Departamento de Farmacologia e Terapêutica

Universidade Estadual de Maringá

Objetivos

Farmacologia e farmacoterapia
1. Antiplaquetários
Farmacologia do Sistema Sanguíneo 2. Anticoagulantes
(anticoagulantes e antitrombóticos)
3. Antitrombóticos
• Prof. Dr. Arcelio Benetoli
• Departamento de Farmacologia e Terapêutica

1 2

Farmacologia Sanguínea Distúrbios tromboembólicos

• Medidas farmacológicas profilaxia e terapêutica
1. Antiaplaquetários
evita formação trombo
2. Anticoagulantes

3. Antitrombóticos desfaz trombo

• Mecanismos/fatores hemostase e trombose

3 4

3 4

Hemostasia
Lesão vascular

 NO Vasoconstrição

 prostaciclina ativação plaquetária

coágulo interrupção sangramento

5 6

5 6

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Ativação plaquetária
Lesão tecidual
Plaquetas mudam de forma ➔ ativadas
Plaquetas ativadas liberam:
• ADP
• Trombina
• Tromboxano A2
• Serotonina
• Fator de ativação plaquetária

7 8

7 8

Agregação plaquetária Agregação plaquetária

• Estágio final ➔ ativação receptores GPIIb/IIIa

• Ligação cruzada das plaquetas por fibrinogênio

9 10

9 10

11 12

11 12

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Antiplaquetários Farmacologia Sanguínea

AAS • Ticlopidina
Antiaplaquetários processos arteriais
• Clopidogrel Anticoagulantes trombose venosa
Bloqueadores receptor ADP • Prasugrel
• Ticagrelor
Bloqueadores GP IIb/IIIa • Abciximabe
• Tirofibana

Cilostazol
13 14

13 14

De volta à coagulação sanguínea ...

Tampão inicial de plaquetas

Anticoagulantes (pode não ser suficiente)

Coágulo ➔reforçar o estancamento

15 16

15 16

Coagulação sanguínea
Via intrínseca Via extrínseca
Via intrínseca Via extrínseca
XII XIIa VII VIIa
XI XIa
• danos diretos a • danos aos vasos IX IXa
parede vascular • contato com tecidos X Xa X
adjacentes
protrombina trombina

malha de fibrina fibrinogênio fibrina

18

17 18

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19 20

19 20

21 22

21 22

Heparinas Heparina Origem

• Produzida nos mastócitos ➔ função fisiológica não

•Heparina não fracionada (HNF)
elucidada

•Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) • Obtida ➔ mucosa intestinal suína / pulmões bovinos

23 24

23 24

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HNF HNF mecanismo de ação

Via intrínseca Via extrínseca

Monômero da heparina:
XII XIIa VII VIIa
XI XIa
IX IXa HNF
X Xa X antitrombina III

protrombina trombina

Ma SN, Mao ZX, Wu Y, Liang MX, Wang DD, Chen X, Chang PA, Zhang W, Tang JH. The anti-cancer properties
of heparin and its derivatives: a review and prospect. Cell Adh Migr. 2020 Dec;14(1):118-128. doi:
fibrinogênio fibrina
25 26
10.1080/19336918.2020.1767489.

25 26

HNF mecanismo de ação HNF Unidades de medida

• Liga-se à antitrombina ➔ alteração conformacional • preparações ➔ diferentes potências

• Complexo HNF-antitrombina ➔ 100 – 1000x mais • analisadas biologicamente contra um padrão
potente que antitrombina internacional comum

• doses ➔ especificadas unidades de atividade

inibe fatores IXa, Xa, XIIa e trombina (IIa) (U.I. ➔ unidades internacionais)

27 28

27 28

HNF Uso clínico HNF Uso clínico

Tratamento imediato Durante e após procedimentos

• trombose venosa (confirmada ou suspeita) • angioplastia coronariana
• embolia pulmonar • colocação de stent
• infarto do miocárdio • cirurgia derivação cardiopulmonar

Esquema terapêutico:
• + anticoagulante oral (varfarina)
• HNF ➔ 4-5 dias (até o anticoagulante oral aja)
29 30

29 30

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HNF Uso clínico HNF Uso clínico

• Hemodiálise Tratamento longo prazo

• tromboembolia recorrente (mesmo com anticoagulantes orais)
• 150 - 300 U.I. / Kg
• mulheres grávidas (varfarina contraindicada)
• linha arterial do circuito dialítico • angina instável
• coagulação intravascular disseminada
• síndrome de Trousseau (hipercoagulabilidade em alguns tipos de
A dose de heparina depende: câncer: adenocarcinomas do pâncreas e pulmão)
• peso corporal
• volume do circuito
• biocompatibilidade membrana dialítica
• velocidade de bombeamento

31 32

31 32

HNF Farmacocinética HNF Farmacocinética

• Não absorvida V.O. ➔ adm parenteral (SC ou IV) Vias de administração

• Biodisponibilidade/atividade biológica ➔ limitada ligações
• IV ➔ início de ação imediato
proteínas plasmáticas / fator de agregação plaquetária 4,
macrófagos, fibrinogênio, lipoproteínas e células endoteliais biodisponibilidade variável (30% doses baixas até 70% doses altas)

• SC ➔ demora 60 min
infusão contínua (preferência)
•  variação intra e inter-pacientes na resposta anticoagulante • IM ➔ uso não recomendado (absorção errática / hematomas)
da HNP

33 34

33 34

HNF Farmacocinética HNF Farmacocinética

• IV ➔ limitada compartimento intravascular ( quantidade

Eliminação:
tecidos)
• Captada pelas células do endotélio / hepatócitos
• Não se liga às proteínas plasmáticas
(heparinases)
• Não é secretada pelo leite materno
• Eliminada pelos rins (em parte não metabolizada)
• Não atravessa a placenta
• Meia-vida é dose-dependente ( insuficiência renal)
• As doses intravenosas de I00, 200 e 400 U.I./kg possuem as
meias-vidas de 56, 96 e 152 minutos, respectivamente.

35 36

35 36

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HNF Monitoramento HNF Monitoramento

• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTP ou TTPa) ou

TTPa
• Tempo de coagulação (TC) ➔ menos sensível
• mede tempo ➔ formação coágulo amostra sanguínea

O TTPA e o TC devem ser mantidos o mais próximo possível de 2X depois da adição reagentes

tempo basal • avalia a quantidade e a função dos fatores de coagulação

Além disso, consideram-se necessárias a determinação prévia: Cálculo TTPa:

• tempo de protrombina (TP) • Razão entre o TTPa observado e TTPa controle do

• contagem de plaquetas laboratório

37 38

37 38

HNF Monitoramento HNF Efeitos adversos

TTPa • Hemorragia
• Tanto para esquemas intermitente e contínuo de
• Trombose ➔ TIH (trombocitopenia induzida
administração
pela heparina)
• Quando?
• Osteoporose ➔ tratamento  6 meses
• início heparinização
• diariamente (1h antes da dose programada, após alcançar-se a • Hipoaldosteronismo
dose de heparina desejada)
• Reações de hipersensibilidade

39 40

39 40

HNF Efeitos adversos HNF Efeitos adversos

Hemorragia – tratamento: Hemorragia – tratamento:

• Antídoto ➔ Protamina (casos de • Protamina (dose):
hemorragia grave) • solução (10 mg/mL)
• baseia-se na meia-vida e no tempo da última
• Protamina: dose de heparina
• neutraliza a heparina • 1mg ➔ neutraliza 80 a I00 UI de heparina
• mistura de proteínas básicas de baixo • I.V. ➔ lentamente (evitar complicações
peso molecular, positivamente carregadas
trombóticas)
• fraca atividade coagulante
• não exceder 20mg/min ou 50mg em 10
• afinidade pelas moléculas
negativamente carregadas de heparina minutos
41 42

41 42

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HNF Efeitos adversos HNF Efeitos adversos

TIH (Trombocitopenia Induzida pela Heparina) Trombose (TIH tipo II)

apresenta duas formas: • causada pelo sistema imunológico:

• TIH tipo I ➔  grave (20 a 25% pacientes) • anticorpos contra complexo heparina-fator IV
• TIH tipo II ➔ grave (2 a 5%). Relacionada a eventos
trombóticos com potencial risco de vida

• ativam plaquetas ➔ coagulação

43 44

43 44

HNF Efeitos adversos Heparinas e baixo peso molecular

Trombose (TIH tipo II) Fármacos:

Tratamento: • Enoxaparina (Lovenox®)
• interromper o uso de HNP • Tinzaparina (Innohep®)
• utilizar HBPM
• Dalteparina (Fragmin®)

45 46

45 46

HBPM Indicações HBPM Química

• Prevenção doença tromboembólica • HBPM ➔ fragmentação química ou enzimática da HNP

• Tratamento da doença tromboembólica • aproximadamente 1/3 do tamanho da HNP

• PM ➔ heterogêneo (3.000 a 30.000 Da)

• Manejo da angina pectoris instável
• purificação por filtração em gel

47 48

47 48

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HBPM mecanismo de ação HBPM mecanismo de ação

Via intrínseca Via extrínseca

XII XIIa VII VIIa
XI XIa
IX IXa HBPM
X Xa X antitrombina III

protrombina trombina

fibrinogênio fibrina AT III: antitrombina III

49
Fator IIa: trombina 50

49 50

HBPM HBPM X HNF

• Via administração: SC e IV

• perfil farmacocinético mais previsível com meia-vida

 efeito inibitório na função plaquetária
mais longa
 permeabilidade vascular
• Indicações:
• Profilaxia de embolia pulmonar
• Trombose (até transição para varfarina)

 potencial para causar hemorragia que HNF

51 52

51 52

Fondaparinux Fondaparinux

Pentassacarídeo

Peso molecular: 1.728 Da

53 54

53 54

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Fondaparinux mecanismo de ação Fondaparinux Mecanismo de ação

Via intrínseca • inibidor sintético e seletivo do Fator X ativado (Xa),

XIIa mediado pela ATIII
XII
XI XIa Fondaparinux • potencializa (300x) a ação fisiológica da ATIII
IX IXa • interrompe a cascata de coagulação
antitrombina III
X Xa

protrombina trombina • não inativa a trombina (Fator IIa)

• sem efeito sobre a função plaquetária
fibrinogênio fibrina
55 56

55 56

Fondaparinux Indicações Fondaparinux via de administração

Tromboprofilaxia após: • administrado através da via subcutânea (SC)

• cirurgia fratura pélvica • SC ➔ 100% biodisponibilidade (pico plasmático 3h)
• artroplastia de joelho
• tratamento síndrome coronariana aguda com elevação
• artroplastia total de quadril do segmento ST poderá ser utilizada a 1ª dose por via IV
• cirurgia abdominal (sob supervisão médica)
Tratamento de:
• trombose venosa aguda • NÃO deve ser administrado por via IM
• embolia pulmonar aguda
57 58

57 58

Varfarina Química

mistura racêmica / 2 isômeros opticamente ativos (formas R e S)

varfarina

59 60

59 60

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Varfarina Indicações Varfarina mecanismo de ação

A varfarina é comprovadamente eficaz na anticoagulante apenas in vivo

1. prevenção 1ª e 2ª de TVP 1º entender função da vitamina K
2. prevenção embolia arterial sistêmica (pacientes com
próteses valvares cardíacas teciduais e mecânicas ou fibrilação
atrial)
3. prevenção IM (doença arterial periférica)
4. prevenção AVC, IM recorrente e morte em pacientes cascata de coagulação sanguínea
com IM
vitamina K (de Koagulation, em alemão)
A varfarina também pode ser usada em pacientes com doença cardíaca
valvar para prevenir embolia (sem ensaio clínico randomizado)
De volta a cascata de coagulação ...
61 62

61 62

Varfarina mecanismo de ação Varfarina mecanismo de ação

Vitamina K Via intrínseca Via extrínseca Fatores

necessária para
síntese dos fatores: • II (protombina) inativos até serem
XII XIIa VII VIIa • VII carboxilados pela
XI XIa • IX vitamina K
•X
IX IXa
X Xa X

protrombina trombina

fibrinogênio fibrina
63 64

63 64

Varfarina mecanismo de ação Varfarina mecanismo de ação

Ao carboxilar fatores:
1. vitamina K forma reduzida ➔ forma epóxido

2. vitamina K é então reciclada pela enzima vitamina K epóxido

redutase (epóxido ➔ forma reduzida) para o ciclo reiniciar

É aqui que atua a varfarina!

65 66

65 66

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Varfarina mecanismo de ação Varfarina mecanismo de ação

67 68

67 68

Varfarina Farmacocinética Varfarina Início efeito terapêutico

• rapidamente absorvida TGI • Não exerce efeito sobre a atividade das proteínas (fatores da
• concentração sérica máxima em 90min (voluntários
saudáveis) coagulação) totalmente carboxiladas na circulação
• O tempo necessário efeito nos fatores de coagulação
• A resposta à dose de varfarina é influenciada por
1. fatores farmacocinéticos (ou seja, diferenças na absorção e plasmático alcance depende da taxa de depuração de cada
depuração metabólica)
2. fatores farmacodinâmicos (ou seja, diferenças na resposta fator
hemostática a determinadas concentrações de varfarina)
3. fatores técnicos - por exemplo, imprecisões no tempo de • Meias-vidas aproximadas de cada fator: VII=6h; IX=24h; X=36h;
protrombina (PT) e testes de razão normalizada (INR)
4. fatores específicos do paciente – por exemplo, dieta (aumento da II=50h
ingestão de vegetais verdes e folhosos), baixa adesão do paciente
(dose esquecida, automedicação, consumo de álcool) e baixa
comunicação entre paciente e médico (uso não divulgado de
medicamentos que podem interagir com a varfarina

69 70

69 70

Varfarina Início efeito terapêutico Varfarina Administração e dosagem

• via oral
• alguns dos fatores da coagulação ➔ meias-vidas longas
• anticoagulante oral mais utilizado
• efeito antitrombótico varfarina ➔ atingido após dias • preparação injetável (EUA)
• Dose inicial sobreposta com HNF, HBPM ou
Dose inicial ➔ pode ser flexível
pentassacarídeo ➔ mínimo 5 dias / tratamento de • parâmetros específicos paciente ➔ determinar dose
doença embólica estabelecida inicial:
• peso do paciente (por exemplo, obesidade)
• uso concomitante de drogas de interação conhecidas
• efeito anticoagulante rápido desejado

71 72

71 72

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Varfarina Administração e dosagem Varfarina Administração e dosagem

• sugestão terapia inicial: 10mg/ dia (2 dias)

• depois acertar dose com base no INR

Dia Anticoagulação rápida Anticoagulação a
1 5 – 10 mg 5 mg • duração ➔ depende indicações de cada paciente
2 5 – 10 mg 5 mg
3 2,5 – 7,5 mg 5 mg (ajuste baseado no INR)b • reversão efeitos varfarina ➔  INR ou hemorragia

a A anticoagulação rápida não é necessária ou há risco de sangramento.

b Ajustar a dosagem com base no INR até que o INR esteja estável e terapêutico. 73 74

73 74

Varfarina Monitoramento terapia Varfarina Monitoramento terapia

• TP (tempo de protrombina) Monitoramento laboratorial ➔ TP para cálculo do INR

• INR (international normalised ratio)
• TP responde à supressão de três dos quatro fatores de coagulação
pró-coagulantes dependentes de vitamina K (protrombina ou fator II,
VII e X)
• paciente hospital • Os reagentes comerciais de TP variam marcadamente; portanto, os
• ambulatório resultados de TP relatados usando diferentes reagentes não são
intercambiáveis ​entre laboratórios
• em qualquer situação (paciente internado ou ambulatorial),
os INRs serão realizados diariamente no início da terapia
anticoagulante oral até que o INR seja considerado Problema da variabilidade de resposta dos reagentes de
terapêutico TP ➔ foi superado com o INR

75 76

75 76

Varfarina Monitoramento terapia Varfarina Monitoramento terapia

As recomendações atuais sugerem dois níveis de intensidade

terapêutica:
• uma faixa menos intensa ➔INR de 2,0 a 3,0
• uma faixa mais intensa ➔ INR de 2,5 a 3,5

Com INR ideal alcançado por 2 dias consecutivos, frequência:

• semana 1: monitorar o INR 2 – 3x
• semana 2: INR 2x
• semanas 3 a 6: INR 1x/ semana
• semanas 7 a 14: INR 1x a cada 2 semanas
• semana 15 até o final da terapia: INR 1x a cada 4 semanas (se a resposta à
dose do INR permanecer estável)

77 78

77 78

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Varfarina Efeitos adversos Anticoagulantes orais novos

Hemorragia • Inibidores diretos do fator Xa

• TGI e nariz (principalmente) • Inibidores diretos da trombina

• Intracraniana (mais grave)

• Tratamento ➔ Vitamina K
• Se INR  9 ➔ 5 mg vitamina K v.o.
• Hemorragia grave: vitamina K i.v. + plasma fresco + concentrado
de fatores da coagulação
79 80

79 80

Inibidores diretos do fator Xa

Farmácos: Via intrínseca Via extrínseca

• apixabana (Eliquis)
XII XIIa VII VIIa
• edoxabana (Lixiana) XI XIa
• rivaroxabana (Xarelto) IX IXa Inibidor
X Xa X direto FXa
risco: sangramento
antidoto: AndexXa (aprovado nos EUA – FDA) protrombina trombina

fibrinogênio fibrina
81 82

81 82

Inibidores diretos do fator Xa Inibidores diretos do fator Xa

Indicações Apixabana
• prevenção 1º AVC em pacientes com fibrilação
atrial não valvar
• tratamento TVP
• tratamento embolia pulmonar
• prevenção 2ª TVP
exceto edoxabana
• prevenção 2ª embolia pulmonar

83 84

83 84

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Inibidores diretos do fator Xa Inibidores diretos trombina

Fármaco:
Rivaroxabana • dabigatrana (Pradaxa®)

risco: sangramento
antídoto: idarucizumabe (Praxbind®)

85 86

85 86

IDT
Via intrínseca Via extrínseca Dabigatrana
XII XIIa VII VIIa
XI XIa
IX IXa Inibidor direto
X Xa X trombina

protrombina trombina

fibrinogênio fibrina
87 88

87 88

IDT IDT – Dabigatrana Indicações

• Prevenção tromboembolismo venoso:

• artroplastia quadril
• artroplastia joelho
• Tratamento TVP
• Tratamento embolia pulmonar
• Prevenção embolia pulmonar recorrente
• Na fibrilação atrial não-valvular:
•  risco AVC, embolia sistêmica e óbito

89 90
Lee CJ, Ansell JE. Direct thrombin inhibitors. Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct;72(4):581-92. Br J Clin Pharmacol. 2011 Oct;72(4):718. PMID: 21241354

89 90

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Antitrombóticos

• Trombolíticos
Antitrombóticos
• Fribrinolíticos
91 92

91 92

XII XIIa VII VIIa

XI XIa
IX IXa
X Xa X

protrombina trombina

fibrinogênio fibrina
94

hidrolisa a fibrina

plasminogênio plasmina dissolve coágulo

93

93 94

Antitrombóticos Mecanismo de ação Antitrombóticos Fármacos

Ativam a conversão:
• Estreptoquinase
plasminogênio plasmina
• Alteplase

• Tenecteplase
 hidrólise rede de fibrina do coágulo

• Uroquinase
• Reteplase
• Anistreplase
95 96

95 96

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Antitrombóticos Antitrombóticos
Estreptoquinase • Alteplase
• Proteína (PM 47.000 dáltons)
• Tenecteplase
• secretado estreptococo beta-
hemolítico do grupo C proteínas análogas ao ativador de
plasminogênio tecidual humano (t-PA),
• combina-se com o plasminogênio obtidas por tecnologia de DNA
na proporção de 1:1 recombinante

97 98

97 98

Antitrombóticos Indicações Antitrombóticos Efeitos adversos

• infarto agudo do miocárdio Hemorragia

• embolia pulmonar
• Tratamento
• transfusão (plasma)
• AVC isquêmico agudo
• ácido aminocapróico ➔ antagonista plasmina

99 100

99 100

Anticoagulantes
• Heparina
HNF e HBPM •
•
Enoxaparina
Tinzaparina
• Dalteparina
Fondaparinux
Varfarina
• Apixibana
Novos anticoagulantes • Rivaroxabana
orais • Dabigatrana

• Estreptoquinase
Antitrombóticos • Alteplase
• Tenecteplase
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101 102

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Referências

• Pharmacotherapy – A Pathophysiologic
Approach, Dipiro JT 8ª edição.
• As Bases Farmacológicas da Terapêutica,
Goodman & Gilman, 13ª edição.
• Farmacologia, Rang&Dale. 8ª edição

105 106

105 106

Obrigado
arceliobenetoli@hotmail.com

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