VIA DE SEALIZACION DE LOS TLR La activacin de la va de seales de transduccin por los TLRs da lugar a la induccin de varios genes que

funcionan en la defensa del hospedero, incluyendo citoquinas inflamatorias, quimiocinas, MHC y molculas coestimuladoras. Los TLR de los mamferos inducen multiples molculas efectoras como: sintasa de oxido ntrico y pptidos antimicrobianos q puede matar directamente al patgeno. TLRs y IL-1Rs tienen dominios TIR para activar a las quinasas de NF-kB y MAP (protena activadora de mitosis) e inducen genes. Va de sealizacin de los TRL puede dividirse en dos: compartida y la especifica. La via compartida es inducida por todos los TLRs as como por los IL-1Rs. La via especifica es activada por algunos TLR y puede explicar las diferencias en la sealizacin entre TLR y IL-1R. VIA COMPARTIDA: 4 componentes 1. 2. 3. 4. Adaptador de protenas MyD88 Adaptador de protenas TOLLIP ( protena que interacta con Toll) Protein quinasa (IRAK kinasa asociada a IL-1R) Adaptador TRAF6 ( receptor factor 6 asociado a TNF)

MyD88 : contiene dos dominios: dominio amino terminal letal y otro carboxi terminal TIR. El dominio TIR del MyD88 esta asociado con el TIR del TLR y de IL1R. el dominio amino terminal letal interacta con el dominio amino terminal letal del IRAK y recluta al IRAK para formar el complejo. TOLLIP: puede asociarse con IRAK y con el dominio TIR del TLR, tambin reclutar al IRAK para formar el complejo pero con cintica diferente a la del MyD88. El TOLLIP no tiene dominio TIR pero tiene dominios C2 que se sabe que en otras protenas interacta con la membrana de los lpidos. IRAK se autofosforila para asocia con TRAF6. la formacin del complejo y de esta manera se

TRAF6 induce la activacin de TAK1 (kinasa de activacin del TGF-b) (TGF-b= factor de crecimiento transformante) y MKK6 (kinasa kinasa 6 MAP) (MAP = protena activacin mitosis), las cuales activaran a NF-Kb, JNK( kinasa c-Jun Nterminal)y p38 MAP kinasa respectivamente. La sealizacin dependiente de MyD88, el TLR2 la via de este incluya a la PKB (protein quinasa B). El dominio citoplasmtico de TLR2 interacta con la familia GTPasa RHO, RAC1 y PI3K ( fosfatidilinositol quinasa 3). En la sealizacin de TLR2, PKB fosforila al NF-kB que es requerido para la actividad de transactivacion.

Deficiencia de MyD88: afecta TLR4 y 3. Macrfagos y CD que derivan de un raton al que se le hizo un knockout de MyD88 no producen citoquinas IL-1B, TNF-, IL-6 y IL-12 cuando fue estimulada por LPS, poliIC, MALP-2 (lipoprotena diacetilada de micoplasma) o CpG que sealan a travs de TLR4, 3, 3 y 9 respectivamente. Curiosamente un raton sin MyD88 es resistente al choque endotoxico. Un estudio demostr que solo LPS y poliIC pueden activar NF-kB, JNK y p38 en clulas deficientes de MyD88; no siendo asi para CpG o MALP-2. Igual para el TLR4 tambin hubo activacin en parte aunque insuficiente de estas vas. El TLR4 y 3 usan al menos dos vas de sealizacin transduccional para activar a NF-kB y MAP quinasas. Una de estas vas es MyD88 dependiente y es usada por los TLRs; mientras que la otra via es MyD88 independiente y es desencadenada por TLR4 y posiblemente por 3, pero no por TLR2 o 9. Los receptores IL-1 y IL-18 no inducen una sealizacin en ausencia de MyD88 lo que sugiere que carece de una via MyD88 independiente. La via MyD88 independiente puede conducir a la maduracin de las CD. Cuando las CD inmaduras derivadas de MO (BMDCs) son estimuladas con LPS, poliIC o CpG producen grandes cantidades de IL-12 y regulan la expresin en superficie celular de MHC y molculas co estimuladoras. Las BMDCs con deficiencia de MyD88 que son estimuladas por LPS, poliIC o CpG fallan la produccin de IL-12 e IL-6. Sin embargo ellas pueden inducir una regulacin en la expresin de MHC y molculas co estimuladoras como CD80 y CD86 cuando tratan con LPS o poliIC pero no con CpG. La via MyD88 independiente estimulada por TLR4 y 3 es suficiente para estimular la maduracin de CD. La via MyD88 dependiente es requerida para inducir IL-6 y IL-12. Adems de los eventos de la transcripcin que puede ser inducida a travs de la va MyD88 independiente, se ha demostrado que el procesamiento de la la caspasa-1 de IL-18 en su forma biolgicamente activa tambin puede ser inducida por TLR4 independientemente de MyD88. NUEVO ADAPTADOR DE PROTEINA TIRAP (protena adaptadora que contiene un receptor para Toll7IL-1R) (tambin llamado MAL por MyD88 adaptador) fue demostrada la funcin en la cascada de TLR4. TIRAP tiene un dominio TIR carboxiterminal pero no liga MyD88, TIRAP no tiene un dominio letal en su lugar tiene una regin amino terminal rica en serina/prolina de funcin desconocida. TIRAP se asocia con el dominio TIR del TLR4; una forma dominante negativa de TIRAP inhibe la sealizacin de TLR4 pero no de TLR9 o IL-1R, indicando que TIRAP controla la activacin de la va independiente de MyD88.