ORIGINALES

Prpura trombtica trombocitopnica y sndrome urmico hemoltico (PTT/SUH). Descripcin de una serie de 35 pacientes
A. Martnez Francs, A. Pereira y A. Ordinas
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clnic i Provincial. Barcelona.

prpura trombocitopnica idioptica, sndrome hemoltico-urmico, anemia hemoltica, parmetros hematolgicos

FUNDAMENTO: El retraso en la aplicacin de la plasmafresis masiva ha devenido el principal factor pronstico desfavorable en la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y en el sndrome urmico hemoltico (SUH). La principal causa de dicho retraso es la dificultad para diagnosticar esta rara enfermedad. El objetivo de nuestro estudio es analizar las formas de presentacin de la PTT/SUH. MTODOS: Se analizaron los datos clnicos y de laboratorio, as como el tratamiento y la evolucin, de 35 pacientes con PTT/SUH atendidos en nuestro centro entre 1980 y 1994. Se recogieron tambin los intervalos de tiempo transcurridos entre las fechas de inicio de los sntomas, el diagnstico y el tratamiento. RESULTADOS: La mediana de edad fue de 37 (extremos: 11-77) aos y haba 19 mujeres (54%). El antecedente ms frecuente fue el tratamiento quimioterpico con mitomicina C y 5-fluorouracilo (7 casos). El diagnstico de PTT/SUH se estableci tras una mediana de 5 das (intervalo 0-293), y slo 11 enfermos (31%) fueron diagnosticados de PTT/SUH en su primera visita mdica. La forma de presentacin clnica ms frecuente fue la anemia hemoltica microangioptica con trombocitopenia (el 80% de los casos). Se encontraron manifestaciones neurolgicas iniciales en 14 pacientes y oligoanuria en cuatro. Treinta y tres enfermos fueron tratados con plasmafresis. Diecisis pacientes alcanzaron una remisin completa, seis una remisin parcial y 13 fallecieron. CONCLUSIN: Dada la inconstancia de las otras manifestaciones clnicas consideradas tpicas de la PTT/SUH, el diagnstico de esta enfermedad deber sospecharse ante la coexistencia de anemia hemoltica microangioptica y trombocitopenia de instauracin aguda.

Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic-uremic syndrome (TTP/HUS): clinical presentation in a series of 35 patients
BACKGROUND: Delay in application of massive plasmapheresis is the main unfavorable prognostic factor in TTP/HUS, and it is mainly due to difficulties in diagnosing this rare illness. The aim of our study is to analyze the clinical presentations of TTP/HUS. METHODS: The clinical and laboratory data of 35 patients with TTP/HUS were analyzed, as well as the treatment used and the patients outcome. Time intervals between the beginning of symptoms, the diagnosis and the start of treatment were also recorded. RESULTS: The median age was 37 (range: 11-77) years old and there were 19 (54%) women. The more frequent antecedent was chemotherapy with mitomycin C and 5-fluorouracil (7 cases). The diagnosis of TTP/HUS was reached after a median of 5 (interval 0-293) days, and only 11 (31%) patients were correctly diagnosed in the first medical attendance. Hemolytic anemia and thrombocytopenia was the most frequent clinical presentation (80% of patients). Neurologic signs or symptoms were found initially in 14 patients, and oligoanuria in 4. No patient presented initially with the so called clinical pentad considered to be typical of TTP/HUS. Plasmapheresis was used in 33 cases. A complete remission was attained in 16, a partial remission in 6, and 13 patients died. CONCLUSION: Due the fickleness of some clinical manifestations considered to be typical of TTP/HUS, these disorders should be considered in patients presenting with acute-onset hemolytic anemia and thrombocytopenia.

Med Clin (Barc) 1997; 109: 49-52

Trabajo realizado gracias a la beca del FISS n.o 94/1098. A. Martnez Francs es becario del Hospital Clnic i Provincial. Correspondencia: Dr. A. Martnez Francs. Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clnic i Provincial. Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Manuscrito recibido el 17-5-1996.

La prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y el sndrome urmico hemoltico (SUH) son entidades clnicas poco frecuentes que se caracterizan por la existencia de anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia por consumo y manifestaciones isqumicas en diversos rganos, principalmente en el sistema nervioso central y el rin. El PTT y el SUH fueron descritos por separado1,2 y considerados durante muchos aos como entidades distintas. No obstante, en la actualidad se tiende a creer que ambos sndromes no son ms que manifestaciones clnicas diferentes de un mismo proceso patolgico3-5, pues el hallazgo histolgico fundamental es similar en ambos, y consiste en la formacin de trombos de predominio plaquetario en la microcirculacin6,7. La etiopatogenia de tales trombos es desconocida, y en la mayora de los pacientes no se identifica ningn factor predisponente o precipitante de la enfermedad. Sin tratamiento, el pronstico de la PTT/SUH del adulto es casi siempre infausto, pues las tasas de mortalidad son superiores al 90%8. El tratamiento de eleccin es la plasmafresis con infusin de grandes volmenes de plasma fresco, ya que esta teraputica, cuyo mecanismo de accin en la PTT/SUH es desconocido, produce tasas de remisin en torno al 60-80%9,10. Recientemente se ha sealado que la eficacia de la plasmafresis disminuye cuando se instaura tardamente en el curso evolutivo de la PTT/SUH, sobre todo si ya existen alteraciones de la consciencia o insuficiencia renal severa11,12. Conviene, por tanto, examinar las formas de presentacin de esta rara enfermedad y las dificultades que suele conllevar su diagnstico, pues el retraso en ste, y consecuentemente en la instauracin de la plasmafresis, ha devenido el principal factor pronstico desfavorable en la PTT/SUH. Con esta finalidad hemos credo oportuno analizar las formas de presentacin de la enfermedad en nuestra serie de pacientes con PTT/SUH, algunos de los cuales fueron ya publicados en 199013.

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Pacientes y mtodos
Se han incluido en el estudio todos los enfermos con PTT/SUH del adulto que fueron vistos en nuestro centro desde 1980 a 1994. El diagnstico de PTT/SUH se fundament en la existencia de anemia hemoltica, con presencia de hemates fragmentados (esquistocitos) en la extensin de sangre perifrica, y/o trombocitopenia y/o insuficiencia renal y/o alteraciones neurolgicas, en ausencia de CID, hipertensin maligna, prtesis endovasculares, neoplasias o cualquier otro proceso que pudiera explicar estos hallazgos. De cada paciente se recogieron los principales datos clnicos y analticos en el momento del diagnstico, el diagnstico y tratamiento iniciales, y las teraputicas de rescate aplicadas. As mismo, se recogi el tiempo transcurrido entre el da en que el paciente acudi por primera vez a un centro mdico, por una parte, y el que se estableci el diagnstico de PTT/SUH o se inici el tratamiento con plasmafresis, por otra. En la evaluacin de la respuesta al tratamiento se consider como remisin completa (RC) la desaparicin de todas las alteraciones clnicas o biolgicas atribuibles a la enfermedad, o la consecucin de una mejora suficiente para evitar la necesidad de posterior atencin mdica (p. ej., persistencia de insuficiencia renal leve). Cuando el paciente alcanz una mejora insuficiente para obviar la necesidad de atencin mdica (p. ej., insuficiencia renal terminal en programa de hemodilisis) se le consider en remisin parcial (RP). Se conceptu como fracaso el fallecimiento del paciente a consecuencia de la PTT/SUH.

Resultados En los ltimos 15 aos se atendieron en nuestro centro 35 pacientes afectados de PTT/SUH. La edad mediana fue de 37 (extremos: 11 y 77) aos, y 19 (54%) eran mujeres. Siete pacientes haban recibido previamente mitomicina C y 5-fluorouracilo como tratamiento adyuvante tras la reseccin quirrgica de adenocarcinomas (5 de colon, uno de estmago y uno de mama). A 2 pacientes se les haba realizado un trasplante de rin recientemente a causa de una insuficiencia renal crnica derivada de episodios previos de PTT/SUH (uno reciba ciclosporina A). Una enferma se encontraba afectada de lupus eritematoso sistmico y en otro enfermo pudo documentarse una enterocolitis por Shigella sonnei, mientras que otro paciente haba sido intervenido en los das previos por una pancreatitis crnica. Por ltimo, en otra la PTT/SUH tuvo su inicio en la semana 20 de gestacin sin precederse ni acompaarse de hipertensin arterial ni otros signos de preeclampsia. En cuanto a las manifestaciones clnicas iniciales, 17 pacientes (48,5%) presentaban sndrome anmico, y 14 (40%) ditesis hemorrgica. Catorce enfermos tenan manifestaciones neurolgicas, de los cuales seis (17%) referan sintomatologa neurolgica cambiante, cinco (14%) presentaban desorientacin, y otros 3 evolucionaron a estupor o coma antes del diagnstico de PTT/SUH. En un caso, la forma de presentacin de la PTT fue una crisis comicial. En otros cuatro (11,4%), la manifestacin inicial dominante fue la oligoanuria.

Slo 11 pacientes fueron diagnosticados de PTT/SUH en su primera visita a un centro mdico. Cinco fueron catalogados de sndrome de Evans, cuatro de insuficiencia renal de causa no aclarada y tres de plaquetopenia secundaria a quimioterapia. Otros 5 pacientes recibieron diagnstico de anemia de etiologa no aclarada, y a los siete restantes se les atribuy uno de los siguientes: plaquetopenia no filiada, bicitopenia no filiada, hipocalcemia, isquemia intestinal, clico nefrtico, coma y hepatitis txica. Adems de la clnica presentada como indicativa de enfermedad, en la mayora de los casos se lleg al diagnstico correcto (31 pacientes [88,5%]) al comprobar la presencia de esquistocitos mediante el examen al microscopio de una extensin de sangre perifrica. Los cuatro restantes fueron diagnosticados por biopsia renal. El diagnstico de PTT/SUH se estableci tras una mediana de 5 (intervalo 0-293) das desde el momento en que el paciente acudi por primera vez a un centro mdico. En la tabla 1 se resumen las principales alteraciones analticas al ser diagnosticados de PTT/SUH. Como puede verse, la presencia de anemia era prcticamente constante y en un tercio de los pacientes la concentracin de Hb era inferior a 70 g/l. El 88% de los enfermos presentaban trombocitopenia, y en las dos terceras partes (66%), el recuento era inferior a 50 109/l. Por otra parte, 28 pacientes

(80%) presentaban conjuntamente anemia (Hgb < 130 g/dl) y plaquetopenia (< 100 109/l). Por su parte, el recuento de reticulocitos se encontraba elevado en la gran mayora de los pacientes en los que se determin en ese momento. Las alteraciones bioqumicas ms constantes fueron las relacionadas con la existencia de hemlisis. As, la haptoglobina era baja en todos los casos y result indetectable en la mayora (93%). La actividad srica de lactatodehidrogenasa (LDH) estaba elevada (> 450 U/l) en todos los pacientes en los que fue determinada inicialmente (29-100%), y alcanzaba valores superiores a cuatro veces el lmite alto de la normalidad en el 45%. Por su parte, la bilirrubina era superior a 2 mg/dl en el 52% de los pacientes. De los 30 enfermos de los que se dispona de la concentracin de creatinina srica en el momento del diagnstico, en ms de un tercio dicha cifra fue superior a 3 mg/dl (265 mol/l). La mediana del intervalo de tiempo transcurrido entre la primera visita mdica y la aplicacin de la plasmafresis fue de 13 (extremos 0 y 370) das. En 14 de los 21 pacientes (66%) en los que dicho intervalo fue superior a una semana el retraso se debi a la dificultad para establecer el diagnstico de PTT/SUH. En el resto, se haban empleado otros tratamientos como primera opcin. En 22 pacientes se utiliz la plasmafresis como tratamiento de primera eleccin; otros ocho recibieron infusiones de

TABLA 1 Alteraciones analticas iniciales en la prpura trombtica trombocitopnica y sndrome urmico hemoltico
Parmetros considerados Nmero de enfermos Porcentaje

Hemoglobina: < 130 g/l < 100 g/l < 70 g/l Plaquetas: < 150 109/l < 100 109/l < 50 109/l Datos de hemlisis: Lactodeshidrogenosa (29)* > valor normal (450 U/l) > 2 veces valor normal > 4 veces valor normal Haptoglobina (27)* < valor normal (0,5 g/l) Indetectable Reticulocitosis (25)* Reticulocitos: 2-6% > 6% Hiperbilirrubinemia (25)* > 1 mg/dl (17,1 mol/l) > 2 mg/dl (34,2 mol/l) Creatinina (30)* > 1,3 mg/dl (114,9 mol/l) > 3 mg/dl (265 mol/l) Pruebas de coagulacin (29)* Tiempo de Quick < 70% PTTa > doble del control

33 29 11 31 29 23 29 24 13 27 25 10 13 19 13 22 13 0 0

94 83 31 88 83 66 100 83 45 100 93 40 52 76 52 73 43 0 0

*Entre parntesis, nmero de pacientes a los que se realiz la determinacin analtica en el momento del diagnstico.

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A. MARTNEZ FRANCS ET AL. PRPURA TROMBTICA TROMBOCITOPNICA Y SNDROME URMICO HEMOLTICO (PTT/SUH). DESCRIPCIN DE UNA SERIE DE 35 PACIENTES

plasma fresco de entrada, con posteriores recambios plasmticos, mientras que cinco fueron tratados slo con prednisona o hemodilisis. Siete de los 18 pacientes que no respondieron a la plasmafresis recibieron tratamiento de rescate con vincristina y/o esplenectoma. En la figura 1 se resume la evolucin de los pacientes segn el tratamiento recibido. Como puede verse, 16 enfermos (45,7%) alcanzaron una RC, seis (17%) una RP y 13 (37%) fallecieron por progresin de la enfermedad. Es de destacar que ninguno de los enfermos que fueron tratados de entrada slo con corticoides o hemodilisis respondi a dicho tratamiento. Por otra parte, de los 7 pacientes a los que se les aplic tratamiento de rescate con vincristina y/o esplenectoma dos fallecieron y cinco respondieron (tres una RC y dos una RP). Cabe sealar que en los 7 pacientes con PTT/SUH secundario a mitomicina C slo se alcanz la RC en uno (14,3%) y la RP en cuatro (57,1%), mientras que dos (28,6) fallecieron por progresin de la enfermedad. De otro lado, los enfermos en los que se empez el tratamiento con infusiones de plasma fresco respondieron de la siguiente forma: 3 RC, otros 3 RP y dos fallecieron. De los 16 pacientes que alcanzaron la RC, 14 siguen vivos con una mediana de seguimiento de 25 (extremos 8-12) meses. Uno de ellos present una recidiva de la PTT/SUH a los 32 meses, la cual respondi a un nuevo ciclo de plasmafresis. Un paciente falleci a los 18 meses del diagnstico, a consecuencia de la recidiva de una neoplasia de colon, y otro, tratado en 1981, falleci 13 aos ms tarde, debido a sida con infeccin por el VIH-1, probablemente secundario al tratamiento de su PTT/SUH con plasma. Ambos pacientes se encontraban en remisin de la PTT/SUH. Discusin Las caractersticas de los pacientes con PTT/SUH en cuanto a edad y predominio del sexo femenino son similares a las de otras series publicadas14-16. Es destacable que en la nuestra haya 7 enfermos que haban sido tratados con mitomicina C a dosis superiores a 30 mg/m2, lo que se ha relacionado con la aparicin de SUH17. Es ya conocido, por otra parte, que la PTT/SUH puede asociarse al trasplante renal y al uso de ciclosporina18, as como al embarazo15, las colagenosis19 y la pancreatitis20; antecedentes que se recogieron en alguno de los pacientes. Tambin se ha asociado a la infeccin previa por determinados serotipos de E. coli y Shigella21,22, como pudo documentarse en uno de los casos, as como a la infeccin por VIH23.

Fig. 1. Tratamientos empleados y respuesta a los mismos. PTT/SUH: prpura trombtica trombocitopnica y sndrome urmico hemoltico.

PTT / SUH 35 pacientes n=5 n = 30 Prednisona o hemodilisis

Sin respuesta n=3 n=2 n = 33 Plasmafresis y/o infusin de plasma n=4

Remisin completa (n = 16)

Fallecimiento (n = 13)

Remisin parcial (n = 6)

En la presente serie, slo el 31% de los pacientes fueron diagnosticados correctamente en su primera asistencia mdica, lo que da idea de la frecuencia con que esta entidad se confunde con otras de presentacin clnica similar, como el sndrome de Evans6,8. Tal dificultad diagnstica, favorecida sin duda por la rareza de la PTT/SUH, es de gran trascendencia, pues, como ocurri en algunos de los pacientes, permite que la enfermedad evolucione a estadios en los que la plasmafresis masiva puede resultar ya ineficaz, debido a la aparicin de lesiones irreversibles en el SNC y/o el rin12. La PTT/SUH es una entidad de diagnstico clnico. Las biopsias cutnea o gingival, dirigidas a la bsqueda de trombos hialinos en la microcirculacin, poseen una sensibilidad inferior al 40%6,15. Por su parte, la biopsia renal permite confirmar el diagnstico en los pacientes con SUH5, pero resulta poco til en los afectados de PTT. Adems, la biopsia renal conlleva un riesgo elevado en estos pacientes, con trombocitopenia que no suele responder a las transfusiones de plaquetas y en los que tales transfusiones pueden estar incluso contraindicadas24. Clsicamente se ha descrito un pntada clnica caracterstica de la PTT/SUH, compuesta por anemia hemoltica, trombocitopenia, sntomas neurolgicos, fiebre y afeccin renal6,8,15. No obstante, esta pntada puede incumplirse hasta en un 70% de los pacientes, siendo la fiebre el sntoma menos frecuente16,23. Ms constante es la trada formada por anemia hemoltica, trombocitopenia y alteraciones neurolgicas, cuya frecuencia en diferentes series se sita entre el 50 y el 100%23. Sin embargo,

en la nuestra slo 12 enfermos (35%) presentaron inicialmente la trada referida y ninguno cumpli todos los criterios de la pntada clsica. Esta variabilidad entre las distintas series en cuanto a los modos de presentacin de la PTT/SUH puede deberse a diferencias en el tipo de pacientes que se han incluido en cada una, en los criterios diagnsticos o en el estadio evolutivo de los enfermos. As, la frecuencia de afeccin del SNC vara de unas series a otras segn se haya incluido o no a pacientes con SUH, o se haya requerido o no la presencia de alteraciones neurolgicas para establecer el diagnstico. En cuanto al estadio evolutivo, debe destacarse que las alteraciones neurolgicas pueden ser sutiles o inexistentes cuando se ve al paciente por primera vez, para manifestarse, en ocasiones de modo explosivo, algunas horas o das ms tarde. As ocurri con algunos de los enfermos, en los que no se registraron alteraciones neurolgicas inicialmente, pero que evolucionaron a estupor o coma antes de instaurar el tratamiento. Una evolucin similar parece seguir la insuficiencia renal en la PTT/SUH, pues la oligoanuria constituy una manifestacin inicial en slo una minora de los enfermos. En la presente serie de pacientes con PTT/SUH, la alteracin inicial ms constante fue la anemia hemoltica acompaada de plaquetopenia, pues en el 80% de los enfermos se registr la coexistencia de ambas citopenias, mientras que el 20% restante presentaron slo una. Se ha sealado que en la PTT/SUH la concentracin srica de LDH alcanza valores muy superiores a los que suelen encon-

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trarse en otras anemias hemolticas, dato al que se ha querido dar un inters diagnstico23. Nuestros resultados confirman esta marcada elevacin de la LDH en la PTT/SUH, pues alcanz cifras superiores a cuatro veces el lmite alto de la normalidad en casi la mitad de los pacientes. Sin embargo, la falta de una comparacin controlada con otras anemias hemolticas impide cualquier juicio sobre el posible valor diagnstico de este dato analtico en la PTT/SUH. Otras alteraciones analticas frecuentes fueron las secundarias a la hemlisis, como la hiperbilirrubinemia, la reticulocitosis y la disminucin de la haptoglobina, que result indetectable en la mayora de los pacientes, o las debidas a la afeccin renal. En cuanto a estas ltimas, la creatinina srica estaba elevada inicialmente en las tres cuartas partes de los enfermos, pero slo en el 43% alcanz valores superiores a 3 mg/dl. Las pruebas de escrutinio de coagulacin fueron normales inicialmente en todos los pacientes. Por tanto, dada la inconstancia de la fiebre, de las alteraciones neurolgicas y de la insuficiencia renal, el diagnstico de PTT/SUH deber sospecharse ante la coexistencia de anemia hemoltica y trombocitopenia de instauracin aguda. El hallazgo de esquistocitos en la extensin de sangre perifrica confirmar el origen microangioptico de la hemlisis y, en ausencia de diagnsticos alternativos, favorecer el de PTT/SUH. No obstante, los esquistocitos no son patognomnicos de esta entidad, ya que se encuentran en cualquier hemlisis mecnica, como la que puede acompaar a las vlvulas cardacas disfuncionantes, las anomalas arteriales o venosas, las metstasis intravasculares, la coagulacin intravascular diseminada y la hipertensin maligna o la preeclampsia, entidades que tambin pueden producir trombocitopenia y confundirse con la PTT/SUH5,6,15,25. En la

mayora de los casos, el contexto clnico y la normalidad o escasa alteracin de las pruebas de la coagulacin humoral, como es tpico en la PTT/SUH26, permitirn descartar estas otras entidades. Es de esperar que la celeridad para diagnosticar esta rara enfermedad e iniciar el tratamiento con plasmafresis masiva contribuir a mejorar su pronstico.

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