando nos estudos referentes a estes
receptores.

A partir da clonagem os receptores começaram a ser mais bem compreendidos e

consequentemente surgiram classificações em relação a sua forma de ação. Com base na
estrutura molecular e de seu mecanismo de transdução de sinal, podemos distinguir 4 tipos ou
superfamílias de receptores:

Tipo 1 – Canais iônicos regulados por ligantes

Conhecidos como receptores ionotrópicos, estes receptores são proteínas da membrana com
estrutura semelhante a outros canais iônicos, mas que incorporam um sítio de ligação
(receptor) de ligante, geralmente no domínio extracelular. Tipicamente, são os receptores
sobre os quais atuam os neurotransmissores rápidos.

Exemplos: receptor nicotínico de acetilcolina, receptor GABAA.

Tipo 2 – Receptores acoplados a proteína G

Estes receptores são conhecidos como receptores metabotrópicos, que consistem em uma
cadeia de aminoácidos que atravessa sete vezes a membrana em formato de serpentina. Do
lado extracelular da membrana pode existir resíduos de açúcar em diferentes locais N-
glicosilados. A ligação do mediador ou de moléculas agonistas, estruturalmente relacionados,
altera a conformação da proteína receptora, habilitando-a a interagir com a proteína G. As
proteínas G estão na camada interna da membrana e consiste em 3 subunidades: α, β e ?. A
associação do ligante ao receptor, ativa a proteína G levando, por sua vez, á ativação de outra
proteína (enzima ou canal iônico).

Exemplo: receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos, receptores de

quimiocinas.

Tipo 3 – Receptores ligados a quinases e receptores relacionados

São um grupo heterogêneo de receptores de membrana que respondem a mediadores

proteicos. Apresentam um domínio extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio
intracelular por uma única hélice transmembrana. Em muitos casos, o domínio intracelular é
de natureza enzimática (com atividade de proteinoquinase ou de guanilato ciclase).
Exemplo: receptores de insulina, de várias citocinas e fatores de crescimento (associado a
quinase) , receptor do fator natriurético atrial (associado a guanilato ciclase).

Tipo 4 – Receptores nucleares

Regulam a transcrição de genes. O termo, receptores nucleares é um tanto incorreto, visto que
alguns se localizam, na verdade, no citoplasma e migram para o compartimento nuclear na
presença do ligante.

Exemplo: receptores dos hormônios esteroides, do hormônio da tireoide, receptor do ácido

retinóico, receptor da vitamina D.

Dependendo da complexidade que envolve a transdução de sinal de cada tipo de receptor,

teremos velocidades diferentes para cada resposta.

A melhor compreensão da estrutura e funcionamento dos receptores impulsionou a química

farmacêutica e o desenvolvimento da modelagem molecular. O conhecimento da topografia
molecular tridimensional (3D) do sitio receptor da biomacromolécula, principal responsável
pelo reconhecimento molecular, permite o desenho de ativadores/inibidores enzimáticos ou
agonistas/antagonista de receptores, por processos de complementariedade molecular
planejada, que podem por sua vez, discriminar entre interações reversíveis ou covalentes.