Profª Me.

Fernanda Daros
 Quandoutilizado
as defesas
qualquer fármaco
no tratamento
normais do organismo não
são capazes decondição
de qualquer impedir ou derrotar uma doença,
ela frequentemente
física ou doença.
pode ser tratada por
quimioterapia pelo uso de fármacos
antimicrobianos;

 Os antibióticos estão entre a mais importantes

descobertas da medicina moderna;

 Vários acontecimentos históricos envolvendo o

uso dos antibióticos;
 1619 – Era dos Alcaloides - primeiros registros do sucesso do
tratamento da malária e desinteria por protozoários com extratos de
plantas;

 1860 – Joseph Lister: estudo do efeito inibitório de substâncias

químicas sobre as bactérias e aplicação dos conhecimentos
diretamente na medicina. Fenol para esterilizar instrumentos
cirúrgicos com importante diminuição nas taxas de morbidade e
mortalidade associadas à cirurgia

 1877 – Pasteur e Joubert: reconhecimento do potencial clínico dos

produtos microbianos como agentes terapêuticos. Observaram que
o bacilo anthrax crescia quando inoculado em urina estéril, mas
parava de se multiplicar e morria se qualquer bactéria do ar fosse
inoculada junto com o bacilo ou após ele na mesma urina.
 1922 – Alexander Fleming: pesquisas sobre anti-sépticos –
descoberta da lisozima, enzima presente em muitos fluidos
corporais, mas ineficaz no tratamento de doenças infecciosas.

 1929 – Publicação da descoberta da penicilina em 1928;

 1940 – Howard Florey e Erenest Chain: produção da penicilina

em grandes quantidades – extrato de penicilina – o primeiro
antibiótico potente – Prêmio Nobel de Medicina em 1945.
Revolução na saúde pública e na medicina. Início da era
antimicrobiana.

 1940 – Ernest Chain e E.P. Abraham: descoberta de substância

originária de E. coli que podia inativar a penicilina – observação
do fenômeno da resistência aos antimicrobianos.
Testemunhamos os avanços representados por esses
fármacos milagrosos sendo ameaçados pelo
desenvolvimento da RESISTÊNCIA A ANTIBIÓTICOS;

Falta de penicilina afeta pacientes no mundo

Folha de S.Paulo 08 de maio de 2017
Médicos estão cada vez mais preocupados com a
crescente resistência bacteriana a antibióticos, alimentada pelo uso de
drogas substitutas e ...

ONU se mostra preocupada com resistência a antibióticos

Folha de S.Paulo -22 de set de 2016
Como exemplo, citou uma epidemia de febre tifoide resistente
aos antibióticos que está se espalhando na África, a
crescente resistência aos ...
 Médico espanhol publicou no Facebook em 09/02/2017 – Paciente com
infecção urinária com resistência a 15 antibióticos;

 Resistência bacteriana aos antibióticos: o panorama atual

VEJA.com-3 de abr de 2017
O relatório do WEF ressalta os fatos de que a resistência aos antibióticos e
o colapso na linha de pesquisa e desenvolvimento de ...

 OMS cobra novos antibióticos para combater 12 superbactérias

VEJA.com-27 de fev de 2017
“A resistência aos antibióticos está crescendo, e estamos ficando
rapidamente sem opções de tratamento”, disse Marie-Paule Kieny, ...

 O mundo está à beira de um apocalipse dos antibióticos?

R7-20 de nov de 2016
Não é à toa que a Organização Mundial da Saúde (OMS) descreveu
a resistência aos antibióticos como uma das maiores ameaças globais
do ...
 Agente quimioterápico: qualquer fármaco
utilizado no tratamento de qualquer condição
física ou doença;

 Antibiose: relação ecológica no qual uma espécie

bloqueia o crescimento ou a reprodução de outra
espécie;

 Antibiótico: substância produzida por

microrganismos que, em pequenas quantidades,
inibe o crescimento de outros microrganismos;

 Antimicrobianos: fármacos sintéticos

 Agentes antimicrobianos

Quimioterápicos utilizados no tratamento de

doenças infecciosas

Naturais: antibióticos
Sintéticos ou semi-sintéticos: fármacos

Bactericida => mata diretamente o microrganismo

Bacteriostático => impede o crescimento do
microrganismo
 É comparativamente fácil descobrir ou desenvolver fármacos
efetivos contra células procarióticas sem afetar as células
eucarióticas dos seres humanos;

 Motivos: diferença entre eles (presença ou ausência de parede

celular, fina estrutura de seus ribossomos e por detalhes no
metabolismo);

 Fármacos de espectro restrito: Afetam apenas alguns grupos

seletos de microrganismos. Ex: penicilina G (gram + e
algumas gram -)
 Fármacos de amplo espectro: Afetam um grande número de
microrganismos.

Fungos, protozoários e helmintos tem

fármacos restritos (eucariotos)
Os antimicrobianos correspondem a uma classe de
fármacos que é consumida frequentemente em
hospitais e na comunidade.

Entretanto, são os únicos agentes farmacológicos

que não afetam somente aos pacientes que os
utilizam, mas também interferem de forma
significativa no ambiente hospitalar por alteração da
ecologia microbiana.
 Diversos estudos têm demonstrado que
aproximadamente 50% das prescrições médicas de
antimicrobianos são feitas de forma inadequada;

 O uso excessivo destes fármacos não apenas está

associado à emergência e seleção de cepas de
bactérias resistentes, mas também a eventos
adversos, elevação dos custos e da morbi-
mortalidade.
Todo profissional de saúde, particularmente os
médicos, deve estar consciente da importância
da utilização adequada de antimicrobianos.
Na prática clínica o uso de antimicrobianos tem duas finalidades:

 profilática;
 terapêutica.

Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos

são:

 Características do paciente como: idade, função renal e

hepática, estado imunológico, localização do processo
infeccioso, terapia prévia com antimicrobianos,
gravidez/lactação e sensibilidade do paciente;
 Agentes etiológicos que envolvem a análise do
antibiograma e os prováveis mecanismos de resistência;
 Propriedades dos antimicrobianos como a farmacocinética
e a farmacodinâmica, mecanismo de ação, sinergismo ou
antagonismo, toxicidade, interação medicamentosa e
custos.
 Para que o antimicrobiano exerça sua atividade, primeiramente
deverá atingir concentração ideal no local da infecção, ser capaz de
atravessar, de forma passiva ou ativa, a parede celular, apresentar
afinidade pelo sítio de ligação no interior da bactéria e permanecer
tempo suficiente para exercer seu efeito inibitório
O que é farmacocinética?

Atuação do antimicrobiano no interior do organismo a

partir dos parâmetros de velocidade de absorção,
distribuição e eliminação da droga e de seus metabólitos.

Importante para:
adequar posologia, via de administração e intervalo entre
cada dose, visando melhorar o resultado terapêutico e, ao
mesmo tempo, reduzir a probabilidade de desenvolver
efeitos tóxicos potenciais.
Concentração sérica

Após a administração da dose padronizada de um

antimicrobiano, sua concentração plasmática aumenta
rapidamente, até atingir a concentração sérica máxima; depois
disso, na medida em que se distribui entre os tecidos e é
eliminado ou metabolizado, sua concentração no sangue vai
diminuindo progressivamente até se tornar nula.

A concentração do antimicrobiano detectada no sangue antes

da administração da dose seguinte (respeitando o intervalo
padronizado) corresponde à concentração sérica mínima.
Farmacodinâmica
Relaciona as concentrações do fármaco com sua atividade
antimicrobiana.

A sensibilidade dos microrganismos aos antimicrobianos

é representada pela concentração inibitória mínima (CIM
ou MIC) de cada microrganismo para cada antimicrobiano,
que corresponde à menor concentração do
antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visível
do microrganismo.
 Antimicrobianos tempo-dependentes:

São aqueles que têm sua ação regida pelo tempo de exposição
das bactérias às suas concentrações séricas e teciduais. A ação
destes antimicrobianos independe dos níveis séricos que
atingem, mas dependem do tempo que permanecem acima da
concentração inibitória mínima para esse microrganismo.

Neste grupo encontram-se:

 vancomicina;

 antimicrobianos β-lactâmicos;
 Antimicrobianos concentração ou dose-
dependentes

Os antimicrobianos concentração ou dose-dependentes são

aqueles que exibem propriedades de destruição de bactérias
em função da concentração, ou seja:

Quanto maior a concentração da droga, mais rápida a

erradicação do patógeno.

Exemplos:
aminoglicosídeos
fluoroquinolonas
1. Inibidores da síntese de parede celular
2. Inibidores da síntese proteica
3. Danos à membrana plasmática
4. Inibidores da síntese de ácidos nucleicos
5. Inibidores competitivos de metabólitos
 Penicilinas; Carbapenemos; Monobactamos;
Cefalosporinas e Polipeptídicos.

 Previnem a síntese de peptideoglicano intactos,

consequentemente, a parede celular fica enfraquecida, e
a célula sofre lise.
O grupo de antimicrobianos classificados como ß-
lactâmicos possui em comum no seu núcleo
estrutural o anel ß-lactâmico, o qual confere
atividade bactericida.

Pertencem a este grupo:

 penicilinas
 cefalosporinas
 Carbapenens (imipenem, meropenem e
ertapenem)
 Monobactâmicos (aztreonam)
 Habilidade de interferir com a síntese do
peptideoglicano (parede celular)

Para que isto ocorra:

 devem penetrar na bactéria através das porinas

presentes na membrana da parede celular bacteriana;

 não devem ser destruídos pelas ß-lactamases

produzidas pelas bactérias;

 devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de

penicilina, responsáveis pelo passo final da síntese da
parede bacteriana.
Três formas principais pelas quais as bactérias
apresentam resistência aos antimicrobianos ß–lactâmicos:

1. Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e

comum das bactérias se tornarem resistentes aos
antimicrobianos ß–lactâmicos;

2. Modificações estruturais das proteínas ligadoras de

penicilina;

3. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao

antimicrobiano através de mutações e modificações
nas porinas, proteínas que permitem a entrada de
nutrientes e outros elementos para o interior da
célula.
 Cloranfenicol, Aminoglicosídeos, Tetraciclinas, Glicilciclinas,
Macrolídeos, Estreptograminas, Oxazolidinonas e
Pleuromutilinas;

 A síntese de proteínas é comum a células procarióticas e

eucarióticas (alvo improvável para a ação dos fármacos);
Contudo, a estrutura do ribossomo é diferente:
Células eucarióticas: 80S
Células procarióticas: 70S

 Essa pequena diferença é a razão da atuação dos fármacos

que afetam a síntese proteica.

Mitocôndrias também contem o ribossomo

70S portanto os antibióticos podem causar
efeitos adversos no hospedeiro!
 Lipopeptídeos

 Provocam mudanças na permeabilidade da membrana

plasmática, resultando na perda de metabólitos
importantes pela célula microbiana.

 Atuação principalmente de antifúngicos. Ex:

anfotericina B
 Rifamicinas, Quinolonas e fluoroquinolonas

 Interferem nos processos de replicação e transcrição do

DNA nos microrganismos.

 Inibem a atividade da DNA girase, enzima essencial à

sobrevivência bacteriana. A DNA girase torna a molécula
de DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir essa
enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande
espaço no interior da bactéria e suas extremidades
livres determinam síntese descontrolada de RNA
mensageiro e de proteínas, determinando a morte das
bactérias.
 Sulfonamidas

 Uma atividade enzimática em particular de um

microrganismo pode ser inibida
competitivamente por uma substância que se
assemelha intimamente ao substrato normal da
enzima.

 Ex: sulfametoxazol com trimetoprim

 Método de difusão de disco
 Testes de diluição em caldo
 Microdiluição em tubos
 Sistemas automatizados
 Método mais utilizado;

 Teste de Kirby-Bauer – Antibiograma

 Durante a incubação os agentes quimioterápicos

difundem-se dos discos para o ágar;

 Resultados: Sensível, Intermediário e Resistente

 Método de difusão avançado – Eteste

Permite que seja estimado a concentração
inibitória mínima (CIM ou MIC).
 CIM ou MIC: menor concentração de um
antibiótico que impede o crescimento bacteriano
visível.
Vantagens:

•flexibilidade na escolha dos agentes antimicrobianos a

serem testados;
•fácil execução e fornecimento de um resultado quantitativo
(CIM).

Desvantagens:
•alto custo das fitas;
•número limitado de antimicrobianos testados por placa
 O princípio básico é a difusão do
antimicrobiano na superfície do ágar, a partir
de um disco impregnado com o mesmo
antimicrobiano
Os diâmetros dos halos de inibição de crescimento
ao redor de cada disco são mensurados em
milímetros e relacionados à:

 sensibilidade da amostra bacteriana e

 velocidade de difusão do antimicrobiano no ágar.

 Após a medição dos halos, é feita sua

interpretação, utilizando os critérios estabelecidos
pelo CLSI/brCAST específicos para a bactéria
testada.
A realização de um controle de qualidade rigoroso é
obrigatória, considerando-se que um grande número
de variáveis pode afetar o teste de disco-difusão.
Dentre estas variáveis destacam-se:

 o preparo dos meios de cultura;

 o controle do pH do meio;
 a espessura do ágar na placa;
 o tempo de armazenamento das placas;
 a temperatura e a atmosfera de incubação;
 a concentração do inóculo;
 o estoque adequado dos discos de suscetibilidade;
 o rigor na execução da técnica.
https://www.youtube.com/watch?v=2VVwawIzc_I
 A diluição em caldo utiliza placas de Elisa
estéreis, com 96 poços, com o fundo em formato
de “U”, para permitir a melhor visualização do
crescimento bacteriano.
 Esta técnica foi uma das primeiras a ser utilizada
na avaliação da sensibilidade aos agentes
antimicrobianos e envolve a preparação de diluições
seriadas e logarítmicas de antimicrobianos (por
exemplo, 1, 2, 4 e 8 μg/mL) em um meio de cultura
líquido, o qual permitirá o crescimento bacteriano.
  Vitek®, da bioMérieux
 Walk-Away®, da Dade International
 BD PhoenixTM, da BD Diagnostic Systems

Vantagens:

•maior rapidez na emissão dos resultados;

•padronização intra e interlaboratorial;
•disponibilidade de programas de computação adicionais
•alguns sistemas ainda têm um programa de computação denominado Expert, que auxilia a
interpretação dos resultados dos testes de sensibilidade.

Desvantagens:
•estes sistemas são onerosos;
•não fornecem o resultado exato da CIM, com exceção do BD PhoenixTM, que apresenta diluições
seriadas;
•alguns equipamentos não apresentam uma boa acurácia na detecção da expressão de alguns
mecanismos de resistência, principalmente, os mecanismos de resistência induzíveis, que demandam
maior tempo para sua expressão.
 ESBL

 VRE

 MRSA

 Próxima aula – discussão sobre a pesquisa

realizada!!