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LAS LEISHMANIASIS
:
DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL
1
Obsequio cortesía de Laboratorios Intervet S.A.
Edita:
Laboratorios Intervet S.A. Polígono El Montalvo, S/N Apartado 3006 • 37080 Salamanca
Imprime:
Gráficas Varona. Pol. Ind. El Montalvo, parc. 49 37008 Salamanca
Diseño:
Clik!. Mª Auxiliadora 16, P. 4 37004 Salamanca
Dep. Legal: xxxxxxxxx
LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL
Jorge P. Alvar Ezquerra
Centro Colaborador de la OMS para Leishmaniasis Servicio de Parasitología Centro Nacional de Microbiología Instituto de Salud Carlos III Madrid
2ª edición año 2001
Para la revisión de esta edición J. A. recibió apoyo del Fondo de , Investigaciones Sanitarias (B.A.E. 99/5038) y del Christ s College, Universidad de Cambridge
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 5 A Carmen. perseverante y callada entre las páginas de este libro . mi mujer.

6 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO .

................................... ........................................................................................................................................... .................................................................................. ................................................. ............................................................................................... ...................................................................................................................................................................................................................................... EL PROTOZOO II............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................1................................................................................. .............2.................................................................................................................2........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................2 Las antroponosis V.................................................. ......................4 Aplicaciones de la hibridación con sondas III.......................................................................................................................................................................................... .........................1 Técnicas fenotípicas de caracterización III.. ................................................................................................................1 Ciclo biológico II........................................... ........................................................................ 17 18 II..................... ....................................................................................................................................................................................................................................................................... ...............................................................................2...............................3 Hibridación con sondas de ADN genómico III......1 Características de los reservorios V............................................................2.............................................................................3 Organización genómica Referencias ................................................................. ......................................... .........................................................................3 El perro como reservorio Referencias ....................................................................................2................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................................... .....................................2 Morfología y membrana II......... ........ EL VECTOR IV.................................................................2 Técnicas genotípicas de caracterización III...........................................................................2.................................................. .............................2 Hibridación con sondas de ADN del kinetoplasto III... ............................... .................................. ......................... ...................................................... ............1 Filogenia II.................... ......................................................................................LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 7 Índice Prólogo Introducción Notas a la segunda edición ........................................................................... V........................................................................................................................................................................................................................................................................... 19 19 21 21 21 25 29 35 35 35 42 42 43 44 44 45 47 55 55 55 59 60 65 69 69 70 72 75 III.......................................... ......2........................................................................................... ........................3 Metaciclogénesis IV.......................................................................................................................................... TAXONOMÍA III............................................................................................................2 Leishmania II........................................................... EL RESERVORIO V....2 Morfología IV.....................................................................................................................................................................................................................................................1 Caracterización mediante isoenzimas III...................................................................................................4 Capacidad vectorial Referencias ............................................................................ ............................................................ IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Referencias ...............................................2............................................................................................................................................................................................... 11 13 15 I................. .........................................................................................................................................5 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y sus variantes: RAPD y PCR-RFLP Referencias IV........................ ...............................................................................................................1 Biología IV.............................................................................................................................1 El polimorfismo en el tamaño de los fragmentos de restricción (RFLP) III.....

..........................6 Tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo VIII................................1 Métodos de aislamiento VII........................... ........................................................................................1.................................................................................................. ......................................................................8 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VI...............................................................................b Subgénero Viannia.2 Otros medicamentos de utilidad relativa VIII...............................................................................................................................................................................................................................a Subgénero Leishmania 86 VI............................. ........................................................2..................................1......................................................2 Aspectos clínicos y ecoepidemiológicos 83 VI........................................................................8 Resistencias Referencias IX......................... TRATAMIENTO VIII.....................2 Leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo 86 VI.................................7 Tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo VIII................................................................................................................................................... ..............2.................1 Respuesta inmune 77 VI................................................1............................................................. Las Leishmaniasis mucocutáneas88 VI......... ..................................................2.......................................................................................1 Derivados de los imidazoles VIII 2........................................... .......................... ........................ ............2..................................................................................................................... ......................... ................... Leishmaniasis y Sida 94 Referencias 99 ................................................................................. .....................1 Medicamentos fundamentales VIII........................... .................................................................................................................................................................................................................................................................................................... ...........1..........................................1 Un programa de control IX............................. ........................................................................................................................................................... .................................................................................................................................................................................... .................................................3 Leishmaniasis viscerales 90 VI.................................... DIAGNÓSTICO VII...........................2....2 Inmunodiagnóstico VII.....................................................................................................................................................2....2............................4 Paramomicina y aminosidina VIII......................................... ................. ............... 103 104 106 106 106 109 111 115 115 115 116 117 118 118 119 119 119 120 121 126 128 129 131 133 VIII................................................ .... Formulaciones lipídicas VIII........................................................................................................................................... ................................... ........................................................1........ ...............2.................. ........................................................................................................................................ ..................3 Inmunomoduladores VIII.............. ...2 Miscelánea VIII....................3 El diagnóstico de la leishmaniasis asociada al Sida Referencias .....3 Pentamidina VIII................................................2 Vacunas Referencias .................................................. CONTROL IX............................................................................................................................................................................................2.......................................................1 Intradermorreacción de Montenegro VII..........................................................................................1 Leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo 83 VI.........................................2 Serología VII.............................. CLÍNICA Y ECOEPIDEMIOLOGÍA 77 VI..................................................................... ............................... ..................................................2......................................................................................................................................................................................................................................................................2...............................................................................................1 Antimoniales pentavalentes VIII....................4 Las leishmaniasis en España.................................................................................. 139 139 147 150 .............................. ............................ ............................................................ .....4 Tratamiento de las leishmaniasis viscerales VIII.............................................................................................................................................................................................................................5 Miltefosina VIII................................................................................. VII................................... .................................................................................................. .............................................................................................................................................. ........................................... ..................5 Tratamiento de las leishmaniasis asociadas al Sida VIII.......2 Anfotericina B.......

...................................................5 Tratamiento X............ .........................................................................5........................................................................................................................................................................ .................................................................................................................................................................................................................5. .............................................................................................................................................................................................................................................. ........................................................................................................ LEISHMANIASIS CANINA X........................................................... .................................................................................. 200 201 .......................................................................................................................6 Control Referencias Epílogo Fotografías ..................................... .................................................................................................................... ...............5.........................................................................2 Anfotericina B X............................................................4 Diagnóstico X......................................................................................................................................................................................................................................1 Antimoniales X...............................................2 Patogenia X.............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................1 Historia natural y respuesta inmune X.. ........................................ .............3 Otros tratamientos X................................. .................................................... 153 153 157 160 164 168 168 174 186 190 194 ........................................LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 9 X..........3 Clínica X................................................................................................................................................................................................................................................................. ...................................................................................................................................................................................................................................................


Estas situaciones pueden ser las habituales o pueden presentarse de manera completamente nueva debido a factores de riesgo emergentes tal y como aparece la leishmaniasis en el sur de Europa. al vector y al reservorio humano y/o animal.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 11 Prólogo Durante las dos últimas décadas las leishmaniasis han ido creciendo con una notable extensión geográfica y un mayor número de casos notificados. En fechas recientes han ocurrido epidemias severas de leishmaniasis visceral. con frecuencia asociada al Sida entre los drogaditos intravenosos. es de primera importancia en la lucha mantener un buen nivel de vigilancia difundiendo su conocimiento. por su gran calidad. En ausencia de vacuna. las familias que viven en pésimas condiciones sanitarias junto a sus animales domésticos en Afganistán o Siria. frecuentemente mortales. un conocimiento puesto al día que permite identificar y responder a cualquier situación epidemiológica. Las leishmaniasis cutáneas y visceral son enfermedades tradicionalmente relacionadas con las modificaciones del medio ambiente y el desarrollo económico. trabajadores que deforestan la selva primaria amazónica para abrir nuevas vías de comunicación en Brasil o para realizar prospecciones petrolíferas en Colombia. creando en muchos países un problema de salud pública nuevo o empeorándolo. El libro que tenemos en las manos es buena prueba de ello. Este libro. Philippe Desjeux CDRS Organización Mundial de la Salud . los nuevos proyectos agrícolas. contribuye de manera importante al conocimiento y a la lucha contra las leishmaniasis. en el este de África y en el subcontinente Indio. en especial con los procesos de urbanización. sobre todo en los países de habla hispana. la deforestación y las migraciones de gentes no inmunes a zonas endémicas. agricultores de India o Nepal que duermen junto a sus vacas sagradas. Como las leishmaniasis representan enfermedades de gran diversidad clínica y epidemiológica en lo que se refiere al parásito. la construcción de presas para cultivos. la Organización Mundial de la Salud recomienda para la lucha contra las leishmaniasis un diagnóstico precoz seguido del tratamiento inmediato asociando medidas específicas adaptadas a cada situación epidemiológica para controlar los vectores y reservorios. Los niños que cuidan el ganado en Etiopía o Sudán. todos tienen algo en común: están expuestos a la picadura de un flebotomo infectado y al riesgo de contraer una leishmaniasis cutánea o visceral.


Estas páginas son en gran medida consecuencia del trabajo realizado por el Laboratorio de Referencia. el de entomología de la Tesis de Ricardo Molina. se han tratado las leishmaniasis en sus distintas vertientes. El editor. el material iconográfico se debe al esfuerzo de Jean Marc Lohse y. Rufino del Álamo. Al pertenecer el libro a una colección –por otro lado cuidadosamente editada por la Junta de Castilla y León– tenía que reunirse en formato y contenido con los otros hermanos ya aparecidos. hoy Centro Colaborador de la OMS. Por ir dirigido al amplio espectro de graduados en ciencias biomédicas. ha sido muy sensible en nuestro caso y ha permitido que el libro llegue a su destino. profundizando sobre todo en la leishmaniasis mediterránea. El buen hacer de los restantes compañeros del Servicio de Parasitología y el apoyo constante de la Dirección del Centro Nacional de Microbiología y de la Dirección del propio Instituto. muchos otros datos emergen del trabajo rutinario de Rafael Ortiz. Emilia García. Éstos son. La hemos transgredido. lo referente a la reacción en cadena de la polimerasa de las investigaciones de Beatriz Gutiérrez–Solar. dentro de una gran libertad. por lo que sólo son conocidos en el ámbito de los especialistas. Dr. para la Leishmaniasis del Instituto de Salud Carlos III. muy especializados y escritos en inglés. en fin. Muchos capítulos son compendio de las publicaciones científicas y tesis doctorales hechas en los diez últimos años por nuestro equipo. una y otra vez por varios motivos. . sin embargo. la respuesta inmune en los enfermos coinfectados por Leishmania y VIH de Javier Moreno. el de inmuno–diagnóstico de los trabajos de Carmen Cañavate y Mohammed El Bali. Ellos son los auténticos hacedores de este libro. sin embargo. Con Las leishmaniasis: de la biología al control hemos pretendido hacer una obra para aquellos postgraduados interesados en una aproximación rigurosa y actualizada. María Aguilera y Margarita Bravo. El capítulo de taxonomía es deudor de la Tesis de Maribel Jiménez Alonso.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 13 Introducción Sobre las leishmaniasis se han escrito libros y monografías por primerísimos maestros por lo que el tratado que hoy presentamos no puede ser sustituto de ninguno de los anteriores. conforman un ambiente agradable en el día a día. quien además me ha ayudado de manera ímproba en lo informático. la leishmaniasis canina de Javier Nieto y Fernando González. Teresa Gárate y Esperanza Rodríguez hicieron valiosas sugerencias al texto. procurando ser ponderados y exigentes en los aspectos más generales.

1997 . en especial al Dr.14 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Quiero expresar mi agradecimiento a aquellos compañeros y amigos que han enriquecido la obra aportando valiosas fotografías de sus colecciones particulares. El autor. homenaje a los amigos y colaboradores. Philippe Desjeux del CTD/OMS. Este libro es. sobre todo.

a través de Fernando Franco y Antonio González. Cambridge Septiembre. a Carmen Cañavate. El autor . Javier Nieto. hemos elaborado un nuevo capítulo (capít. hemos podido realizar la segunda edición del mismo. En capítulo aparte (capít. Confiamos que esta segunda edición sea agradable a la lectura y.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 15 Notas a la segunda edición Ha sido muy gratificante ir viendo a lo largo de estos cuatro años la aceptación que el libro ha tenido entre colegas y estudiantes españoles e iberoamericanos. Vélez. hemos actualizado aquellos aspectos más significativos de cada capítulo. clínica. Fernando Laguna. sin poder ser exhaustivos pues cada año se publican casi 300 trabajos de leishmaniasis. Ricardo Molina. El material iconográfico ha sido cambiado y ampliado sustancialmente. Carmen Chicharro. Javier Moreno. 2000 . En él me ha ayudado. María Flores. Miguel Angel Morales. Por el contexto en el que aparece nuestra leishmaniasis. X) dedicado al perro en lo que se refiere a la historia natural de la infección/enfermedad. Con el sentido de concisión propuesto en la obra original.. Mi agradecimiento se repite con igual intensidad a todos mis colaboradores de la primera edición y a los que se han ido incorporando de manera entusiasta: Carmen Chicharro. diagnóstico. de manera especialísima. Rogelio López–Vélez. por orden alfabético. un nutrido grupo de especialistas amigos ha querido releer y comentar el texto para conseguir una visión más precisa de cada capítulo. Israel Cruz.A. Christ s College. útil. V) se ha respetado el perro como reservorio. Philippe Desjeux. tratamiento y control. Mar Ares y Mª Carmen Ramírez. sobre todo. Javier Nieto e Iván D. veterinario del equipo. y también a la positiva actitud de la Junta de Castilla y León. Una vez más. Mi agradecimiento va. patología. Gracias a la generosa ayuda de Intervet S.


000 viscerales y casi 1. sólo en el estado de Bihar. El mayor impacto lo representan las epidemias de leishmaniasis visceral en India donde. localizadas en zonas remotas. La mayor parte de los casos viscerales se concentra en el subcontinente Indio y en el este de África (mapa 1. animal parasitado. de ellos 500. podemos estar frente a úlceras cutáneas de evolución benigna que en ocasiones se complican como formas mucocutáneas. pag. Orden Diptera). Al menos existen veinte especies patógenas de Leishmania que son transmitidas por la picadura de los flebotomos (clase Insecta. En otras ocasiones podemos estar frente a formas viscerales de evolución fatal que.000 personas han contraído la enfermedad desde 1993 o en el sur de Sudán donde unos 100. leishmaniasis cutáneas difusas o lesiones recidivantes. IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Los protozoos del género Leishmania causan las leishmaniasis. Entre estos dos polos hay una gama amplia de posibilidades clínicas. 236). a que hay más número de enfermos declarados7.6 (mapa 2. La prevalencia e incidencia sólo pueden ser estimadas de manera tentativa por ser enfermedades de transmisión rural. estos protozoos son. Las leishmaniasis aparecen en 88 países de diversos contextos geográficos. insecto vector y sujeto susceptible conforman la cadena epidemiológica. con una prevalencia de 12 a 14 millones de enfermos y una incidencia de unos dos millones de casos nuevos anuales. un grupo de enfermedades que cursan como úlceras cutáneas o como graves afectaciones viscerales. según la zona geográfica.000 enfermos han muerto al comienzo de los años . 236). mientras que el 90% de los casos cutáneos aparece en el suroeste de Asia y norte de África5. además. parásitos obligados de los macrófagos del hospedador vertebrado. pueden derivar –a pesar del tratamiento– a leishmaniasis dérmicas post–kala–azar. se calcula que 250. Por el contrario.000 cutáneos9. Por tanto. las antroponosis son de transmisión fundamentalmente urbana. Se piensa que la prevalencia tiende al aumento pues se detectan casos en zonas hasta ahora libres y.500. lo que sobrepasa con creces las estimaciones anteriores2. Las cifras que manejan los países sólo son aproximadas como lo prueba la diferencia entre la detección pasiva y activa de casos4. y porque muchos casos no son diagnosticados por falta de atención médica o por ser asintomáticos3. pag. además. La mayoría de las leishmaniasis son zoonosis rurales o periurbanas por lo que el humano se infecta sólo de manera esporádica. La población en riesgo se eleva a 368 millones de personas. Según la especie de Leishmania causante.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 17 I.

. a la mejor detección de los enfermos y. 1996. J. Am. The Leishmaniases. Med. 154: 1003–1011 Copeland HW y cols. 43: 257–259 Desjeux P. Desjeux P. CTD/MIP/WP. Geneva. 45: 267–275 Desjeux P. Universidad de Amsterdam. Today 8: 104–105 Badaró R y cols. a la interrupción del uso de insecticidas contra el paludismo. 14: 417–423 Gradoni L y cols. Trans. epidemiological and clinical studies. Wld. 1992. más que por la propia la guerra civil11.93. Infect. Trop. Referencias 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Alvar J y cols. El incremento global de casos se debe a la penetración de colonos en la selva y medio rural. 1997. Tesis. Dermatol. 1996.18 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 90. Med.35 Zijlstra EE. Quart. 10: 298–319 Ashford RW y cols. 1990.. WHO/HQ. a la mala rotulación de barrios y viviendas en la periferia de grandes ciudades próximas a áreas de transmisión activa.8. Statist.. a la transformación medioambiental que conlleva la alteración de la humedad y vegetación potenciando la aparición de reservorios e insectos involucrados en la leishmaniasis. Parasitol. Geneva. J..). 1991. Soc. Hyg. En: Kala-azar in the Sudan. a las migraciones de poblaciones por distintos motivos. Report on the consultative meeting on LEISHMANIA /HIV co-infection. 1996. Clin. .. En: Information on the epidemiology and control of the leishmaniases by country and territory. Rev. Trop. WHO (ed. al compartir jeringuillas1. En el sur de Europa se ha constatado un aumento de casos ligado a la infección por VIH1. Microbiol. en el caso de la coinfección Leishmania/VIH. R. 1986. Clin. 245 págs. Hyg. Rome 1994. 1992. 1995. WHO. 90: 234–235 WHO. 27 págs.10 y también en población inmunocompetente8. 1993. Hlth. Dis. WHO/LEISH/95.

Cuando un flebotomo parasitado ingurgita sangre de un vertebrado. Si sobreviven las leishmanias. Donovan31 y Wright167 a partir de biopsias viscerales y cutáneas de enfermos de la India.91. De la eficacia de la respuesta inmune y la virulencia de este protozoo depende la progresión de la leishmaniasis. y la liberación de hidrolasas lisosomales. en cuyo intestino se liberan los amastigotes que recuperan la forma de promastigotes y. EL PROTOZOO II. Leishmania es un parásito digénico porque realiza parte de su ciclo biológico en el tubo digestivo del hospedador invertebrado en forma flagelada (promastigote. alcanzan la capacidad infectiva (metaciclogénesis) ya en la proximidad de la probóscide quedando así dispuestos para ser inoculados. Pero Leishmania evade esas reacciones inmunológicas inespecíficas del macrófago para vivir y multiplicarse en su interior. todas estas moléculas son vertidas en el espacio intravacuolar. . sobre todo los macrófagos. se produce su fagocitosis por el macrófago que lo engloba en una vacuola parasitófora para tratar de eliminarlo mediante una cascada de metabolitos derivados del oxígeno. entre los que destaca el óxido nítrico. foto 1). mastigos. inocula con su saliva los promastigotes presentes en la probóscide. en forma aflagelada o amastigote (foto 2).1 Ciclo biológico Este parásito fué descrito en 1903 por Leishman82. del gr. látigo. Desde entonces se llevó a cabo una serie de infecciones experimentales a voluntarios para demostrar el poder patógeno del nuevo protozoo1. y en el vertebrado dentro de las células del sistema reticuloendotelial. tras varios días. con lo que se cierra el ciclo101 (figura 1). Una vez el parásito en los capilares cutáneos del hospedador vertebrado.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 19 II. los macrófagos parasitados son ingurgitados por otro flebotomo.

1) Promastigotes en los capilares sanguíneos. 7) Ruptura de un macrófago muy cargado. 15) Promastigotes infectivos libres en la probóscide. 12) Multiplicación de promastigotes e inserción de flagelos entre los microvilli del endotelio digestivo. consecuencia de la picadura del flebotomo. 5) Multiplicación del amastigote en la vacuola parasitófora. 4) Diferenciación del promastigote en amastigote. 10) Ruptura y liberación de amastigotes en el tracto digestivo del flebotomo. 14) Migración hacia la parte quitinosa del tracto digestivo.20 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 4 5 3 6 2 7 1 8 9 15 10 14 11 13 12 Figura 1. liberándose los amastigotes. 3) Fusión del fagosoma con el lisosoma. Ciclo de Leishmania en los hospedadores vertebrado e invertebrado26. 11) Multiplicación de amastigotes y diferenciación en promastigotes. 13) Multiplicación en región pilórica e íleo con flagelos achatados fijándose en la pared. 9) Ingestión de un macrófago parasitado por un flebotomo al ingurgitar sangre. 8) Fagocitosis de amastigotes libres por un macrófago. . 2) Ataque y penetración por fagocitosis en un macrófago. 6) Multiplicación intravacuolar de amastigotes.

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II.2 Leishmania
II.2.1 Filogenia Este protozoo flagelado está encuadrado en el Reino de los Protistas ingestadores164, de la siguiente manera83: Reino Subreino Filo Subfilo Clase Orden Suborden Familia Género PROTISTA Haeckel, 1866 PROTOZOA Goldfuss, 1817 SARCOMASTIGOPHORA Honigberg–Balamuth, 1963 MASTIGOPHORA Deising, 1866 ZOOMASTIGOPHOREA Calkins, 1909 KINETOPLASTIDA Honigberg, 1963 TRYPANOSOMATINA Kent, 1880 TRYPANOSOMATIDAE Doflein, 1901 Leishmania Ross, 1903
La multiplicación de las especies de Leishmania en las diferentes porciones del tracto digestivo de los vectores, hace que se puedan agrupar en hipo–, peri– y suprapilarias. Las primeras son las más primitivas desde el punto de vista evolutivo y están representadas en la actualidad por Sauroleishmania spp, cuya transmisión se sigue haciendo por contaminación fecal; son propias de reptiles y no son patógenas75, pero sus orígenes se remontan al periodo Jurásico donde proliferaban los grandes reptiles a los que parasitaban. Desde entonces se ha depurado la relación entre las especies de Leishmania, sus vectores y reservorios hasta llegarse a la estrecha vinculación actual72. En una situación intermedia en la escala filogenética, se encuentran las leishmanias de multiplicación peripilórica pero ya de transmisión anterior, agrupadas en el subgénero Viannia, todas del Nuevo Mundo, las cuales parasitan mamíferos primitivos como son los armadillos, perezosos y osos hormigueros. Las leishmanias del Viejo Mundo se multiplican en las porciones suprapilórica (próximas a la probóscide), son parásitas de mamíferos más actuales, incluído el hombre, lo que indica que son las más recientes en la escala evolutiva. En efecto, el desarrollo del aparato picador–chupador se considera una especialización tardía de los insectos, circunstancia que aprovechan los parásitos para ser transmitidos. II.2.2 Morfología y membrana
Leishmania pasa por una serie de etapas. Cuando los promastigotes se
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encuentran anclados a las microvellosidades del tubo digestivo del flebotomo, lo hacen gracias a un flagelo muy largo; el cuerpo mide unas 10 µm y tiene el kinetoplasto muy próximo al núcleo celular, se denomina promastigote nectomona70. Al progresar hacia porciones anteriores del estómago, el cuerpo se hace más rechoncho y el flagelo –rico en lipofosfoglicanos– se achata para facilitar su adhesión a las lectinas que revisten el tubo digestivo, el kinetoplasto está en posición anterior y carece de capacidad infectiva; se llama entonces promastigote haptomona114. Hacia los diez días después de haber entrado en el insecto, el promastigote pierde la adherencia al cambiar la configuración del lipofosfoglicano, el flagelo se hace muy largo en comparación con el cuerpo fino y corto, hay una bolsa flagelar grande rellena de vesículas exocíticas y material de secreción, deja de multiplicarse pero recupera la infectividad, y se sitúa ya de manera libre en la hipofaringe, listo para ser inoculado; es el promastigote metacíclico132. Una vez que el promastigote ha sido inoculado a su hospedador vertebrado, el kinetoplasto está paralelo al núcleo, la bolsa flagelar se hace muy profunda, el cuerpo se ovala, y el flagelo empieza a reducir su tamaño; esta forma se llama paramastigote71. Antes de las primeras 24 horas de haber penetrado en el macrófago, el amastigote ha completado su forma típica en el macrófago. Los amastigotes son redondeados, de unas 2 a 4 mm de diámetro; contienen núcleo y kinetoplasto que toman coloración púrpura con la tinción de Giemsa, aunque el segundo más intensamente (foto 1). En ocasiones, entre el kinetoplasto y la pared celular, se observa un rudimento de flagelo llamado rizoplasto. La forma de amastigote es de presentación intracelular, alojada en la vacuola parasitófora del macrófago, vacuola que suele variar de tamaño dependiendo de la especie parásita. Varias son las características morfológicas y fisiológicas de Leishmania75. Tanto el promastigote (en cualquiera de sus formas) como el amastigote son células bien organizadas (foto 3), con una membrana citoplásmica en cuya superficie se dispone el glucocálix o cubierta de gluconjugados que actúa como interfase entre el parásito y el medio externo en el que se encuentre (tubo digestivo del flebotomo o vacuola parasitófora del macrófago), glucoconjugados que son clave para la supervivencia del parásito. En la bolsa flagelar hay una mayor concentración de moléculas propias del glucocálix. Debajo de la membrana se disponen en espiral los microtúbulos subpeliculares que confieren una morfología relativamente estable y cierto movimiento contráctil63. La membrana celular del promastigote se invagina en una bolsa para alojar al flagelo, constituido por nueve pares de microtúbulos periféricos y uno central, siendo sus componentes principales la actina y tubulina. Este flagelo, de unas 20 µm de longitud, se encastra en
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la matriz celular en el llamado corpúsculo basal que es un conjunto de microtúbulos. El flagelo establece contacto con la membrana de la bolsa flagelar mediante hemidesmosomas. El núcleo está formado por una doble membrana en cuyo interior se encuentra el nucleolo y la cromatina, condensada en histonas52. En el citoplasma se encuentran los retículos endoplásmico liso y rugoso en conexión con el núcleo, y los ribosomas formando cadenas arrosariadas, independientes de los retículos27. El aparato de Golgi está compuesto por media docena de sacos en conexión con unas vacuolas 51; además hay lisosomas, vacuolas lisas, enzimas metabólicos, cuerpos amorfos, gránulos de iones de Mg++, Ca++ y Zn++ y acantosomas81,90. En los amastigotes y en los promastigotes más evolucionados, sobre todo los metacíclicos, aparece un orgánulo lisosomal voluminoso llamado megasoma, cargado con una serie de cisteín proteinasas, enzimas proteolíticas de 18 a 31 kilodaltons, asociadas con la capacidad invasiva96,119. En la proximidad del corpúsculo basal se encuentra el kinetoplasto (foto 4), estructura rica en ADN que pertenece a la única y gran mitocondria celular existente13. El cuerpo celular tiene unas 15 µm de longitud. Las leishmanias se alimentan heterotróficamente. El metabolismo (revisado en54) de los carbohidratos es incompleto hasta ácidos orgánicos y CO2 mediante fermentación aerobia por glucolisis y por la ruta de las pentosas fosfato89. La glucosa es utilizada como fuente energética: el azúcar es acumulado a través de la membrana gracias a un sistema de proteínas transportadoras, pero también por un sistema que incorpora la glucosa citoplasmática dentro del glucosoma, organela donde está la mayoría de los enzimas de la glucolisis100,107 y donde suceden los primeros pasos de la misma utilizando una pequeña cantidad de enzima78. La compartimentalización de la glucolisis en los glucosomas es algo muy característico, de hecho, éstos suponen el 4% del volumen del parásito, lo que da idea de la importancia que tienen. El aporte energético más importante se hace, sin embargo, a partir de los carbonos de los aminoácidos168. En lo que se refiere a los ácidos nucleicos, las leishmanias no son capaces de sintetizar de novo las purinas aunque sí las pirimidinas58; entre los metabolitos más importantes se encuentran las putresceínas y espermidinas. De forma general se acepta la multiplicación asexual (agamogonia) en Leishmania, por bipartición longitudinal de los promastigotes, con excepción de las formas metacíclicas que no se dividen: primero el núcleo, luego el corpúsculo basal, después se forma el flagelo y finalmente el soma. Los amastigotes pueden dividirse bien por bipartición o por división múltiple. La membrana celular es una bicapa lipídica convencional, pero en su superficie se han identificado una serie de moléculas relacionadas con la capacidad invasiva del parásito; estas propiedades se resumen en la tabla 1
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EPIDEMIOLÓGICO
Tabla 1. Moléculas principales de la membrana de Leishmania y propiedades
MOLÉCULA FUNCIONES * * * * 500.000 copias por promastigote y anclaje GPI Polimórfica y conservada entre las especies de Leishmania Es un metaloenzima con acción proteasa Aparece en promastigotes y amastigotes pero en éstos está en el lisosoma * Fijación a los linfocitos CD4+ humanos para interferir la inducción de la respuesta inmune * Defensa frente a los enzimas proteolíticos del flebotomo * Penetración en el macrófago directamente o por el receptor C3 * Protección dentro de la vacuola parasitófora frente a los enzimas lisosomales del macrófago * Regulada por tres clases de genes según se trate de promastigotes en fase de cremiento logarítmico, estacionario o amastigotes REF.
15,38,39,99 16,28,40
gp63
33,44,48,49
62
3,22,25,147
154
74,99,127 ,128,152,154
gp46
* Mayoritaria y anclaje GPI * Presente en el subgénero Leishmania pero ausente en Viannia * Resistente a la degradación proteolítica en el macrófago
* 5 millones de copias en el promastigote, muy poco abundante en el amastigote. Anclaje GPI * Resistencia a la degradación por las hidrolasas lisosomales en el flebotomo y en el macrófago * Se deposita en el extremo flagelar para anclarse a los microvilli intestinales del insecto *Protección del promastigote frente al complemento C5b–9 * Fija la fracción C3b del complemento en la superficie del parásito para reconocer receptores CR3 y CR1, y las integrinas LFA–1del macrófago * Inhibe la respuesta oxidativa del macrófago * Inhibe la producción de óxido nítrico en el macrófago * Protección de las hidrolasas lisosomales del macrófago * Metaciclogénesis mediante incorporación o pérdida de azúcares *Varios millones de copias y anclaje GPI * ¿Papel en la invasión del macrófago? * ¿Precursores del LPG? * ¿Anclaje de otras moléculas? * Inhibidores en la induccón de NO
125 61,97 67 ,85
LPG
68,92,93,1 12,159
67 ,77
29,77 14 ,1 1 3,1 1 18
46,68,1 7 1 46 30 60,92,98 23,94,1 31
Fosfolípidos de glucosilinositol
93 120,1 34 1 34
LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 25 (revisado en101). Recientemente se ha puesto a punto un protocolo que simplifica el análisis cromosómico166.55 x 107 nucleótidos) con 36 cromosomas entre 0. con unos 3.59.145. cromosomas homólogos pueden aparecer como dos bandas. hasta el punto que es casi específico de cepa20. En particular. Quizás se puede deber a que una cepa aislada es.5 megabases (3.129. encargado de la multiplicación del parásito. Este sistema de anclaje es de extraordinaria importancia en la biología de Leishmania43.2.109. El tamaño del genoma de Leishmania (en su versión haploide) varía con las especies. infantum tiene un genoma de 35. al contrario.3 Organización genómica Los protozoos pertenecientes al orden Kinetoplastida presentan un ADN genómico (ADNg) localizado en el núcleo celular.133.135. Cromosomas.35 a 3.161.144. se anclan a la membrana del protozoo mediante una estructura glucosil–fosfatidil–inositol (GPI. El patrón del cariotipo de Leishmania obtenido mediante electroforesis de campo pulsado es difícil de estudiar al no condensarse durante la mitosis. por lo que el patrón de bandas de una electroforesis sería resultado de los cariotipos de los diferentes clones existentes en cada aislamiento6. localizados en el núcleo. localizadas a lo largo del genoma en regiones no codificantes o que caracterizan los extremos de los cromosomas como secuencias asociadas a los telómeros.136. L. hay ADN en forma de minisatélites y microsatélites que son secuencias repetidas en tándem.65.0 megabases165. En general se acepta que Leishmania es un parásito diploide y funcionalmente asexual. revisado en126) y a los macrófagos por receptores. Además. y un ADN extracromosómico situado en la única mitocondria. la glicoproteína de 63 kilodaltons (gp63) y el lipofosfoglicano (LPG). Los cromosomas poseen dominios centrales conservados y extremos polimórficos . llamado ADN del kinetoplasto o ADNk141. por lo que el número exacto de cromosomas no es bien conocido11. que se divide independientemente. una estructura en mosaico y cuando se realiza el estudio del cariotipo se parte de 107–108 promastigotes. favoreciendo la penetración de Leishmania22. y hasta cuatro megabases en los de mayor tamaño115. El material genético de los protozoos del orden Kinetoplastida está organizado en cromosomas. Además.5 x 107 pares de bases50. en realidad. con un genoma constituido por 34 a 36 cromosomas.15 megabases en el caso de los minicromosomas. siendo el ADNg más del 80% del total84. Ciertos cromosomas no homólogos pueden migrar conjuntamente como una misma banda y. II. hay elementos circulares o episomas. además de extremadamente polimórfico. Las más abundantes. Estos cromosomas tienen un tamaño de unos 0.

158 (ver apartados III.110. Sin embargo. Phlebotomus papatasi. panamensis4. este protozoo puede amplificar segmentos de su genoma como amplicones minicromosomales. formadas por secuencias repetitivas que no se condensan durante el ciclo mitótico. serín como fotocopias. braziliensis y L. es decir. lo que permitiría amplias oportunidades de asociación entre las dos especies. cariotipos y RAPD32. al igual que otros protozoos parásitos existe intercambio genético. braziliensis mediante tipificación isoenzimática. peruviana y L. Bajo condiciones de estrés o presión medicamentosa.2). tropica79 y de L. de un roedor del desierto y de un perro doméstico. Aunque este tipo de reproducción no se ha demostrado en Leishmania. por regla general. major y L. y poliadenilación en el extremo 3´. cuando se quiere reemplazar un gen para que el parásito pierda su virulencia y ser así utilizado como vacuna. los intentos de formar híbridos en el vector –en definitiva. los genes se transcriben como precursores de ARN policistrónicos. Entre ambas partes del cromosoma hay una región subtelomérica que interviene en la segregación cromosómica y tiene interés taxonómico49. Durante los diez últimos años se ha ido sugiriendo la hipótesis de la reproducción sexual6.26 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO o regiones teloméricas. Se considera que una espeice es clonal cuando los descencientes son idénticos a los progenitores. que se consideraron híbridos naturales de L. de hecho. hace falta inactivar ambos alelos para lograr un mutante nulo homocigoto (“knockouts”)21. hay una serie de hechos que así lo indican: a) Leishmania es predominantemente diploide. infantum y L.1 y III. en Arabia Saudí se aislaron dos cepas.69. Se produciría . Hasta el momento. Ambas coexisten en la misma zona y comparten un único vector. Mucho se ha especulado al respecto.104. o para hacerlo más vulnerable a la acción de un medicamento. Éstos se procesan mediante la adición de una secuencia conservada de 39 nucleótidos en el extremo 5´.139. Así. un nicho ecológico cerrado. Algunos autores han filmado en el laboratorio la formación de híbridos (sincariontes) de L. lo que impide el estudio de estos cromosomas por métodos convencionales80. Algo similar se ha detectado en el valle andino de Huanuco (Perú). A este proceso se le conoce como “trans–splicing”155 Reproducción del parásito: ¿clonalidad o sexualidad?. donde se podrían entrecruzar las cepas en la naturaleza– han fracasado siempre56. dando lugar a ARNm monocistrónicos individuales. donde se ha demostrado la existencia de hídridos de L. arabica mediante estudios de isoenzimas y análisis de la organización genómica41. denominada secuencia “spliced–leader”. no se ha demostrado que los genes de Leishmania contengan intrones y. b) La formación de híbridos naturales ha sido descrita en varias ocasiones.

además. por tanto. En el caso concreto de Leishmania.130. El ADNk representa hasta el 20% de todo el ADN del parásito y está formado por una red gigante de miles de moléculas circulares. Se originan como respuesta a la presión ejercida por ciertos medicamentos. Su proceso de replicación ha sido motivo de varias revisiones110. En el genoma de Leishmania.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 27 una elevada divergencia en los cariotipos10 con líneas clonales uniparenterales donde las células hijas serían idénticas entre ellas. Si. los minicromosomas que pueden aparecer espontáneamente o como consecuencia de la exposición a condiciones adversas como la presión medicamentosa.86. dentro de la membrana mitocondrial y de carácter inusual en la naturaleza14. Toda esta discusión no es puramente académica pues la recombinanción genética podría tener implicaciones médicas y taxonómicas. Kinetoplasto. existirían clones importantes y clones menores. Está constituido por un disco visible al microscopio óptico que contiene 107 pares de bases de ADN mitocondrial o ADNk24. y son resultado de la amplificación de secuencias genómicas9.138.108. se favorecería la unión entre grupos de cromosomas en los individuos de una población y.158 se apoya en el hecho de que. dependiendo de su dominancia.121. La clonalidad no implica la ausencia de recombinaciones genéticas en poblaciones naturales del parásito. además de su dotación cromosómica. Se les atribuye la misma función que al ADN mitocondrial de otros sistemas celulares como es contener los genes que codifican los ARN ribosomales y algunas proteínas de la mito- . El ADNk contiene unos 50 maxicírculos de 30 a 40 kilobases los cuales poseen una región conservada y otra variable13. como es la transferencia de la resistencia a fármacos.106.84. se han identificado elementos genéticos circulares de 30 a 200 kilobases que contienen múltiples copias de los genes que codifican los enzimas desdobladores de ciertos fármacos. frente a los que se desarrollan resistencias tal y como sucede con los plásmidos bacterianos137.157. el cariotipo está representado por un grupo reducido de cromosomas altamente conservado y un juego amplio de cromosomas variables. existiría una conservación global del cariotipo84. Es una estructura que poseen los protozos pertenecientes al orden Kinetoplastida. por el contrario. en cada especie. si no que éstas no son suficientemente frecuentes para romper la estructura de la población clonal155. únicos para cada aislado10.142. Esta hipótesis156.50. concatenadas covalentemente143. ADN circular extracromosómico y minicromosomas. hubiera reproducción sexual.140. En Leishmania existen.53. cambios en la patogenia e incluso podría cambiar el concepto de especie162. Estos elementos son resultado de un proceso de amplificación del genoma a partir de un cromosoma fuente108. maxicírculos y minicírculos (foto 4).

sin embargo. deriva en una gran variabilidad de los mismos14.76. las kinesinas (ej.87. Los genes que regulan la expresión de las proteínas hsp son inducibles por el cambio de temperatura en el insecto poiquilotermo (entre 22 y 28ºC) y el hospedador vertebrado homeotermo (37ºC). Las distintas especies de Leishmania tienen de ocho a veinte familias de minicírculos. encargados de la maduración de los ARN primarios.105. de acuerdo a su tamaño5.66 y contribuye a la evolución rápida del ADNk35.28 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO condria8.73. Este proceso postranscripcional es conocido como edición de ARN o RNA editing12.36. Los minicírculos son las moléculas más pequeñas del ADNk. están las de choque térmico o heat shock proteins (hsp)114. por ser claves en la adaptación a los distintos ambientes y jugar un papel importante en la virulencia del parásito.000 a 20. Ciertas proteínas mayoritarias.000 minicírculos que poseen una secuencia variable en el 80% de los nucleótidos y unos 120 pares de bases conservados47.. Entre otras destacan las proteínas ribosomales que intervienen en la fase de elongación de la síntesis de proteinas e inducen la respuesta humoral132. De sumo interés. Tienen los ARN guías. Una misma cepa puede permanecer inalterable mientras que las secuencias de sus minicírculos pueden cambiar por mutación o recombinación con otras cadenas de minicírculos ya existentes42 lo que. primer eslabón en la adaptación del protozoo a los distintos medios en los que ha de vivir en sus distintas versiones morfológicas y con los requerimientos fisiológicos de cada fase.45. Esta variabilidad. la proteína homóloga a los receptores de la kinasa C activada (LACK) que interviene en muchas funciones de regulación celular55.57. proteínas antioxidantes161.64.123). no parece suceder siempre pues se ha comprobado la estabilidad de ciertas clases de minicírculos en el tiempo y en áreas geográficas distantes18. El ADNk contiene de 10.148-150. y ello con la consiguiente inducción de unas proteínas estructurales y sustitución de otras (ver las revisiones19. El paso de promastigote a amastigote es una situación progresiva de estrés para el parásito con lo que supone de cambio morfológico drástico. etc. implicados en la corrección del ARNm que es codificado por los maxicírculos y. K39) que actúan como “motor” del parásito y también con fuerte capacidad de inducir la respuesta de anticuerpos146.151. esos minicírculos forman parte de la estructura y replicación del propio ADNk34. Los minicírculos del ADNk transcriben ARN guías. finalmente. Variación en la expresión proteica. la familia de las histonas por ser importantes en la organización y función del ADN nuclear que también son reconocidas por los sueros de enfermos con diferentes formas de leishmaniasis y en la leishmaniasis canina103. por supuesto.37. como la . con un tamaño que oscila entre 450 y 2500 pares de bases dependiendo de la especie.

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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
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LAS LEISHMANIASIS:
33
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Biochem. J. 256: 13–21
34
IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 35 III. Entre los genotípicos son muy utilizados el análisis de fragmentos de ADN. están representadas en la secuencia de ADN y por tanto en su expresión protéica.1. por lo que la taxonomía de este género reviste especial importancia médica. por lo que se les considera las técnicas más sensibles y específicas en taxonomía. como es clasificarlos a partir de la procedencia del sujeto infectado. III.1 Caracterización mediante isoenzimas Los enzimas componen el grupo de moléculas proteicas del que se sirven las células para catalizar las reacciones del metabolismo. ha dado lugar a que se desarrollen métodos de caracterización extrínsecos e intrínsecos. que no son de carácter adaptativo. y la amplificación del genoma. es decir. el fenotipo. Si se someten a una electroforesis en zona . pronóstico. tratamiento. parece claro que el binomio especie–patogenia no es si no una correlación relativa que depende de la virulencia propia de cada especie y de la respuesta inmune que establece cada hospedador. Los intrínsecos son más precisos pues analizan el propio genoma del parásito. causan lesiones que evolucionan de forma variopinta. TAXONOMÍA Las distintas especies de Leishmania son indistinguibles en lo morfológico y. En cualquier caso. Estas diferencias. La clasificación de las leishmanias no está cerrada de forma definitiva por la dificultad de establecer el límite de especie en organismos cuya multiplicación probablemente no es sexual (o no es sexual de forma predominante) y por el hallazgo de nuevas especies patógenas. el tipo de lesión. con o sin sondas. Cada isoenzima presenta distintos grupos ionizables en función de los aminoácidos que componen esa proteína. Métodos de caracterización de Leishmania. Entre los métodos bioquímicos fenotípicos más utilizados encontramos la caracterización mediante isoenzimas y los anticuerpos monoclonales. Los primeros hacen referencia a características externas al propio parásito. La necesidad de diferenciar y caracterizar las poblaciones de los parásitos para establecer mejor el diagnóstico. control e influencia que la variación intraespecífica puede tener en la epidemiología de la enfermedad. etc.1 Técnicas fenotípicas de caracterización III. hecho en el que se basa el presente método taxonómico99.. admitiéndose para una misma función ligeras alteraciones estructurales en la molécula del enzima (isoenzima). sin embargo.

L. chagasi) Phytomonas L. shawi L. panamensis L. infantum (syn. lainsoni Leptomonas Viannia Crithidia L. arabica Sauroleishmania Trypanosomatidae L. enrietti Blastocrithidia L. naiffi L. killicki L. garnhami) L. aristidesi L. major Trypanosoma Leishmania L. archibaldi L. peruviana L.227 Familia Género Subgénero Especie Endotrypanum L. basada en caracteres intrínsecos (isoenzimas) y taxonomía numérica60. L. L. pifanoi) L. mexicana (syn L. hertigi deanei turanica* venezuelensis* Leishmania Herpetomonas L. donovani L. braziliensis L. colombiensis* L. gerbilli L. Clasificación del género Leishmania. amazonensis (syn L. guyanensis L.36 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 2.203. equatorensis* * Especies sometidas a reclasificación . tropica L. L.

en la caracterización de Leishmania se emplea acetato de celulosa113. (V.) naiffi causante de lesiones cutáneas en Brasil cuyo reservorio parece ser el armadillo de nueve bandas (Dasypus novemcinctus)119. Bolivia65. (V. Se ha utilizado en muchos protozoos y en Leishmania en particular.50. Especialmente útil ha sido la aplicación de este método en la taxonomía de Leishmania en el Nuevo Mundo.148. La nomenclatura aceptada es la descrita por Chance53. se han descrito nuevas especies como L. posteriormente se ha estudiado la variabilidad intraespe- . guyanensis166. Más en concreto. se individualizó L. Preferimos utilizar el acrónimo `ZM´ para zimodema.160.212.205. major mediante siete sistemas enzimáticos aplicados en cepas de Iraq6.105. guyanensis159.120. Brasil18.162. En 1980 se estudiaron 30 cepas de L. L.8.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 37 sobre soporte sólido.55. equivalente a `MON´. por último.231. L.65.) equatoriensis en el mismo país88. todos ellos responsables de formas cutáneas. El papel de resevorios y vectores en las especies americanas se estudió aislando los parásitos de ellos y tipificándolos mediante isoenzimas.116. Ecuador19.192. amazonensis. L.125.159.190.61. braziliensis de L. En el Viejo Mundo destacaremos la separación de L. peruviana17 y. Panamá232. más raramente poliacrilamida o. braziliensis y L. Los parásitos de una especie que poseen los mismos perfiles enzimáticos pertenecen a un único zimodema143. donde es la técnica de referencia.117.219. y L. en los 90 se logró diferenciar L. Los grupos dedicados a taxonomía de Leishmania en el sur de Europa utilizan geles gruesos de almidón como sustrato y los mismos 15 sistemas enzimáticos. Leishmania major ha sido identificada en humanos. compartiendo así idénticos criterios.122. gel de almidón que proporciona un tamiz que intensifica la separación45.204.215. nomenclatura dada por el Laboratoire dÉcologie Médicale de Montpellier. L.9.235. se pueden separar de acuerdo con su carga.) lainsoni responsable de leishmaniasis cutáneas221.) shawi parásito de monos amazónicos124.194 y Nicaragua163. (V. posteriormente.40. (V. El subgénero Viannia también fué estudiado al comienzo de esa década69. tropica y L. Colombia46. L. Guayana francesa59. Además de una serie de casos clínicos atípicos por una u otra especie. roedores (Psammomys obesus y Meriones crassus) y flebotomos (Phlebotomus papatasi)135.164.) venezuelensis relativamente común en el país homónimo 39. El soporte sólido para la separación ha de ser hidratado y poroso.192. por la distancia de migración que cada una alcanza en función de su punto isoeléctrico. (V.) colombiensis de Colombia y Panamá115. lo han hecho en Belice70. Perú67. La electroforesis de enzimas es una herramienta potente para estudios taxonómicos y epidemiológicos54. (L. Guatemala183.49.234. amazonensis y más tarde se establecieron las diferencias bioquímicas entre L.123.

estudiada al final de los años 7056. infantum frente al antroponótico de L.185. En L. el hecho de que sólo se encuentre variación entre L. Sin embargo. tiene un carácter antropofílico mucho más marcado que Phlebotomus perniciosus o Phlebotomus ariasi. al realizar el análisis factorial de correspondencia aplicando los índices de similitud de Jaccard y Nei. por tanto. Aún más. aethiopica. turanica aislada del roedor Rhombomys opimus en Rusia y Mongolia226. infantum en la cuenca mediterránea. En conclusión. tropica.188. Este estudio coincide con otro efectuado anteriormente128. b) el grupo etario infantil que. a los análisis de filogenia y. donovani circunscrito a Asia y este de África. L. killicki durante una epidemia de leishmaniasis cutánea en Túnez202. donovani. y L. Esta especie se encuentra de Turquía81 a Marruecos donde. se han descrito 13 zimodemas134. se llega a un dendograma con dos grupos fénicos bien diferenciados167: L. L.177.101. infantum quedando.203. major por su distinta movilidad electroforética178. con una serie de variantes8. L. y c) las diferencias enzimáticas que se encuentran con el sistema del glutamato oxalacetato transaminasa (GOT). infantum con la GOT–1 es considerado de poca magnitud para independizarlas114. lo que determina el carácter antroponótico de L. En contra de la separación217 se argumenta que Phlebotomus argentipes. Por último. donovani en India. chagasi -propia de América– a L. También se han propuesto nuevas especies como L. infantum y L. de forma concluyente. hoy se acepta la separación atendiendo a los aspectos epidemiológicos dispares. localizada en el este de África. cuenca mediterránea y norte de África.38 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO cífica de L. donovani y L. y L.121. península Arábiga y próximo y medio Oriente62. Para la separación se alega: a) el carácter zoonótico de L. finalmente reagrupada con L. Sin embargo. arabica ha sido separada de L. vector principal de L. al menos. infantum en el sujeto inmunocompetente. en gran medida. reducido el problema a si ambas tienen que ser agrupadas en un sólo complejo o si son dos. vectores de L. suele ser afectado por L.179. archibaldi.146. Los dos grandes zimodemas de esta especie son el ZM–25 distribuído por las regiones presaharianas de Túnez196.30.217. a la que nos vamos a referir más abajo73.132. Leishmania tropica presenta una gran variabilidad intraespecífica con. major estableciéndose cuatro zimodemas sobre 135 cepas de Israel132. L. archibaldi. se considera por la mayoría idéntica a L. a la discriminación genotípica mediante la sonda pDK–20. donovani. chagasi. a pesar de ser una antroponosis. donovani. Argelia29. y el ZM–26 que se extiende por el África subsahariana. infantum que se extiende por China.128.103 y Marruecos201. donovani. Para los menos se trata del complejo donovani formado por las especies L. y L.201. ha sido aislada del perro91. . La identidad de las especies visceralizantes ha planteado discusiones. 28 zimodemas133.

el zimodema más común es el ZM–1. 4 y 5. 78. De unas 230 cepas de L.155 en los que el tropismo parece estar determinado por su situación inmunológica más que por el arquetipo bioquímico de la cepa10. En segundo lugar. y más en particular en España. la tipificación de cepas procedentes de pacientes inmunodeprimidos ha desembocado en varios aspectos novedosos. 77 y 10537.86. A partir de los años 80 se hizo la llamada de atención de que la leishmaniasis cutánea en el sur de Europa era en realidad producida por esa especie y no por L. todos menos el 78 se han visto en España. han demostrado su presencia en el hombre. Existen datos de dos zimodemas afectando simultáneamente al mismo hospedador humano200. major como se venía diciendo182. pero que sin duda ampliarán esta lista. infantum aisladas en la cuenca mediterránea.2.199.134. En el perro. los estudios de caracterización de cepas de L. el ZM–24 en Portugal y el ZM–29 también en nuestro país4.76. En un enfermo coinfectado por Leishmania y VIH también se ha visto la coexistencia de dos zimodemas en la lesión oronasal que sufría. De P. 76. tropica o L. la visceralización de los zimodemas cutáneos es muy frecuente debido a la anergia de los sujetos VIH+5. o canino186.197. ariasi se ha aislado el ZM–1 en Portugal. 190 y 20187. zorro. y el ZM–1. también con un par de centenares de cepas estudiadas. 29.192. 188. y en Italia las variantes ZM–136. cuyo tropismo se resume en las tablas 3.108. han descrito en Granada una serie de zimodemas. infantum es mayor en los sujetos VIH+ que en los inmunocompetentes. España y Francia.189 .35. Martín–Sánchez y cols.102. 199 y 25357.199. la variabilidad de L.107.151.85. En primer lugar.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 39 Los estudios de caracterización de cepas de L.184. aún sin correspondencia con la nomenclarura aceptada en el sur de Europa152-154. perro. ciertos zimodemas (10 hasta la fecha) sólo han sido encontrados en inmunodeprimidos63. rata y flebotomo. En zorros de Portugal.195.36. 28 y 80 en las viscerales12. En lo que respecta a los flebotomos.183.220.150. 198. infantum aisladas del humano. si bien los ejemplos estudiados de ambos hospedadores son escasos1.78.186. algunos de esos zimodemas se repiten de forma reiterativa entre los sujetos VIH+: en España se han descrito los zimodemas ZM–183.58. En tercer lugar. De forma más particular en España. 185. En la cuenca mediterránea se han descrito 25 zimodemas de L.106. infantum aisladas de enfermos inmunocompetentes con leishmaniasis han puesto de manifiesto los zimodemas ZM–1. y en ratas de Italia y España sólo se ha aislado el ZM–1. ZM–1 y ZM–3459. 29 y 33 en las lesiones cutáneas. la inmensa mayoría de los aislados –de origen visceral– es ZM–1 con pocas excepciones76. infantum en distintos hospedadores. Sin embargo. Francia e Italia. con 18 . en Phlebotomus perniciosus se han encontrado los ZM–1. responsable del 90% de todos los casos de leishmaniasis visceral y del 20% de las cutáneas.180.168.80.

124 ZM-27 ZM-28 ZM-72 ZM-77 ZM-80 ZM-98 240 181.200 128.200 75 83 82–85 78 44 34.18 182.124 216 12.198.76.183 128.185 167.182 198 132 213 86.194.200 43.181.30.167.132 213 109 3.200 ZM-34 ZM-78 ZM-111 156 29–31 13.40 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 3. infantum humanos en la cuenca mediterránea y referencias descriptoras ZIMODEMAS VISCERALES ZM-1 ARGELIA EGIPTO ESPAÑA FRANCIA GRECIA ISRAEL ITALIA MALTA MARRUECOS PORTUGAL TÚNEZ 29.134 33.200 85 78.181.110 ZIMODEMAS ZM LV LC+LV DE LEISHMANIA 24 X INFANTUM AISLADOS DE ENFERMOS COINFECTADOS 1 X X 28 29 X X 33 34 77 X X 78 X 136 183 185 X X X 188 190 198 X X X 199 201 253 X X X X .182 76 182 82 86 ZIMODEMAS CUTÁNEOS ZM-1 ARGELIA ESPAÑA FRANCIA GRECIA ITALIA MALTA PORTUGAL TÚNEZ ZM-11 ZM-24 ZM-29 ZM-33 184 167.167. Caracterización enzimática de aislados de L.

80. R= rata Tabla 5.199 197 180 102 76. Caracterización enzimática de aislados de L.189 37 78 94 94. 145.) R(77.134) Z(36.134) Z(1. neglectus Argelia Italia Grecia .LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 41 Tabla 4.134) P(33. 172.85.189 76 78 150 188 152 P.136) R(35.74.150 ) P(220) P(74. infantum de diferentes especies de flebotomos ZM P. infantum de diferentes reservorios.199 188. 76. 172) P(2–4.76. G= gato. perniciosus Argelia España Italia Malta Argelia 188 76. 86. Caracterización enzimática de aislados de L.144.188.144) P(86) P(203) (150) (74) P(74. perfiliewi P. 128.2. Las referencias se citan entre paréntesis (modificado de Jiménez105) ZM ARGELIA CHIPRE EGIPTO ESPAÑA P(30) (43) P(20) P(12. Z= zorro. ariasi España Francia Portugal 1 76.186) Z(193) G (176) GRECIA ITALIA P(134.168) FRANCIA P(128.113 149 137 24 152 4 188 28 29 76 33 77 78 105 190 199 P.229) P(80–82.186.186) P(58) P(154) P(154) 1 11 29 34 (94) 72 77 (94) 98 102 105 108 199 199 var NP130 P= perro.126.183.80) MALTA MARRUECOS PORTUGAL TÚNEZ P(78) P(64.188.

28. Como hipótesis plausible y complementaria a la anterior. III. es independiente de los cambios morfológicos del protozoo a lo largo de su ciclo biológico. etc. hibridación con sondas de ácidos nucleicos y técnicas de amplificación (PCR). tres: análisis del polimorfismo en el tamaño de los fragmentos de restricción (RFLP). en presencia de iniciadores de la reacción. infecciones crípticas.1 El polimorfismo en el tamaño de los fragmentos de restricción El RFLP se sustenta en la primera de las características indicadas: los enzimas de restricción leen la secuencia de ADN y. las técnicas de caracterización genotípicas son. ha hecho sugerir que estos pacientes. lo que conduce a que sea menor el número que se presenta en ellos10. podrían actuar como reservorios de esos zimodemas. la otra mitad.2. En función de estas propiedades. siendo transmitidos por la sangre compartida en las jeringuillas11.38. Los fragmentos . 33. en caso de que ambas sean complementarias se produce hibridación. cuando reconocen su secuencia complementaria (generalmente 4 a 6 nucleótidos).79. cortan las hebras de ADN en tantos fragmentos como puntos de corte encuentren. por sus hábitos. se lo reparten los ZM–24. 77. hasta el punto que el ZM–1 sólo se aisla en la mitad de los casos (frente al 90% en las leishmaniasis viscerales del inmunocompetente) y. III. además. lo que indica que el ADN molde y la sonda pertenecen a la misma especie.141. se ha propuesto que el sistema inmune del paciente inmunocompetente podría seleccionar y eliminar los zimodemas menos virulentos. todas ellas con sus variantes. El hecho de que aparezcan repetidamente variantes en los sujetos VIH+ que no se hallan en los sujetos inmunocompetentes ni en los perros (en ambos casos después de dos centenares de aislamientos estudiados). dejando expuestas cada una de ellas a la manipulación con sondas.14. d) la posibilidad de construir una hebra de ADN sobre su molde complementario.22. c) la facilidad de hibridar una hebra de ADN de una cepa problema con un fragmento bien caracterizado de ADN (sonda) de una especie conocida. 29. enzima polimerizador y nucleótidos. es ajeno a la respuesta inmune de los pacientes y se puede detectar en las infecciones activas pero también en las pauciparasitaciones. Estos métodos se basan en: a) la posibilidad de cortar fragmentos de ADN mediante enzimas de restricción en lugares conocidos de la secuencia.42 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO zimodemas63. b) la capacidad de separar las dos hebras de ADN por calor. básicamente.2 Técnicas genotípicas de caracterización Las técnicas de tipificación basadas en el análisis del genoma tienen como ventaja que actúan sobre un material que permanece invariable a lo largo de la vida del parásito.26. 78 y los nuevos zimodemas. el ADN. 34.

2 Hibridación con sondas del ADNk del kinetoplasto Los minicírculos del ADNk tienen una región conservada. Por el contrario.75.224. biotina–avidina.31. Sin capacidad aparente de producir lesiones mucocutáneas por metástasis aunque sí por contigüidad.127.). Al estar formado el ADNk por más de 10. Leishmania major. pero en la práctica son identificadas sin mayor dificultad111.104. aethiopica104. El southern-blot e hibridación con sondas de ADN descansa en la segunda y tercera características indicadas. Con sondas de ADNk se confirma genotípicamente la separación de L. peruviana queda clasificada dentro del subgénero Viannia140. como ya se ha indicado41. al igual que L.2. la detección de las regiones conservadas y variables se facilita considerablemente por lo que es utilizada en taxonomía y diagnóstico. a pesar de que los minicírculos están sometidos a tasas altas de mutaciones (ver revisiones 28.139. III. braziliensis.000 minicírculos. por la proximidad filogenética entre ellas84. panamensis24. chagasi se consideran la misma especie. L. etc. jugando con subidas o bajadas de la temperatura. mexicana y L. podría presentar hibridaciones cruzadas con otras especies. presentando un patrón más o menos complejo de bandas que recuerda las huellas dactilares (fingerprint)16.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 43 obtenidos se separan mediante electroforesis en geles de agarosa de acuerdo a su tamaño. . en lo que es la excepción entre todas las especies de Leishmania que no suelen ser más de ocho.212. el grupo de especies capaces de producir lesiones viscerales no ha sido de fácil discriminación genotípica hasta fechas recientes.2. guyanensis y L. La complejidad del patrón de fragmentos encontrados por RFLP se reduce cuando desde el gel son transferidos a filtros de nitrocelulosa (southern-blot) y se hibrida con sondas de ADN223. La cantidad de bandas que puede aparecer entre las especies e incluso dentro de la misma especie indican la proximidad o lejanía filogenéticas entre las cepas en estudio147. L. como L.239 ). L. braziliensis. infantum y L. y dentro del subgénero Viannia quedan incluidas L. La detección de la hibridación se realiza marcando las sondas de forma radiactiva o no radiactiva (quimioluminiscencia.34. usada en diagnóstico (tabla 16) y otra variable de interés para estudios filogenéticos (ver apartado II. la última introducida en América en el periodo de la Conquista y colonización112. con sus más de 20 familias de minicírculos. o sea.138.54.3). en la posibilidad de desnaturalizar (separar) las dos hebras de ADN mediante calor o hibridarlas (unirlas) con una sonda en función de su complementariedad. aunque se ha visto que algunos minicírculos pueden permanecer invariables. En realidad. tropica con el problema que supondría por ser especies que se solapan en las mismas zonas geográficas y causar lesiones muy similares.131.

equatoriensis al no ser reconocidas. infantum ha sido capaz de diferenciar las especies L. capaz de diferenciarlas en dos claros patrones de hibridación73. L. por ejemplo.44 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO III.111. La hibridación por contacto es la aplicación diagnóstica de las anteriores. se utiliza para evaluar la sensibilidad de las sondas mediante diluciones límite del ADN molde y para identificar la especie a partir de medios de cultivo85. forzando el revelado de las hibridaciones.71.2. III. L.129. mexicana72. La hibridación en manchas es una técnica de carácter cuantitativo pues define la presencia o ausencia de ADN complementario en el filtro de nitrocelulosa. entre otros. major. construida a partir de una genoteca de ADN copia de L. como había sido sugerido por caracterización isoenzimática (ver Tabla 2)51.2. es una técnica que exige meticulosidad en la astringencia de los lavados. el gen que codifica la proteína de membrana gp63 ha permitido la caracterización de diferentes especies pertenecientes al subgénero Viannia233. La diferenciación entre L. braziliensis210. Entre las sondas de ADNg. se ha logrado gracias a una sonda (pDK20) obtenida a partir de una librería genómica de L.3 Hibridación con sondas de ADN genómico El análisis de fragmentos del genoma y su hibridación posterior con sondas se ha revelado útil en la taxonomía del género Leishmania. infantum. Esta sonda viene a incidir en la necesidad de reclasificar L. la 7–059. aethiopica. incluso L. Ésta es una herramienta especialmente útil en aquellas zonas donde aparecen ambas especies. propuesta años antes mediante tipificación isoenzimática128 pero no aceptada de manera general al ser una técnica fenotípica. tropica. colombiensis y L. Con resultados similares de especificidad han sido utilizadas las de ADN genómico en las leishmaniasis del Nuevo Mundo. donovani y. al igual que lo hace la sonda ß500–DNA obtenida a partir de una secuencia repetida del gen de la ß–tubulina y que no está presente en el subgénero Leishmania (Leishmania)157.218. L. major. como es el este de África y Asia menor.4 Aplicaciones de la hibridación con sondas Las aplicaciones más significativas en la detección y caracterización del género Leishmania son: La hibridación in situ se realiza sobre portaobjetos cuando hay muy pocos parásitos en el medio de cultivo y se visualiza siempre con métodos no radiactivos. También se han utilizado genes bien definidos como sondas. donovani y L. infantum/L. el producto obtenido de una biopsia se frota sobre un filtro de nitroce- . pero tiene como ventaja que respeta la morfología de los parásitos25. L. Así.

Mediante una primera desnaturalización del ADN por calor. de unas 18 o 20 bases. enzimas termoestables de bacterias que soportan temperaturas superiores a 80ºC sin perder su actividad.238.97. Se trata de una técnica fácil. se logra amplificar la secuencia diana hasta un millón su tamaño inicial.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 45 lulosa para enfrentarlo a una sonda que ha de ser muy sensible y específica para detectar los pocos parásitos existentes en presencia de ADN extraño (el del propio sujeto. como Thermus aquaticus y Thermus thermophylus. basada en el ADN recombinante. chagasi96. en un proceso que dura pocas horas. siendo profusamente utilizadas las del kinetoplasto34.104. los insectos capturados se aplastan sobre un filtro que es hibridado con sondas de Leishmania para determinar el porcentaje de positivos130. pero la long-PCR logra hasta 20 kilobases). Hay casos en los que la poca densidad parasitaria no ha permitido el diagnóstico correcto con este método23. gracias a las ADN polimerasas. y en sintetizar cadenas nuevas en presencia de cadenas molde. Estos iniciadores. se separan las dos cadenas que van a actuar de molde. El ADN de una cepa en cultivo o de amastigotes de una biopsia.236. se puede detectar aún estando en cantidades exiguas (fentogramos. de contaminantes bacterianos. La hibridación por aplastamiento es una técnica extraordinariamente útil en entomología médica pues ahorra mucho tiempo en disecar los estómagos de los flebotomos recolectados en los estudios de campo. son sintetizados en el laboratorio a partir de secuencias conocidas y se unen a la hebra molde en caso de ser complementaria. esta sonda es capaz de detectar promastigotes en el tubo digestivo de Lutzomyia longipalpis. vector de L.191.207. Al repetir estos ciclos de desnaturalización y elongación 20–30 veces. es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). de exquisita sensibilidad y espe- .5 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y sus variantes: RAPD y PCR-RFLP La última técnica taxonómica a la que nos vamos a referir. Se ha desarrollado una sonda que reconoce menos de 100 promastigotes de las especies visceralizantes. en la posibilidad de desnaturalizarlas en presencia de calor o renaturalizarlas al bajar la temperatura.).2.141.207. etc.98. luego se baja la temperatura para favorecer la unión de los iniciadores a las hebras precedentes y se sintetizan las nuevas cadenas en presencia de enzimas catalizadores de la polimerización y de nucleótidos en exceso. La técnica de PCR se basa en la complementaridad de las dos hebras de ADN.239. hasta un sólo parásito) mediante amplificación de un trozo de su secuencia (normalmente hasta 900 pares de bases. gracias a unos iniciadores de la reacción de polimerización de la segunda cadena. III. o lo que es igual. para ello.

en una sola reacción se alcanza un diagnóstico altamente sensible y que diferencia las distintas especies del Nuevo Mundo según los tamaños de los productos amplificados. Una variante de la PCR. llegándose a distinguir entre los subgéneros Leishmania y Viannia. por consiguiente. llamada random amplified polimorphic DNA o RAPD. ha permitido identificar este parásito en diferentes microrroedores y marsupiales en plantaciones de café en Colombia7. ciertas limitaciones en su reproducibilidad dependiendo. específica de L. con lo que ello supone para discriminar entre especies que sólo ocasionan lesiones cutáneas autolimitadas de aquellas que pueden evolucionar a formas mucosas42.3).2. La PCR ha sido ampliamente utilizada en el diagnóstico de las leishmaniasis del Nuevo Mundo. ha permitido establecer la `PCR múltiple´. La amplificación por RAPD permite la discriminación entre los distintos géneros del Orden Kinetoplastida169. La amplificación del ADNk mediante PCR e hibridación con la sonda B–18. La PCR permite. se puede discriminar entre ellas27. La PCR ha sido también empleada para el estudio de las especies que visceralizan222 y cuando los productos amplificados se hibridan con la sonda B4 Rsa. El valor predictivo de la PCR es considerable pues detecta con mucha anterioridad la presencia de parásitos en enfermos que han sido tratados y.142.209. enzima termoestable usada y otros factores del sistema158. ser aplicada a la detección del parásito en las biopsias.173. además. mediante RAPD se ha podido estabecer un buen número de variantes o genotipos dentro de la especie L. infantum21. . Así. además. braziliensis. de las marcas de termocicladores. sin embargo. La estandarización de un sólo protocolo de trabajo para realizar la PCR.297. permite predecir recaídas en los enfermos coinfectados por Leishmania/VIH (en el 45% se detectan los parásitos 3 a 5 meses antes que con las otras técnicas48. lo que viene a señalar la variación intraespecífica abriendo interrogantes sobre su significado patogénico y epidemiológico. sangre e incluso flebotomos28.211.68.95. sin presentar amplificaciones cruzadas con otros tripanosomátidos32. o permite establecer el riesgo de evolucionar a formas tórpidas.208. Tiene.175 (ver VI. su uso con fines taxonómicos aunque el proceso se alarga un par de días). utilizando de manera simultánea los iniciadores de distintas especies. Aún más. como la leishmaniasis dérmica post–kala–zar o PKDL174. La señal de amplificación de secuencias específicas de ADNk o ADNg se incrementa si se realiza una posterior hibridación con sondas (lo que permite.171.46 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO cificidad170. Esta técnica es ampliamente utilizada en taxonomía por su rapidez y no requerir el diseño de iniciadores a partir de secuencias conocidas.228 y entre especies del género Leishmania109. por ejemplo. utiliza iniciadores arbitrarios diseñados al azar de sólo unas 10 a 12 bases y temperaturas bajas para facilitar su unión a la hebra diana237.

Trans. Trans. Montpellier. 1996. Trop.R. C2: 42 6 Al–Taqi M y Evans DA. Tunis. Trop. 84: 526–529 18 Arias JR. hemos podido establecer cuándo los enfermos co–infectados por Leishmania y VIH recaen o se reinfectan. 1987.. 72: 56–65 7 Alexander B y cols. Hyg. y posterior digestión del producto amplificado mediante enzimas de restricción. J. 1987. Med. 1998. 1989. 1985.. amplificación de una región definida del genoma usando cebadores específicos. Hyg. 1980. 1990. Epidemiology. Med. incluso los individuos. 42: 424–428 20 Azab ME y cols. 34: 1098–1108 19 Armijos RX y cols. Trop. R. Soc. 1980. 1994. 1999. Med. J. 1978. 74: 169–177 9 Aljeboori TI y Evans DA. Med. Soc. es decir. Med. Trop. Trop.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 47 Si la caracterización fenotípica o genotípica tiene como fin último agrupar individuos para establecer sus conexiones biológicas y también sus relaciones con la patogenia.. 1993. Parasitol. Rev. Soc. Clin. Trans. Am. 52: 121–124 5 Abranches P y cols.. Am.. permite obtener patrones que diferencian especies52 y.): S125–S146 . Am. Parasitology 99: 301–309 17 Arana M y cols. 74: 178–184 10 Alvar J.). 1989. 1983. Hyg. Rioux JA (ed. Hyg. infantum. 1990. Applications éco-épidémiologiques. Res. Clin. Microbiol. R. 87: 197–200 3 Abranches P y cols. Trans. Rev. Health Strategies and Tools in Leishmaniasis. Tunisia.. 1984... Hyg. Vol. Dermatol. CNRS INSERM IMEEE. Med.Hyg. Med. 1994. Ibér. 78: 263 21 Bañuls AL y cols. Trop. En el caso de L. Trans. Praha 46: 10–14 22 Barker DC... 43: 614–618 14 Alvar J y cols.. Hyg. Trans. 427–432 4 Abranches P y cols. Parasitology 99 (Suppl. amplificando un minicírculo del ADNk y digiriéndolo con enzimas. En: Leishmania. Rev. extra: 45–50 13 Alvar J y cols. Med. lo que tiene especial importancia para imputar de manera correcta lo que son fracasos terapéuticos165.. R. Today 10: 160–163 1 11 Alvar J y Jiménez MI. Trop. Acta Tropica 69: 41–50 8 Aljeboori TI y Evans DA. Soc. Trop.. Parasitol. Págs. Folia Parasitol. 14: 541–546 15 Alvar J y cols. Trop. En: Euroleish IV Workshops. Parasitol. 1990. dentro de una especie. AIDS 8: 854 12 Alvar J y Ortíz M. J. 1992. Med. int.. 1984. Hyg. Parasitol. R. Hyg.. 10: 298–319 16 Angelici MC y cols. Today 3: 174–184 23 Barker DC. La combinación de la PCR-RFLP. Referencias Abranches P y cols. 1986. Soc.. 77: 420–421 2 Abranches P y cols. Trop. Med. Hyg. Taxonomie et phylogenèse. Son los llamados marcadores traza. el análisis de los individuos permite hacer el seguimiento de cómo se van propagando en un nicho. Soc. 1997. R. J. Coll.

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Hum. Págs. Infecc. 1988. Coll. Montpellier. Trop. Clin. Ann. Ann. Applications éco-épidemiologiques. Soc.. Am. Parasitol.. Microbiol. Hyg. Parasitol. Soc. Proc. Soc. Applications éco-épidemiologiques. Parasitol. Rioux JA (ed. Ann. V Congr. Rioux JA (ed. Med. 43: 421–428 194 Rioux JA y cols. Trans. int. Hyg. Págs. 1989. 1987. int.. 64: 312–314 187 Pratlong F y cols. Hyg. 1989. 71: 267–275 209 Rodriguez N y cols. 1985. 11: 650 199 Rioux JA y cols. Rev. Science 239: 487–491 215 Saravia NG y cols. CNRS INSERM IMEEE... 1989. Hyg. Med. Hum. R. Applications éco-épidémiologiques.. Malad. Ann. Paris 291. Trop. Med. En: Leishmania. Ann.. Hyg. Hyg. Comp. CNRS INSERM IMEEE. 58: 633–634 197 Rioux JA y cols.. Rioux JA (ed. Med. Med. Montpellier. Trans. Rioux JA (ed... 80: 1004–1005 201 Rioux JA y cols... Trop.. 32: 2246–51 210 Rodriguez N y cols. Coll. 1990. 66: 100–104 189 Pratlong F y cols.. Hum. 39: 434–439 208 Rodgers WO y cols. Vet. 1988. USA 84: 565–569 207 Rogers WO y cols.. Parasitol. Acad. Trop. Soc. 1985. Comp...52 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Taxonomie et phylogenèse. 1982. Ibér. Parasitol. Montpellier. Clin. Med. Ann. Mediterránea de Parasitología. 1990. Págs. Trans. Parasitol. série D: 701–703 195 Rioux JA y cols. Med. Comp. Taxonomie et phylogenèse. 73: 527–534 191 Ready PD y cols. R. 196 Rioux JA y cols. Méd. 1968.. Trop. 139–132 203 Rioux JA y cols. 129–137 186 Pratlong F y cols.). Parasitol. En: Leishmania: Taxonomie et phylogenèse.. 439–444 200 Rioux JA y cols.). 1990. 1986.. 65: 111–125 204 Rioux JA y cols. Taxonomie et phylogenèse. 49: 287–289 185 Pratlong F y cols. Trop. Montpellier. 214 Saiki RK y cols. Soc. int. CNRS INSERM IMEEE. Scient. 1980. 1979. Applications éco-épidemiologiques. Microbiol. Parasitol. 2: 109–116 192 Revollo S y cols.. 347–355 217 Schnur LF y cols. Med. En: Leishmania. 1984. J. Trop. 1992. 1993. J. 1991. int.). 1992. Nat. Med. 1981..1997. 471–478 202 Rioux JA y cols. 1986. Taxonomie et phylogenèse. Trop. Ann. Coll Int CNRS INSERM IMEEE. 65: 203–207 205 Rioux JA y cols. Exp. Parasitol. 87: 705–706 190 Rassam MD y cols. 1986. Parasitol. R. Parasitology 115: 349–358 211 Rodriguez N y cols. Montpellier. Ann. Granada. Coll. 64: 506–509 188 Pratlong F y cols. Rioux JA (ed. 86: 388–391 193 Rioux JA y cols. Compt. Parasitol.). 433–438 184 Portús M y cols. J. 81: 14–24 213 Ruiz A y cols.... Hum. 93: 47–49 212 Romero GG y cols.. Rend. 73: 131–144 . Trans. 1986. En: Leishmania.. Applications éco-épidemiologiques. Entomol. Ann. 1999. Hum. Trop. Parasitol. Comp.). 1986. 34: 714–720 216 Schnur LF y Le Blancq S M. Comp. R. Infect. Med. Taxonomie et phylogenèse. Hum. 59: 331–333 198 Rioux JA y cols. II Conf. Coll. Págs. Enf. Coll. Applications éco-épidemiologiques. Sci. Am. 1983. Hum. Hyg. Acad. int.. Soc. Comp.. Comp. Parasitol. Ann. Montpellier.. 1994. 1992. CNRS INSERM IMEEE. R. Trans. Ann. Hum. En: Leishmania.. Págs. Págs.. Comp. Hum. 67: 163–165 206 Rogers WO y Wirth DF. 1986. CNRS INSERM IMEEE. 1988.). Rioux JA (ed. Comp. 1987.

. En: Leishmaniasis: The Current Status and New Strategies for Control.. 98: 503–517 224 Spithill TW y Grumont RJ. Acad.. Sci.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 53 218 Schoone GJ y cols. Trans. J.. Trans. Parasitol. Parasitol. Inst. Science 234: 975–979 240 Youssef M y cols. Nucl. 1975. 12: 217–236 225 Spithill T W y Samaras N. 35: 722–731 236 Wilson K y cols. 1990. Hyg. Parasitol. Proc. 1984. J. Ann. 19: 5787 237 Williams JGK y cols. 1992. Mol. Comp. Parasitology 105: 183–192 223 Southern EM. Soc. 73: 345–353 219 Shaw JJ y cols. 78: 363 230 Urgel R y cols. Med. Trop. Trop. Acids Res. Ann. Parasitol. 1993. Parasitol. Nucl. Mol. 1991. 82: 547–554 232 Vásquez AM de y cols. Biochem. 66: 243–246 220 Shetata M y cols. 1991. Ann. Págs. 1993. Proc. Exp. Trop. 68: 104–106 228 Tibayrenc M y cols.. Med. Parasitol. NY. Comp.. Med.. 1989. Sci. Biol. 84: 784–785 235 Weigle KA y cols. 1990. Med. Comp.. 1989. Parasitology 117: 1–13 234 Wahba MM y cols. 1982. Trop. Parasitol. 64: 152–15 . Hyg. Nat. Hum. Ann. 18: 6531–6535 238 Wirth DF y McMahon–Pratt D. R. 1986. Hyg.. 84: 227–228 221 Silveira FT y cols. Trop. Am. 1990. 1998. Trop. 1990. USA 792: 6999–7003 239 Wirth DF y cols.. Hum. 1984. Biochem.. Med. Parasitology 101: 327–335 227 Thomaz–Soccol V y cols. J.. Am. 24: 23–37 226 Strelkova MV y cols. Mem. 131–136 231 Vasconcelos IAB y cols. 43: 619–622 233 Victoir K y cols.. Oswaldo Cruz 82: 289–292 222 Smyth AJA y cols.).. Acids Res. Med. Hum. 1986.. Soc.. 1990. Plenum Press. USA 90: 1335–1339 229 Tzamouranis N y cols. Hart DT (ed. R.. 1987. Acad. 1991. Mol.. Hyg. Ann.. 1988. Natl. Parasitol. 1987.


vertederos. La puesta se hace en lugares arenosos.1 Biología Los vectores de Leishmania son insectos nematóceros que pertenecen a la Subfamilia Phlebotominae.19.100. una de pupa y la forma de adultos36. como madrigueras.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 55 IV. con la excepción de la transmisión mecánica por las moscas hematófagas Stomoxys calcitrans alimentadas sobre una úlcera e. inmediatamente después. temperatura constante y ricos en material orgánico para que se puedan alimentar las larvas cuando eclosionen6. con humedad relativa alta. Los machos son fitófagos de forma exclusiva y sólo las hembras son hematófagas. cuatro estadios larvarios.15. alcantarillas sin agua.61 (figura 2).105 (foto 5). solares abandonados. barbacanas. etc. alas lanceoladas. EL VECTOR IV. patas muy largas y todo el cuerpo recubierto por cerdas (foto 8). puestas a comer sobre un voluntario4. Los flebotominos son insectos holometábolos. con superficie en forma de escamas que hacen dibujos de interés taxonómico22-24. Al menos 70 de las 600 especies y subespecies conocidas son capaces de transmitir este protozoo38. La oviposición se ve mediada por las feromonas. IV. en cuyo interior se intuye el adulto (foto 7). en penumbra. leñeras. hormonas que actúan como atractivo y estimulante sexual14. con metamorfosis completa que incluye la fase de huevo. El género Sergentomyia es vector solamente de sauroleishmanias. antenas largas y probóscide desarrollada como aparato picador–chupador (foto 9). Algunas especies del género Lutzomyia en América y del género Phlebotomus en el Viejo Mundo son vectores de Leishmania. Los huevos son ovalados de unas 350 µm de largo por 100µm de ancho.2 Morfología Los adultos son dípteros de pequeño tamaño. El tórax es . flagelados no patógenos del humano propios de reptiles. Se suceden cuatro etapas larvarias mediante mudas consecutivas (foto 6).20. La cabeza tiene dos ojos compuestos. 2–3 mm. alcanzándose la forma de pupa hacia la tercera semana48. Los intentos para reproducir la infección en otros vectores no han prosperado. huecos de árboles viejos. En cada puesta se depositan de 50 a 100 huevos de los que eclosiona la larva de fase 1 al cabo de cuatro a seis días gracias a un espolón que tiene en su cabeza con el que abre la cáscara99. color amarillento.

las hembras vuelven a sus refugios naturales para reposar y filtrar la sangre antes de buscar el lugar de oviposición que sucederá unos 4 a 5 días más tarde35. Los últimos segmentos abdominales de la hembra constituyen dos lóbulos laterales y dos cercos (figura 4b). con un pico de densidad hacia la primera quincena de julio y otro más marcado en septiembre7. El abdomen posee diez segmentos. Tienen actividad crepuscular y hasta pasada media noche.56. realizando su ciclo vital completo durante todo el año en áreas tropicales y de mayo a octubre en la región paleártica. recubiertas de cerdas.25. En el macho hay una fuerte armadura genital (foto 10.54.91.74. acostumbran a avanzar dando saltitos en zig–zag y la picadura es más dolorosa que la de los culícidos.61. los flebotominos se encuentran distribuidos por amplias zonas del mundo. con distribución entre el nivel del mar y los 1500 mts. los tres últimos modificados para consitutir la genitalia52. El apareamiento se produce 24 horas después de eclosionar los adultos desde la fase de pupa ya que los machos emplean este periodo para rotar la genitalia a su posición definitiva. Phlebotomus perniciosus.1. e incluso más. la apirasa y las desintegrinas. que provocan la extravasación de sangre en el punto de la picadura y su fluir fácil por el canal alimenticio 73. Sobre el maxadilan se habla más en detalle en VI. Una vez alimentadas. figura 4a) capaz de sujetar a la hembra durante el apareamiento para depositar su semen en las espermatecas de la pareja (foto 11). entre toda una gama de posibilidades. silencioso.106. sobreviven a los rigores del invierno (diapausa) en cuarto estadio larvario72.56 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO robusto en el que se insertan las alas y los halterios o alas transformadas que sirven para balancear el vuelo. atrayéndose mutuamente por las feromonas102 y por la diferencia de frecuencias en el batir de las alas durante el cortejo nupcial101. Estos dos acmés suelen fundirse si la climatología es más húmeda2.85. Un animal puede sufrir docenas de picaduras en una sola noche. En lo que se refiere a la fenología. siempre y cuando la temperatura sea superior a los 18ºC y no haya viento43.66. En cada uno de los tres segmentos torácicos fusionados se articula un par de patas.58. Los hábitats varían desde los propios de selva húmeda a regiones muy áridas. . suele presentar una dinámica estacional bifásica. Las alas están recubiertas por escamas o microtriquias y muchas cerdas.64.11.92 . La saliva posee sustancias tensioactivas y antiplaquetarias como el maxadilan.90. El vuelo es corto.59.

LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 57 ADULTO PUPA HUEVO LARVA Figura 2. Ciclo vital de un flebotomo. A f B cl mb lr mx a lb cb A : B : a : cb : cl : f : lb : lr : mb : mx : pm : vista anterior vista posterior antena cibario clípeo faringe labio labro-epifaringe mandíbula maxila palpo maxilar pm Figura 3. Cabeza de una hembra de flebotomo (tomado de Jobling32) .

co p v f b ce Figura 4.. A. e l Fig.Genitalia de una hembra de flebotomo (tomado de Killick-Kendrick y cols. .51) c c : cerco e : espermateca l : lóbulos laterales.58 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO e b: ce: co : e: f : p: v : bomba genital cerco coxito estilo filamentos genitales parámetro valvas del pene.Genitalia del macho de Phlebotomus perniciosus (tomado de Léger y cols. B....50) .

inserta el flagelo entre las microvellosidades del intestino medio torácico y el cardias.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 59 IV.12. La competencia entre especie de flebotomo y de Leishmania viene determinada –de manera crítica– por la estructura del LPG (sobre todo por los residuos de ß–galactosa) y su posibilidad de adherirse a las lectinas. así como ciertos factores genéticos del insecto que determinan que dentro de la misma especie haya estirpes de flebotomos refractarias o susceptibles a ser parasitadas por Leishmania3. Como resultado de la constitución de la membrana peritrófica.2. De darse esta condición.94.68. juegan un papel importante para que las leishmanias sobrevivan8. el LPG) soportan la acción lítica de los enzimas que el insecto produce para digerir la sangre8. lo achata para ganar superficie de contacto42. se explica por qué es tan depurada y específica la relación entre las especies de flebotomo y protozoo. a pesar de muchas interrogantes sin resolver32. Una vez que el promastigote ha escapado de la membrana peritrófica. digiere la hemoglobina gracias a la acción proteasa de la gp6312 y sintetiza enzimas quitinolíticos para poder escapar de la membrana peritrófica del estómago y situarse en un punto más ventajoso para ser transmitido86.83. lo que determina su selectividad hacia la especie de Leishmania a transmitir41.104.3).30. sobre todo.97. Los alimentos ingeridos (azúcares) en el primer día de vida y los enzimas digestivos del vector. gracias a los azúcares del LPG concentrados en la punta del flagelo50.98 y. En la mayoría de los flebotomos se observa un orificio perfecto hacia las 6 horas después de la ingesta. Los promastigotes. se necesitan unas 24 a 36 horas para que los amastigotes sean liberados y se transformen en promastigotes por el mecanismo de síntesis de proteínas de choque térmico antes analizado71 (ver apartado II.13.87. el flagelado va progresando –a la vez que se multiplica activamente– hacia porciones anteriores en un proceso de unión–desunión de azúcares y lectinas. con el fin de digerir la sangre ingurgitada. del LPG y gp63 propios de cada especie de Leishmania. constituida por proteínas. una vez .3 Metaciclogénesis Los acontecimientos que ocurren en el protozo desde la picadura hasta que se alcanza la metaciclogénesis se conocen relativamente40.69. en forma de ruedas dentadas67.29. El promastigote. de localización posterior en las lutzomyias95. glicoproteínas y microfibras de quitina embebidas en una matriz de proteoglicano. por su parte. De forma simultánea el insecto comienza a formar la membrana peritrófica en la primera hora después de la ingesta. La membrana peritrófica tiene una composición química propia para cada especie de flebotomo.62. Las moléculas mayoritarias de la superficie de Leishmania (la gp63 y.86. se une con las lectinas del tubo digestivo (revisado en31).96.103. Cuando un flebotomo ingurgita sangre de un hospedador vertebrado con macrófagos parasitados.83.

e. pasándose de formas no infectivas a infectivas82 que incluso se pueden separar con anticuerpos monoclonales81. no queda indemne a la presencia de los promastigotes pues su válvula estomodeal se ve dañada por los enzimas quitinolíticos producidos por los parásitos. será pieza clave para que exista la transmisión. Con el fin de evaluar el riesgo de transmisión en una zona dada y esta- . IV. intermedias o haptomonas47 y formas maduras o metacíclicas48. la metaciclogénesis el fin último perseguido por el protozoo en el insecto vector. se han situado –ya despegados por completo– en el proventrículo e hipofaringe.– El carácter obligatorio de la transmisión por la picadura de los flebotomos. El flebotomo.2.79.26. sin embargo. La adaptación de Leishmania a cada una de las situaciones lleva en paralelo variaciones morfológicas descritas en el apartado II.37.44.– La diferente tendencia antropofílica de cada especie de flebotomo.– Los hábitats particulares que condicionan la distribución de cada especie de flebotomo. El tiempo que se tarda entre la ingesta de sangre y la puesta de huevos se llama ciclo gonotrófico. d.60 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO lograda la capacidad infectiva al cabo de unos diez días. Estas formas metacíclicas no se multiplican. y estudiadas con mayor o menor profundidad en algunas especies: formas inmaduras o nectomonas20. Es.4 Capacidad vectorial La adaptación de los flebotomos al medio ecológico en el que viven los vertebrados de los que se van a alimentar. con lo que significa de riesgo epidemiológico. Los adultos viven una media de cuatro semanas por lo que realizan el ciclo gonotrófico tres o cuatro veces21. en resumen. c. La gran mayoría de las especies de flebotominos necesita ingurgitar sangre para desarrollar los óvulos. listos para ser inoculados cuando se produzca la siguiente ingesta de sangre39. aspecto que ha sido revisado con amplitud80.– La especificidad relativa en la alimentación de cada especie de flebotomo hacia un vertebrado determinado.– Lo depurado de las interrelaciones entre Leishmania y el flebotomo.2. b. perdiendo funcionalidad y permitiendo la salida de promastigotes metacíclicos89. precísamente. determinada por los siguientes aspectos84: a. los cambios de carbohidratos de la membrana de Leishmania determinan alteraciones antigénicas.

0. . la cual determina la peligrosidad epidemiológica. lo que implica una frecuencia media de picadura alta por el mayor número de flebotomos (en zonas endémicas un animal puede recibir hasta varias docenas de picaduras por noche)34. * Hay. tiene que picar cada dos días. se ha encontrado infectado un 0. son más fáciles de controlar mediante barreras mecánicas y uso de insecticidas residuales. en cada una de las ingestas que realice. o por enzimoinmunoensayo9. los que pican dentro de las viviendas. endo– y exofílicos. Los picadores intra –o extradomiciliarios. Hay flebotomos y lutzomyias que sólo hacen una ingesta para cada oviposición. es decir. * La mayor expectativa de vida favorece que un flebotomo pueda infectarse a lo largo de ella 17. en relación con la frecuencia media de picadura. En el caso concreto de Phlebotomus perniciosus. comunicación personal).1% en Zaragoza53 y un 4. La duración depende de la especie de flebotomo y de factores climatológicos como la temperatura y humedad relativa51. La capacidad vectorial viene condicionada por: * Factores de densidad de población. motivo por el que acuden en la noche a picar dentro de las viviendas. el fototropismo es positivo en los flebotomos. indefectiblemente. * Duración del ciclo gonotrófico. explican cómo es la transmisión.4% de las hembras en Tarragona79. determinar la periodicidad teórica de contraer una picadura infectiva. a mayor temperatura y humedad se acorta el tiempo que tardan los amastigotes ingeridos en transformarse en promastigotes infectivos. También de éstas depende la metaciclogénesis. La disección del tubo digestivo de los flebotomos permite establecer la proporción de positivos para. Una vez infectado el insecto es capaz de transmitir las leishmanias durante toda su vida. y el hábito de picadura diurno o nocturno. El alcance del vuelo de los flebotomos no es un factor de mayor importancia al ser muy corto. Así.78.6% en Mallorca (Molina. éstos tienen menos riesgo epidemiológico que los discordantes. además. y son reposadores intradomiciliarios después de la ingesta (endofílicos). La combinación de la expectativa de vida y duración de la metaciclogénesis se traduce en mayor o menor riesgo epidemiológico.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 61 blecer las medidas de control oportunas. una serie de factores ligados a la etología del insecto. son los concordantes gonotróficos. La zoofilia o antropofilia indica la tendencia a picar animales o humanos. es imprescindible definir la capacidad vectorial de las especies de flebotomos presentes16 (tabla 6). lo que también señala parte del riesgo epidemiológico.6% en Almería66. 1. durante la noche. Por último. como Phlebotomus papatasi que. este factor se establece con pruebas de precipitinas enfrentando la sangre del estómago del insecto con una batería de antisueros animales. * Índice de infestación.

vector y humano * Evolución crónica de la infección * La especie de Leishmania aislada del reservorio. vector y humano ha de ser idéntica Dependientes del vector ( peligrosidad epidemiológica) * Expectativa de vida del vector * Duración del ciclo gonotrófico y su concordancia * Densidad de población.62 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 6. FACTORES PRIMARIOS Dependientes del reservorio * Alta densidad del animal y alta enzootia * Proximidad del reservorio.) . secas. áridas * Tipo de vegetación * Climatología Ecológicos * Presión con insecticidas * Roturación de nuevas áreas para vivienda o cultivo * Movimiento de poblaciones (turismo. etc. Factores epidemiológicos que determinan la transmisión del parásito. militares. Frecuencia media de picadura * Zoofilia y antropofilia * Endofilia y exofilia * Alcance de vuelo * Duración del ciclo del parásito en el vector (metaciclogénesis) * Fototropismo Receptividad del humano a la infección * Hábitos de la población * Tipo de vivienda * Profesiones * Proximidad del humano al hábitat del vector FACTORES SECUNDARIOS Biológicos * Zonas húmedas. éxodos.

4.5. 8.5.11 1.4. 11.4. 2.2.8. Referencias 1. Desde las décadas de los setenta y ochenta se reimpulsó el interés por estos dípteros a raíz de la revisión de Gil Collado27. 10.2 1.2.6.2.2.11 1. mascittii77. En el mapa 3 se presentan las especies encontradas en cada provincia28.4.5. y se detectaron tres especies nuevas en nuestro país.2.11 1.4 1. secundario o nulo en la transmisión de Leishmania.2. alexandri y P. 10.4.8.4 1.2.2. 2.11 1. se describió un endemismo de Canarias desconocida hasta el momento 64.11 1.4.11 1.8.2.10.4 2 1.9. 11 1. 11 2 1.7 6 Mapa 3.11 1.10 .76. 11 1.4.9.12 1.5.2 2. Sergentomyia fallax65 y P.8 1.66.2. fortunatarum.11 1. langeroni en la provincia de Madrid 60 y Zaragoza55. La suma de mayor o menor número de esas características supone que un vector sea considerado principal.2.2. Phlebotomus perniciosus es el vector principal de L.4.8. langeroni 1. 4. Más recientemente aparece P.8.2.11 1. longicuspis63. papatasi P.11 1.2. Se detectaron en Almería dos especies típicamente africanas (P.11 1.8 1.11 1. 11 1. 2.11 1. sergenti P. mascitti P. mientras que en zonas más húmedas.4.4.79 es Phlebotomus ariasi. 8. chabaudi P.8. chabaudi)75.4 .2. 11 1.4. 2.2. minuta P.11 1.5.2.2. como el Alto Douro en Portugal2.11 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 S. P.2.2.3. En la tabla 7 se resumen las características etológicas y riesgo epidemiológico de las especies de flebotomos presentes en España. noreste de España57 y sur de Francia74.2 1. 8. longicuspis P. 10.8 1.12 1. 4.4.8. 8.8 1.4.11 1.70.8 11 1. infantum en zonas áridas y semiáridas del suroeste de Europa y del norte de África1.3. 8.3. fallax P.8.2.4. perniciosus P. 8. P.4.3.2. Distribución de las especies de flebotomos en España (modificado de 28 ) . 4.11 2. fortunatarum P. 11. 8.8.8.2. alexandri P.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 63 En España hay doce especies de flebotomos descritas de acuerdo con el Índice–catálogo de Zooparásitos Ibéricos pertenecientes a dos géneros y seis subgéneros10.4. ariasi P.2.

. Características etológicas y riesgo epidemiológico del género Phlebotomus en España ESPECIE TROFISMO antropófilo zoo– antropófilo zoo– antropófilo zoo– antropófilo zoo– antropófilo ? zoo– antropófilo antropófilo antropófilo FILIA FAGIA CONCOR– DANCIA FOTOTRO– PISMO relativo positivo muy fuerte fuerte positivo positivo ? positivo positivo PELIGRO VECTOR nulo alto nulo nulo nulo nulo nulo nulo nulo TIPO DE VECTOR – principal principal – – – – – – P. perniciosus P.64 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Tabla 7. mascittii endófilo endofágico* a veces exofágico discordante endófilo* exofágico concordante exófilo endofágico exófilo exofágico* concordante endofágico ? ? ? ? ? ? endófilo* exofágico exófilo endofágico endófilo* exofágico exófilo endofágico ? ? ? ? endófilo* exofágico exófilo endofágico endófilo* exofágico exófilo endofágico Nota: Los asteriscos indican prioridad. longicuspis P. papatasi P. langeroni P. ariasi P. chabaudi P. sergenti P. alexandri P.

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d) Los aislados de Leishmania obtenidos del reservorio. inestable. Para que pueda ser considerado reservorio principal debe reunir las siguientes condiciones en mayor o menor grado: a) El animal. deben ser los mismos que los de humano y vector del mismo nicho ecológico. el ciclo se aproxima al ámbito peridoméstico para. Por regla general existe un ciclo selvático de la leishmaniasis mantenido entre un reservorio salvaje y los flebotomos del entorno. una vez caracterizados con técnicas bioquímicas. bien al implantarse un ciclo peridoméstico o doméstico. El contacto entre el flebotomo y el humano tiene que estar asegurado. b) El curso de la infección en el animal tiene que ser crónico para que los parásitos estén presentes en cantidad y tiempo suficientes para asegurar la infección de los flebotomos. Se han descrito reservorios accidentales que no son sino fondo de saco para el parásito y carecen de significación epidemiológica (hospedadores paraténicos). Por sinantropía. los reservorios principales son escasos y los secundarios numerosos. o . EL RESERVORIO V.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 69 V. Las condiciones medioambientales de un biotopo determinan un tipo de vegetación y ésta. indicando que la interrelación entre el animal y el protozoo es reciente en términos evolutivos y. debe estar representado en número suficiente en el nicho ecológico donde aparece la enfermedad y ser lo bastante longevo para asegurar que es fuente de alimentación para el insecto vector. a menudo de hábitos gregarios.1 Características de los reservorios Se define como reservorio de una enfermedad aquel animal que garantiza tanto la existencia del agente etiológico como facilita su posterior transmisión53. bien del reservorio o del vector. La relación entre el animal y el flebotomo tiene que ser estrecha. Un animal es reservorio secundario cuando estas características se reúnen sólo de manera parcial. finalmente arraigarse entre los animales y vectores domésticos. los animales e insectos presentes. Como es lógico. Las leishmaniasis pueden ser zoonosis si el reservorio es animal. por tanto. c) Se requiere que esa enzootia sea lo suficientemente prevalente para justificar los casos humanos. El humano se infecta normalmente de manera accidental bien al penetrar en el ciclo selvático por condicionantes de vivienda o de actividad.

tropica. donovani. Aunque la muerte del hospedador vertebrado no es lo ideal para el parásito. infantum es sólo relativo. Los enfermos con leishmaniasis dérmica post–kala–azar (PKDL. 2 Las antroponosis Los aspectos de la ecología de los reservorios principales ha sido revisada en gran profundidad8. Por regla general un reservorio no sufre la enfermedad o lo hace de forma larvada. jardines. con sus nódulos cutáneos cargados de amastigotes. Los reservorios pueden ser. A pesar de todo. etc. El lugar de presentación de los parásitos en el reservorio no determina el tipo de lesión en el humano. ver VI. a su vez. Por ello se recomienda el diagnóstico y tratamiento precoz para interceptar la cadena epidemiológica. donovani aunque en baja proporción (1.2. capacidad que está supeditada a la carga parasitaria . puede ocurrir si la fuerza de transmisión asegura su supervivencia con rapidez. respectivamente. cuadras. peridomésticos o salvajes. donovani y la cutánea por L.3). escombreras. sergenti y P.9. lo que también determina las medidas de control posibles.5%)37. donde el flebotomo puede ser sustituído por las jeringuillas6.31 y no es el propósito de este libro. hecho determinante para que el ciclo de Leishmania pueda mantenerse. tropica y L. recientemente hemos propuesto como antroponosis los casos de leishmaniasis por L. no así en el este de África donde los perros han sido encontrados parasitados por L. La mayoría pertenece al primer grupo y. V. donovani en la India ha sido infructuosa12. animales domésticos. infantum. Por otro lado. casas deshabitadas. donovani por sus vectores específicos P. Sin embargo. actúan como los reservorios más peligrosos de esta especie.70 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO antroponosis si es humano (ver tabla 8). Hay muy pocos trabajos en los que se haya valorado la capacidad infectiva del humano parasitado por L. también el serval (Felis serval)23 y la gineta (Genetta genetta)18. Se reconocen como antroponosis la leishmaniasis visceral causada por L. éste no es un requisito imprescindible al depender la transmisión de muchos otros factores. como es obvio. infantum asociados al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) entre drogadictos intravenosos. sólo diremos que la densidad de población.) favorece la transmisión de L. El papel antroponótico de L. En relación con el humano. la búsqueda de reservorios naturales de L. también en esta zona se considera al humano como reservorio principal de L. el tipo de vivienda abierta en cuya proximidad hay lugares de cría de flebotomos (estercoleros. Se ha demostrado que L. los métodos de control difieren. donovani se aisla de la piel en apariencia sana de enfermos con leishmaniasis visceral43. argentipes.

infantum Nuevo Mundo ZOONÓTICAS L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 71 Tabla 8. (V.) peruviana Leishmaniasis cutánea Úlcera de los chicleros Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis cutánea difusa Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis mucocutánea Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis mucocutánea Leishmaniasis cutánea Leishmaniasis cutánea difusa Leishmaniasis mucocutánea Leishmaniasis cutánea .) guyanensis L. (V.) panamensis L. Entidades más importantes de acuerdo al reservorio LEISHMANIASIS Viejo Mundo VISCERALES ANTROPONÓTICAS L.) mexicana L.) braziliensis L. (V. tropica ZOONÓTICAS L. aethiopica Leishmaniasis cutánea endémica antroponótica urbana Leishmaniasis cutánea recidivante Leishmaniasis Leishmaniasis Leishmaniasis Leishmaniasis Leishmaniasis cutánea epidémica zoonótica rural cutánea mucocutánea cutánea difusa cutánea L. infantum Nuevo Mundo Leishmaniasis visceral Leishmaniasis dérmica post–kala–azar Leishmaniasis visceral ZOONÓTICAS L.) amazonensis L. donovani ZOONÓTICAS L. (L. (L. (V. major L. chagasi Leishmaniasis visceral LEISHMANIASIS Viejo Mundo CUTÁNEAS ANTROPONÓTICAS L.

en zonas más próximo a los vertederos que a la caza. El indirecto reproduce la situación alimentando los insectos con la sangre del enfermo en estudio. el sistema inmune de los enfermos inmunodeprimidos no controla al parásito que se multiplica y disemina fácilmente por la sangre35.26. se le considera eslabón entre el ciclo selvático y el doméstico30. Al no ser una enfermedad de declaración obigatoria en la Ley de . Es el xenodiagnóstico directo. infantum se aisla del zorro en una proporción muy similar a la del perro1. el lobo (Canis lupus) y el chacal (Canis aureus) aparecen parasitados. La leishmaniasis en el perro se presenta ampliamente en nuestra geografía. a la situación inmunológica del paciente. chagasi el zorro cangrejero (Cerdocyon thous)15. la capacidad infectiva está en relación inversa al número de linfocitos/mm3 de sangre.27. o la cabeza del perro.40.28. para lo que se utiliza el xenodiagnóstico. por otro lado. En América se considera reservorio de L. aunque sólo el 15% de los flebotomos que ingirieron sangre estaba infectado 32.25. que también aparece parasitado en su doble versión cutánea y visceral. Se retiran las que hayan ingurgitado sangre y se disecan sus tubos digestivos a los 5 días para examinar la presencia de parásitos. Al perro.3 El perro como reservorio Los cánidos son buenos reservorios de L. La mano del enfermo cuya capacidad infectiva se quiere estudiar. se introduce en una jaula con un número determinado de hembras de flebotomo (50). respectivamente34. El 16% (2 de 12) de los enfermos inmunocompetentes con leishmaniasis visceral infecta a los flebotomos. a través de una membrana natural.11. En el Viejo Mundo. Sólo el zorro (Vulpes vulpes) puede estar jugando un papel de sinantropía entre el ciclo selvático y el peridoméstico por su cambio de hábitos.38.72 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO y ésta. chagasi también ha sido probado que el 29% de 14 pacientes no inmunodeprimidos era capaz de infectar. Lutzomyia longipalpis.52 y el zorro Lycalopex vetulus que sufre la enfermedad de manera fulminante por lo que se cree es un reservorio reciente en términos de coevolución16. En el caso de L. chagasi. todos ellos con un vector asociado. La cría en masa de flebotomos en el laboratorio es engorrosa y requiere mucho tiempo pero. por xenodiagnóstico indirecto (24 de 25) o directo (6 de 6).2. Como cabría esperar. V. De hecho L. infantum/L. durante un plazo de tiempo establecido (generalmente media hora) para que se alimenten. y entre el 96% y 100% si son inmunocomprometidos. aunque la baja densidad de estos animales y su lejanía del humano les relega a un plano muy secundario como reservorios22.46.50. permite estudiar su biología y evaluar el riesgo epidemiológico de una especie animal.

LAS LEISHMANIASIS:
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Epizootias de 1952, no es fácil estimar su prevalencia real, por consiguiente, hemos de referirnos a encuestas seroepidemiológicas más o menos fragmentarias. El Programa de Control y Prevención de la Leishmaniasis (PCPL) coordinado por el Ministerio de Sanidad y Consumo, en el que participaban varias Comunidades Autónomas, reunió la información más actualizada 5 (ver tabla 9). La distribución de la leishmaniasis canina es focal, dependiendo de la presencia del vector, lo que implica la necesidad de hacer estudios precisos en aquellas zonas donde se pretenda realizar un programa de control. Los únicos vectores probados son los flebotomos48; como se ha mencionado, entre los numerosos intentos de infectar experimentalmente otros artrópodos, sólo se ha conseguido la transmisión mecánica por la mosca hematófaga Stomoxys calcitrans10. Hace pocas fechas se ha publicado la presencia de Leishmania en el semen de perros infectados pero la relevancia epidemiológica del hallazgo está por definir45. También se ha probado la transmisión vertical. Los datos indicados para España son similares a los que aparecen en otros países mediterráneos: en Italia la seroprevalencia oscila entre el 14,4% en Apulia y el 23,9% en Toscana13,42: en los Alpes Marítimos franceses entre
Tabla 9. Prevalencia de la leishmaniasis canina en España
COMUNIDAD Andalucía Aragón Baleares PROVINCIA/ ÁREA Granada Zaragoza Calatayud Datos generales Mallorca Menorca Datos generales Salamanca Datos generales Priorato Cáceres Santiago Datos generales Área norte Datos generales Datos generales Datos generales Tres áreas PREVALENCIA (%) 8,8 7–10 13,0 6,0 14,0 0 7,0 10–15 9,3 18,0 12,0 1,6 8,0 5,2 9,1 4,4 5,0 10,0 REFERENCIA 44 14 PCLP,1991 PCLP,1991 29 49 PCLP,1991 19 41 41 39 PCLP,1991 PCLP,1991 7 PCLP,1991 PCLP,1991 PCLP,1991 PCLP,1991
Castilla–Mancha Castilla–León Cataluña Extremadura Galicia Madrid Murcia Navarra Valencia
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
el 3,2 y el 17,1% 24, en Portugal es del 8,4% cerca de Lisboa3. Parecida es la prevalencia en China donde existe la misma especie visceralizante (4% en zonas rurales próximas a Peking)54. La propagación de casas en urbanizaciones próximas a ciudades o segundas viviendas de campo, ha hecho que el humano penetre de manera profusa en el ciclo rural (selvático) de la leishmaniasis, en muchos casos facilitando incluso la reproducción del insecto (casas con jardines, mantillo almacenado, presencia de varios perros, etc.). Así, en un estudio en la zona norte de la provincia de Madrid no encontramos diferencias en la prevalencia (5,25%) entre áreas rurales y periurbanas7. Aún más, los perros de compañía encargados de la vigilancia en estas viviendas tienen un 70% de mayor riesgo de contraer la infección que los perros trabajadores. La incidencia anual estimada para esa zona es de 30 perros infectados cada mil; así, si la vida media de un perro con leishmaniasis puede ser de dos a tres años, no es de extrañar que cuando se hace una encuesta de seroprevalencia aparezcan porcentajes entre el 3 y el 15%, e incluso superiores. La prevalencia por grupos de edad indica que la mayoría de los perros ya está infectada a la edad de 2 o 3 años. Erróneamente se ha considerado que sólo los perros con síntomas son infectivos para los flebotomos4,47,20,17, sin embargo, hemos podido demostrar que los asintomáticos también lo son33. Este dato es de gran importancia epidemiológica pues debe hacer reconsiderar las medidas de control que se vienen siguiendo (sacrificio sólo de los perros con síntomas) y define un grupo peculiar a tener en cuenta para futuros ensayos con vacunas. Como en los humanos, la infectividad del perro está en relación inversa al cociente de linfocitos/mm3 de sangre21. Leishmania infantum ha sido encontrada en la rata negra Rattus rattus, tanto en Italia20 como en España36, pero son varias las encuestas masivas realizadas por estos mismos autores sin que se haya podido establecer la prevalencia en el roedor. Los vectores específicos de esta especie, P. perfiliewi y P. perniciosus, son atraídos por la rata para realizar la ingesta y ésta quizás sólo esté actuando como reservorio paraténico. Los reservorios y vectores, principales y secundarios, de las especies patógenas de Leishmania se han revisado exhaustivamente en el ingente trabajo de Shaw51, resumido por la OMS53.
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Referencias
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10 11 12 13 14
30 31 32
15 16 17
33 34 35 36 37
18
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IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
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granulomatosas o lupoides. número de promastigotes inoculados.89. que a los pocos segundos de entrar. e inhiben tanto la capacidad de éstos para presentar los antígenos parasitarios a las células T específicas como la activación de los macrófagos55. en particular el maxadilan. Las sustancias tensioactivas presentes en la saliva de los flebotomos. Las leishmaniasis viscerales cursan de forma idéntica tanto si son causadas por L. ciclo zoonótico y respuesta del hospedador95.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 77 VI. pero las hay psoriasiformes. si lo hace. Los protozoos inoculados quedan fagocitados por los macrófagos en la periferia de la lesión (foto 12).1 Respuesta inmune Cuando los promastigotes son inoculados. provocan alteraciones homeostáticas tales como la extravasación de sangre. La patogenia y distribución en la piel del parásito en las leishmaniasis cutáneas depende de las especies. Desde el punto de vista histopatológico la reacción inflamatoria (foto 13) se expresa habitualmente como lesiones papulosas y ulceradas. donovani o por L. esplenomegalia y leucopenia forman la tríada sintomática. La forma habitual es un nódulo que alcanza varios centímetros de diámetro a las pocas semanas de la inoculación pudiendo ulcerarse o no. en forma de hiperqueratosis. VI. infantum: fiebre. Las leishmaniasis asociadas al sida pueden presentarse en localizaciones poco frecuentes debido a la anergia de los pacientes. la piel del hospedador es la primera barrera que el parásito ha de pasar. Son numerosos los factores que intervienen en ese primer contacto y de ellos depende la progresión (o no) a las diferentes formas clínicas (ver revisión14). los promastigotes fijarían los anticuerpos naturales anti–Leishmania . signos que aparecen después de un periodo de incubación medio de dos a tres meses. presenta un fondo infiltrado que cura en varios meses de forma espontánea. CLÍNICA Y ECOEPIDEMIOLOGÍA Las formas clínicas están en estrecha relación con la especie de Leishmania causante y la respuesta adaptativa. Se ha propuesto. en los casos en los que hay participación linfática aparecen lesiones destructivas mucocutáneas. resultado del equilibrio entre la inmunidad celular y humoral. en un modelo ex vivo. número de picaduras sufridas. aumentan la difusión de los parásitos en el punto de inoculación y la quimiotaxis de los macrófagos.

entre las que destacan las células de Langerhans.78 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO existentes. de manera que si hay fallos en la coestimulación. entonces reciben las señales accesorias imprescindibles que conducen a la formación de un infiltrado dérmico o granuloma en el que los macrófagos infectados procesan y presentan antígenos e inducen la proliferación de las células T. La expresión de las células de Langerhans está incrementada después de la infección por Leishmania. el linfocito se hace anérgico siendo incapaz de responder. la consecuencia clínica es la aparición de leishmaniasis visceral o de la forma cutánea difusa. o deriva a la muerte celular programada o apoptosis. la epidermis parece jugar un papel clave inicial en lo que va a ser la progresión hacia las distintas formas clínicas87. Los linfocitos de memoria T y B generados tras esta presentación. son atraídos al punto de inoculación donde se está extravasando la sangre por acción de la saliva del flebotomo. Leishmania inhibe parcialmente esa coestimulación y puede inducir la inactivación de los linfocitos. Son muchos los factores que afectan a esta respuesta inmune e influyen en el posterior desarrollo de la infección. Hasta aqui la respuesta inespecífica. La activación de los linfocitos T precisa no sólo de la presentación sino de la interacción de los ligandos del linfocito con otros receptores en la APC.61. de suerte que la producción de citoquinas es diferente en cada una de ellas51. los cuales activarían la vía clásica del complemento. Estas células de Langerhans se desplazan al ganglio linfático próximo donde presentan los antígenos a las células linfoides. Los parásitos son captados por las células presentadoras de antígenos (APCs). Por todo lo anterior. Los promastigotes opsonizados sufrirían una reacción inmune de adherencia y se fijarían a los receptores CR1 de los eritrocitos favoreciendo la fagocitosis por los leucocitos sanguíneos. . la resistencia o susceptibilidad a la infección por Leishmania depende en parte de los acontecimientos inmunológicos tempranos que ocurren en la piel y en el ganglio linfático. mucocutánea. A continuación se produce la interacción de estos linfocitos dermotrópicos con las células de Langerhans y los queratinocitos activados. En cuanto a la respuesta inmune específica o adquirida. lo que determina una correcta señalización y activación. difusa cutánea o visceral16. pertenecientes a la familia de las células dendríticas63. estos defectos en la transmisión de señales se traduce en lesiones cutáneas de una u otra índole88. acelerando así el proceso de entrada en el macrófago22. incapaces de expresar el enzima óxido nítrico sintetasa por lo que no tienen función microbicida. pero en proporción diferente si se trata de leishmaniasis cutánea. entre ellos: • Especie de Leishmania con su tropismo peculiar y variantes intraespecie con sus distintos grados de virulencia (ver capítulo III).

el parásito ha desarrollado sus mecanismos para evitar la correcta coestimulación por parte de las APCs. H–11.77). En este sentido. emitiendo las señales secundarias o coestimuladoras a las células T para que éstas se activen. y también aprovecha los efectos inhibidores de otras moléculas como el receptor CTLA–4. De hecho. implicado en la producción del factor transformante de crecimiento (TGF–ß). en lo que se refiere a la producción de citoquinas y señales accesorias. los lisados de glándulas salivares aumentan marcadamente la infección de L. Así. son susceptibles de infectarse pero por ser incapaces de producir óxido nítrico. pero también porque es capaz de regular directamente los factores solubles (citoquinas) que intervienen en la respuesta. lo que favorece la progresión de la lesión. molécula que aumenta la virulencia del parásito y su multiplicación en los macrófagos26. se ha descrito que el parásito es capaz de inducir un descenso en la expresión de superficie de las moléculas implicadas en las señales secundarias como B7–1. En el modelo experimental murino. las APCs tienen un importante papel no sólo presentando los antígenos sino. pueden servir de reservorios del parásito contribuyendo a su diseminación. tanto en el humano88 como en el modelo murino (revisado en36. • Idiosincrasia genética del hospedador. etc. además de su papel de células presentadoras de antígenos. Por último. • El papel de las citoquinas implicadas en la repuesta inmune frente al parásito es otro factor crucial. De forma . la saliva inhibe las citoquinas de tipo Th1 e incrementa la producción de interleuquina IL–4.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 79 • La saliva del flebotomo parece constituir un factor esencial en la infección por las funciones reseñadas al favorecer la extravasación de sangre y el aumento de la quimiotaxis de los macrófagos. • Las características de las APCs. son determinantes en la progresión de la enfermedad. En el caso de los macrófagos.) mientras que otros no lo están (Lsh). Selección de la respuesta. Como se ha dicho anteriormente. el estudio de líneas susceptibles y resistentes a la infección ha permitido confirmar que existen genes ligados a la resistencia o susceptibilidad hacia la infección. algunos de esos genes están ligados a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (H–2. las células de Langerhans. Para que una APC elabore estas señales es preciso que se infecte y active ya que una presentación llevada a cabo por APCs no activadas conduce a la inhibición de las células T. major en ratones CBA55. la respuesta se decantará hacia la protección (respuesta Th1) o a la progresión (respuesta Th2). además. Dependiendo de las citoquinas que actúen en los primeros momentos de la infección.

de origen incierto –parece ser producida por mastocitos–. citoquinas que pueden tener funciones reguladora o efectora. En lo que respecta a la IL–12. producirán las citoquinas relacionadas con cada una de ellas. Tapia88) . incluso con regulación cruzada entre ellas 32. En definitiva. y la IL–4. producida por macrófagos y células dendríticas. Respuesta Th1 protectora. todos estos factores actúan de manera simultánea y constituyen un microambiente complejo en el que se decide la respuesta y posterior evolución de la infección a las múltiples formas clínicas de la leishmaniasis (ver revisión34). ésta última –además– como factor de susceptibilidad para la infección por L. Una vez decantadas las células T colaboradoras (T helper o Th) hacia una respuesta u otra.80 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO general se considera que la IL–12. como el TGF–ß o la IL–1370. Respuesta inmune inespecífica en la piel (tomado de F.86. clave en la estimulación de la am as probóscide tig ote s epidermis dermis LC IFN-γ NK IL-12 M macrófago T célula dendrítica “veiled” IL-4 lo du nó co áti inf l mastocito Tm Tm cortex paracortex unidad dérmica perivascular Esquema 1. constituyen las principales interleuquinas involucradas en la determinación temprana de las respuestas Th1 y Th2. No obstante. es una citoquina producida por los macrófagos y linfocitos B. respectivamente. el papel de estas citoquinas no parece ser exclusivo pues cada vez hay más datos por los que se implican a otras. major54.

IL–10 e IL–13. como se ha dicho. major 93. linfoquinas con capacidad reguladora e inhibidora. Los antígenos de amastigotes y promastigotes estimulan respuestas de interleuquinas cualitativamente distintas. por consiguiente. siendo la de los primeros más potente. IL–5. En los tejidos donde se encuentra menos NOS. ratones transgénicos deficientes en IFN–γ desarrollan una respuesta Th2 en la infección por L. por un lado se estimula la inmunidad humoral y. matando los amastigotes. En el otro extremo. siendo la regulación de su expresión mediada por varias citoquinas: el IFN–γ es el agente principal inductor del NOS. sino que hace pasar de una respuesta Th1 a una Th2. se inhibe la proliferación de la respuesta .LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 81 respuesta Th133. de hecho. lo que lleva a la curación de la lesión. no sólo elimina la resistencia genética que exhiben los ratones C3H sino que también suprime la respuesta celular T CD4+ de tipo Th1 observada normalmente en estos ratones. y hay más TGF–ß en las lesiones de ratones susceptibles que en los resistentes. La IL–12 induce la formación de interferón–γ (IFN–γ) tanto por los linfocitos T citotóxicos (CD8) como por las células asesinas natural killers (NK). El TGF–ß parece ser una citoquina importante capaz de disminuir la respuesta del NOS a las señales del IFN–γ. su actividad) es menor en macrófagos de ratones susceptibles. la capacidad del IFN–γ para inducir proteína NOS (y. También se acepta que el IFN–γ estimula la diferenciación de los linfocitos CD4+ en las células propias de la respuesta Th1. Respuesta Th2 no protectora. El papel decisivo de la IL–12 ha sido demostrado en la resistencia innata y en la inmunidad adquirida82: la neutralización de la IL–12 no sólo elimina la citotoxicidad de las NK y la producción de IFN–γ por los linfocitos T. La inoculación simultánea del parásito y de anticuerpos monoclonales anti–IFN–γ. el ratón susceptible desarrolla una respuesta Th2 con producción de IL–4. Éste es un compuesto formado a partir del grupo guanidina de la L–arginina (de hecho. Aún más. hecho que relaciona la IL–12 con la supervivencia del parásito en el macrófago78. que actúa de manera sinérgica con él. a pesar de que hay cantidades parecidas de IL–4 e IFN–γ. aparecen más parásitos. El TGF–ß es un potente inhibidor de la inducción de NOS85. para desembocar en una respuesta de tipo Th286. Los ratones resistentes presentan una alta producción de IFN–γ. el efecto leishmaniacida del NO es inhibido por los análogos de L–arginina) gracias al enzima óxido nítrico sintetasa (NOS). Se sabe que el macrófago es capaz de matar promastigotes mediante la producción de metabolitos oxigenados en una primera etapa mientras que el óxido nítrico (NO) aparece en una segunda fase. por el otro. Parece que la formación de IL–12 sólo está ligada a macrófagos parasitados por amastigotes y no se ha visto que se induzca su síntesis en la infección temprana con promastigotes. citoquina efectora que induce la producción de óxido nítrico en los macrófagos infectados.

pero ahora parecen tener también un papel claro frente a otros patógenos intracelulares. por el estado nutricional del enfermo. etc. En ratones infectados con L. principalmente IgG. Las principales citoquinas de la respuesta Th1 son el IFN–γ y la IL–12. puede precipitarse en un sentido si aparece otra infección sobreañadida.) En el humano con leishmaniasis visceral se producen abundantes IL–4. una inmunodepresión. Así. de aventurar cómo va a progresar la infección. comparado con sujetos sanos. los individuos con prueba de Montenegro positiva (es decir. pero en los granulomas de la forma difusa hay un patrón propio de la Th2. al ser reinoculados. IL–8 y TNF–α y bajas cantidades de IL–2 y de factor estimulante de colonias de monocitos/granulocitos (GM–CSF). por lo que la enfermedad se disemina y el ratón termina muriendo. pero en el humano y en el perro existe una respuesta combinada Th1+Th2 mucho más difícil de interpretar y. major que han desarrollado inmunidad frente a este parásito. major. major esta dicotomía Th1/Th2 es muy clara. pero que son incapaces de contrarrestar al parásito al tener una localización intracelular. Aunque de forma clara se ha visto que la respuesta protectora frente a Leishmania está basada en células CD4+. . presentan una respuesta con elevación de IFN–γ. Los enfermos que han curado de una leishmaniasis visceral tienen una producción de IL–4 e IFN–γ en lo que sería una respuesta mixta Th1 y Th2 43. Las células CD8+ no actúan de forma directa en la primoinfección aunque lo hacen como células de memoria ante un segundo ataque45. los linfocitos CD8+ (células T citotóxicas) también tienen que ver con ella. más aún. El patrón de respuesta inmune de cada una de las leishmaniasis se resume en la Tabla 10. La regulación de la respuesta humoral significa la activación de los linfocitos B con la formación consiguiente de anticuerpos. IL–6. que han entrado en contacto con Leishmania) o que han curado espontáneamente de su úlcera por L. Esta función no se lleva a cabo sólo mediante la capacidad citotóxica de estas células sino que también son capaces de producir citoquinas que activan a los macrófagos.82 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Th1 y hace al macrófago poco susceptible para la activación por IFN–γ. los ratones infectados con L. en consecuencia. por otra parte. En la leishmaniasis cutánea se observa aumento de IL–4 y TNF–α. pero no IL–6 e IL–12. presentan una respuesta de tipo Th1 39. En estos casos es donde la regulación cruzada de las distintas interleuquinas es importante y la evolución posterior va a depender del balance entre ellas (que. lo que se debe a una proliferación masiva de linfocitos CD8+67. Hasta hace poco tiempo estas células se habían asociado a respuestas antivíricas. la proliferación Th1/Th2 depende de los niveles de citoquinas y no del origen de éstas.

La lesión se presenta en forma de lesión única o múltiple. Argelia. epidémica o zoonótica Agente causal: L. Tajiquistán. leishmaniasis cutánea difusa. Libia. PKDL. Túnez. deja una úlcera con fondo húmedo. LV. LCR. presencia de parásitos y evolución de cada una de las formas principales de las leishmaniasis (modificado de95) ESPECIE TIPO LESIÓN y SENSIBILIDAD RESPUESTA CUTÁNEA LC (Th1) LCR (Th1/2) LC (Th1) LC (Th1) LCD (Th2) LV (Th2) PKDL (Th2) LV (Th2) LC (Th1) LC (Th1) LMC (Th1/2) LC (Th1) LCD (Th2) presente intensa presente débil ausente ausente variable ausente presente presente presente presente ausente ANTICUERPOS variables variables presentes variables variables abundantes variables abundantes ausentes presentes presentes variables variables PARÁSITOS en LESIONES presentes escasos presentes presentes presentes abundantes variables abundantes presentes presentes escasos presentes abundantes TENDENCIA a la CURACIÓN si no rápida lenta no infrecuente variable infrecuente si si no si no L. Tiende a confluir si hay lesiones cercanas. Uzbequistán. India. LCD. LMC. donovani L. Kenia.2. Israel. Irán. Cura espontánea- .1 Leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo29 Leishmaniasis cutánea rural. VI. Respuesta inmunitaria. Senegal. infantum L. Jordania. leishmaniasis cutánea recidivante. tropica L. mexicana L amazonensis NOTA: LC. Marruecos. según el número de picaduras. leishmaniasis cutánea. leishmaniasis visceral. major L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 83 Tabla 10. En el plazo de cuatro a seis semanas se desarrolla primero una pápula eritematosa y luego una costra que. leishmaniasis dérmica post–kala–azar. Turquemenistán.2 Aspectos clínicos y ecoepidemiológicos VI. al desprenderse. Kazajastán. Namibia. aethiopica L. major Países afectados: Arabia Saudí. braziliensis L. leishmaniasis mucocutánea. Paquistán.

Paquistán. Cursa de manera endémica. En la periferia de una cicatriz aparecen . en los meses más cálidos del año. Es una zoonosis propia de zonas rurales y periurbanas del norte de África. y en Asia Menor. Túnez. Argelia y Marruecos Phlebotomus papatasi. Meriones y Psammomys spp. foto 15) con alto contenido en sales. por tanto. También de manera espontánea tiende a la cicatrización pero a partir de los 12 o 14 meses. Se establece así un ciclo periurbano que. suroeste de Asia. Túnez. Arvicanthis y Tatera en cuyas madrigueras viven los flebotomos (foto 16). Leishmaniasis cutánea urbana. La transmisión ocurre dentro de las poblaciones. si no hay infección sobreañadida (foto 14). La curación coincide con el periodo de mayor transmisión. sureste de Europa. Grecia. Namibia. que sirve de alimento para camélidos y roedores pertenecientes a los géneros Meriones. India. por proximidad. Puede ser una complicación de las formas cutáneas por L. por lo que los pacientes no infectan a los flebotomos. Leishmaniasis cutánea recidivante Agente causal: L. son los reservorios más importantes. aunque el fondo de la úlcera es seco. tropica. Libia. Psammomys. En el este de África el vector principal es Phlebotomus duboscqi.84 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO mente a partir del cuarto o sexto mes. en las que el humano actúa de único reservorio. Cursa con ondas epidémicas asociadas a la dinámica de poblaciones de roedores que proliferan cíclicamente alrededor de las poblaciones y en lugares donde se implantan sistemas artificiales de irrigación. áreas todas donde Meriones y Arvicanthis son los roedores presentes.. por lo que es una típica antroponosis. endémica o antroponótica. Leishmaniasis cutánea recidivante. aparecen casos en bajo número pero de manera permanente. Marruecos. Aunque se discute el papel que pueden jugar otros animales como el perro o la rata. alcanza las casas de la periferia de las poblaciones o las típicamente rurales. desde los márgenes al centro. tropica Países afectados: Arabia Saudí. Es. de evolución benigna. El flebotomo Phlebotomus sergenti es el vector principal de Marruecos a Arabia Saudí y en los países del oeste de Asia. En Asia Menor y en el oeste de Asia los gerbiles Rhombomys opimus. es decir. dando tiempo así para que los flebotomos se infecten al alimentarse de las lesiones. y Phlebotomus saheli el vector principal. Este parásito causa una lesión similar a la descrita antes. península Arábiga. Cerca de ellos aparece una planta xerófila (Chenopus sp. oeste de Asia y Asia Menor.

aethiopica Países afectados: Etiopía. aethiopica Agente causal: L. Italia. Uzbequistán. Marruecos. Muchas veces es necesaria la cirugía. y Dendrohyrax sp.2. En la lesión aparecen escasísimos amastigotes y la intradermorreacción de Montenegro es fuertemente positiva. comunicación personal). radioterapia o el tratamiento por congelación de la zona. Ucrania. En el este de África aparecen formas cutáneas de lesión única producidas por esta especie.2. caracterizadas éstas por granulomas que no se ulceran. de desprenderse. Los reservorios principales son los damanes (foto 18. China. dejando una nueva cicatriz adyacente a la primitiva (foto 17). Kazajastán. Francia. Georgia. Azerbaiyán.). en estos casos es necesario hacer el diagnóstico diferencial con la lepra lepromatosa. descubre la úlcera.b) y. una actividad clandestina en Etiopía (Desjeux. Tajiquistán. Hasta el comienzo de los años 80 no se supo que las formas cutáneas que aparecen en los países del suroeste de Europa y del norte de África son . Turquía. La tendencia a recidivar y ulcerarse se repite a lo largo de la vida. Libia. En el punto de la picadura se produce una induración eritematosa de evolución lenta que no cede al tratamiento con pomadas antibióticas o antiinflamatorias (foto 19). Croacia. Grecia. Sudán. Al cabo de varias semanas se forma la costra que. Italia. La lesión no es diferente a las descritas anteriormente. a lesiones cutáneas difusas. infantum. Leishmaniasis cutáneas por L. Portugal. de años. Argelia. España. dispersos por la piel. Países afectados: Arabia Saudí. infantum Agente causal: algunos zimodemas de L. Tienden a la curación espontánea. sin respuesta a la medicación. Kenia. en muchas ocasiones desde la fase de induración. Egipto. La evolución es tórpida. Heterohyrax sp.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 85 microlesiones confluentes que tienden a ulcerarse.. Procavia sp. Leishmaniasis cutánea por L. Turquemenistán. más raramente. roedores gregarios de zonas rocosas que conviven con los flebotomos Phlebotomus longipes y Phlebotomus pedifer en madrigueras y cuevas donde entran las personas a hacer carbón vegetal. Paquistán. Tienden a la curación espontánea pero un porcentaje de ellas complica el pronóstico derivando a lesiones mucocutáneas de la orofaringe (ver VI.

y. Costa Rica.) mexicana (`úlcera de los chicleros´) Agente causal: L. los chacales actúan de reservorios.2. Esta especie es responsable de una lesión generalmente única. Guatemala. tropica.2.86 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO producidas exclusivamente por L. Phlebotomus ariasi el de zonas más húmedas como el Alto Douro. Cataluña y Provenza. por fin. pero tienen mayor tendencia a cronificarse y a hacerse agresivas. major y L. Phlebotomus longiductus por los países de la antigua URSS donde.2. (L. Phlebotomus langeroni es el responsable de la transmisión en Egipto. Todas se consideran de origen zoonótico. de evolución benigna. VI. mexicana Países afectados: Belice. infantum aunque en el Magreb puede coexistir con L. y Leishmania que incluye especies no tan virulentas y de multiplicación suprapilórica. Phlebotomus perniciosus es el vector en zonas áridas de la península Ibérica y noroeste de África (foto 20). Venezuela. El perro es el reservorio principal de L. En los países del suroeste de Europa no existe ninguna otra especie de Leishmania distinta a L. Méjico. ingrediente básico de la goma de mascar (foto 21). VI.a El subgénero Leishmania Leishmaniasis cutánea por L. una enfermedad profesional muy frecuente entre los recolectores de caucho. . En España se considera que pueden representar un tercio del total de las leishmaniasis. además de los perros y zorros. Phlebotomus major por Grecia y suroeste de Asia. Viannia que agrupa las especies con tendencia a formar lesiones mucocutáneas y que se multiplican en la zona peripilórica de las lutzomyias.2 Leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo30 Las características de las lesiones son similares a las descritas más arriba. Desde entonces. República Dominicana. con excepción –discutible– de L. y gracias a la caracterización mediante isoenzimas. Ecuador. Colombia. Cuando la picadura es en el pabellón auricular puede producirse pérdida de cartílago. El género Leishmania presenta en América dos Subgéneros. Estados Unidos. infantum. se acepta que esta especie tiene variantes bioquímicas (zimodemas) dermotropas y viscerotropas. lo que se conoce como “úlcera de los chicleros”. Phlebotomus perfiliewi se extiende por Italia. Quizás en América también son responsables de algunos cuadros cutáneos catalogados erróneamente. Honduras. allá donde aparece esta especie. Panamá. peruviana. Phlebotomus chinensis es el vector principal en China. infantum.

lainsoni. Guayana francesa. que vive en bosques húmedos degradados donde abunda el “árbol del chicle” (Ilkara achras) pero también en zonas semidesérticas (foto 22). esta especie sólo se conoce en Venezuela y su entidad como especie es discutida pues quizás pueda tratarse de una variante de L. mexicana. Pero son los marsupiales como las zarigüeyas (Didelphis marsupialis) y los roedores del género Proechimys los reservorios principales. El vector principal es Lu. Una serie amplia de mamíferos actúa como posibles reservorios: entre los cánidos se encuentra el zorro cangrejero. (L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 87 En la península del Yucatán varios roedores actúan como reservorios. El ciclo de esta especie se mantiene entre roedores de selva primaria y Lutzomyia flaviscutellata. Se presenta como lesión única o múltiple. estando separadas por sus propiedades enzimáticas y distribución geográfica. cargados de amastigotes y con intradermorreacción de Montenegro negativa. Es propia de la cuenca amazónica pero también aparece en América Central. difíciles de tratar. garnhami y L. reticente a la curación y con alta tendencia (uno de cada tres casos) a evolucionar a la forma difusa (foto 23). Costa Rica. Panamá. Otras leishmaniasis cutáneas del Subgénero Leishmania Varias especies son capaces de causar lesiones cutáneas similares a las descritas para L. . amazonensis. entre los desdentados el oso hormiguero.. venezuelensis. La leishmaniasis cutánea difusa por L. Venezuela. y entre los prociónidos el kinkajú (foto 24). y Sigmodon sp. en Brasil la rata semiespinosa Proechimys sp.) pifanoi recuerda en patología y respuesta inmune a la causada por L. expresión de una respuesta inmune celular abolida. Ecuador. Perú. Estos casos presentan pápulas o granulomas (diagnóstico diferencial con la lepra lepromatosa) extendidos por la piel en zonas expuestas a la luz. Leishmaniasis cutánea y leishmaniasis cutánea difusa por L. olmeca. (L. juega el papel más relevante. entre los monos platirrinos los titís y los aotus. Son enfermos que no tienden a la curación espontánea. mexicana. entre otros Ototylomys phyllotis como principal y Heteromys sp. Entre ellas se encuentran L. amazonensis Países afectados: Bolivia. por lo que es una enfermedad poco común. L. Nyctomys sp. sin causar úlceras. como secundarios.) amazonensis Agente causal: L. Colombia. Brasil.

labio superior y pómulos. pian.b El Subgénero Viannia.2. No es una lesión dolorosa pero tiende a la sobreinfección bacteriana que puede complicar gravemente el cuadro. Se forman lesiones nodulares que confluyen y evolucionan a úlceras redondeadas de borde elevado que cursan con secreciones nocturnas que se vuelven sanguinolentas. (V. Guayanas británica.88 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VI. rinoscleroma y esporotricosis. Perú y Venezuela. Ecuador. Belice. pero no es infrecuente por L. los parásitos metastatizan por vía linfática hacia la oronasofaringe. Colombia. major.79. dorso nasal. Es propia de América del Sur y Central. rinosporidiosis. Panamá. linfoma angiocíntrico de la línea media.) braziliensis Agente causal: L. cuando hay destrucción total del cartílago nasal se produce una deformación de la nariz conocida como “nariz de tapir”. Brasil. cocaína o trauma. probablemente por contigüidad de lesiones cutáneas en labio o dorso nasal. si bien su evolución es más lenta. los anticuerpos circulantes son detectables y la intradermorreacción es positiva19. más escasas son las lesiones iniciales de la epiglotis que producen disfonías y responden mal al tratamiento con antimoniales. braziliensis produce una única lesión que se resuelve de forma habitual pero si se sitúa en la proximidad de una cadena linfática (foto 25) o es tratada de manera inadecuada puede evolucionar a la forma . A veces la lesión mucosa comienza en el paladar blando. Bolivia. aethiopica. paracoccidioidiomicosis. francesa y holandesa. El diámetro de la perforación aumenta de tamaño y puede comprometer paladar. Por lo general L. Paraguay. infantum y L. histoplasmosis.2. lepra lepromatosa. Guatemala. Nicaragua. en forma vegetante o verrugosa y destrucción de la úvula. siendo más frecuente su localización en la parte anterior del tabique nasal. Costa Rica. Las leishmaniasis mucocutáneas Al cabo de meses o años de una lesión cutánea en cualquier parte del organismo. braziliensis Países afectados: Argentina. e incluso pérdida franca de masa del macizo facial ocasionando gran deterioro de la calidad de vida del paciente. Finalmente se llega a la perforación del tabique mientras en los bordes de la perforación continúa la actividad destructiva del parásito y de la propia respuesta inmune. las mucocutáneas se sitúan entre las leishmaniasis viscerales y cutáneas. sífilis tardía. Leishmaniasis mucocutánea por L. En su comportamiento inmunológico. Hay casos excepcionales descritos por L. Honduras. Es preciso el diagnóstico diferencial con otras perforaciones del tabique secundarias al uso de vasoconstrictores.

(V. (V. Ecuador. Aproximadamente el 15% de todos los casos termina de esta manera en un plazo de dos a diez años. Colombia. en Bolivia Lu. carrerai. y en Colombia Lu. whitmani. El reservorio selvático no es conocido. Está ampliamente difundida por Sudamérica y Centroamérica. Son lugares donde están los vectores principales como Lutzomyia trapidoi en Panamá. ylephiletor en Costa Rica y Panamá. obreros de carreteras. por lo que hay que hacer diagnóstico diferencial con la esporotricosis. donde penetran los colonos para desmontar y hacer potreros (foto 31). donde Lutzomyia intermedia es el vector. sobre todo cuando los colonos. En la proximidad de las cadenas linfáticas se produce infarto de ganglios en forma de rosario. Son vectores principales en Brasil Lu. gomezi como vector. entran en el bosque primario (foto 28). Honduras. mineros. en ocasiones. gomezi en Panamá. wellcomei y Lu. foto 30) alcanzando positividades incluso del 50% en ciertas zonas. Lu. y Lu. Lu.) guyanensis (`pian bois´) Agente causal: L. Perú. Guayanas británica. Venezuela. guyanensis Países afectados: Brasil. Costa Rica. Leishmaniasis por L. Otros reservorios son las zarigüeyas (Didelphis marsupialis) y la rata semiespinosa (Proechimys semispinosus). sin tendencia a la curación (foto 29). Leishmaniasis por L. Ecuador. yucumensis y Lu. Son susceptibles aquellas personas . braziliensis ha sido aislada de perros y asnos. La mitad de los pacientes presentan dos o más lesiones. Aparece en América Central y norte de Sudamérica. El reservorio principal es el perezoso de dos dedos (Choloepus hoffmanni. Colombia y Costa Rica. y en menor importancia el de tres dedos Bradypus griseus.) panamensis Agente causal: L. El 5% de los casos tiende a formar lesiones mucocutáneas y. panamensis en Panamá. también puede causar leishmaniasis cutánea difusa92. panamensis Países afectados: Colombia. Lu. Esta especie suele causar lesiones múltiples con infarto de cadenas ganglionares como en el caso anterior. spinicrassa. El biotopo de estos animales es el bosque primario intacto o discretamente degradado. con Lu. Nicaragua. También ha sido obtenida de perros en la región andina de Colombia. llanosmartinsi. Panamá y Venezuela. si bien en zonas periurbanas de Brasil y Venezuela L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 89 mucocutánea (fotos 26 y 27). francesa y holandesa. etc.

whitmani y Lu.) peruviana (ùta´) Agente causal: L. en bosque degradado. como los entomólogos (foto 32). como L. Se comporta como una antroponosis pero se discute el papel que pueden jugar los perros como reservorios. foto 34) con porcentajes de positividad incluso superiores al 60%. aparecen docenas de lesiones ulceradas o hiperqueratósicas y el diganóstico diferencial se debe hacer con la esporotricosis. Otros reservorios importantes son los osos hormigueros. donovani y L. Otras especies cutáneas. Desde esta zona los protozoos sobrepasan la respuesta celular Th1 y siguen la respuesta linfocitaria Th2. pero que puede llegar a dos años (media 2–8 meses. Los vectores principales en la cuenca amazónica son Lutzomyia umbratilis. (V. indurada. en bosque primario. peruensis y Lu. El término 'uta' parece proceder de la palabra 'hutu' (quechua. Lu. Después de un periodo de incubación de unos dos meses.3 Leishmaniasis viscerales Son producidas por L. Lu. pueden visceralizar ocasionalmente81. infantum (llamada ésta última L.83. “maíz podrido”). peruviana Países afectados: Perú. en cualquier caso poco eficaces para controlar a un parásito intracelular. La cooperación entre linfocitos T y B permite una producción marcada de inmunoglobulinas. VI. El perezoso Choloepus didactylus es el reservorio principal en Brasil y la Guayana francesa.2. foto 36). por lo que no se activan los macrófagos. que son infectados accidentalmente. El punto de inoculación suele pasar inadvertido o quizás aparece una lesión primaria o leishmanioma. tropica. chagasi en América).90 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO que entran en la selva. Lutzomyia ayacuchensis. Leishmaniasis por L. anduzei. verrucarum son sus posibles vectores. Se distribuye en los valles de los Andes peruanos (1300–2800 metros sobre el nivel del mar. donde existe sólo vegetación xerófila48. Esta úcera aparece como lesión única (foto 35) y es causada por la especie más benigna de todo el subgénero Viannia pues cura espontáneamente y no tiene tendencia conocida a causar lesiones mucocutáneas por metástasis. entre ellos Tamandua tetradactyla con tasas superiores al 30% en el bosque primario y la zarigüeya (Didelphis marsupialis. aunque hay un caso descrito de sólo 10 días) aparece la sin- . que no se ulcera. Si hay diseminación linfática (foto 33). aunque sí por contigüidad. En una proporción pequeña se asocia a lesiones mucocutáneas.

etc. En Kenia se ha aislado del perro y en Sudán los reservorios secundarios parecen ser roedores (Acomys sp. También se ha descrito la neumonía intersticial asociada23. El bazo se hace progresivamente grande. puede tomar un aspecto grisáceo que le ha dado el nombre indio de kala–azar. La fiebre puede ser intermitente. El pelo puede caerse y la piel se vuelve seca y fina y. diarrea. puede ir acompañada de un cortejo sintomático muy variado como pérdida de peso. aunque de manera más importante la primera. disnea. suprarrenales.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 91 tomatología secundaria a la invasión de los órganos diana: bazo. invirtiéndose el cociente albúmina–globulinas. La muerte sobreviene en el 90% de los pacientes no tratados. y por su origen. Nepal. Kenia. Se considera que los sujetos curados de una leishmaniasis visceral son inmunes a la reinfección.. más raramente. distensión intestinal.Los niveles de anticuerpos específicos IgG e IgM están altos. China. donovani Países afectados: Bangladesh. Leishmaniasis dérmica post-kala-azar Agente causal: L. como tuberculosis. el complemento activado y hay formación de inmunocomplejos40. hígado. con el que hay que hacer el diágnostico diferencial. zoonosis o antroponosis. continua. neumonía bacteriana o disentería76. Pueden observarse petequias y equimosis. En la respuesta humoral hay elevación de anticuerpos específicos junto con un incremento de inmunoglobulinas inespecíficas que causan aumento de las proteínas séricas totales. Leishmaniasis visceral antroponótica o kala-azar. Sudán y Kenia. donovani. . India. tos. Es producida por L. es mejor tolerada que la fiebre por paludismo. leucopenia (que deriva a pancitopenia) y hepatoesplenomegalia. sin embargo. Los edemas sólo aparecen en las fases más avanzadas. mucosa intestinal. Nepal y Bangladesh. etc. es blando a diferencia de otras esplenomegalias (`bazo de leche´). por hemorragias o infecciones secundarias. en Etiopía. remitente con dos picos febriles diarios o. y las hemorragias más comunes son la epístaxis y las gingivales. la supresión total de la hipersensibilidad celular con la consiguiente multiplicación incontrolada de parásitos y la intradermorreacción de Montenegro negativa. prostración. Dependiendo de su forma de presentación puede ser endémica o epidémica. el hígado también es blando y tiene un reborde marcado. Etiopía. y como antroponosis/zoonosis. como antroponosis en la India. El hecho inmunológico esencial es. La tríada característica de fiebre. que sólo se hace positiva meses después de la curación del enfermo17. al avanzar el proceso. Sudán. Hay palidez de mucosas y piel. médula ósea. Los síntomas pueden aparecer de forma súbita o progresiva.

Venezuela. Bolivia. India y Sudán reúnen más del 90% de todos los casos de leishmaniasis visceral que aparece en el mundo.92 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Arvicantis sp. Malta. En lo epidemiológico es muy importante tratarlos pues actúan como los auténticos reservorios del parásito. Georgia. Italia. sociales y alimenticias31. Egipto. puede darse un cuadro de placas hipopigmentadas o nódulos indurados dispersos por la piel. Se sospecha que se produce en sujetos insuficientemente tratados. como se verá más adelante. infantum65. indistinguible en lo molecular de L. Chipre. y realiza su ciclo en los termiteros (foto 38). El parásito se distribuye por los países ribereños del Mediterráneo. En América se conoce también la leishmaniasis visceral zoonótica que reproduce el mismo ciclo epidemiológico que la mediterránea de donde fue importada41. Por lo general se comporta como endemia. Argelia. Colombia. como la gineta (Genetta genetta). curado en apariencia. dentro de la endemicidad. Guatemala. tiene brotes epidémicos. la intradermorreacción es negativa. España. aunque en Italia se registró un brote epidémico en 1970 con 60 casos y 13 . Turquemenistán. Azerbaiyán. Uzbequistán. China. Nicaragua. Tajiquistán. Phlebotomus martini es el vector principal en el este de África. El parásito es L. Ucrania. Honduras. con una base común de anergia. sur de Estados Unidos. Grecia. infantum Países afectados del Viejo Mundo: Albania. Las lesiones están cargadas de amastigotes y.) y quizás algunos felinos. Francia. Portugal. es la leishmaniasis dérmica post–kala–azar o PKDL (foto 40). China y se han notificado casos esporádicos por países africanos. Méjico. Afecta tanto a niños como adultos (foto 37) y. ligados a las condiciones metereológicas. En India el vector es P. incluso en zonas tan meridionales como Angola. Panamá. Para alcanzar la curación de estos enfermos se requiere tratamientos muy prolongados. La prevalencia se mantiene en Europa como en décadas precedentes o se nota un aumento en países donde se combinan leishmaniasis y Sida y otras inmunodepresiones. Bosnia–Herzegovina. argentipes que cierra el ciclo en los excrementos secos de las vacas que se apilan para ser utilizados como combustible (foto 39). Arabia Saudí. Paquistán. Marruecos. Croacia. Libia. sin embargo. Kazajastán. península Arábiga. Leishmaniasis visceral zoonótica Agente causal: L. Países afectados del Nuevo Mundo: Argentina. El Salvador. Desde el punto de vista clínico e inmunológico hay una gran proximidad con la lepra lepromatosa. Meses o años después de un kala–azar. Brasil. chagasi.

98% en niños 55–65% 55–86% (rara fuera de África) 2–7% 2–7% Tabla 12.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 93 Tabla 11. Sintomatología de la leishmaniasis visceral (tomado de20) Edad Periodo de incubación Fiebre Pérdida de peso Pérdida de apetito Malestar en hipogastrio izquierdo Tos Epístaxis Diarrea Vómitos Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatía Ictericia Edema < 9 años 22% < 15 años 44% 2–8 meses (más corto en niños) 83–100% 70–100% 62–74% 81–88% 72–83% 44–55% 25–55% 2–37% 93% en adultos. Datos de laboratorio más significativos en la leishmaniasis visceral Globulina > 30 g/L Albúmina < 30 g/L Anemia Leucopenia Trombocitopenia Bilirrubinemia Elevación de transaminasas hepáticas Elevación de la fosfatasa alcalina Serología positiva Comprobación parasitológica 98 88 61–92 84 73 17 22 40 >95 >95 % % % % % % % % % % .

En China se han descrito dos vectores principales. alexandri.80.4 Las leishmaniasis en España. infantum. cutánea y visceral. Todos los cánidos son buenos hospedadores de L. Además de los casos de enfermedad patente (foto 41). Phlebotomus langeroni es el responsable de la transmisión en Egipto. Marruecos. VI.68. siendo Brasil el país que más número concentra. momento en el que se establece el nuevo sistema de vigilancia epidemiológica.11. Se notifican unos 80–120 casos por año.2. ambas producidas por L. sobre todo en el este (70% de los enfermos). Argelia. sur y centro.2–0. Se escapa del propósito de este libro hacer una revisión histórica de las leishmaniasis en nuestro país que ha sido oportunamente realizada15. están presentes en nuestro país. infantum1. ha pasado a ser de notificación regional. En zonas del interior de Brasil. chinensis y P. se ha estimado que por cada caso clínico habría 8 subclínicos9. El perro es el reservorio principal.49. P. Desde entonces. Las encuestas con pruebas cutáneas alcanzan prevalencias del 14% en Italia. y P. perfiliewi. lo que significa 0.94 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO defunciones71. longiductus es responsable de la transmisión en los países de la antigua URSS. Leishmaniasis y Sida Las dos formas. Entre 1982 y 1995 se declararon 1574 casos. 085) en España desde febrero de 1982 hasta el 1 de julio de 1996.73. En Italia aparece P. En América la distribución es de baja endemicidad. chagasi en la mayoría de los países americanos y Lu. neglectus y P. evansi en ciertas zonas de Venezuela y costa caribeña de Colombia. Phlebotomus perniciosus es el vector principal en las zonas más secas de los países mediterráneos como Portugal. noreste de España y Francia.3 casos cada . en viviendas con un entorno en el que hay perros y se acumulan basuras.84. Las leishmaniasis han sido enfermedades de declaración obligatoria (EDO. material orgánico en descomposición o escombros que favorecen la presencia de flebotomos. España. pero el perro reúne las características ideales para actuar como reservorio. Lutzomyia longipalpis es causante de la transmisión de L. por lo que sólo se registra semanalmente en aquellas Comunidades Autónomas donde se estima oportuno y el recuento nacional se hace al finalizar cada año. 36% en los Alpes Marítimos franceses52 y 46% en las Alpujarras granadinas 2 . si bien se ha involucrado a la zarigüeya (Didelphis marsupialis) como segundo reservorio90. La transmisión es rural y periurbana. en Grecia P. con tasas similares a las encontradas en los países mediterráneos.38. con connotaciones epidemiológicas bien distintas a las del sur de Europa. rúbrica núm. ariasi en otros más húmedos como norte de Portugal. hay que considerar que esta leishmaniasis puede estar presente de manera asintomática u oligosintomática.72.

ha cambiado la presentación por grupos de edad. Sin embargo. Una cifra realista situaría en unos 200 casos los viscerales y 100 los cutáneos. Esta relación entre Leishmania y VIH es tan frecuente que. Cuando esta parasitosis se asocia a la infección por VIH.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 95 100. la práctica totalidad de los casos se ve en personas entre 20 y 40 años de edad (media de 32 años). como la India o Brasil. ver apartado VIII. Probablemente las cutáneas pueden significar un tercio del total. a partir de la introducción de la terapia altamente activa antirretroviral (HAART) en la segunda mitad de los años noventa. Baleares. Para la OMS es una preocupación la posibilidad de que las dos infecciones se solapen en países altamente endémicos para ambas.96. ha derivado en una drástica reducción del número de casos al favorecer la elevación de los CD4+ (foto 42. hasta esa fecha sólo un tercio de todos los casos de leishmaniasis visceral aparecía en adultos. de ellos. tal y como ocurre en la infección por el VIH en el sur europeo.5). Por el contrario.000 habitantes. es decir. Recientemente se . se trata de una enfermedad hipoendémica con discreta tendencia a bajar. asociado de manera prioritaria al hábito de drogadicción intravenosa. Castilla–La Mancha y Madrid están a cabeza con 3 a 7 veces más que la media nacional. Leishmaniasis y Sida La leishmaniasis se asoció al Sida por vez primera en 198546.97 (tabla 13). El 80% de las coinfecciones aparece en varones. Cataluña. si bien la cifra podría ser un 30% superior7. La transmisión del VIH es fundamentalmente urbana y periurbana si bien se constata una tendencia a su transmisión rural.27. la leismaniasis tiende a urbanizarse en algunos países debido a la incorporación de portadores asintomáticos que actuarían como reservorios en las ciudades. desde 1985. existe una subdeclaración manifiesta. Desde entonces el Departamento de Vigilancia de Enfermedades Transmisibles de la OMS (CDSR/WHO) ha recogido 1781 fichas de casos de esta coinfección. 1627 notificados en los países del suroeste europeo. pero en la actualidad un 80% se da en mayores de 15 años. al ser ésta de evolución benigna y recibir tratamiento en los centros de salud. La práctica totalidad de las Comunidades Autónomas presenta casos de leishmaniasis pero su distribución es más significativa en las provincias mediterráneas y las de la Meseta Central. entre un 50 a 75% está asociado a la infección por VIH. Así. Así. Es un patrón etario similar al que presenta la infección por VIH en el sur de Europa. por un proceso de inmigración desde el medio rural25. estimada para la leishmaniasis visceral entre el 25 al 40% y casi del 100% para la cutánea. Durante los últimos años se ha constatado una auténtica epidemia de casos que.

– El hecho de que se haya demostrado una mayor variabilidad de zimodemas de L. y en la parte inferior de la pirámide se encontrarían las infecciones por Leishmania sin desarrollar enfermedad. Leishmania infantum es considerado como segundo o tercer parásito oportunista más frecuente en nuestro medio56.96 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO está asistiendo a un brote con más de 50 casos diagnosticados cada semana en el noroeste de Etiopía.6.3 ml de promedio) sería mucho más fácil. Esta fuerte asociación hizo pensar en una primera hipótesis. De hecho. Se estima que del 1. países donde el mayor factor de riesgo en la transmisión del VIH es la ruta intravenosa entre drogadictos juveniles (66% del total) lo que también sucede en la coinfección (70-85% de casos en ese grupo de riesgo)8. 275 de Francia. por los siguientes motivos: A. presenta amastigotes en médula ósea. La transmisión mecánica al compartir jeringuillas con gran cantidad de sangre (0. pasando a engrosar el segmento intermedio (foto 43).– El 52% de los frotis sanguíneos de los enfermos coinfectados presenta macrófagos parasitados en sangre periférica50.64. por la transmisión del protozoo entre los drogadictos intravenosos al compartir las jeringuillas4.– De los 1781 casos de coinfección notificados hasta diciembre de 2001.57. lo que significa la abundancia de macrófagos circulantes parasitados62.5 microlitros de sangre.5 al 9. en el segmento intermedio los casos de leishmaniasis asociada a situaciones de inmunodepresión por VIH u otros motivos. Cuando se separan las células blancas en un gradiente de Ficoll y se cultivan en medio NNN. 269 de Italia y 133 de Portugal.13. la infección en los insectos se reproduce en el 100% de los casos a pesar de que sólo ingieren 0. se ha demostrado que entre el 7 y 17% de los sujetos VIH+ con fiebre5. gracias al equilibrio entre el parásito y el sistema inmune71.7.74.0% de todos los casos de sida en el sur de Europa desarrolla leishmaniasis96 y que el Sida incrementa el riesgo de leishmaniasis visceral de 100 a 1000 veces en zonas endémicas europeas47. Una segunda hipótesis apoya que la coinfección se sustenta. . representada como una pirámide: en la parte superior aparecerían los casos de leishmaniasis visceral en los inmunocompetentes. entre desplazados sudaneses portadores del parásito. ese equilibrio se rompería y las formas subclínicas se harían patentes.96 (foto 44). B. el parásito se aísla en el 67% de las ocasiones y por PCR se pueden detectar en el 91%. comunicación personal). 950 son de España. C.– Al alimentar experimentalmente flebotomos de una colonia de laboratorio con sangre de enfermos coinfectados. infantum aislados de drogadictos intravenosos –variabilidad ausente entre los inmunocompetentes o los perros– apoya también esta hipótesis4. al incorporarse a un país con un 10% de seroprevalencia de VIH (Davidson. además.37. Ante la eventualidad de una inmunodepresión. D.28.60 y el 4% de los VIH+ sin fiebre24.

así la inmunofluorescencia indirecta es poco sensible pues sólo detecta un 40% de los casos (ver capítulo VII. En un estudio con 17 enfermos coinfectados se probó la existencia de blastogénesis en cuatro casos. de forma irreversible. C. Como consecuencia de la combinación de ambas infecciones. Desde el punto de vista inmunológico hay pocos datos. B. accidentalmente. mientras que el immunoblot es capaz de detectar el 85%42. lo que confirma la debilidad de su respuesta inmune al comparar el patrón que aparece en los sueros de los enfermos inmunocompetentes con leishmaniasis visceral 53. IL–6 e IL–10. pero quedan normales en la leishmaniasis. Datos muy recientes de nuestro laboratorio han permitodo establecer que más del 20% de las jeringas procedentes de un programa de intercambio de Madrid son positivas a Leishmania mediante PCR (Cruz y cols. aunque todo indica que el problema de base lo establece el VIH: A. el patrón de antígenos reconocido por diferentes sueros de enfermos coinfectados no es constante. el ciclo zoonótico endémico mantenido entre perros por la picadura del flebotomo y que. aumenta dicha expresión.– La respuesta humoral es imprevisible y no tiene. a una Th2. A pesar de esta alta sensibilidad con la segunda técnica. una correlación con el número de CD4+58. los CD8+ aumentan debido a la infección por el VIH. hay que tener en cuenta la técnica de detección de anticuerpos. en lo que sería un ciclo antroponótico artificial epidémico. dos presentaron proliferación de CD4+ y dos de CD8+.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 97 Con la información epidemiológica y de laboratorio precedente. éste va a propagar amastigotes al compartir su sangre con los compañeros de hábito. con una alta producción de interleuquinas IL–4. como ocurre también de manera más moderada en la leishmaniasis visceral. afecta al humano.– Se ha propuesto que en los sujetos coinfectados se produce inicialmente una respuesta de tipo Th1 que pasa.66. al no modificarse el número de monocitos. si el insecto transmite promastigotes a un sujeto drogadicto intravenoso. el balance final es una disminución muy marcada de los CD4+ y aumento de los CD8+66. respuesta que es inútil para controlar la multiplicación de los parásitos al no activar el potencial microbicida de los macrófagos69 (ver apartado VI..– El VIH produce una progresiva disminución del número de CD4+. en la infección por VIH hay una disminución poco marcada de monocitos por lo que la expresión del HLA–DR+ no se altera.3). hemos propuesto un esquema de transmisión mixto de L.1). necesariamente. Por un lado. pero en la leishmaniasis. sometido a publicación). lo que viene a abundar en la pérdida de . En segundo lugar. artificial porque el flebotomo ha sido sustituído por las jeringuillas no siendo necesaria la metaciclogénesis y epidémico por su forma explosiva de propagación. En cualquier caso. infantum en los países mediterráneos sureuropeos6 (foto 45).

y un 1 a 5% Tabla 13. se activan en presencia de Leishmania11 y. sobre todo si se tiene en cuenta que tanto el protozoo como el virus tienen al macrófago como lugar donde acantonarse y multiplicarse. siendo una explicación plausible de la patogenia de la coinfección3. hay autores que no encuentran mayor número de copias de VIH en enfermos coinfectados que en VIH positivos sin leishmaniasis58.59.18. mientras que otros observan lo contrario75. y ha sido achacado a la disminución de TGF–ß1 que jugaría un papel clave en la interacción entre los dos patógenos66. Es probable que esa pérdida de inmunidad celular se deba a la muerte de las células de memoria que sucede a la infección por VIH35. E. hasta diciembre de 2000 ÁFRICA Argelia Camerún Etiopía Guinea Bissau Kenia Malawi Sudán Túnez 2 1 29 1 25 1 3 28 AMÉRICA Brasil Estados Unidos Guadalupe Panamá Perú Venezuela 50 5 1 1 1 EUROPA España Francia Italia Portugal 950 275 269 133 ASIA India Nepal 5 0 . es capaz de activar la multiplicación de L.– Las cepas latentes de VIH–1 que replican muy lentamente en cultivos celulares. haya sido eficaz o no10. Estas constataciones in vitro sugieren que también pueda ocurrir in vivo. Casos de coinfección recopilados por el CDSR/OMS. sin embargo. viceversa. Sin embargo. del 10 al 15% tiene entre 200 y 500. Hay más coincidencia con el hecho de que la carga viral aumenta después del tratamiento antileishmania. Entre el 80 y 90% de los enfermos presenta menos de 200 linfocitos/mm3 de sangre.91. donovani en células monocíticas94. que existe una fuerte relación entre la coinfección y el grado de inmunodepresión.98 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO la inmunidad celular específica a lo largo de todo este proceso66. no indujo resistencia adquirida pues todos recayeron.– Por otro. el virus VIH–1 vivo o muerto. La capacidad de respuesta de estos cuatro pacientes. D.

carinii Toxoplasmosis Retinitis por citomegalovirus Kaposi Criptosporidiosis Criptococosis Linfoma Herpes Leucoencefalopatía Sífilis Sarcoidosis No especificada 136 118 96 68 38 38 14 10 10 5 4 2 1 576 Referencias 1 2 3 4 5 6 7 Abranches P y cols.44 (tabla 14..4%) 3 (0.47 y 48).7%) 4 (0. 9 Badaró R y cols. Trans. 1997. 1996. 154: 639–649 10 Behre N y cols. AIDS 13: 1921–25 11 Bernier R y cols. Med.4%) Tuberculosis Candidiasis esofágica Neumonía por P.. y en localizaciones inusuales como piel aparentemente sana. R. 1983. En: Registro Nacional de SIDA. Infect. Lancet 339: 1427 Alvar J y cols. Enfermedades definitorias de Sida en la coinfección Leishmania/VIH. mucocutáneas y cutáneas difusas21. J. 1994. 1994. 1992. El grado de inmunodepresión determina la presentación clínica.98. J. fotos 46. Hyg. Soc. 1999. 1994. número de linfocitos que se considera límite entre la inmunocompetencia y la inmunodepresión56.. Rev. menos del 5% de los coinfectados es asintomático. Dis. Parasitol. Clin. Trop.). Manifestaciones de la leishmaniasis en 867 enfermos VIH positivos97 Leishmaniasis viscerales Fiebre 90% Esplenomegalia 73% Leucopenia 83% Trombopenia 76% Anemia 90% Leishmaniasis viscerales atípicas Leishmaniasis cutáneas puras Otras Mucocutáneas Mixtas 736 (85%) Tabla 15. 1996.. Tabla 14. 77: 420–421 Acedo C y cols. Today 10: 160–163 Alvar J y Jiménez MI. 1986b. Vigilancia del SIDA en España.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 99 tiene más de 500. Clin... 69: 7282–85 8 .96. Centro Nacional de Epidemiología (ed. en el sur de Europa 97 82 (9. J.. 10: 298–319 Anónimo. AIDS 8: 854 Alvar J y cols. informe trimestral nº 4. Microbiol. así.64. Int.. Madrid. la leishmaniasis visceral aparece en el 75–90% de los casos y el resto se reparte en formas cutáneas. Dermatol. 25: 303–310 Alvar J. Parasitol. 14: 541–546 Alvar J y cols. pulmón y tracto digestivo7.5%) 36 (4%) 6 (0. Virol. 1995.

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anticuerpos monoclonales Cultivo Animales de experimentación Indirectos (detección del genoma) Hibridación en nitrocelulosa con sondas de ADN PCR Inmunodiagnóstico Inmunofluorescencia indirecta ELISA. así se deben escoger las técnicas diagnósticas a utilizar. anticuerpos monoclonales Cultivo Animales de experimentación Indirectos (detección del genoma) Hibridación en nitrocelulosa con sondas de ADN PCR Inmunodiagnóstico Intradermorreacción de Montenegro . al contrario de lo que sucede en la visceral. inmunoperoxidasa.1. DIAGNÓSTICO En las leishmaniasis cutáneas la respuesta c0elular está exacerbada y abolida la humoral. Una buena historia clínica y los datos epidemiológicos completan la información para el diagnóstico. Dependiendo de cómo es la respuesta inmune. Métodos diagnósticos LEISHMANIASIS VISCERALES Aislamiento Directos Tinción: Giemsa. El diagnóstico se basa en métodos de aislamiento e inmunológicos.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 103 VII. Tabla 16. tabla 10). inmunoperoxidasa. La leishmaniasis mucocutánea está situada entre ambas (ver apartado VI. aglutinación en látex y aglutinación directa o DAT) LEISHMANIASIS CUTÁNEAS Aislamiento Directos Tinción: Giemsa. ELISA con antígenos recombinantes Contrainmunoelectroforesis Western–blot Ténicas de aglutinación (hemaglutinación indirecta.

Cultivo. la hibridación con sondas de ADN y la amplificación de material genético mediante PCR. En las leishmaniasis viscerales se realiza aspirado de médula ósea y.86. biopsia. Tinción del parásito con coloración de Giemsa. La dificultad que plantea la microscopía ha hecho que se desarrollen otras técnicas de tinción o detección del parásito. La sensibilidad. todos los demás son complementarios. en los niños de la cresta ilíaca. entre ellas la tinción con inmunoperoxidasa. es menor que la microscopía. conocido como NNN (Novy–Nicolle–McNeal). El aspirado suele hacerse del esternón en los adultos. el reconocimiento in situ mediante fluorescencia con anticuerpos monoclonales. del 70%. El sacrificio del animal dos meses después de infectado permite aislar los parásitos del bazo en las leishmaniasis viscerales o de la piel en el punto de inoculación en las cutáneas. Los medios de cultivo utilizados son axénicos mono– o bifásicos. por lo que se requiere un buen entrenamiento y apoyarse en otras técnicas inmunodiagnósticas. en pico de flauta. El más idóneo es un ágar–sangre de conejo al 15%. La visualización del protozoo es el método diagnóstico de certeza. nunca en el fondo de la úlcera que suele estar infectado secundariamente siendo difícil la visualización de los parásitos. para realizar pruebas de susceptibilidad a medicamentos. más raramente cuando el aspirado es seco y no hay grumo. La inoculación a animales de experimentación se reserva a situaciones de campo cuando el aislamiento en medios de cultivo corre el riesgo de contaminarse o cuando no hay disponibilidad de microscopía inmediata.1 Métodos de aislamiento Estos procedimientos se basan en la toma de la muestra biológica y su utilidad ha sido revisada profusamente a lo largo de décadas44. estudios epidemiológicos y con fines diagnósticos cuando haya alta sospecha clínica y no haya sido detectado por otros métodos. . La microscopía de las leishmaniasis es difícil pues suele haber pocos parásitos en las lesiones. el aislamiento de la cepa puede ser definitivo.104 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VII. pero si ésta ha sido negativa y tampoco se detectan anticuerpos circulantes (caso de las lesiones cutáneas o de las viscerales asociadas a enfermos VIH+). aunque con frecuencia es necesario hacer dos o tres pases en ciego antes de verse los parásitos. En las leishmaniasis cutáneas la biopsia se lleva a cabo en el reborde indurado. Parte del inóculo de la biopsia o aspirado se puede cultivar en los casos en los que se desee aislar la cepa con fines taxonómicos. Los promastigotes crecen al cabo de varios días en el líquido de condensación formado al enfriarse el ágar. Los amastigotes pueden observarse intracelularmente o bien dispersos por el campo al haberse roto los macrófagos cargados de leishmanias al hacer la impronta.

62. L. de hecho se detecta 0.56. la detección del ADN de los microorganismos en escasa cuantía. especies del subgénero Viannia16.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 105 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR).67. aunando así las dos características de la PCR. . donovani L. como el de la gp63 19 o el gen que codifica la proteína de 51 KDa11. aethiopica 39. La técnica de PCR permite amplificar hasta 10 fentogramos de ADN. La PCR ha sido utilizada en la detección de L. Este método ha permitido establecer infecciones mixtas por L.79. Buscando la máxima especificidad. La utilidad de la PCR ha sido manifiesta en enfermos parasitados por L.44 y otras especies causantes de leishmaniasis cutáneas en el Nuevo Mundo30. donovani66. donovani 29.1–0.91. se detiene para incorporar unos cebadores muy específicos para ganar en especificidad.68 y L. Más arriba hemos prestado atención a la PCR que tiene. aethiopica en material biológico obtenido en Sudán. sensibilidad y especificidad. incluso en presencia de ADN del hospedador29. En un estudio hecho en Venezuela con 233 personas con lesiones cutáneas y prueba de Montenegro positiva.1 fentogramo. Con bastante asiduidad se han utilizado cebadores que amplifican la subunidad pequeña ribosomal ssrARN23. mientras que la microscopía fue positiva en el 64% y el aislamiento en el 42%74.43.000 veces6. aún poco experimentada35.74. L. y L.51. es decir. major/L. sin embargo. el equivalente a 0.01 parásito lo que hace de ella la técnica más sensible. para unos deben ser los minicírculos al estar repetidos 10. se obtiene una altísima sensibilidad. repetidos unas 50 veces42. En Ecuador. cuando la reacción de amplificación ha comenzado. se han usado secuencias repetidas del ADN nuclear68 e incluso se han empleado genes muy determinados. entre sus fines más significados. De esta manera se mejoran claramente los resultados que se obtienen con la PCR convencional.17. la PCR detectó el parásito en el 98% de los pacientes. L. gracias a dos cebadores poco específicos. en la segunda. En fechas recientes se ha desarrollado la PCR–interna que se realiza en dos fases: en la primera.79. Se ha desarrollado una pareja de iniciadores que consigue una amplificación específica de género y permite distinguir las especies del Viejo y Nuevo Mundo por el tamaño del producto de amplificación12. No hay consenso en el tipo de ADN que se debe amplificar. donovani.71. se encontró el cultivo de la biopsia cutánea tan eficaz como la PCR7. Puede ser necesario hibridar el producto de amplificación con sondas específicas para garantizar la especie ante la que se está39. tropica62. infantum40. pero en ambos casos con relativa heterogeneidad de una cepa a otra dentro de la misma especie. equivalente a 1/500 del genoma de Leishmania38. infantum 73.83. para otros los maxicírculos. y en este sentido se está intentando soslayar la utilización delmarcaje radiactivo mediante una PCR–hibridación por enzimoinmunoensayo en fase líquida.

propia de las leishmaniasis cutáneas y mucocutáneas activas y. sin embargo. zona donde suele cursar la leishmaniasis visceral con infarto ganglionar. En enfermos coinfectados por L. VII. VII.2 Inmunodiagnóstico Se basa en la detección de la respuesta celular en el caso de las leishmaniasis cutáneas y la humoral en las viscerales. Se considera positiva cuando la induración.5%. Al provocar una respuesta de hipersensibilidad retardada.1 Intradermorreacción de Montenegro61 Esta técnica revela la hipersensibilidad celular. siempre por debajo de la PCR en médula66.76.69 (ver diagrama 1).2 Serología La detección de anticuerpos se realiza para el diagnóstico de la leishmaniasis visceral y mucocutánea.63. esta aplicación sólo se ha llevado a cabo en Sudán. infantum y VIH la PCR es más eficaz que el diagnóstico por métodos parasitológicos51. en solución salina libre de pirógenos85. la lectura se hace a las 48 o 72 horas. que no el eritema. por detectar la memoria inmunológica.1 ml intradérmicamente. su utilización en el diagnóstico a partir de aspirado ganglionar tiene un alto rendimiento (86. epitelioma maligno y larva migratoria72. es recomendable repetir el estudio y aislar el parásito por métodos convencionales79. Se inyecta 0. faltan estudios seriados que demuestren si la presencia de los macrófagos parasitados en ella están de forma permanente o están sujetos a fluctuaciones2. Así.106 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Otro de los objetivos de la PCR es hacer el diagnóstico en material biológico cuya obtención no sea invasiva. VII. Hay trabajos que hablan de la sangre como muestra biológica a usar. fue estandarizada en 5x106 promastigotes fenolizados al 0. Para ello se emplea la leishmanina que. Si no hay correspondencia entre una PCR positiva y la historia clínica.2. es utilizada en los estudios epidemiológicos para establecer el porcentaje de población que ha entrado en contacto con el parásito. Si ha habido curación parasitológica del paciente. tuberculosis.8%).2. La serología tiene un valor relativo en el control de las leishmaniasis postratamiento. aunque no existe comercial. . es igual o superior a 5 mm de diámetro (foto 49). se produce una caída de anticuerpos a partir del cuarto mes que termina por ser definitiva hacia los dos años5. Se han detectado reacciones falsamente positivas en casos de lepra.

28. siempre a títulos bajos. y como ventaja que se pueden procesar muchos sueros de manera simultánea8. Como segundo anticuerpo se utiliza anti–IgG humana conjugada con peroxidasa35.33. mediante revelado específico. 23 y 31 kDa son buenos marcadores de leishmaniasis visceral sintomática y pueden ir desapareciendo después del tratamiento52. fácilmente detectables por técnicas serológicas. Es una técnica altamente sensible y específica. se evitan las reacciones cruzadas. por lo que es muy útil en América18. Enzimoinmunoensayo o ELISA. Las bandas de 14.57.64. con un alto grado de sensibilidad y especificidad para sueros de enfermos con leishmaniasis visceral. o concentrada en el flagelo.84. chagasi se ha aislado un recombinante. separación de proteínas del parásito en un gel de poliacrilamida en condiciones desnaturalizantes. como se ha dicho.20. 18. sustituye el extracto crudo por antígenos recombinantes.83. con malaria. Este método tiene como antígeno un extracto crudo de promastigotes o promastigotes completos. tripanosomiasis y toxoplasmosis. producido por Trypanosoma cruzi. la mitocondria o el núcleo. Por tratarse de proteínas purificadas. Un variedad más perfeccionada pero aún sin estandarizar. Como característica primordial es que no reacciona cruzadamente con el mal de Chagas. se obtienen diferentes patrones de bandas (antígenos) de un laboratorio a otro. 21. 16–18. la síntesis específica e inespecífica de anticuerpos IgG15. Las bandas de 14 y 16–18 kDa están presentes en la leishmaniasis visceral aguda y aparecen en el 80% de las ocasiones en individuos asintomáticos con intradermorreacción positiva50. ELISA con antígenos recombinantes. Puede haber falsas reacciones que se revelan como fluorescencia irregular por la membrana o el soma del promastigote. trasferencia a un filtro de nitrocelulosa e incubación con el suero problema para verificar. cuantitativas o cualitativas1. también con lepra y tuberculosis pues ciertos ácidos micólicos de las micobacterias están en Leishmania18. Este método se realiza en tres etapas. . Western blot. obteniéndose una reacción de color que se puede cuantificar con un espectofotómetro. El título de corte habitual es 1/80. si ha habido reacción antígeno–anticuerpo. Tiene en contra la inestabilidad de los enzimas. Inmunoflorescencia indirecta. Esta técnica es la más utilizada y se considera de referencia para las otras27. el K39.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 107 Leishmania donovani y L.36. La técnica es muy sensible por lo que se ha utilizado tanto en las leishmaniasis viscerales como cutáneas14. Al no estar estandarizada la obtención del antígeno. En estos casos hay que considerar la historia clínica del paciente y apoyarse en otra técnica serológica para decidir la positividad del caso. infantum provocan. Estas técnicas suelen ser muy sensibles por lo que pueden presentar reacciones cruzadas. por lo que aquellos sueros que presenten fluorescencia a esa dilución o superior se consideran positivos (foto 50). A partir de una librería de ADNc de L. obtenidos a partir de librerías de ADN copia.

reproducibilidad. especificidad. Los esfuerzos en la investigación y desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas se encaminan a tres objetivos. Kenia y Nepal13. Es un método muy rápido y sencillo que ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de pacientes indios con leishmaniasis visceral81. del que la OMS ha desarrollado un prototipo. Técnicas de aglutinación. similar a la prueba del embarazo. realizada tanto en enfermos inmunocompetentes como en enfermos coinfectados con VIH21.53. sin tener que esperar días el informe del laboratorio central que. pero presenta una baja sensibilidad cuando se utiliza con pacientes del sur de Europa37. La reacción antígeno–anticuerpo se detecta mediante tinción con negro amido. Aparte de la amplificación de material genómico del parásito por PCR en sangre periférica. Una necesidad imperiosa es el desarrollo de una técnica rápida de campo que permita a médicos y veterinarios dar un resultado sobre la marcha. . capaz de detectar cantidades mínimas de amastigotes. Se trata de una técnica cualitativa de inmunoprecipitación que tiene una baja sensibilidad y alta especificidad. que estos dos parámetros dependen de la calidad del antígeno depositado (10 mg) en las tiras de acetato de celulosa. Para estas situaciones se ha desarrollado una aglutinación con látex24 que si bien es altamente sensible. validado en un estudio multicéntrico en Sudán. Técnicas inmunocromatográficas. Esos objetivos son: Detección de antígenos circulantes. en el caso de países en vías de desarrollo.88.32. que utiliza el antígeno recombinante K39 para la detección cualitativa de anticuerpos anti–Leishmania. Consideramos. son remotos y hay gran dificultad para contactar con ellos. se trabaja en la detección de antígenos circulantes. También como técnica rápida se ha desarrollado una prueba inmunocromatográfica. El fin último de este enfoque es encontrar una técnica sustitutiva a la punción de médula ósea.108 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Contrainmunoelectroforesis57. siempre dentro de las aspiraciones de una mayor sensibilidad. Entre ellos cabe destacar el Western-blot de los antígenos de 72–75 kDa y de 123 kDa de Leishmania en orina. presenta falta de especificidad9. sin embargo. rapidez y precio78.61 y una aglutinación en tarjeta (DAT)3.

Desde el punto de vista práctico. El ELISA con el recombinante K39 tampoco es útil en el diagnóstico serológico de estos enfermos55.69 y del cultivo de los aspirados de médula (82. evitando la inmensa mayoría de los aspirados medulares. La ineficacia de la serología implica que se preste mayor énfasis al diagnóstico parasitológico. Diagnóstico de la leismaniasis en la coinfección Sangre Ref.58.3% 73.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 109 VII.87.2% 82. Al ser la muestra de sangre tan inocua y la PCR tan eficaz.25.9%). Se ha demostrado que el frotis de sangre periférica es capaz de resolver el diagnóstico del 52% de los casos49.75.8% 82. nos permite recomendarla para el diagnóstico de primera elección de los enfermos coinfectados.59.58. seguida por la PCR de sangre periférica (91%)23.54 y si se realiza una separación de células hemáticas por gradiente de Ficoll.5% Cultivo PCR Microscopía Médula ósea Cultivo PCR . estos enfermos rechazan sufrir nuevas punciones de médula para el control parasitológico de las recaídas.59. del orden del 40–60% por IFI frente al 87–95% en los enfermos de leishmaniasis visceral inmunocompetentes10. hecho clave en estos enfermos46. El aspirado esplénico es la técnica que comporta un mayor rendimiento pero el riesgo de hemorragia la desaconseja. pero si se cultiva en medio NNN se puede incrementar hasta el 80–85%87. 49 69 40 23 Media núm.87. La sensibilidad del diagnóstico mediante tinción del aspirado medular es del 60 al 70%.40. Tabla 17.31.9% 100% 100% 95.1% 82% 81% 67. Microscopía 28 70 19 30 52% 55% 55% 52% 55% 55% 97% 86. La PCR en los aspirados de médula está siendo utilizada en el diagnóstico de los enfermos coinfectados con gran eficacia pues alcanza una especificidad del 100% y una sensibilidad por encima del 95%.2% 75% 89. y se cultivan los leucocitos en medio NNN.3 El diagnóstico de la leishmaniasis asociada al Sida La serología en los enfermos coinfectados exhibe una marcada baja sensibilidad. el rendimiento alcanza el 70% e incluso el 85% de los casos45.

110
IMPACTO
EPIDEMIOLÓGICO
Sospecha clínica
¿Se dispone de PCR?
Si PCR sangre
No Frotis sangre
Pos. 91%
Neg.
Pos. 52%
Neg.
PCR médula
Extensión Buffy Neg. Pos. 70% Neg.
Pos. 95%
NEGATIVO
Extensión médula
Pos. 73%
Neg. Cultivo Pos. 83% Neg.
Diagrama 1. Diagnóstico de la leishmaniasis mediante PCR
LAS LEISHMANIASIS:
111
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Siempre se ha de tener en cuenta la tendencia a la curación de las leishmaniasis cutáneas. un elemento clave en el comportamiento a seguir es el acceso al medicamento y las condiciones para su administración. concomitantes. la inmunidad mediada por células. Reaccionan con los grupos sulfhidrilos del parásito e inhiben su glucolisis y la oxidación de los ácidos grasos. Hay dos representates a los que se les reconoce la misma eficacia pero sin que se haya contrastado en un ensayo clínico: antimoniato de meglumina (Glucantime) que contiene 85 mg de Sbv/ml y estibogluconato de sodio con 100 mg de Sbv/ml (Pentostam). los mecanismos moleculares que inducen a desarrollar resistencias han sido revisados en66. el estado nutricional de base y las enfermedades. dependiendo de la especie de Leishmania causante. TRATAMIENTO Las leishmaniasis tienen muchas maneras de expresarse clínicamente por los motivos que se han ido describiendo en los distintos capítulos. los factores que influyen en la evolución de la enfermedad tienen que ver con la especie de parásito. Todos estos aspectos condicionan la terapia a seguir y su eficacia30. así como su pronóstico. El grupo activo es la molécula Sbv. Pero además.145. A manera de resumen. con frecuencia precarias en medios tropicales. pentamidina y anfotericina B. VIII. con lo que se reduce la formación de ATP19.1.1 Antimoniales pentavalentes Los antimoniales pentavalentes están considerados como el grupo de medicamentos de primera elección en el tratamiento de las leishmaniasis desde hace 50 años30. Los antimoniales pentavalentes tienen que convertirse en trivalentes en el interior de los macrófagos para poder ejercer su acción152.1 Medicamentos fundamentales El tratamiento de todas las leishmaniasis se realiza con los mismos compuestos: antimoniales pentavalentes. Las presentaciones comerciales de estos medicamentos tienen una proporción del 10 al 15% de antimoniales tri- . VIII.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 115 VIII. infecciosas o no. pero difieren la posología y ruta de administración de acuerdo a cada forma clínica. Por último. las leishmanias exhiben distintos grados de susceptibilidad al tratamiento. sin olvidar la evolución tórpida que muchas pueden tener.

La inyección IM debe ser aplicada muy lentamente (5 min. sobre todo en el tratamiento de la leishmaniasis canina.91. aminoácidos y purinas19.191. Los antimoniales pentavalentes se absorben intramuscularmente (IM) a razón de 10 mg/lt en 1 o 2 horas. derivado de Streptomyces nodosus. Los sistemas de dispersión son moléculas lipídicas capaces de atrapar o englobar medicamentos que son transportados por el plasma para liberar su contenido de forma retardada.116 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO valentes61. los lípidos neutros como los esteroles y ésteres de esterol. lo que abarata y simplifica el tratamiento sobre todo en áreas remotas sin infraestructura sanitaria. en concreto al esterol de la membrana del protozoo provocando alteraciones en su permeabilidad con pérdida de potasio. y de primera en áreas de alta resistencia a los antimoniales. La eliminación por vía renal es rápida si bien una fracción de antimoniales trivalentes tiene una vida media de tres días44. diluido el fármaco en 50 ml de suero glucosado al 5% a pasar durante 10 minutos83. La anfotericina B tiene fuerte actividad leishmanicida al unirse a ellos.) y aguja fina (0. son muy abundantes. embarazadas y otras situaciones donde éstos estén contraindicados. Formulaciones lipídicas. personal). La anfotericina B es el medicamento de segunda elección en el tratamiento de las leishmaniasis. En otras ocasiones puede que no se trate tanto de auténticas resistencias sino de la falta de calidad del fármaco al ser obtenido por compañías que han tratado de abaratar su coste con pérdida de calidad (Desjeux. Por eso se indica que el tratamiento fraccionado cada 8 horas durante 10 días de 10 mg/kg es tan eficaz como 20 mg/día durante 30 días en una sóla inyección diaria65. probadas en el 5 al 10% de los casos tratados21.190.1. VIII. El uso generalizado de los antimoniales con dosis inadecuadas. y va en aumento106. en cardiópatas. muy activo frente a hongos y Leishmania. de ellos. se suele utilizar la ruta IV. comun.173.2 Anfotericina B.132.22. Las reacciones después de la infusión pueden ser de hipersensibilidad. como Leishmania. a la vez que se reducen los efec- . fiebre y excitación nerviosa. Debido al alto volumen a administrar. e intravenosamente (IV) de manera inmediata. es un argumento frecuentemente utilizado para explicar la aparición de resistencias. Los macrófagos presentan especial apetencia por ellos por lo que el fármaco tiene un efecto diana en los parásitos intracelulares. este medicamento potencia la cascada de iones del oxígeno del macrófago con lo que aumenta el efecto leishmanicida166. También. erupción cutánea. con siete dobles enlaces etilénicos.5mm) para evitar el dolor y la formación de abscesos. pero no frente a bacterias170. Formulaciones lipídicas Es un antibiótico macrocíclico de bajo espectro. Los lípidos representan hasta el 15% del peso de Leishmania y.

pudiendo producir daños irreversibles en la mitocondria19. pueden vehicular los antimoniales con mayor eficacia que los liposomas convencionales. rigidez o escalofríos) y. además de poner en marcha reacciones oxidativas contra el parásito por acción del propio fármaco y desencadenar la cascada de iones derivados del oxígeno propia del macrófago. por el contrario. Poseen cadenas hidrofóbicas de ácidos grasos saturados e incorporan colesterol.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 117 tos indeseables que esos medicamentos tienen si son dispensados de forma libre. Cuatro son los sistemas básicos utilizados en el tratamiento de las leishmaniasis. La formulación más extendida incluye en la matriz lipídica del liposoma anfotericina B (AmBisome). Los efectos colaterales de los fármacos encapsulados son mínimos (excepcionalmente fiebre. todos ellos potentes leishmanicidas. El más elemental es el ABLC constituido por unos complejos lipídicos de 1600 a 6000 nm unidos a la anfotericina B en forma de madejas. Su efectividad ha sido hasta 15 veces mayor que la administración libre de anfotericina B. Los liposomas son los sistemas de dispersión más experimentados. de forma que en los medios acuosos no se disocian. ha demostrado su eficacia en 25 casos de leishmaniasis visceral de enfermos indios. Además. Los liposomas son fosfolípidos puros que forman vesículas capaces de vehicular una gran variedad de medicamentos. Son vesículas de diámetro menor de 100 nm cuya membrana está formada por una bicapa lipídica parecida a la celular. los cuales permanecieron asintomáticos y sin parásitos en médula ósea seis meses depués del tratamiento171.3 Pentamidina Las diamidinas inhiben la síntesis de proteínas y fosfolípidos. Una vez en el macrófago. colesterol y diesteroil–fosfatidil–glicerol). se fusiona la membrana del liposoma con la de la vacuola parasitófora. Por fin.1. interfieren la capta- . con una cabeza hidrofílica y una cola hidrofóbica12. en cuyo interior se libera la anfotericina B que se une a los esteroles de la membrana del amastigote. Su gran tamaño hace que sean fagocitados por los macrófagos circulantes y que no alcancen los tejidos en una alta proporción. Este mismo antifúngico se ha asociado a moléculas de sulfato de colesterol constituyendo una dispersión coloidal conocida como Amphocil. En ella provoca poros con las siguientes pérdidas de cationes y protones. por no estar cargados negativamente. compuesta por moléculas anfipáticas (fosfatidil–colina. los niosomas o inosomas son vesículas lipídicas de superficie no iónica que parecen tener mayor capacidad de penetración en los macrófagos que los anteriores y. por lo que su acción es prolongada y da tiempo para que no sólo los macrófagos circulantes sino también los tisulares los fagociten27. VIII. eliminan los altamente tóxicos de la anfotericina B. Son muy estables en la sangre y su vida media es larga.

Trypanosoma gambiense. o bien como terapia aislada de segunda elección en las formas viscerales. siendo a las 24 h de 0. por lo que podría ser un buen candidato para el tratamiento de los enfermos coinfectados por Leishmania–VIH155. VIII. chrestomyceticus. tanto en Leishmania donovani como en Trypanosoma cruzi lo que hace de estas moléculas la gran promesa en el tratamiento de la leishmaniasis visceral y mal de Chagas36. Se considera terapia de segunda línea en las leishmaniasis viscerales. La pentamidina se deposita en cerebro. en el modelo murino.118 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO ción de poliaminas e inhiben la fosforilación oxidativa. La aminosidina parenteral no está disponible comercialmente. no consigue una mayor reducción en la carga parasitaria hepática que los antimoniales pero sí una supresión 600 veces superior en el bazo95. y a un disacárido formado por D–ribosa y neosamina B107. major.104.0 microM. VIII. A dosis de 10–20 mg/kg durante 4 semanas. utilizados como cancerostáticos al interrumpir el envío de señales de la célula y la síntesis de la membrana. hígado y otros tejidos: con una inyección IM de 4 mg/kg/día se logra una concentración hemática menor de 1 mg/lt.1. eficaz para las leishmaniasis cutáneas producidas por L.5 Miltefosina Los análogos de la fosfocolina (miltefosina.. Tiene como ventaja especial su administración oral.1. Tienen efecto sinérgico con los antimoniales137 por lo que se suelen utilizar asociados. ilmofosina.2–0. aunque existe la tópica. La miltefosina estimula los linfocitos T y la acción microbicida de los macrófagos. El primero se obtiene de Streptomyces rimosus y el segundo de S. a diferencia de los antimoniales.4 mg/lt por excretarse muy lentamente por vía urinaria. Se utiliza en el tratamiento de las metástasis del cáncer de mama. . con expresión de citoquinas Th–1 (INF–γ) pero. Ambos actúan sobre el ribosoma bloqueando la síntesis proteica de Leishmania. hasta el punto que se habla de ambos indistintamente.2 y 5. Trypanosoma rhodesiense y Pneumocystis carinii170. Son activas frente a Leishmania spp. su actividad no es T–dependiente.4 Paramomicina y aminosidina Son dos antibióticos aminoglicósidos muy similares. edelfosina y SRI 62–83) son alquilfosfolípidos con actividad antiproliferativa. La estructura química es una desoxistreptamina unida a la 2–D–glucosamina. La miltefosina e ilmofosina logran una ED50 de 0.

LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 119 VIII. Los hemoflagelados. Entre las 8-aminoquinoleínas.1 Derivados de los imidazoles Alopurinol.2. Las fenotiacinas actúan como substratos inhibidores de la tripanotionina reductasa que juega un papel decisivo en los mecanismos de defensa del parásito. El alopurinol interrumpe el normal metabolismo de los ácidos nucleicos al impedir su degradación adecuada.2. Es un azol que también inhibe la síntesis de ergosterol de la membrana del parásito. aethiopica1. Itraconazol. Otro derivado. por reducción del lanosterol. entre ellos Leishmania. VIII. flavonoides oxigenados de la raíz del regaliz chino40. Su acción es inhibir de forma competitiva la xantinoxidasa en la producción de xantina a partir de la hipoxantina. el alopurinol ribósido. lo que hace que tengan que obtenerlas de su hospedador109. En consecuencia.2 Miscelánea Se están investigando una serie de compuestos como las chalconas. Por ejemplo. estudios realizados en Colombia en pacientes con leishmaniasis cutánea por L. no son capaces de sintetizar de novo las purinas necesarias para la formación de ácidos nucleicos.2 Otros medicamentos de utilidad relativa VIII. Ketoconazol. Se ha utilizado con cierto éxito en el tratamiento de las leishmaniasis cutáneas134 y ha presentado resultados dispares en dos grupos reducidos de enfermos indios con kala–azar172. Este azol tiene una distribución farmacocinética más favorable que el ketoconazol pues es retenido en la piel hasta dos semanas. evitando la . de fuerte acción leishmanicida demostrada in vitro e in vivo41.188. la lepidina (WR6026) administrada por vía oral ha demostrado una eficacia real del 50% en ocho enfermos con kala–azar en Kenia163. El alopurinol es una pirazolopirimidina. su administración disminuye la síntesis endógena de ácido úrico por lo que es muy útil en el tratamiento de la gota42. las esperanzas puestas en el alopurinol y alopurinol ribósido en el tratamiento de las leishmaniasis viscerales y cutáneas se han ido desvaneciendo con la experiencia. Sin embargo. braziliensis muestran que el alopurinol tiene una eficacia similar al placebo184. es un análogo de la inosina y es incorporado al ARN del protozoo por lo que inhibe la síntesis de proteínas. pero su eficacia ha sido mínima en sujetos con leishmaniasis cutánea por L. isómero de la hipoxantina147. panamensis y L. no quedando disponibles las purinas para ser reincorporadas en la síntesis de los ácidos nucleicos del protozoo.

La incorporación al mercado de citoquinas recombinates ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas. La progresión de la leishmaniasis visceral desemboca en una inmunosupresión. Por esto. otros autores prefieren inocular inmunoestimulantes161 que incrementan la acción fagocítica de los macrófagos y que sólo actúan cuando el sistema inmune está deprimido pero no cuando está sano13. en el tratamiento de los casos resistentes.120 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO acción leishmanicida de los iones del oxígeno del macrófago. Citoquinas: la inmunoterapia. si bien aceleró la reducción en el . la asociación de IFN–γ a los antimoniales curó la leishmaniasis visceral resistente9. de modo particular en la leishmaniasis. a la dosis de 50 mg/kg. donde hay una deficiencia severa T–celular antígeno–específica34 sin producción de IFN–γ33. El IFN–γ produce la activación de los macrófagos con inducción de la síntesis de IL–1 y TNF–α59. En las leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo y en especial en las formas difusas. potencia el depósito de los antimoniales dentro de los macrófagos130-169. propios de la ruta Th1. En una serie reducida de enfermos inmunocompetentes reactivos al tratamiento convencional. la eficacia de los antimoniales pentavalentes depende de la respuesta T celular concomitante136. donovani presente en el hígado de animales de experimentación en un 51%. son capaces de reducir la carga parasitaria. pero si separadamente se les administra IL–2 o IFN–γ. al realizarse un ensayo clínico con 24 enfermos.79. Los ratones atímicos infectados no son capaces de responder al tratamiento. con una alta proporción de curaciones pero con resultados dispares si se trata de formas difusas incipientes o ya establecidas35. En casos cutáneos resistentes. VIII. aumenta la expresión de los genes que regulan el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II17. donde es más probable que se llegue al agotamiento inmunológico. la combinación de IFN–γ y Pentostam no fué más eficaz que el antimonial sólo. Por fin. induce la respuesta inmune protectiva mediada por células Th1 CD4+ 162 y. se utiliza la inmunoterapia combinando BCG (otros sugieren Corynebacterium parvum) y antimoniales.3 Inmunomoduladores Inmunoestimulantes. En la leishmaniasis visceral provocada en ratones. Sin embargo. La berberina es capaz de reducir la carga parasitaria de L. al seguirse la ruta Th2 con descenso en los niveles de IL–2 e IFNγ. se ha sugerido asociar a la quimioterapia agentes de origen microbiano o polímeros sintéticos capaces de activar el sistema reticuloendotelial15. es potente en macrófagos parasitados por L. las hidroxinafto-quinonas como la buparvaquona. donovani151.

en zonas remotas donde no sea posible realizar el diagnóstico. la infección tiene un profundo efecto en el estado nutricional del paciente80. tamaño del bazo. consigue una reducción de la carga parasitaria en el hígado entre el 40–60%. Los enfermos deben recibir aquellas medidas que mejoren el estado general. La administración oral de 5 mg/kg durante 7 días. electrocardiograma. higiene cutánea. El tratamiento se debe instaurar cuando existe el diagnóstico de certeza de leishmaniasis (visualización de amastigotes en la biopsia o aspirado. se reducen las visceromegalias. es probable la existencia de alguna infección asociada o se trate de algún caso . brucelosis. Muy recientemente se ha ensayado el inmunomodulador tucaresol en ratones infectados de forma experimental. aumenta el peso. leucemia. tuberculosis miliar. tales como el síndrome de esplenomegalia tropical. de lo contrario. La respuesta al tratamiento es precoz. situación nutricional. teniéndose en cuenta su función cardíaca y renal mientras se aplique. además de un elevado coste. fiebre tifoidea. por ser invasivo. si existe una serología claramente positiva con clínica compatible a pesar de no verse parásitos en las muestras o. cuando haya sospecha clínica una vez descartadas otras infecciones prevalentes que cursen con fiebre y hepatoesplenomegalia. VIII. desaparece la fiebre. A los tres y doce meses después de finalizado es conveniente realizar un control con bioquímica plasmática. temperatura. Su asociación con antimoniales o anfotericina B abre también nuevas perspectivas terapéuticas164. El tratamiento se debe llevar a cabo con el enfermo hospitalizado siempre que sea necesario. infecciones sobreañadidas. a su vez. mononucleosis infecciosa. El paciente se considera curado si no recidiva en los seis meses después de finalizado el tratamiento. El control parasitológico. etc . El IFN–γ tiene marcados efectos secundarios como fiebre.4 Tratamiento de las leishmaniasis viscerales Los medicamentos existentes para el tratamiento de las leishmaniasis viscerales son tóxicos por lo que requieren un análisis previo del estado del paciente que incluya la valoración del estado nutricional. los valores de hemoglobina y células blancas suben y mejora el estado general del paciente.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 121 número de parásitos165. escalofríos y granulocitopenia. enzimas hepáticos. seroalbúmina y proteínas totales. la PCR debe considerarse también como un método de certeza). linfoma. paludismo. plaquetas y tiempo de protrombina. sífilis visceral con compromiso del bazo. peso. etc. La desnutrición está asociada con la presentación precoz de signos de leishmaniasis visceral y. hemoglobina y leucocitos. se reserva para los ensayos clínicos. anemia. evaluación renal.

malestar. naúseas.181.83. lesiones mucocutáneas incipientes o afectaciones difusas. También se observa anorexia. Los efectos secundarios hacen muy recomendable que el tratamiento se haga con el enfermo hospitalizado. en los adultos. excepcionalmente fulminantes.175. y para el Pentostam 8.118. el 80% tiene intradermorreacción positiva a los seis meses del tratamiento y curación. la cantidad de volumen a inyectar hace más conveniente la administración por vía endovenosa. disminuye la espleno–hepatomegalia y desapa- . fundamentalmente inversión de la onda T y alargamiento del espacio QTC 7 . Los antimoniales pentavalentes son mejor tolerados por los niños que por los adultos. Aquellos con disfunción cardíaca tienen un mayor riesgo de presentar alteraciones en el electrocardiograma. se hace positiva a los pocos meses de la curación. negativa en las formas de leishmaniasis visceral activa. A los pocos días de comenzar el tratamiento empieza la regresión de los síntomas.81.29. el medicamento se debe administrar por vía intramuscular en inyecciones profundas y lentas para reducir el dolor y la posibilidad de formación de abscesos. La prueba de Montenegro. Estas alteraciones se pueden presentar con hipotensión transitoria y taquicardia43. a partir de este momento es difícil que sucedan las recaídas.175. vómitos. 6 y 12 después del tratamiento. es aceptado ahora que no se debe poner límite a la dosis. Como se ha indicado. El enfermo debe ser evaluado clínicamente en los meses 1. artralgias.83. las mayores dosis de antimoniales se asocian a una mayor proporción de curaciones sin un aumento paralelo de toxicidad81. y en la mayoría de los casos sin que requiera la suspensión del tratamiento67. aumenta la albúmina sérica y se normalizan los valores hemáticos. Aunque la OMS recomendó no sobrepasar los 850 mg de SbV/día192 de acuerdo a un estudio realizado en Kenia5. como leishmaniasis dérmica post–kala–azar. En efecto.5 mg de Sbv/kg/día durante 20 a 30 días73.1 7 1 . mialgias. la hiperamilasemia es muy frecuente (hasta un 90% de los casos67) con aparición o no de pancreatitis aguda. Los enfermos con disfunción renal pueden presentar intolerancia por acidosis tubular e insuficiencia183. Dependiendo de la zona geográfica de donde proceda el paciente habrá que hacer una exploración orientada a detectar posibles evoluciones tórpidas. leucopenia y trombopenia81. La posología recomendada para el Glucantime es 20 mg de Sbv/kg/día durante 21 a 28 días. En el caso del Glucantime el producto activo está al 30% por lo que. A veces puede permanecer una discreta esplenomegalia y linfadenopatía. desaparece la fiebre.187. Entre los efectos secundarios. cefaleas. en el caso de enfermos con coinfección por VIH se debe vigilar la posible aparición de formas cutáneas recidivantes.122 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO resistente. 3. en ocasiones letargia y trastornos neurológicos102.

la anfotericina B presentó una eficacia hasta un 25% superior que la pentamidina125. La administración de la anfotericina B con sobrecarga de suero salino disminuye considerablemente estos efectos16. escalofríos (30%). instaurar uno alternativo (anfotericina B. En el tratamiento de enfermos resistentes a los antimoniales. se puede prolongar el tratamiento durante varias semanas. Los controles analíticos han de hacerse al mes.126. Una PCR negativa garantiza la cura estéril. La anfotericina liposomática (AmBisome ). gracias a sus bajísimos efectos secundarios. La anfotericina B se une a las proteínas plasmáticas para. Un estudio con 31 enfermos indicó que este fármaco era eficaz en niños y adultos tanto a dosis de 1 mg/kg/día durante 21 días o de 3 mg/kg/día durante 10 días.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 123 recen algunos signos como la diarrea. persistencia de signos). de forma inmediata. fijarse a las membranas celulares. no es de extrañar la presencia de albuminuria. La anfotericina B produce insuficiencia renal por vasoconstricción de la arteriorla aferente. por consiguiente. Se considera que la cura es parasitológica si el aspirado de médula es negativo y la bioquímica sanguínea se ha normalizado.75. Algunos de estos efectos son prevenibles con antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos. a enfermos que los tengan específicamente contraindicados (cardiópatas e insuficientes renales. en situaciones de recidiva como de resistencia89.177. sin detectarse recaídas en ninguno de los enfermos inmunocompeten- . diátesis hemorrágica. situación muy frecuente en la India. Si no hay respuesta primaria a la medicación (esto es. náuseas o vómitos (20% de los enfermos). fiebre (50%).158.69. tromboflebitis. pentamidina. embarazo)72. lo que hace que su eliminación sea lenta84. cilindruria.5 a 1 mg/kg durante 14 a 20 dosis en días alternos. y anemia37. El grado de azoemia depende de la dosis administrada. Como efectos secundarios pueden surgir anorexia. lo que puede llevar a una situación irreversible del riñón. presenta un porcentaje de curación cercano al 100% en el primer año de seguimiento. o cuando las lesiones se sitúen en localizaciones comprometidas10. tres meses y primer año postratamiento. se utiliza en aquellos casos de leishmaniasis visceral en inmunocompetentes o inmunodeprimidos que no hayan respondido a los antimoniales ni a la anfotericina B libre47. elevación de la urea y creatinina. A dosis de 0. aminosidina) o bien se puede pasar a una combinación de fármacos. etc. tanto en el tratamiento de ataques primarios. disminución en la producción de eritropoyetina y pérdida de sodio y potasio. artromialgias. y demuestra ser más eficaz que la pentamidina y que los antimoniales pentavalentes en el tratamiento de los ataques primarios de leishmaniasis visceral125. A los dos o tres meses de terminado el tratamiento debe realizarse un control. provocando lesiones e incluso necrosis glomerular y tubular con aumento de la concentración de urea y nitrógeno no proteico en plasma.70.

A un grupo de 11 enfermos de la India se dió dosis progresivas entre 0. de 3–5 mg/kg/día (curación del 88%) que si se daban sólo 5 dosis (días 1–4. con aclaramiento parasitario en 19 de los 20 enfermos tratados en Brasil35. con una dosis total de 20 mg/kg y 2 h de infusión. La anfotericina en complejos lipídicos (ABCL). En el tratamiento de las leishmaniasis viscerales. También se ha ensayado en las leishmaniasis mucocutáneas y cutáneas resistentes 180. y a otro grupo de 11 enfermos se administró anfotericina B libre (igual posología pero en 4 h de infusión). temblores. Para comprobar la efectividad disminuyendo la dosis. Al aumentar la dosis de esta asociación a 2 mg/kg acortando el tratamiento a 8 días. se evaluaron tres protocolos diferentes durante 5 días a dosis de 1. 2 o 3 mg/kg. sin presentarse recaídas en los 14 meses siguientes al tratamiento82. 8) con una eficacia del 64%159. así como en el PKDL en un paciente trasplantado renal154. Además. 14). fue más eficaz si se administraban 6 dosis intermitentes (días 1. A los 14 días no se observaron parásitos en el aspirado esplénico y a los seis meses las tasas de curación fueron del 84%.124 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO tes48. Al intentar acortar el tratamiento aumentando la dosis (5 días seguidos y una dosis adicional el día 10. 6. Por último. Al utilizar este fármaco en Sudán. respectivamente. escalofríos. aunque el 95% presentó signos de toxicidad el primer día. a dosis de 3 mg/kg durante 5 días consecutivos o alternos. Aparecieron escalofríos en el 93% de los enfermos tratados y la fiebre también fue común174. 10 y 5 mg/kg pues no recayeron a los 12 meses y no aparecieron signos de toxicidad ni parásitos en los aspirados esplénicos178. 90% y 100%. la paramomicina se administra asociada a los SbV a razón de 15 mg/kg/día durante 15 o 30 días. 4.05–1 mg/kg diariamente. La utilización de anfotericina en suspensión coloidal (Amphocil) está poco contrastada en la leishmaniasis por los síntomas de toxicidad atribuidos a la infusión (fiebre. y el 50% los mantenían en el último 171.3 g (1 mg/kg/día) de anfotericina. o 4 dosis (días 1. a una dosis total media de 1. 3. . con dosis total de 18 mg/kg) se lograron curas parasitológicas en el 100% pero hubo alteraciones renales50. se utilizó a dosis de 2 mg/kg durante 7 a 10 días. consiguió la curación en el total de 21 enfermos indios refractarios al tratamiento con antimoniales.53. se comprobó que la respuesta a tratamientos cortos con AmBisome a dosis totales de 15–18 mg/kg fue rápida en niños del área mediterránea32. 11. durante 25 días. también se obtuvieron resultados similares. se ha utilizado la anfotericina B asociada a lípidos parenterales (Intralipid) en la leishmaniasis visceral del inmunocompetente. 11) a la misma concentración (curación del 50%). La curación clínica y parasitológica durante los primeros seis meses se consiguió en todos los enfermos de ambos grupos178. taquipnea). 9. Los enfermos de kala–azar de la India respondieron con igual suerte a dosis totales de 14. 7.

a dosis de 11–36 mg/kg/día presenta unos índices de curación inferiores al 50%. entonces a dosis menores de ambos121.5 mg/kg/día) durante 4 semanas logró la curación parasitológica (ausencia de parásitos en el aspirado esplénico a las dos semanas de finalizado el tratamiento) y clínica en el 97% de los pacientes (no recaídas en los seis meses siguientes)90. Las náuseas.7 a 10 mg/kg tres veces al día lográndose la curación –de haberla– hacia la sexta semana. vómitos. en ocasiones. si es IM. La aparición de efectos secundarios sucede en el 54% de los casos y no es infrecuente el fallecimiento de algunos pacientes. Entre sus raros efectos secundarios se cuentan exantemas generalizados. metabolizándose en 40 minutos por lo que se necesitan concentraciones altas. al no absorberse por vía oral. leucopenia y hepatitis. absceso. in vitro. dolor abdominal. 2. más rara es la aparición de diabetes mellitus irreversible28. en lugar diferente a los antimoniales45.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 125 por vía IV o IM. o bien dos veces por semana durante cinco o seis semanas. La enorme toxicidad de este medicamento le posterga a un segundo plano para tratar casos resistentes173. El 10% de los enfermos tratados sufrió incremento reversible del enzima ASAT pero tan sólo uno tuvo . dentro de unos márgenes de seguridad amplios. potencia el efecto leishmanicida de otros fármacos. Entre sus efectos secundarios. alteraciones metabólicas con caída del calcio y elevación del potasio son relativamente frecuentes. Su aceptación más popular es como tratamiento de la leishmaniasis canina. induración y. a los seis meses87. se administra por ruta intramuscular. La pentamidina. que aparecen varios días después de iniciarse el tratamiento. Puede producir insuficiencia renal. El alopurinol.176. cardíaca (arritmias. La dosis oral de 100 mg/día (aprox. acúfenos y sordera. disminución de las series hemáticas. La posología habitual en el tratamiento de la leishmaniasis visceral es de 3–4 mg/kg IM o IV en días alternos hasta alcanzar 10 inyecciones.91. El dimesilato de pentamidina tiene mayor eficacia pero es bastante más tóxico que el isetionato de pentamidina88. La posología habitual es de 6. intravenosa o inhalada. Como tratamiento único de la leishmaniasis visceral es poco eficaz. La recomendación es utilizarlo asociado a los antimoniales. Hay que destacar su toxicidad renal en el 25% de los enfermos. el tratamiento debe mantenerse varias semanas más. Se ha utilizado en un ensayo clínico con 120 enfermos indios con leishmaniasis visceral. En Kenia se ha utilizado para los casos que no responden92. La miltefosina inhibe la síntesis de la membrana del parásito y ha demostrado su eficacia in vitro e in vivo. hipotensión ortostática durante la infusión. síncope) e hipoglucemia (14% de los tratados). fiebre. están el dolor local en el punto de inyección. La inyección IM de 3 a 6 mg/kg/día alcanza una concentración de 1 a 5 mg/lt en 1 h.

la supervivencia es igual a la de otros sujetos VIH+ sin leishmaniasis.179. Los antimoniales pentavalentes son usados en primera elección. sin conseguir evitar las recaídas157.185 que cuando se usan concentraciones y periodos menores66.5 Tratamiento de las leishmaniasis asociadas al Sida Como se ha indicado.62. debido al bajo número de linfocitos y a otras infecciones oportunistas presentes (ver tabla 15)112. Salvado este periodo crítico.120. VIII. En un estudio prospectivo. existe la necesidad de asociar los antimoniales y la respuesta inmune para eliminar al parásito.149. por lo que la decisión de elegir uno u otro medicamento viene determinada por la situación clínica previa100. respectivamente). del tipo que sean.127. con una respuesta clínica inicial buena en el 80% de los enfermos coinfectados 3. Su administración oral causa trastornos gastrointestinales moderados.52.149 pero no parasitológica105. La utilización de dosis iguales o superiores a 20 de SbV mg/kg durante 28 o más días consigue tasas de curación mayores18.24. Un 20% de los enfermos muere durante el tratamiento o en el mes siguiente.149.124. La terapia altamente activa antirretroviral (HAART) consigue prolongar la vida de los enfermos infectados por el VIH casi de manera indefinida pero no logra prevenir las recaídas por leishmaniasis ni tampoco . Los enfermos tratados con antimoniales presentaron mayor cardiotoxicidad y pancreatitis química que los tratados con anfotericina B. De manera experimental se ha usado en ratones en el tratamiento tópico de la leishmaniasis cutánea por L. respectivamente) ni en el número de las recidivas (33% y 46% a los seis meses.110. multicéntrico y con medicación asignada al azar se ha comparado la eficacia del antimoniato de meglumina (20 mg/kg/día durante 28 días) y de la anfotericina B libre ( 0.146.71.127 . y 73% y 61% a los 12 meses.7 mg/kg/día durante 28 días) con sobrecarga de suero salino para reducir los efectos secundarios. Las formas cutáneas asociadas a VIH. Hasta hace muy pocos años sólo el 60% de los enfermos con coinfección conseguía sobrevivir 12 meses 113.76. deben tratarse de forma sistémica por el alto riesgo que corren de progresar a afectación visceral según disminuyen los linfocitos CD4+. sigue los mismos criterios que el de los inmunocompetentes con leishmaniasis visceral (revisado en4). Este hecho aleja a los enfermos coinfectados de una posible curación y explica las frecuentes recaídas. pero éstos tuvieron más episodios de nefrotoxicidad. de forma que los ratones atímicos no responden al tratamiento131.46. El tratamiento de los pacientes infectados por Leishmania/VIH. mexicana.126 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO que abandonar el tratamiento por esta causa. No hubo diferencias significativas en la tasa de supervivencia (52 y 44 semanas.

células epiteliales).110. 17.49. administrado durante 5 o 10 días en el tratamiento de los primoataques.103.160 o IFN–γ71. Se ha usado pentamidina una vez al mes75. frente al 21% del grupo con alopurinol o al 9% sin profilaxis alguna 150.179 pero sin evitar las recaídas48. Como tratamientos alternativos se usan las asociaciones de los antimoniales con alopurinol52.85 mg/kg/día durante 21 días consigue eliminar los efectos secundarios con una respuesta inmediata muy buena 49. La anfotericina B liposómica está siendo ampliamente utilizada ante la baja respuesta y los numerosos efectos secundarios de otros tratamientos.179 . tiene la misma eficacia que el Glucantime durante 28. 10. se ha propugnado establecer una profilaxis secundaria en los enfermos coinfectados para evitar las recaídas.149. En una serie de trabajos más o menos completos 6. con menos efectos secundarios y distanciando más las recaídas101.122. ha quedado probada su utilidad y efectos secundarios100.4). es eficaz y bien tolerado como profilaxis secundaria. La anfotericina B libre ha sido siempre el tratamiento de segunda elección pues.13 y anfotericina B liposómica111.153 y en el ensayo clínico citado más arriba. Al igual que se hace con otros microorganismos oportunistas. No existe ningún estudio prospectivo que demuestre que la asociación de estos medicamentos mejore las tasas de curación.150. Incluso las dosis altas (4 mg/kg) en los días 1. anfotericina B103.128.115.123. aunque su acción es independiente del número de linfocitos T. 31 y 38 no evitan la recaída de los enfermos a los 2–4 meses99. En otro ensayo clínico aleatorio y multicéntrico se ha visto que el ABLC (3 mg/kg/día). alopurinol149. En un estudio prospectivo se ha demostrado que el ABCL (3 mg/kg/día) administrado cada 21 días durante 12 meses. aminosidina123. Se ha comprobado que el IFN–γ puede inducir la progresión del tumor de Kaposi en sujetos coinfectados2 por lo que no se recomienda su uso. 24. comparado con un grupo control en el que no se administró ningún medicamento114.165. si bien existen muchas publicaciones de casos concretos o series cortas no representativas que hablan con mayor o menor optimismo de la utilidad de asociar éste o aquel fármaco4. y el fluconazol con alopurinol182.120. . itraconazol96. En un estudio retrospectivo se ha demostrado que 850 mg de antimoniato de meglumina administrados una vez al mes evitaban las recaídas –a los 12 meses– en el 93% de los enfermos coinfectados.110. así como por la localización inusual de los amastigotes (neutrófilos.155.113. 5. A dosis que van desde 1.37 a 1.123. y no sin lógica. aunque sí el número de infecciones oportunistas concomitantes 186.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 127 modifica el cuadro clínico. tiene graves efectos secundarios (ver VIII.

toda vez que presenta un gran polimorfismo clínico que le puede asemejar a otras enfermedades prevalentes con las que hay que hacer diagnóstico diferencial. Producidas por L. El tratamiento de las formas cutáneas del Viejo y Nuevo Mundo. proximidad de cadenas linfáticas o lugares de importancia estética. úlceras tropicales fagedénicas. y la crioterapia seguida de cirugía de la zona14. La anfotericina B liposómica ha demostrado ser eficaz179. major y L. En cualquiera de estas circunstancias sólo se deben utilizar bajo estricta vigilancia médica. como son el aplanamiento del borde activo de la úlcera. desvanecimiento de la induración de la base de la lesión.193. Se realizan con estibogluconato de sodio. se usan en todas aquellas formas cutáneas que puedan evolucionar a una lesión complicada. una o dos veces cada dos días. Como norma general para todas las formas cutáneas. úlceras traumáticas. hasta su remisión30. la terapéutica por calor133. La aplicación de calor bene- . En los pacientes mayores de 45 años que requieran tratamiento sistémico es aconsejable practicar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento para descartar trastornos de la conducción o cardiopatías. etc.6 Tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Viejo Mundo En el tratamiento de las leishmaniasis cutáneas del Viejo y Nuevo Mundo es muy importante la comprobación parasitológica de la enfermedad. tuberculosis cutánea. basta con hacer infiltraciones en la base de la lesión. tropica. lepra. Las primeras abarcan el curettage de la úlcera39 y resección completa de la lesión94. como la esporotricosis. hepatopatías y problemas renales severos. L. Las segundas incluyen la inyección intralesional de antimoniales pentavalentes hasta conseguir la curación de la úlcera93. y para las especies que originan lesiones benignas pero que se sitúan en zonas de difícil cicatrización. Si la lesión es nodular no complicada. se basa en tres modalidades de comportamiento: las medidas físicas. igualmente están contraindicados en el embarazo. reepitelización y desaparición de la linfadenitis. Como consecuencia del tratamiento se observan cambios progresivos que indican mejoría o curación. Si la lesión está en zona de riesgo. infantum. no debe quitarse la costra si hay riesgo de infección secundaria. úlceras vasculares. las tópicas y las sistémicas54. carcinoma basocelular y espinocelular.138.193. de 1 a 3 ml con una concentración de 85 mg/ml de antimonial. La tercera pauta de comportamiento comprende los tratamientos sistémicos que han sido revisados en extensión en este mismo capítulo. y las pomadas con paramomicina o aminosidina combinadas con clorido de metilbencetonio57. además de las infiltraciones debe establecerse tratamiento sistémico hasta alcanzarse la curación clínica y parasitológica.128 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO VIII.

durante un año. . mexicana134.134. el tratamiento se debe prolongar durante 28 días8. se tratan de forma mantenida con estibogluconato de sodio. peruviana: las lesiones nodulares se tratan con infiltraciones de antimoniales. El tratamiento con antimoniato de meglumina se aplica a razón de 10 a 20 mg/kg/día IM durante dos o tres semanas. donovani y a fitohemaglutinina. El ketoconazol oral ha demostrado tasas de curación del 89% en Guatemala. Producidas por L. en el caso de leishmaniasis mucocutáneas desfigurantes. El tratamiento de segunda elección es la pentamidina isetionato IM a razón de 4 mg/kg semanal. Las leishmaniasis cutáneas causadas por esta especie han de tratarse obligatoriamente por vía sistémica con antimoniales. 3–4 mg/kg una vez a la semana. tropica: se tiene muy poca experiencia en estas lesiones. La respuesta a los antimoniales pentavalentes (20 mg/kg/día durante 30 días) es generalmente buena aunque algunos requieren prolongar el tratamiento incluso hasta 4 meses55. braziliensis. Leishmaniasis recidivantes por L. Si no hay mejoría se debe valorar la intervención quirúrgica o radioterapia. VIII. algunos con PKDL presentan intradermorreacción positiva y todos tienen respuesta linfoproliferativa a antígenos solubles de L.83. Producidas por L. La anfotericina B liposómica ha demostrado capacidad de resolver esta forma de leishmaniasis mientras que el ketoconazol es ineficaz134. mexicana y L. repitiendo los ciclos de manera indefinida pues estos pacientes actúan como reservorios del parásito. y los antisépticos locales sólo se deben aplicar si hay una infección sobreañadida. como se indicó26. Puede haber recaídas a partir del séptimo mes. 20 mg/kg/día durante un mínimo de cuatro semanas189. Formas producidas por L. Si son mucocutáneas ya instauradas. donde predomina L.168. siguiéndose hasta 4 meses después de curada la enfermedad.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 129 ficia la infiltración.20. Leishmaniasis dérmica post-kala-azar (PKDL) por L.7 Tratamiento de las Leishmaniasis cutáneas del Nuevo Mundo En zonas donde predominan las especies pertenecientes al subgénero Viannia se acepta que las cutáneas se deben tratar con 20 mg SbV/kg IM durante 20 días alcanzándose más de un 90% de curaciones.11. donovani: al revés de lo que ocurre en los enfermos de leishmaniasis visceral. aethiopica: no responden a los tratamientos habituales y.

amazonensis o L. Se debe doblar el tiempo de tratamiento y. directamente. El ketoconazol ha demostrado ser muy poco eficaz (16–30%) frente a esta especie51. pero sobre todo el serológico. es primordial.168. El control periódico parasitológico. guyanensis no responden a los antimoniales por lo que. mexicana. En el caso de lesiones por L. igual que el alopurinol184. Las formas producidas por L. Como tratamientos alternativos se utilizan pentamidina y anfotericina B. Las leishmaniasis por L.64. por lo que se pueden producir recaídas. panamensis han de tratarse con antimoniales pues se alcanza la curación en la práctica totalidad de los enfermos11. la eficacia de los antimoniales en las mucocutáneas es muy baja. . Las leishmaniasis cutáneas difusas producidas por L. a la virulencia del parásito y a la respuesta individual. major. si bien una buena alternativa puede ser la pentamidina parenteral que logra el 84% de las curaciones con sólo 3 mg/kg durante cuatro días seguidos167. y desaparece el eritema. o el ketoconazol oral que ha demostrado una alta eficacia en Panamá (76% de curaciones)156. L. amazonensis se tratan con antimoniales a las dosis habituales durante varios meses. La eficacia del tratamiento lleva a la disminución de la infiltración y edema de las mucosas. De manera más experimental se van ensayando otros medicamentos en las leishmaniasis cutáneas. Las formas mucocutáneas se tratan con antimoniales a la misma dosis. Debido a la extensión de la lesión. ante un nuevo fracaso. se pasará a anfotericina B o pentamidina. hasta alcanzarse la curación. panamensis136. La inflamación que causan las pomadas en la zona de aplicación es tan severa que su formulación debe mejorar30. La paramomicina y aminosidina se aplican en las lesiones de forma tópica durante 10 días. se logra la curación del 73% de los enfermos56. pero la respuesta es bastante peor si es por L. pero siempre se debe tener en cuenta el riesgo de esta especie a evolucionar a formas mucocutáneas.130 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO El control parasitológico y analítico es preceptivo para evaluar el pronóstico del paciente. debe utilizarse pentamidina parenteral. oscila entre el 10 y el 63%63. La utilización de 2 mg/kg en días alternos durante dos semanas consigue curar al 82% de los pacientes116. Se puede asociar rifampicina con isoniacida por su sinergismo169.134.

debe utilizarse el modelo amastigote/macrófago. sugiriendo que esta menor concentración en el interior del parásito podría ser uno de los mecanismos de resistencia al SbV.A pesar de todo. Algo similar ocurre con cepas aisladas de perros antes y después de un tratamiento convencional con antimoniato de meglumina74.89 encontraron una disminución de125 Sb acumulado en los promastigotes de ciertas cepas resistentes respecto a otros sensibles. Usando una microtécnica radioespirométrica. recaen todos los enfermos inmunodeprimidos y la mayor parte de los inmunocompetentes que han tenido un tratamiento de duración corta. que mide el14 CO2 que se libera. se evaluaron in vitro diferentes cepas que provenían de enfermos tratados. como era de esperar.177 como en las cutáneas y mucocutáneas63. De cualquier forma.86. Grögl y cols. Al estudiar la respuesta in vitro (modelo amastigote/macrófago) de cepas de L. las que están por debajo de 40 µg/ml son de enfermos con buena respuesta al tratamiento. Después de cada recaída se produce una disminución de la sensibilidad al SbV en las cepas de Leishmania58. el desarrollo de nuevas técnicas genéticas ha servido para aclararlos en parte38. los enfermos de los que se aislaron estas cepas fueron resistentes al tratamiento con el antimonio pentavalente86. Puesto que el mecanismo de acción del antimonio no se conoce perfectamente23. pues los ensayos con . pequeños cambios en el pH del fármaco. aquellas que están por encima de 70 µg/ml de SbV se corresponden con fallos terapéuticos. Sin embargo. sin embargo. a partir de sustratos marcados con14 C. hay que tener en cuenta que.86. infantum aisladas de enfermos inmunocompetentes e inmunodeprimidos. regímenes posológicos inadecuados. no se pueden determinar las bases moleculares de resistencia de forma exacta. Usando una técnica semiautomatizada de microdiluciones se puede predecir en un 85 % de los casos la cura o el fallo terapéutico77. se observa que existe una correlación entre los resultados obtenidos in vitro y la respuesta al tratamiento. Algunas cepas fueron resistentes a concentraciones 100 veces superiores a las que habitualmente se encuentran en los niveles plasmáticos tras un tratamiento. Para realizar los estudios.97. variaciones en la calidad del producto o incluso ciertas inmunosupresiones de los hospedadores pueden provocar fallos terapéuticos23. independientemente de las resistencias verdaderas. tanto de resistencias como de sensibilidad. La aparición de resistencias a estos fármacos se calcula en un 5–70% según las zonas endémicas78. así como cepas controles. tanto en las leishmaniasis viscerales29.78.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 131 VIII. Al calcular las dosis efectivas 50 (DE50) de las diferentes cepas.148.8 Resistencias Desde hace tiempo se ha descrito la falta de respuesta al tratamiento con SbV.

La resistencia a los antimoniales no cambia al añadir bloqueantes de los canales del calcio.Por otro lado. otros autores han conseguido demostrar que los amatigotes provenientes de promastigotes resistentes in vtro al antimonio. dentro de él. En el ADN de cepas aisladas de pacientes refractarios al tratamiento con SbV se pueden amplificar secuencias homólogas a las glucoproteínas P. se ha demostrado en cepas de Leishmania resistentes al SbV la existencia de una gran cantidad de hexapéptidos conservados de P glucoproteínas de mamíferos25. así. La familia de las proteínas MRP (Mutidrug Resistance Proteins) está implicada en la aparición de resistencias a los antifolatos.140. Por otro lado. el grado de resistencia puede no ser el mismo en promastigotes y amastigotes. major a concentraciones muy altas de antimonio (1000 µg/ml) que. cuyo mecanismo de resistencia se basa en un reemplazo de la dihidrofolato reductasa por parte de la proteína sintetizada142. A pesar de esto. La primera región amplificada y caracterizada del genoma de Leishmania (L. El gen de resistencia a los antifolatos está también presente en el locus H y codifica una deshidrogenasa de cadena corta llamada LTDH/PTR1. además de los genes que codifican las glucoproteínas P. resistencia que no es reversible con el verapamil60. tarentolae) es el locus H (40 Kb). Se piensa que la estabilidad de la resistencia al SbV está unida a los genes pgpA. las glucoproteínas P también reducen la acumulación de los fármacos por un mecanismo activo de eliminación.132 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO promastigotes axénicos pueden inducir a errores. como el verapamil. fármaco que normalmente hace que revierta la multirresistencia a fármacos en células de mamíferos y también a la cloroquina en Plasmodium spp119. al no existir una perfecta correlación en las DE50. Se ha conseguido adaptar promastigotes de una cepa de L. sin embargo. En el locus H. hay que tener en cuenta que en los fármacos que actúan de forma directa. era sensible a concentraciones de 20 µg/ml. aunque es un hecho controvertido135. los genes ltpgpA y lmpgpA hacen que las cepas resistentes acumulen menos antimonio que las cepas sensibles utilizadas como grupo control31. Estas proteínas se han encontrado formando . el primer gen descrito es el que codifica las glucoproteínas P (ltpgA)141. esto parece indicar que la acción inhibitoria del SbV está mediada por los macrófagos más que por un efecto tóxico directo sobre los parásitos85. hay una serie de elementos extracromosómicos lineales o circulares que se amplifican en cepas de Leishmania resistentes a oxianiones y a antifolatos142. lo que les confiere una cierta acción de resistencia a dichos fármacos139. Estas glucoproteínas están en gran número en la membrana y tienen una función de eliminación de fármacos citotóxicos por un mecanismo de transporte activo ATP–dependiente. En las células de los mamíferos. al transformarlos a amastigotes en cultivo de macrófagos. siguen manteniendo la resistencia23.

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cuando sea posible. ésta aparece de forma poco prevalente por lo que no es prioridad para las autoridades sanitarias. por encima de las situaciones de carácter endémico. La lucha contra las leishmaniasis implica una visión integral del problema en sus vertientes de control de vectores y reservorios. siempre se considera preferente cualquier epidemia. Para ello serán . CONTROL IX. veterinarios. El enfoque global de un programa de control requiere parasitólogos. epidemiólogos. La presencia de casos humanos alerta del problema. son de transmisión humano–flebotomo–humano. y en parte la cuarta según nuestro propio criterio. precísamente para poder luego valorar el impacto de las medidas adoptadas.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 139 IX. además de estructuras hospitalarias. desarrollo de métodos diagnósticos que permitan la detección de los enfermos y portadores. concretamente los focos de leishmaniasis antroponótica de la India y este de África. La OMS ha identificado unas áreas de mayor riesgo donde están ocurriendo fuertes epidemias. arriba indicadas. vigilancia pasiva y activa con registro de casos. Paradójicamente. centros de salud y laboratorios adecuados.. Una campaña de control de la leishmaniasis se compone de cuatro etapas: La primera fase de recogida de datos exige el conocimiento exhaustivo de la situación epidemiológica. existiendo una docena de posibilidades (ver tabla 18). etc. tropica y aquellos del sur de Europa donde la coinfección entre Leishmania/VIH es común13. Desde el punto de vista metodológico las antroponososis son más fáciles de controlar que las zoonosis.1 Un programa de control Las medidas de control de las leishmaniasis están en función del ciclo establecido por cada especie de Leishmania. tres de las cuatro situaciones prioritarias para la OMS. no existen los recursos. educación sanitaria. caracterización de cepas. Como concepto general. en los países más desarrollados donde hay leishmaniasis. biólogos. en el control de una enfermedad. tratamiento precoz de los enfermos y. entomólogos. de hecho. Cada situación tiene sus prioridades y cada país sus propios recursos que definir antes de acometer un programa de control12. médicos.45. los países del Mediterráneo oriental con alta endemicidad de leishmaniasis cutánea por L. y en aquellos países donde es un problema grave de salud. profilaxis con vacunas. personal bien entrenado y recursos económicos suficientes. la evaluación de la situación se puede hacer mediante una encuesta con leishmanina para ver la proporción de personas que han entrado en contacto con el parásito y la posterior búsqueda activa de casos.

de lo contrario. en ocasiones. La participación de veterinarios y biólogos en el programa es imprescidible. lo que va a permitir diferenciar vectores primarios de secundarios e identificar la viabilidad de las medidas antivectoriales. el control de las antroponosis es más fácil que las zoonosis y. y en los que las medidas de control antivectorial a adoptar con insecticidas no repercutan en el medio ambiente. grado de contacto con el humano. . Es importante delimitar la extensión del área a controlar. En lo que se refiere al reservorio. La participación de los epidemiólogos en el diseño de la muestra e interpretación de los datos es insoslayable. Es decir. Éste último procedimiento permite la posterior tipificación del aislamiento. La existencia de ciclos selváticos y las posibles poblaciones sinantrópicas de vectores determinarán las medidas a adoptar41. son más asequibles las que están sustentadas sobre un componente de animales domésticos frente a las que tienen como reservorios animales salvajes. aspecto muy importante por el tipo de lesiones y evolución que cada especie es capaz de ocasionar en el humano (ver capítulos III y VI). endofágicos. en el caso de la leishmaniasis visceral. en ambos casos demostrando la presencia de amastigotes con tinción de Giemsa o cultivando los parásitos en medio NNN. Por tanto. hay que delimitar si se trata de una antroponosis o zoonosis. Siempre hay que procurar la confirmación parasitológica. tiene que organizarse un laboratorio de diagnóstico de referencia cualificado. otras por hipopigmentaciones cutáneas y. Como es lógico. En consecuencia. etc. endofílicos y antropofílicos (ver capítulo IV). si existe estacionalidad en la transmisión. Los flebotomos presentes en el área donde se va a llevar a cabo el programa de control requieren. por lesiones típicas) y verificando que las especies de Leishmania aisladas son idénticas a las encontradas en humanos y vectores. densidad del vector. además del estudio faunístico. el conocimiento de su etología. lo que es de gran utilidad para conformar el marco epidemiológico de la situación. es necesario el apoyo de laboratorios de epidemiología molecular para caracterizar bioquímicamente las especies del protozoo en la zona a controlar. Los auténticos candidatos frente a los que se puede luchar son los picadores intradomicilarios. aquellos del ámbito doméstico y peridoméstico cuyos hábitats no están dispersos en la naturaleza.140 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO imprescindibles técnicas diagnósticas altamente sensibles. Los reservorios animales en una zona y su prevalencia se establecen demostrando la presencia de amastigotes (muchas veces sin que existan atisbos de lesión alguna. serán métodos serológicos como la IFI o el ELISA si se dispone de la infraestructura necesaria o. dentro de éstas últimas. técnicas de aglutinación directas como el DAT36 o el látex31. en las formas viscerales mediante aspirado de médula y en las cutáneas por biopsia. Es necesario conocer el índice de infectividad de las especies.

Las medidas de control van dirigidas a los adultos al no conocerse los sitios de cría donde se encuentran larvas y pupas. se deben haber realizado pruebas de susceptibilidad a los distintos grupos de insectidas44 y se debe conocer el poder residual del elegido para establecer la periodicidad de los rociamientos o. cuevas. Siguiendo el ejemplo del paludismo. India. Sudán)3. se han de tratar las paredes interiores de las viviendas.16. las barbacanas. leñeras. Esta medida lleva a la casi total reducción de la frecuencia media de picadura con independencia de los países y ambientes donde se ha ensayado (Brasil. que por las condiciones de calor en alguna época del año las personas duerman en el exterior de las casas donde los flebotomos son exofágicos. leñeras. registros de canalizaciones. se puede diseñar una zona piloto para averiguar si una actitud del hombre o un hábito del vector pueden comprometer los resultados de las medidas de control a adoptar. etc. el control intradomiciliario de los flebotomos se puede realizar con telas mosquiteras protectoras de ventanas. Siempre es útil tener una zona testigo en la que no se tomen medidas de control para poder comparar los cambios de comportamiento de los flebotomos aparecidos en la zona de presión con insecticidas.26. En caso de ser necesario. por lo que se considera que es el entorno doméstico y peridoméstico el único asequible para rociar con insecticidas. Italia. de la reimpregnación de las telas mosquiteras de cama con piretroides. son los más beneficiados con esta medida. al ser el grupo más afectado por la leishmaniasis pero también los usuarios habituales de las mosquiteras.) y facilitando el trabajo de los agentes de salud. Israel. Aunque no están descritas en los flebotomos20. El rociamiento intramural ha dado buenos resultados al utilizarse frente a especies endofílicas en Grecia. rociamientos de viviendas. perreras y gallineros. agujeros de muros. La educación sanitaria es necesaria para que los habitantes tomen conciencia del problema protegiéndose con medidas mecánicas y químicas de control (telas mosquiteras.41. en su caso. La nebulización ultraligera de malatión bimensual –durante nueve meses– de zonas selváticas de Panamá sólo logró la reducción transitoria del 30% de los flebotomos. fundamentalmente deltametrin a razón de 100 mg/m2. de condicionantes socioculturales.44. perreras. los niños en Sudán. puertas y camas tratadas con piretroides sintéticos residuales. por ejemplo. consiguiéndose un alto grado de protección mediante un procedimiento sencillo y barato 16. El tratamiento de gallineros ha conseguido reducir de manera significativa las poblaciones de Lutzomyia longipalpis en Brasil23. trabajo que se puede pro- . antes de comenzar un programa de control. La eficacia depende. etc. En particular. los quicios y jambas de puertas y ventanas.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 141 etc.43. Italia y la ex–Unión Soviética12. Así. sin embargo.

medicamentos. Se utilizará del- . La fase de ataque no es más importante que la anterior aunque tiene que ser ejecutada en un plazo de tiempo razonablemente corto. es prioritario evaluar los recursos disponibles. ha de ser regular pues el insecticida pierde su poder residual por efecto mecánico. etc. charlas. lindano o piretroides. ha de ser suficiente para que la concentración de insecticida sea capaz de matar al insecto. biodegradación.. ventanas y puertas. aptitud y preferencias) permiten evaluar el grado de conocimientos adquiridos por la población en esta etapa preparatoria y predisposición a colaborar. humedad. decisión sobre el sacrificio o tratamiento de los reservorios domésticos. Igual ha de ser si el programa se basa en pinturas que desprenden insecticida (emulsiones de liberación lenta de insecticida. aplicando malatión. En una segunda etapa los flebotomos pueden volver readaptados a las viviendas: todas las pruebas entomológicas han de repetirse anualmente para detectar posibles cambios de comportamiento. Los laboratorios de diagnóstico. Esta primera fase de preparación requiere la participación de los distintos especialistas y en ella hay que invertir todo el tiempo que sea necesario. aleros. utilizando malatión o iodofenfos. etc. gallineros. epidemiología molecular y entomología tienen que estar organizados y en marcha. etc.142 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO longar durante años en zonas altamente endémicas. haciendo hincapié en los puntos de entrada de los flebotomos. barbacanas.A. sobre todo los contornos de ventanas. De manera general. Antes de pasar al siguiente escalón.P. panfletos. éste ha de ser completo de toda la vivienda. mediante nebulización manual. humanos. En una primera etapa se percibe la disminución brusca de la densidad de flebotomos (objetivo esencial ante una epidemia) pero es probable que vuelva a subir en función de cambios de comportamiento al cabo de uno o dos años (algunos endofágicos se convierten en exofágicos. conocidas como SRES) o telas mosquiteras de cama impregnadas con piretroides.– Tratamiento de los criaderos potenciales como quebradas. etc. Si se opta por el rociamiento intramural. técnicos y económicos. otros se convierten en zoofílicos en vez de antropofílicos). perreras. B.. las medidas contra los vectores incluyen: A. de ahí la imprescindible voluntad política. leñeras. que lo será aún más en función de la gravedad de la situación.– Tratamiento de los lugares de reposo. o de endofílicos se vuelven exofílicos.) El futuro del programa tiene que estar garantizado. Si ésta es la previsión. es muy útil realizar campañas periódicas de divulgación por medios audiovisuales. Sólo en casos de epidemia este periodo tiene que ser reducido al máximo. etc. (capacitación. y rociando los lugares peridomésticos con restos de follaje. así como han tenido que quedar seleccionadas las herramientas concretas de control que se van a utilizar (insecticidas. en emulsiones o suspensiones. porches. Las encuestas C. madrigueras.

8 a 0. la presencia es de Psammomys que sólo come quenópodiáceas. cuando los roedores que proliferan alrededor de las poblaciones son comedores de granos (Nesokia. En las situaciones epidémicas de leishmaniasis cutánea por L. No se sabe el efecto migratorio que esta medida puede ocasionar en los roedores. Mastomys.9 mm. infantum/L. En el caso de L. C. no . Rhombomys y Tatera) se pueden utilizar raticidas a base de anticoagulantes. major no conduce a una mejoría de la situación epidemiológoca. Los nuevos enfoques en la investigación orientada al control de vectores han sido revisados recientemente y se escapan del propósito de este libro4. creando una zona de protección suficiente para que los flebotomos no alcancen nuevamente las viviendas. guyanensis se ha demostrado eficaz la deforestación en un radio de 400 mts. que se trata extensamente en los capítulos V y X.– Medidas adicionales: se pueden utilizar insecticidas de acción inmediata no residuales en los interiores. alrededor de los asentamientos. impregnadas con piretroides. Se ha calculado que es necesario arar un radio de dos kilómetros para eliminarlas.. al caer la tarde. se utilizan tractores con arados para destruir estas plantas y las madrigueras donde conviven roedores y flebotomos (ver foto 15). major. supone: A. El número de perros infectados sin control veterinario (la mitad asintomáticos) pone en cuestión esta medida. en cualquier caso. chagasi. Las medidas disponibles de control de reservorios tienen que adoptarse de manera simultánea a la lucha antivectorial teniendo en cuenta si son zoonosis o antroponosis.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 143 tametrín como polvo humedecible o iodofenfos como suspensión de polvo humedecible. el reservorio principal es el perro. Leishmaniasis zoonóticas cutáneas del Nuevo Mundo: contra los reservorios y vectores selváticos poco se puede hacer salvo la protección individual con telas mosquiteras de cama impregnadas en insecticidas (piretroides) e indumentaria que proteja al máximo la exposición de la piel. Leishmaniasis zoonóticas viscerales: en la leishmaniasis visceral por L. si por el contrario. Leishmaniasis zoonóticas cutáneas del Viejo Mundo. B. La lucha contra el vector de L. desplazando el problema a localidades próximas. Meriones.– Examinar periódicamente los perros domésticos mediante encuestas seroepidemiológicas en el área a controlar. En resumen. con sacrificio recomendable para los positivos. en las ventanas se pueden instalar telas metálicas de malla fina.– Eliminar los perros vagabundos e incontrolados en las zonas endémicas (se calcula que en esta situación puede haber casi un cuarto de los cuatro millones de perros existentes en España). de 0.

y aunque la mayoría mejora desde el punto de vista clínico. En segundo lugar. en resumen. tropica se tratan con antimoniales a la dosis de 10–20 mg/kg/día IM o IV hasta que se logre la cura. siempre y cuando se trate de un foco con flebotomos de hábitos domésticos/peridomésticos. sugiere que el método más oportuno. si se trata de casos recidivantes. y la aminosidina administrada sola a la dosis de 12–20 mg/kg/día durante 21 días o. una proporción recupera la capacidad de infectar a los flebotomos a los pocos meses después del tratamiento. El tratamiento de los casos humanos ha sido detallado en el capítulo VIII. parece que las medidas más adecuadas para reducir la incidencia humana serían las vacunas dirigidas a personas o perros. a dosis máxima total de 3 gr. si apareciera alguno. en relación con la efectividad y coste. la terapia de las formas viscerales se hace con antimoniales pentavalentes a la dosis habitual de 20mg SbV/kg/día IM durante 28 días. El sacrificio o tratamiento de perros infectados jugaría un papel relativo14. y mediante la reducción de la desnutrición infantil.1 mg/kg/día IV hasta 1 mg/kg/día. se vuelve a la fase de ataque.144 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO se sabe cuántos perros hay que sacrificar para bajar las tasas. Los enfermos con PKDL son considerados como los auténticos reservorios de L. suficiente en dosis para alcanzar niveles plasmáticos letales para el protozoo y evitar que se seleccionen clones resistentes. Se considera que se alcanza la fase de consolidación cuando deja de haber casos autóctonos. la pentamidina a dosis de 4mg/kg/día IM en días alternos. Las medidas de presión deben continuarse durante todo este tiempo y han . y con ciclos completos para que el medicamento alcance los puntos de más difícil acceso donde se localizan los macrófagos parasitados. Las leishmaniasis antroponóticas cutáneas por L. donovani por lo que han de tratarse con antimoniales a razón de 20 mg/kg/día durante tres a cuatro meses. es el uso de los insecticidas en sus distintas versiones. La aplicación de modelos matemáticos teóricos al control de las leishmaniasis viscerales zoonóticas. Por su parte. en estas zonas es especialmente útil el uso de telas mosquiteras impregnadas de cama. el tratamiento es prioritario por ser también reservorios: se hace con antimoniales a la dosis de 10–20 mg/kg/día IM durante tres semanas. el tratamiento debe ser periódico con cobertura medicamentosa antes de la época de actividad de los flebotomos (junio). Los tratamientos alternativos son la anfotericina B a la dosis progresiva de 0. el tratamiento tiene contraindicaciones: sólo un porcentaje de perros cura de forma estéril. Leishmaniasis antroponóticas: los casos sintomáticos y asintomáticos se han de diagnosticar y tratar de manera precoz para evitar la progresión de la enfermedad. combinada con los antimoniales a la dosis de 6–18 mg/kg/día durante 21 días. En caso de adoptarse. mejor.

pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos No factible No factible Sólo es factible el control de equinos Rociamiento de casas Evaluación periódica insecticidas densidad vectores Pulverización espacial Evaluación anual de la incidencia LCZ (L.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 145 Tabla 18: Medidas generales de control FORMA ACTUACIÓN MÉDICA Detecc. panamensis) No útiles No factible Corte limitado bosque Rociamiento espacial con insecticidas para evaluar densidades de vectores Evaluar incidencia anual en grupos infantiles LCZ (L. braziliensis) Selvática Urbana/periurb Detecc.donovani) Detecc. L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Reservorios no comprobados Rociamiento de las Evaluación anual de casas con insecticidas incidencia en niños LVZ (L. peruviana) Detecc. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detecc. guyanensis) Detecc. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos No útil control de desedentados selváticos Control de zarigüeyas periurbanas y urbanas Rociamiento lugares reposo con insecticidas (árboles cerca de viviendas) Corte limitado bosque Rocimiento espacial Evaluar densidad de vectores en pueblos Evaluación anual de incidencia en niños LC (L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detección activa y tratamiento de casos de PKDL . infantum ) Encuestas seropreval Detecc. pasiva casos Eliminación positivos Rociamiento de casas y perreras con insecticidas antes de eclosión flebotomos Uso mosquiteras impregnadas Rociamiento casas con insecticidas Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia LVA (L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detecc. amazonensis) LCZ (L. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Detecc. mexicana. pasiva casos Declaración casos Tratamiento CONTROL RESERVORIO No factible CONTROL VECTORES No factible ACTUACIÓN INTEGRADA LCZ (L.

ha llevado al desarrollo de métodos diagnósticos rápidos de campo31. La vigilancia es sólo pasiva. La complejidad de los ciclos y las limitaciones en cada uno de los pasos del control justifican la investigación de nuevos medicamentos más baratos y de duración más corta11. LCD. leishmaniasis cutánea recidivante. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Destrucción madri– gueras hirácidos Tratamiento precoz casos con LCD Detección y trata– miento precoz casos en especial los de LCR Pulverización espacial Evaluación anual de cuevas donde incidencia viven los vectores LCR (L.33. tropica) Detecc. varios años. pero los laboratorios no deben desmantelarse. En la Tabla 18 resumimos las acciones que se pueden seguir en cada caso en particular (datos inéditos de P. CTD/OMS). LVZ. se tienen depositadas muchas esperanzas en la biotecnología para resolver problemas técnicos hasta ahora insalvables25. leishmaniasis dérmica post–kala–azar. La erradicación se alcanza cuando pasan dos años desde la fase de mantenimiento sin casos humanos ni reservorios parasitados. . LVA. leishmaniasis visceral zoonótica.36 y.) de prolongarse mientras pueda haber reservorios parasitados. pero también ha impulsado el uso de telas mosquiteras de cama impregnadas por su bajo precio (unas 500 ptas unidad)15. leishmaniasis cutánea zoonótica. LCR. major) Detecc. PKDL.aethiopica) Detecc. es decir. leishmaniasis cutánea difusa. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Uso de insecticidas residuales en paredes e impregnando moaquiteras de cama Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia LCZ. Como en otras enfermedades parasitarias. Finalmente se alcanza la fase de mantenimiento: ya no hay reservorios parasitados pero el área sigue siendo vulnerable y receptiva pues hay vertebrados capaces de infectarse y flebotomos capaces de transmitir. leishmaniasis visceral antroponótica. ha lanzado la investigación en vacunas de nueva generación como futura solución al problema. pasiva casos Declaración casos Tratamiento casos Eliminación de las madrigueras alrede– dor de las ciudades Rociamiento casas con insecticidas Pulverización espa– cial con insecticidas Evaluación periódica densidad vectores Evaluación anual incidencia LCZ (L. leishmaniasis cutánea antroponótica. por último.146 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO LCZ (L. LCA. Desjeux.

pero se vió que no había diferencia en la protección respecto al grupo no vacunado. para evitar que las esclavas perdieran valor si sufrían una úlcera en la cara. antes de empezar. eran “vacunadas” mediante escarificación en zonas cubiertas a partir de raspados de alquin con una lesión activa. conseguir la inhibición de la respuesta Th2 para que. Israel e Irán. basadas en la utilización de parásitos muertos. Se acepta que hay tres tipos o generaciones de vacunas. en su defecto.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 147 IX. Durante décadas y hasta los años 80. a pesar del esfuerzo de muchos laboratorios. En países del Oriente Medio se sabía que el contacto con material procedente de una leishmaniasis cutánea evitaba una posterior lesión ulcerada. se consiga potenciar la Th132: las que utilizan parásitos muertos. L. pero sin evitar la enfermedad en el punto de la inyección. indirectamente. ha impulsado la investigación en las vacunas (revisado en30). major. no hay ninguna que de momento reúna los requisitos de seguridad. barata y duradera Primera generación de vacunas. . Sin embargo. Russell describió por primera vez la “inmunización natural”. evitándose hasta un 90% las lesiones múltiples o en la cara. inmunogenicidad y eficacia. El hecho de que el tratamiento de elección de las leishmaniasis siga siendo el mismo desde hace casi 50 años y que Leishmania crezca en medios axénicos con gran facilidad. mexicana y L. Requisitos para una vacuna * * * * Promover una respuesta Th1 Conseguir inmunidad estéril Efectiva frente a ambos estados del parásito Estable. Por ello. 2 Vacunas Los parásitos son capaces de evadir la respuesta inmune siguiendo distintos mecanismos por lo que cada uno requiere un diseño de vacuna específico17. braziliensis/L.En 1756 A. Con posterioridad se ensayaron promastigotes atenuados. todas con el común denominador de intentar inducir una respuesta Th1 a la vez de intentar evitar la respuesta Th237 o. En este momento se siguen estudios en tres modelos que utilizan parásitos muertos: L. amazonensis. se han utilizado promastigotes vivos para vacunar a la población general o a soldados desplazados a zonas endémicas en la ex–Unión Soviética. las que se obtienen por manipulación genética del protozoo y las que inyectan ácidos nucleicos llamadas de ADN desnudo.

Segunda generación de vacunas. El hecho de que el material genético de los virus pudiera ser clonado en bacterias provocó en los 80 preocupación pues se podría producir una infección viral en el hospedador susceptible. 3) Vacuna de Irán. El desarrollo reciente de vacunas de ácidos nucleicos desnudos ha . Sin entrar en otras consideraciones.40. Hay tres tipos de vacunas: vivas. amazonensis-gp46/Vaccinia27 y L.O. major muertos con mertiolato como inmunógeno y BCG como inmunoestimulante4. L. antígenos en vectores y fracciones recombinantes. se ha comprobado que se pueden conseguir transfecciones in vivo inoculando directamente el material genético en un hospedador. Este tipo de vacunas tiene como idea básica utilizar antígenos bien definidos integrados en otros microorganismos capaces de inducir la respuesta inmune Th1 protectora. El objetivo es obtener recombinantes de Leishmania con el propósito de eliminar genes homocigotos específicos implicados en virulencia9. Todas se encuentran en ensayos en fase preclínica. Leishmanización con promastigotes de L. Los sujetos reciben varias inyecciones con promastigotes muertos de L. ese material genético se incorpora de manera inmediata en el genoma de las células musculares escapando de la respuesta inmune inespecífica. 2) Vacuna de Venezuela. (Knock-out o mutantes nulos). La proteína recombinante Leif induce la respuesta Th138.10. A continuación se produce la expresión de las proteínas codificadas en el material genético inoculado. mexicana muertos por calor a los que acompaña con la vacuna antituberculosa (Bacilo de Calmètte–Guerin o BCG) que actúa como potente inmunomodulador6. Tercera generación de vacunas. Siguiendo esta metodología se investigan tres tipos de vacunas: L.22.8. lo que resulta negativo para el individuo21 pero con adyuvantes es capaz de proteger. majorgp63/BCG7.39. lo que provoca la respuesta inmune selectiva. 3) Hay una serie de proteínas que han sido objeto de ensayos a distintos niveles. la inoculación a ratones con ADN puro de poliovirus transfectaba sus células y producía infección viral19. 2) Expresión de antígenos de Leishmania en vectores. braziliensis y L. La proteína LACK inoculada sóla induce secreción de IL–4.29. obtenidas a través de manipulación genética del parásito. De hecho. Únicamente enunciaremos el primer tipo. vía las propias células eucariotas. Este grupo utiliza promastigotes de L. major-gp63/Salmonella (SL3261) que puede ser administrada oralmente 46. amazonensis. detectándose que la intradermorreacción se vuelve positiva en el 50% de los vacunados28. las vacunas vivas: 1) Leishmanias K.148 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO 1) Vacuna de Brasil.

Éstos quedan protegidos y superan el desafío2. amazonensis muerta por calor.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 149 incentivado el interés en generar respuestas inmunoprotectoras en las leishmaniasis. encontrándose que se reduce la carga parasitaria. Todas las hipótesis son posibles. En el caso concreto de las leishmaniasis se ha clonado el gen de la gp63 de L. en dosis única. El que sólo los genes que codifican algunos epítopes en una o más moléculas sean los expresados. major en un plásmido con expresión en células eucarióticas y se siguen ensayos en ratones47. serían secuenciados todos los antígenos del protozoo34. Las aproximaciones hechas para inducir una respuesta Th1 han sido variadas. Entre estas últimas. para luego inyectar ratones. una vez inyectado el material genético en las células musculares. La desventaja esencial de este tipo de vacunas es el gran desconocimiento de cómo puede influir la integración de un material foráneo en el propio genoma. Es el caso de los oligodesoxinucleótidos sintéticos que contienen CpG dinucleótidos. obvia la necesidad de utilizar un organismo vector que distraería la respuesta inmune establecida por el hospedador. Estos oligodesoxinucleótidos han sido utilizados como adyuvantes junto al antígeno soluble de Leishmania. sin embargo. es segura y capaz de proteger al total de 48 monos vacunados frente a leishmaniasis cutánea24. Por último. siendo capaces de estimular las correspondientes respuestas inmunes35. aunque no evita la infección42. de los que se ha comprobado su capacidad protectora y curativa en la leishmaniasis murina letal48. Se ha demostrado que. además de hidróxido de aluminio como segundo adyuvante. ha hecho pensar en una combinación de gp63 y citoquinas transformando un mismo mutante. se han transfectado células dendríticas para producir más IL–12. a las que previamente se les pone en contacto con antígenos de Leishmania. que parte de la respuesta Th1 puede ser causada directamente por la propia estructura del ADN. . Esta metodología tiene las ventajas de permitir la presentación de antígenos parasitarios en forma nativa y. teóricamente. La IL–12 recombinante humana ha sido utilizada como adyuvante de una vacuna de L. buscando una respuesta global. Se ha comprobado. se ha utilizado una librería genómica de Leishmania para vacunar ratones pues. Las ideas más sugerentes se orientan en dos sentidos: a) el que IL–12 e IFN–γ tengan una acción similar a los adyuvantes estimulando la respuesta Th11. También el ADN que codifica a la proteína LACK confiere protección mediada por los linfocitos CD8+18. y b) en la mejora del prototipo de vacunas de ácidos nucleicos. Las investigaciones para desarrollar vacunas siguen abiertas en muchos frentes. los inmunógenos se dirigen a las vías asociadas a los complejos MHC I y II.

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Sólo el zorro. Javier Nieto) X. nueva posibilidad cuyo sentido tiene que ser explorado189. Se ha publicado la existencia de parásitos en el semen y orina de un perro infectado. sin valor epidemiológico. que permite el contacto íntimo de los parásitos con los flebotomos y con los hospedadores vertebrados.1 Historia natural y respuesta inmune La existencia de la leishmaniasis canina está determinada por una serie de condiciones epidemiológicas. tropica61 y L. idénticas especies transmitidas por insectos del género Phlebotomus y del género Lutzomyia respectivamente8. infantum en una rata en la Alpujarra granadina. zorros. pero su papel epidemiológico no ha sido revalidado117. así.7 Referencia Rioux y col.También se han demostrado parasitadas lagartijas. Prevalencia de la leishmaniasis en zorros en países del Mediterráneo País Francia Italia Portugal España Prevalencia % 2.8 23 4. Se ha detectado L. por tanto. 1982 .. El perro es el reservorio principal de la leishmaniasis visceral.232. aunque su baja densidad y lejanía del hombre les relega a un segundo plano como reservorios. Tabla 19. lobos y chacales aparecen parasitados en una alta proporción. 1984 Martin Luengo. 1968 Mancianti y col. infantum. chagasi en el Nuevo Mundo. gallinas. revisadas extensamente en esta obra. équidos y gatos pero sólo actúan como fondo de saco de las infecciones y. major69.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 153 X.. Los cánidos reúnen los requisitos para ser reservorios de L. LEISHMANIASIS CANINA (con la colaboración del Dr.5 10. con su mayor proximidad al hombre. L. 1994 Abranches y col. En la cuenca mediterránea se han descrito parasitaciones accidentales en perros por L. causada por L.. infantum en el Viejo Mundo y por L. Leishmania infantum sólo es transmitida por los flebotomos ya que no se ha probado que otros artrópodos sean capaces de actuar como vectores activos. arabica174. llevando a cabo el desarrollo completo y continuo del ciclo biológico de la leishmaniasis. podría estar acercando el ciclo selvático al peridoméstico (tabla 19).

la carga de infección y la infectividad. la prevalencia de leishmaniasis por grupos etarios tiene una distribución bimodal. edad y raza del hospedador en relación con la presentación de la enfermedad. lo que entraña dos limitaciones. hay una serie de factores de virulencia dependientes del parásito que ya ha sido revisada. comida abundante para los adultos. .154 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Más frecuente es la transmisión vertical. En principio.136. la dermatitis nodular es típica en los boxer)73. Este hecho se explica por proliferar las viviendas unifamiliares con muchos canes en la periferia de ciudades y pueblos. por ejemplo).) La prevalencia se establece mediante encuestas seroepidemiológicas. como ha sucedido muy recientemente en un brote de leishmaniasis canina en Pensilvania. etc. al noreste de Estados Unidos. aportando un microambiente ideal para que los flebotomos cierren sus ciclos biológicos (viviendas con leñeras. Se ha calculado en nuestro contexto rural y periurbano que un 3% de los perros se infecta durante cada periodo de transmisión. habrían desarrollado cierto grado de resistencia207. sin que tampoco se conozca su auténtico valor epidemiológico63. La subestimación del problema. bien porque un porcentaje de los perros (5–10%) desarrolla un nivel de anticuerpos no detectables con las técnicas convencionales o porque cuando se realiza la encuesta aún no han sufrido la seroconversión a pesar de estar infectados168. El primero no es un factor determinante8. Parece que los animales con un mayor grado de selección son más susceptibles3 a la vez que ciertas razas pueden tener manifestaciones clínicas características (por ejemplo. material orgánico en decomposición para las larvas. inmunofluorescencia) tienen una sensibilidad limitada (90–95%). teniendo los perros de compañía un 70% de mayor riesgo de adquirir la infección que los trabajadores9. donde jamás se había detectado su presencia y sólo se conocen flebotomos considerados no vectores214. En ciertas circunstancias no es fácil explicar cómo sucede la transmisión por desconocimiento de los factores que se pueden conjugar en una zona.200 mientras que la edad sí lo es.79. En otras palabras. Así.158. o por detectarse infecciones transitorias que van a ser superadas por el perro. como los podencos ibicencos y los mestizos de zonas endémicas. Pero también puede existir la sobreestimación pues la especificidad tampoco es absoluta (87%) al aparecer falsos positivos por reacciones cruzadas (ehrlichiosis o babesiosis. Gracias a las encuestas epidemiológicas se ha estudiado la importancia del sexo. todas las razas de perros son susceptibles de infectarse por Leishmania8 aunque se acepta que algunas. ya que las técnicas serológicas (generalmente.200. no es idéntico medir la intensidad de la infección. zonas ajardinadas. con un 80% de perros infectados antes de los tres años y otro pico menos significativo cuando el perro comienza su declive inmunológico por la edad (8–10 años)18. Además de la idiosincrasia genética de cada perro para infectarse.91.

de un 20 a un 50% de los perros (según focos geográficos más o menos históricos. En una primera fase. entre el 50 y 60% de todos los perros son positivos aunque sin síntomas1. Entre ambos extremos puede aparecer toda una gama de posibilidades. por lo menos en un porcentaje de casos que podría estar en torno al 20–30% (foto 51.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 155 Aún más se. 121. En Brasil se han tenido datos parecidos146.133. El resto de perros evoluciona en su sintomatología de manera más o menos rápida95. además. El paradigma de la respuesta Th1/Th2 está bien probado en el modelo murino126 pero no sucede con esa claridad en el perro55. de aquellos que reciben antimoniales. tan larga como sea necesaria. por motivos desconocidos.96.3. En cualquier caso. entrañan mayor riesgo epidemiológico por lo difícil de ponerlos en evidencia. Tanto éstos como en los que se reactiva el proceso van a recuperar la capacidad de infectar a los flebotomos. La progresión a desarrollar la enfermedad es variable en el tiempo. La capacidad infectiva de los perros asintomáticos y sintomáticos es alta como lo prueban los experimentos mediante xenodiagnóstico directo. Desde el punto de vista didáctico se enseña que la leishmaniasis canina se puede presentar en su forma asintomática cuando es mediada por la respuesta inmune celular Th1 protectora (perros resistentes) y la sintomática cuando prevalece la humoral no protectora Th2 (perros susceptibles)42.191. Cuando se realiza una encuesta serológica. se conjugan ambas respuestas (Th0) con expresión de citoquinas de ambas ramas hasta que. como ha sido demostrado en el Priorato (Tarragona) después de seguir varias cohortes durante años79.35. en el que el flebotomo dibujado significa capacidad de ese grupo de perros para infectar)7.150. El 15% de todos los infectados son capaces de recuperarse y eliminar los parásitos espontáneamente. ha demostrado la fluctuación de la seroprevalencia en una población canina dependiendo de la época del año5.121. es decir. la infectividad de los perros a los flebotomos está en relación inversa con el cociente de linfocitos CD4+104. en torno a un 70% responde clínicamente a la terapia aunque menos de un 20% lo hace de manera estéril.175.110. Estos perros asintomáticos y con leishmanias cutáneas son los auténticos portadores que. Como ya había sido probado en el humano149. con implatación de una cierta inmunidad adquirida) tendría una respuesta Th2 con progre- . de forma que muchos van a tener reactivaciones y otros permanecerán infectados pero asintomáticos.179 y un 20% de ellos presenta parásitos en la piel4. En nuestro laboratorio hemos podido establecer que el 54% de los perros asintomáticos (10 de 19) y el 70% de los sintomáticos (31 de 44) infectan a los flebotomos alimentados sobre ellos147. Como se verá posteriormente. este grupo es el susceptible de ser tratado si tiene dueño. se polariza en un sentido u otro.

entre el segundo y tercer mes.175. El hecho inmunológico esencial en la leishmaniasis canina es la caída progresiva de los linfocitos CD4+ que. lo cual es esencial para que el protozoo sobreviva205. y las células mononucleares de sangre periférica producen IFN–γ que. Los perros asintomáticos producen IL–2 y factor de necrosis tumoral (TNF–α). de aquí que la respuesta humoral sea tan marcada.156 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO sión a enfermedad patente. infectados tanto de forma natural como de forma experimental. el perro pasa de infectar de un porcentaje limitado (15%) de los flebotomos que comen de él. se producen anticuerpos tanto en fases tempranas como avanzadas de la enfermedad y las pruebas de estimulación linfocitaria son negativas142. α–2 y ß–globulinas4 y. α–1. esta alta respuesta de inmunoglobulinas favorece al parásito porque. los flebotomos se infectan con mayor facilidad y empieza a debutar la sintomatología. todo parece indicar que entre el sexto y octavo mes después de la infección sucede el momento crítico en el que los CD4+ caen de manera significativa en el grupo de perros que evoluciona de manera rápida (Th2). estos perros tienen un alto nivel de anti- . A partir del mes y medio después de la inoculación de los parásitos. precedido siempre de la dismunición marcada del factor de crecimiento tumoral (TGF–ß)155. los perros asintomáticos infectados de manera natural o experimental responden in vivo (reacción de hipersensibilidad retardada) e in vitro (ensayos de proliferación linfocitaria) al antígeno de L. al llegar a un grado determinado. en los perros sintomáticos. encargados de la producción de anticuerpos. parece que juegan un papel importante en la resistencia a sufrir la enfermedad176. No obstante. se produce una hiper–γ–globulinemia policlonal a expensas de las fracciones de α–globulinas. TNF–α).175. Además. conlleva al colapso inmunológico: la sintomatología se hace cada vez más patente. durante la opsonización del amastigote. aún de forma latente64. infantum aun cuando no se detecte la presencia de anticuerpos. falla la repuesta al antígeno en los ensayos de proliferación linfoblástica. De hecho. Mucha información de la historia natural de la leishmaniasis canina se ha obtenido gracias al modelo experimental que permite hacer un seguimiento pormenorizado de la infección. junto con la destrucción de las células parasitadas por células T específicas de Leishmania. los anticuerpos están facilitando su fagocitosis por el macrófago. Desde las primeras semanas de la infección se detecta también aumento del número de linfocitos CD28+. Para Pinelli y cols. Por otro lado. De acuerdo a los datos obtenidos mediante infecciones experimentales. aparecen los anticuerpos específicos anti–Leishmania que permanecen en continua producción mientras haya parásitos. a hacerlo masivamente (60% o más) y se altera el equilibrio en la expresión de las citoquinas clave (IFN–γ. considerados precursores de los linfocitos B. para Pinelli y cols. mientras que el resto alcanzaría un estado de tolerancia.

2.1. distintas patologías100.2 Patogenia Los elementos esenciales y determinantes de todas las reacciones posteriores de las leishmaniasis son la infección. aunque la separación entre ellos puede no estar clara muchas veces25. la respuesta inmune humoral . es frecuente observar patologías muy diferentes.194. De igual forma. y VI.195.2. en todas las parasitaciones concurren factores específicos dependientes del hospedador y del parásito que determinan la aparición de mecanismos patogénicos concretos. es de sobra conocida la existencia de cepas más virulentas y antigénicas que otras. el más importante es la especie y la cepa. lo que va a condicionar la aparición de diferentes respuestas en el hospedador y por tanto. con manifestaciones y cursos clínicos muy dispares. la observación del proceso en los perros sugiere la existencia de factores individuales que condicionan en gran medida la patogenia de la leishmaniasis. Los distintos procesos patológicos tienen en común la presencia del parásito y. propios del hospedador. cabe destacar la constitución genética y los estados inmunitario y nutricional.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 157 cuerpos y no producen IL–2 ni TNF–α. sin la aparición de síntomas característicos de la enfermedad durante 25 meses y la presencia de lesiones granulomatosas características. De cualquier forma. Así.27. El estado general del hospedador también se considera un factor que influye en la patogenia. por países. lesiones y –posteriormente– síntomas en el animal enfermo. infantum. y sus linfocitos tampoco producen IFN–γ176. pues de él depende en gran medida la fisiología y por tanto la capacidad de respuesta general del organismo49. es decir. presumiblemente originadas por el mismo agente. se recogen en la tabla 4 y los aspectos ligados a la virulencia se contemplan en los apartados II. supervivencia y multiplicación del parásito en las células del sistema retículo endotelial. En más del 95% de los casos de leishmaniasis canina se aisla el zimodema 1 de L. La existencia de una forma subclínica de leishmaniasis canina también se ha demostrado en perros infectados de forma experimental. X. Otros zimodemas encontrados.169. considerado el más virulento y extendido. como diferencia. Dentro de los factores que influyen en la patogenia. Entre los factores dependientes del parásito. las distintas reacciones orgánicas (inmunes y no inmunes de distinta intensidad y efectividad) que se desencadenan como consecuencia de la parasitación intracelular188. el desarrollo de la inmunidad celular puede ser el origen de las formas subclínicas156.

lo que contribuye a la anemia28. hay descrita una actividad patogénica propia al producirse determinadas altera- . Junto a los procesos degenerativos se observa otro tipo de reacciones tisulares. y un mayor número de microgranulomas dispersos por el infiltrado celular. la presencia de granulomas se ha relacionado con formas más reactivas y resistentes. Así mismo. Los procesos más comunes son alteraciones degenerativas. controlar o. En la leishmaniasis murina. en la piel y en los aparatos digestivo y reproductor ocurre una degeneración de las células epiteliales91. la existencia de un destacado componente individual que intervendría activamente en el desarrollo de la enfermedad. al ir extendiéndose por zonas cada vez más amplias. Los acontecimientos degenerativos asociados a los infiltrados celulares originan los distintos cuadros lesionales. En este proceso primario hay una reacción inflamatoria proliferativa que. En el perro. Se ha comprobado en animales de experimentación una acción exacerbadora de la enfermedad. produce una progresiva alteración estructural y funcional de los órganos afectados28. aparece un mecanismo reactivo tisular. en la que el título de anticuerpos no se corresponde con la sintomatología7. En el primero. con disminución de células precursoras y alteración en el proceso de maduración celular. a veces.92.161. En las fases avanzadas se ha comprobado una mayor proliferación de células plasmáticas frente a los macrófagos. por el contrario. En el tejido hematopoyético se produce una degeneración hipoplásica progresiva. generalizado en órganos y tejidos afectados. se aprecian folículos hiperplásicos.93. facilitando la diseminación y supervivencia del parásito en el organismo197. con algunos microgranulomas aislados. En el infiltrado celular encontramos macrófagos (parasitados o no). relacionadas en su mayoría con el infiltrado inflamatorio y por los cambios en el metabolismo celular. en el hígado se produce una degeneración vacuolar de hepatocitos92. Estos granulomas están formados por linfocitos. al igual que ocurre en el hombre. de esta forma. La aparición de este proceso inflamatorio se produce a las pocas semanas de la infección141. linfocitos y células plasmáticas. Entre los mecanismos patogénicos de la leishmaniasis canina se supone. como respuesta del organismo a Leishmania. permitir el progreso del parásito en el perro.158 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO presenta una gran variabilidad individual. La respuesta inmune es determinante en la evolución del proceso y su eficacia es decisiva para eliminar. fibroblastos14. macrófagos y células plasmáticas y. hipoplásicos y atrésicos que originan graves disfunciones. sobre todo en tejidos linfoide y hematopoyético. aunque no ha sido comprobado en el perro.28. Además.140 y en el riñón una tubulonefrosis como consecuencia de la degeneración de las células tubulares141.aunque para otros autores sí existe correlación162.179. desde los primeros momentos de la enfermedad.

se ha descrito la existencia de inmunocomplejos (fundamentalmente compuestos de IgG y fracciones de complemento C1. en la leishmaniasis canina se ha comprobado una respuesta humoral originada por una estimulación policlonal de células B39.178.211.161. en ese momento.143.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 159 ciones en los mecanismos inmunitarios efectores. por vía hemática o linfática. Diversos autores han puesto de manifiesto una distribución generalizada del parásito por el organismo: bazo. se extiende a hígado y riñón. rasgo éste muy característico91. el sistema de coagulación y el flujo sanguíneo. Así.101. riñón.128. Éstos alteran de manera notable la capacidad defensiva del organismo. que origina una alta concentración de α–globulinas. y en menor medida los ganglios linfáticos. C2 y C4)131. por tanto. La forma visceral de la enfermedad se caracteriza por una amplia distribución del parásito por todo el organismo.116.91. tanto en la localización como en la carga parasitaria115. . Se produce una rápida diseminación de parásitos poco después de la inoculación. hígado y riñón (glomerulonefritis membranosa)28. también se conoce un importante factor de variabilidad individual. al depositarse en diferentes localizaciones orgánicas: vasos sanguíneos en los que se suceden coagulaciones intravasculares81. piel. al contrario de lo que ocurre en la humana y en animales de experimentación137. Parece ser que la anemia. puede producirse por mecanismos de autoinmunidad.85. médula ósea. Posteriormente pueden aparecer los parásitos en aparato reproductor.127. una hiper–γ–globulinemia muy acusada. escasa la carga parasitaria. ganglios. a veces.222. vejiga. Al comienzo de la enfermedad aparece el bazo. En la leishmaniasis canina es raro que se desarrollen lesiones cutáneas primarias en el punto de inoculación (leishmanioma). Aunque es éste el patrón de diseminación más aceptado por la mayoría de autores. con especial importancia en los órganos con abundantes células del sistema retículo endotelial227.141. hígado. A partir de aquí. a partir de este momento es difícil visualizar el protozoo en el frotis154. entre las que se incluyen inmunoglobulinas específicas e inespecíficas48.173 y. como localización más importante siendo. etc.140. Así mismo. aparato respiratorio y digestivo. bazo. piel.211.

sin embargo. desde una ausencia total de síntomas. puede haber alteraciones inespecíficas en el estado general del animal. crónica y latente regresiva121. aunque puede alcanzar 15192. Manifestaciones clínicas La leishmaniasis canina abarca un espectro patológico con una gran variedad de formas clínicas (tabla 20). no sólo en cuanto a las manifestaciones clínicas iniciales sino también en el período de latencia y evolución de la enfermedad46. desarrollaron síntomas entre 5 y 7 años después de viajar a una zona endémica. pudiéndose encontrar desde formas anérgicas con diseminación generalizada de parásitos y pocas o ninguna manifestación clínica. acompañada de astenia y apatía.133. Se ha indicado que el período de incubación oscila entre 2 y 8 meses83. subaguda. hasta formas hiperreactivas. Otros autores señalan los procesos hemorrágicos como los primeros signos en aparecer51. Signos de comienzo. Hay que destacar la pérdida de peso ligera pero constante. graves y crónicas benignas91. Varios perros. Por su curso. 3 Clínica Período de incubación Las manifestaciones clínicas y el tiempo de aparición de la enfermedad son muy variables. conjuntivitis y dolor a la palpación renal. Generalmente no existe una sintomatología clara y precisa en este período.160 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. estos estudios señalan muchas diferencias respecto a las infecciones naturales. hasta un síndrome clínico severo. oligosintomáticas y asintomáticas4. en las que no se detectan parásitos. con un comienzo insidioso y poco acusado pero con desarrollo creciente y progresivo141. .194. Otros autores lo hacen por su forma de presentación en agudas. Son pocos los trabajos que hablan de la sintomatología que aparece al comienzo de la enfermedad. pero con lesiones orgánicas importantes y sintomatología severa100. la leishmaniasis canina se clasifica en aguda. Si se atiende la sintomatología recogida por exploración clínica se agrupan en polisintomáticas. auriculares). debidas al parásito y a las diferentes respuestas individuales. Suele ser a partir del tercer mes cuando aparece la sintomatología cutánea (depilaciones periorbitarias. en Holanda país libre de leishmaniasis.65 . ligero infarto ganglionar. Únicamente las infecciones experimentales nos proporcionan un mayor conocimiento de lo que ocurre en estos momentos. aunque este hecho habría que interpretarlo como la activación de una infección asintomática205 .

fundamentalmente los poplíteos. desde pequeñas depilaciones limitadas y cubiertas por abundantes descamaciones furfuráceas. la dermatitis pustular propia del 6% de los perros examinados.216. poniéndose de manifiesto los superficiales.116. En un estudio con 43 perros con lesiones cutáneas. alteraciones del apetito. . el 60% de los perros estudiados tiene como lesiones principales la alopecia y descamación. La leishmaniasis canina presenta sintomatología variable en intensidad y número de signos según sea la evolución del proceso. se clasifican los síntomas cutáneos en 4 grupos74. La epistaxis puede ser uni o bilateral. pueden cursar desde una conjuntivitis mucosa hasta mucopurulenta. en éste último. De acuerdo con diferentes autores. Los síntomas oculares también son bastante frecuentes. En esta fase de la enfermedad es destacable la hepatomegalia así como una notable esplenomegalia205. la dermatitis nodular se señala en el 11% de los casos y presenta nódulos en la piel. así.115. pasando por una dermatitis seborreica de tipo descamativo. suele cursar con una inflamación localizada con posterior ulceración de la zona.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 161 Período de patencia. sobre todo en los salientes óseos. polidipsia. mientras que en el perro la piel se ve afectada en el transcurso de la diseminación de la enfermedad a los órganos internos74. puede producirse una queratitis que evoluciona hacia un proceso ulcerativo y posterior ceguera209. alrededor de la nariz.211.105. con un gran número de macrófagos parasitados.211.216. hasta úlceras más o menos amplias de aspecto escariforme. Estas manifestaciones suelen comenzar por la cabeza.46. La sintomatología cutánea es diferente en el perro y en el hombre. Entre los síntomas más característicos de esta fase destacan las linfoadenopatías. También puede observarse un flujo nasal seroso o mucopurulento. La mucosa suele estar pálida debido a la anemia. en ciertos perros. en un 23% de los perros.205. con un exudado amarillento que se adhiere al borde lacrimal. pérdida de peso. con aumento del tamaño y consistencia de los ganglios linfáticos. apatía. En el tercero.216. con pocos amastigotes.216. Existe una serie de síntomas inespecíficos como son hipertermia entre 39–40ºC. El segundo comprende la dermatosis ulcerativa. con numerosos amastigotes en los macrófagos de la piel. De igual manera. astenia. en el primero. los síntomas se pueden considerar patognomónicos de la enfermedad y en otros ni siquiera aparecen. etc. En los cuadros cutáneos se mantiene constante la ausencia de prurito105. Por último. en forma de goteo intermitente o como auténtica hemorragia105. caracterizada por la presencia de úlceras en la piel de los miembros y articulaciones. al menos un 90% de los perros sintomáticos presentan patología cutánea74. órbitas y orejas para posteriormente diseminarse por todo el cuerpo. preescapulares y submaxilares4. En la leishmaniasis canina las dermopatías tienen una amplia gama de presentación.

pero que en su histología no se ve el parásito.7 26.7 6.3 13.8 21.9 8.5 16.7 18.1 23. parálisis en los miembros posteriores28.9 22.0 58. Ver fotos 52 a 60. . onicogrifosis y onicorrexia205.162 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO en la que hay aparición de un exantema generalizado por todo el cuerpo.2 1.0 13. también el sistema nervioso puede estar involucrado con temblores.0 10.216.1 Cifras similares son las encontradas en otra serie de 72 perros infectados 105 .5 2. En algunos casos se produce artritis205. deficiencias motoras e incluso en los últimos estadios. Es frecuente la presentación de atrofias musculares. Recientemente se han descrito casos de osteomielitis y artrosinovitis que responden bien al tratamiento frente a la leishmaniasis40. mayores cuanto más avanzado está el proceso. Durante el curso de la leishmaniasis canina puede aparecer perionixis.5 75. Frecuencia de los síntomas en 93 perros enfermos203 Síntomas o signos Linfoadenopatías Onicogrifosis Cutáneos Disminución de peso Caquexia Locomoción anormal Somnolencia Conjuntivitis Anorexia Polidipsia Polifagia Onicorrexia Epistaxis Diarrea Vómitos Tos Nº de perros 86 69 54 24 22 21 20 17 15 12 12 10 8 6 2 1 % del total 93. Tabla 20.

la existencia de úlceras y depilaciones es generalizada. La marcada respuesta humoral policlonal que ocurre después de la infección provoca una disproteinemia. Se han descrito cambios en el metabolismo lipídico y en el transporte del colesterol164. leucocitos y células epiteliales renales (libres o en cilindros) en el sedimento de la orina.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 163 Período de resolución. La muerte se produce por fallo renal o hepático. la anemia debida a una disminución del número de eritrocitos y del nivel de hemoglobina es común en perros enfermos y es mayor cuanto más avanzado está el cuadro.205. Los parámetros más importantes para determinar el daño renal son las proteínas totales tanto en sangre como en orina y su relación con la creatinina. En esta fase pueden ocurrir infecciones oportunistas74. con formación de inmunocomplejos circulantes que pueden depositarse en diferentes órganos o tejidos como ya se ha indicado131. Aparece con frecuencia uremia y niveles altos de creatinina161. epístaxis). la hiperglobulinemia se produce por una escasa o moderada alteración de las α y ß–globulinas y un aumento significativo de las α–globulinas101.173. hiperglobulinemia y disminución de la fracción de albúmina (hipoalbulinemia). este cociente se utiliza como criterio para valorar la evolución después del tratamiento. De igual forma a lo que ocurre en la aparición de los síntomas. La afectación del sistema hematopoyético conduce a una pancitopenia115. La trombocitopenia y la reducción de la protrombina son las causantes de las hemorragias que acontecen durante la enfermedad (sobre todo. y se puede alcanzar el estado caquéctico. Suele presentarse proteinuria y a menudo va asociada con la presencia de glóbulos rojos. Biopatología clínica. El cociente albúmina/globulina se invierte y es inferior a 0. sobre todo en procesos avanzados. La fosfatasa alcalina y la GPT (ALT) se ven incrementadas205. lo que es típico de nefritis171.5 (foto 61). En este momento la mayoría de los órganos del perro está afectada. . Así. Se producen IgG específicas e inespecíficas. la instauración de la última fase de la enfermedad es difícil de predecir. con incremento de las proteínas totales séricas. La leucopenia es frecuente.

El cultivo de los aspirados incrementa la sensibilidad casi un 20%. de ellos. que se tiñe de manera convencional con colorante de Giemsa u otros colorantes de Romanowski para observar los amastigotes. en concreto de la conjunción condrocostal (fotos 62 y 63). en sangre. piel. pueden soslayar esa limitación hibridando el producto amplificado con una sonda específica. El aspirado se practica generalmente de ganglio poplíteo o de médula ósea. Como alternativa se ha desarrollado una serie de técnicas indirectas de aislamiento. clínicos. la tardanza en lograrse el resultado y las frecuentes contaminaciones lo relegan a un segundo plano. lo que incrementa la eficacia30. así. Sin embargo. Hay varios trabajos que comparan la sensibilidad de las distintas técnicas. bioquímicos y diagnósticos específicos.4 Diagnóstico El diagnóstico de la leishmaniasis canina no varía sustancialmente del de la humana y. con todas sus variantes (foto 65). quedando para estudios epidemiológicos en los que se requiere el aislamiento del parásito para su identificación bioquímica. como para ser cultivado en medio específico NNN. Algunas PCR con una sensibilidad inferior por problema en el diseño de los cebadores. pero la dificultad de tener un buen medio. El diagnóstico de certeza se realiza por aislamiento directo del parásito mediante visualización o cultivo. y las contaminaciones –en caso de cultivarse– son frecuentes. 22 fueron positivos parasitológicamente. Hay métodos de aislamiento directos e indirectos. la serología sólo detectó el 63% mientras que la PCR lo consiguió en el 100%12. asociada a la gravedad del proceso. que destacan los amastigotes sobre el fondo de la preparación por tinción específica del parásito. han de conjugarse los datos epidemiológicos. La biopsia de piel puede ser utilizada de igual manera. y métodos de inmunodiagnóstico (ver tabla 16 y capítulo VII). la técnica que más auge ha alcanzado por su extraordinaria sensibilidad y especificidad es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La PCR puede realizarse sobre ADN genómico o ADN del kinetoplasto. pero la detección de los amastigotes no es fácil por la gran celularidad presente debida a la inflamación. El contenido del aspirado se emplea tanto para el frotis. ganglio o médula del perro. es una técnica . en un estudio con 54 perros de Brasil. La sensibilidad de la microscopía de médula ósea es superior a la del ganglio (60–75% frente a 40–50%) pero depende de la carga parasitaria. como en ella.164 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. en cuyo caso los promastigotes se pueden ver a partir de la primera semana aunque puede requerirse algún pase a medio fresco antes de aislarse los parásitos (foto 64). fundamentalmente las tinciones inmunohistológicas como la inmunoperoxidasa o la inmunofluorescencia directa de los tejidos en estudio. sin embargo.

152. Puesto que la caída de anticuerpos se produce a partir de los dos meses después de la curación y pueden persistir hasta dos años. la serología no permite determinar si se ha producido curación. en el postratamiento ¿será capaz de originar una recaída? Se ha discutido in extenso en este libro que la curación clínica no es paralela con la erradicación de los parásitos y que un porcentaje significativo de perros curados clínicamente recupera la capacidad de infectar a los flebotomos a los pocos meses de la medicación7. la estabilidad de los enzimas es baja en el caso del ELISA y todavía han de ser realizadas por laboratorios especializados. La pregunta sin resolver es el auténtico sentido de la presencia del protozoo: en la primoinfección. no más de 6 días). Las técnicas serológicas que se empleen van a determinar que la sensibilidad sea mayor o menor. por lo que la amplificación obtenida en 7 de los 15 perros tratados (46. Tabla 21. En este mismo estudio se tratan 15 perros con alopurinol VO 10 mg/kg/12 durante 6 meses asociado a Glucantime IM 80 mg/kg durante 30 días y se observa la persistencia de anticuerpos detectables por Dot–ELISA en 9 de ellos (60%). ver tabla 21198. Es decir. una PCR positiva supone la presencia de un parásito viable. La PCR alcanza una sensibilidad del 97. por PCR se sabe que la presencia de ADN parasitario no es detectable más allá de las tres semanas (para otros. capaz de detectar un solo parásito circulando en sangre o localizado en un tejido80.8% y el Dot–Elisa del 91.3% en un trabajo en el que se compara un número significativo de perros negativos (n=41) y positivos (n=46). por ejemplo. ¿será capaz de desarrollar enfermedad? ¿será capaz de infectar a los flebotomos?. Estudio comparativo de técnicas en el diagnóstico de la leishmaniasis canina198 Sanos (n=41) Microscopía médula ósea Serología (Dot–ELISA) PCR 0 6 0 Enfermos (n=46) 28 42 45 Postratamiento (n=15) 0 9 7 .LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 165 superada por la PCR–interna por su rapidez y limpieza al no utilizar marcaje radiactivo.5%) indica el auténtico valor/fracaso del tratamiento para alcanzar la curación estéril. en 19 perros)80 pero plantean tantos problemas como la propia PCR en lo que se refiere a que no hay consenso en el significado de las bandas que aparecen en el western-blot (WB). el ELISA y WB arrojan una eficacia tan alta como la PCR (100%. en cambio.

existen varias circunstancias posibles: a) Perros sintomáticos con serología fuertemente positiva. La intradermorreacción de Montenegro o prueba de hipersensibilidad retardada (DTH) es positiva en el perro pero se requiere la inoculación de 108 promastigotes fenolizados frente a los 106 que se utilizan en la leishmanina humana. de los que se aísla fácilmente el parásito. a expensas de las IgG. hay que interpretar qué significa esta cifra. La inoculación de la leishmanina se sigue de un incremento de la respuesta celular puesta de manifiesto por ensayos de linfoproliferación in vitro. De ser verdad. leishmanina negativa y de los que se aíslan con relativa facilidad parásitos de ganglios o médula. fluctuante. son perros con leishmanina negativa. aunque no es equiparable el concepto de infección con el de enfermedad desde el punto de vista clínico. La respuesta humoral específica que se presenta en la leishmaniasis canina es muy intensa. hay alta expresión de IFN–γ como expresión de respuesta protectora Th1. generalmente oscilantes. d) Perros resistentes a la enfermedad sin signos de enfermedad. lo que es tanto como admitir que en torno al 75% de los canes están parasitados en esa zona. ser debido a un problema inmunológico por déficit de la respuesta humoral. Puede ser necesario ajustar la técnica diagnóstica o. Los métodos de diagnóstico inmunológico pueden valorar la respuesta celular o la humoral. la intradermorreacción es negativa. bajos o negativos. más excepcionalmente. la expresión de citoquinas no está decantada por lo que se considera Th055. además de la gravedad de la situación. en torno a un 5% de todos los casos de leishmaniasis puede cursar de esta manera. con la intradermorreacción positiva. b) Perros con serología dudosa o negativa y claros signos de enfermedad. terminarán desarrollando la enfermedad tras un periodo de prepatencia más o menos largo. es decir. generalmente . es de sumo interés la aplicación de la PCR a los estudios epidemiológicos. el riesgo epidemiológico de los perros asintomáticos es un hecho probado147. y por elevación de anticuerpos lo que indica que su uso puede llevar a la sensibilización del animal156. La lectura a las 48 o 72 horas presenta una induración superior a los 5 mm en aquellos perros infectados que no tengan una leishmaniasis activa43 (foto 66). c) Perros asintomáticos con títulos de anticuerpos altos. se aíslan parásitos con gran dificultad. la PCR detectó la presencia de ADN parasitario en 23. Sin embargo. Una segunda muestra de suero y el aislamiento del parásito clarifican el proceso. El 90–95% de los diagnósticos se realiza sin mayor dificultad existiendo concomitancia entre la sintomatología florida y la positividad serológica. caracterizados por tener una serología baja o nula.156. por lo que el diagnóstico serológico es ampliamente utilizado. En un trabajo con 30 perros asintomáticos de Marsella.166 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO En otro orden de cosas.

). la mitad de los perros son asintomáticos. de hecho técnicas más sensibles como la PCR ponen en evidencia la limitación microscópica. los perros asintomáticos seropositivos no se detectan como tales cuando se utiliza el antígeno recombinante k39. Las técnicas serológicas se han descrito en el capítulo VII. d y e. aunque hay casos descritos de manera esporádica. En un trabajo aún más extenso realizado en la comarca del Priorato durante varios años se comprobó que hasta en un 15% remite la infección79. erhlichiosis o babesiosis) o porque –en su día– hubiera entrado en contacto con el parásito sin que la infección consiguiera progresar. a pesar de ser los microorganismos a los que se le imputan con mayor frecuencia66. Así. En efecto. edad. siguiéndolos mensualmente. al no estar estandarizado el protocolo . no hay trabajos orientados a definir si los falsos positivos se deben a reacciones cruzadas con otros microorganismos y. La diferencia se debe considerar como falsos positivos pues la carga parasitaria ha de ser suficiente para poder ser detectada por microscopía. La evolución de los títulos de anticuerpos se ha estudiado en una cohorte de 160 perros de caza infectados de manera natural. dependiendo de las características de la técnica utilizada. Así. por el contrario. pueden permanecer en esta situación sine die o pueden terminar desarrollando leishmaniasis florida si algún otro factor concomitante les hace perder la inmunidad celular (infecciones sobreañadidas. sólo es válido durante la enfermedad activa186. entre abril y octubre. sin embargo. Son los falsos positivos. se ha publicado que las reacciones con Babesia canis y Ehrlichia canis no suceden en la leishmaniasis canina. Existe una alta correspondencia entre los resultados serológicos y la confirmación parasitológica. Ya se ha indicado que cuando se realiza una encuesta seroepidemiológica. un 25% de los seropositivos iniciales se situó por debajo del punto de corte e incluso otro 7% se negativizó completamente5. Son los perros que corresponden a los grupos c. o aquellos que están en fase de seroconversión. los falsos negativos pueden deberse a falta de sensibilidad de la técnica en uso. etc. un segundo suero o la aplicación de otra técnica diagnóstica puede aclarar el caso. El western-blot es una técnica más sensible que la inmunofluorescencia e incluso que el ELISA. Un 18% pasó de ser seronegativo a seropositivo y.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 167 sólo por PCR. e) Puede suceder que el perro no esté infectado y que presente una titulación baja por posible reacción cruzada con otras enfermedades (por ejemplo. en 45 de 54 (83%) perros seropositivos por inmunofluorescencia indirecta se vieron amastigotes en la biopsia de ganglio o de bazo165 . como ocurre en el humano. Por el contrario. con serologías en el límite de la positividad. Por otro lado. un segundo suero no suele aclarar el proceso y es necesario realizar la intradermorreacción e intentar aislar los parásitos.

La de 34–35. 76. debido al desconocimiento existente. hasta hace poco. 45. seguida de la de 50–57 y 42 kDa. 58–84 kDa Carrera. aún cuando la inmunofluorescencia estaba por debajo del umbral de positividad.5 kDa aparece en los perros que van a evolucionar de manera grave. los autores sólo se ponen de acuerdo parcialmente en el significado del patrón de bandas que se obtiene (tabla 22). por lo que el valor prognóstico de una banda está en función de la presencia o ausencia de las otras que actúan de marcadores. sin embargo. 1996 29. 1988 Rachanim. 76 y 86 kDa de la fase de estado.1 Antimoniales Protocolos de administración Los protocolos de administración de los antimoniales (dosis. 1991 Fase prepatencia Fase aguda Fase de estado Perros graves 30. 1991 30– 40 kDa 26. Patrón de bandas más significativo en el western blot de la leishmaniasis canina. Por regla general las bandas perduran durante meses. y las de 42. 34–35. 86 kDa 34–35.5 Tratamiento X. 70–84 kDa X.5. De hecho. los resultados del WB son consistentes para un mismo laboratorio. En un estudio con cinco beagles infectados de manera experimental44. 50–57 kDa 26. La secuencia de aparición de ciertas bandas le confieren un valor añadido pues puede indicar la fase de la infección/enfermedad en la que se encuentra el perro. varían considerablemente de unos autores a otros217. La de 26 kDa es propia de la fase aguda. Tabla 22.168 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO de extracción de los antígenos. son relativamente constantes entre sí por lo que quizás puede extrapolarse en ellos el valor predictivo del WB probado en beagles3. Los patrones de bandas obtenidos en perros mestizos. le relegan a un segundo plano. vía de administración y duración del tratamiento). que las bandas que aparecen en los sueros de los perros infectados experimentalmente son más débiles y la evolución serológica puede también ser distinta. del . todavía en la fase de prepatencia.5 kDa 42. de edades diversas e infectados de forma natural. según autores Abranches. la primera banda en aparecer fue la de 29 kDa. Hay que tener en cuenta.5 kDa Gottstein. Así pues.

pues se pensaba que tenía mayor efectividad71. lo que equivale a 27. cada vez son más los autores que la recomiendan60. el aclaramiento parasitológico o la aparición de recaídas10. Así mismo. para evitar los efectos secundarios de la administración por la primera. se administran ciclos de 15 días de tratamiento con un intervalo de 7–10 días de descanso217. está en discusión la posología que se utiliza de forma rutinaria y es necesario establecer nuevos criterios terapéuticos. IV o SC) ni en lo que se refiere a la remisión de los síntomas. la seroconversión.206. que han demostrado una buena biodisponibilidad y la mayor permanencia del Sb en el organismo213. En este sentido. Normalmente. Con el mejor conocimiento actual de los aspectos cinéticos y de las MIC del fármaco. entre 10–20 mg/SbV/Kg/día185. bien por vía intramuscular como ruta más empleada217 o por vía intravenosa76. la eficacia del SbV es mayor.5 mg SbV/kg/día217. las concentraciones plasmáticas están por debajo de las DE50. aunque se han llegado a administrar 50 mg/kg/día185. El estibogluconato sódico suele administrarse en dosis un poco más bajas. esto.224. La dosis que se suele utilizar para el tratamiento de la leishmaniasis canina en nuestro país es de 100 mg de antimoniato de meglumina/kg/día. Hasta hace muy poco tiempo. no se han encontrado diferencias entre las distintas vías de administración (IM. se sabe que la respuesta al tratamiento es mejor cuando se utilizan dosis altas que cuando las dosis empleadas son bajas10. sin embargo.9–2.11.223. La vía subcutánea no se tenía en cuenta. con dosis mucho más bajas (8–13 mg SbV/kg)45.77. aunque algunos autores recomiendan dos ciclos de 10 días con un descanso de otros 10 días entre ambos134. pero después de los estudios farmacocinéticos realizados recientemente. no deja de ser una complicación pues supone visitas sucesivas a las clínicas veterinarias.206. que bien podrían ser 75 mg de antimonio/kg/12 h77.225.9 µg SbV/ml antes de las 12 h debido a su rápida eliminación del organismo88.230.11. sabemos que con las pautas de administración utilizadas de forma habitual. Hay autores que duplican la dosis60 y otros la triplican en días alternos71. los datos que se conocían sobre el comportamiento farmacocinético y metabólico del Sb eran escasos y existía un desconocimiento total de la distribución del fármaco en los tejidos de los perros. sin embargo. . que oscilan entre los 8. con los datos disponibles en este momento. Sin embargo. la posibilidad de utilización de SbV vehiculado obtiene unos resultados similares y acorta la duración de los tratamientos. La vía de administración suele ser parenteral. En efecto.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 169 comportamiento farmacocinético del antimonio en los perros. aumentando la dosis y el número de días de tratamiento45 o acortando el período entre dosis225. Otros autores reparten la dosis habitual de 100 mg/kg/día en dos administraciones 206.

205 o los producidos por cepas resistentes a la estiboterapia99. durante el período de seguimiento (4–24 meses) no apareció ningún síntoma propio de la enfermedad y en los otros dos grupos se apreció una mejoría clínica notable. de la misma forma que ocurre en los animales de laboratorio50. Así. parece ser de gran importancia a la hora de evaluar la respuesta al tratamiento. utilizando dosis de 100 mg SbV/kg/día. .56. la respuesta terapéutica es más favorable en las fases iniciales de la enfermedad (88.223. al cabo de un tiempo variable. se lograron curaciones clínicas durante 3–8 meses. por encima de 3000 mg SbV/kg/ciclo. una recaída que evidencia la falta de curación parasitológica7. Sobre este punto los autores no se ponen de acuerdo. es que la respuesta favorable al tratamiento con SbV vendría dada cuando las dosis totales administradas son altas. en perros asintomáticos. Con la utilización del Glucantime (750–6000 mg de antimoniato de meglumina. dependiendo del peso del perro enfermo. oligosintomáticos y sintomáticos.2% de los animales. una gran mayoría termina por presentar. se obtuvieron diferentes tasas de curación clínica134. en el primer grupo la curación se produjo en el 47. muestra una mejoría clínica evidente. y otros que es más adecuado la consecución de concentraciones cercanas a las MIC mantenidas en el tiempo6. Sin embargo. cada 2 días durante ciclos de 10 a 20 inyecciones).50. excepto aquellos que presentan complicaciones hepáticas o glomerulonefritis importantes60. la fase clínica en la que se encuentran los perros enfermos. en el segundo curó el 33% y sólo lo hizo el 11% en el tercer grupo. Sin embargo.3%)10. sobre todo los diagnosticados por serología de una forma precoz.206. Por otro lado. Con este último protocolo de tratamiento se consiguió que el 23% (n= 434 casos) de los perros enfermos.76. unos piensan que la respuesta al Sb es mejor cuando se obtienen unos picos altos de concentración20. siendo necesarios nuevos ciclos de tratamiento antes de un año para mantener la carga parasitaria en los niveles más bajos posibles. de esta manera se conseguiría al menos retrasar las recaídas217. son las concentraciones que se alcanzan después de cada inyección del fármaco en los órganos diana. A pesar de esto hay un porcentaje de casos con curación clínica después de 5 años del último tratamiento205. Uno de los factores más importantes al considerar la respuesta al tratamiento con antimoniales. Lo que sí parece cierto. en el 90% de los perros asintomáticos.170 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Respuesta al tratamiento Una gran parte de los animales tratados con las formulaciones de SbV comerciales disponibles. momento en el que se les volvió a tratar de la misma forma o sistemáticamente a los 6 meses si no aparecían de nuevo los síntomas18. en ciclos de 10 días con un intervalo de descanso de 10 días.4% de los perros responden) frente a lo que ocurre en las fases avanzadas (14. aunque todos los perros recayeron. tuvieran una seroconversión negativa.

aunque las recaídas aparecían en torno a los seis meses en el 74. al menos durante los 10 primeros meses postratamiento. Así mismo. con tres ciclos (cada uno de ellos con dos tratamientos de 10 días por vía IM) separados por 2–3 meses. pero al asociar alopurinol. con un plazo de presentación de 13.4%. En éstos. aún cuando se detectaron parásitos en diferentes muestras orgánicas: en 3 perros se aisló el parásito sólo en bazo.4% de los perros. se observó que durante 4–5 meses después del tratamiento la tasa de infectividad de los perros tratados hacia los flebotomos disminuía considerablemente95.7 meses10. durante 3–6 semanas se estableció que la remisión clínica de la enfermedad se alcanzaba en el 85. en una dosis o repartidos en dos veces.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 171 Se ha comprobado que no existe correlación entre la evolución de los títulos de anticuerpos (Dot–ELISA) y el curso de la sintomatología.11. Se ha estimado que la tasa de recidivas es del 39. comprobamos que tras 1 mes de tratamiento (140 mg/kg/día de antimoniato de meglumina durante 21 días y alopurinol. 2 de ellos fueron positivos en bazo.3% de los animales206. . fue del 75% en los cuatro años siguientes al diagnóstico. los perros presentaron una notable mejoría. se obtuvo en perros (n= 125) de consulta clínica. Teniendo en cuenta que durante al menos 4 meses ninguno de los perros fue infectivo para los flebotomos. un porcentaje de curaciones clínicas del 53% que llegó al 81. en este tiempo los síntomas clínicos y los títulos disminuyeron. durante 1 mes) 4 de los 6 perros tratados no fueron infectivos para los flebotomos. Los perros que recuperan la infectividad hacia los flebotomos. tras tratamientos repetidos.11. pero ésta va aumentando progresivamente. Las variaciones en los títulos serológicos no parecen ir tampoco unidas a los cambios en la hiperproteinemia ni a los que se producen en el cuadro clínico de los animales enfermos tratados76. el promedio de supervivencia. Después de tratar perros naturalmente infectados con 100 mg/kg/día de antimoniato de meglumina. primero lo son en proporción. Desde el punto de vista clínico. se vio que sólo 7 de los 25 perros tratados estaban por debajo del corte (1/800) a los 9 meses del tratamiento. Un porcentaje similar (31%) se ha conseguido con diversos protocolos de tratamiento10. para evitar que durante la época de transmisión los perros puedan transmitir la enfermedad. 20 mg/kg/12h. aunque los títulos de anticuerpos permanecieron estables. Igualmente se produjo una seroconversión negativa en el 32% de los perros tratados con antimoniato de meglumina. la tasa bajó al 7. médula ósea y piel y en uno no se aisló en ninguna de las muestras biológicas7.6%. nunca por debajo de 100 inyecciones. Después de un tratamiento con antimoniato de meglumina asociado a alopurinol. aunque posteriormente los perros recayeron. Sin embargo.5% al asociar al tratamiento alopurinol60. con un tratamiento muy prolongado en el tiempo. En este mismo sentido. Al tratar perros con 100 mg Sb/kg/día. estos resultados permiten proponer una pauta de tratamiento antes de la aparición estacional de los vectores (entre mayo y octubre).

debido a la liberación masiva de antígeno originado por la muerte de los amastigotes60. restableciéndose también la actividad de los neutrófilos y monocitos frente a los amastigotes tras un tratamiento efectivo36. a veces es difícil determinar si las alteraciones que se producen durante el tratamiento son debidas a la quimioterapia o al parásito75. si hay extravasación del producto. Así mismo. los parásitos son eliminados por los macrófagos estimulados por linfocitos productores de INF–γ. Cuando se administra por vía endovenosa. se puede producir flebitis206. En algunos casos se ha descrito dolor e inflamación en el punto de inyección si la administración se hace por vía subcutánea. Las glomerulonefritis. A los pocos días del comienzo del tratamiento se describe. pueden aparecer otros trastornos como pérdida del apetito. Sin embargo. todavía no se sabe a ciencia cierta si esta dependencia es debida a que los antimoniales y las células T actúan conjuntamente. Otra posibilidad que se ha considerado es que los antimoniales alteran las funciones del macrófago y por tanto la producción de las linfoquinas114.170. tales como nódulos cutáneos granulomatosos. un empeoramiento del estado general del perro y aumento del título de anticuerpos. En los perros se ha demostrado que después de un tratamiento efectivo con antimoniato de meglumina.172 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Reacciones adversas Durante el tratamiento con el antimoniato de meglumina. consecuencia del depósito de complejos antígeno–anticuerpo. parecen incrementarse tras el tratamiento con los antimoniales pentavalentes75. con cierta frecuencia. Puesto que Leishmania puede provocar daño hepático y renal en la leishmaniasis canina. . uveitis y queratoconjuntivitis ulcerosa205. activados a su vez por un mecanismo dependiente de la ruta del óxido nítrico230. Respuesta inmune después del tratamiento No hay duda de la importancia que tiene la respuesta inmune en el éxito del tratamiento de las leishmaniasis con antimoniales.103. se ha descrito la aparición de reacciones de hipersensibilidad. si es necesaria una activación previa de los macrófagos antes de la acción antiparasitaria del SbV. o si el fármaco produce una disminución del número de parásitos suficiente para que las células T hagan el resto. como formación de abscesos y fibrosis o hemorragias diseminadas205. dolor general y dificultades en la locomoción60. por lo que se recomienda la rotación del lugar de las inyecciones60. pueden aparecer efectos colaterales derivados de la inyección intramuscular en el punto de inoculación. debido a la elevada cantidad del producto. Así mismo. Durante el tratamiento con Sb sólo 2 perros de los 125 tratados presentaron una elevación pasajera de la urea y de la creatinina60.

En el humano se sospecha que tampoco ocurre la curación parasitológica y que el tratamiento simplemente coadyuva con la respuesta inmune celular reduciendo la carga de leishmanias. Al igual que ocurre en el humano (ver VIII. parece más adecuado tratar las recaídas de forma diferente al ataque primario.218 como en las cutáneas y mucocutáneas82. En todos se produjo la curación clínica y la mejoría de los valores bioquímicos plasmáticos. Resistencias Desde hace tiempo se ha descrito la falta de respuesta al tratamiento con SbV. La punción ganglionar o de médula ósea debe ser realizada siempre para establecer la curación parasitológica y. y parece que es persistente durante unos 90 días. tanto en las leishmaniasis viscerales38.103. se comprobó que las cepas después del tratamiento eran 41 veces más resistentes al antimoniato de meglumina. la terapia parece que restablece la inmunidad mediada por células.187. después de cada recaída se produce una disminución de la sensibilidad al SbV en las cepas aisladas de perros después del tratamiento convencional72. en efecto. . fundamentalmente los CD4+29. En éstas circunstancias los valores plasmáticos de transaminasas y de proteínas se normalizan. en ningún caso son indicadores exclusivos de curación parasitológica y el riesgo epidemiológico se recupera. oligo– y asintomáticos7. Hay protocolos que administran ciclos periódicos para proteger de las recaídas lo que también favorece la selección de resistencias. probablemente en una multiplicación lenta en órganos donde el sistema inmune no tiene fácil acceso. cuando menos. lo que demuestra el peligro y muchas veces la inutilidad de los tratamientos repetidos99. La recuperación es más importante en los linfocitos T.8). Los amastigotes residuales quedarían bajo presión inmunológica. más patente en los perros con síntomas que en los asintomáticos29. al estudiar la susceptibilidad de éstas in vivo (inoculándolas al ratón). al menos cuantitativamente. Falta por determinar la correlación entre ésta y la capacidad de infectar a los flebotomos. la carga parasitaria56. El control parasitológico después del tratamiento es preceptivo pues la cura clínica no es paralela a la parasitológica como se ha probado al conseguir infectar flebotomos pocos meses después de la medicación a partir de perros poli–. puesto que los linfocitos CD8+ no varían de manera significativa en los animales enfermos antes o después de ser tratados103. Como se ha indicado.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 173 En el curso de la enfermedad se ha determinado una disminución tanto de los linfocitos B como de los T. y el título de anticuerpos anti-Leishmania se reduce.

mejoró el 85% de los perros y sólo el 15% no manifestó mejoría clínica. En la actualidad. hay clínicos que la están utilizando como fármaco de primera línea en infusión lenta (15 minutos). el 93% curó clínicamente y consiguió una supervivencia del 82% al año y del 76% a los 2 años.5. con una dosis acumulada entre 2 y 16 mg/kg. si bien. Utilizando dosis de 0. pese a que su administración es muy engorrosa y presenta una elevada toxicidad. el alto coste de estas formulaciones es un factor limitante para su utilización rutinaria en la clínica veterinaria. Trece perros recibieron 3. aunque no hay ensayos clínicos que lo pruebe217. 4 o 5 dosis de AmBisome . Lamothe trató 39 perros con un tiempo de infusión rápido (5–45 seg)120. La administración de anfotericina en vehículos lipídicos en perros no está muy contrastada. La anfotericina B ha sido utilizada en la terapia de casos recidivantes de leishmaniasis canina. Puede alcanzar hasta un 85% de curaciones. Anfotericina B vehiculada La alta toxicidad que presenta la formulación anfotericina–desoxicolato en el perro183.199 y el desarrollo de formulaciones lipídicas que disminuyen la toxicidad107. con una buena eficacia. un descenso del título de anticuerpos y una desaparición de amastigotes en aspirados de médula ósea. cada 2 o 3 días. de éstos 4 fueron negativos. entendiendo por ésto una normalización del proteinograma. sólo en 4 perros no se normalizó el proteinograma. ofrecen la posibilidad de una utilización más segura del fármaco con dosis totales administradas más elevadas. la albúmina aumentó y las α–globulinas disminuyeron.5–1 mg/kg de anfotericina B. en mayor o menor medida.174 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. El 33 % de los perros presentó.2 Anfotericina B Anfotericina B-desoxicolato Los resultados obtenidos en el tratamiento de la leishmaniasis canina empleando la anfotericina B como terapia han sido buenos215. De los 22 perros tratados en primera intención con anfotericina B (los 17 restantes fueron recuperados después de ser tratados con antimoniales) y que recibieron dosis totales superiores a 6 mg/kg. al menos durante los 6 meses siguientes al tratamiento. Desde el punto de vista clínico. síntomas de toxicidad que obligaron a una suspensión temporal del tratamiento. Los títulos de anticuerpos específicos fueron descendiendo paulatinamente durante los meses siguientes al tratamiento. La eficacia parasitológica sólo se comprobó en 5 de los 39 perros tratados. En todos los perros uno de los primeros parámetros que se normalizó fue la concentración de proteínas totales. Algunos veterinarios clínicos utilizan la combinación de antimoniales y anfotericina B a diferentes dosis.

La respuesta clínica fue.3 mg/kg). la estimulación de la actividad oxidativa y la expresión de integrinas de los neutrófilos polimorfonucleados es mucho mayor que si se emplea la . etc. las células fúngicas y las células de sistema inmune33. Así mismo. con dosis totales comprendidas entre los 5 y 15 mg/kg. En un intervalo de dosis terapéuticas.). pero a los 4–6 meses la sintomatología volvió a aparecer en mayor o menor grado. aunque la explicación más aceptada para estos resultados contradictorios es que este efecto inmunomodulador es dosis dependiente por lo que la toxicidad sobre las células de los mamíferos impide la aparición de los efectos inmunoestimuladores34. a partir de las cuales se produce la recolonización de los órganos inicialmente parasitados166. esplenomegalia y síntomas cutáneos. En este sentido se conoce desde hace tiempo el efecto estimulador a determinadas dosis de anfotericina B sobre las células de mamíferos. Se ha demostrado. la proliferación de las células T está mucho menos inhibida que cuando se utiliza la anfotericina B–desoxicolato26.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 175 (entre 1. Los títulos de anticuerpos permanecieron elevados durante todo el seguimiento. de igual forma parece ocurrir sobre las células del sistema inmune. en general. neutrófilos. el efecto es predominantemente inmunoestimulador. la anfotericina B aumenta la respuesta inmune de forma innata en la mayoría de las cepas de ratones. La mayoría de los perros tratados no alcanzó una cura parasitológica definitiva. Cuando las dosis totales fueron de 10–15 mg/kg. sin embargo. así como la activación de los macrófagos. Sólo 2 perros al segundo mes después del tratamiento tuvieron el cultivo de aspirado ganglionar negativo. que si se utilizan liposomas. si se emplea ABCL. La asociación de la anfotericina B con lípidos disminuye la toxicidad para las células renales y eritrocitos humanos. se produjo una regresión de las linfoadenopatías. hay ciertas discrepancias en cuanto a la acción que producen234. Por el contrario. excepto en un caso en que hubo una seroconversión negativa desde el segundo mes. incluso hay autores que recomiendan su uso profiláctico para la prevención de ciertas infecciones. también se ha descrito que la anfotericina B deprime tanto la inmunidad celular como la humoral. buena y la mejoría de los síntomas dependiente de la dosis total administrada.67 y 3. Respuesta inmune después del tratamiento con anfotericina B Los efectos inmunomoduladores de la anfotericina B se conocen desde hace algún tiempo. Los autores atribuyen el fracaso en la respuesta al AmBisome a la posibilidad de que en el perro existen parásitos en localizaciones atípicas de difícil acceso para el fármaco (células epiteliales. En 12 de los 13 perros tratados aparecieron parásitos en cultivo de ganglio linfático a los 6 meses de seguimiento.

Por otro lado. no producen este efecto. Parece ser que éste no tiene actividad sobre los esplenocitos. Así mismo. Últimamente. concentraciones bajas de anfotericina B libre inhiben completamente la inducción de las transglutaminasas y la producción de aniones superóxido por los macrófagos murinos. temblores. parece ser debido a que . se ha comprobado que la utilización de anfotericina B previa a la inoculación de ciertos tipos de microorganismos (Listeria monocytogenes.176 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO anfotericina B libre. podría ser una ventaja añadida a su utilización en enfermos inmunocomprometidos202. puede explicar la disminución de los fenómenos tóxicos y permitir la demostración de los efectos más positivos sobre el sistema inmune de la anfotericina B liposomada. no contribuyendo a deprimir el ya de por sí deprimido sistema inmune de ciertos enfermos. este hecho. pues las células están protegidas. sino también por ciertas sustancias exógenas de los microorganismos. fundamentalmente el TNF–α. sin embargo. macrófagos y polimorfonucleados con el fin de aumentar la resistencia a las infecciones. Cuando se añade anfotericina B a cultivos de macrófagos murinos los niveles de TNF–α aumentan. está aceptado que los leucocitos polimorfonucleados juegan un papel importante en la primera línea de defensa contra cierto tipo de infecciones y que estas células son activadas por alguna citoquina. Si se utilizan la anfotericina B libre y liposomada como tratamiento y profilaxis de ciertas micosis en un modelo experimental. La falta de actividad del AmBisome sobre las células del sistema inmune a altas concentraciones. cuando se utiliza el fármaco en liposomas. Así. Está demostrado que esta citoquina activa los linfocitos. se ha comprobado que la producción de TNF–α. ciertos efectos adversos de la anfotericina B están originados también por la elevación del TNF–α. disminuyendo también la movilidad de los neutrófilos polimorfonucleares210. En este sentido. Pseudomona aeruginosa) frente a los que el antibiótico poliénico no es efectivo. estas mismas concentraciones de AmBisome. Las concentraciones superiores a las terapéuticas de anfotericina B libre inhiben la proliferación de esplenocitos de ratón. contribuyendo al aumento del efecto terapéutico145. protege de la muerte a los ratones frente a los controles que mueren todos32. se comprueba la eficacia de la forma liposomada. vómitos. El mecanismo por el que la anfotericina B activa a los macrófagos para la producción de TNF–α. no sólo está inducida por ciertas citoquinas (IL–1 e INF–γ). aumento de la coagulación sanguínea y destrucción de tejidos debido a fenómenos inflamatorios. de igual forma la producción de TNF–α en ratones es mayor en aquellos que previamente han sido tratados con anfotericina B220. estos efectos adversos desaparecen. como son la fiebre. de su membrana o incluso de sus metabolitos234. pues aumenta las defensas naturales del hospedador.

todos los perros tratados con anfotericina B presentan un aumento de los CD4+ que se correlaciona con la restauración de la respuesta frente a mitógenos y en algún caso de la respuesta linfoproliferativa frente al antígeno soluble de Leishmania155. por otro. el buen resultado que puede tener la asociación terapéutica del antibiótico y del INF–γ233. Reacciones adversas Los efectos secundarios asociados a la utilización de la anfotericina. demostrando por un lado la actividad de la anfotericina B como inmunomodulador y. los que están relacionados con la infusión del antibiótico y los que se relacionan con la dosis utilizada y el tiempo de exposición. de forma independiente o en combinación. en los perros con leishmaniasis se producen cambios en las poblaciones linfocitarias en el curso de la enfermedad29. Es muy importante tener en cuenta la velocidad de la infusión pues de ella depende en gran medida la presentación de estos efectos adversos. Relacionadas con la infusión. . de la carga parasitaria y de una respuesta linfoproliferativa frente al antígeno de Leishmania. hay una disminución en el porcentaje de células B y de monocitos TCRγδ+. Los cambios producidos por este tratamiento confirman la asociación entre la falta de respuesta y la disminución de las células T CD4+. la anfotericina no requiere la participación de las células T para conseguir una buena respuesta del tratamiento. En los perros se pueden presentar anorexia. La recuperación clínica de los perros tratados con anfotericina B.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 177 produce alteraciones en la estructura o en las funciones de la membrana de los macrófagos234. aunque 5 meses después los niveles de las poblaciones linfocitarias son similares a los encontrados antes de la terapia. va acompañada por una disminución del título de anticuerpos específicos. podrían clasificarse en dos grupos. Se ha observado un claro incremento de la activación in vivo de la acción oxidativa de los macrófagos al inocular a ratones TNF–α. La elevación más importante se produce en el porcentaje de linfocitos T. INF–γ o anfotericina B. Por otra parte. De hecho. Se comprobó que existía una respuesta sinérgica cuando se asociaba el INF–γ y anfotericina B. los linfocitos CD8TCRαβ+. sin embargo. La terapia con anfotericina parece que restablece la inmunidad mediada por células. fundamentalmente los CD4TCRαß+. no varían en los animales enfermos antes y después del tratamiento. Al contrario de lo que ocurre con otros tratamientos frente a Leishmania (como pentamidina o antimoniales). efecto que es persistente durante el primer mes después del tratamiento. aunque esta recuperación es transitoria y algunos meses después del tratamiento vuelve a los valores previos. En este sentido.

incluso puede ocasionar un decaimiento del estado general en los perros tratados. diarrea y pérdida progresiva de peso durante el tratamiento. debido a que el antibiótico necesita 3 grupos –OH para la unión.31. la incidencia de la aparición y la severidad son más notables en el grupo de perros de infusión corta. y un descenso en el aclaramiento de la creatinina y de la inulina. La anfotericina se une al colesterol sérico no esterificado y no al colesterol éster. La reducción brusca del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular que se produce después de la infusión de la anfotericina no está relacionada con el nivel de sodio previo al tratamiento y tampoco .178 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO vómitos. La disminución de la filtración glomerular se produce en los dos grupos. Relacionadas con la dosis. pues los receptores que existen en las células de los mamíferos son para lipoproteínas plasmáticas de baja densidad16. se produce una disminución en la tasa de filtración glomerular por lo que hay un aumento en los niveles de creatinina sérica y de nitrógeno ureico. se comprueba que. pérdida de peso) aparecen en los dos tipos de administración. Durante el tratamiento con la anfotericina. pero es superior en los animales que reciben la anfotericina de forma rápida. la interacción del antibiótico es mucho más rápida con las lipoproteínas plasmáticas de baja o muy baja densidad que con las de alta densidad y la toxicidad que presenta la anfotericina libre es debida. de tal manera que es mucho más severa cuando se administra en forma de bolus y en volumen pequeño. sin duda. la nefrotoxicidad. vómitos. administradas durante 3 min o 5 h. Así mismo. por esta razón. debido a la vasoconstricción de las arteriolas aferentes y deferentes120. las lesiones renales son más manifiestas en este grupo de perros199. a este hecho. fundamentalmente. Nefrotoxicidad El efecto secundario más importante asociado a la anfotericina es. siendo menor la disminución si la administración se hace en volúmenes grandes y lentamente199. síntomas que son más marcados cuanto más rápida es la infusión. Cuando se estudia la toxicidad en animales que reciben dosis de 1 mg/kg cada dos días durante 12 días. En el perro se ha comprobado que las alteraciones en la filtración glomerular están asociadas a la dosis y a la forma de administración. También se produce un descenso en la osmolaridad de la orina199 que se ha asociado a la disminución del flujo de sangre en el riñón. aunque los efectos secundarios (diarrea. Se ha comprobado que el mecanismo por el que la anfotericina produce toxicidad puede estar relacionado con la unión del antibiótico a las lipoproteínas plasmáticas y su posterior internalización por endocitosis.

Se recomienda la monitorización diaria cuando se utilizan tratamientos con la anfotericina B para controlar los niveles de creatinina y otros parámetros renales. los niveles séricos de creatinina aumentan hasta 5 veces el valor inicial. El riñón aparece pálido y ligeramente inflamado en la mayoría de los perros tratados.5–5 mg/kg y la muerte sobreviene a las 48 h. pero en los tratados con el deri- .9 % durante 1–3 h antes de la infusión de la anfotericina en los perros. con depósito de minerales y una inflamación túbulo–intersticial. La DL50 de la anfotericina en perros es de 3. La administración de 12. A pesar de todo. después de la administración120. cuando la creatinina aumenta por encima de 3 mg/dl. así como lesiones (vacuolización) en los hepatocitos108.120. Otros efectos secundarios Se han descrito anormalidades en la función hepática del perro. Las alteraciones histológicas renales más habituales se producen en los túbulos y en la pelvis renal.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 179 con el sistema renina–angiotensina y pueden ser inhibidos por aumento de sodio previo al tratamiento y atenuado por la administración concomitante de furosemida. GOT y LDH. previno el aumento de los valores del BUN y la vacuolización del epitelio tubular renal181. así mismo. la terapia debe ser interrumpida hasta su restablecimiento130. También se ha comprobado que sustituciones en la molécula de la anfotericina por radicales metil–ésteres. focos necróticos y depósitos de calcio108. También existe una disminución en la densidad de la orina acompañada de poliuria y polidipsia. donde aparecen una inflamación intersticial. no se producen alteraciones histopatológicas serias. En el sedimento pueden aparecer cilindros y células renales183. lo que indicaría que la respuesta nefrotóxica aguda es debida a un mecanismo túbulo–glomerular en esta especie89. también previno en gran parte la nefrotoxicidad199. En los perros tratados con la anfotericina libre (6 dosis diarias de 1 mg/kg).5 g de manitol. También se ha recomendado la administración del tratamiento en días alternos para reducir la toxicidad renal84. Se ha descrito una serie de signos clínicos tras la administración de la anfotericina B que pueden asociarse a una afección neurológica. aumentan considerablemente la neurotoxicidad108. la administración de 50 ml/kg de NaCl 0. Por lo general. Microscópicamente se aprecian necrosis tubulares proximales multifocales diseminadas.109. la anfotericina metil–éster sí produce serias elevaciones de los niveles séricos de fosfatasa alcalina. no se han detectado alteraciones neuropatológicas serias en perros tratados con el antibiótico poliénico. sin embargo. aunque la anfotericina B no la afecta seriamente pues hay un ligero aumento de la ALT y de la fosfatasa alcalina78.

siendo así más efectiva. temblores y vómitos. pudiera producirse también sobre la membrana eritrocitaria124. aunque existen casos descritos en los que no se restablecen y es necesario la utilización de transfusiones130. bien por el pH ácido de la solución que se inyecta84 o por la precipitación del coloide que forma la anfotericina con el desoxicolato que puede ser irritante130. que oscila entre un 18–35%130. debida a la destrucción de los glóbulos rojos. No existe ninguna comprobación de que la anemia esté relacionada con la dosis. reduce la aparición de temblores en casi el 40% 90. alteraciones en la mielina y una ligera encefalopatía posiblemente de origen metabólico). el ibuprofeno (10 mg/kg) administrado 30 minutos antes de la infusión. por tanto. La leucopenia y trombocitopenia aparecen en raras ocasiones acompañando al tratamiento con la anfotericina B84 y son reversibles al cesar el tratamiento117. . Por ello debe ajustarse la dosis de los corticoides al mínimo y controlar durante el tratamiento el balance de electrolitos para evitar problemas mayores84. a una disminución en su formación o a una inhibición directa de la eritropoyetina129. si bien la utilización de corticoides puede originar retención de agua y un desequilibrio en el balance de electrolitos potenciando. por otro lado. También se ha utilizado la hidrocortisona (25–100 mg) para reducir la reacción febril. La tromboflebitis es una reacción adversa descrita en perros que reciben tratamiento con la anfotericina B y se produce. La utilización de la meperidina (45 mg) 30 minutos antes de la infusión. frena la aparición de fiebre y temblores41. Así. se han utilizado una serie de fármacos con diferente grado de éxito. Esta reacción adversa puede aparecer de 3 a 10 semanas después de la instauración del tratamiento84. La hidrocortisona se presenta más activa que la aspirina o la difenhidramina130. aunque también a un proceso secundario a las alteraciones renales59. con el riesgo de fallo cardíaco. los valores normales del hematocrito se recuperan varios meses después de la finalización del tratamiento84.180 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO vado metil–éster aparecen ciertos cambios histológicos (astrogliosis. por extravasación del fármaco en la zona de inoculación120. produciéndose ciertos trastornos en la locomoción y carácter108. La actividad hemolítica de la anfotericina puede deberse a que el aumento de la permeabilidad de cationes que produce el antibiótico en las membranas. Esta anemia suele ser normocítica y normocrómica. probablemente. la hipopotasemia que produce la anfotericina B. Medidas para disminuir la toxicidad Farmacológicas. Durante el tratamiento con la anfotericina B se ha comprobado una disminución en la concentración de la hemoglobina. Para intentar reducir la frecuencia e intensidad de presentación de estos efectos secundarios. se puede utilizar asociada a la infusión o antes de ella.

pero esto no ocurre cuando el antibiótico esta incorporado en liposomas231. debido a la selectividad específica de estas estructuras macromoleculares hacia las membranas de los microorganismos111. pero los que las tienen acil insaturadas son casi tan tóxicos como la propia anfotericina B. Cuando la anfotericina B está incorporada a liposomas. la composición lipídica de los liposomas determina la toxicidad hacia las células de mamíferos y eritrocitos. a diferencia de los que ocurre con la formulación libre (desoxicolato). se va a producir su liberación en el torrente circulatorio. Así. aparentemente. originando una toxicidad similar a la de la anfotericina libre. con la consiguiente disminución de la toxicidad. Así mismo. los que tienen carga positiva se unen en menos porcentaje que los liposomas negativos a las lipoproteínas de alta densidad y los neutros tienen un porcentaje de unión muy parecido tanto a las de alta como a las de baja densidad 229.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 181 Formulaciones lipídicas. esta liberación no se va a llevar a cabo. no producirían toxicidad. La toxicidad de las formulaciones lipídicas depende en gran medida de la composición de lípidos y de la posibilidad de que la anfotericina B se libere de ellos pues hay una relación directa entre la cantidad de moléculas libres y la presentación de efectos secundarios. pero mantiene su actividad terapéutica. Además. el ABCL disminuye considerablemente la toxicidad de la anfotericina B. el antibiótico así transportado entra en las células parasitadas por fagocitosis sin la intervención de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (revisado en34). En este caso. por el contrario. hay una mayor o menor disponibilidad para unirse a las lipoproteínas séricas. De igual . los liposomas que en su composición llevan fosfolípidos con cadenas acil saturadas. Si. así. se une a las lipoproteínas séricas de alta densidad. la unión a los vehículos lipídicos es fuerte. Además. liberándose en las membranas dianas184. se ha demostrado que puede existir una transferencia de la anfotericina B de las lipoproteínas de alta densidad a las de baja densidad. La anfotericina B es tóxica cuando va unida a lipoproteínas séricas de baja densidad debido a que las células renales no poseen receptores para las proteínas de alta densidad y sí para las de baja. Si la unión de la anfotericina B a los vehículos lipídicos es débil. Por otro lado. cuando se encuentra en forma libre. La utilización de liposomas disminuye la toxicidad de la anfotericina B. fijándose a las lipoproteínas de alta densidad por lo que no se va a producir la incorporación del antibiótico a las células de los mamíferos. no son tóxicos. Las bases moleculares por las que el ABCL resulta menos tóxico parecen ser debidas a su estructura y a la transferencia selectiva de anfotericina B libre o en forma de monómeros. existen formulaciones como el Amphocil (ABCD) que no parecen unirse a las lipoproteínas plasmáticas por lo que. Dependiendo de la carga eléctrica de los liposomas.

no aparecen síntomas de toxicidad severa.182 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO forma. in vitro. En la tabla 23. las dosis empleadas cuando se utilizan los distintos tipos de vehículos varían mucho. Los protocolos terapéuticos de la anfotericina B–desoxicolato en perros. son ligeramente menores183. sin embargo. Las lesiones renales en perros tratados con anfotericina B en Intralipid son menos severas que en los tratados con anfotericina B libre. durante 6 días) o asociada a la emulsión lipídica (igual dosis y duración en 250 ml de Intralipid al 20 %). probablemente debido a una pérdida de electrolitos119. protegen las células tubulares proximales y las del epitelio renal. Cuando se utiliza AmBisome en el tratamiento de perros enfermos de leishmaniasis (dosis totales entre 5 y 15 mg/kg. pudiendo aumentar las dosis de manera considerable 86. in vivo sólo se produce una disminución parcial de la filtración glomerular y el aumento de la permeabilidad tubular212. Otros autores. sobre todo los liposomas. como en los atribuibles directamente a la anfotericina B. difie- . urea y enzimas hepáticas no se ven alterados al utilizar estas formulaciones180. sin embargo. en 250 ml de una solución de dextrosa al 5 %. Se ha comprobado que los niveles séricos de creatinina.113. impidiendo la salida de cationes y por tanto la hemólisis. volviendo a los niveles fisiológicos a los pocos días de terminar el tratamiento166. tanto en los efectos adversos que se producen durante la infusión. repartidas en dosis diarias entre 1. claramente tóxicas en la forma libre).67 y 3 mg/kg. la sustitución de los fosfatidil gliceroles aniónicos por fosfatidil colinas tiene un efecto protector mayor112. Protocolos de administración La asociación de la anfotericina B con lípidos disminuye la toxicidad de este antibiótico. De igual forma. y también que estas formulaciones. la misma concentración de anfotericina B libre producía una disminución de la viabilidad de las células del 90%. se muestran las dosis de anfotericina B asociada a lípidos 117. pues concentraciones de 100 µg/ml de anfotericina B con Intralipid durante 48 h no tenían ninguna toxicidad sobre estas células. La utilización de esta emulsión ha demostrado ser menos tóxica que la anfotericina B libre en cultivos de células renales de perro (MDCK NBL–2). Debido a esto. aunque es cierto que la presentación de la toxicidad renal y los efectos secundarios atribuidos a la infusión. no encuentran diferencias marcadas en la toxicidad (niveles de creatinina sérica. aunque en cuatro perros (n= 13) se vieron aumentados los niveles séricos de creatinina y urea. se disminuye la acción directa de la anfotericina B sobre los glóbulos rojos. aunque más homogéneos que en el caso de los antimoniales. nitrógeno ureico y potasio sérico) que produce la anfotericina B cuando se administra de forma libre (1 mg/kg.

5–1.5 mg/kg/día 1–4 mg/kg/día 1–4 mg/kg/día 1–5 mg/kg/día FC= fosforil colina.5 mg/kg/día 1–1.5 mg/kg.4–0. Si se administraba 1mg/kg en días alternos los perros morían al cabo de 14–17 dosis. en días alternos durante dos meses. 2 o 3 veces por semana diluida en agua apirógena. Los perros que recibieron la dosis alta murieron entre la 50 y 70 dosis con manifestaciones de toxicidad severas.15 mg/kg de anfotericina B en solución de dextrosa al 5 %. Algunas de las pautas utilizadas son: • Administración de 0.5–0.1 a 1 mg/kg/día en una solución de dextrosa al 5%. 15 de descanso para después administrar un segundo ciclo en las mismas condiciones217.1 mg cada día hasta una dosis máxima diaria de 0. DMF=dimiristol fosfatidil colina y DMFG= dimiristol fosfatidil glicerol.1 mg/kg/día de anfotericina B en solución de dextrosa al 5 %.25 mg/kg en días alternos durante 1 mes. La dosis total fue de 8 a 26 mg/kg. • Iniciación de la terapia con 0. COL= colesterol y DEFG= diesteroil fosfatidil glicerol. Tabla 23. . con una duración de la infusión de 30 min. • Otros protocolos experimentales utilizan dosis que varían de 1. en infusión IV lenta y en cantidades crecientes. incrementando 0. La dosificación varía de 0. cuando se emplearon dosis de 0. Dosis de anfotericina B cuando se emplea asociada a lípidos Formulación Fungizona Fungizona+ Intralipid AmBisome ABCD (Amphocil) ABCL (Abelcet) Vehículo Desoxicolato sódico Lípidos parenterales FC/COL/DEFG Sulfato de colesterol DMFC/DMFG Tipo de dispersión Micelas Emulsión lipídica Liposomas Discos lipídicos Madejas lipídicas Dosis habituales 0. No se describió ningún efecto secundario excepto irritación local en la zona de inoculación cuando la dosis era superior a 20 mg/l.75 mg/kg diario o en días alternos. A continuación. • Administración de la anfotericina B de forma subcutánea entre 0. por vía IV.25 mg/kg a 0. durante 15 días. administrada de forma muy rápida.8 mg/kg/día mezclada con solución salina y glucosada hasta 500 ml.5–1 mg/kg/día. entre 5–45 seg120. Su utilización se ha descrito en el tratamiento de la criptococosis canina132. • Dosis de 0. seguida de 0.75 mg/kg en días alternos los perros llegaron a recibir 30 dosis sin que se produjera la muerte de ninguno de ellos por la toxicidad de la anfotericina B108. 2 o 3 veces por semana. sin embargo.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 183 ren también de unos autores a otros71.

cuando se utilizaron cricetos se comprobó que la anfotericina B era 150 veces más activa que el antimonial. murió el 10 % de los animales86. A una única dosis de 1.5 mg/kg intracardíaca. diseñaron un trabajo en el que se comparó la actividad de las diferentes formulaciones comerciales de anfotericina B (AmBisome. La utilización de dosis únicas de AmBisome (1–8 mg/kg) en la leshmaniasis experimental murina. 2 o 3 dosis). porcentaje que aumentaba si los cricetos eran sacrificados. Los resultados obtenidos por Berman y cols. no 2 días después del tratamiento. la carga parasitaria en el hígado disminuyó entre un 71 y un 73 % y en bazo entre un 58 y un 48 %. aunque la disminución de la carga parasitaria fue del 96% en hígado y del 98% en bazo22. además. se obtuvo una disminución de la carga parasitaria en hígado que osciló entre un 42 y un 52 % y en bazo de un 27 %.184 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Respuesta al tratamiento Anfotericina B–desoxicolato en infecciones experimentales. Mullen y cols. disminuyó de forma considerable la carga parasitaria en el hígado.23. respectivamente21. Utilizando una dosis única de 1 mg/kg en ratones infectados. Cuando se utilizaron monos en la infección experimental. la carga parasitaria disminuyó menos de 10 veces en bazo. difirieron ligeramente de los anteriores obteniendo para el tratamiento de la enfermedad aguda una supresión de 96% en el hígado y en la enfermedad crónica un 70%. tanto en la enfermedad aguda (1 semana después de la infección) como en la enfermedad crónica (2 meses después de la infección). . hígado y pulmón. Este hecho sugiere que la utilización de dosis múltiples mejoraría la eficacia. Si se emplean dosis múltiples (1 mg/kg.25 mg/kg53. 15 días después de la infección. Sin embargo. Cuando se trataron ratones con anfotericina B (0.15–0. la administración de 3 dosis de 2 mg/kg cada 3 días. respectivamente). A diferencia de lo que ocurre en el modelo experimental murino. los resultados bajaban a un 48% y a un 31%. aunque en bazo y médula ósea esta disminución fue bastante menor.05 mg/kg produjo una disminución del 4 %). está disminución fue entre 100 y 1000 veces inferior a la que se produce con el Glucantime.8 mg/kg en días alternos. Si la dosis es menor. si la administración de la anfotericina B se retrasa una semana la eficacia disminuye un 15 %. a los 3 días de la infección se consiguió una reducción parasitaria del 92% en el hígado y del 84% en el bazo. produjo la muerte de todos los animales a las 48 h de la última dosis. probablemente debido a la toxicidad renal. Anfotericina B vehiculada en infecciones experimentales. la reducción baja considerablemente (0. sino a los días 7 y 11 (86 y 81%. obteniéndose una DE50 de 0.8 mg/kg 6 dosis en días alternos). se obtuvo una disminución de la carga parasitaria del 93 % en el hígado172.159. Si la administración de la anfotericina B se hacía 10 días después de la infección. al administrar 3 dosis de 0.

5 y 7 veces la dosis de 3 mg/kg de AmBisome98. Además. una emulsión al 20% con Intralipid se puede administrar a los ratones en dosis de 1–2 mg/kg. en la enfermedad crónica a pesar de 6 inyecciones del fármaco vehiculado. así.8 mg/kg)86. La formulación inosomada tuvo una supresión parasitaria del 79%. administrados a dosis altas en la leishmaniasis aguda por L. pero si la anfotericina B está unida a complejos lipídicos (Abelcet) o encapsulada en liposomas (AmBisome) puede alcanzar dosis 15 veces superiores (12 mg/kg). de igual manera. Utilizando las mismas dosis (0. aunque la carga parasitaria permanece mucho más baja que en los grupos de ratones tratados con Glucantime86. infantum. 90% y 26% respectivamente y Amphocil 96% en el bazo. La supresión de la carga parasitaria fue la siguiente: AmBisome 86% en el bazo. La utilización del complejo lipídico y de los liposomas vehiculando anfotericina B. la emulsión con Intralipid aumenta 10 veces su eficacia respecto a la anfotericina B libre. La dosis tolerada de anfotericina B es superior cuando se administra asociada a lípidos que cuando se da libre (0. bazo y pulmón durante 14 semanas. La supresión absoluta de la carga parasitaria en hígado se consiguió administrando 3. La eficacia en los distintos órganos fue similar a la obtenida por diversas formulaciones de antimoniales. 89% y 74%. logra un aclaramiento parasitario total en hígado. así.8 mg/kg) las formas liposomadas (ya sea AmBisome u otros liposomas no comerciales) son al menos 3 veces mas efectivas que la forma libre53. El tratamiento consistió en dos dosis (días 7 y 11 post–infección) de una concentración de anfotericina B variable entre 1–8 mg/kg. se logra una eficacia mayor con las formulaciones vehiculadas.172 .87 . . 100% en el hígado y 77% en la médula ósea. donovani). 99. por tanto. en un modelo experimental murino (L. aparecen parásitos en los cultivos de hígado y bazo a las 8 semanas. Abelcet 62%.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 185 Abelcet y Amphocil) con una formulación experimental de anfotericina B vehiculada en inosomas. sin embargo.5% en el hígado y 73% en la médula ósea. la efectividad mayor frente a los amastigotes de Leishmania fue la del Amphocil y la del AmBisome. en esos órganos. los amastigotes más sensibles parecen ser los que se localizan en el hígado.

otros autores sí la alcanzan después del tratamiento a dosis de 7 mg/kg/día58. la aparición de abscesos y en la mayoría de las ocasiones dolor local. La inyección es altamente irritante y provoca. hecho que es extrapolable al resto de países de la cuenca mediterránea28. Sólo se presentaron efectos secundarios en uno de los 12 perros tratados177. Se emplean dosis de 7–25 mg/kg/día por vía oral. es elevada226. sólo un 7 % de los veterinarios clínicos utilizaban pentamidina para tratar perros enfermos. también se produce disminución de las proteínas totales y de los inmunocomplejos circulantes. En una encuesta realizada en Francia. Se ha utilizado la asociación de Glucantime y aminosidina con mejores resultados tanto clínicos como parasitológicos que en su utilización individual167.5. Estos mismos autores comprueban que esta poliquimioterapia asociada a IFN–γ es efectiva en las leishmaniasis cutáneas difusas. Pentamidina La dosis recomendada de este fármaco en el perro es de 4 mg/kg por vía intramuscular profunda. durante 4 semanas por vía subcutánea). aunque la presentación de efectos adversos. Sólo un 4 % de los veterinarios franceses utiliza el tratamiento combinado de Glucantime y ketoconazol28. con relativa frecuencia.3 Otros tratamientos Paramomicina (Aminosidina) En la leishmaniasis canina se ha utilizado recientemente la aminosidina (10 mg/kg/d. por lo general. Estudios más recientes demuestran una relativa eficacia de la aminosidina a dosis altas (40 y 80 mg/kg/día. durante 2–3 meses217. incluso la muerte. durante 30 y 20 días). tres inyecciones a la semana durante un periodo de 5–7 semanas70. Con dosis de 25 mg/kg/día se obtienen buenos resultados clínicos pero no curación estéril pues se detectan permanentemente parásitos en la piel37.186 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO X. Al combinar in vitro la pentamidina con alopurinol se produce un efecto sinérgico que permite reducir las dosis del antibiótico17. Los perros infectados de forma natural presentan mejoría clínica antes de la finalización del tratamiento y se produce una disminución en la tasa de anticuerpos mucho mayor que en el grupo control tratado con antimoniato de meglumina. . consiguiendo curaciones clínicas y parasitológicas en un 25% de los casos. por el contrario. TRATAMIENTOS ORALES Ketoconazol El ketoconazol es el imidazol que más tiempo lleva utilizándose en la terapia de la leishmaniasis canina con resultados muy irregulares71.

Se ha administrado experimentalmente a perros a dosis de 100 mg/kg/día por vía oral durante 3 meses. Recientemente se ha comprobado que tras tratamientos prolongados con alopurinol (aproximada- .LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 187 Metronidazol El metronidazol es bien tolerado por los perros pues a dosis de 50 mg/kg/día durante 30 días no presenta ningún tipo de toxicidad. Secmidazol El secmidazol se emplea en perros a dosis de 30 mg/kg/día durante 15–30 días. con una relativa normalización de los parámetros bioquímicos. sin que aparezca ningún síntoma de toxicidad71. La vida media de este fármaco es muy elevada y por tanto se alcanzan niveles plasmáticos altos. no existe ningún dato sobre su eficacia217. L. durante 30 días125 o con 5 mg/kg tres veces al día entre 1 y 11 meses226. panamensis) podrían ser responsables de las respuestas variadas obtenidas en los tratamientos con alopurinol62. Los autores concluyen que no es un medicamento curativo pero que consigue mejorar la calidad de vida. aunque no existen ensayos clínicos veterinarios que evalúen su eficacia. se administra 2 o 3 veces al día. Se ha comprobado en la práctica que si bien. Las pautas de tratamiento con 10 mg/kg/día. L.57. donovani. con resultados parasitológicos cotrovertidos71. El tratamiento es prolongado (incluso se da por vida a los perros) por ser un fármaco bien tolerado.139.106. favorece el que las recaídas se presenten más espaciadas. Debido a su corta vida media de 1–2 horas. Los datos relativos a su efectividad son muy controvertidos. la utilización de alopurinol no parece mejorar la respuesta inicial al tratamiento. por lo que en principio parece que la asociación con otros fármacos podría ser sinérgica y favorecer la tasa de curaciones. consiguen la mejoría clínica a partir de la segunda semana. En general. los trabajos publicados respecto al alopurinol son escasos y contradictorios. método más sensible que la IFI). infantum. Las diferencias que existen en el metabolismo de las diferentes especies de Leishmania (L. Alopurinol La dosis habitual de alopurinol es de 20 mg/kg/día por vía oral presentando muy buena biodisponibilidad tanto en hombre como en perro52. Aunque se ha empleado empíricamente en el tratamiento de la leishmaniasis canina. El alopurinol tiene propiedades leishmaniostáticas. En Francia se utiliza metronidazol combinado con Glucantime en un 3 % de los casos de los perros enfermos28. el título de anticuerpos específicos no tiende a normalizarse (cuando se utiliza el DAT. Sin embargo. la pauta de tratamiento más habitual es de 10–15 mg/kg/12 h durante 15–30 días71.

así como cierta remisión de las uveítis. Los inmunosupresores. La asociación del alopurinol con el levamisol parece lograr la mejoría clínica53 pero la combinación con anfotericina B no mejora los resultados obtenidos con anfotericina sólo. reduce de manera significativa –pero no evita– el riesgo de infectar. Inmunomoduladores Las alteraciones inmunológicas severas que se producen durante la enfermedad. y en el que se sigue su infectividad mediante xenodiagnóstico directo. sin embargo. En un estudio aún sin finalizar en el que se comparan cinco esquemas terapéuticos. con gran diferencia. sugieren la posibilidad de utilizar este tipo de fármacos. los perros mejoran clínicamente y no se producen recaídas clínicas. cada uno aplicado a 20 perros.188 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO mente 24 meses). en un ensayo clínico. pudiendo quedar como reservorios asintomáticos47. Al igual que ocurre con el hombre. la combinación de antimoniales pentavalentes (40 mg/kg/día. prednisona y prednisolona10. Inmunosupresores Para ciertos autores. Se pueden utilizar inmunosupresores e inmunoestimulantes que actúan indiscriminadamente sobre la inmunidad celular y humoral. en comparación con esos tres medicamentos dados individualmente (siendo el menos efectivo. En la leishmaniasis canina severa uno de los hechos más significativos es el depósito de inmunocomplejos en el glomérulo. no se aíslan parásitos en las diferentes muestras biológicas durante 3–4 meses y dos tercios de los perros dejan de ser infectivos para los flebotomos durante los 10 meses siguientes al tratamiento7. generalmente asociados a tratamientos específicos. consigue la mejoría la clínica en todos los perros tratados (a los 10 meses la mayoría permanecen asintomáticos). fondo de ojo y articulaciones. La asociación de prednisolona a los antimoniales logra la recuperación de la funcionalidad renal y de las lesiones cutáneas incluídas las úlceras. Sin embargo. el alopurinol solo)150. con esta combinación se retrasa bastante la aparición de recaídas60. durante 20 dias) y alopurinol (10 mgkg/12h durante 30 días). en estos perros se detectan parásitos por PCR. se comprueba que la asociación del alopurinol al antimoniato de meglumina o a la anfotericina B. la inflamación de las leishmaniasis cutáneas era el elemento a suprimir para que el tratamiento pudiera ser efectivo: la inyección intralesional de esteroides seguida de antimoniales sistémicos permitió curar formas recidivantes51. hace varias décadas. se suelen administrar a los perros con insuficiencia renal para lograr la formación de complejos III no patógenos en vez de complejos I y II. dos tercios (n=35) de los . piel.

En la leishmaniasis canina. se logró una evolución favorable en la mayoría de los animales19. estos autores aseguran haber obtenido mejores resultados con la combinación pues en 18 meses no tuvieron ninguna recaída. En otro estudio con 43 perros con lesiones inmunopatógenas. Se sabe también. Aunque no se conoce cual es su mecanismo de acción exacto. Así. . La administración puede ser por vía intravenosa. mientras unos autores dicen que son malos o escasos15. Inmunoestimulantes La utilización de estos fármacos en la leishmaniasis tiene como objetivo fundamental la estimulación de la inmunidad celular y la activación de los macrófagos.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 189 perros tratados recayeron varios meses más tarde. favorece la fagocitosis y la destrucción intracelular de los parásitos. su utilización habitual es como antihelmíntico. se consiguió la desaparición de la sintomatología en un plazo de 90 días y la normalización del proteinograma a partir del quinto mes52. la dosis para obtener efectos antiinflamatorios oscila entre 0.6 mg/kg/día217. Es un fármaco con un margen de seguridad bastante amplio y sus efectos secundarios a estas dosis son practicamente inexistentes. En perros parece no tener una gran actividad15 aunque se obtienen mejores resultados cuando la pauta de administración es en días alternos que cuando se administra en días consecutivos217. además del elevado número de reacciones adversas.2–6. potenciando la diferenciación de los linfocitos T219. en 52 perros tratados con esa combinación por vía oral. se sabe que estimula la inmunidad mediada por células. Al comparar la evolución de los perros con este tratamiento y con antimoniato de meglumina (60–80 mg/kg intramuscular o 150–200 mg/kg por vía subcutánea). intramuscular u oral. La dosis oscila entre un tercio y un cuarto de la dosis empleada como antihelmíntico (0. mientras que para conseguir un efecto inmunosupresor habría que llegar a 2.5 y 1 mg/kg/día.5–2 mg/kg)196. el levamisol no se suele utilizar y cuando se emplea va siempre asociado a un tratamiento específico convencional. otros dicen obtener buena respuesta cuando se asocia al alopurinol. Hay discrepancias en cuanto a los resultados obtenidos en esta enfermedad. tratados con Glucantime (100–200 mg/kg/48h por vía subcutánea) y prednisolona (1–2 mg/kg/día por vía oral) durante al menos 40 días. La acción depresora de los corticosteroides sobre la respuesta celular. con un amplio espectro de acción15. El levamisol es el isómero levógiro del tetramisol. que en individuos sanos no incrementa la actividad inmunitaria y su acción es mayor cuando la inmunidad celular está deprimida. debe poner en entredicho su utilización salvo en aquellos casos en los que la prioridad sea tratar la insuficiencia renal.

X. La OMS recomienda el sacrificio de los perros infectados por L. En ciertos Estados de Brasil se siguen sacrificando todos los canes seropositivos229. Se ha utilizado también. major. En perros tratados con Glucantime y LiF2 (fracción antigénica de L. a pesar de que estos datos indican que el sacrificio por sí mismo no es capaz de controlar la leishmaniasis canina de una manera estable por el repunte señalado. el debate siempre ha girado en torno al sacrificio o al tratamiento. los resultados del resto de campañas de control eliminando los perros infectados han resultado sólo parcialmente exitosas. y frente al reservorio.190 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Los datos sobre la utilización en terapéutica de interleuquina 12 son todavía muy escasos en perros. Sin embargo. tratados con antimoniales y dosis crecientes de interleuquina 12 (50–1000 pg/ml). la reducción del número de casos de leishmaniasis visceral humana mediante la disminución de la prevalencia canina.6 Control El control en la leishmaniasis canina persigue. Con la excepción del oeste de China. infantum. se alcanza la curación clínica y desaparición de las recidivas a los 6 meses de tratamiento163. reduciendo su número e interceptando el contacto con el humano. pero sin lograr potenciar o deprimir la respuesta inmune103. infantum). como inmunoestimulante. antígeno soluble de L. pero al comparar una zona de intervención (sacrificio de los perros positivos durante un quinquenio) frente a otra control (no sacrificio) se observó en la primera la caída inmediata tanto de la incidencia (seroconversión del 36% al 6% en un año) como de la prevalencia canina (35% al 8% en dos años). Las medidas deben ser combinadas frente al vector. pero repuntando ambas al cabo de dos años (incidencia al 14% y prevalencia al 13%) a pesar de mantener el sacrificio. En estudios realizados en el modelo murino con L. se observa un aumento en la producción de interferón–γ y. a expensas de los cuales se mantendría el ciclo221. en la misma zona se observó una clara .201. quizás debido a la presencia de otros reservorios cánidos salvajes (Cerdocyon thous y Lycalopex vetulus) o incluso marsupiales (Didelphis marsupialis). como fin último. pero a la vez reconoce lo difícil de llevar a término esta medida en países con alta sensibilidad hacia los animales233. por tanto. se logra la curación de las lesiones160. infantum asociado al Glucantime. donde tanto la leishmaniasis humana como canina se consiguieron erradicar mediante la combinación de rociamiento intradomiciliario de insecticida y sacrificio de todos los perros seropositivos204. En lo que respecta al perro. identificando precozmente los infectados y evitando la progresión de la transmisión hacia los flebotomos.

más del 60% se infecta coincidiendo con la caída de los linfocitos CD4+. hemos comprobado que los perros empiezan a infectar a los flebotomos a partir del segundo mes después de la infección experimental. que cuando se realiza xenodiagnóstico directo en perros asintomáticos (n=19). perniciosus por xenodiagnóstico directo. aproximadamente el 10% de los que ingieren sangre. La situación a la que se ha llegado por la ineficacia de los tratamientos y del sacrificio de los perros infectados. Eficaz o no.6% al 4. población difícil de identificar y. . pero hay muy pocos datos publicados. En un programa piloto en la isla de Elba. combinando el sacrificio y tratamiento. En un estudio de casos y controles para estimar el riesgo relativo de adquirir leishmaniasis visceral en casas donde hubiera habido algún enfermo reciente. con técnicas muy sensibles como la PCR o el western blot alcanzaría el 80% de los perros considerados “sanos”. Efectivamente. Hay constancia de investigaciones de las tres generaciones de vacunas en el perro. la eliminación de los perros infectados no es una medida que se acepte fácilmente por dueños.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 191 disminución de la incidencia de leishmaniasis humana (del 12 al 2 por mil) que se mantuvo varios años más tarde del quinquenio analizado13. No es de extrañar. De hecho.6% en dos años97. Pero aún más. precediendo a la aparición de la sintomatología. la PCR ha puesto de manifiesto la diseminación de parásitos por la piel y numerosos órganos. consiguieron bajar la incidencia canina del 11. la infectividad a los flebotomos está en relación inversa con el cociente de los linfocitos que tenga el perro104. no se pudo atribuir –con significación estadística– que la adquisición de leishmaniasis estuviera en relación con la presencia de perros. aunque el riesgo de contraerla era el doble en personas viviendo con canes54.208. en lo que se refiere coste–beneficio. el 54% son infectivos150. en un estudio con 393 perros. es el sacrificio de los perros y la más barata –cuando se logre– una vacuna efectiva68. incluso en perros sin síntomas. acontecimiento clave en la patogénesis de la leishmaniasis canina153. veterinarios y por la sociedad en general. En esta situación permanecen hasta que unos cuatro meses más tarde. En el análisis prospectivo de la infectividad a P. En Francia. por tanto. como ya hemos indicado. ha hecho sugerir que hay que cambiar la estrategia para centrarse en el desarrollo de una vacuna eficaz215. en relación con la tenencia o no de perros. lo que sin duda permite la transmisión a los flebotomos con facilidad. de incorporar a los programas de control24. tiempo en el que. Los dos problemas añadidos son el alto número de perros vagabundos o sin control veterinario que quedarían ajenos a cualquier programa de control (se calcula que en España podría ser hasta el 25% de los 4 millones de perros existentes) y la proporción de perros infectados asintomáticos que. utilizando modelos matemáticos se ha establecido que la medida de control menos ventajosa.

Los primeros experimentos se realizaron bañando perros con deltametrin. ha despertado un gran interés en los últimos años y es la realidad más prometedora en el control de la leishmaniasis canina (tabla 24). Para valorar el efecto repelente se utilizan dos parámetros. Hay básicamente dos tipos de efecto. se interrumpiría el ciclo. en el primer caso de manera más inmediata y en el segundo a más largo plazo. Su uso tiene como finalidad bajar el número de contactos entre el flebotomo y el perro. el grupo vacunado desarrolló anticuerpos neutralizantes pero no quedó –en cambio– protegido al ser desafiado66. asociada al muramil dipéptido como adyuvante. y el insecticida por el que el flebotomo que ha comido sangre del perro tratado muere. se utilizaron promastigotes de L. y en un sentido amplio. no hay todavía. de la mano de los datos prometedores de la vacuna de la leishmaniasis cutánea humana ensayada en Brasil e Irán. se alcanzó una elevación de anticuerpos (la banda de 85 KDa era muy marcada por western-blot) y linfoproliferación positiva. pero sin registrarse el efecto anti–alimentación102. Puesto que la aproximación de los flebotomos a su presa se hace en saltitos. infantum de 64–97 KDa. En el primer ensayo realizado con 10 perros en Brasil. cada ensayo requiere unas 100 hembras de flebotomo lo que supone más del doble para perpetuar la colonia. Un estudio de este tipo requiere unos 5000 flebotomos cada cuatro perros. presenta muchas lagunas en el seguimiento inmunológico de los perros. sin embargo. y la protección individual del animal. asociados a la BCG como inmunoestimulante. así. es muy difícil establecer si se trata de una aproximación o de un auténtico intento de picadura repelido por el insecticida. major muertos en el autoclave y asociando BCG. La dificultad de criar flebotomos en el laboratorio hace que los experimentos para valorar la eficacia de los insecticidas sea siempre en un número limitado de perros. En ambos casos. se logró que 9 quedarán protegidos por presentar pruebas de linfoproliferación positivas aunque no hay información sobre el seguimiento parasitológico144. braziliensis sonicados. Al ser un trabajo pionero. sin tener en cuenta las repeticiones de cada experimento para calcular la media y el seguimiento en el tiempo que hay que realizar. con 6 perros que recibieron tres dosis de promastigotes de L. datos sobre el grado de protección conseguido al desafiar los animales por estar en plena fase de seguimiento123. . En un trabajo reciente hecho en Marruecos.192 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO se utilizó la fracción purificada (LiF2) de L. el efecto anti–aterrizaje (“anti–landing”) y el efecto anti–alimentación (“anti–feeding”). Por otra parte. La utilización de insecticidas tópicos. el repelente por el que se interrumpe la transmisión al no llegar el flebotomo a ingerir sangre. como loción o incorporados en collares. por lo que generalmente sólo se utiliza el segundo concepto. consiguiéndose un efecto insecticida del 50% durante 70 días.

cae a cero hacia el día 14 y permanece muy bajo hasta el día 28. comercializado con el nombre de Scalibor. Tabla 24. sin embargo. perniciosus N1 perros Tratados n=7 No tratados n=8 Tratados No tratados n=5 n=2 Tratados No tratados n=2 n=2 Tratados n=4 No tratados n=4 Efecto repelente *anti–alimentación *tiempo eficacia 97% 38% 96% 25% 92% 4 semanas 6% 71. perniciosus P. pernicious P. El deltametrin penetra en el tejido celular subcutáneo y se distribuye por la grasa de la piel alcanzando todos los puntos del animal aunque hay más concentración en la proximidad del cuello y cabeza del animal. El efecto repelente es moderado pues los aterrizajes sólo disminuyen de forma clara hacia el séptimo día de aplicada la loción al tener este insecticida una baja presión de evaporación. 2000) P.5% 34 semanas 2 semanas . El efecto insecticida alcanzado es del 61% durante cinco semanas151. Control de la leishmaniasis canina mediante uso de insecticidas tópicos Presentación Nombre comercial Concentración País y referencia ( ) Flebotomo Baños – 25 mg/¿? Deltametrin China (Guanghua. 1997) EXspot (ScheringPlough) 2 mL Permetrin España (Molina.8mg/ml + 0. chinensis P. Más recientemente se ha ensayado la eficacia de una solución tópica de permetrin (EXspot) que se aplica en el dorso del perro y que se distribuye e impregna por el estrato córneo de la superficie del animal. bastaría un sólo collar al año para proteger.2mg/ml Scalibor (Intervet) 40 mg/g Deltametrin Francia (Killick. No se han notificado efectos secundarios. en efecto. consigue proteger del 96% de las picaduras durante 34 semanas118.3% 0. 1999) Duowin (Virbac) Permetrin + Piriproxifeno España (Molina. Este collar. el efecto anti–alimentación. el contacto entre ambos hace que el insecticida más próximo se libere de las partículas de tri-fenil fosfato + deltametrin que se encuentran en la matriz del PVC del que está hecho el collar. Es decir.LAS LEISHMANIASIS: DE LA BIOLOGÍA AL CONTROL 193 Más éxito ha tenido la utilización de collares con deltametrin que se va liberando de manera progresiva por acción del roce del collar con el pelo. 1990) Collar PVC Solución 65% 18.4% 3 semanas 10% 8-10 semanas 34 semanas Efecto insecticida *mortalidad *tiempo eficacia 25–64% 12% 61% 5 semanas 2% 23.

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El producto nacional bruto per capita era en 1999 de 4420 dólares/año en Brasil. En los países donde las leishmaniasis son más prevalentes. 1986. Rev. 55: 125–130 Harrison LH. incapacidad y muerte. 450 en la India.200 IMPACTO EPIDEMIOLÓGICO Epílogo En la medida que las leishmaniasis afectan a los más desfavorecidos su control se hace muy difícil.000 enfermos de leishmaniasis visceral. En primer lugar se requiere el tratamiento de los enfermos pero al propio coste de la medicación (desde 16 dólares en la India a 120 en Sudamérica o 150 en Europa) hay que añadir los gastos asociados como son las pérdidas en jornadas laborales. 14: 417–423 Dye C.1.3.000 en una población que no alcanzaba el millón de habitantes5. Como se ha indicado más arriba. El círculo vicioso pobreza–enfermedad se perpetúa de forma paradigmática en las leishmaniasis. Dis. cuando el problema de salud pública es grave y las condiciones económicas acompañan. la solución pasa por la justicia social y la ciencia. entre los países más afectados por las leishmaniasis4. 329 págs. desplazamientos. habían muerto 100. J. originando cepas resistentes y recayendo con posterioridad. la malnutrición favorece el desarrollo de la forma visceral2. World Health Organization. El ejemplo en el sur de Sudán durante la guerra civil reciente es ilustrativo: cuando se lograron tratar 15. Am. Hyg. 1993. Oxford University Press. 1996. Referencias 1 2 3 Desjeux P.6. Esta situación hace que muchos enfermos no se traten llegando al debilitamiento. Hyg. 2390 en Perú. Dermatol. 1996. o –en muchas otras ocasiones– que se realicen tratamientos parciales. etc. 370 en Bangladesh o 220 en Nepal. Infect. 51: 826–83 . la cobertura de la sanidad no alcanza en gran medida a estas capas sociales y el precio d1el tratamiento es prohibitivo para los pacientes. Trop. 1010 en Bolivia. En: World development report 1993: investing in health. 8: 447–453 4 5 6 World Bank. estancia durante un mes en los hospitales. TDR news37: 1 Trop. Med. El control programado de vectores y/o reservorios sólo se hace en situaciones poco comunes. 1991. Clin. Med.

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