Tolerancia y autoinmunidad

Alfredo Prieto Martín

Universidad de Alcalá
alfredo.prieto@uah.es
http://www2.uah.es/problembasedlearning

Unidad
mixta
CSIC/
1
UAH

La autoinmunidad se produce cuando nuestro sistema inmune

responde especifica y agresivamente contra antígenos propios
dañando los tejidos donde se encuentran.
„ Patógenos ser humano reumatólogo
Etiologia no
conocida
Tratamientos
sintomáticos
poco eficaces

Microfotografia de la El Reumatólogo. Altorelieve

piel en piedra de la "Necrópoli
del hombre mas sexi del Porto" de Roma.
del mundo
(después de la ducha)
Sistema inmune (II - V siglo D.C.)

El riesgo de autoinmunidad es el precio de la capacidad de respuesta antígeno

específica contra los patógenos.
Los ratones deficientes en recombinasas, sin linfocitos antígeno específicos no sufren
2
autoinmunidad pero no tienen capacidad de defensa antígeno específica

1
 Plan de las clases sobre autoinmunidad
„ Autoinmunidad, tolerancia, discriminación propio extraño
„ Etiología ¿Cómo se originan las enfermedades autoinmunes?
„ Mecanismos de autoinmunidad
„ ¿Enfermedades de células T y por autoanticuerpos?
„ Mecanismos que previenen la autoinmunidad
‰ Tolerancia central y sus raros fallos
‰ Tolerancia periférica y sus diversos mecanismos de ruptura
1. Tolerancia recesiva
1. Eliminación física (apoptosis) .

2. Inactivación funcional (anergia) .

2. Ignorancia inmunológica por inaccesibilidad

1. Privilegio inmunológico, gónadas, ojos, SNC.

2. Secuestro nuclear de moléculas no presentadas en moléculas de
histocompatibilidad
3. Tolerancia dominante
1. Generación de células T y B con actividad reguladora negativa/supresora.

3
„ Infección y autoinmunidad

Enfermedades autoinmunes
„ Se producen cuando las respuestas inmunes adaptativas (antígeno específicas) se dirigen
contra determinados antígenos propios. Esto ocurre por la activación especifica de linfocitos
autorreactivos
„ En cada enfermedad autoinmune el fracaso de la tolerancia, se produce contra determinados
antígenos.
„ La distribución órgano especifica o ubicua de los autoantígenos determina la extensión
órgano específica o sistémica de la enfermedad
„ La persistencia de células T y B memoria específicas de autoantígenos y poderosos
mecanismos de amplificación inflamatorios son mecanismos patogénicos muy
relevantes.
„ Hasta hace poco solo podíamos tratar síntomas: inflamación y dolor pero recientemente hemos
podido interferir en los mecanismos con anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente
contra células y moléculas del sistema inmune.
„ Anti-TNFα
„ Anti CD20

2
 Inhibición de linfocitos T
„ Inmunosupresores: Ciclosporina, FK506 y Rapamicina

‰ La ciclosporina el agente inmunosupresor más importante en la práctica

clínica, con ella comienza la era moderna en el trasplante.

„ Inhibe la transcripción de la interleucina, bloquea el crecimiento y

diferenciación de células T dependiente de la IL-2 .

„ Inconveniente toxicidad renal considerable.

‰ FK506 Margen terapéutico más amplio. Streptomyces FKBP

(tacrolimus)

‰ Rapamicina Streptomyces Rapa nui inhibe transducción desde IL-

2R (Sirolimus) 5

Mecanismo de acción

mTOR-IL-2 sirolimus (rapamicina) CaN-TCR tacrolimus FK506 y ciclosporina

TCR
IL-2R

3
 Tratamientos inmunosupresores:
Inhibición de linfocitos B
„ Rapamicina (sirolimus)inhibe señalización de IL-2 e IL-4

„ DUP 785(Brequinar) un inhibidor nocompetitivo de la

dihidroorotatodeshidrogenasa mitochondrial

„ 15-deoxispergualina (spanidin) detiene la maduración de linfocitos T y

B

„ Rituxan Rituximab Anti-CD20 Anticuerpo especifico del antígeno de

células B CD20

Inhibición de la inflamación
„ Bloqueo de transcripción y secreción de citocinas

„ Corticosteroides

‰ Inhiben síntesis de citocinas proinflamatorias y de prostaglandinas, oxígeno u

óxido nítrico.

‰ Reducen la activación de células endoteliales.

„ Nuevos agentes antinflamatorios:

‰ Antagonistas del TNFα

„ Anticuerpos anti TNFα Infliximab

8
„ Receptores solubles de citocinas TNF-Rs Enbrel (Etanercept)

4
 Corticosteroides
‰ Inhiben síntesis de IL-1, IL-6 y TNFα. Producción de
prostaglandinas, oxígeno u óxido nítrico

‰ Reduce activación de células endoteliales.

x4

Tratamientos inmunosupresores:
Inhibición de linfocitos T

„ Toxinas metabólicas: Azatioprina y ciclofosfamida interfieren en el

metabolismo del DNA y eliminan células proliferantes.

„ Eliminan linfocitos T y B activados

„ Se han descubierto recientemente nuevos mecanismos de acción de la

azatioprina sobre proteínas G que regulan la degranulación del macrófago y la
coestimulación del infocito T a través de CD28.

10

5
 Azatioprina y ciclofosfamida

11

Metrotexato

El metotrexato es un antimetabolito estructuralmente análogo al ácido fólico.

El mecanismo de acción de este fármaco consiste en una alteración en la
síntesis del ADN mediante inhibición de la dihidrofolato reductasa.

12

6
Remicade : de velopment clinical dat a - F. Cornillie, Ph. D. Centocor Europe

Chimeric A2 (cA2) Monoclonal Antibody

Infliximab
Mouse
(Binding Site for TNFα)
Human (IgG1) κ

κ
• Chimeric (mouse/human)
IgG1 monoclonal antibody

• Binds to TNFα with high

affinity and specificity
Knight J M, et al. Molecular Imm unology. 1993 ; 16:144313-53.
Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif ( GETAID) - Réunion investigateurs - Paris le 26/02/00

TNF INHIBITION WITH ENBREL (et aner cept ) ®

ENBREL Inhibits Activation

of Cell-Surface Receptors
ENBREL has been designed to
complement the body’s natural
TNF inhibition of TNF 1
TNF

ENBREL

ENBREL

Reference: 1. Data on file, Immunex Corporation, Seattle, Wash.

14

7
 Tratamientos dirigidos contra células secretorass de
autoanticuerpos y presentadoras de autoantígenos
AntiCD20 Rituxan rituximab

15

Reactividad a lo extraño y tolerancia a lo

propio
„ Es inevitable que la generación de receptores por recombinación produzca algunas células con
receptores afines por antígenos propios (autorreactivas).

„ Para que haya tolerancia las células antígeno específicas deben distinguir si son autorreactivas o
no.

„ Si una célula reconoce antígeno inmediatamente tras reordenar su receptor antigénico en los
órganos linfoides primarios sufrirá procesos que producirán tolerancia:
‰ Deleción eliminación del clon autorreactivo

‰ Edición de receptores generación de otro receptor distinto

‰ Anergia incapacitación para la respuesta

‰ Diferenciación a célula reguladora negativa inhibe respuestas de otras células T

„ Algunas células autorreactivas pueden escapar a estos procesos y madurar. En la periferia también
hay mecanismos que controlan su activación (concurrencia de segundas señales) pero si estos fallan
(fallo en cadena) podrá iniciarse una respuesta autoinmune

16

8
 Discriminación entre lo propio y lo extraño
„ Las diferencias entre lo propio y lo extraño son sutiles:
1. En el Órgano Linfoide Primario lo que hay es propio, luego la célula que reconoce
antígeno en OLP es autorreactiva.
2. Lo propio tiene una concentración alta y constante mientras que lo extraño tiene
una concentración que aumenta rápidamente.
3. Lo extraño siempre es presentado por APCs con capacidad coestimuladora que han
sido activadas a través de sus PAMP. Lo propio es presentado en la mayoría de las
ocasiones por APCs sin señales coestimuladoras.
„ En cepas de ratón susceptibles la autoinmunidad puede provocarse por inyección
de autoantígenos acompañados de adyuvantes que contienen moléculas bacterianas.
„ Adyuvante estimula a APCS a aportar señales coestimuladoras con lo que se rompe la
tolerancia periférica

17

¿Qué inicia la respuesta inmune contra los

autoantígenos?
„ En humanos autoinmunidad surge a veces tras infecciones que
activan clones autorreactivos pero en la mayoría de las
ocasiones no conocemos que inició la respuesta autoinmune.

„ En muchos modelos animales la autoinmunidad surge sin la

participación de agentes infecciosos ni estímulos
antigénicos exógenos.

„ En estos casos son alteraciones en la regulación de las

respuestas inmunes las que producen el inicio de la
autoinmunidad.

18

9
 ¿Podemos hablar de enfermedades autoinmunes
causadas por anticuerpos y otras causadas por células T?
„ En modelos animales las enfermedades autoinmunes pueden ser transferidas por
anticuerpos o por células T.
„ Estos experimentos demuestran, que parte del sistema inmune es patogénica, que
función efectora una vez establecida provoca el síndrome
„ Miastenia vs esclerosis múltiple

„ Algunas funciones efectoras predominan en determinadas enfermedades pero es una

simplificación excesiva hablar de enfermedades autoinmunes causadas por
autoanticuerpos y de enfermedades mediadas por células T

19

No hay enfermedades exclusivamente de células T,

ni autoinmunidad solo por anticuerpos.
„ Las enfermedades autoinmunes como las
cooperación
respuestas específicas a patógenos implican a
linfocitos T y B y a células dendríticas
presentadoras de antígenos para su iniciación
‰ Las respuestas T son potenciadas por
T B
presentación de ag por células B. Diabetes en
ratón NOD requiere células B para iniciación.
‰ En Lupus murino las respuestas de producción
de autoanticuerpos requieren de la colaboración
de células T
presentación
‰ Esta dependencia mutua puede permitir
bloquear el proceso al actuar sobre un
elemento necesario ej anti CD20 Infiltración y
Autoanticuerpos
lesión tisular

Autoantígeno 20

10
AntiCD20 en Artritis Reumatoide “una
enfermedad de células T”
„ En pacientes refractarios a MTX

„ Rituxan más ciclofosfamida y prednisolona

„ Rituxan funciona.

21

AntiCD20 en LES
„ Hay pacientes en los que antiCD20 depleciona las células B
(Depleters) y otros en los que no (non depleters). Sólo se observa
respuesta clínica en los primeros. La depleción dura un año

„ No funciona en pacientes de raza negra con un alelo que produce

un Fc-RIIIa de baja afinidad (baja ADCC)

„ Pacientes con lupus agudo responden dramáticamente.

„ Anticuerpos antiDNA no bajan tanto como baja la actividad de la

enfermedad. A largo plazo (1 año) disminuyen anticuerpos.

„ Algunos pacientes desarrollan una respuesta permanente.

22

11
 ¿Qué nos enseñan los resultados de los
estudios de tratamiento con anti-CD20?
„ Respuesta clínica depende de la desaparición de la célula B
pero no de la desaparición de los autoanticuerpos.

„ Papel como presentadora de autoantígeno ¡es más importante

para el mantenimiento de autoinmunidad que como secretora de
anticuerpos!

„ La célula B es patogénica incluso en ratones mutantes en los

que las células B no pueden secretar anticuerpos

23

Retroalimentación de la autoinmunidad por la presencia de células

memoria, la inflamación y la disponibilidad de autoantígeno
Intervención
terapéutica
Disponibilidad de futura Persistencia de
autoantigeno para Linfocitos memoria
presentación por auto antígeno
DC y BC específicos

Presencia de Reactivación de
autoantigeno linfocitos
secuestrado autorreactivos

Inflamación y Intervención terapéutica

destrucción del actual
tejido diana

24

12
 Epitope spreading

„ Inmunidad inicial a un epítopo lleva a

inmunidad frente a otros de la misma
proteína e incluso frente a otras proteínas del
mismo tejido.

„ EAE inducida por inyección de un péptido de

MBP estimula células autorreactivas contra
otros.

25

Múltiples mecanismos previenen la

autoinmunidad
„ La reactividad rápida contra los patógenos provoca un
riesgo residual de autoinmunidad.

„ Serie de controles sucesivos en capas que protegen de la

autoinmunidad, sin interferir con la capacidad del sistema
inmune para responder frente a patógenos.

„ Linfocitos T y B están sujetos a mecanismos de tolerancia

central y periféricos.

26

13
 Tolerancia central

„ La deleción de precursores de las células T y B en

órganos linfoides primarios: timo y médula ósea
respectivamente.

„ Tolerancia periférica
„ Procesos de inducción de tolerancia que, tienen lugar
en periferia y afectan a linfocitos T y B maduros.

27

Primer punto de control: deleción o

inactivación de linfocitos autorreactivos
recién formados
„ Recombinación V(D)J produce células de reactividad impredecible.

„ Algunos son fuertemente autorreactivos son eliminados o forzados a

volver a recombinar con lo cual dejan de expresar un receptor
autorreactivo.

„ Débilmente autorreactivos son inactivados funcionalmente se vuelven

anérgicos

„ No hay enfermedades autoinmunes que se deban a un fallo completo de

estos mecanismos. Algunas si se asocian a fallos parciales de la
tolerancia central.
28

14
 Eliminación clonal de linfocitos T (timo)
1. Selección positiva de
TCR funcionales

2. Selección negativa de
células autorreactivas

29

Selección clonal de células B (Médula ósea)

30

15
 Edición de cadena ligera de receptores por
la célula B

Reordenamientos sucesivos

31

Fallos en tolerancia central: ausencia de

expresión de genes propios en OLP
„ Un defecto en el gen para el factor de trascripción (AI RE) produce el APECED
(autoinmune-polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy).
„ Ratones KO para este gen no expresan muchos de los genes “periféricos en el
timo” y sufren un síndrome autoinmune similar.
„ La incapacidad de expresar genes que codifican antígenos propios en el timo
predispone a la autoinmunidad que se produce a continuación una vez que
fracasan los desbordados mecanismos de tolerancia periférica.
„ Sin embargo la mayoría de las enfermedades autoinmunes en humanos no se
deben al fracaso de la tolerancia central sino al de la tolerancia periférica.

32

16
 La presencia de células T autorreactivas en
periferia es normal
„ Los individuos sanos tienen células autorreactivas en periferia, pero estas
no están activadas y exhiben un fenotipo naive o regulador negativo de
la autoinmunidad.

„ La activación de células autorreactivas requiere un encuentro con

autoantígeno en unas condiciones de adyuvancia (infección,
destrucción tisular).

„ Se generan linfocitos T y B efectores autorreactivos que en función de

su tipo de respuesta serán autoagresivos o reguladores negativos de la
autoinmunidad

„ En pacientes con enfermedades autoinmunes las células T

autorreactivas en periferia adquieren fenotipo efector autoagresivo y
memoria 33

Tolerancia periférica
Capacidad de bloquear la activación de linfocitos maduros
para que produzcan una respuesta inmune frente a un
antígeno concreto.

Activación-Desactivación La coestimulación es necesaria

para la respuesta inmune. La ausencia de coestimulación
(segundas señales) promueve la tolerancia.

1 +2 Activación de células que reconocen antígeno: se basa en

capacidad para integrar información proveniente de la
célula que le presenta el antígeno. Reconocimiento
antigénico más señales coestimuladoras.

1 sin 2 Desactivación la célula activada no obtiene señales de

coestimulación de la APC que le presenta el antígeno
reconocido.

Tolerancia pasiva o recesiva por eliminación o inactivación de

células autorreactivas

Tolerancia dominante respuestas de unas células que inhiben

la respuesta inmune de otras
34

17
Mecanismos de tolerancia periférica en
linfocitos maduros:
„ Mecanismos que evitan que los linfocitos autorreactivos se activen en periferia y
se conviertan en células efectoras y memoria autoagresivas.
1. Tolerancia pasiva o recesiva
1. Eliminación física (apoptosis) .
2. Inactivación funcional (anergia) .

2. Ignorancia inmunológica por inaccesibilidad de autoantígenos

1. Privilegio inmunológico, gónadas, ojos, SNC.
2. Secuestro nuclear de moléculas no presentadas en moléculas de
histocompatibilidad
3. Tolerancia dominante
1. Generación de células T y B con actividad reguladora negativa/supresora.

35

Fallos en la apoptosis de células T y B

maduras
„ Sistema Fas FasL
‰ Ratones con mutaciones en este sistema tienen linfocitosis y sufren un
síndrome auto inmune similar al lupus.
‰ Esto puede indicar que células autorreactivas maduras que son activadas
por autoantígenos deben ser controladas por medio de su apoptosis
apara evitar la autoinmunidad.
‰ ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) mutación dominante de
Fas o defectos en señalización de caspasas. Acumulan células DN,
hipergammaglobulinemia, pero raramente desarrollan anticuerpos
antinucleares y patología renal lúpica

„ Transgénicos para bcl2 (protector de apoptosis) y KO para bim

(proapoptótico) sufren autoinmunidad

36

18
 Antígenos extracelulares en forma no
inmunogénica pueden pasar a serlo
„ Ig monomérica no provoca entrecruzamiento de los
receptores de las células B reactivas frente a la Fc
de la IgG.
„ Cuando hay inmunocomplejos por infección, la IgG
multivalente de los inmunocomplejos estimula a las
células productoras de factor reumatoide.
„ El factor reumatoide facilita la eliminación de
complejos inmunes. Pero si el aclarado de
inmunocomplejos es defectuoso la producción de
RF se mantiene favoreciendo la inflamación
activando el complemento y a las células
inflamatorias.

37

células B productoras de RF como

activadoras de células T autorreactivas
„ Las células B productoras de RF, no solo producen
anticuerpos, también presentan antígenos.

„ Recogen antígenos de los inmunocomplejos, los

endocitan y los presentan en los folículos primarios
y en la zona del manto de folículos secundarios del
bazo.

„ AI presentar antígenos de los inmunocomplejos, las

células productoras de RF amplifican reacciones
contra antígenos extraños y propios al presentarlos
a células T cooperadoras.

„ En presencia de autoanticuerpos las células

productoras de RF estimulan a las células T
autorreactivas. 38

19
 Antígenos secuestrados adquieren capacidad
inmunogénica si son liberados
„ Antígenos secuestrados en los sitios inmunológicamente privilegiados son ignorados al
no entrar en contacto no producen activación pero tampoco producen tolerización.
„ Peculiaridades de los sitios inmunológicamente privilegiados
‰ La comunicación con el resto del organismo es atípica. El fluido extracelular no pasa a través de
vasos linfáticos convencionales. Barreras tisulares (como la barrera hematoencefálica) excluyen la
entrada de linfocitos naives.

‰ Se produce TGFβ que induce respuestas th2 frente a los antígenos que se liberan
‰ Se expresa FasL que induce la apoptosis de linfocitos activados que expresan Fas.

„ Sin embargo si el secuestro se rompe los antígenos secuestrados pueden ser el objeto de
ataques autoinmunes.
‰ se puede producir activación y autoinmunidad

‰ Ratones pueden ser inmunizados con péptido de MBP y adyuvante de Freund.

‰ La infección de estos sitos puede atraer células T efectoras que producen citocinas que a su vez
alteran las barreras tisulares permitiendo el paso de antígenos y células autorreactivas.

39

Lo mismo aplica a antígenos nucleares

„ En autoinmunidad sistémica se produce una
respuesta selectiva contra autoantigenos
intracelulares y especialmente frente a
componentes del núcleo.
„ Muchos autoanticuerpos reconocen antígenos
nucleares secuestrados habitualmente tras dos
membranas
„ Cuerpos apoptóticos rodeados de membrana
impiden la liberación de estas partículas

„ Debris de células apoptóticas no provoca

„ Necrosis
respuestas inmunes pues los macrófagos que las
fagocitan producen TGFβ e IL-10
„ Aclarado deficiente de debris apoptotico lleva a su
degradación y su conversión en partículas
inmunoestimuladoras que desencadenan respuestas
autoinmunes
y efectos adyuvantes de
microorganismos pueden ser importantes en la
iniciación de la inmunización con DNA.
‰ DNA de mamífero no inmuniza si no esta unido a
proteínas catiónicas con BSA metilada
‰ DNA dañado por UV es mucho más inmunogénico

„ Defectos en C1q o CR2 provocan lupus en ratones ‰ DNA bacteriano CpG DN acelera desarrollo de lupus
y humanos en modelos animales

„ Células B productoras de anti-DNA endocitan

histonas y otras proteínas nucleares asociadas al
DNA y presentan sus péptidos a linfocitos 40 T
autorreactivos

20
 Fallos en periferia: células débilmente autorreactivas
en condiciones normales pueden ser activadas por
antígenos “liberados” ¿De donde obtiene la segunda señal la
„ Individuos con enfermedades autoinmunes célula B autorreactiva?
presentan frecuentemente anticuerpos frente a Células B especificas de DNA pueden
múltiples componentes de partículas reconocer cromatina libre y ser
intracelulares como nucleosomas, proteínas coestimuladas a través del TLR-9 por
secuencias CpG no metiladas producirán
ribosómicas, nucleolos, centrómeros, snRNPs.
autoanticuerpos y presentarán
Estas partículas inmunizan a células B que autoantígenos derivados del procesamiento
reconocen alguno de sus componentes. de antígenos nucleares.
„ La inflamación y la destrucción tisular causan
muerte celular, liberación de antígenos
intracelulares que combinada con defectos de
aclarado (ej. de complemento) conduce a la
degradación y destrucción de los cuerpos
apoptóticos.
„ Esta basura intracelular activa a linfocitos B
autorreactivos que además actúan como células
presentadoras de antígenos para los linfocitos
autorreactivos.

41

Autorreactividad ≠ Autoinmunidad
„ En función de las citoquinas que expresen al reconocer el
autoantígeno.

„ Las células T autorreactivas pueden ser patogénicas o

supresoras de las patogénicas.

„ Ej. Si un linfocito autorreactivo produce IL-10 cuando reconoce

un ag. suprimirá las respuestas contra él.

„ Modulación inmune, control de la enfermedad por el cambio de

los patrones de citocinas producidas por las células
autorreactivas.

42

21
 Lecciones de los modelos animales sobre
la supresión
1. La autoinmunidad es dependiente de células T y suele requerir a
celulas B autorreactivas como presentadoras de autoantígenos

2. Autoinmunidad es suprimible. El establecimiento de tolerancia por

transplante de células T reguladoras negativas o supresoras indica
que una pequeña proporción de estas células T puede dominar a las
células T agresoras.

3. Carácter dominante e infeccioso de la supresión. T supresoras

reclutan a T novatas para que adquieran funciones supresoras o
reguladoras.

43

Las respuestas autoinmunes pueden ser controladas

en varias etapas

„ Las células autorreactivas una vez activadas pueden ser todavía

reguladas:

‰ Intrínsecamente autolimitación de la capacidad de respuesta por medio

de la limitación de la proliferación y supervivencia del clon.
„ Las respuestas inmunes terminan en la muerte de la inmensa mayoría de las
células que participan en ellas.

„ Los linfocitos activados y efectores son dependientes de la re-estimulación

antigénica, son muy susceptibles a la apoptosis, expresan Fas y son
sensibles a la muerte programada inducida por la activación.

‰ Extrínsecamente por células T reguladoras que suprimen su respuesta

44

22
 Las células T reguladoras se originan en el timo
tras el reconocimiento de antígenos propios
„ En ratones timectomizados al nacimiento se produce: un síndrome autoinmune y la
ausencia de una población de linfocitos T CD4+CD25+.
„ La transferencia de células CD25+ desde ratones adultos previene el desarrollo de la
enfermedad autoinmune en los animales timectomizados.
„ Las células reguladoras de tolerancia actúan sobre otras células en la periferia suprimiendo
de manera dominante su actividad autoinmune.
„ Incluso pueden transmitir a células suprimidas la adopción de función inmunosupresora. Esta
propiedad se ha denominado “tolerancia infecciosa”
„ Otra característica muy interesante de estas células es que una célula reguladora suprime
linfocitos que reconocen distintos autoantígenos de un mismo tejido o presentados por la
misma APC. También suprimen respuestas a antígenos exógenos presentados por la misma
APC.
„ Estas células podrían ser de interés para terapias celulares
„ ¿Es un mecanismo de tolerancia central o periférico?

45

Las células T reg se originan en el timo al reconocer

un autoantígeno con intensidad moderada
„ En ratones que expresan un receptor
transgénico que reconoce una
hemaglutinina del virus de la gripe salen
células normales.
„ Cuando se cruzan con otro ratón que
expresa la hemaglutinina transgénica en
el epitelio tímico, no se produce
autoinmunidad y los linfocitos T
transgénicos de la F1 salen CD25+.
„ Células con afinidad intermedia por
autoantígeno expresan el gen FoxP3 que
es esencial para su diferenciación en
células Treg que expresan CD25 e IL-10.
„ Un raro síndrome autoinmune
denominado IPEX (immunodysregulation,
polyendrocrinopathy and Enteropathy X
linked) se ha atribuido a una alteración en
FoxP3.
„ Un síndrome similar se produce en el
ratón scurfy deficiente en Fox P3.

46

23
 Existen otros tipos de células reguladoras

„ Células Th3 producen IL-4, IL-10 y

TGFβ

„ Células Tr1 TGFβ pero no IL-4,

necesitan IL-10

„ Células NK/NKT

„ Células CD8

„ Células B autorreactivas productoras

de IL-10, su trasplante previene EAE

47

Los mecanismos por los que las células

reguladoras inhiben a las autoagresivas son
variados
„ Producción de citocinas inhibidoras

‰ IL10

‰ TGF-β

‰ Inhiben a linfocitos T y a APCs

„ Regulación dependiente de contacto

‰ CTLA-4

„ Inducción de muerte celular

‰ FasL 48

24
Resumen

„ Fallos en coestimulación

„ Ruptura de secuestros

„ Células productoras de RF y anti DNA presentan

antígenos a células T autorreactivas

„ Autorreactividad ≠ Autoinmunidad

„ Treg es un mecanismo central y periférico

49

Tolerancia T

„ No se producen enfermedades autoinmunes por

defectos espontáneos en la selección tímica
negativa.

„ Sin embargo la procainamida altera selección

negativa y provoca exportación tímica de linfocitos
autorreactivos para cromatina.

„ Alteración de la generación de Treg en timo

produce autoinmunidad.

50

25
 Tolerancia B
„ Alteración de procesos de activación de célula B produce
autoinmunidad
‰ Sobreexpresión de CD19 provoca hipergammaglobulinemia,
autoanticuerpos y enfermedad autoinmune
‰ Delección de Lyn enfermedad autoinmune sistémica.

‰ Deficientes en PD-1, CD22, TGFβ, FcgRIIb y SHP-1

„ Liberación de antígenos intracelulares por necrosis o aclarado

defectuoso de cuerpos apoptóticos los vuelve inmunogénicos para
células B.

51

Transducción de señal de reconocimiento antigénico en

células B
Costimuly-dependent Stimuly dependent
Tirosine kinase Coreceptor-dependent Activation of PTP by
activation of NFκB activation negative costimulators
inhibition of PTP

Ag C3d –(Coligando)

CD40
IgM
Y
IgαIgβ

ITAM
CD21/CD19

Lyn
CD22
FcIgG
CD72

ITIM
Slp65
NFκB SHP-1
ITAM-dependent SHIP
signal amplification (PTP)
SyK
Diferenciación Proliferación
B
52
Cambio de isotipo

26
 Infección y autoinmunidad
„ Los microorganismos patógenos emplean estrategias para
eludir la respuesta inmune del huésped.

„ Estas estrategias pueden provocar respuestas

autorreactivas frente a antígenos propios del huésped que
a su vez pueden desencadenar patologías autoinmunes.

„ Estas estrategias son el mimetismo molecular y los

compuestos promotores de activación policlonal.

53

Mecanismos de ruptura de la
tolerancia: mimetismo molecular
„ Los patógenos imitan moléculas del huésped para beneficiarse de la
tolerancia a antígenod propios y eludir la respuesta inmune.

„ Algunas de sus proteínas contienen secuencias similares a otras del

huésped, Si este responde frente a aquellas proteínas, los receptores
reconocerán antígenos propios (reacción cruzada) y el huésped sufrirá
autoinmunidad.

„ Así los mecanismos que mantienen la tolerancia al antígeno propio

contribuyen a inhibir la respuesta inmune frente al patógeno.

54

27
 Mecanismos de activación de linfocitos
autorreactivos por patógenos

1. Activación policlonal por compuestos

bacterianos como los superantígenos.

2. Activación específica por antígenos de

patógenos que mimetizan antígenos propios.

55

Modelos experimentales de mimetismo

molecular
„ La inyección en animales de experimentación de
antígenos capaces de estimular respuestas inmunes
cruzadas frente a antígenos propios inducen
enfermedades autoinmunes:
‰ Tiroiditis

‰ Artritis inducida por colágeno (CIA)

‰ Encefalitis alérgica experimental (EAE, modelo exp. de la EM).

„ Las enfermedades autoinmunes inducidas por reacción

cruzada suelen ser específicas de tejido o de órgano.56

28
 Mecanismos de ruptura de la tolerancia: compuestos
promotores de activación policlonal

„ Activan de modo antígeno-independiente a linfocitos T o

B, algunos de los cuales pueden ser autorreactivos.

„ Su diferenciación en efectores provoca autoinmunidad.

„ La activación policlonal se asocia al desarrollo de

enfermedades autoinmunes sistémicas.

57

Lipopolisacaridos y superantígenos
„ Los lipopolisacáridos de las paredes celulares bacterianas
pueden activar policlonalmente a las células B y otras
APCs

„ Los super-antígenos bacterianos pueden provocar la

activación policlonal de los linfocitos T.

„ La activación policlonal de linfocitos Th autorreactivos

cooperadores puede estimular la producción de
autoanticuerpos por células B.

58

29
 Ejemplos clínicos de mimetismo molecular

„ Asociación causal clara

‰ Fiebre reumática La reacción cruzada entre antígenos de la proteína
M del estreptococo grupo A, y la miosina del huésped desencadena
procesos inflamatorios en tejidos musculares (miocardio).
‰ Espondiloartropatías Se producen tras infecciones por Yersinia
enterocolica, Klebsiella pneumoniae, Shigella flexneri
‰ Autoinmunidad sistémica Tras infecciones por EBV y mycoplasma
„ Vasculitis tras infecciones por meniingococos, ritketsias y espiroquetas

„ Asociación probabilística
‰ Artritis reumatoide Virus Ebstein-Bar
‰ Esclerosis múltiple Herpesvirus 6

59

Otros mecanismos de ruptura de la

tolerancia inmunológica.
1. La expresión alterada en células presentadoras de antígeno no
profesionales como las células endoteliales, de moléculas de
histocompatibilidad de clase II y de moléculas coestimuladoras puede
promover la activación de linfocitos T autorreactivos.

2. La activación inadecuada del complemento puede desencadenar la

formación de autoanticuerpos y la amplificación de respuestas
autoinmunes.

3. Alteraciones en mecanismos de activación de los linfocitos T pueden

resultar en la activación de linfocitos T autorreactivos.

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