Guia Via Abreviada Versão Final

Submissão de registro de medicamento sintético e
semissintético pela via de desenvolvimento abreviado

Guia nº XX/XXXX – versão X (fonte Arial – tamanho 12 – itálico)
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

2020
Submissão de registro de medicamento sintético e
semissintético pela via de desenvolvimento abreviado
VIGENTE A PARTIR DE XX/XX/XXXX (fonte Arial – tamanho 11 – negrito)
Início do período de contribuições: XX/XX/XXXX (fonte Arial – tamanho 11 – negrito)
Fim do período de contribuições: XX/XX/XXXX (fonte Arial – tamanho 11 – negrito)
Este Guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a
procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos
ou administrativos exigidos pelos marcos legislativo e regulatório da Agência. 1
Trata-se de instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante,

sendo, portanto, possível o uso de abordagens alternativas às proposições aqui dispostas, desde
que compatíveis com os requisitos relacionados ao caso concreto. A inobservância ao conteúdo
deste documento não caracteriza infração sanitária, nem constitui motivo para indeferimento de
petições, desde que atendidos os requisitos exigidos pela legislação.
As recomendações contidas neste Guia produzem efeitos a partir da data de sua publicação no Portal
da Anvisa e ficam sujeitas ao recebimento de sugestões da sociedade por meio de formulário
eletrônico, disponível em xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx.
As contribuições2 recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente

publicação de uma nova versão do documento. Independentemente da decisão da área, será
publicada análise geral das contribuições e racional que justifique a revisão ou não do Guia.
1
Portaria nº 1.741, de 12 de dezembro de 2018, que dispõe sobre as diretrizes e os procedimentos para melhoria da qualidade
regulatória na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
2
A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos instrumentos regulatórios editados pela Anvisa,
esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações
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2
Submissão de registro de medicamento sintético e semissintético pela via de desenvolvimento abreviado

Guia nº XX/XXXX – versão X, de XX/XX/XXXX (fonte Arial – tamanho 9 - itálico)
Sumário
1. ESCOPO ................................................................................................... 5
2. INTRODUÇÃO .......................................................................................... 5
3. BASE LEGAL ........................................................................................... 7
4. A VIA DE DESENVOLVIMENTO ABREVIADO ........................................ 8
4.1. Da fonte das informações apresentadas ............................................ 8
4.2. Dos estudos necessários na via de desenvolvimento abreviado ..... 9
4.3. Da aceitabilidade da via de desenvolvimento abreviado ................... 9
4.4. Dos direitos de patente ...................................................................... 11
5. DOS ESTUDOS NÃO CLÍNICOS ............................................................ 11
5.1. Caracterização não clínica farmacológica ........................................ 12
5.2. Caracterização não clínica toxicológica ........................................... 13
6. DOS ESTUDOS CLÍNICOS .................................................................... 15
6.1. Caracterização clínica biofarmacêutica ............................................ 16
6.2. Caracterização clínica farmacológica ............................................... 16
6.3. Caracterização clínica de eficácia ..................................................... 16
6.4. Caracterização clínica de segurança ................................................ 18
7. RACIONAL CLÍNICO DE DESENVOLVIMENTO ................................... 19
8. CONTEXTUALIZAÇÃO DA CONDIÇÃO CLÍNICA ................................. 20
9. AVALIAÇÃO DE BENEFÍCIO-RISCO..................................................... 21
10. ESTUDOS PONTE .................................................................................. 22
10.1. Da extrapolação de estudos clínicos internacionais ....................... 22
10.2. Da extrapolação de dados obtidos da literatura científica .............. 22
10.3. Da extrapolação por estudos de biodisponibilidade relativa/
bioequivalência .............................................................................................. 23
10.4. Seleção do medicamento comparador ............................................. 24
11. APRESENTAÇÃO DE DADOS DE LITERATURA CIENTÍFICA............. 24
12. COMPROVAÇÃO DE EXPERIÊNCIA ATUAL DE COMERCIALIZAÇÃO
25
13. ELABORAÇÃO DO TEXTO DE BULA ................................................... 26
14. APRESENTAÇÃO DE DADOS BRUTOS ............................................... 27
15. CONSIDERAÇÕES FINAIS .................................................................... 28

15.1. Do formato de apresentação do dossiê ............................................ 28
15.2. Apresentação de referências ............................................................. 29
15.3. Desenvolvimentos alternativos ......................................................... 29
15.4. Solicitação de dados adicionais ........................................................ 29
16. GLOSSÁRIO ........................................................................................... 29
17. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................... 33

1. ESCOPO
Este guia traz o entendimento das áreas responsáveis pela análise da documentação de
segurança e eficácia para registro de medicamentos quanto aos documentos e às informações de
segurança e eficácia necessárias para subsidiar o registro de medicamentos sintéticos e semissintéticos
enquadrados nas categorias de registro de medicamentos novos e inovadores pela via de
desenvolvimento abreviado, nos termos da Subseção II da Seção IV do Capítulo III da Resolução RDC
nº XXX, de XX de XXXX de 20XX.
Submissões de registro de medicamentos novos e inovadores pela via de
desenvolvimento completo devem seguir as orientações do Guia de submissão de registro de
medicamento sintético e semissintéticos pela via de desenvolvimento completo.
Os procedimentos e conceitos descritos neste guia não se aplicam ao registro de
medicamentos enquadrados como genéricos, similares, medicamentos biológicos e biotecnológicos,
fitoterápicos, homeopáticos, específicos ou produtos de outras categorias que não as regulamentadas
pela RDC XX/20XX.
2. INTRODUÇÃO
Desde 1976, para que um medicamento seja industrializado, exposto à venda ou
entregue ao consumo no Brasil é necessário que ele seja registrado junto ao Ministério da Saúde. Até
1999, os registros de medicamentos eram realizados pela Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária
do Ministério da Saúde. Ao se criar a Anvisa e determinar-se suas competências, por meio da Lei nº
9.782, de 26 de janeiro de 1999, o registro de medicamentos tornou-se responsabilidade dessa
entidade.
A solicitação de registro de um medicamento é o procedimento por meio do qual uma
empresa legalmente instituída no Brasil e interessada em disponibilizar o medicamento no país
apresenta os dados que subsidiem a segurança, a eficácia e a qualidade do medicamento.
O objetivo da submissão da solicitação de registro é prover à Anvisa informação
suficiente para que a agência decida:
• se o medicamento é seguro e eficaz no uso proposto e se os benefícios do
medicamento superam os riscos relacionados ao uso;
• se a bula e a rotulagem propostas para o medicamento são apropriadas, não
induzem a população a erro e contêm toda a informação necessária para subsidiar
o uso racional do medicamento;
• se os procedimentos de produção do medicamento e os métodos de controle de
qualidade utilizados são adequados para garantir todas as características e a
qualidade do medicamento durante o prazo de validade.
A documentação de segurança e eficácia exigida na solicitação do registro deve contar
toda a história do desenvolvimento do medicamento, desde o descobrimento da molécula até a
avaliação do uso em seres humanos, incluindo, entre outras informações, os resultados dos estudos
não clínicos e dos estudos clínicos conduzidos para investigar a segurança e a eficácia do medicamento
na condição clínica pretendida.
A concessão do registro de um medicamento é embasada no racional de que os
benefícios conhecidos e potenciais do medicamento, quando usado para diagnosticar, prevenir ou
tratar a doença ou condição clínica identificada, superam os riscos conhecidos e potenciais do
medicamento. Na análise da solicitação de registro, a Anvisa considera as evidências científicas
disponíveis para fazer uma avaliação da relação benefício-risco. Essas evidências podem ser
provenientes de várias fontes, incluindo, mas não limitado a, ensaios clínicos nacionais e
5

internacionais, dados de eficácia e segurança em modelos animais e dados de estudos in vitro. A Anvisa
também deve avaliar a qualidade e a quantidade das evidências disponíveis, considerando o
conhecimento científico no momento da avaliação da solicitação de registro.
A análise de segurança e eficácia para fins de concessão de registro de um novo
medicamento é uma avaliação individualizada, pautada na interpretação de dados técnicos,
considerações éticas e avaliação de benefício-risco do medicamento. Portanto, o processo de tomada
de decisão regulatória considera os dados de eficácia e segurança disponíveis, a coerência entre estes
dados, o balanço dos benefícios e dos riscos do medicamento diante do contexto terapêutico da
indicação alvo e as incertezas inerentes a qualquer ensaio clínico.
O desenvolvimento de cada fármaco novo requer estudos projetados para caracterizar
suas propriedades farmacológicas e toxicológicas de acordo com seu uso pretendido em seres
humanos. O desenvolvimento de um medicamento deve ser planejado, conduzido e analisado de
acordo com princípios científicos sólidos para alcançar seus objetivos. A essência do desenvolvimento
racional de medicamentos é fazer perguntas importantes e respondê-las com estudos apropriados.
A Anvisa, como membro do Conselho Internacional de Harmonização de Requisitos
Técnicos para Registro de Medicamentos de Uso Humano (International Council on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalls for Human Use – ICH),
participa do processo de discussão e harmonização dos requisitos técnicos para medicamentos de uso
humano e assume o compromisso do país com os padrões de qualidade, segurança e eficácia exigidos
também em nível mundial. Neste contexto, a adoção da submissão de registro de medicamentos
baseado em vias de desenvolvimento foi inspirada em modelos já adotados por autoridades
reguladoras internacionais, como a agência reguladora dos Estados Unidos (U.S. Food and Drug
Administration - FDA), da Europa (European Medicines Agency - EMA), do Canadá (Health Canada) e
da Austrália (Therapeutic Goods Administration - TGA).
Para fins deste guia, entende-se por desenvolvimento abreviado a submissão de registro
composta pela apresentação de informações já disponíveis em substituição à condução de
estudos para subsidiar a comprovação de segurança e eficácia do medicamento novo ou inovador que
está sendo proposto para registro.
O objetivo deste guia é descrever quais as informações de segurança e de eficácia são
necessárias para subsidiar o registro de um medicamento novo ou inovador pela via de
desenvolvimento abreviado.
Este guia não traz orientações para condução dos estudos necessários para a obtenção
dessas informações. Para orientação sobre a condução dos estudos, recomenda-se consulta aos guias
específicos publicados pela Anvisa ou, na ausência desses, aos guias publicados pelo ICH ou por
autoridades reguladoras internacionais que sejam membros do ICH e que possuam requisitos
regulatórios semelhantes aos exigidos pela Anvisa.
Ressalta-se que, a despeito de a via de desenvolvimento abreviado ser baseada no
conhecimento prévio de parte (ou do todo) das informações necessárias para subsidiar o registro de
um medicamento, que permitirá em certos casos a substituição da condução de alguns estudos por
informações já disponíveis, o dossiê apresentado no momento da solicitação do registro deve conter
todas as informações não clínicas e clínicas necessárias para a avaliação do benefício-risco do
medicamento.
Assim, este guia traz as orientações da Anvisa sobre o que se entende como sendo a
melhor maneira de cumprir com os requisitos técnicos da regulamentação quanto à comprovação da
segurança e da eficácia de um medicamento novo ou inovador, sendo fortemente recomendada a
adoção dos procedimentos descritos neste guia. Procedimentos diversos podem ser aceitos desde que
cumpram os requisitos da regulamentação vigente e sejam técnica e cientificamente embasados. O
uso do termo “deve” nas orientações deste guia significa que algo é sugerido ou recomendado, mas

não obrigatório, a menos que o requisito em discussão seja expressamente requerido pela
regulamentação vigente.
3. BASE LEGAL
A comprovação da segurança e da eficácia para a concessão do registro de um
medicamento é um requisito previsto na Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, quando no inciso II
do art. 16 a lei traz como requisito específico para o registro de drogas, medicamentos, insumos
farmacêuticos e correlatos “que o produto, através de comprovação científica e de análise, seja
reconhecido como seguro e eficaz para o uso a que se propõe(...)”.
A Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, confere à Anvisa a atribuição da concessão do
registro de medicamentos, além de incumbir à agência regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos
e serviços que envolvam risco à saúde pública, dentre estes os medicamentos de uso humano.
Em 2003, a Anvisa publicou o Regulamento técnico para medicamentos novos ou
inovadores com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos, por meio da Resolução - RDC nº 136,
de 29 de maio de 2003, sendo este o primeiro marco regulatório da agência que previa a comprovação
de segurança e eficácia para o registro de medicamentos novos ou inovadores sintéticos e
semissintéticos.
Em 2014, houve uma reestruturação da regulamentação de registro de medicamentos
sintéticos e semissintéticos, com a publicação da Resolução - RDC nº 60, de 10 de outubro de 2014,
unificando em uma mesma resolução os critérios técnicos para registro de medicamentos sintéticos e
semissintéticos enquadrados como novos, genéricos e similares.
A RDC 60/2014 trouxe maior robustez regulatória no entendimento do que se espera
como prova de qualidade, de segurança e de eficácia no registro de medicamentos em relação à norma
anterior. Com a descrição de critérios fixos e bastante restritivos, a RDC nº 60/2014 impossibilitava a
classificação de produtos com inovações que não se enquadrassem em nenhuma das categorias
regulatórias previstas na norma, criando um entrave regulatório para a entrada destes medicamentos
no mercado nacional.
Em 2017, a Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos (GGMED) realizou
uma revisão sumária da RDC nº 60/2014, que culminou na publicação da Resolução - RDC nº 200, de
26 de dezembro de 2017. As principais modificações trazidas pela RDC nº 200/2017 em relação à
norma anterior foram: (1) a alteração da definição de medicamento novo, excluindo-se novos sais,
isômeros, ésteres, éteres, complexos ou demais derivados de tal categoria; (2) flexibilização de provas
para Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado; e (3) criação
da categoria Inovação Diversa, a qual permitia a inclusão de medicamentos não enquadrados nas
demais categorias de inovadores descritas na norma.
Apesar de a RDC nº 200/2017 ter representado um avanço na regulação de
medicamentos sintéticos e semissintéticos, o enquadramento regulatório em categorias de registro
com requerimentos de desenvolvimento clínico fixos ainda representava um entrave regulatório e
limitava o acesso da população a alternativas terapêuticas por questões administrativas e não técnicas.
Tal entendimento motivou uma nova revisão da regulamentação de registro de medicamentos
sintéticos e semissintéticos, que resultou na publicação da RDC XX/20XX.

4. A VIA DE DESENVOLVIMENTO ABREVIADO
A via de desenvolvimento abreviado foi idealizada com o intuito de flexibilizar a fonte
das informações a serem apresentadas para a comprovação da segurança e da eficácia para o
registro de medicamentos novos e inovadores sintéticos e semissintético e não limitar o acesso da
população a alternativas terapêuticas devido a requerimentos regulatórios fixos, permitindo a
utilização, de forma mais abrangente, de dados já conhecidos sobre um determinado insumo
farmacêutico ativo (IFA), evitando a replicação de estudos que não sejam cientificamente necessários.
Como descrito anteriormente, a base do desenvolvimento abreviado é a apresentação
de informações já disponíveis em substituição à condução de estudos para subsidiar a comprovação
de segurança e eficácia do medicamento novo ou inovador que está sendo proposto para registro.
Modelos semelhantes de submissões baseadas em dados de estudos não conduzidos
para ou pelo solicitante do registro são a Seção 505(b)(2) do Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (the
Act) nos EUA; a Parte II do Anexo I da Directive 2001/83/EC (7. Mixed Marketing Authorisation
Applications) na Europa; o Drug Submissions Relying on Third-Party Data (Literature and Market
Experience) no Canadá; o Mixed Applications e o Literature Based Submissions na Austrália.
O conceito do desenvolvimento abreviado já vem sendo aplicado na Anvisa desde a
RDC 136/2003, na qual havia a previsibilidade da aceitação de estudos de biodisponibilidade relativa
em substituição aos estudos de fase II e III para registro de nova forma farmacêutica, nova
concentração e nova via de administração, quando o medicamento proposto estivesse dentro da faixa
terapêutica já aprovada. Essa previsibilidade se baseava na extrapolação da segurança e da eficácia já
conhecidas de um medicamento já registrado por meio da comparabilidade de perfis farmacocinéticos.
É importante destacar que os requerimentos técnicos necessários para subsidiar o
registro de um medicamento novo ou inovador, independentemente da via de desenvolvimento que
venha a ser utilizada, são essencialmente os mesmos, visto que a avaliação benefício-risco para a
conclusão pelo registro do medicamento deve ser baseada numa análise global das evidências
disponíveis sobre o medicamento. O que difere as duas vias de desenvolvimento é a fonte que pode
ser utilizada para obtenção da informação apresentada, conforme detalhado a seguir.
4.1. Da fonte das informações apresentadas

No caso do desenvolvimento completo, conforme descrito no Guia nº XX/202X,
Submissão de registro de medicamento sintético e semissintético pela via de desenvolvimento
completo, que fornece as orientações para submissões de registro por essa via, a informação para a
comprovação da segurança e da eficácia para o registro de medicamentos novos e inovadores
sintéticos deve ser proveniente de estudos conduzidos com o medicamento proposto para registro,
devendo a empresa possuir acesso a todos os dados brutos dos estudos.
Já para o desenvolvimento abreviado, considerando que o desenvolvimento do
medicamento parte da premissa do conhecimento prévio de informações sobre o IFA ou sobre o
medicamento que está sendo proposto para registro, as informações necessárias para comprovação
da segurança e da eficácia para registro de um medicamento novo ou inovador podem ser
provenientes:
1. de estudos conduzidos com o medicamento que está sendo proposto para registro;
2. de estudos conduzidos com o IFA;

3. de estudos conduzidos com outro medicamento com o mesmo IFA do medicamento
que está sendo proposto para registro,
4. de estudos conduzidos com outros sais, isômeros, ésteres, éteres, complexos ou demais
derivados do IFA que compõe o medicamento que está sendo proposto para registro;
ou
5. da literatura científica.
Nos casos em que as informações apresentadas não sejam provenientes de estudos
conduzidos com o medicamento proposto para registro, é necessária a apresentação de estudos ponte
para que as evidências geradas a partir de estudos com outros medicamentos possam ser extrapoladas
para o medicamento que está sendo proposto para registro.
As seções 5 e 6 deste guia trazem as informações a serem apresentadas na solicitação
de registro de um medicamento novo ou inovador pela via abreviada, sendo que estas podem ser
provenientes das fontes descritas acima.
Mais informações sobre a apresentação de estudos ponte e de dados de literatura estão
nas seções 10 e 11 deste guia.
4.2. Dos estudos necessários na via de desenvolvimento abreviado

Como o racional do desenvolvimento abreviado é baseado no conhecimento científico
prévio de algumas informações sobre o medicamento que está sendo proposto para registro, é
importante considerar que a geração de novos dados de segurança e eficácia dependerá da avaliação
das lacunas desse conhecimento existente e do impacto das alterações propostas pelo medicamento
proposto para registro frente aos dados disponíveis.
Para isso, durante a avaliação do projeto de desenvolvimento do medicamento, o
requerente deve avaliar as informações disponíveis frente aos requerimentos técnicos previstos na
regulamentação vigente (descritos nas seções 5 e 6 deste guia), verificar se estas informações são
extrapoláveis para o medicamento que está sendo desenvolvido e definir quais estudos adicionais
devem ser conduzidos.
É recomendável que propostas de desenvolvimento de medicamentos baseadas na via
de desenvolvimento abreviado sejam discutidas previamente com a agência. Para orientações sobre
os procedimentos para essa discussão, as empresas devem consultar as áreas relacionadas à avaliação
do medicamento que será proposto para registro.
4.3. Da aceitabilidade da via de desenvolvimento abreviado

O principal propósito dessa via de registro é fomentar a inovação sem a necessidade de
repetir estudos para o que já se conhece sobre um IFA ou medicamento. Assim, a via de
desenvolvimento abreviado é especialmente útil nos casos de alterações em IFAs já conhecidos ou em
medicamentos já registrados na Anvisa, como para novas formas farmacêuticas, novas concentrações,
novas associações com IFAs de medicamentos já registrados como monodrogas ou para o registro de
monodrogas que tenham sido inicialmente registradas apenas em associação.
Em alguns casos é possível ainda a extrapolação de evidências do IFA de um
medicamento já registrado para novos sais, isômeros, ésteres, éteres, complexos ou demais derivados
desse IFA. Nesses casos, o requerente deve apresentar informações robustas e cientificamente
embasadas para que as informações disponíveis do IFA do medicamento já registrado possam ser
9

utilizadas na solicitação de registro do medicamento contendo o novo IFA. Caso haja diferenças
significativas no perfil de segurança e eficácia do novo IFA que inviabilizem o uso dos dados do IFA já
conhecido, o requerente deve apresentar os estudos necessários para avaliar o impacto dessas
diferenças no perfil de segurança e eficácia do medicamento que está sendo proposto. Conforme
descrito na seção 4.2, a avaliação de quais estudos serão necessários deve ser feita caso a caso,
avaliando-se semelhanças e diferenças entre o IFA já conhecido e o novo IFA que está sendo proposto.
É possível ainda a aplicação do conceito da via de desenvolvimento abreviado no caso
de desenvolvimento de rotas de síntese sintéticas ou semissintéticas para medicamentos já registrados
como produtos biológicos ou fitoterápicos, por exemplo. Da mesma forma, o requerente deve
apresentar informações robustas e cientificamente embasadas para que as informações disponíveis
do IFA do medicamento já registrado em outra categoria regulatória possam ser utilizadas na
solicitação de registro do medicamento com o IFA obtido por rota sintética, e avaliar quais informações
adicionais precisam ser geradas por meio de novos estudos.
No caso de medicamentos com IFA inédito no país, a submissão pela via de
desenvolvimento abreviado é aplicável apenas a medicamentos para prevenção ou tratamento de
condição séria debilitante, condicionada à comprovação da necessidade médica não atendida e da
experiência atual de comercialização, demonstrando o uso estabelecido no exterior por no mínimo 10
anos, sob as mesmas condições de uso, com eficácia reconhecida e nível aceitável de segurança,
conforme descrito na seção 12 deste guia.
É necessário ressaltar que o registro de medicamento pela via de desenvolvimento
abreviado não é aplicável para medicamentos que possam ser enquadrados como medicamento
genérico ou similar, ou seja, para aqueles com o mesmo ou os mesmos princípios ativos, mesma
concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica de um
medicamento já registrado na Anvisa, ou nos casos de diferenças farmacocinéticas não intencionais.
Os casos descritos nessa seção são exemplos para os quais a via de desenvolvimento
abreviado pode ser julgada aceitável. Assim, reforça-se a recomendação para que a escolha da via de
desenvolvimento e a decisão por quais estudos são necessários sejam discutidas com a Anvisa ainda
durante o desenvolvimento do medicamento.
Necessidade médica não atendida

Entende-se por necessidade médica não atendida a condição para a qual o tratamento
ou diagnóstico não é adequadamente atendido pelas terapias disponíveis.
Uma necessidade médica não atendida inclui uma necessidade imediata para uma
população definida (por exemplo, para o tratamento de uma condição grave com nenhum tratamento
ou com tratamento limitado) ou uma necessidade de longo prazo para a sociedade (por exemplo,
atender ao desenvolvimento de resistência aos medicamentos antibacterianos).
Se não há nenhuma terapia disponível, existe claramente uma necessidade médica não
atendida.
Nos casos em que exista uma terapia disponível, entende-se que o medicamento
proposto para registro atende uma necessidade médica não atendida se:
• o novo tratamento apresenta um efeito em um desfecho grave da condição para o
qual se desconhece a influência da terapia disponível (por exemplo, incapacidade progressiva ou
progressão da doença nos casos em que a terapia disponível demonstrou efeito nos sintomas, mas não
demonstrou um efeito na incapacidade progressiva ou na progressão da doença); ou
10

• o novo tratamento apresenta um efeito aprimorado em um desfecho grave da
doença quando comparado à terapia disponível (por exemplo, superioridade do novo tratamento em
relação à terapia disponível quando utilizada em monoterapia ou em combinação com a terapia
disponível, como demonstrado por meio de estudos add-on); ou
• o novo tratamento apresenta um efeito em um desfecho grave da condição em
pacientes que não toleram ou falharam em responder à terapia disponível; ou
• o novo tratamento pode ser utilizado efetivamente com outros agentes críticos que
não podem ser combinados com a terapia disponível; ou
• o novo tratamento apresenta eficácia comparável com as terapias disponíveis
enquanto 1) evita toxicidades sérias que ocorrem com a terapia disponível, 2) evita toxicidade menos
sérias que são comuns e causam a descontinuação do tratamento da condição séria ou 3) reduz o
potencial de interações medicamentosas nocivas; ou
• o novo tratamento apresenta segurança e eficácia comparáveis com as terapias
disponíveis, mas tem um benefício documentado como adesão aumentada o que se espera que leve a
uma melhora nos desfechos graves; ou
• o novo tratamento atende uma necessidade de saúde pública prevista ou emergente,
como desabastecimento de um medicamento.
4.4. Dos direitos de patente

Conforme previsto no artigo 43 da Lei nº 9.279, de 14 de maio de 1996 (Lei da
Propriedade Industrial – LPI), os direitos de uma patente não podem impedir o registro de
medicamentos por terceiros não autorizados por seu titular.
O art. 42 da LPI prevê que a patente confere ao seu detentor o direito de impedir a
exploração comercial do objeto protegido pela patente. Como expressamente previsto no inciso VII do
art. 43, a exploração e comercialização do produto objeto da patente pelo terceiro não autorizado só
poderá ocorrer após a expiração dos prazos estipulados no art. 40, ou seja, após o encerramento da
vigência da patente.
No entanto, é preciso ressaltar que a fiscalização e a proteção dos direitos de patente
estão fora das atribuições legais da Anvisa. O ato administrativo sob atribuição da Anvisa é o registro
sanitário, que é permitido pelo inciso VII do art. 43 da LPI.
Assim, entende-se que a utilização da via de desenvolvimento abreviado para o registro
de medicamentos por terceiros não autorizados pelo titular da patente do medicamento
é permitida pelo art. 43, da Lei nº 9.279/1996, entretanto, merece destaque que o solicitante deve
avaliar a viabilidade da comercialização, caso o registro venha a ser concedido ainda durante a vigência
da patente, considerando ainda a necessidade da comprovação de comercialização no ato da
renovação do registro, conforme a regulamentação vigente.
5. DOS ESTUDOS NÃO CLÍNICOS

Na documentação não clínica, espera-se que sejam apresentadas as informações não
clínicas necessárias para a caracterização farmacológica e toxicológica do medicamento proposto para
registro. Espera-se que sejam apresentados os resumos e a avaliação crítica dos dados obtidos para o
uso seguro do medicamento, conforme descrito no Guia nº 24/2019. Para os casos em que os estudos
11

sejam conduzidos pelo ou para o solicitante do registro, devem também ser apresentados os relatórios
dos estudos.
De forma geral, a caracterização não clínica farmacológica e toxicológica é feita por meio
da avaliação dos dados obtidos pelos estudos não clínicos descritos nas seções 5.1 e 5.2. A condução
dos estudos deve seguir os guias específicos publicados pela Anvisa ou, na ausência desses, os guias
publicados pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal (Concea), pelo ICH ou por
autoridades reguladoras internacionais que sejam membros do ICH e que possuam requisitos
regulatórios semelhantes aos exigidos pela Anvisa.
Como descrito na seção 4.2, a necessidade da condução de novos estudos não clínicos
deve ser avaliada considerando o conhecimento científico prévio sobre o medicamento que está sendo
proposto para registro, as lacunas desse conhecimento existente e o impacto das alterações propostas
pelo medicamento que está proposto para registro frente aos dados disponíveis.
5.1. Caracterização não clínica farmacológica

Para a caracterização não clínica farmacológica, espera-se que sejam apresentadas
informações sobre:
5.1.1. Farmacodinâmica primária

Os estudos de farmacodinâmica primária são aqueles conduzidos para caracterizar o
mecanismo de ação ou efeitos de um IFA em relação ao seu alvo terapêutico desejado.
5.1.2. Farmacodinâmica secundária

Os estudos de farmacodinâmica secundária são aqueles conduzidos para caracterizar o
mecanismo de ação ou efeitos de um IFA em sítios não relacionados ao seu alvo terapêutico desejado.
5.1.3. Farmacologia de segurança

Os estudos de interesse para a avaliação da segurança farmacológica são aqueles que
pesquisam os potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis do IFA nas funções fisiológicas dos
diversos sistemas orgânicos em relação ao nível de exposição.
Nesses estudos, geralmente são avaliadas as funções vitais desenvolvidas pelo sistema
nervoso central, pelo sistema cardiovascular e pelo sistema respiratório.
Nos casos em que o mecanismo de ação sugira um possível risco específico em algum
outro sistema, por exemplo, urinário, nervoso autônomo, digestório, endócrino, imune ou muscular
esquelético, os estudos necessários devem ser apresentados.
5.1.4. Interações medicamentosas farmacodinâmicas

Os estudos de interações medicamentosas farmacodinâmicas são aqueles conduzidos
para avaliar possíveis alterações no efeito farmacológico de um IFA causadas por outras substâncias,
considerando o mecanismo de ação do IFA.
12

As interações farmacodinâmicas podem ser causadas por uma grande variedade de
mecanismos. Os estudos necessários devem ser determinados caso a caso. O potencial para interações
farmacodinâmicas deve ser considerado para medicamentos que competem entre si no alvo
farmacológico ou têm efeitos farmacodinâmicos (terapêuticos ou adversos) semelhantes ou opostos.
Se é provável que esses medicamentos sejam usados concomitantemente, estudos de interação
farmacodinâmica devem ser considerados. Um amplo conhecimento farmacológico e toxicológico
sobre o medicamento é importante para o planejamento de estudos de interação farmacodinâmica.
5.1.5. Farmacocinética/Toxicocinética
Na caracterização da farmacocinética não clínica é esperado que seja apresentada a
avaliação da absorção, da distribuição, do metabolismo, da excreção e das interações medicamentosas
farmacocinéticas.
A toxicocinética é parte integrante do programa de testes não clínicos e complementa
os dados toxicológicos gerados, tanto em termos de compreensão dos testes de toxicidade quanto em
comparação com dados clínicos, como parte da avaliação de risco e segurança em humanos. Assim, a
avaliação de toxicocinética pode ser realizada dentro dos estudos de toxicologia geral, não sendo
necessariamente exigida a condução de um estudo específico de avaliação toxicocinética.
5.2. Caracterização não clínica toxicológica

Para a caracterização não clínica toxicológica, espera-se que sejam apresentadas as
informações sobre:
5.2.1. Toxicidade aguda

Os estudos de toxicidade aguda são aqueles conduzidos para identificar uma dose que
causa efeitos adversos importantes após a administração de uma dose única (ou doses múltiplas) em
um período não superior a 24 horas.
Informações sobre a toxicidade aguda do IFA podem ser úteis para prever as
consequências de situações de superdose em humanos e devem estar disponíveis para apoiar os
ensaios clínicos.
5.2.2. Toxicidade de doses repetidas

Os estudos de toxicidade de doses repetidas são aqueles conduzidos para caracterizar
o perfil toxicológico de uma substância teste pela administração de doses múltiplas.
A duração recomendada dos estudos de toxicidade de doses repetidas geralmente está
relacionada à duração, à indicação terapêutica e ao escopo do desenvolvimento clínico proposto.
Os estudos de toxicidade de doses repetidas devem fornecer informações sobre os
efeitos tóxicos, identificação de órgãos alvos, efeitos na fisiologia do animal, informações
hematológicas, bioquímicas, anátomo e histopatológicas, além de informações sobre a indicação do
nível de dose sem observação de efeito (sigla em inglês, NOEL) e nível de dose sem observação de
efeito adverso (sigla em inglês, NOAEL).
13

5.2.3. Genotoxicidade
Os estudos de genotoxicidade incluem ensaios in vitro e in vivo desenhados para
detectar o potencial de uma substância teste em induzir danos genéticos por diferentes mecanismos.
Os testes de genotoxicidade devem ser capazes de avaliar os potenciais danos ao DNA
que podem ser observados na forma de mutações gênicas e alterações cromossômicas, que podem
ser numéricas ou estruturais. Têm sido utilizados principalmente para a previsão de carcinogenicidade
e podem ser valiosos para a interpretação dos resultados de estudos de carcinogenicidade.
5.2.4. Carcinogenicidade
Os estudos de carcinogenicidade são aqueles conduzidos para identificar uma possível
capacidade de uma substância teste de gerar um tumor em animais e avaliar se há risco relevante em
humanos.
Os estudos de carcinogenicidade devem ser realizados quando a exposição humana
justificar a necessidade de informações de estudos ao longo da vida em animais para avaliar o potencial
carcinogênico. Qualquer preocupação de segurança derivada de investigações laboratoriais, estudos
de toxicologia em animais e dados em humanos pode levar à necessidade de estudos de
carcinogenicidade.
5.2.5. Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Os estudos de toxicidade reprodutiva são aqueles conduzidos para avaliar a toxicidade
de uma substância teste para a reprodução e o desenvolvimento embriofetal, pré e pós-natal.
A estratégia de testes adotada para a avaliação da toxicidade reprodutiva depende:
• do uso proposto do medicamento;
• da população à qual o medicamento se destina;
• da formulação proposta;
• da via de administração pretendida em humanos;
• da existência de dados prévios sobre a toxicidade, farmacodinâmica e
farmacocinética da substância teste; e
• da similaridade estrutural ou de atividade da substância teste com outras que
tenham potencial de toxicidade reprodutiva conhecido.
5.2.6. Estudos em animais jovens

Os estudos em animais jovens são aqueles conduzidos para avaliar preocupações de
segurança identificadas, incluindo potenciais efeitos de segurança em longo prazo que não podem ser
caracterizados adequadamente em outros estudos não clínicos ou ensaios clínicos pediátricos.
A realização destes estudos deve ser considerada quando dados clínicos ou não clínicos
já disponíveis, incluindo efeitos de outros medicamentos da mesma classe farmacológica, forem
considerados insuficientes para apoiar ensaios clínicos pediátricos.
14

5.2.7. Tolerância local
Os estudos de tolerância local são aqueles conduzidos para avaliar se as substâncias
(princípios ativos e excipientes) são toleradas em locais do corpo que poderão entrar em contato com
o medicamento em consequência da administração na prática clínica.
Os testes deverão avaliar quaisquer efeitos mecânicos da administração, de dispositivos
utilizados na via de administração ou ações meramente físico-químicas do medicamento que podem
ser distinguidas de efeitos toxicológicos ou farmacodinâmicos.
A avaliação da tolerância local pode ser parte de outros estudos de toxicidade, não
sendo necessariamente exigida a condução de um estudo específico.
5.2.8. Imunotoxicidade
A imunotoxicidade pode ser definida como um efeito não intencional no sistema
imunológico provocado por uma substância teste e abrange uma variedade de efeitos adversos,
incluindo imunossupressão ou imunoestimulação.
A imunotoxicidade de todo insumo farmacêutico ativo novo deve ser avaliada.
5.2.9. Outros estudos de toxicidade

Outros estudos não clínicos não descritos neste guia podem ser necessários se achados
clínicos ou não clínicos anteriores com a substância teste ou outras da mesma classe terapêutica
indicarem preocupações especiais de segurança.
6. DOS ESTUDOS CLÍNICOS

Na documentação clínica, espera-se que sejam apresentadas as informações
biofarmacêuticas, farmacológicas, de segurança e de eficácia do medicamento proposto para registro.
Espera-se que sejam apresentados os resumos e a avaliação crítica dos dados obtidos, conforme
descrito no Guia nº 24/2019. Para os casos em que os estudos sejam conduzidos pelo ou para o
solicitante do registro, devem também ser apresentados os relatórios dos estudos.
Assim como para as informações não clínicas, a necessidade da condução de estudos
clínicos é definida de acordo com as evidências científicas disponíveis para o medicamento proposto e
com o impacto da alteração que o medicamento proposto para registro está trazendo frente ao
medicamento comparador, e a correlação entre eles obtida por meio dos estudos ponte.
Existem casos em que estudos clínicos podem não ser necessários, já que a similaridade
na farmacocinética determinada pelos estudos ponte será suficiente para a extrapolação dos dados de
eficácia e segurança. Em outros casos, pode ser necessária a condução de mais de um estudo clínico
para avaliar o impacto da inovação trazida pelo medicamento que está sendo proposto para registro.
Nos casos em que não for necessária a condução de novos estudos clínicos, o
requerente deve incluir na visão geral clínica o racional para a não realização de novos estudos clínicos,
considerando os dados do estudo ponte e o nível de extrapolação das evidências já existentes para o
medicamento que está sendo proposto para registro.
15

6.1. Caracterização clínica biofarmacêutica
A caracterização clínica biofarmacêutica tem como objetivo avaliar questões
importantes relacionadas à biodisponibilidade que possam afetar a eficácia ou a segurança da(s)
formulação(ões) a ser(em) comercializada(s).
Espera-se que sejam apresentados de forma geral o histórico de desenvolvimento da
formulação, eventuais diferenças entre a formulação utilizada nos estudos clínicos e a formulação final
proposta para registro, além das avaliações de comparabilidade do desempenho in vivo entre essas
formulações.
Outros estudos, como estudos de biodisponibilidade absoluta, biodisponibilidade
relativa, proporcionalidade das formulações, eventuais estudos de bioequivalência e correlação in
vitro-in vivo, quando realizados, devem ser discutidos na caracterização biofarmacêutica.
Espera-se que sejam apresentados ainda os estudos de avaliação da influência dos
alimentos na biodisponibilidade, nos casos em que estes sejam necessários.
6.2. Caracterização clínica farmacológica

A caracterização clínica farmacológica do medicamento proposto para registro é feita
por meio da avaliação conjunta dos dados farmacocinéticos (PK), farmacodinâmicos (PD) e dados in
vitro. Deve-se considerar os pontos listados abaixo para a caracterização clínica farmacológica.
• caracterização farmacocinética: os dados farmacocinéticos devem permitir a
caracterização do perfil de absorção [taxa de absorção (Cmáx e Tmáx), extensão de absorção (AUC) entre
outros], distribuição (incluindo ligação a proteínas plasmáticas), metabolização (incluindo discussão
sobre vias metabólicas e formação de metabólitos ativos e inativos) e excreção do medicamento
proposto. Devem ser apresentados dados que caracterizem o medicamento proposto quanto a
farmacocinética comparativa em indivíduos saudáveis, pacientes e populações especiais; PK
relacionada a fatores intrínsecos (por exemplo, idade, sexo, raça, comprometimento renal e hepático)
e a fatores extrínsecos (por exemplo, tabagismo, outros medicamentos ou substâncias de uso
concomitante, dieta); alterações farmacocinéticas tempo-dependentes; questões de estereoquímica e
polimorfismo genético; interações farmacocinéticas clinicamente relevantes com outros
medicamentos ou outras substâncias;
• caracterização farmacodinâmica: os dados devem permitir a caracterização do
mecanismo de ação, como ligação ao receptor, início de ação, relação de efeitos farmacodinâmicos
favoráveis e desfavoráveis com a dose ou a concentração plasmática (isto é, relações PK / PD), dados
farmacodinâmicos que subsidiem a posologia proposta, interações farmacodinâmicas clinicamente
relevantes com outros medicamentos ou substâncias, possíveis diferenças genéticas que alterem o
efeito farmacodinâmico devem ser discutidos;
• estudos especiais: outros estudos podem ser necessários para a caracterização
clínica farmacológica em casos específicos, tais como estudos de imunogenicidade, estudos de
microbiologia clínica ou outros estudos farmacodinâmicos.
6.3. Caracterização clínica de eficácia

A caracterização clínica de eficácia deve ser composta pelos dados provenientes de
estudos clínicos exploratórios e confirmatórios, conduzidos com metodologia científica adequada e
16

que forneçam inferências válidas sobre a eficácia do medicamento proposto para registro na
população a que se destina.
Para tanto, espera-se que as informações apresentadas para subsidiar o registro do
medicamento proposto, assim como a avaliação crítica dos dados, considerem os seguintes fatores
críticos:
• características relevantes da população de pacientes, incluindo características
demográficas, estágio da doença, quaisquer outras covariáveis potencialmente importantes,
populações importantes de pacientes excluídas de estudos e participação de crianças e idosos.
Eventuais diferenças entre a(s) população(ões) estudada(s) e a população alvo proposta no registro
devem ser abordadas, assim como o racional científico que embase a extrapolação dos dados;
• nos casos em que seja pleiteada indicação para populações especiais (por exemplo
população pediátrica, idosos, pacientes com insuficiência renal ou hepática) e que essas populações
não tenham sido adequadamente avaliadas nos estudos clínicos, devem ser apresentadas as avaliações
que subsidiem a extrapolação da eficácia obtida na população geral para essas populações;
• avaliação sobre a aplicabilidade dos dados clínicos obtidos em estudos conduzidos
em outros países à população brasileira, com uma avaliação de potenciais influências de fatores étnicos
e a eventual necessidade da realização de um estudo ponte para aproveitamento desses dados;
• impactos do desenho dos estudos, como critérios de inclusão e exclusão de
pacientes, duração dos estudos e definição de desfechos e grupo(s) controle. Os desfechos utilizados
devem ser validados e apresentar correlação direta com o benefício clínico. A utilização de desfechos
substitutos, desfechos não usuais e de escalas deve ser justificada, demonstrando a correlação com o
benefício clínico que está sendo proposto e a validação do desfecho utilizado;
• para estudos de não inferioridade, apresentar o racional cientificamente embasado
que subsidie a escolha da margem de não inferioridade e que demonstre a sensibilidade do estudo;
• métodos estatísticos e questões que possam afetar a interpretação dos resultados
do estudo (por exemplo, modificações importantes no desenho do estudo, incluindo avaliações de
modificações de desfechos e de análises planejadas no protocolo original; racional para análises não
planejadas; procedimentos para imputação de dados faltantes; correções de análises múltiplas;
descrição de violações e desvios de protocolo e populações das análises estatísticas);
• avaliação da relevância clínica da magnitude dos efeitos observados;
• avaliações de subgrupos ou o agrupamento de dados de estudos devem ser
planejados;
• avaliação de direção e magnitude da resposta entre subgrupos em relação à resposta
da população geral, quando aplicável;
• avaliação das relações entre a dose e a resposta clínica, tanto na população geral
quanto nos diferentes subgrupos de pacientes, quando aplicável;
• avaliação da manutenção da eficácia em longo prazo e a definição de doses ao longo
do tempo, quando aplicável (por exemplo, no tratamento de doenças crônicas ou nos casos de uso
prolongado). A avaliação do desenvolvimento de tolerância também deve ser considerada.
As conclusões sobre a caracterização clínica de eficácia do medicamento proposto para
registro devem ser suportadas pelos dados dos estudos clínicos confirmatórios apresentados para
subsidiar o registro. Nos casos de solicitação de registro de medicamento destinado à prevenção ou
tratamento de condição séria debilitante, demonstrada a necessidade médica não atendida,
17

excepcionalmente, as conclusões sobre a eficácia do medicamento suportadas por dados de estudos
exploratórios podem ser justificadas, desde que existam estudos clínicos confirmatórios em
andamento ou a condução desses estudos não seja aplicável.
6.4. Caracterização clínica de segurança

A caracterização clínica de segurança deve apresentar os dados clínicos de segurança do
medicamento proposto para registro, observando como os resultados caracterizam o perfil de
segurança do medicamento para a população a que se destina e justificam as recomendações de uso
que estão sendo propostas no registro.
Para tanto, espera-se que as informações apresentadas para subsidiar o registro do
medicamento proposto, assim como a avaliação crítica dos dados, considerem os seguintes fatores
críticos:
• avaliação das reações adversas características da classe farmacológica. Devem ser
descritas abordagens adotadas para monitorar eventos semelhantes;
• abordagens específicas para monitoramento de eventos adversos específicos e
eventos adversos de interesse especial (por exemplo, oftalmológico, prolongamento do intervalo QT);
• correlações entre os achados relevantes de toxicologia não clínica que possam afetar
a avaliação da segurança clínica;
• informações sobre a qualidade do medicamento que eventualmente possam afetar
a avaliação da segurança clínica;
• limitações dos dados de segurança quanto às características da população de
pacientes (por exemplo, relacionados aos critérios de inclusão e exclusão e dados demográficos do
estudo) e a extensão de exposição, tanto para medicamentos em teste quanto para os tratamentos de
controle. Discutir as implicações de tais limitações com relação à previsão da segurança do
medicamento para a população em geral;
• discussão sobre a ocorrência e avaliação da frequência de eventos adversos comuns
e não graves entre o medicamento em avaliação e o(s) controle(s) utilizado(s) no(s) estudo(s);
• discussão sobre a ocorrência e avaliação do número absoluto e da frequência de
eventos adversos graves, incluindo óbitos e outros eventos adversos significativos (por exemplo,
eventos que levam à descontinuação ou modificação da dose) entre o medicamento em avaliação e
o(s) controle(s) utilizado(s) no(s) estudo(s). A discussão deve considerar as conclusões sobre a
avaliação da relação causal com o medicamento em avaliação e os resultados laboratoriais que possam
sugerir a ocorrência de um evento adverso grave. Deve ser apresentada ainda narrativa individual dos
casos de óbitos, outros eventos adversos graves e eventos adversos significativos considerados de
interesse especial;
• avaliação das semelhanças e diferenças entre os resultados dos estudos conduzidos
e os impactos na avaliação global da segurança clínica do medicamento;
• avaliação de eventuais diferenças na ocorrência de eventos adversos em subgrupos
de pacientes ou populações especiais, considerando agrupamentos, por exemplo, por peso, faixa
etária, doença concomitante, terapia concomitante ou polimorfismos genéticos;
• avaliação da relação entre a ocorrência dos eventos adversos e a dose, o intervalo de
administração, a duração do tratamento, a interrupção e a descontinuação do tratamento;
18

• para medicamentos com indicação para população pediátrica, apresentar dados de
segurança na faixa etária pleiteada;
• avaliação da segurança em longo prazo, quando aplicável (por exemplo, no
tratamento de doenças crônicas ou nos casos de uso prolongado);
• avaliação das estratégias para prevenir ou minimizar os eventos adversos;
• avaliação das potenciais interações medicamentosas, do uso na gravidez e lactação,
dos riscos de superdose, do potencial de abuso e dependência, dos efeitos de abstinência e rebote,
dos efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas ou do comprometimento da habilidade mental,
do potencial de uso off-label ou a justificativa da ausência desses dados;
• nos casos de medicamentos já comercializados internacionalmente, apresentar
atualização dos dados de segurança proveniente da experiência de pós-comercialização, por exemplo,
novas questões de segurança ou eventuais ações de outras autoridades reguladoras relacionadas à
segurança;
• avaliação sobre a aplicabilidade dos dados clínicos obtidos em estudos conduzidos
em outros países à população brasileira, com uma avaliação de potenciais influências de fatores étnicos
e a eventual necessidade da realização de um estudo ponte para aproveitamento desses dados.
7. RACIONAL CLÍNICO DE DESENVOLVIMENTO

Na documentação apresentada para subsidiar o registro, deve ser apresentado o
embasamento científico que apoia a investigação do medicamento para as indicações que estão sendo
pleiteadas, com uma breve descrição do programa de desenvolvimento clínico do medicamento e com
a justificativa para a escolha da via de desenvolvimento abreviado, contendo:
• os estudos já conduzidos, os que ainda estejam em andamento, os planejados ou os
que tenham sido interrompidos;
• a justificativa cientificamente embasada para a necessidade da condução ou a
possibilidade de substituição de determinado estudo requerido nas seções 5 e 6 por outras fontes,
considerando as fontes aceitáveis descritas na seção 4 deste guia;
• a justificativa cientificamente embasada para a possibilidade de extrapolação das
informações e dados já existentes para o medicamento que está sendo proposto para registro; e
• a descrição da fonte utilizada para obtenção das informações de cada um dos itens
descritos nas seções 5 e 6, considerando as fontes aceitáveis descritas na seção 4 deste guia.
Espera-se que sejam discutidos os potenciais benefícios ou vantagens do medicamento
que está sendo proposto para registro frente às opções terapêuticas disponíveis, e a necessidade
clínica a ser atendida pelo medicamento que está sendo proposto para registro. Ressalta-se que
qualquer alegação de um potencial benefício clínico deve ser embasada por dados provenientes dos
estudos clínicos apresentados para subsidiar o registro do medicamento que está sendo proposto.
A orientação e o aconselhamento regulatórios recebidos durante o desenvolvimento do
medicamento proposto deve ser descrito, incluindo como essa orientação foi implementada.
Conforme previsto no art. 20 da RDC XX/20XX, deve ser apresentado o histórico em ordem cronológica
de todas as interações com a Anvisa antecedentes à solicitação de registro (audiências, reuniões,
comunicações por meio dos canais de atendimento, respostas a protocolos), devendo ser
apresentadas cópias dos registros com a discussão de todas as interações citadas no histórico. Essas
informações devem ser submetidas na parte de informações administrativas do dossiê. Podem ser
19

apresentados como registro das interações as atas de reuniões, ofícios, protocolos de atendimentos
pelos canais de comunicação da agência, entre outros.
Quando da condução de estudos clínicos no Brasil, deve-se informar o número do
processo de Dossiê Desenvolvimento Clínico do Medicamento (DDCM) e do Comunicado Especial (CE)
do estudo.
Nos casos de solicitação de registro de medicamento destinado à prevenção ou
tratamento de condição séria debilitante, demonstrada a necessidade médica não atendida, conforme
descrito na seção 6.3, justificar a apresentação de relatórios de estudos clínicos exploratórios
submetidos como prova principal de caracterização de eficácia e segurança. Recomenda-se que essas
submissões sejam discutidas previamente com a agência.
8. CONTEXTUALIZAÇÃO DA CONDIÇÃO CLÍNICA

Na documentação apresentada para subsidiar o registro, deve ser apresentada
discussão sobre a doença ou a condição clínica para a qual o medicamento está sendo pleiteado, a
população a ser tratada e os benefícios e riscos das terapias atualmente disponíveis.
Espera-se que sejam discutidas as limitações importantes no entendimento da doença
ou da condição clínica, as incertezas nos benefícios e riscos das terapias atuais e, se forem conhecidas,
diferenças nas subpopulações relevantes.
A discussão deve ser centrada nos aspectos da condição clínica que seriam cobertos pela
indicação proposta para o medicamento.
Para indicações múltiplas, deve ser apresentado o contexto terapêutico para cada uma
das doenças ou condições clínicas pleiteadas, com a descrição de todos os aspectos solicitados.
Espera-se que seja apresentada uma descrição dos aspectos da doença ou da condição
clínica, com as seguintes informações:
• fisiopatologia da doença ou da condição clínica a ser tratada;
• fatores de risco e proteção conhecidos, influência da hereditariedade e de possíveis
mutações (se aplicável), diagnóstico e prognóstico;
• aspectos epidemiológicos de maior relevância (incidência, prevalência, duração,
morbidade, mortalidade, impacto sobre a qualidade de vida do paciente, severidade);
• implicações sociais e de saúde pública da doença (por exemplo, impacto do controle
e prevenção inadequados de uma doença infecciosa), quando relevantes;
• informações sobre a prática clínica para tratamento da doença ou condição clínica;
• terapias atuais para a população alvo, isto é, aquelas terapias usadas mais
frequentemente ou recomendadas em guias reconhecidos de tratamento clínico ou pelos protocolos
clínicos e diretrizes terapêuticas, incluindo suas vantagens e desvantagens. Discutir diferenças
importantes existentes nas terapias atuais disponíveis entre regiões (por exemplo, Brasil, Estados
Unidos e Europa). Caso não exista nenhuma terapia disponível atualmente para a indicação terapêutica
pleiteada, esse fato deve ser explicitamente mencionado;
• outras intervenções não farmacológicas utilizadas na população alvo, quando
aplicáveis, como procedimentos médicos ou cirúrgicos, fisioterapia e dieta.
20

Espera-se que todos os aspectos da contextualização clínica sejam discutidos com foco
no cenário brasileiro. O contexto de outros países pode ser apresentado de forma complementar ou
na ausência de dados nacionais. Limitações relevantes do conhecimento da condição clínica ou da
doença na população alvo no Brasil devem ser discutidas.
Os dados epidemiológicos devem ser considerados com base em dados oficiais
nacionais ou, quando inexistentes, em dados publicados em documentação técnico-científica.
Limitações de informações sobre aspectos epidemiológicos da doença no Brasil devem ser discutidas.
9. AVALIAÇÃO DE BENEFÍCIO-RISCO
O propósito desta seção é identificar brevemente os benefícios e riscos chaves e
apresentar uma análise de benefício-risco sucinta, integrada e claramente explicada para o
medicamento avaliado na(s) indicação(ões) terapêutica(s) pleiteada(s). Caso haja mais de uma
indicação terapêutica pleiteada, a análise pode ser apresentada conjuntamente considerando todas as
indicações terapêuticas pleiteadas ou separadamente para cada indicação terapêutica.
A análise de benefício-risco é baseada na ponderação entre os benefícios chaves e os
riscos chaves do medicamento. Nem todos os benefícios ou riscos identificados serão necessariamente
considerados como benefícios ou riscos chaves.
Benefícios chaves são os efeitos favoráveis geralmente avaliados por meio do desfecho
primário e outros desfechos clinicamente relevantes nos estudos do programa de desenvolvimento de
um medicamento. Caso um desfecho substituto seja utilizado para a avaliação de um benefício, deve-
se considerar a natureza desse desfecho e a magnitude do benefício clínico esperado. Outras
características importantes do medicamento também podem ser consideradas como benefícios (por
exemplo, conveniência da forma farmacêutica ou da via de administração que pode aumentar a adesão
ao tratamento ou efeitos que afetem outros indivíduos além do paciente acarretando benefícios
populacionais).
Riscos chaves são efeitos desfavoráveis importantes sob a perspectiva clínica ou de
saúde pública com base em suas frequências ou gravidade. Riscos incluem eventos adversos e outros
efeitos desfavoráveis associados ao medicamento, como interações medicamentosas, riscos
identificados nos dados não clínicos, riscos a outras pessoas além do paciente (por exemplo, ao feto
ou a quem prepara ou administra o medicamento), riscos baseados na classe farmacológica ou no
conhecimento atual do medicamento, uso incorreto e potencial de abuso.
A perspectiva do paciente, se disponível, deve ser considerada na identificação de
benefícios, riscos e na análise de benefício-risco. Essa perspectiva pode ser obtida diretamente dos
pacientes ou indiretamente de outros agentes envolvidos (por exemplo, pais ou cuidadores) por meio
de métodos quantitativos, qualitativos ou descritivos.
Nas ocasiões em que a população alvo seja diferente da população estudada (por
exemplo, emprego de estratégias de enriquecimento), a análise de benefício-risco deve considerar a
população alvo.
Em casos específicos, alguns efeitos podem ser considerados tanto como um benefício
quanto como um risco. Nesses casos, o efeito deve ser discutido em apenas um dos cenários (ou como
um benefício ou como um risco), não devendo ser discutidos duplicadamente em ambos os contextos.
A conclusão da análise de benefício-risco é resultante de uma ponderação entre os
benefícios chaves, os riscos chaves e as incertezas relacionadas, com base nos dados apresentados
21

para a demonstração de eficácia e segurança do medicamento proposto. O racional e o julgamento
realizado para esta ponderação devem ser descritos.
10. ESTUDOS PONTE

Entende-se por estudo ponte aquele conduzido com a finalidade de estabelecer a
correlação entre medicamentos ou populações a fim de permitir a extrapolação de dados de eficácia
e segurança de determinada fonte para o medicamento que está sendo proposto para registro.
Diferentes tipos de estudos podem ser utilizados como estudos ponte, e a definição de
qual estudo será necessário dependerá de qual tipo de informação está sendo extrapolada.
10.1. Da extrapolação de estudos clínicos internacionais

Em geral, autoridades reguladoras internacionais reconhecem a relevância de utilizar
dados clínicos de estudos internacionais que atendam aos padrões regulatórios e boas práticas clínicas
para o registro de medicamentos. A solicitação para que estudos sejam duplicados pode, além de
atrasar a disponibilidade de novas terapias, desperdiçar recursos de desenvolvimento de
medicamentos e expor a população a estudos clínicos desnecessariamente. Porém, diferenças étnicas
podem afetar a segurança e a eficácia de um medicamento e limitar a utilização dos dados
provenientes de estudos clínicos internacionais para a população brasileira.
Quando há a preocupação que diferenças em fatores étnicos possam alterar a eficácia
ou a segurança do medicamento na população brasileira, pode ser necessário gerar novos dados
clínicos para extrapolar os dados clínicos internacionais para a população brasileira por meio de
estudos ponte.
A definição não apenas da farmacocinética, mas também da farmacodinâmica e da
relação dose-resposta durante o programa de desenvolvimento pode facilitar a determinação da
necessidade e da natureza dos estudos ponte necessários.
Ressalta-se que a avaliação da influência de fatores étnicos e da necessidade da
condução de estudos ponte no caso de dados clínicos provenientes de estudos internacionais deve ser
feita pelo requerente, utilizando racional cientificamente embasado, podendo ser discutida
previamente com a Anvisa.
10.2. Da extrapolação de dados obtidos da literatura científica

Estudos clínicos relatados na literatura científica isoladamente não são considerados
suficientes para estabelecer a segurança e a eficácia para o registro de um medicamento novo ou
inovador, devendo ser demonstrado que o medicamento proposto terá o mesmo desempenho in vivo
que o medicamento utilizado nos estudos da literatura que geraram as evidências de segurança e
eficácia, referido como medicamento gerador das evidências.
Para satisfazer os requerimentos descritos nas seções 5 e 6, espera-se que o requerente
apresente evidências que demonstrem (de maneira coerente e consistente) o perfil comparativo de
segurança e eficácia do medicamento que está sendo proposto para registro com o medicamento
gerador das evidências. Assim, nos casos em que os dados de segurança e eficácia que subsidiem a
solicitação de registro de um medicamento novo ou inovador sejam baseados em literatura científica,
22

o requerente deve fornecer evidências que demonstrem quais dados podem ser extrapolados para o
Quando as provas principais de segurança e eficácia forem provenientes da literatura
científica, deve ser apresentado um estudo ponte que permita extrapolar as evidências de segurança
e eficácia provenientes da literatura científica para o medicamento que está sendo proposto para
registro. Para tal, é necessário que seja possível identificar a partir da publicação apresentada o
medicamento avaliado nos estudos descritos nos dados de literatura apresentados.
Caso o medicamento gerador das evidências na literatura apresentada não esteja mais
disponível no mercado, a escolha do medicamento a ser utilizado como comparador nos estudos ponte
deve ser avaliada caso a caso (ver seção 10.4), considerando a relevância clínica do medicamento que
está sendo proposto para registro.
Em casos específicos, dados físico-químicos comparativos entre o medicamento gerador
das evidências e o medicamento proposto podem ser considerados suficientes para a extrapolação dos
dados, enquanto para outros medicamentos, é necessária a demonstração de biodisponibilidade
comparativa entre o medicamento gerador da evidência e o medicamento que está sendo proposto
para registro. A avaliação de quais estudos serão necessários deve ser feita caso a caso, considerando
as características do medicamento que está sendo proposto para registro e as diferenças entre o
medicamento proposto e o medicamento gerador das evidências (ver seção 4.2).
10.3. Da extrapolação por estudos de biodisponibilidade relativa/

bioequivalência
Em alguns casos, é possível extrapolar as evidências de segurança e eficácia de um
medicamento já registrado por meio da comparabilidade dos perfis farmacocinéticos em estudos de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência. Esse é o fundamento utilizado, por exemplo, para o
registro de medicamentos genéricos.
O mesmo conceito pode ser aplicável para alguns medicamentos inovadores, sendo
possível optar pela via de desenvolvimento abreviado conduzindo estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência entre o medicamento que está sendo proposto para registro e um
medicamento já registrado como estudo ponte. Ressalta-se que, nesses casos, o medicamento
proposto para registro deve conservar as mesmas condições de uso que o medicamento utilizado como
comparador, apenas com as devidas adequações às especificidades do medicamento que está sendo
proposto. Caso sejam alteradas as condições frente ao medicamento já registrado, devem ser
apresentadas evidências que suportem a eficácia e a segurança para as novas condições de uso que
estão sendo propostas.
Para os casos em que sejam apresentados estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência como prova principal de segurança e eficácia ou como estudos ponte para a
extrapolação de dados de literatura, estes devem ser conduzidos de acordo com a regulamentação
específica vigente, inclusive quanto à margem de aceitação dos resultados e à exigência de condução
dos estudos em centros certificados. Nos casos em que diferenças intencionais cientificamente
justificadas entre o medicamento proposto e o medicamento comparador reflitam em alterações nos
parâmetros farmacocinéticos que não permitam a extrapolação dos dados de segurança e eficácia
apenas com base nos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, o requerente deve
avaliar caso a caso, ainda durante o desenvolvimento do medicamento, quais dados adicionais são
necessários para comprovar a segurança e a eficácia do medicamento proposto, considerando
inclusive a necessidade de condução de novos estudos.
23

O modo de usar do medicamento pode ter impacto na pertinência de condução de um
estudo tradicional de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, como para alguns produtos de ação
local, podendo ser necessária a condução de estudos com desfechos farmacodinâmicos ou clínicos.
10.4. Seleção do medicamento comparador

Para a realização dos estudos ponte, é necessária a seleção de um medicamento
comparador adequado, do qual serão extrapoladas as evidências de segurança e eficácia para o
No caso de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, a primeira escolha
deve ser por um medicamento disponível no mercado nacional que conste na lista de medicamentos
de referência atualizada, disponível no site da Anvisa, no momento da condução do estudo.
Caso na lista de medicamento de referência não conste um medicamento adequado
para ser utilizado no estudo ponte, a empresa deve avaliar se existe algum medicamento que atenda
às necessidades do estudo disponível no mercado nacional.
Em casos excepcionais, quando exista uma inviabilidade técnica para a utilização de um
medicamento comparador nacional, pode ser aceita a utilização de medicamento comparador
internacional, devendo ser avaliado caso a caso, considerando a relevância clínica do medicamento
que está sendo proposto para registro. Para a escolha do comparador internacional devem ser
considerados os seguintes critérios:
I - existir acordo ou convênio celebrado com Anvisa, e houver similaridade de medidas
sanitárias entre a autoridade reguladora e Anvisa; e
II - o registro do medicamento comparador estiver vigente há pelo menos dez anos na
autoridade reguladora e o medicamento estiver sendo comercializado.
Nos casos descritos acima em que o medicamento escolhido pela empresa para ser
utilizado como comparador nos estudos ponte não seja um medicamento de referência nacional, é
recomendada a discussão prévia com a Anvisa sobre a aceitabilidade deste medicamento como
comparador.
No caso de estudos ponte para a extrapolação de dados de literatura apresentados
como prova principal de segurança e eficácia, como descrito no item 10.2, o medicamento comparador
deve ser o medicamento gerador das evidências de segurança e eficácia apresentadas para subsidiar
o registro do medicamento que está sendo proposto, ou seja, o medicamento utilizado nos estudos
descritos na literatura científica. Caso o medicamento utilizado nos estudos da literatura não esteja
mais disponível, a escolha do medicamento comparador deve ser avaliada caso a caso, sendo
recomendada a discussão prévia com a Anvisa sobre a aceitabilidade do medicamento comparador
escolhido pela empresa.
O racional cientificamente embasado para a escolha do medicamento comparador deve
ser apresentado na documentação de registro.
11. APRESENTAÇÃO DE DADOS DE LITERATURA CIENTÍFICA

Conforme descrito na definição prevista na RDC XX/XXX, são aceitos como literatura
científica meta-análises, revisões sistemáticas e artigos científicos publicados em revista indexada
contendo avaliação de segurança e eficácia do medicamento ou do IFA.
24

A publicação de artigos científicos segue regras específicas das revistas às quais os dados
foram submetidos, que podem diferir entre os editorais e, na maioria das vezes, requer a supressão de
informações importantes para a avaliação regulatória para registro de um medicamento em função do
espaço disponibilizado para a publicação.
No momento da avaliação de uma solicitação de registro, é necessário avaliar as
evidências positivas e negativas do medicamento que está sendo proposto, e o risco do viés de
publicação, entendido como a tendência que sejam publicados apenas resultados positivos de uma
pesquisa, que pode comprometer a avaliação da relação benefício-risco baseada em dados de
literatura científica.
Em função disso, para a submissão de registro de um medicamento baseado em dados
de literatura científica, além da adequabilidade do desenho dos estudos, são necessárias uma
metodologia de busca adequada e uma avaliação da qualidade das publicações apresentadas, por meio
de ferramentas validadas para esse fim, além da verificação se a publicação contém as informações
necessárias, descritas nas seções 5 e 6, que subsidiem a análise crítica da relação benefício-risco.
Ressalta-se que a aceitabilidade de submissões de registro de medicamentos novos e
inovadores em que as evidências principais de segurança e eficácia sejam baseadas em literatura
científica será avaliada considerando as características de cada submissão, a viabilidade de condução
de estudos clínicos, a classe terapêutica, o risco sanitário e a relevância clínica do medicamento
proposto para registro.
As orientações específicas para a elaboração da documentação de segurança e eficácia
para subsidiar o registro de medicamentos novos e inovadores com base em dados da literatura
científica podem ser encontrados no Guia de submissões baseadas em dados de literatura científica.
12. COMPROVAÇÃO DE EXPERIÊNCIA ATUAL DE COMERCIALIZAÇÃO

Nos casos em que as evidências principais de segurança e eficácia sejam baseadas em
dados de literatura científica, além dos estudos ponte discutidos na seção 10.2, o requerente deve
apresentar comprovação de experiência atual de comercialização, demonstrando que existe um uso
estabelecido no exterior por no mínimo 10 anos, sob as mesmas condições de uso pleiteadas no
registro, com eficácia reconhecida e nível aceitável de segurança.
A experiência atual de comercialização deve demonstrar que as condições de uso que
estão sendo pleiteadas para o medicamento que se pretende registrar são as mesmas para as quais o
medicamento gerador das evidências ou o insumo farmacêutico ativo está registrado e atualmente
comercializado no exterior.
A solicitação da comprovação de experiência de comercialização tem por objetivo
demonstrar que, após o amplo uso do medicamento nas condições que se pretende registrar, não
foram identificadas questões relevantes de segurança que comprometam o registro do medicamento.
Caso exista algum alerta de segurança, é preciso avaliar o impacto do risco que foi identificado na
avaliação de benefício-risco do medicamento que está sendo proposto para registro, quais as medidas
devem ser adotadas para mitigar esse risco, e se esses alertas comprometem a submissão pela via de
desenvolvimento abreviado, considerando inclusive a necessidade da condução de novos estudos para
avaliar especificamente o risco identificado.
Podem ser apresentados como comprovação de experiência de comercialização dados
ou informações pós-comercialização sobre o medicamento proposto ou fármaco em relação ao seu
uso e efeitos terapêuticos. Espera-se que sejam apresentadas, entre outras:
25

• evidência da extensão da exposição da população;
• informações sobre o perfil de segurança;
• alertas ou avaliações de segurança de autoridades reguladoras;
• discussão sobre eventuais diferenças da população exposta frente à população
brasileira.
As informações de pós-comercialização podem ser provenientes de relatórios de
farmacovigilância, relatórios periódicos de atualização de segurança (PSUR) e relatórios periódicos de
avaliação benefício-risco (PBRER).
13. ELABORAÇÃO DO TEXTO DE BULA

Considerando que na via de desenvolvimento abreviado as evidências de segurança e
eficácia que embasam o registro do medicamento podem ser provenientes de diversas fontes, na
submissão do registro é necessário citar a fonte de onde cada informação incluída no texto de bula foi
extraída. Para tal, além do modelo de texto de bula final, pode ser apresentado em paralelo o texto de
bula marcado com as citações ao final de cada seção da fonte de onde os dados foram extraídos ou
por meio de comentários no texto.
Ressalta-se que essas fontes devem ser apresentadas somente na documentação para
avaliação da solicitação de registro. Conforme a regulamentação vigente, na bula final a ser
disponibilizada as referências devem ser descritas apenas na seção “Resultados de eficácia” do texto
de bula disponibilizado para os profissionais de saúde.
Exemplos:
Texto de bula com referências ao final da seção:
Ou no formato de comentários
Texto de bula final
26

Para os desenvolvimentos baseados em estudos de biodisponibilidade relativa, as
informações do texto de bula do medicamento que está sendo proposto para registro devem seguir as
informações da bula do medicamento comparador do qual as evidências de segurança e eficácia estão
sendo extrapoladas, ressalvadas as devidas adequações às especificidades do medicamento que está
sendo proposto. Conforme descrito na seção 10.3, caso sejam alteradas as condições de uso frente ao
medicamento já registrado, devem ser apresentadas evidências que suportem a eficácia e a segurança
para as novas condições de uso que estão sendo propostas. Devem ser incluídas ainda as informações
de segurança mais atualizadas que sejam relevantes para o uso proposto do medicamento e
apresentadas as devidas referências.
14. APRESENTAÇÃO DE DADOS BRUTOS

Dados brutos são considerados conjuntos de valores ou ocorrências em seu estado
original, sem qualquer alteração ou interpretação.
Para as submissões de registro pela via de desenvolvimento abreviado, o solicitante do
registro deve ter acesso aos dados brutos de todos os estudos que tenham sido conduzidos por ele ou
a seu pedido para embasar o desenvolvimento do medicamento.
Para as informações provenientes de outras fontes, não é exigido que o requerente
tenha acesso aos dados brutos dos estudos que geraram a informação. Entretanto, as fontes utilizadas
devem conter todos os dados necessários para a avaliação da qualidade da evidência, da
adequabilidade e da suficiência das informações apresentadas para subsidiar a conclusão da análise
de segurança e eficácia.
Os dados brutos dos estudos apresentados para subsidiar a comprovação de eficácia e
segurança do medicamento proposto para registro podem ser solicitados pela Anvisa sempre que, na
avaliação da agência, seja necessário revisar uma informação, nos casos em que haja dúvidas quanto
aos relatórios dos estudos apresentados ou julgue-se necessário o recálculo dos resultados
apresentados.
No contexto de ensaios clínicos e não clínicos, os dados brutos incluem todos os dados
coletados que não foram submetidos a qualquer tratamento estatístico como, mas não limitado a:
• formulários de relato de caso dos pacientes (CRF);
• tabelas de dados individualizados de pacientes preparadas a partir dos CRF;
• tabelas de dados individualizados preparadas a partir de dados coletados em
ensaios não clínicos;
• banco de dados gerado a partir de dados individualizados de pacientes ou dados
coletados em ensaios não clínicos.
Outros documentos que se enquadrem na definição de dados brutos podem ser
solicitados a critério da Anvisa.
Importante ressaltar que dados brutos são distintos de documento fonte (ver definição
e exemplos na seção 16). Não se espera a solicitação de documento fonte conforme definido pelos
guias de boas práticas de laboratório e boas práticas clínicas no contexto de uma solicitação de registro.
No entanto, tais documentos devem estar disponíveis e acessíveis em caso de inspeções de rotina ou
motivadas pela avaliação do pedido de registro realizadas pela Anvisa.
27

15. CONSIDERAÇÕES FINAIS
15.1. Do formato de apresentação do dossiê
A Anvisa, como membro regulador do ICH e de seu comitê gestor, recomenda
fortemente que o dossiê de registro submetido pela via de desenvolvimento clínico abreviado seja
apresentado no formato do Documento Técnico Comum (Common Technical Document – CTD),
conforme o Guia nº 24/2019.
Quando seguido o modelo CTD, as informações solicitadas para embasar a
caracterização clínica e não clínica devem ser apresentadas na visão geral clínica e não clínica e no
resumo clínico e não clínico, nos devidos subitens do Módulo 2, além dos relatórios dos estudos nos
Módulos 4 e 5.
As discussões sobre o racional de desenvolvimento do medicamento, contextualização
da condição clínica e avaliação de benefício-risco devem ser apresentadas nos subitens específicos da
seção 2.5 Visão Geral Clínica. Quando se tratar de dossiês internacionais, as informações clínicas
regionais sobre a avaliação do contexto terapêutico e epidemiologia nacionais podem ser enviadas no
Módulo 1.
Quando da condução de estudos clínicos no Brasil, as informações sobre o número do
processo do DDCM e do CE devem ser enviadas na seção 1.5.6 Informações Clínicas Regionais.
Na impossibilidade de apresentação do dossiê no formato CTD ou na opção da empresa
por apresentação em outro formato, recomenda-se que as informações no dossiê sejam organizadas
na seguinte ordem:
1. Racional clínico de desenvolvimento
2. Contextualização da condição clínica
3. Documentação de estudos não clínicos
3.1. Caracterização farmacológica (farmacodinâmica primária,
farmacodinâmica secundária, farmacologia de segurança, interações
medicamentosas farmacodinâmicas, farmacocinética/ toxicocinética)
3.2. Caracterização toxicológica (toxicidade aguda, toxicidade de doses
repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade, toxicidade reprodutiva e de
desenvolvimento, estudos em animais jovens, tolerância local,
imunotoxicidade, outros estudos de toxicidade)
3.3. Relatórios dos estudos não clínicos
4. Documentação de estudos clínicos
4.1. Caracterização biofarmacêutica
4.2. Caracterização farmacológica (farmacocinética, farmacodinâmica, outros
estudos aplicáveis)
4.3. Caracterização clínica de eficácia
4.4. Caracterização clínica de segurança
4.5. Relatórios dos estudos clínicos
5. Avaliação de benefício-risco
28

6. Referências da literatura
A apresentação de informações deve ser inequívoca e transparente, a fim de facilitar a
revisão dos dados básicos e ajudar o revisor a se orientar rapidamente quanto ao conteúdo do pedido
de registro, sendo sugerida consulta ao Roteiro de Análise de Eficácia e Segurança para Avaliação de
Registro de Medicamento Sintético para a elaboração do dossiê. Espera-se que os documentos sejam
organizados pelos tópicos listados, com hiperlinks e índice para identificação dos documentos e
permitam busca textual, cópia e impressão.
15.2. Apresentação de referências

Espera-se que sejam apresentadas cópias integrais das referências da literatura que
embasaram as informações mais relevantes do dossiê de registro.
A Anvisa pode, a seu critério, solicitar cópia das referências complementares não
apresentadas e utilizadas na elaboração do dossiê.
15.3. Desenvolvimentos alternativos
Caso sejam utilizados desenho de estudo ou métodos alternativos no desenvolvimento
do medicamento proposto para registro em detrimento de desenho ou métodos convencionais,
padrões e usualmente aceitos, deve ser apresentada justificativa da escolha do desenho/método e, no
caso de métodos alternativos, a devida validação.
Recomenda-se que a aceitabilidade desses desenhos de estudo ou métodos alternativos
seja discutida com a Anvisa ainda durante o desenvolvimento do medicamento.
15.4. Solicitação de dados adicionais

Caso as informações apresentadas no dossiê não sejam suficientes para concluir a
análise da solicitação de registro do medicamento proposto ou sejam descobertas novas questões que
alterem o perfil de segurança e eficácia já conhecido do medicamento, poderão ser solicitadas
evidências adicionais, incluindo novos estudos, para a comprovação da eficácia e da segurança do
medicamento proposto.
16. GLOSSÁRIO
Para efeitos deste guia, são adotadas as seguintes definições:
ANIMAL JOVEM: um animal em qualquer estágio pós-natal não totalmente amadurecido em termos
de morfologia e função de órgão ou sistema.
BIODISPONIBILIDADE: propriedade que indica a velocidade e extensão da absorção de um princípio
ativo, proveniente de uma forma farmacêutica, a partir de sua curva concentração versus tempo na
circulação sistêmica ou sua excreção na urina, medida com base no pico de exposição e na magnitude
de exposição ou exposição parcial.
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA: é a fração da dose que é efetivamente absorvida após administração
extravascular de um medicamento. É calculada tendo como referência a administração do mesmo
fármaco por via intravascular, que possui por definição biodisponibilidade igual a 100%.
29

BIODISPONIBILIDADE RELATIVA: comparação da biodisponibilidade de dois produtos sob um mesmo
desenho experimental.
BIOEQUIVALÊNCIA: consiste na demonstração de biodisponibilidades equivalentes entre produtos,
quando estudados sob um mesmo desenho experimental.
COMUNICADO ESPECIAL (CE): documento de caráter autorizador, emitido pela Anvisa, após análise e
aprovação do Dossiê de Desenvolvimento Clínico de Medicamento, podendo ser utilizado nas
solicitações de importação ou exportação para um ensaio clínico.
CONDIÇÃO SÉRIA DEBILITANTE: doença ou condição associada a morbidade irreversível ou a alta
probabilidade de morte, a menos que o curso da doença seja interrompido.
CONDIÇÕES DE USO: são as recomendações de uso aprovadas no registro de um medicamento, em
especial, via de administração, população alvo, indicação, contraindicação e a posologia.
CORRELAÇÃO IN VITRO-IN VIVO: refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre as
propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica e
suas propriedades ou características físico-químicas.
DADOS FALTANTES: dados que seriam significativos para determinada análise estatística, mas não
foram coletados.
DOCUMENTO FONTE: documentos, dados e registros originais (ex., registros hospitalares, prontuários
clínicos e de consultório, anotações laboratoriais, memorandos, diários dos participantes ou checklists
de avaliação, registros farmacêuticos de dispensação de medicamentos, dados registrados por
instrumentos automatizados, cópias ou transcrições certificadas após verificação de que são cópias
exatas, microfichas, negativos fotográficos, microfilme ou mídias magnéticas, raios-X, arquivos dos
participantes e registros arquivados na farmácia, nos laboratórios e nos departamentos médicos-
técnicos envolvidos com o ensaio clínico).
DOCUMENTAÇÃO TÉCNICO-CIENTÍFICA: documentação baseada em referências bibliográficas,
publicação científica indexada, brasileira ou internacional, e publicação técnica, como as expedidas
pelas autoridades sanitárias e governamentais.
DOSSIÊ DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE MEDICAMENTO (DDCM): compilado de documentos a ser
submetido à Anvisa com a finalidade de se avaliar as etapas inerentes ao desenvolvimento de um
medicamento experimental visando à obtenção de informações para subsidiar o registro ou alterações
pós-registro do referido produto.
EFEITO ADVERSO: alteração na morfologia, fisiologia, crescimento, desenvolvimento, reprodução ou
na expectativa de vida de um organismo, sistema ou (sub) população que resulta em uma diminuição
da capacidade funcional, uma diminuição da capacidade de compensar o estresse adicional ou um
aumento na suscetibilidade a outras influências.
ENSAIO/ESTUDO CLÍNICO: qualquer investigação com seres humanos destinada a descobrir ou verificar
os efeitos clínicos, farmacológicos e/ou outros efeitos farmacodinâmicos de um medicamento
experimental, e/ou identificar qualquer reação adversa a um medicamento experimental, e/ou para
estudar a absorção, distribuição, metabolismo, e excreção de um medicamento experimental com o
objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia. Os termos ensaio clínico e estudo clínico são
sinônimos.
ENSAIO CONFIRMATÓRIO: usualmente chamado Fase 3, é desenhado para confirmar as evidências
preliminares acumuladas nas fases anteriores de desenvolvimento de que um medicamento é seguro
e eficaz para uso na indicação pretendida e na população alvo. Esses estudos geralmente fornecem as
30

evidências mais robustas para suportar o registro e apoiar as orientações para o uso e informações de
bula do medicamento.
ENSAIO EXPLORATÓRIO: usualmente chamado de Fase 2, é um estudo para subsidiar a prova de
conceito do uso clínico do medicamento em uma população selecionada de pacientes com a condição
clínica a que o medicamento se destina.
ESTUDO ADD-ON: estudo placebo controlado em que o medicamento em avaliação é administrado em
pacientes recebendo também o tratamento padrão.
ESTUDO PONTE: estudo realizado com a finalidade de estabelecer a correlação entre medicamentos
ou populações a fim de permitir a extrapolação de dados de eficácia e segurança.
EVENTO ADVERSO: qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou participante de
investigação clínica a quem um produto farmacêutico foi administrado e que não tenha
necessariamente uma relação causal com tal tratamento. Portanto, um evento adverso (EA) pode ser
qualquer sinal desfavorável e indesejado (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou
doença temporariamente associada ao uso de um medicamento (experimental), seja relacionada ou
não com o medicamento (experimental).
EVENTO ADVERSO GRAVE: qualquer ocorrência médica desfavorável que em qualquer dose:
- resultar em morte,
- representar um risco para a vida,
- requerer internação hospitalar ou prolongamento de hospitalização já existente,
- resultar em deficiência/incapacidade persistente ou significativa, ou
- representar uma anomalia congênita/defeito de nascença.
EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO: dados ou informações provenientes da experiência de uso do
medicamento após sua disponibilização no mercado internacional, em relação ao seu uso, efeitos
terapêuticos e perfil de segurança.
FATORES ÉTNICOS: são fatores relacionados a raças ou grandes populações agrupadas de acordo com
traços e costumes comuns, características genéticas e fisiológicas (intrínsecas) e culturais e ambientais
(extrínsecas) de uma população.
FORMULÁRIO DE RELATO DE CASO: documento impresso, óptico ou eletrônico destinado a registrar
todas as informações sobre cada participante do ensaio clínico que, de acordo com o protocolo de
ensaio clínico, devem ser relatadas ao patrocinador.
INSUMO FARMACÊUTICO ATIVO (IFA): qualquer substância introduzida na formulação de uma forma
farmacêutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo, podendo
exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ou prevenção
de uma doença, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano.
MEDICAMENTO: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática,
curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
MEDICAMENTO NOVO: medicamento que contém pelo menos um insumo farmacêutico ativo inédito
no país.
MEDICAMENTO INOVADOR: medicamento que demonstre uma vantagem terapêutica ou que traga
uma inovação incremental em relação a um medicamento já registrado no país.
31

POPULAÇÃO ALVO: é a população à qual o medicamento se destina a ser descrita na indicação
terapêutica na bula do medicamento.
POTENCIAL DE ABUSO: uso intencional e não terapêutico de um medicamento ou substância, que pode
ser persistente ou esporádico, acompanhado de efeitos físicos ou psicológicos prejudiciais.
REAÇÃO ADVERSA: qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não intencional, a um medicamento,
que ocorre nas doses usualmente empregadas no ser humano para profilaxia, diagnóstico, terapia da
doença ou para a modificação de funções fisiológicas. Diferentemente do evento adverso, a reação
adversa caracteriza-se pela suspeita de relação causal entre o medicamento e a resposta prejudicial
ou indesejável.
SUBSTÂNCIA TESTE: substância ou mistura de substâncias avaliada nos estudos apresentados para
subsidiar a avaliação de segurança não clínica do medicamento proposto para registro.
USO OFF-LABEL: compreende o uso intencional em situações divergentes da bula de medicamento
registrado na Anvisa, com finalidade terapêutica e sob prescrição. Pode incluir diferenças na indicação,
faixa etária/peso, dose, frequência, apresentação ou via de administração.
32

17. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 09 de 20 de fevereiro de 2015.
Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil. Diário
Oficial da União, Brasília, publicado em 03 de março de 2015.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 204, de 27 de dezembro de 2017.
Dispõe sobre o enquadramento na categoria prioritária, de petições de registro, pós-registro e
anuência prévia em pesquisa clínica de medicamentos. Diário Oficial da União, Brasília, publicado em
28 de dezembro de 2017.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 205, de 28 de dezembro de 2017.
Estabelece procedimento especial para anuência de ensaios clínicos, certificação de boas práticas de
fabricação e registro de novos medicamentos para tratamento, diagnóstico ou prevenção de doenças
raras. Diário Oficial da União, Brasília, publicado em 29 de dezembro de 2017.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 359, de 27 de março de 2020.
Institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) e a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo
Farmacêutico Ativo (CADIFA). Diário Oficial da União, Brasília, publicado em 01 de abril de 2020.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 406, de 22 de julho de 2020. Dispõe
sobre as Boas Práticas de Farmacovigilância para Detentores de Registro de Medicamento de uso
humano. Diário Oficial da União, Brasília, publicado em 29 de julho de 2020.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº XXX, de XX de dezembro de 20XX.
Dispõe sobre os critérios para a condução de estudos de biodisponibilidade relava/bioequivalência
(BD/BE) e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, publicado em XX de XXXXXX de 20XX.
(resultado da CP 760/2019)
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº XXX, de XX de dezembro de 20XX.
Dispõe sobre os critérios para a concessão do registro de medicamentos com princípios ativos
sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, inovadores genéricos e similares, e dá outras
providências. Diário Oficial da União, Brasília, publicado em XX de XXXXXX de 20XX. (RDC que irá
substituir a RDC 200/2017)
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RE nº 482, de 19 de março de 2002. Guia
para Estudos de Correlação In Vitro-In Vivo (CIVIV). Diário Oficial da União, Brasília, publicado em 20
de março de 2002.
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toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Versão 2.
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Avaliação de Registro de Medicamento Sintético. Versão 1. Gerência de Avaliação de Eficácia e
Segurança (GESEF). 26 de maio de 2019. Disponível em portal.anvisa.gov.br. Acessado em 03 de julho
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Práticas Clínicas E6(R2). Versão vigente do Passo 4 de 9 de novembro de 2016. Versão traduzida para
o português – Anvisa, novembro/2019. Disponível em portal.anvisa.gov.br. Acessado em 03 de julho
de 2020.
33

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Acessado em 22 de setembro de 2020.
35

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Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Trata-se de instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante,

As contribuições2 recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente

Submissão de registro de medicamento sintético e semissintético pela via de desenvolvimento abreviado

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4.1. Da fonte das informações apresentadas

Submissão de registro de medicamento sintético e semissintético pela via de desenvolvimento abreviado

4.2. Dos estudos necessários na via de desenvolvimento abreviado

4.3. Da aceitabilidade da via de desenvolvimento abreviado

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Necessidade médica não atendida

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4.4. Dos direitos de patente

5. DOS ESTUDOS NÃO CLÍNICOS

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5.1. Caracterização não clínica farmacológica

5.1.1. Farmacodinâmica primária

5.1.2. Farmacodinâmica secundária

5.1.3. Farmacologia de segurança

5.1.4. Interações medicamentosas farmacodinâmicas

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5.2. Caracterização não clínica toxicológica

5.2.1. Toxicidade aguda

5.2.2. Toxicidade de doses repetidas

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5.2.5. Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

5.2.6. Estudos em animais jovens

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5.2.9. Outros estudos de toxicidade

6. DOS ESTUDOS CLÍNICOS

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6.2. Caracterização clínica farmacológica

6.3. Caracterização clínica de eficácia

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6.4. Caracterização clínica de segurança

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7. RACIONAL CLÍNICO DE DESENVOLVIMENTO

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8. CONTEXTUALIZAÇÃO DA CONDIÇÃO CLÍNICA

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10. ESTUDOS PONTE

10.1. Da extrapolação de estudos clínicos internacionais

10.2. Da extrapolação de dados obtidos da literatura científica

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10.3. Da extrapolação por estudos de biodisponibilidade relativa/

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10.4. Seleção do medicamento comparador

11. APRESENTAÇÃO DE DADOS DE LITERATURA CIENTÍFICA

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12. COMPROVAÇÃO DE EXPERIÊNCIA ATUAL DE COMERCIALIZAÇÃO

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13. ELABORAÇÃO DO TEXTO DE BULA

Texto de bula final

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14. APRESENTAÇÃO DE DADOS BRUTOS