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XENOBIOTICO
1. Definición:
Se refiere a toda sustancia extraña que ingresa al organismo, pueden producir efectos
beneficiosos (como los fármacos) o tóxicos (plomo).
Estos compuestos en general muy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos
de los seres vivos. Tardan largo tiempo en degradarse en los sistemas naturales y pueden
actuar como contaminantes.
Actualmente se designa xenobióticos a los compuestos tanto los naturales como los
sintéticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula,
pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud.
Generalmente son compuestos apolares por lo tanto lipofílicos (disolventes de grasas); así
atraviesan las membranas biológicas con facilidad. De esta forma son difícilmente
excretables ya que tienden a acumularse en las grasas. En cambio los compuestos polares,
pueden ser filtrados por los riñones y excretados mucho más rápidamente.
Estos compuestos xenobióticos, no pueden ser excretados en su forma apolar, por lo tanto
para su eliminación se requiere una transformación previa en metabolitos mas
hidrosolubles (biotransformación o metabolización). Estas reacciones de “detoxificación”
ocurren principalmente en el REL (Reticulo Endoplasmatico Liso), peroxisomas y
mitocondrias.
2. COMPUESTOS XENOBIOTICOS
a. Halocarbonados
Trihalometanos,como cloroformo,
bromodiclorometano…
b. Haloaromáticos
insecticidas, fungicidas
disolventes)
c. PCBs
Bifenilos-policlorinados
(aislantes, refrigerantes)
d. Nitroaromáticos
e. Plásticos
Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el
organismo.
Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características
físico-químicas.
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4. CICLO INTRAORGÁNICO DE LOS XENOBIÓTICOS
Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde
que ingresan en el organismo hasta que se eliminan:
1. absorción,
2. distribución,
3. metabolismo,
4. excreción.
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1. ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS
El riñón filtra la sangre para excretar sustancias, pudiendo excretar el xenobiótico tal cual o
los metabolitos resultantes. La mayor parte de los xenobióticos se excretan por la orina,
pero hay otras vías de excreción como son la bilis, el sudor, la respiración,etc.
• Organofosforados
• Anilinas
• Derivados halogenados de los hidrocarburos.
• Derivados nitrados del benceno
• Sales de talio
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Ingestión: absorción intestinal: gastrintestinal A través del sistema digestivo
Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se
absorbe en el estómago y en los intestinos aunque también puede haber absorción en
cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal.
La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de
la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flujo,
cantidad transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño.
2. DISTRIBUCIÓN DE XENOBIÓTICOS
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• Unión a proteínas plasmáticas: los fármacos en la sangre viajan unidos sobre todo a
proteínas como la albúmina. A mayor unión menor absorción.
• Flujo sanguíneo de los tejidos: tejidos muy vascularizados facilitan la llegada del
fármaco.
La unión reversible del compuesto a las proteínas impide la difusión simple pero no limita
su transporte activo.
3. Excluido
- Barrera sangre-cerebro
- Barrera placentaria
- Barrera testicular
FLUJO SANGUÍNEO
Los tejidos más vascularizados son el hígado y el riñón, después el corazón y el cerebro
(pero poco debido a la barrera hematoencefálica), músculo esquelético en reposo y por
último la piel, el hueso y el tejido adiposo.Barreras que separan el sistema nervios de la
sangre:
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• Hematoencefálica: separa el sistema nervioso de la sangre, es la menos permeable
que hay en el organismo, pasaran bien pequeñas sustancias y sustancias liposolubles o
que tengan un transportador especifico. La mayoría de los fármacos son ácidos y bases
débiles y tienen un peso medio-alto, por lo que no pasaran por esta barrera. En
ocasiones han de suministrarse vía punzón, en infecciones del sistema nervioso.
• Plexo coroideo: separa sangre que del líquido cefalorraquídeo, es más permeable que
la primera, ya que está formada por una capa de células epiteliales, sin dejar poros
entre ellas.
3. METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
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3.1. REACCIONES DE FASE I
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Reacción química: se introduce en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del
oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta).
• Reducción: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimáticos
(citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxígeno.
• Hidrólisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el
plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser
ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar
péptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptídicos, siendo más inespecíficas
que el resto.
Todos los enzimas de esta familia son homoproteínas que se combinan, cuando están
reducidas absorben a 450 nm.Son enzimas que se encuentran en el retículo
endoplasmático liso y su mecanismo de acción es el siguiente: en primer lugar la molécula
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de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapándose el sustrato al
citocromo férrico, formándose el complejo citocromo-xenobiótico reducido. Un electrón es
transferido al átomo Fe, pasando éste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva
a cabo a través de NADPH. El complejo al combinarse con oxígeno, se forma un complejo
citocromo-xenobiótico-oxígeno, que sufrirá una segunda reducción por acción del NADPH.
Este intermediario pierde una molécula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que
directamente oxida el sustrato, por último el fármaco se libera oxidado, quedando de nuevo
el citocromo en forma de Fe3+.
En general:
- Contienen fosfatidilcolina.
- Introducen un átomo de Oxígeno a un sustrato específico + Agua.
- Sustratos lipófilos
- productos hidroxilados solubles.
- Predominan en el hígado (retículo endoplasmatico liso, mitocondrias).
Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de
las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con número. Cuando se habla del
metabolismo de un xenobiótico que se realiza a través del citocromo p, la enzima se
denomina con el número de familia, subfamilia y la isoforma:
CYP2C9
Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C
(CYP2C9), metabolizan varios xenobióticos.Los fármacos no tienen especificidad fármaco-
enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es
enzimas preferentes.Esta familia presenta polimorfismos genéticos, en diferentes
individuos encontramos la misma enzima con diferencias estructurales pequeñas, con
funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los fármacos también será diferente.
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Familia Subfamilia Isoforma
2 A 6,7,13
B 6
C 8,9,18,19
D 6
E 1
F 1
G 1
Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de
competición. Si a un individuo se le aplican dos fármacos y uno tiene mucha afinidad por la
enzima lo que hará es inhibir la enzima.
Nos encontramos con fármacos y contaminantes ambientales que actúan como inductores
de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo
la acción de los fármacos.
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En el esquema anterior, un electrón del NADPH se transfiere al citocromo P-450
mediante la enzima NADPH-Citrocromo P-450-reductasa.
Enzimas: Varias.
• Gluaction transerasa (GSTs): transfieren glucation (formado por Glu - Cys - Gly) a
diferentes sustancias y son importantes en procesos de destoxificación.
Los metabolitos por tanto resultantes de la fase I o II, son sustancias más reactivas o
polares pero inactivas, pudiendo ser más tóxicos o incluso más activos (por ejemplo los
metabolitos del paracetamol).
4. EXCRECCIÓN DE XENOBIÓTICOS
No son las únicas vías, pero si las más importantes, encontramos otras como la vía gástrica
(heces), mamaria, pulmonar, salivar, cutánea, lagrimas, vaginal, etc.
• El peso molecular del fármaco: peso molecular bajo (<200) se eliminará por la orina,
mientras que los de peso molecular alto (>200) lo hacen a través de la bilis. La
aspirina por ejemplo al tener un peso de 180 KD se excretara por orina.
• De la presencia de grupos polares: a mayor grupos polares pasa peor por las
membranas.
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4.1 EXCRECCIÓN RENAL
La excreción renal se lleva a cabo por los mismos mecanismos por los que ocurre la
filtración glomerular para eliminar la orina.
• Difusión pasiva: por diferencia de presión entre los capilares sanguíneos y el interior
de la cápsula de bowman. Se filtran casi todas las moléculas con excepción de: las
que se encuentran unidas a proteínas plasmáticas y aquellas de peso molecular
elevado, que pasan a través de los poros intracelulares presentes en los capilares del
glomérulo renal. La aspirina se une a un 99% a proteínas plasmáticas, el 1% restante
es el que ejerce su acción y conforme se va eliminado se va desuniendo de las
proteínas.
Dos sustancias que compitan por un transportador van a producir competición, si hay uno
con más afinidad que otro, aumenta la concertación plasmática del otro, pudiendo producir
toxicidad. Provenecit + amoxicilina: el provenecit tiene mayor afinidad que la amoxicilina,
por tanto si se administran juntos se alcanzaran grandes cantidades del provenecit en la
orina, encontrando altas concentraciones de amoxicilina en el plasma.
• Reabsorción tubular: de los 180 litros del agua filtrada en el riñón, solo se eliminan
unos 2 litros. Lo mismo ocurre con los xenobióticos, la mayor parte se elimina por
difusión pasiva, el que una sustancia se reabsorba o no depende de:
• Liposolubilidad del compuesto: a mayor liposolubilidad, más apolar, por tanto más
cantidad se reabsorbe.
La orina tiene un pH de 6,3, en función de lo que se ingiera este pH variara, por ejemplo
legumbres y verduras son alcalinizantes, por el contrario las carnes son alcalinizantes.
• Fármacos sin capacidad de ionizarse con una simetría de grupos lipofilos o hidrófilos
que favorecen la secreción biliar.
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• Compuestos órgano metálicos.
La mayoría de los xenobióticos han aparecido en el medio ambiente durante los últimos
100 años.Los procesos más importantes por los que se degradan los compuestos
xenobióticos son la fotodegradación por radiaciones solares, los procesos de oxidación y
reducción química y la biodegradación por los microorganismos. Pero debido a su
estructura inusual, algunos xenobióticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradación, llegando a ser
contaminantes. La razón fundamental de que muchos compuestos sintéticos no sean
fácilmente biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura
química.Muchos compuestos sintéticos tienen estructuras químicas distintas a las de
compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras similares a las naturales
suelen contener modificaciones que los hacen muy estables. Esto hace que las
capacidades degradativas de los seres vivos actúen más lentamente.Estos compuestos
sintéticos tienen un gran interés desde el punto de vista de la microbiología, porque
gracias a su existencia se ha producido la desviación de rutas metabólicas capaces de
atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono para el sustento de
muchos microorganismos.La actividad industrial y el desarrollo tecnológico producen
necesariamente residuos, los problemas actuales de contaminación ambiental por
especies químicas tienen su origen mayoritario en:
• El desarrollo a gran escala de la química de síntesis desde comienzos del siglo XX.
Este desarrollo introdujo y sigue introduciendo en la Naturaleza un tipo de enlaces
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químicos prácticamente desconocidos en la Biosfera (xenobióticos), sobre todo de
átomos de carbono unidos covalentemente a grupos muy electronegativos
(halógenos y grupos nitro y amino), lo que confiere una extraordinaria estabilidad a
los productos resultantes.
CLASIFICACIÓN
Algunos de los xenobióticos más conocidos son los plaguicidas entre los que se incluyen
herbicidas, insecticidas, nematicidas, funguicidas, etc.Los compuestos xenobióticos pueden
ser considerados hidrocarburos con diversos grupos sustituidos, por tanto conviene tener
en cuenta las rutas de degradación de los hidrocarburos alifaticos, alicíclicos y aromáticos.
PESTICIDAS
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Herbicidas Clorofenólicos
Las sales y ésteres de algunos de los ácidos clorofenólicos, son irritantes moderados de la
piel, ojos y mucosas respiratoria y gastrointestinal.
Los organoclorados son tóxicos, su persistencia en el ambiente sin ser destruidos llega a
ser de años y se bioacumulan, es decir, van aumentando su concentración al ir
ascendiendo en la cadena trófica. Los cloruros orgánicos se absorben en varios grados en el
intestino, pulmón y piel. Después de la exposición a algunos cloruros orgánicos, una parte
importante de la dosis absorbida se almacena en el tejido graso, como el compuesto
principal inalterado. La mayoría de los cloruros orgánicos son, en cierto grado, desclorados,
oxidados y, después, conjugados. La acción tóxica principal de los pesticidas de cloruros
orgánicos se dirige al sistema nervioso, algunos agentes tienden a causar efectos menos
severos, y otros están asociados con ataques más violentos y muertes.
DDT
Insecticidas Organofosfatados
Los organofosfatos son muy tóxicos para el hombre, tanto, como los más conocidos
venenos entre los que destacan el arsénico, la estricnina o el cianuro. Desde la remoción de
los insecticidas de cloruros orgánicos, los insecticidas organofosfatados se han convertido
en los insecticidas de mayor uso en la actualidad.
2. DETERGENTES SINTÉTICOS
Los detergentes aniónicos son todavía los de mayor uso en lavado de ropa. Los detergentes
catiónicos son tóxicos para microorganismos en las concentraciones normalmente
utilizadas para limpieza. Se emplean cuando se desea una buena desinfección, aparte de la
limpieza, como en hospitales, restaurantes, etc. En los últimos años se ha descubierto que
los detergentes no iónicos del tipo alquilato tienden a persistir en aguas naturales
alterando procedimientos de reproducción de peces y otros organismos acuáticos.
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4. HIDROCARBUROS ALIFÁTICOS CLORADOS (CAH)
Los CAH con dos átomos de carbono pueden ser saturados (etanos) o insaturados (etenos).
Los disolventes clorados se han empleado mucho en la limpieza de ropa, motores, piezas
electrónicas y otros artículos contaminados por grasa.
Pentaclorofenol (PCP)
Es uno de los conservantes de madera de uso más difundido. El cloro es un grupo que
extrae electrones que convierte al grupo hidroxilo de los fenoles clorados en un ácido más
fuerte. Son bastante solubles en agua, por lo que se encuentran corrientemente entre los
contaminantes de aguas subterráneas, además de suelos de alto contenido orgánico y
sedimentos.Los PCP y otros fenoles clorados son biodegradables de forma aerobia y
anaerobia. El PCP es tóxico para microorganismos a concentraciones tan bajas como 1
mg/l, pero puede conseguirse la tolerancia a concentraciones muchos más altas mediante
aclimatación.
Dioxinas
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• Físicas: insolubilidad.
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