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Inibidores da sntese da parede VA Penicilina G (benzilpenicilina) aquosa Penicilina G (benzilpenicilina) procanica IM Penicilina G (benzilpenicilina) benzatnica Penicilina V / Fenoximetilpenicilina Cloxacilina

Dicloxacilina Flucloxacilina Meticilina Oxacilina Nafcilina Ampicilina PO PO # IV IV Mecanismo de aco Espectro e usos As penicilinas naturais englobam no seu espectro vrias formas de estrepto e estafilo, alguns Gram (-) (N. meningitidis, Pasteurella multocida) e muitos anaerbios. So boas p/ Treponema pallidum, sendo um dos melhores tratamentos p/ neurossfilis. Sfilis latente precoce e tardia. Faringites estreptoccicas do tipo A e profilaxia aps febre reumtica aguda ou glomerulonefrite ps-estreptocc. Faringites estreptoccicas do tipo A. MSSA* (o mecanismo de resistncia do MRSA** consiste no bypass devido existncia de uma PBP adicional, PBP2). Usados sobretudo para tratar infeces da pele localizadas. Enterococos; Estreptococos do grupo B (meningite e endocardite); L. monocytogene. A forma PO usada p/ sinusite, faringite, otite mdia e ITU. MSSA; Enterobacteriaceae; Anaerbios. Infeco de tecidos moles devido a mordeduras humanas / animais. Semelhante ampicilina. ATB de escolha p/ a profilaxia na mordedura humana e/ou de animais. So usados na descontinuao da teraputica ampicilina + sulbactam. Enterobacteriaceae; MSSA; Stenotrophomonas. Gram (-) anaerbios facultativos (ex: Pseudomonas aeruginosa). Espectro similar ticarcilina + a.clav. Pneum. nosocomiais, pseudomonas*. Resistncia Algumas bactrias produzem lactamases que quebram o anel lactmico, inactivando assim o frmaco. Existem inibidores das -lactamases, frmacos parecidos c/ os ATB, mas quase s/ activ. antibacteriana, que se ligam a estas enzimas induzindo a sua prpria destruio (da serem chamados de suicidas), mas poupando os ATB de interesse. Exemplos so o cido clavulnico, o sulbactam e o tazobactam. Modificao das PBP. Efeitos adversos Comuns a todos: Anafilaxia; Nefrite intersticial; Anemia; Leucopenia. Particulares: Hepatite (nafcilina / oxacilina); Agravamento de hemorragias por interferncia com receptores adenosina difosfato (ticarcilina + cido clavulnico); Observaes A formulao mais utilizada a de sal potssico. Tem libertao mais lenta e usada em substituio da forma aquosa. Repositrio de longa durao da aco.

Espectro alargado

Ampicilina + sulbactam Amoxicilina Amoxicilina + c. clavulnico Ticarcilina + c. clavulnico Piperacilina Piperacilina + tazobactam

IV PO

IV

Todas as penicilinas tm a mesma estrutura bsica que consiste no cido aminopenicilnico (anel -lactmico ligado a um anel tiazolidnico). Ligam-se s PBP (penicillin-binding proteins) da membrana citoplasmtica bacterial, entre as quais as DDtranspeptidases, inibindo irreversivelmente a sua funo. Deste modo no h sntese de peptidoglicanos e consequentemente no h formao de ligaes cruzadas entre cadeias lineares (ligaes transpeptidsicas). A parede celular deixa de ter rigidez e a lise iminente (aco bactericida). Pensa-se que estes frmacos tambm possam inibir outras PBP envolvidas no metabolismo bacteriano (aco bacteriosttica).

Naturais

IV

Em insuficientes renais pode haver aumento da concentrao de penicilina no plasma para nveis txicos As penicilinas tm levando a convulses. um efeito dependente do tempo. Pode haver distrbios GI em doentes Probenecide um medicados com PN frmaco usado para orais por depleo da t1/2 dos -lactmicos, flora intestinal. j que inibe a secreo tubular dos Quando o tratamento mesmos. for superior a 2 semanas, deve-se ter Sobrecarga de Na+. em conta: Creatinina semanal; uma Hemograma; ureidopenicilina. Marcadores * Em associao c/ hepticos. um aminoglicosdeo.

Beta-lactmicos

Penicilinas

* Staphylococcus aureus meticilinosensitivo. ** S. aureus meticilino-resistente. # PO, IV, IM, IA.

l-resistentes

1 Ger.

Cefazolina Cefadroxil Cefalexina Cefradina Cefuroxima

IV IM PO IV IM IV

Cefalosporinas

2 Ger.

Cefoxitina Cefuroxima axetil Cefproxil Cefaclor Ceftriaxone Cefotaxime Ceftizoxima Cefpodoxima proxetil Ceftazidima Cefepime

PO

Beta-lactmicos

3 Ger.

IV IM PO IV IV IM

Apresentam o anel betalactmico fundido com outro anel de 6 membros e insaturado. Inibem o terceiro e o ltimo passo da sntese do peptidoglicano da parede bacteriana por bloquearem a aco da transpeptidase.

Estafilococos, estreptococos; Enterobacteriaceae. Usados para tratar infeces dos tecidos moles; ITU e faringite estreptoccica. Menos eficaz em estafilo e estrepto, mas + eficaz em Gram (-). Similar cefuroxima, mas tambm abrange anaerbios, inc. B. Fragilis. Bronquite; sinusite; otite mdia; ITU; infeces tecidos moles localizadas; teraputica de descontinuao de CFP parentricas na pneumonia e celulite. Tm espectro alargado para bacilos entricos Gram (-) aerbios. Boa actividade em estreptococos e MSSA. Ceftazidima a nica com aco sobre P. aeruginosa. Espectro semelhante 3 gerao. bom para tratar infeces por P. aeruginosa.

lactamases; Modificao das PBP.

Anafilaxia; Nefrite intersticial; Anemia; Leucopenia; Doena biliar (ceftriaxone); Alterao da flora intestinal, podendo levar ao crescimento de C. difficile (3G).

Todas as cefalosporinas so desprovidas de aco sobre enterococci e MRSA. Para infeces acima do diafragma. Para infeces abaixo do diafragma. medida que se avana nas geraes, as cefalosporinas tornam-se cada vez mais eficientes para infeces por Gram (-). Tal como as penicilinas, as cefalosporinas tm um efeito dependente do tempo.

4 Ger.

Aztreonam

IV IM

Carbapenemas

Imipenem

IV IM

Meropenem IV Ertapenem

Liga-se PBP3, transpeptidase de septao, existente na generalidade das bactrias G(-) sensveis a este composto. Tm mecanismo de aco e estrutura semelhantes s penicilinas, diferindo destas por terem o anel l fundido c/ um anel de 5 membros com um carbono em vez do enxofre e insaturado. Liga-se a D-alanina-Dalanina impedindo a transglicosidao.

Activo apenas contra bacilos Gram (-) aerbios.

Modificao da PBP3.

Bem tolerado; No existe reactividade cruzada contra PN. Anafilaxia; Nefrite intersticial; Anemia; Leucopenia; Convulses (ajustar a dose na insuf. renal); Risco de reactividade cruzada contra PN. Sndrome do homem vermelho: eritema e flush causados por libert. de histamina. Degradado pela desidropeptidase I a nvel renal. Deve se dar com cilastatina. Preferido p/ tratar infeces do SNC. o que tem t1/2. usada no tratamento emprico da meningite.

Monobactamos

Grande espectro de aco, incluindo Gram (+) e Gram (-) produtoras de L e tambm anaerbios. So importantes no tratamento de infeces resistentes, no entanto so antibiticos de ltima linha. Gram (+) estafilo, estrepto e enterococos. Anaerbios (ex: C. difficile).

da permeabilidade celular ao imipenem ( uptake) em P. aeruginosa. Alguns entero e estafilo podem apresent-la.

Vancomicina

IV

Inibidores da sntese proteica e inibidores da sntese e transcrio do DNA VA Gentamicina Tobramicina Aminoglicosdeos Amicacina Neomicina IV IM IV IM IN IV IM PO TP Mecanismo de aco So transportados p/ o int. da clula por transporte activo dependente da cadeia respiratria (da serem ineficientes em b. anaerbias e anaerobiose). Ligam-se s subunidades 30S e 50S ribossmicas (estreptomicina s se liga 30S) e interferem c/ a formao do complexo de iniciao. Nalgumas bactrias h distoro ribossmica c/ formao de protenas aberrantes, letais p/ bactrias. So bactericidas. Ligam-se subun. 30S ribossmica impedindo a fixao do tRNA (quelao de Mg2+?) ao receptor aminoaclico ribossmico, evitando o crescimento da cadeia polipeptdica. Em c inibem a fosforilao oxidativa e gliclise. A formao de quelatos c/ ies metlicos contribui tambm para a sua aco bacteriosttica. Liga-se a protenas c/ actividade transpeptidiltransfersica, levando inibio das cadeias peptdicas, c/ libertao de protenas incompletas para o citoplasma. Espectro e usos Os ATB deste grupo so sempre utilizados em associao c/ agentes inibidores da sntese da parede no tratamento de infeces severas causadas por G (+) e aerbios G (-). Tobramicina (IN): Fibrose qustica e bronquiectasias complicadas por P. aeruginosa. Amicacina: Micobactrias; Nocardia. o aminoglicos. c/ maior espectro. Estreptomicina: Tuberculose multiresistente. Endocardite enteroccica. No tem actividade em P. aeruginosa. So os ATB de maior espectro de aco, so activas contra bactrias que mais nenhum ATB abrange no seu espectro. Para as bactrias G(-), as doses necessrias so superiores s das G(+). Doxiciclina a melhor p/ agentes tpicos (pneumococos e H. influenza) e atpicos (Mycoplasma, Legionella pneumophila), sendo boa para tratar a PAC. Tambm til na profilaxia da malria p/ P. falciparum resistente mefloquina ou em indivduos que no a podem fazer. activo contra a maior parte das bactrias excepto as micobactrias. considerado um bacteriosttico, mas para H. influenza, N. meningitidis e S. Pneumoniae um bactericida. uma boa alternativa s PN em pessoas alrgicas s mesmas para tratar a meningite. Resistncia Falta de acesso do ATB ao local (impermeabilidade da membrana); Inactivao enzimtica (adenilao, fosforilao, acetilao). Modificao da protena ribossmica S12 (estrepto). Resistncia cruzada. Inactivao enzimtica do ATB. Bomba de efluxo, TetA. Proteco ribossmica por produo de uma protena que interfere com a ligao do ATB. Produo de uma acetiltransferase que acetila o cloranfenicol: resistncia adquirida por conjugao. Efeitos adversos Nefrotoxicidade (deve-se monitorizar medindo ureia e creatinina); Ototoxicidade (pode ser necessrio fazer testes auditivos semanalmente). Observaes Tm um efeito dependente da concentrao (pico-dependente): a aco persiste mesmo aps a concentrao do ATB atingir nveis CIM, mesmo tendo uma t1/2 curta. O ideal fazer uma toma/dia, mas em casos graves ou p/ ex. na gravidez deve-se optar por vrias tomas por dia. Apesar de terem vrias VA, so sobretudo de via IV.

Ligao subunidade 30S

Inibidores da sntese proteica

Estreptomicina

IV IM

Ototoxicidade; Nefrotoxicidade. Toxicidade GI; Fotossensibilidade; Pseudo-tumor cerebral (reversvel); Hepato e nefrotox; Efeitos txicos nos ossos e nos dentes; No devem ser tomadas c/ produtos lcteos j que poder ocorrer quelao de Ca2+, impedindo a sua absoro. Anemia aplstica idiossincrtica; Mielossupresso. Deve-se ajustar a dose na insuficincia heptica.

Doxiciclina Tetraciclinas

PO IV

Minociclina

PO

A elevada resistncia a este frmaco pode ter sido desenvolvida porque o mesmo era administrado em animais.

Tetraciclina

PO IV

Ligao sub. 50S

Cloranfenicol

PO IV

pouco usado por causa da sua toxicidade. No deve ser combinado com macrlidos.

Eritromicina Macrlidos

Claritromicina PO IV Azitromicina

Lincosamidas: Clindamicina Oxazolidinonas: Linezolido IV PO

Sulfametoxazole + trimetoprim (SMX-TMP/ cotrimoxazole) Norfloxacina 2G Ciprofloxacina Ofloxacina 3G Levofloxacina Moxifloxacina Gemifloxacina Nitroimidazoles: Metronidazol

PO

Tm como aco principal a inibio da translocao, impedindo assim o crescimento de novas cadeias polipeptdicas. Tambm inibem a peptidiltransferase. A sua aco pode ser bactericida ou bacteriosttica, dependendo do inculo, sensibilidade, crescimento e [ ]. Eritro bactericida. Tem mecanismo de aco idntico aos macrlidos, da que seja frequente/ englobada nos mesmos. Impede a sntese proteica ao inibir o complexo de iniciao. uma sulfonamida1 combinada com trimetoprim2. A aco deste frmaco impede que as bactrias sintetizem o folato que lhes essencial. Inibem as DNA girases bacteriais: topoisomerase II nas bactrias Gram (-) e a topoisomerase IV nas Gram (+), essenciais para o enrolamento do DNA, impedindo assim a transcrio do DNA. So bactericidas.

Inibidores da sntese proteica

Ligao subunidade 50S

Cocos Gram (+), excepto enterococci. So as drogas de escolha para infeces respiratrias por agentes atpicos: Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Eritromicina a mais usada das trs, claritromicina tem maior actividade sobre agentes respiratrios (H. influenzae) e tambm usada para erradicao do H. pylori, azitromicina similar a esta ltima. Tem espectro semelhante eritromicina + anaerbios incluindo B. fragilis. usada para pneumonias de aspirao e abcessos pulmonares. Bactrias Gram (+), incluindo enterococci resistentes, streptococci e MRSA. Profilaxia e tratamento de pneumonia por P. jirovecii (P. carinii). muito usado em ITU no complicadas. ITU por bacilos Gram (-). ITU e pielonefrite; Levofloxacina tambm poder ser usada. Ciprofloxacina boa para P. aeruginosa. Mais eficazes em G (-). Boas para bactrias G (+) aerbicas e agentes respiratrios atpicos. Moxifloxacina no se usa em ITU porque eliminada + por via heptica. Igualmente boas em G (+) e G (-) e com aco em anaerbios.

Toxicidade GI; Hepatotoxicidade; A resistncia Hipersensibilidade especfica com proeminente rara, mas no rash cutneo. incomum a Inibio do cit. P450. resistncia cruzada com outros ATB. Colite pseudomembranosa secundria a C. difficile.* Toxicidade GI; Interage com os ISRS (anti-depressivos). Ictercia colesttica; Mielossupresso; Hipersensibilidade grave.

Eritromicina e claritromicina inibem o citocromo P450, tendo por isso bastantes interaces farmacolgicas. Azitromicina o macrlido que menos interaces tem.

* Por depleo da flora intestinal. Espectro similar vancomicina, vantagem de ter via PO. 1 Anlogo do PABA, inibe a dihidropteroato sintetase, essencial p/ a sntese de DHF; 2 Inibe a DHF redutase.

A resistncia no muito comum. DHF redutase e dihidropteroato sintetase codificadas p/ transposes ou plasmdeos. Mutaes no gene que codifica a subun. A da DNA girase (gyrA, gyrC ou gyrD). Efluxo da ciprofloxacina em algumas bactrias. A resistncia no muito comum.

Antimetabolitos

Inibidores da sntese e transcrio do DNA

Muitas tm vias IV e TP, mas so dadas sobretudo p/ via PO.

Nuseas; Neurotoxicidade (pesadelos, convulses); Artropatia; Tendinite aquiliana; Prolongamento do intervalo QT (levo, moxi e gemifloxacina). Neurotoxicidade: ataxia, parestesia, rara/ d convulses.

Quinolonas

So muito usadas em Portugal.

4G

PO IV

Desintegra o DNA e inibe Gram (-) anaerbios. a sua sntese de novo, por Monoterapia p/ colite por C. difficile. mecanismos no esclareErradicao do H. pylori. cidos. bactericida.

Inibe o cit. P450 (cuidado c/ etanol e anticoagulantes orais).

Tuberculostticos VA Mecanismo de aco um pr-frmaco que inibe a sntese dos cidos miclicos (Fas2) que fazem parte da parede da micobactria. um bactericida. Tem de ser activada a c. pirazinico pela pirazinamidase, existente no M. tuberculosis, no ambiente cido dos fagossomas dentro dos macrfagos. Inibe a sntese dos cidos miclicos (Fas1). um bactericida. Inibe a RNA polimerase dependente de DNA nas clulas procariticas (mas no nas clulas eucariticas). bactericida para o M. tuberculosis. Interfere com a sntese da parede celular ao impedir a sntese de arabinogalactano (via inibio da arabinosil transferase). S/ arabinogalactano a permeabilidade da parede . Espectro e usos Resistncia Efluxo; Alterao da enzima alvo e activadora. Efeitos adversos Hepatotoxicidade ( aminotransferases); Neuropatia perifrica (por antagonizar metabolismo da vitamina B6); Inibio do cit. P450. Observaes Para evitar a neuropatia perifrica, deve ser coadministrada piridoxina.

Inibidores dos cidos miclicos

Isoniazida

PO IV IM

Droga de escolha para a tuberculose latente.

Pirazinamida

PO

Normalmente usada nos primeiros dois meses do tratamento.

Ausncia de pirazinamidase.

Hiperuricemia. Hepatotoxicidade.

Rifampicina

IV PO

Para alm das micobactrias, o seu espectro tambm engloba Gram (+) e Gram (-), o que desaconselha o seu uso na teraputica de experimentao, pois a sua aco poder mascarar outras infeces.

Mutao na RNA polimerase bacteriana.

Etambutol

PO

Especfico para a maioria das estirpes de M. tuberculosis, M. kansasii e M. avium.

No um problema srio, se usado em combinao.

Fluidos orgnicos de cor laranja: urina, saliva, lgrimas; Toxicidade GI; Hepatotoxicidade; Interaces frmacolgicas major. Neurite ptica ( da percepo do vermelho e do verde, da acuidade visual, dfice nos campos visuais); Nefrotoxicidade.

Desaconselha-se o uso de lentes de contacto aquando da teraputica com este frmaco. Para alm das resistncias especficas, existe tambm resistncia geral das micobactrias aos ATB. Isto acontece porque os mesmos tm dificuldade em penetrar na parede celular da micobactria, para mais, uma poro das micobactrias reside no interior de macrofagos, o que adiciona 1 barreira adicional.

Aminoglicosdeos

Inib. da parede

Rifamicinas

Estreptomicina

IV IM

Liga-se subunidade 30S ribossmica e interfere com a formao do complexo de iniciao.

Tuberculose multiresistente.

Modificao da protena S12 ribossmica.

Ototoxicidade; Nefrotoxicidade.

Tratamento e algoritmo de deciso Meningite bacteriana aguda Pensar no diagnstico se: Febre, rigidez da nuca, sintomas neurolgicos, houver outra infeco ou TCE. Diagnstico: Puno lombar (com presso de abertura); Cultura LCR + hemoculturas. Tratamento emprico: Ceftriaxone (IV) / Cefotaxime (IV) [N. meningitidis] + Vancomicina (IV) [S. pneumoniae] + Ampicilina (IV) (se imunodeprimido ou >50 anos) [L. monocytogenes] Tratamento dirigido: S. pneumoniae Penicilina G (IV) (se sensvel) Ceftriaxone (IV) / Cefotaxime (IV) + Vancomicina (IV) (se resistente) N. meningitidis Ceftriaxone (IV) / Cefotaxime (IV) Cloranfenicol (PO/IV) (se alergia) Isolamento (!) L. monocytogenes meningitis Ampicilina (IV) + Aminoglicosdeo (IV) (por 3-4 sem.) S. aureus (+ bacterimia de alto grau) Oxacilina (IV) + Nafcilina (IV) Bacilos Gram (-) Ceftazidima (IV) [P. aeruginosa] Endocardite Tratamento emprico: Forma aguda (3-10 dias) (S. aureus / bacilos Gram negativos) Vancomicina (IV) (se MSSA trocar por Oxacilina (IV) / Nafcilina (IV)) + Gentamicina (IV) / Tobramicina (IV) [Gram (-)] Forma sub-aguda (semanas a meses) (Streptococcus) Penicilinas Pneumonia adquirida na comunidade Possveis bactrias responsveis: Streptococcus pneumoniae (50-70%); Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia pneumoniae; Haemophilus influenzae. Tratamento emprico: Passar por ter como alvo principal o S. pneumoniae, mas dever cobrir tambm os agentes atpicos. Dever ter em conta as resistncias aos diferentes ATB naquele local. Possveis frmacos sero: Doxiciclina (PO/IV) Azitromicina (PO/IV) Levofloxacina (PO/IV) Infeces do tracto urinrio (ITU) Tratamento: Como causa pensar sobretudo em E. coli, mas tambm em outras bactrias Gram (-): Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas. S. saprophyticus tambm no deve ser excludo. Cistite aguda: No complicada, mulher: SMX-TMP + Quinolona (3 dias) / Amoxicilina + c. clavulnico Mulher com ITU prvia / diafragma / DM / >65 anos / (excepto gravidez): SMX-TMP + Quinolona (7 dias) No complicada, homem: Quinolona (7-14 dias) Pielonefrite aguda: No complicada, mulher: Quinolona (7-14 dias) (1 dose IV) ou Ceftriaxone / Gentamicina (1 dose IV) + SMX-TMP (14 dias) / Amoxicilina + c. clavulnico Complicada, risco de urosspsis (tratamento hospitalar): Quinolona / Gentamicina + Ceftriaxone (at defervescncia) + Quinolona / CFP / SMX-TMP (14 dias) Tratamento: Requer mais do que um frmaco, j que h um frequente desenvolvimento de resistncias. Normalmente feito com 4 frmacos, sendo iniciado a nvel hospitalar num quarto com presso negativa: Primeiros 2 meses: Isoniazida + Rifampicina + Pirazinamida + Etambutol. Do 3 ao 6 ms: Isoniazida + Rifampicina. Tuberculose latente: Isoniazida durante 9 meses. Tuberculose

Algoritmo de deciso 1) Justifica-se usar o ATB perante o quadro clnico em questo? 2) Quais os microrganismos responsveis pela infeco? 3) J foram colhidos / cultivados / examinados os produtos biolgicos? 4) H resistncia dos microrg. aos ATB? 5) De entre vrios ATB qual escolher? 6) H indicao para associar ATB? 7) Qual a VA mais adequada? 8) Qual a dose adequada? 9) Qual a durao adequada? 10) Dever modificar-se a teraputica depois de conhecidos os resultados microbiolgicos?