ÉRICA LUANA – MED XI – UNIRV – 6ºP - FISIOPATOLOGIA

Anemia de doenças crônicas (ADC)

• Anemia da Inflamação → se desenvolve no contexto
de inflamação sistêmica devido à diminuição
produção de eritrócitos, acompanhada por
uma modesta redução na sobrevivência dos
eritrócitos.
• Hipoferronemia da Inflamação
• Primariamente associada a doenças infecciosas,
inflamatórias e neoplásicas.
• Característica típica: normocítica, normocrômica, hipoproliferativa.
A doença, assim como a anemia ferropriva,
caracteriza-se por baixos níveis séricos de ferro
(hipoferremia), mas difere da anemia ferropriva
porque os estoques de ferro são preservados nos
macrófagos medulares, bem como nos macrófagos
esplênicos e hepáticos que reciclam a senescência
eritrócitos. Assim, a anemia da inflamação é
principalmente um distúrbio da distribuição de ferro.

Patogênese – ADC
• Redução do número de células vermelhas produzidas pela medula óssea (MO).

• Fatores contribuintes:

1. Alterações induzidas pela Hepcidina no metabolismo do Ferro:

❖ Redução da absorção do Ferro pelo trato gastrointestinal

❖ Disfunção na liberação de Ferro pelos macrófagos

❖ Configurando: níveis baixos de Ferro no plasma, alterações no metabolismo da Hemoglobina

❖ Mudanças na Homeostase do Ferro na Anemia da Inflamação: a restrição de ferro na anemia da

inflamação é mediada pela interação de níveis aumentados de hepcidina com o exportador de ferro
ferroportina (Fpn). O excesso de hepcidina é exacerbado se a função renal estiver comprometida. Fe-Tf
denota complexo ferro-transferrina.

2. Inabilidade em aumentar a Eritropoese em resposta à Anemia.

3. Produção de Eritropoetina (EPO) relativamente reduzida.

4. Sobrevivência dos eritrócitos reduzida.

Desordens associadas: Inflamações, Infecções, Idade, Trauma, Malignidade e Autoimunidade Aguda e Crônica.

Patogênese – ADC – Papel das citocinas

• Atuação das Interleucinas (IL-1 e IL-6) e do Fator de Necrose Tumoral (TNF-alfa), pelos monócitos ativados.

• Desencadeiam cascata da Inflamação: secreção IFN-beta e IFN-gama pelos linfócitos T.

• IL-1 e TNF-alfa:

➢ Resposta reduzida da Medula Óssea à Eritropoetina.

➢ Apoptose dos precursores eritróides e expressão reduzida dos receptores de EPO nas células progenitoras.

❖ A inflamação sistêmica é caracterizada por altos níveis de citocinas que direcionam a hematopoiese para a
produção de células mieloides (seta verde grande) em vez de eritropoiese (seta vermelha) (interferon-γ), inibem a
proliferação de precursores eritroides (fator de necrose tumoral α [TNF-α] ), ativam macrófagos para
eritrofagocitose e, assim, encurtam a vida útil dos eritrócitos (interferon-γ) e inibem a liberação de ferro reciclado
dos macrófagos (interleucina-6 através da hepcidina), causando hipoferremia. A hipoferremia inibe a proliferação
de eritroblastos. As linhas tracejadas representam mediadores solúveis que regulam a eritropoiese durante a
inflamação.
 • No Painel A, a invasão de microrganismos, o surgimento de células malignas ou a desregulação autoimune
levam à ativação de células T (CD3+) e monócitos. Essas células induzem mecanismos efetores imunes,
produzindo assim citocinas como interferon-γ (de células T) e fator de necrose tumoral α (TNF-α),
interleucina-1, interleucina-6 e interleucina-10 (de monócitos ou macrófagos).
• No Painel B, a interleucina-6 e o lipopolissacarídeo estimulam a expressão hepática da proteína de fase
aguda hepcidina, que inibe a absorção duodenal de ferro.
• No Painel C, o interferon-γ, lipopolissacarídeo ou ambos aumentam a expressão do transportador de metal
bivalente 1 nos macrófagos e estimulam a captação de ferro ferroso (Fe 2+).
• A citocina antiinflamatória interleucina-10 regula a expressão do receptor de transferrina e aumenta a
captação mediada pelo receptor de transferrina de ferro ligado à transferrina em monócitos. Além disso, os
macrófagos ativados fagocitam e degradam eritrócitos senescentes para a reciclagem de ferro, um processo
que é ainda induzido pelo TNF-α através do dano das membranas dos eritrócitos e estimulação da
fagocitose.
• O interferon-γ e o lipopolissacarídeo regulam negativamente a expressão do transportador de ferro do
macrófago ferroportina 1, inibindo assim a exportação de ferro dos macrófagos, um processo que também é
afetado pela hepcidina. Ao mesmo tempo, TNF-α, interleucina-1, interleucina-6 e interleucina-10 induzem a
expressão de ferritina e estimulam o armazenamento e retenção de ferro dentro dos macrófagos.
• Resumindo, esses mecanismos levam a uma diminuição da concentração de ferro na circulação e, portanto,
a uma disponibilidade limitada de ferro para as células eritroides.
• No Painel D, TNF-α e interferon-γ inibem a produção de eritropoietina no rim. No Painel E, TNF-α, interferon-
γ e interleucina-1 inibem diretamente a diferenciação e proliferação de células progenitoras eritroides. Além
disso, a disponibilidade limitada de ferro e a atividade biológica diminuída da eritropoietina levam à inibição
da eritropoiese e ao desenvolvimento de anemia.
• Os sinais de mais representam estimulação e os sinais de menos inibição. e a interleucina-1 inibem
diretamente a diferenciação e proliferação de células progenitoras eritroides. Além disso, a disponibilidade
limitada de ferro e a atividade biológica diminuída da eritropoietina levam à inibição da eritropoiese e ao
desenvolvimento de anemia.

Patogênese – ADC – Hepcidina

• Proteína de fase aguda diretamente envolvida no metabolismo do Ferro.

• Componente da Resposta Imune Inata.

• Regula absorção de Ferro pelo intestino, transporte do Ferro através da placenta, liberação de Ferro dos
macrófagos.

• Inibe a atividade exportadora de ferro da ferroportina, controlando assim a transferência de ferro para o
plasma sanguíneo dos eritrócitos duodenais que absorvem o ferro, dos macrófagos que reciclam o ferro dos
eritrócitos senescentes e dos hepatócitos que armazenam ferro.

• Efeito: Ação da Ferroportina

• A hepcidina exerce sua função através da sua ligação à ferroportina, uma proteína presente na membrana
celular de macrófagos, enterócitos, hepatócitos e sinciciotrofoblastos placentários, impedindo a saída de
ferro das células. Após a formação do complexo hepcidina-ferroportina, este é internalizado e
posteriormente degradado nos lisossomas.

• Em condições patológicas, tais como deficiência de ferro e hipóxia, ocorre a redução da síntese hepática de
hepcidina. Já a presença de infecção, inflamação e atividade física induzem o aumento da síntese hepática
de hepcidina mediada pela interleucina
 • Ação da hepdicina no metabolismo do
ferro: ao formar o complexo com a
ferroportina leva à sua degradação. No
entanto, o ferro não é transportado
para o exterior da célula, e a absorção
é inibida (figura da esquerda). No
macrófago, o ferro fica acumulado no
seu interior, diminuindo o ferro
disponível para a eritropoiese (figura à
direita).

Significativa correlação com os níveis de IL-6,

sendo os valores maiores naqueles pacientes
que apresentavam características mais
agressivas da doença.
Epidemiologia – ADC
ADC é considerada a segunda maior causa de anemia.

• Frequentemente, a anemia em indivíduos com doenças inflamatórias é complexa e multifatorial.

• Desafio distinguir qual componente compete à ADC.

• AR: 33-60% dos pacientes.

• Anemia no Câncer: 30% dos casos ao diagnóstico, podendo alcançar taxas de até 63% dos casos ao longo do
tratamento.

• Mais comum nos casos de neoplasias hematológicas.

• ADC conta para 1/3 dos casos de anemia nos idosos – concomitância das doenças crônicas inflamatórias.

Apresentação clínica - ADC

Apresentação típica: condição clínica crônica que contenha componente inflamatório.
• Malignidades
• Infecção pelo HIV
• Desordens Reumatológicas (Colagenoses)
• Doenças Inflamatórias Intestinais
• Insuficiência Cardíaca
• Idosos
• Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
• Sintomas em quase totalidade dos pacientes estão correlacionados com a doença de base, ao invés
da anemia, que geralmente é de grau leve a moderado.
• Limitação das atividades cotidianas e do estilo de vida dos pacientes.
Apresentação clínica variante aguda -ADC
Anemia relacionada a eventos agudos pode ocorrer após:

• Cirurgias

• Traumas

• Sepse

• Infarto Agudo do Miocárdio

• “Anemia das Doenças Críticas”

Achados laboratoriais ADC

• Anemia de gravidade variável.

• Vários pacientes tem anemia leve, com Hemoglobina variando entre 10-11g/dL.

• Predomina: anemia normocítica, normocrômica.

• Em menos de 25% dos casos: anemia microcítica e hipocrômica.

• VCM E HCM: normais ou levemente reduzidos.

 • CHCM: não se altera.

• Anemias graves (Hb < 8g/dL): 20% dos casos.

• A contagem de reticulócitos é frequentemente baixa: refletindo a reduzida produção de células vermelhas

pela medula.

• Anemia pode ser acompanhada por elevação das citocinas e das provas de fase aguda (Fibrinogênio,
proteina C reativa, Ferritina, Haptoglobina, fator VIII).

• Ferro Sérico baixo.

• IST baixa ou normal.

• TIBC baixa (Transferrina baixa).

• 20% dos pacientes: deficiência de Ferro real.

• Ferritina sérica normal ou elevada.

• Receptor Solúvel de Transferrina (sTR): permite a medida quantitativa da atividade total de EPO.

➢ Sua concentração é diretamente proporcional à taxa da EPO e inversamente proporcional à disponibilidade

tecidual do Ferro.

➢ Desta forma, sTR é normal nos pacientes com ADC.

➢ Anemia Ferropriva: sTR está aumentado.

• Relação entre rTR/Ferritina.

• Esfregaço de sangue periférico: hemácias normocíticas e normocrômicas (75% dos pacientes).

• Podem também ser visualizadas alterações celulares que podem ser sugestivas de desordens sistêmicas.

• Estudo da Medula Óssea: macrófagos contém quantidades de ferro normais ou elevadas.

• Precursores eritróides estão diminuídos ou ausentes.

Diagnóstico ADC
• ADC: suspeitar em paciente com processo infeccioso agudo ou crônico, desordem inflamatória ou
condição neoplásica associada a anemia leve ou moderada, normocítica e normocrômica,
hipoproliferativa.

• Diagnóstico:

1. Ferro Sérico reduzido

2. TIBIC baixo

3. Saturação de Transferrina baixa (IST baixa)

4. Ferritina Sérica aumentada ou normal

5. Proteína C reativa elevada

Outros testes laboratoriais:

1. Níveis séricos de EPO normais ou levemente reduzidos

2. Contagem de Reticulócitos geralmente reduzida

3. rTR normal

4. Relação rTR/Ferritina reduzida

 5. Níveis de Hepcidina elevados.

Diagnóstico diferencial ADC

1. Deficiência de Ferro:

• Pode ser isolada e/ou concomitante.

• Principal diagnóstico diferencial.

• Podem contribuir para diferenciar: rTR/Ferritina, níveis de rTR, VCM, HCM, reticulócitos.

• MO: deficiência de Ferro em macrófagos e eritrócitos.

2. Síndromes Mielodisplásicas

3. Anemias Sideroblásticas: anéis sideroblásticos.

4. Anemia de Doença Renal Crônica

5. Anemia das Doenças Endocrinológicas

Anemias Graves: Anemia Ferropriva, Talassemias, Anemias Sideroblásticas e Síndromes Mielodisplásicas.