Diabetes Mellitus

Diagnóstico:

Octeto Sinistro de DeFronzo (diabetologista):

1- redução da secreção de insulina (celulas beta-pancreaticas)

2- Redução do efeito incretino (intestinal)

3- Redução na captação de glicose pelo musculo

4- Secreção de glucagon aumentada (celulas alfa-pancreaticas)

5- Aumento da produção hepática de glicose

6- Aumento da lipólise

7- Aumento da reabsorção renal de glicose (ação da glifozinas)

8- Disfunção neurotransmissora (SNC)

Tudo isso gera hiperglicemia.

Fisiopatologia complexa.

Classificação pela SBD 2019:

1- DM tipo 1 - destruição auto-imune de celulas beta

2- DM tipo 2 - progressiva perda da sereção de insulina pelas celulas beta (contexto de resistencia
insulinica)

3- DM gestacional - a partir do 2º trimestre (após 3 meses)

4- Tipos específicos: MODY, doenças do pancreas exócrino, relacionados a drogas.

Critérios de Diagnóstico

1- HBA1C > ou = 6,5

2- Glicemia jejum > ou = 126 em duas ocasiões (após jejum 8h)

3- Glicemia > ou = 200 após TOTG 75g

4- Glicemia ao acaso > ou = 200 + sintomas de hiperglicemia (polifagia, polidipsia, poliuria)

Critérios de Pré-DM:

1- Glicemia jejum 100-125

2- TOTG 75g 140-199

3- HBA1C 5,7-6,4%

Risco de progressão para DM de acordo com valor HBA1C

HBA1C          Risco DM

<5,0%                0,1%

5-5,4%            5,4%

5,5-6%            9-25%

6-6,5%            25-50%

Qual importancia do diagnóstico de Pré-DM?

- Risco de 8-10%/ano de desenvolver DM2.

- Maiores riscos de complicações micro e macrovasculares (tem pacientes que já tem retinopatia e
neuropatia mesmo sem dx de DM).

- 50% maior de doenças cardio-vascular.

Na verdade já são DM mas nao tem valores para Dx como DM.

Tratamento pré-DM:

1- Não farmacológico - MEV

(Estudo DPP - Diabetes Prevention Program - redução de 58% de aparecimento de DM /

DOI:10.1056/NEJMoa012512)
- Perda de 7% do peso corporal

- Atividade física min 150min/sem de atividade moderada.

# MEV - 58% redução risco de DM / Metformina 850mg 2x/d - 31% RR de DM

Subgrupos do Estudo DPP

# Idade

- Pacientes mais jovens <60 anos -> Metformina e MEV semelhantes

- Pacientes > 60 anos MEV muito melhor que Metformina

# Peso

- IMC > 35 - MEV semelhante a metformina

Maior beneficio farmacológico pro Pré-DM com metfomrina para evitar o aparecimento de DM:

- < 60 anos

- IMC > 35

- Mulheres com DM gestacional prévio (com pré-DM atualmente) - 50% das mulheres com DM
gestacional prévio vão desenvolver DM no futuro.

Quais medicações podem ser feitas nos pré-DM

- Metformina (atualmente apneas essa é aprovada e esta nos guidelines)

- Pioglitazona 40mg/d

- Liraglutida 3mg/d

- Acarbose 100mg 3x/d (futuro)

redução de risco relativo 25 a 80%

Resultado do DPP após 15 anos - no inicio do tto MEV foi muito mais eficaz, mas os pacientes nao
conseguem manter a atividade física intensa durante tantos anos e a metfomrina mantem sua
eficacia - no final acabou sendo semelhante o risco de desenvolver DM no grupo MEV Vs
metformina.

Quais objetivos do tto de DM?

- Redução de complicações macro e microvascular

- controle de glicemia e HBA1C

- Controle de lipideos

- Controle de PA

Metas do Tratamento de DM (tds sociedades)

                    ADA         IDF                      AACE                  SBD

HBA1C     <7% <7%                =<6,5%              <7%

GJ             80-130        <115                  <110                <110

pré-prandial              80-130          <115              <110                        <110

pós-prandial              <180                <160                <140                      <160

vale controle agressivo da glicemia?

Estudos ACCORD ADVANCE VADT    - não conseguiram ver beneficio macrovascular (selecionaram
pacientes DM há 8-12 anos)

UKPDS 80 - Observou beneficio macrovascular no seguimento a longo prazo (17 anos) - tto
intensivo desde inicio do tratamento

(memoria metabólica - tto intensivo ao inicio do diagnostico importa para o tto do DM - evitar
inercia terapeutica).

O alvo de tratamento não é fixo EM HBA1C7%:

1- Pacientes com risco de hipoglicemia e/ou efeitos colaterais das drogas - permitir HBA1C mais
elevada

2- Duração da doença longa = tto mais intensivo

3- Exectativa de vida menor = tto menos intensivo

4- Muitas comorbidades importantes = mais permissivo

5- Complicações vasculares presentes = mais permissivo

6- Pacientes motivados, independentes = mais intensivo

7- Recursos e acesso ao sistema de saúde fácil = mais intensivo

Mais intensivo

- Jovens / alta expectativa de vida

- Sem comorbidades

- Expectativa de duração de doença longa

- Baixo risco de eventos adversos / risco de hipoglicemia

- Com recursos

Menos intensivo

- Baixa expectativa de vida

- Muitas comorbidades

- Muita complicação vascular

- Risco alto de hipoglicemia

- Já tem muito tempo de doença

Monitorização da glicemia

- HBA1C (ao menos 2x/ano naqueles bem contolados e 3/3meses para ajustes)

- Glicemia capilar

- Monitorização de glicose intersticial (Free Style Libre) - presença de cateter no subcutaneo e tem
boa correlação com glicemia serica.

Não recomendado para pacientes mal distribuidos, IC, estados edematosos - meio intersticial mais
diluido e menos fidedigno.

Caro - cada sensor 240 reais - 14 dias

Mais para DM 1 e até DM 2 especificos.

varias medições ao dia!

TIR - Time in Range - >75% relação com HBA1C~7 / TIR 50% HBA1C~8%

#Consenso internacional de TIR 2019:

- DM 1 e 2 - TIR > ou = 70% e menos de 4% de tempo do em hipoglicemia.

Indicação de Uso - SBD

Clara necessidade de controle glicemico restrito - preconcepção e gestantes; infecções refratárias.

- Alto risco de hipoglicemia - Idosos, IRnC, Sintomas sugestivos de hipoglicemia sem

documentação.

- Refratariedade do DM - altas doses de insulina, dificuldade de planejamento

- Dados inconsistentes - sintomas discordantes da glicemia capilar; discordancia entre glicemia de

jejum, pós-prandial e HBA1C; discordancia entre glicemia capilar e HBA1C.

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Metformina

Mecanismo de ação

- redução da resistencia insulinica a nivel principalmente hepatico

- Reduz produção hepatico de glicose

- reducao de absorcao de carboidratos a nivel intestinal

- reduz a resistencia periferica a insulina

Posologia

- dose max 2.550mg (pouco beneficio > 2g)

- MTF 500 / 850 / 1000mg

- Glifage XR 500 / 750 / 1000mg

Combinações:

- Glucovance - glibenclamida

- glavusmet - vildagliptina

- Janumet - Sitagliptina

- Nesinamet - Alogliptina

- Kombiglyze - saxagliptina

- Trayentaduo - Linagliptina

- Xigduo - Dapaglifozina

Vantagens

- Muito eficaz - reduz HBA1C em 1 a 2% ; reduz GJ em 20-30%

- Estudo UKPDS (uso de metformina nos pré-DM) - redução do risco CV e mortalidade (segunraçã
cardiovascular)

- Neutra em relação ao peso ou leve perda de peso

- Nao causa hipoglicemia (monoterapia)

- Custo baixo (na unidade basica de saude ou farmacia popular)

- Neutra do ponto de vista CV

- Nao aumenta fratura

- Nao leva a cetoacidose

Precauções

- Alt. Gastrointestinais (náuseas, epigastralgia, diarréia - reduz 50% esses efeitos com a
apresentação XR)

- Hipovitaminose B12 com uso a longo prazo (alteração de flora intestinal?)

- Acidose latica (raro)

- Disfunção renal: TFG<45 - redução 50% dose / TFG < 30 - nao usar

Contraindicações

- IRn com ClCr < 30

- Cirrose

- DPOC descompensada

- IC descompensada

- IAM

- Sepse

Recomendações do colegio americano de radiologia

- Sem lesao renal aguda + ClCr > 30 - nao suspender metformina antes dos exames contrastados

- Com lesao renal aguda ou ClCr < 30 ou procedimento arterial com risco de embolizacao para art
renal - suspender a MTF 48h antes do procedimento e só retornar quando função renal normalizar.

ADA 2019

- Metformina é a primeira linha para todos os pacientes DM2

- Rever em 3-4 meses - terapia combinada?

ACE 2019

- HBA1C < 7,5 - monoterapia (MTF ou Ag recept GLP1, GLP 2 ou iDPP4

- HBA1C > 7,5 - terapia dupla (alguma + MTF)

SBD 2019

- HBA1C < 7,5 - monoterapia MTF

- HBA1C 7,5-9% - terapia duplas sendo uma a MTF

ESC 2109

- pacientes em prevenção secundaria ou aqueles com alto risco CV ou muito alto risco CV - pode
usar como primeira linha iSGLT2 ou AR GLP1 em monoterapia

(alto irsco - DM com mais de 10 anos de duração sem lesao de orgao alvo + algum outro FR)

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Pioglitazona

Subgrupo específico pode se beneficiar de seu uso naqueles que nao tem acesso as novas classes.

mecanismo de ação

- Reduz resistencia insulinica

- Estimula a PPAR-gama -> reduz lipólise -> reduz acido graxo livre na circulação -> melhora
secreção de insulina, melhora captação de glicose pelo musculo e melhora a gliconeogenese
hepatica -> Melhora ação da insulina (age em 3 dos 8 orgãos da fisiopatologia da diabtes)

- Aumento da lipogênese - ganha gordura periférica e ganho de peso

- Aumento risco de fratura (celulas precursoras dos osteoblastos sao as mesmas dos adipócitos - se
aumenta producao de celular de gordura reduz a producao de osteoblastos)

Posologia

- Actos, Pioglit

- 15-45mg 1x/dia

- Reduz em ate 1,5% na HBA1C

- Não necessida ajuste de dose na IRnC mod.

Outros beneficios

- Dislipidemia (reduz TGL, aumento HDL, aumento do tamanho do LDL)

- Reduz microalbuminuria

- Durabilidade maior que sulfoniureias

- reduz risco de desenvolvimento de DM 2 naqueles pré-DM (72% no estudo ACT NOW)

- Melhoram NASH (melhora ate esteato-hpatite)

- Prevenção secundária de DAC e AVC

Estudos de segurança CV

1) PROactive Study (2004) - coorte de alto risco cardiovascular

- endpoint primario - englobva componentes cardiovasculres e dça art. periferica (nao significativo
pela dça art periferica)

- Enpoint secundario - risco de IAM, SCA e AVC foi significativo.

- coorte total 5238

- sendo 2445 IAM prévio (redução de novos IAM em 28% nesse grupo) - prevencao secundaria

- AVC prévio 984 (reduziu 47% AVC novos)

conclusao - excelente droga para prevencao secundaria.

2) IRIS Trial (Pioglitazone after ischemic stroke or TIA - NEJoM 2016)

- AVC ou AIT nos ultimos 6 m antes da randomizacao (nao eram DM apenas pré-DM)

- Avaliação de prevencao de novos eventos CV e cerebrovasculares naquels que acabaram de ter

evento neurologico.

- A medicação foi eficaz na prevencao secundaria - reducao 24%

- no entanto para cada 3 eventos cerebrovasculares prevenidos, houve 2 novas fraturas!!!

3) Estudo TOSCA (Cardiovascular effects of pioglitazone or suphonylureas according to

pretreatment risk - the journal od flinical endocrinology e Metabolism 2019)

- Avaliando pioglitazona Vs sulfa em pacientes especificos para avaliar que mse beneficiaria mais

- Em homens + albuminuria > 9mg/g e IMC > 28,8kg/m² - maioria prevenção primaria (se for para
optar entre sulfa e pio nesse cenario, usar pioglitazona)

Precaução

- Ganho de peso - 2a3kg (relacionado a retenção hidrica)

- edema periférica (ação PPAR gama a nivel renal com reabsorção de agua)

- edema macular

- Insuficiencia Cardiaca (pode gerar desocmpensação cardíaca por retenção hidrica) - evitar na IC

- Fraturas - mais comuns nos membros distais ; grupo de mulheres na menopausa (>55anos) ;   
Homens nao mostraram maior risco

Perfil de paciente para uso:

- Sindrome metabólica - TGL alto, baixo HDL ; obesidade central

- NASH / NAFLD

- Alto risco ou historia de DCV

- Albuminuria

- Homens

- Naqueles em que o custo da medicação é um impedidor

Nao usar

- Mulheres menopausa ; osteoporose ; historia de fraturas

- IC

- Edema de macula

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Sulfoniluréias

Mecanismo de ação
- Melhora secreção de insulina

- Receptor na celula beta pancreatica - SUR -> ao ser ativado leva ao influxo de calcio para dentro
da celula com liberação dos granulos de insulina (precisa ter resrva pancreatica de insulina)

- com uso prolongado - exaure a capacidade do pancreas de liberar insulina

1ªgeração - Clorpropamida (muita hipoglicemia por tempo de acao prolongado) - NÃO USAR

2ª geração

- Glibenclamida 5mg (Daonil, glucovance)

- Glicazida MR 30-60mg (Diamicron MR/ Azukon) - mais especifica SUR1

- Glimepirida 1,2,3,4,6mg (Amaryl)

- Glipizida 5mg (minidiab)

PS: Outros locais do corpo possuem outros subtipos de receptor SUR como miocardio - Portanto,
em teoria, aquelas sulfonilureias menos específicas podem gerar piora do pré-condicionamento
isquemico cardiaco

(em situações de hipoglicemia e situações de maior demanda miocardica por O2 a sulfonilureia

poderia atrapalhar - a Glicazida seria melhor pela sua especificidade pela SUR1 no pancreas)

Glimepirida (1,2,3,4 e 6 mg)

- duração 24h

- Dose inicial 1 a 2mg

- Dose usual 2 a 4mg

- dose max 8mg

- 1 x ao dia

Glicazida MR (30 e 60mg)

- Duração 24h

- Dose inicial 30mg

- Dose usual 30-90mg

- Dose max 120mg

- 1x ao dia

Glipizida (5mg)

- Duração 6 a 24h

- Dose inicial 2,5 a 5mg

- Dose usual 5 a 20mg

- Dose max 20mg

- 1 a 3x/d

Glibenclamida (5mg)

- Duração 12 a 24h

- Dose inicial 2,5 a 5mg

- Dose usual 5 a 20mg

- Dose max 20mg

- 1 a 3x/d

Efeitos da classe

- Reduz HBA1C 1-2%

- Reduz nefropatia Diabética (ADVANCE)

- CAROLINA randomized Clinical Trial (Estudo de segurança CV da Linagliptina) - estudo de paciente

com alto risco de eventos (multiplos fatores de risco ou doença previa) - a taxa de eventos CV
maiores (morte CV, IAM nao fatal e AVC nao fatal) nao foi diferente entre sulfonilureias e
Linagliptina (iDPP4)

- Efeito neutro no TGI

- Possivel risco naqueles com doença isquemica

- Efeito neutro na IC

- Efeito neutro fraturas

- Nao aumenta risco de acetoacidose

Precauções

- Ganho de peso (menor com glicazida)

- Risco de hipoglicemia (menor com glicazida)

- Falencia secundaria pancreatica

- Nao recomendadas para ClCr<30 (excesso glipizida - metabilização hepatica)

ADA 2019 (divide pela condição financeira)

- Paciente custo importante + Sem DCV estabelecida - Primeira linha MTF -> se necessidade de
terapia combinada -> Sulfonilureia ou pioglitazona

ACE 2019

- ainda esta no guideline (terapia combinada)

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Inibidores da DPP4 (Gliptinas)

Mecanismo de ação

Durante a digestao do alimento são liberados peptideos (GLP-1 e DIP) a nivel intestino delgado
distal que são rapidamente degradados pela enzima DPP-4 (Dietilpeptidase 4)

- Inibição da enzima DPP-4 -> aumenta o tempo que os peptideos GLP-1 e GIP fiquem na circulação
estimulando o pancreas a secretar insulina e inibe a liberação de glucagon

- Auimento secreção de insulina

- Redução da gliconeogenese (inibe glucagon)

Eficacia

- Redução HBA1C 0,5-1,2%

- Bem tolerados

- Nao causam hipoglicemia

- Nao ganham peso

- NEUTRA

- Nao causa fraturas

- Nao causa cetoacidose

Qual diferença com o agonista GLP-1?

- iDPP-4 são orais Vs uso SC injetavel

- Efeitos glicemicos parecidos (aumenta secreção de insulina e reduz secreção de glucagon - efeito
glicose dependente - só acontece quando ingere alimento) - por isso nao causa hipoglicemia

- apenas ARGLP-1 gera efeito de saciedade

Quais são?

- Vildagliptina (Galvus) 50mg 2x/d

- Sitagliptina (Januvia) 25, 50 e 100mg/d

- Saxagliptina (Onglyza) 2,5 e 5mg/d

- Linagliptina (Trayenta) 5mg/d

- Alogliptina (Nesina) 6,25 12,5 25mg/dia

Associações

- COM MTF - GlavusMet, JanuMet, Kombiglyze, Trayenta Duo, NesinaMet

- COM Empaglifozina - Glixambi (linagliptina+empaglifozina)

- COM Pioglitazona - NesinaPio (Alogliptina + pioglitazona)

Precauções

Função renal - Ajuste!

- Vildagliptina (Glavus) - ClCr<60 - 50mg/d

- Sitagliptina (Januvia) - ClCr 30-60 - 50mg/d ; <30 - 25mg/d

- Saxagliptina (onglyza) - ClCr <60 - 2,5mg/d

- Linagliptina (Trayenta) - Sem Ajuste

- Alogliptina (Nesina) - ClCr 30-60 - 12,5 ; <30 - 6,25mg/d

Contraindicações

- IC classe IV

- IC classe III Alogliptina e saxagliptina

- Cancer de pancreas / pancreatite (teorico)

Estudos de segurança CV

1) EXAMINE - Alogliptina

2) SAVOR - Saxagliptina

3) TECOS - Sitagliptina

4) CARMELINA - Linagliptina

Conclusão

- 3-P MACE (Morte DCV IAM nao fatal e AVC nao fatal) - sem significancia estatisticas em relação ao
placebo - NEUTROS para DAC

- Hospitalização por IC - Aumento de risco para Alogliptina e Saxagliptina

Guidelines

ADA 2019

- Pacientes para minimizar risco de hipoglicemia

- Sem doença CV ou renal estabelecida

- Primeira linha MTF -> terapia combinada iDPP4

ACE 2019

- Terapia dupla

Qual melhor perfil para usar?

- IDOSOS polimedicados (risco de queda e trauma, fragilidade)

- Risco alto de hipoglicemia

- Prevenção primária

- DM com ClCr < 30 (poucas drogas podem ser usadas - Trayenta pode ser usada sem ajuste)

Não usar para

- Prevenção secundaria

- IC

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Inibidores SGLT2

Mecanismo de ação

- Inibição do co-transportador Na-glicose no tubulo proximal (maior responsavel (90%) pela

reabsorção de glicose - restante 10% pelo SGLT1 na Alça de Henle). dessa forma reduz muito a
quantidade de glicose na urina.

- No individuo saudável só tem eliminação urinária de glicose quando glicemia > 180 / Nos DM há
um aumento da ação do transportador SGLT2 -> só elimina glicose na urina quando glicemia >
280!! contribuindo para hiperglicemia.

- Consegue reduzir o limiar da glicose na urina quando glicemia em torno de 100 (70-90)

- Eliminação Na - natriurese - Maior quantidade do Na no tubulo contorcido distal / macula densa -

vasoconstrição da art aferente - proteção renal contra hiperfiltração glomerular - principal causa
de nefropatia diabética!!

- Melhora dos desfechos renais

- Diurese osmótica

- Hipovolemia leve

- Melhora IC

- Melhora 2-4mmHg na PA

Drogas

Empaglifozina - Jardiance - 10-25mg

Dapaglifozina - Forxiga - 5-10mg

- Canaglifozina - Invokana 100-300mg

Associações

- Xigduo (MTF + Dapaglifozina)

- Glixambi (linagliptina + empaglifozina)

Vantagens

- Eficacia - redução HBA1C 0,7-1%

- Reduz 2-4kg de peso (não perde mais porque acaba compensando a ingesta alimentar) - quando
associado a medicações como pioglitazona e insulina - nao observa ganho de peso.
- Redução 2-5 mmHg de PAS

- Não causam hipoglicemia em monoterapia

- Reduz desfechos cardiovasculares maiores e renais

Estudos de segurança CV

1) EMPA-REG => Empaglifozina 2015 - NEJoM (estudo multicentrico randomizado, duplo cedgo,
placebo controlado em 42 paises)

- Pcts com dça CV estabelecida ou de alto risco.

- Randomização - terapia habitual (MTF) Vs placebo Vs

Empa 10 Vs Empa 25

- Melhora do controle glicemico

- Redução do desfecho CV (14% 3P MACE)

- Redução 38% Morte CV

- Redução hospitalizacao por IC 35%

- Redução mortalidade geral

- Não houve redução de IAM ou AVC fatal.

Quais foram as morte prevenidas?

- Morte por IC ou arrtimias)

Teoria - miócito usaria outros substratos como acidos graxos (aolem da glicose) naqueles em uso
da medicação - que seria de mais facil metabolização pelo miócito sendo cardioprotetor.

2) CANVAS (canaglifozina) 2017

- Redução do 3P MACE

- Não houve redução de morte CV, IAM ou AVC

- Houve redução de morte CV ou hospitalização por IC.

- Houve redução de desfechos renais.

- Desfechos secundarios de seguranca - aumento do risco de fraturas - BLACKBOX pelo FDA

ATENÇÃO naqueles de risco de amputação - diabéticos...

3) DECLARE - Dapaglifozina 2019

- A grande diferença foi a população - maior - 17.000

- Grande parte em prevenção primária (apenas 41% tinha Dça CV prévia).

- Não mostrou redução de MACE

- Redução de Morte CV ou Hosp por IC (mais pela redução da IH por IC).

- Redução dos desfechos renais.

DECLARE TIMI 58

- subanalise do DECLARE naqueles que já tiveram IAM

- Nesse houve diferença no uso da dapaglifozina no 3P MACE (AVC morte IAM)

Conclusão

- ótima classe para prevenção secundaria de morte, AVC e IAM.

- ótima para melhorar desfechos renais

- Para profilaxia primaria - ainda nao esta comprovado - mas pelos efeitos excelentes sobre
desfechos 3P MACE - favorece uso na prevenção primaria.

- Efeito de classe para proteção CV, pp, profilaxia secundaria.

DAPA-HF set 2019 (NEJoM)

- Dapaglifozina naqueles com ICFER

- IC sintomática + FEVE < 40% ou Pro-BNP > ou = 600

- exclusão daqueles com TFG <30, PAS<95 e DM1

- EndPoint primario - piora da IC (IH ou ida a ER para terapia IV) ou Morte CV

- 2300 pacientes em cada braço (placebo Vs dapaglifozina)

- Redução do EndPoint primario

- Efeito aconteceu nos DM e NÃO-DM !!!!

- Deve entrar nos guidelines do tto de IC no futuro mesmo sendo não DM !!!!

Desfechos Renais

1) CREDENCE Trial Abril 2019 - canaglifozina (primeiro estudo a ser realizados naqueles que já
tinham lesao renal)

- inclusão: 4401 pacientes + TFG 30-90 + Albuminuria > 300mg/g Cr

- Interrompido precocemente devido achados robustos na prevenção e redução dos efeitos renais

- Redução do desfecho composto (piora da IRn - entrar em HD ou Tx -, duplicação da Cr, morte por
causa renal) em uma população ja nefropata

- Não houve aumento do numero de amputações ou fraturas.

2) The Lancet Setembro 2019 - SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with
type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis

- Compilou dados do CREDANCE, DECLARE-TIMI 58, CANVAS, EMPA-REG para avaliar prevenção da
piora da fção renal nos pacientes DM2.

- Todos mostraram redução de diálise, transplante e morte renal com todas as 3 medicações

- Redução da lesão renal aguda com a classe (não se observou piora da função renal com o inicio
da medicão pela vasocontrição renal - pode haver piora inicial dos valores da creatinina)

PS: Os desfechos renais vão ser tão melhores quanto mais preservada for a função renal.

PS: Mesmo naquele subgrupo de pacientes com ClCr<45 (ainda contraindicado em bula) ainda se
observa beneficio da classe.

Precauções

- Infecções fungicas ou bacterianas TGU (glicosúria) - reforçar higienização da regiao genital - sem
aumento do sepse urinária ou infecções graves

- Hipotensão / depleção de volume -> risco de quedas

- Diminuição da TFG (transitório)

- Cetoacidose euglicêmica (a medicação promove glicosúria - tende a ter glicemia normal. Nos DM
há uma hiperglucagonemia o que leva a gliconeogenese e glicogenólise - promove formação de
corpos cetonicos (só isso não causa cetoacidose). Naqueles que tem falta relativa de insulina
(naqueles que houve redução de dose de insulina SC, idosos, magros - Insulina é resposnsavel por
bloquear a quebra de gordura e proteinas em acidos graxos - proteólise e lipólise) - se nao tem
insulina acaba produzindo acidos graxos e cetoacidos.

- Glicosuria + hiperglucagonemia + def insulina - cetoacidose euglicemica - Nesses casos tem que
fazer inicialmente HV com SG e quando chega em torno de 200 (segurança) - inicia insulina

Ajuste para Fção Renal

- Em bula é contraindicada ClCr<45

Empaglifozina - ClCr < 45 evitar

Dapaglifozina - ClCr < 45 Evitar

Canaglifozina - ClCr 45-60 = 100mg/d / < 45 descontinuar

Vantagens

- Não causam hipoglicemia

- Reduzem peso, cir. abd e PA

- Reduzem morte CV (EMPA)

- Reduzem ICC todos

- Reduzem MACE (EMPA>CANA>DAPA)

- Efeito renoprotetor

Desvantagens

- Custo elevado (médio R$ 150,00 / mês)

- Infecções TGU

- Aumento risco de Cetoacidose euglicemia

- Aumento risco de amputações (CANA / CANVAS)

- Aumento risco de fraturas (CANA / CANVAS)

Guidelines

ADA

- Pts DM com DAC - MTF 1ª e SGLT2i ou GLP-1 RA 2ª droga

- Pts DM com IC ou IR - Preferível SGLT2i

Fluxograma ESC

- Pts prevenção secundaria - SGLT2i ou GLP-1 RA em monoterapia (os estudos foram feitos com a
maioria em uso de MTF)

Resumo/Perfil segurança

- Neutros hipoglicemia

- Perda de peso discreta

- Risco de infecção TGU

- Beneficio protecao renal

- Nao usar na ClCr<45

- Neutros Alt TGI

- Beneficios para prevenção secundaria DCV

- Risco Cetoacidose euglicemiaca

- risco fraturas e amputações (CANA)

____________________

Agonistas do receptor GLP-1 (GLP-1 RA)

Mecanismo de Ação

- GLP-1 é um peptideo intestinal produzido após ingestão oral de alimentos.

- DPP-4 é uma enzima que rapidamente degrada o GLP-1.

- Produzidas moléculas que são análogos do receptor GLP-1, com tempo de meia vida maior para
deixar o peptídeo ativo por mais tempo

- Ações do GLP-1:

1) Pancreas:

- aumenta secreção de insulina

- reduz secreção glucagon

- aumento da biossíntese de insulina

- aumento da proliferação de células beta (apenas em estudos pré-clinicos)

- aumento da neogênese de células beta (apenas em estudos pré-clinicos)

- reduz apoptose de células beta

- Tudo isso aumenta a sensibilidade da insulina

2) Músculo e Gordura

- Aumento da captação de glicose

- Aumento do armazenamento de glicose

3) Fígado

- Reduz produção de glicose (gliconeogênese)

4) Coração

- Melhora da função cardíaca

- Aumento da cardioproteção

5) Cérebro

- Neuroproteção

- Reduz apetite - redução peso

- Aumenta saciedade

6) Estômago

- Reduz esvaziamento gástrico (sensição de plenitude gástrica - pp efeito colateral - náuseas)

Drogas - apenas SC e alto custo (até R$900,00 ao mês)

- Exenatida - Byetta - 5 a 10 mcg 2x/d (pouco usado por ser 2x/d)

- Semaglutida - Ozempic - 0,5 a 1mg/semana!

    Semaglutida oral (apenas fora do Brasil)

- Liraglutida - Victoza - 0,6 a 1,8mg/d

                            - Saxenda - até 3,0 mg/d (dose max aprovada para tto de obesidade)

- Lixisenatida - Lyxumia - 10mcg/d e 20mcg/d (tempo de meia vida mais curto)

- Dulaglutida - Trulicity - 1,5mg/semana!

PS: Aumento da dose de acordo com sensibilidade TGI

Vantagens

- Eficaz - redução de HBA1C 0,5 a 1,5%

- Perda de peso 2-5% !!! Liraglutida (mais eficaz que exazenatida, albiglutida e dulaglutida -
aprovada no brasil para tto de obesidade) Semaglutida tb tem boa perda de peso - no Brasil apenas
liberado para pacientes diabéticos.

- Não induz hipoglicemia

- Melhora bioqímica e histológica da NASH (pela perda de peso)

- Redução de 3P MACE - morte CV, IAM e AVE não fatal

Estudo SCALE obesity and prediabetes 2015

- Liraglutida 3mg

- Pcts obesos nao DM

- Ver eficacia no peso e prevenção de DM

- Houve boa eficacia na redução de 8-10% do peso e prevenção de DM (relacionado com a perda
de peso).

Estudos de segurança CV

1) LEADER (Liraglutida)

- Mostrou redução de desfecho compostos em pacientes de alto risco CV

- Redução de 13% de 3P-MACE

- Redução de morte CV

- Redução de Nefropatia (LEADER RENAL)

- Nao reduziu IC !!

2) SUSTAIN-6 (Semaglutida)

- Redução dos desfechos compostos em pacientes de alto risco CV

- redução de 26% do desfecho primario

- Redução de AVC

- Não houve redução de morte por causas CV

- Redução da nefropatia

- Evento adverso - Complicações de retinopatia

- Não houve aumento de casos de retinopatia porem aqueles que já tinham lesões tiveram que
fazer mais fotocoagulação por complicações (controle glicemico muito rapido pela medicação -
agravamento da retinopatia sempre que isso ocorre).

3) REWIND (Dulaglutida) 2019

- Estudo duplo cego, placebo controlado, randomizado em pacientes de alto risco cardiovascular
que já tiveram evento cardíaco prévio ou 2 ou mais FR

- Resultados similares a semaglutida (os unicos de apresentação semanal)

- Redução do desfecho CV composto

- Redução de AVC não fatal

- Não houve piora da retinopatia (tendencia de melhora)

- Não houve piora nefropatia (tendencia de melhora)

- Tendencia de melhorar os desfechos microvasculares

4) HARMONY (Albiglutida) - nao há no brasil

5) PIONEER-6 (Semaglutida oral) - nao há no Brasil - perfil de farmacocinética diferente

- Neutalidade CV no 3P-MACE

- Não inferior

- Não há superioridade CV

As 3 drogas que tem beneficio comprovado para melhora glicemico, risco CV e perda de peso:

Liraglutida

Dulaglutida

Semaglutida

Precauções

- Sintomas GI - náuseas leve a mod (30 até 50%) poucos são aqueles que precisam parar quando se
faz a estratégia de dose escalonada

- Não usar em TFG<30ml/min

- CA medular de tireóide ? (estudos experimentais - nunca em humanos) - nao usar com história de
CA de tireóide

- Retinopatia ?? achado no SUSTAIN (evitar semaglutida naqueles com retinopatia)

- Alto custo
Guidelines

1) ADA

- Dça CV prévia já com MTF - SGLT2i ou GLP-1 AR

- Pct com prioridade de perda de peso - após MTF - iniciar GLP-1 AR

Quando optar entre SGLT2i ou GLP-1 AR ?

1) iSGLT2

vantagens:

- Reduz MACE e Morte CV

- Reduz IC - preferencia!!

- Reduz PA

- Oral

- Custo mais baixo que GLP-1AR

Precaução:

- IRnC

- Infecção genital

- Cetoacidose euglicemica

- Osteoporose (canaglifozina)

- Dça Arterial periférica (canaglifozina)

- TFG>45ml/min

2) GLP-1 AR

Vantagens:

- Reduz MACE e Morte CV

- Maior Perda de peso!!

- TFG<45ml/min e >30
Precaução:

- Náuseas

- Pancreatite prévia (estimula maior proliferação de celulas beta) - não comprovado

- Cancer Medular de Tireóide prévia

- Retinopatia (semaglutide)

Perfil de segurança da Classe

- Não causa hipoglicemia

- Grande perda de peso

- Nao usar em TFG<30

- Efeitos colaterais GI moderados

- Excelente perfil de segurança CV com redução de 3P-MACE (lira sem e dula)

- Neutro ósseo

- Não causa cetoacidose

__________________________________

Insulinoterapia DM2

Quem precisa?

- HBA1C acima alvo após terapia dupla ou tripla.

- HBA1C > 10% ou 2 pontos acima do alvo.

ACE (guideline mais agressivo)

- HBA1C > 9,0

Como iniciar a insulina basal?

Escolher entre insulina de ação longa ou ultra-longa.

- Iniciar com 10u ou 0,15u/kg (22h - bedtime)

1º objetivo - controle de glicemia de jejum. Aumentar a cada 2u cada 3 dias até atingir a meta (se o
paciente for orientado ele mesmo pode fazer).

Qual usar?

- NPH (tem que homogenizar bem até ficar bem leitosa)

PS: Lembra do rodizio abdome, braço, orientar tamanho de agulha (5mm), agulha perpendicular a
pele.

- Insulina Glargina / detemir (Levemir) -não são mais eficazes que a NPH para o controle glicemico
=> vantagem:

diminuição dos episódios de hipoglicemia, especialmente noturnas - não faz picos.

- Insulina tresiba (ultra-longa)

Estudo DEVOTE - Insulina Degluteca

- Segura

- Reduziu hipoglicemias grave (<54 ou necessidade de auxilio de terceiros)

- Potencia igual a das outras insulinas

Como iniciar Insulina basal + FLP1-RA associado na mesma seringa?

- Xultophy (liraglutida e degluteca) - mais usada.

=> Em uso de insulina -> iniciar 10 u

=> Em uso de insulina ou GLP1-RA -> Iniciar 16u

Quais insulinas disponíveis?

1) Humana

- NPH e Regular

- DNA recombinante

2) Análogos de insulina (mais modernas com tempo de meia vida diferentes)

- Alterações na estrutura da molécula deinsulina

- DNA recombinante

- Altea características fisico-quimicas

- Lispro, Aspart, Glulisina, Glargina

Avaliar perfil farmacocinético delas para poder escolher:

#Insulina de ação ultra-rápido (usadas antes das refeições)

- Lispro (Humalog®)

- Asparte (Novorapid®)

- Glulisina (Apidra®)

# Insulina ação rápida

- Insulina Regular (Humulin R®)

- Tempo de meia vida até 6h

# Insulina de ação intermediária

- Insulina NPH (Humulin N®)

- Tempo de meia vida de até 16-18h

# Insulina de ação longa

- Determir (Levemir®)

- Glargina (Basaglar® e Lantus®)

- Tempo de meia vida de até 24h

# Insulina de ação ultra longa

- Degluteca (Tresiba®)
- Glargina U300 - TOUJEO® (mais concentrada - 300u/ml - normalmente é 100u/ml)

Pré-misturas (maior risco de hipoglicemia)

- fica muito preso/ engessado

- não tem liberdade de ajustar insulina rapida ou intermediaria sozinha

# GLP1-RA + Inslina (caneta)

1) Xultophy® - Liraglutina + Degludeca

- 10u degludeca + 0,36mg Lira (dose inicial) - poupar insulina, redução de ganho de peso.

2) Insulina glargina U-100 + Lixisenatida (Soliqua®)

- 10u glargina + 5mcg lixisenatide

- 10u glargina + 3,3mcg lixisenatide

Razão de insulina + GLP1-RA:

- Maior eficacia

- Redução do ganho de peso

- Minimiza risco de hipoglicemia

- Náusea

Precauções:

1)Associação de medicamentos:

- Continuar com metformina

- Continuar com SGLT2i (Atenção com a cetoacidose euglicemica em caso de redução de dose de
insulina ao controlar melhor a glicemia!!)

- Reduzir 50% ou suspende (quando varias doses de insulina) sulfa e glitazona

- Suspender DPP-4 caso inicie GLP1-RA

- Pode manter DPP-4 se for iniciar apenas Insulian.

2) Insulinoterapia X IRnC

- TFG > 50 - sem necessidade de ajuste

- TFG 10-50 - Reduz dose para 75% da dose

- HD - Reduz 50% da dose total de insulina e esquema diferente entre dias de HD e sem HD.

_______________________

Controle de Fatores de risco cardiovascular no DM2:

- Controle de Glicemia

- Controle de HAS

- COntrole de Lipides

- Uso de AAS ???

Pacientes DM o risco de morte por Dça Coronária e AVC é maior que 2x do que aqueles não-DM.

Diabeticos tem quase o dobro de chance de morrer por causas cardiovasculares.

Guidelines

AHA 2018

SBC + SBD

ESC

Quais exames realizar em qualquer DM?

- ECG repouso para todos

- Outros exames de acordo com cada caso:

Ex. Sintomas de IC - ECOTT / DAOP - Doppler arterial

Controle de HAS

- Pct alto risco (>15% em 10 anos) - PA <130x80 - prevenção de dça cerebrovascular e progressão
de DRC.

- Risco Intermediário - PA < 140x90

- Não há beneficio de PA < 120x70

Qual droga?

- IECA

- BRA

- Tiazídico

- BCC

Não associar IECA + BRA / IECAouBRA + Bloq renina

- DM + Albuminuria ou HVE -> IECA ou BRA

Controle de Lípides

1) Estimativa de risco ASCVD Plus:

# Não DM - se Limitrofe ou intermediário - avaliar fatores de risco adicional

# Diabéticos entre 40-75 anos - estatina de intensidade moderada!

# DM com outros fatores de risco:

- Doença > ou = 10 anos DM2 / 20 anos para DM 1

- > ou = 30mcg albumina / mg de creatinina ; TFG < 60ml/min/1,73m²

- Retinopatia

- Neuropatia

- ITB<0,9

=> Interpreta como doente de alto risco - Estatina de alta intensidade com intenção de redução
50% LDL

Estatinas

Baixa intensidade (reduzir LDL < 30%)

- Sinvastatina 10mg

- Pravastatina 10-20mg

- Lovastatina 20mg

Intermediária (reduz LDL 30-50%)

- Atorvastatina 10-20mg

- Rosuvastatina 20-40mg

- Sinvastatina 20-40mg

- Pravastatina 40-80mg

- Lovastatina 40mg

- Fluvastatina xl 80mg

- Fluvastatina 40mg 2x

- Pitavastatina 2-4mg

Alta intensidade (Reduz LDL >ou=50%)

- Atorvastatina 40-80mg

- Rosuvastatina 20-40mg

SBC

Baixo risco:

- Homem < 38 anos + 0 FR

- Mulher < 46 anos + 0 FR

Intermediário:

- Homem 38-49anos + 0 FR

- Mulher 46-56 anos + 0 FR

Alto:

- Homem > 49 anos (apenas)

- Mulher > 56 anos

ou

- homem ou mulher qualquer idade com fatores estratificadores* ou aterosclerose subclinica

Muito alto risco

- Já teve evento (IAM , AVC, AIT)

*Fatores estratificadores de risco

- Homens > 49 anos

- Mulheres > 56 anos

- DM com mais de 10 anos

- HFAM DAC prematura

- Sindrome metabólica

- HAS tratada ou não

- Tabagismo em curso

- TFG <60

- Albuminuria > 30mg/g creatinina

- Neuropatia autonomica cardíaca

- Retinopatia DM
*Aterosclerose subclinica

- Placa de calcio nas carotidas (>10u Agtston)

- Placa carótida (espessura medio intimal > 1,5mm)

- CAT com placa

- ITB <0,9

- AAA

Alvos SBC+SBD

- Baixo risco - LDL < 100 NHDL <130

- Intermediário - LDL < 100 NHDL < 130

- Alto risco - LDL < 70 ou redução 50% ; NHDL <100

- Muito alto risco - LDL < 50 ou redução >50% ; NHDL < 80

Hipolipemiantes nao estatinas

Pcts em dose maxima de estatina sem controle -> considerar ezetimiba -> caso nao controle ->
Considerar iPCSK-9

Uso de AAS prevenção primária?? ESC 2019

- DM alto risco/ muito alto risco - AAS 75-100 pode ser considerado - IIb

- DM risco moderado - nao usar - III

- Quando usar AAS - usar IPB prevenção de sangramentos GI - IIa

(estudo ASCEND - estudo feito em pct DM usando AAS para prevenção primária)

- resultado - proteção para eventos CV graves com aumento de eventos hemorrágicos maiores (pp
TGI)
- NNT/NNH = 0,8 (teve mais dano que beneficio) - nem todos estavam usando IBP no estudo.

Vacinas

- Influenza

- Pneumococo 23V (2-64 anos / reforço apos 65anos)

- Hepatite B

__________________________________________

Hiperglicemia intra-hospitalar em pacientes não críticos

Definição

Hiperglicemia intra-hospitalar

- Glicemia persistente > 140mg/dl (em jejum ou pré-prandial) e/ou acima de 180mg/dl (ao acaso),
de ocorrência ou surgimento durante a internação hospitalar.

3 hipóteses:

- sabidamento portador de DM

- DM diagnosticado na ocasião

- Hiperglicemia de estresse

Posicionamento oficial da SBD 2015

DM em internações (prevalência)

- 24%    Angina

- 20% IAM

- 24% IC

- 17% AVC

- 36% Amputação maior

- 51% Amputação menor

- 31% Insuficiência Renal

Hiperglicemia de estresse

Ocorre no paciente não DM

1) Doença:

- Ativação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal

- Catecolaminas

- Citocinas inflamatórias

- Hormonios contrarreguladores

2) Predisposição do paciente

- Resera pancreática

- Resistência insulínica

3) Tratamento

- Corticoide

- NPT

- Nutrição enteral

- vasopressor

Hiperglicemia e Mortalidade

- Naqueles que não sabiam que era DM tem maior mortalidade

- Denota uma doença mais grave em doente suscetivel

Por que rastrear todos os pacientes internados?

- Comissões de glicemia com protocolos próprios!

- 15-35% dos internados tem DM

- 50% dos DM desconhece o diagnostico

- 10% dos nao DM apresentam hiperglicemia

- O DM e hiperglicemia influenciam o prognostico.

- A dosagem de glicemia é simples e rápida e barata

- O uso de insulina melhora desfecho

Metas de tto glicemico do paciente internado?

- Diferente dos pacientes ambulatoriais

- Evitar hipoglicemia

1) Sabidamente DM ou Glicemia > 140mg/dl na internação -> HBA1C na internacao => Iniciar
insulina para glicemias persistentemente > 180mg/dl

# Alvo => 140-180 (ADA AACE Endocrine Society e SBEM/SBD)

Metanalise de estudos (2013) de hiperglicemia de pacientes internados:

Glic 150-200 Vs >200 => aqueles entre 150-220 tiveram menor mortalidade

Glic<150 Vs 150-200 => sem diferença de desfecho - não precisa buscar alvos estritamente mais
baixos.

PS: Glicemia capilar nao deve ser usada em paciente com má distribuição - glicemia capilar não
será fidedigno com glicemia sérica (vasoconstrição periférica, má perfusão, etc)

Por que suspender antidiabéticos orais?

- MTF => Risco de acidose lática; Risco de necessidade de uso de contraste para exames, risco de
desenvolver insuf renal aguda

- Sulfonilureias => meia vida mais prolongada, risco de hipoglicemia

- Glitazonas => retenção hídrica

- Agonistas GLP1 => sem estudo de segurança, tempo de ajuste prolongada

- Glifozinas => risco de desidratação, risco de ITU e infecções genitais (fournier), risco de
cetoacidose euglicemica

- Inibidores DPP4 - pode não suspender, cuidado para ajuste para função renal.

SITA-HOSPITAL TRIAL

- Avaliou uso de sitagliptina + insulina basal Vs Insulina em bolus

- Em ambos houve mesmo controle glicemico (reduziu dose de insulina)

Como usar as insulinas

- Usar insulina basal e para as refeições

Por que não fazer o "sliding scale"??

PS: Sliding scale -> suspende todos antidiabéticos e coloca esquema de insulina das refeições.

- Proscrito

- Trata como sintomas uma doença cronica

- Provoca grande variabilidade glicemica

- Provoca efeito de montanha russa (apagando incendios de hiperglicemias) causando muita

hipoglicemia.

Diretrizes gerais quando o paciente interna:

1) DM com bom controle e glicemia <180

- Glicemias capilares e observar por 24-48h

- Mantem as medicações

- Não fazer sliding scale - grande risco de hipoglicemia

2) Glicemias >180 durante a internação OU DM em uso de ADOs e/ou injetáveis, com glicemia
capilar inicial > 180:
- Faz insulina - Como?

- Insulina Basal + doses prandial -> "basal-bolus"

ou

- Insulina basal + dose de correção de acordo com GC pré-prandial (pré café, almocço e jantar) ->
"Basal plus"

Como começar?

1) Confirmar a hiperglicemia e colher HBA1C

2) Calcular a dose total: 0,4ui/kg (normais)

a) Idade > 70 anos - TFG <60ml/min: 0,3u/kg (sensíveis)

b) Corticóide ou glicemia > 200mg/dl: 0,5ui/kg (resistentes)

3) Usar 50% em insulina basal em dose unica (análogo) ou fracionada (NPH)

4) Usar 50% em dose pré-prandial dividida: 1/3 antes do café, almoço e jantar.

5) Usar escala de correção conforme padronização do hospital.

6) Monitorar a glicemia antes das refeições e no período noturno (22h) e ajustar.

7) Ajustes da insulina basal no dia seguinte: se houver hipoglicemia, reduzir 20%; se a

hiperglicemia persistir, aumentar 20%

Ex. pct 80kg - necessita de 32u ao longo do dia - podendo ser dividia em insulina basal e 50% pré-
prandial (garantir insulina basal em caso de duvida do risco de hipoglicemia)

Tabela sugerida para correçao

Glicemia      Sensível          Normal      Resistente

                                    à insulina                                        à insulina

141-180                  0                                2                              4

181-220                2                                4                              6

221-260              4                                6                              8
261-300              6                                8                            10

301-350              8                                10                          12

351-400              10                            12                          14

>400*                      12                            14                          16

Deixar sempre uma dose de insulina basal e ajustar nos dias subsequentes.

O que fazer se paciente em jejum

- Não fazer insulinas prandiais (regular ou ultrarápida)

- Aplicar insulina basal normalmente

- Deixar SG10% 40ml/h

- HGT 6/6h (jejum) com correções de acordo com necessidade.

Período pré-operatório

1) Hipoglicemiantes orais

- Manter todos até vespera da cirurgia

PS: Exceção de:

- metformina - suspender 48h antes

- Sulfoniluréias - suspender dia anterior

- Agonistas GLP1 - suspender 48h antes para cirurgias do TGI (retardam o transito intestinal)

2) Insulina

- Manter todos até a véspera da cirurgia

- No dia da cirurgia suspender doses prandiais enquanto jejum e reduzir dose basal de 30-50% +
SG10% 40ml/h

O que fazer na alta? checar HBA1C da internação

1) HBA1C < 7,0 - tto ambulatorio bom - deixa do jeito que estava (salvo contraindicações)

2) HBA1C 7-9% - otimizar o tratamento - manter medicamentos anteriores (salvo contraindicações)

- associar novos ADO e/ou insulian basal (50% da dose hospitalar)

3) HBA1C >9% - Otimizar o tratamento: alta com insulina basal-bolus (70% da dose hospitalar) ;
associar ADO (salvo contraindicações)

Proposta de tratamento

- InsulinAPP (aplicativo) - solução hospitalar