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Revisão

v.2, n.4, p.24-27, out/dez 2003

NICOTINA NA CARCINOGÊNESE QUÍMICA BUCAL


NICOTINE IN ORAL CHEMICAL CARCINOGENESIS
Renata Falchete do PRADO1 , Luís Antônio de Assis TAVEIRA2
1
Mestranda em Odontologia, Área de Concentração Patologia Bucal da Faculdade de Odontologia de Bauru
da Universidade de São Paulo - FOB - USP. e-mail: re.usp@bol.com.br
2
Professor Associado da Disciplina de Patologia Bucal do Departamento de Estomatologia da Faculdade de
Odontologia de Bauru da Universidade de São Paulo - FOB - USP. e-mail: lataveir@fob.usp.br
Recebido em 13 de novembro de 2003
Aceito para publicação e revisado 20 de dezembro de 2003

Resumo
Entre as neoplasias malignas do homem, as da mucosa bucal têm uma prevalência de 3 a 5%. Afora a
localização no lábio, induzido principalmente pela radiação solar, o câncer em outras regiões da boca
acomete principalmente tabagistas e os riscos aumentam quando o tabagista também é etilista. A nicotina é o
maior constituinte do tabaco e é também responsável por causar sua dependência. Seus efeitos carcinógenos
associam-se a produtos de sua metabolização como, por exemplo, nitrosaminas; ação inibitória sobre a
apoptose; alterações e deleções no DNA. Propusemo-nos a resgatar o papel da nicotina na carcinogênese
química bucal através da revisão da literatura pertinente.
Palavras-chave: Nicotina, carcinogênese, câncer bucal

Introdução e Revisão individuais, ao grau de vulnerabilidade do tecido,


Atualmente, o câncer constitui a segunda causa sua programação genética e a alterações que
de morte por doença, no Brasil, e, em 1994, os estiverem ocorrendo na célula de ordem funcional
neoplasmas foram responsáveis por 10,86% dos ou constitucional. Tem-se ainda a influência de
887.594 óbitos registrados; sendo que 53,81% dos características inerentes à própria substância
óbitos por neoplasia ocorreram entre os homens e química e suas formas de apresentação12 .
46,19%, entre as mulheres segundo dados do Estes agentes químicos têm destaque em função
Ministério da Saúde, Instituto Nacional de Câncer, do amplo e inevitável contato do ser humano com
1997. Entre as neoplasias malignas do homem, as eles e assim sendo, modelos experimentais
da mucosa bucal têm uma prevalência de 3 a 5% e preocupam-se em avaliar o potencial carcinogênico
em especial o carcinoma espinocelular corresponde de cada uma destas substâncias químicas,
a 90-95% delas17 . As maiores taxas de câncer de especialmente aquelas utilizadas como
boca são encontradas na Austrália e Canadá, medicamentos e nos processos industriais voltados à
principalmente em pacientes do sexo masculino, alimentação. Cada um destes agentes e fatores
tabagistas e etilistas. No Brasil, as neoplasias de merece uma avaliação detalhada para que seu
cabeça e pescoço assumem grande importância potencial carcinogênico seja bem estabelecido.
principalmente por causa do câncer de lábio, uma Assim eles devem ser avaliados quanto à
vez que, trata-se de um país tropical de economia intensidade e freqüência de exposição necessária
baseada em atividades rurais nas quais os para o desenvolvimento de neoplasias; aos fatores
trabalhadores ficam expostos de forma continuada à potencializadores ou depressores de sua atividade
luz solar. O câncer de lábio é mais freqüente em carcinogênica; às possíveis formas de prevenção e
pessoas brancas, e registra-se maior ocorrência no tratamento; além de uma série de outros
lábio inferior em relação ao superior 1 . questionamentos passíveis de serem esclarecidos
As estruturas bucais encontram-se em contato por meio de testes experimentais.
constante com grande variedade de substâncias Afora a localização no lábio, o câncer em
químicas presentes no ar, na água, nos alimentos, outras regiões da boca acomete principalmente
nos medicamentos, nas bebidas e no tabaco. Muitas tabagistas e os riscos aumentam quando o tabagista
dessas substâncias químicas são potentes agentes é também alcoólatra. Os fatores que podem levar ao
carcinógenos. A intensidade e o tipo de interação câncer de boca são o vício de fumar, o consumo de
entre essas substâncias carcinógenas e a mucosa álcool e a má higiene bucal22 . O tabagismo é
bucal estão relacionados a vícios sociais e
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considerado pela Organização Mundial da Saúde 22 a sendo que alguns antagonistas inibem sua ação14, 7.
principal causa de morte evitável em todo o mundo. WRIGHT, S. C. et al. 23 em 1993, em oposição a
O total de mortes devido ao uso do tabaco esta suposição utilizando um bloqueador nicotínico
atingiu a cifra de 4 milhões de mortes anuais, o que colinérgico não inibiu o efeito da nicotina,
corresponde a mais de 10 mil mortes por dia. Caso sugerindo que talvez exista uma relação com um
as atuais tendências de expansão do seu consumo receptor não convencional. Dexametasona,
sejam mantidas, esses números aumentarão para 8,4 substância de poder de indução de apoptose
milhões de mortes anuais por volta do ano 2020, conhecido, na presença da nicotina tem seu efeito
sendo metade delas em indivíduos em idade neutralizado. Se a nicotina age contra o efeito das
produtiva (entre 35 e 69 anos) 22 . No Brasil, estima- substâncias que estimulam a apoptose (importante
se que cerca de 200.000 mortes/ano são decorrentes mecanismo no controle da proliferação das células)
do tabagismo18 . ela pode ter um efeito carcinógeno reduzindo a taxa
A nicotina é o maior constituinte do tabaco e é de apoptose7 .
responsável por causar sua dependência. Ela é Em seu estudo, RAKOWICZ-SZULCZYNSKA
absorvida no epitélio do pulmão e viaja direto ao et al19 em 1994, sugeriram que a mediação da
cérebro, em seguida ao fígado onde é inativada em estabilização dos fatores de crescimento
cotinina por uma via enzimática hepática15 . Ela tem TNFα(fator de necrose tumoral alfa) e TGFβ(fator
muitas ações específicas: 1)pequenas doses de transformação do crescimento beta) pela nicotina
estimulam o sistema nervoso central; 2)altas doses pode ser interpretada de duas formas:
levam à paralisia respiratória pelos efeitos 1)estabilização de suas concentrações como
simpaticomiméticos; 3) aumenta o ritmo do coração proteção celular frente a um agente tóxico como é o
e a pressão sanguínea e afeta a composição e caso da nicotina; 2)nicotina bloqueia o sistema
coagulabilidade do sangue; 4)estimula a liberação lisossomal que pode levar à estabilização destas
de hormônio antidiurético e catecolaminas da concentrações. A produção celular de TNFα e de I-
glândula adrenal; 5)causa vômito; 6)atua no sistema l6(Interleucina 6) foi diminuída pela nicotina em
nervoso central e periférico4 . ratos jovens e velhos consecutivamente 6 . Outro
Os estudos de HOFFMANN8,9,10 são baseados fator de crescimento mediado pela ação da nicotina
nos efeitos das nitrosaminas, derivadas da nicotina. citado por RAKOWICZ-SZULCZYNSKA et al20
Dentre eles observa-se a participação no em 1996 é o PDGF (platelet-derived growth factor).
desenvolvimento de tumores nasais, de pulmão e Ele sofre acumulação nas células incubadas em
fígado8 . A nitrosamina N-nitrosonornicotina, nicotina aumentando a síntese de RNA e
(NNN) e a 4-(metilnitrosamina-1-(3-piridil)-1- estimulando a proliferação celular.
butanona (NNK) são sugeridos como participantes NOVAK et al16 em 2000 sugere o
da carcinogênese do tabaco e a αhidroxilação é uma enquadramento da nicotina como um agente
das formas de metabolização destas substâncias que molecular causador do desenvolvimento de câncer
também podem ser formadas endogenamente 10 . A de pulmão devido a sua capacidade de estimular a
metilação do DNA pela NNK da nicotina pode ser proliferação de células pulmonares neuroendócrinas
uma hipótese na carcinogênese do cigarro9 . malignas e não malignas.
Interessantemente em seu estudo, CHUNG et al3 em A nicotina pode ser metabolizada no fígado,
1998 verificaram que o chá preto e a cafeína cérebro e no pulmão. Uma enzima responsável por
diminuíram a incidência de câncer de pulmão em sua transformação em cotinina é a citocromo P450
ratos tratados com NNK, provavelmente pelos (CYP)2B1 presente nestes órgãos. Em presença de
compostos policíclicos com atividade antioxidante. nicotina, ela é induzida a produzir mais
Os opióides morfina e metadona inibem o nitrosaminas como, por exemplo, a NNK, potente
crescimento de células do câncer de pulmão carcinógeno15 .
humano, mas a nicotina bloqueia o efeito inibidor Deleção é um rearranjo do genoma associado à
destes opióides13 . carcinogênese. O experimento de JALILI et al11 de
A nicotina atua inibindo a apoptose, sendo 1998 confirmou a deleção aumentada no DNA de
considerada um promotor de tumor. Ela tem embriões de ratos provocada pelo cigarro.
capacidade de modular os dois maiores Em seu estudo, CHEN e SQUIER2 em 1990,
responsáveis das cascatas enzimáticas dividiram 40 hamsters sírios dourados em quatro
intracelulares, a proteína kinase C e a proteína grupos experimentais e administraram para cada
mitogênica ativada kinase, que são reconhecidas grupo, três vezes por semana as seguintes
como capazes de inibir a apoptose. Sua modulação substâncias: grupo I - óleo de sesame; grupo II -
resulta na supressão do processo fisiológico da nicotina a 6% em associação ao óleo; grupo III -
morte celular programada 14 . Seu efeito inibidor da 9,10-Dimetil 1,2-benzantraceno (DMBA) a 1% com
apoptose supostamente é receptor dependente, óleo; e para o grupo IV - nicotina 6% com óleo

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sesame e DMBA 1%. Como seus resultados, Correspondência para os autores:


sugeriram que a nicotina age como um cofator Renata Falchete do Prado
importante no carcinogênese química bucal DMBA e-mail: re.usp@bol.com.br
induzida. Disciplina de Patologia Bucal,
Alameda Octávio Pinheiro Brisola, n. 7-95, cep
RUBIN21 , em 2001, através de seu estudo 17012-901,
literário discutiu os mecanismos sinérgicos Bauru – SP
carcinogênicos dos hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos e do fumo de tabaco. O autor acredita
que grandes avanços no estudo da carcinogênese Referências Bibliográficas
química ocorreram a partir do desenvolvimento de 1.Câncer de boca. Disponível na Internet.
técnicas experimentais de indução de neoplasias em [http://www.inca.org.br/cancer/boca/]. 25 de mar.
animais. Discutiu a conveniência da utilização do 2003.
benzo[a]pirene (B[a]P) em comparação ao seu 2.CHEN, Y. P.; SQUIER, C. A. Effect of nicotine
epóxido BPDE-2 e dos experimentos de indução on 7,12-dimethylbenz[a]anthracene carcinogenesis
carcinogênica com hidrocarbonetos aromáticos in hamster cheeck pouch. J Natl Cancer Inst,
policíclicos (PAH). O autor expôs as semelhanças v.82, n.10, p.861-4, May 16, 1990.
do 9,10-Dimetil 1,2-benzantraceno aos PAHs e 3.CHUNG, F. L. et al. Inhibition of lung
referiu os fatores de interação entre a iniciação e carcinogenesis by black tea in fischer rats treated
promoção da carcinogênese química. O tabaco, with a tobacco-specific carcinogen: caffeíne as an
contendo PAHs corresponde a um agente important constituent. Cancer Res, v.58, n.15,
carcinogênico importantíssimo e em ratos, as lesões p.4096-4101, Sept. 15, 1998.
iniciais apresentam-se com papilomas (RUBIN, em 4.COUNCIL ON SCIENTIFIC AFFAIRS, Health
2001). effects of smokeless tobacco. JAMA, v.225, n.8,
A WHO22 estima que um terço da população p.1038-44, Feb. 1986.
mundial adulta, isto é, 1 bilhão e 200 milhões de 5.FASSONI, A. A. Carcinogênese bucal química
pessoas (entre as quais 200 milhões de mulheres), DMBA-induzida: estudo metodológico em
sejam fumantes. Assim, a carcinogênese química hamsters sírios dourados. Bauru, 1992. 87p.
bucal associada à nicotina compreende uma área de Dissertação (Mestrado) - Faculdade de Odontologia
conhecimento de domínio necessário por parte do de Bauru, Universidade de São Paulo.
cirurgião-dentista que deve detectar clinicamente a 6.HAKKI, A. et al. Differential impact of nicotine
lesão inicial, realizar uma biópsia e encaminhar ao on cellular proliferation and cytokine production by
patologista bucal, que terá oportunidade de LPS-stimulated murine splenocytes. Int J
diagnosticar a presença da neoplasia e guiar o immunopharmacol, v.22, p.403-10, June 2000.
clínico com relação ao protocolo de tratamento e 7.HAKKI, A. et al. Nicotine inhibition of apoptosis
acompanhamento do paciente. in murine immune cells. Exp Biol Med, v.226,
n.10, p.947-953, Nov. 2001.
8.HOFFMANN, D. et al. Dose-response study of
Abstract the carcinogenicity of tobacco-specific N-
The malignancie tumours of the oral cavity
Nitrosamines in F344 rats. J Cancer Res Clin
represent 3 to 5% of all those that affect the human.
Oncol, v.108, p.81-6, 1984.
Except the localization in lips, caused by sun rays,
9.HOFFMANN, D.; HECHT, S. S. Nicotine-
the neoplastic alterations are either associated with
derived N-Nitrosamines and tobacco-related cacer:
smoke. There is some evidence that the process
current status and future directions. Cancer Res,
represents a synergism between carcinogens in the
v.45, p.935-44, Mar., 1985.
tobacco and other factors including alcohol.
10.HOFFMANN, D. et al. Nicotine-derived N-
Nicotine is the major constituent of tobacco which
Nitrosamines (TSNA) and their relevance in
is responsible for tobbaco dependence. Its
tobacco carcinogenesis. Crit Rev Toxicol, v.21,
carcinogenic effects are iniciated by metabolic
n.4, p.305-11, 1991.
products, like nitrosamines, apoptosis’s inhibition,
11.JALILI, T.; MURTHY, G.G. K.; SCHIESTL, R.
alterations and deletions in DNA. Following a
H. Cigarette smoke induces DNA deletions in the
review we proposed to ranson the role of nicotine in
mouse embryo. Cancer Res, v.58, n.12, p.2633-8,
oral chemical carcinogenesis.
June 15, 1998.
Keywords: Nicotine, carcinogenesis, oral cancer
12.LIMA, N. L. Estudo das alterações
morfológicas na carcinogênese química bucal
comparando-se a indução pelo DMBA e bebidas
alcoólicas de alto teor. Diamantina, 1997. 102p.

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Dissertação(Mestrado) – Faculdade Federal de


Odontologia de Diamantina.
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