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LA MEDICINA HOY

Qu hacer frente al aumento de la resistencia a los antibiticos?

F.J. Candel, M. Matesanz, I. Candel, C. Betriu y J.J. Picazo
Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.

on numerosos los estudios que demuestran de forma evidente el aumento de resistencia a los antibiticos de los microorganismos que ms frecuentemente causan infecciones de la comunidad y del entorno hospitalario. A pesar de que el nmero de antimicrobianos ha aumentado notablemente en la ultima dcada, su efecto en el tratamiento de las enfermedades infecciosas no ha sido tan bueno como se esperaba. Quiz tenga relacin con que la mayora de las nuevas molculas tiene un espectro superponible al de las previas y se ve afectada por mecanismos de resistencia similares. Afortunadamente ha mejorado su farmacocintica y por tanto su posologa, lo cual repercute en un mayor cumplimiento del tratamiento y menor seleccin de cepas resistentes. Las causas del incremento de la resistencia a antibiticos son variadas. En primer lugar las debidas al uso indiscriminado de los antibiticos por parte del mdico. En segundo lugar estaran las derivadas del enfermo, en ocasiones inmunodeprimido (VIH, neoplasia, etc.), con largas hospitalizaciones, tratamientos prolongados y dispositivos permanentes (vas perifricas, sondas, etc.) que favorecen la seleccin de cepas resistentes. Con causa en el propio enfermo son las resistencias subsecuentes a la automedicacin y al incumplimiento teraputico una vez comenzada la mejora clnica del cuadro. Igualmente contribuira a este problema la dispensacin de antibiticos sin receta mdica en las farmacias. Existen, adems, resistencias derivadas de la farmacocintica del antimicrobiano, ya que la disminucin en la concentracin plasmtica del antibitico podra favorecer la seleccin y el crecimiento de cepas resistentes. Por ltimo, las instituciones sanitarias deberan contribuir a paliar este grave problema aumentando las campaas informativas en la poblacin y entre los profesionales sanitarios sobre un uso racional de antimicrobianos. Antao, los microorganismos gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa) constituan el principal motivo de preocupacin del clnico en cuanto a las resistencias, sobre todo en el medio hospitalario. Hoy da parecen haber tomado cierto protagonismo los grampositivos (Staphylococcus aureus por su creciente resistencia a meticilina; enterococos y neumococos por su multirresistencia; y estreptococos del grupo viridans por su papel en la neutropenia febril en servicios como Hematologa y Oncologa). El presente artculo pretende analizar la situacin actual del patrn de resistencia de los microorganismos que ms frecuentemente encontramos en la prctica diaria y establecer unas recomendaciones teraputicas en las infecciones ms frecuentes. Las bacterias que ms han aumentado las resistencias en la prctica clnica son: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Escherichia coli y otras enterobacterias. Tambin parece que se comunica ms cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis, no en clara asociacin con la infeccin por el VIH1.
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S. pneumoniae es el principal agente causal de meningitis, neumonas, otitis media aguda supurada y sinusitis. Tambin es capaz de producir bacteriemias. Es ms frecuente en nios, ancianos y situaciones de inmunodepresin (VIH, neoplasias slidas o hematolgicas, etc.). El principal mecanismo de resistencia de S. pneumoniae a la penicilina, comn a otros betalactmicos, se deriva de alteraciones estructurales en las protenas fijadoras de penicilina (penicilin binding proteins, PBP)2. Segn los criterios de valoracin del National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS)3, se considera que un neumococo es sensible a penicilina cuando su concentracin mnima inhibitoria (CMI) es menor o igual a 0,06 mg/l. La situacin actual de resistencias a penicilina de S. pneumoniae en Espaa es del 50,2%, el 28,3% de las cuales presenta resistencia intermedia (CMI, 0,12-1 mg/l) y el 21,9% es resistente (CMI, 2 mg/l)4. Al final de la dcada de los setenta estaban en torno al 6%5. Se han comunicado incluso aislamientos de cepas con alto grado de resistencias a cefalosporinas de tercera generacin (CMI, 8 mg/l) que han dificultado el tratamiento de procesos tan graves como una meningitis6. En nuestro hospital, en el ao 2001, de 168 aislamientos de S. pneumoniae (87 hospitalarios, 81 de la comunidad), se han comunicado el 42,8% de cepas resistentes a penicilina y el 2,8% a cefotaxima (resistentes o intermedias). El problema derivado de este creciente aislamiento de cepas resistentes a penicilina ha sido el incremento del empleo de macrlidos en el tratamiento de la infeccin respiratoria. La consecuencia ha sido un aumento paulatino de resistencias tambin a estos frmacos. El principal mecanismo de resistencia de S. pneumoniae a macrlidos se debe a una alteracin en el receptor bacteriano del frmaco, que puede ser inducible o constitutiva. Tambin se ha descrito un mecanismo de flujo activo de la bacteria, que expulsa al antibitico fuera de ella, evitando su efecto. En la actualidad existe alrededor de un 30% de cepas resistentes a estos frmacos7. De los 168 aislamientos de S. pneumoniae antes reseados, el 39,7% era resistente a eritromicina. En los ltimos aos ha surgido una serie de nuevas quinolonas con actividad aumentada frente a S. pneumoniae (levofloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino, etc.) que podran ser efectivas en el tratamiento de infecciones por cepas resistentes a dos o ms grupos de antimicrobianos. Sin embargo, ya se han empezado a comunicar en algunos hospitales cifras de hasta un 5% de resistencia del neumococo a fluoroquinolonas8. Adems, estn disponibles nuevas molculas activas frente al neumococo, como oxazolidinonas (linezolida), cetlidos (telitromicina) y estreptograminas (quinupristina-dalfopristina). Por ltimo y de momento, no existen resistencias en Espaa de neumococo a glucopptidos (vancomicina, teicoplanina). Haemophilus influenzae desempea un papel importante en infecciones respiratorias y pararrespiratorias en la comunidad, y tamJANO 7-13 FEBRERO 2003. VOL. LXIV N. 1.462

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bin se ve afectado por el incremento de resistencia a antibiticos. Segn datos del ltimo estudio publicado por el Grupo Espaol de Vigilancia de Patgenos Respiratorios9, la incidencia global de aislamientos de H. influenzae no sensibles a ampicilina est en torno al 30%. Staphylococcus es el gnero ms frecuentemente aislado en los hospitales (como colonizador o patgeno). Las especies ms patgenas en el hombre son S. aureus (coagulasa positivo), causante de las infecciones de la piel y partes blandas, osteomielitis, artritis, endocarditis y sepsis, as como de procesos no supurativos (mediados por toxinas), como el shock txico estafiloccico, el sndrome de la piel escaldada y la gastroenteritis por toxinas preformadas. Otras especies patgenas para el hombre (coagulasa negativas) son S. epidermidis y S. saprophyticus, colonizadores habituales de la piel y agentes de las bacteriemias secundarias a dispositivos intravasculares. El principal problema que ofrece S. aureus en la actualidad es su resistencia a meticilina, una penicilina semisinttica, resistente a las penicilinasas, que haba sido el tratamiento de eleccin para este microorganismo. El mecanismo de resistencia es debido a una alteracin en la protena fijadora de penicilina PBP-2, que impide la unin del antimicrobiano a la pared celular de la bacteria. Esta alteracin proteica le confiere resistencia tambin a otras cefalosporinas que actan en el mismo punto de unin2. En la actualidad ms del 25% de los aislamientos de S. aureus es resistente a meticilina10; sin embargo hay variaciones en la sensibilidad segn la localizacin geogrfica. En el caso de los estafilococos coagulasa negativos el ndice de resistencias a meticilina es an mayor. En nuestro hospital y durante el ltimo ao se aisl un total de 1.798 cepas de S. aureus, 912 intrahospitalarios y 886 de la comunidad. El 35,6% de ellas era resistente a meticilina. Asimismo se aisl un total de 1.152 cepas de estafilococo coagulasa negativo, 764 intrahospitalarios y 388 de la comunidad; el 68% de ellas, resistente a meticilina. Hasta la fecha todos los estafilococos son sensibles a glucopptidos. El gnero Enterococcus, importante patgeno relacionado con infecciones urinarias, bacteriemias y patologa quirrgica en el medio hospitalario (infecciones de la va biliar, abscesos hepticos, abdominales, solo o asociado a gramnegativos o anaerobios), se ha revelado como patgeno de primera lnea tambin en la comunidad. Las especies ms frecuentemente aisladas son E. fecalis (80%) y E. faecium (15%). El enterococo presenta resistencia intrnseca a clindamicina, aminoglucsidos y cefalosporinas. Recientemente se est observando un creciente aislamiento de cepas de enterococo resistente a penicilinas y penicilinas semisintticas resistentes a penicilinasas. Esto es debido a alteraciones estructurales en las PBP, que pierden su afinidad por los betalactmicos, incluidos los carbapenem. Pero el principal temor surgi con la aparicin de cepas resistentes a glucopptidos, sobre todo en unidades de cuidados intensivos en los EE.UU.11. En Espaa, la incidencia de enterococo resistente a vancomicina es menor al 2%12. En nuestro hospital, en el ltimo ao, se ha aislado un total de 1.388 cepas de Enterococus spp. (681 hospitalarios y 707 extrahospitalarios), en los que se encontr que el 8,1% era resistente a ampicilina; el 72%, a eritromicina, y el 0,4% a vancomicina. Se han desarrollado nuevas molculas con actividad frente a enterococos resistentes a glucopptidos, como la linezolida y la quinupristina-dalfopristina. Escherichia coli es uno de los bacilos gramnegativos que ms ha destacado en el incremento de resistencias a antimicrobianos, concretamente a fluoroquinolonas. E. coli est en infecciones del tracto urinario hospitalarias y extrahospitalarias. Esta bacteria posee una betalactamasa, algo ms compleja que la de los grampositivos, que le confiere resistencia a ampicilina en alrededor del 55-60%
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de las cepas13. El mecanismo de resistencia a fluoroquinolonas es debido a mutaciones en la enzima ADN girasa nuclear que hacen inactivo al frmaco y que pueden transmitirse por plsmidos. Presentan tambin resistencias plasmdicas al cotrimoxazol, un antimicrobiano que antao se emple para el tratamiento de estas infecciones, as como a aminoglucsidos. Expresa adems un mecanismo caracterizado por la elaboracin de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) que le confiere resistencia a algunas cefalosporinas de tercera generacin. Existen trabajos que establecen hiptesis sobre un origen genmico comn en las resistencias mediadas por BLEE y las resistencias nucleares a quinolonas14. Un estudio europeo multicntrico del ao 2000 cifraba el porcentaje de resistencias de E. coli a ciprofloxacino en el 20%, a cotrimoxazol en el 35% y a amoxicilina-clavulnico en menos del 1%13. De los 5.548 aislamientos de E. coli realizados en el ltimo ao en nuestro hospital (1.318 hospitalarios y 4.230 extrahospitalarios), el porcentaje de cepas resistentes a ciprofloxacino fue del 30% (43% en las cepas intrahospitalarias) y tan slo del 3,9% a amoxicilina-clavulnico. Si este aumento de resistencias estuviera en relacin con el necesario uso de antimicrobianos y con la seleccin bacteriana de cepas capaces de sobrevivir al frmaco, se generara un porcentaje asumible de resistencias que no limitara la actitud del mdico ante el tratamiento emprico de una infeccin en funcin de los patgenos ms frecuentemente responsables. Sin embargo, la magnitud del problema es mayor y viene derivada del uso excesivo de antibiticos, por prescripcin inadecuada, incumplimiento teraputico o automedicacin. Espaa es uno de los pases con peor uso antibitico debido a la automedicacin (el 42% de los hogares espaoles tiene algn antibitico en el botiqun de casa15, el 60% de stos ha sido obtenido con receta mdica [automedicacin consentida], en el 78% el frmaco es amoxicilina y en el 18%, amoxicilina-clavulnico). En segundo lugar, se encuentra el problema del incumplimiento teraputico cuando el cuadro clnico comienza a remitir, situacin crtica en la seleccin de cepas resistentes, que causan las recadas, limitando adems la futura prescripcin frente a infecciones por ese microorganismo. Se estima que entre un 45 y un 60% de los pacientes incumplen la pauta teraputica prescrita16. La adecuada prescripcin de un antimicrobiano comienza por el diagnstico. Adiestrarse en pensar en el microorganismo responsable y no slo en el cuadro sindrmico es una medida que mejora la calidad cientfica y asistencial y favorece el uso racional de antimicrobianos. El siguiente paso sera la prctica de un estudio microbiolgico previo al tratamiento, de extraordinaria utilidad por varios motivos: el resultado del cultivo confirma o excluye la infeccin, y en el primer caso facilita el antibiograma al que acudir si a nuestra primera opcin antibitica la bacteria era resistente. Adems, porque podremos conocer los cambios en el patrn de sensibilidad bacteriana de una determinada zona y, de esta forma, adiestrarnos en el empleo de los antibiticos ms efectivos en un rea geogrfica. Conociendo el resultado del cultivo y el antibiograma no nos arriesgaramos demasiado al establecer un tratamiento emprico (se considera que no se debe emplear empricamente un antimicrobiano cuyas resistencias en una zona sean al menos el 10%). Por ltimo, saber el resultado del antibiograma nos permitir elegir entre distintos frmacos e introducir conceptos de efectividad y coste-efectividad antimicrobiana, eligiendo el frmaco que tenga una mejor actividad in vitro, el bactericida antes que el bacteriosttico, el que tenga una vida media plasmtica ms larga (lo que facilitara el cumplimiento teraputico), el mejor tolerado y, si es posible, el ms barato.
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Es necesario valorar si existe necesidad de antibitico. Frecuentemente se presentan en la consulta procesos vricos de va respiratoria alta (rinitis, faringitis o laringitis vricas), o incluso sistmicos (la gripe), que no requieren antibitico, y en los que el antimicrobiano es capaz incluso de producir efectos indeseables (por ejemplo el empleo de penicilinas en la mononucleosis infecciosa puede provocar un rash). Otras veces la infeccin es bacteriana y tampoco necesita tratamiento antibitico (por ejemplo, la gastroenteritis bacteriana por Salmonella). Otro ejemplo sera la antibioterapia en la profilaxis perioperatoria, que en ocasiones no est indicada, aumentando el consumo de antimicrobianos en los hospitales. Es imposible abarcar todas las posibilidades infecciosas que pueden presentarse en la comunidad. Sin embargo, podemos intentar unas recomendaciones teraputicas prcticas sobre los procesos ms frecuentes en la prctica clnica en atencin primaria15. El resfriado comn es un proceso vrico que afecta a la va respiratoria superior (faringe, nariz) y que, por tanto, no requiere tratamiento antibitico, tan slo medidas sintomticas. La gripe es un proceso infeccioso sistmico que tampoco requiere tratamiento antibitico, tan slo sintomtico e hidratacin. En este caso se podra establecer introduciendo tratamiento antibitico en nios y pacientes mayores de 65 aos con enfermedad cardiopulmonar, en los que puede aparecer una sobreinfeccin bacteriana. Las faringoamigdalitis son procesos a menudo vricos y por tanto slo requieren tratamiento sintomtico. La faringoamigdalitis bacteriana, diferenciable de la vrica por el mayor quebrantamiento, fiebre alta, adenopatas y exudado amigdalar, es producida por Streptococcus pyogenes, sensible en el 100% de los casos a penicilina. Su tratamiento debiera ser penicilina G intramuscular, penicilina V en dosis de 250-500 mg/12 h o amoxicilina 500 mg/8 h durante 7-10 das. La etiologa de la laringotraquetis es sobre todo vrica (virus influenza, parainfluenza, respiratorio sincitial) y en menos del 5% por Mycoplasma pneumoniae, luego el tratamiento antibitico slo estara indicado en pacientes con factores de riesgo para enfermedad bronquial y con macrlidos. Algo parecido sucede con la bronquitis aguda o las reagudizaciones de EPOC que, teniendo en su mayora origen vrico, podran ser tratadas con antibiticos en pacientes con enfermedad cardiopulmonar o inmunodepresin por el riesgo de sobreinfeccin bacteriana. El antibitico debera ir encaminado a cubrir S. pneumoniae, Moraxella catharralis y Haemophilus influenzae (amoxicilina-clavulnico o una cefalosporina de segunda generacin). En menor frecuencia la sobreinfeccin es producida por Chlamydia pneumoniae o Mycoplasma pneumoniae, y el tratamiento de eleccin ser un macrlido. La neumona adquirida en la comunidad en la actualidad es de ms difcil tratamiento, por el creciente aislamiento de cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilinas, betalactmicos y macrlidos. Otros patgenos de este proceso son H. influenzae, Klebsiella pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella pneumophila y Coxiella burnetti; en menor frecuencia y circunstancias especiales se encuentran el estafilococo, enterobacterias y micobacterias. Discernir entre una neumona neumoccica tpica (dolor costal de tipo pleurtico, fiebre alta con escalofros de inicio sbito, tos con expectoracin purulenta o herrumbrosa, leucocitos de ms de 10.000/ml o menos de 4.000/ml) y una neumona atpica en la que predominen sntomas extrapulmonares (predominio subagudo, artromialgias, anorexia, alteracin del nivel cognitivo) es difcil a veces, debido a que existen formas intermedias, pero nos ayudara para la eleccin emprica de una cefalosporina de segunda generacin o amoxicilina-clavulnico en las tpicas y un macrlido en las atpicas. El empleo de ambos combinados o de nuevas fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino, etc.) se contempla en pa(317)

cientes mayores de 65 aos con comorbilidad (neoplasia, EPOC, ICC, enfermedad renal, heptica o cerebrovascular)17 y en esas formas intermedias. Las otitis medias y las sinusitis son producidas por S. pneumoniae, H. influenzae, M. catharralis y S. pyogenes. La recomendacin teraputica es amoxicilina-clavulnico o una cefalosporina de segunda generacin, dejando macrlidos de vida media larga como azitromicina o claritromicina para alrgicos a betalactmicos. La enfermedad infecciosa periodontal es frecuentemente polimicrobiana y mixta (aerobia y anaerobia), y se puede tratarla con amoxicilina-clavulnico o con la asociacin de espiramicina y metronidazol. E. coli es, en el 70% de los casos, la causa de las infecciones urinarias de la comunidad, seguida de los gneros Klebsiella spp., Proteus spp. y Enterococcus spp. Dado el creciente aislamiento de cepas de E. coli resistentes a fluoroquinolonas, la recomendacin es realizar un urocultivo e iniciar tratamiento con amoxicilina-clavulnico (500 mg/8 h) o con fosfomicina (3 g/da en dosis nica) durante una semana. Las infecciones de la piel frecuentemente son producidas por estafilococo, y su tratamiento es cloxacilina 500 mg/6h durante 7 das. En mordeduras estara indicada la asociacin amoxicilinaclavulnico por la posibilidad de anaerobios. Cabra hacer en este apartado un inciso en el caso de las lceras por presin y el pie diabtico, en los que la probable coinfeccin por flora polimicrobiana aerobia y anaerobia obliga a realizar cultivo y antibiograma. Un buen tratamiento de inicio sera la combinacin de fluoroquinolona y clindamicina. La gastroenteritis en la mayora de los casos es producida por virus o toxinas de bacterias sin actividad invasora de la mucosa gastrointestinal; por tanto, no requieren tratamiento antibitico, tan slo sintomtico, y reponer las prdidas hidroelectrolticas. Caso de que la diarrea contenga productos patolgicos, se hace necesario tambin el coprocultivo para descartar los cuatro gneros productores de enterocolitis invasiva (Salmonella, Shigella, Yersinia y Campylobacter). El tratamiento emprico de las tres primeras sera con fluoroquinolonas y el de Campylobacter, con macrlidos.

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