AULA 06

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS E
SUAS CAUSAS

GENÉTICA
Profa. Dra. Daniela Granella Gomes Guidoti
E-mail: danielaguidoti@live.com
HUMANA
INTRODUÇÃO

Em relação às doenças humanas, fazer uma divisão em dois grupos:

Infecciosas Genéticas

Manifestações clínicas originadas a partir Cujas origens relacionam-se com

de um agente infeccioso (bactérias, problemas inatos e com ampla variedade
fungos, vírus). de manifestações clínicas.
O ESTUDO DOS CROMOSSOMOS

O estudo dos cromossomos e

suas alterações é chamado de
citogenética.
As alterações cromossômicas são
responsáveis por uma proporção
significativa das doenças
genéticas, podendo levar ao
retardo mental ou à perda
gestacional.
A disposição ordenada de
cromossomos, de acordo com o
tamanho, é denominada de
cariótipo. CARIÓTIPO NORMAL HUMANO
A INTEGRIDADE CROMOSSÔMICA

► As alterações cromossômicas são encontradas regularmente nos seres

humanos, porém, algumas causam doenças genéticas.

As alterações cromossômicas podem resultar em:

► Anomalias de funcionamento celular, pois podem gerar número ou
posição anormal de genes;

► Se envolver a quebra, o que em geral acontece, essa quebra pode ocorrer

no meio de um gene, afetando diretamente o seu funcionamento, e
consequentemente, a sua expressão.

Diferentemente das mutações gênicas, que ocorrem nos genes, as alterações

cromossômicas acontecem em regiões do cromossomo que pode abranger um
ou vários genes.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

As alterações cromossômicas podem ser divididas em dois grupos:

Alterações Numéricas Alterações Estruturais

Causam alteração no número de Causam alteração na estrutura dos

cromossomos. cromossomos.

Existem dois tipos de substâncias mutagênicas: aquelas que produzem

alterações cromossômicas estruturais, chamadas de clastogênicas e as
substâncias que interferem na formação do fuso mitótico, causando
alterações na distribuição dos cromossomos durante o processo de divisão
celular, provocando as alterações numéricas, chamadas de aneugênicas.

Aneugênicas → alterações numéricas Clastogênicas → alterações estruturais

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS

As alterações numéricas correspondem à perda ou ao acréscimo de um ou

mais cromossomos e podem ser de dois tipos:

▪ Euploidias: alterações que envolvem todo o genoma, originando células

cujo número de cromossomos é um múltiplo exato do número haploide
característico da espécie, exemplos:

Haploidia (n) Haploide (n) Diploide (2n)

Quando os cromossomos apresentam-se
em dose simples como nos gametas.
Pode ser um estado normal em alguns
organismos. É anormal quando ocorre em
células somáticas de organismos
diploides.
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS

Poliploidia Triploide (3n) Tetraploide (2n)

Podem ser representados por: triploidia (3n),
tetraploidia (4n) ou mais. São inexpressivos
nos animais, mas ocorrem com frequência em
plantas, constituindo importante mecanismo
evolutivo destas. Em humanos, não há
registros, quando ocorre, são abortos
espontâneos.
A triploidia pode ser causada por erro na fase de
maturação da ovogênese/espermatogênese ou
quando um ovócito é fertilizado por dois
espermatozoides (dispermia). Neonato triploide

Células poliploides são geralmente encontradas no fígado, medula óssea e em células

de tumores sólidos e em leucemias.
CARIÓTIPO DE UM NEONATO TRIPLOIDE
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS

▪ Aneuploidias: alterações que envolvem

um ou mais cromossomos de cada par,
dando origem a múltiplos não exatos do
número haploide característico da espécie.

► São resultantes da não-disjunção de um ou

mais cromossomos durante a divisão
celular (mitose ou meiose).
► Ocorre com maior frequência na meiose.
► Os cromossomos acrocêntricos apresentam
risco maior de não disjunção.
► Além disso a idade na ovogênese (processo
de formação dos gametas femininos fica
estacionado por muitos anos).
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS

As principais aneuploidias são:

▪ Nulissomia: quando há perda dos dois membros de um par cromossômico
(2n-2).
▪ Monossomia: quando há perda de um dos cromossomos do par, isto é,
quando o número de cromossomos da célula for 2n-1.
▪ Trissomia: quando um mesmo cromossomo apresenta-se repetido três
vezes (2n+1), em vez de duas, como seria normal.

Outras aneuplioidias mais raras:

▪ Tetrassomia: na qual um cromossomo está representado quatro vezes
(2n+2).
▪ Trissomia dupla: corresponde à trissomia de dois cromossomos
pertencentes a pares diferentes (2n+1+1).
NULISSOMIAS

São letais

1 2 3 4 5 1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18 13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 XX 19 20 21 22 XX

Simples Dupla
MONOSSOMIAS

Na maioria dos casos, não são viáveis os

embriões com monossomia dos
autossomos e dos cromossomas sexuais.
Entretanto, alguns indivíduos com
monossomia dos cromossomas sexuais 1 2 3 4 5
(45, X0) podem sobreviver.

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 XX

Simples (45, X0)

 TRISSOMIAS

São as mais importantes sob o ponto de

vista clínico. Estão, em geral, associadas a
malformações congênitas múltiplas e
deficiência mental (Ex. Síndrome de
Down). 1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 XX

Simples (46+1)
TETRASSOMIAS

A tetrassomia X é uma anomalia dos

cromossomas sexuais causada pela
presença de dois cromossomos X extra
em indivíduos do sexo feminino
(48,XXXX, em vez de 46,XX). 1 2 3 4 5

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 XX

Simples (48, XXXX)

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

► Os rearranjos estruturais resultam de

quebra cromossômica, seguida de
reconstituição em uma combinação
anormal.
► Os rearranjos podem ocorrer de muitos
modos.
► As anomalias estruturais estão presentes
em cerca de 1 em 375 neonatos.
► A troca cromossômica ocorre em
frequências baixas e também podem ser
induzidas por agentes promotores de
quebra (clastogênicos), como a radiação
ionizante, alguns vírus e algumas
substâncias químicas.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

►O fenótipo provavelmente é anormal em decorrência de deleção,

duplicação ou ambos.
ANTES DEPOIS
Qualquer mudança que perturbe o balanço
normal dos genes funcionais pode resultar em
desenvolvimento anormal.

DELEÇÕES
Envolvem a perda de um segmento cromossômico,
resultando em desequilíbrio cromossômico.
O efeito das deleções depende da quantidade e
qualidade do material genético perdido.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

DELEÇÕES
Uma deleção pode ser terminal ou intersticial. As deleções podem se
originar simplesmente de quebras cromossômicas ou perda do segmento
acêntrico.
Podem ser geradas também por crossing over desigual e segregação anormal
de uma translocação balanceada ou invertida.

Deleção Deleção
Terminal Intersticial
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

EXEMPLO DE SÍNDROME PROVOCADA POR DELEÇÃO CROMOSSÔMICA

As deleções geralmente produzem deficiências danosas e consequências
graves. Como exemplo, temos a síndrome de Cri-du-chat (46, 5p-).

Região
deletada

Cri-du-chat par do cromossomo 5

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

DUPLICAÇÕES
► É a repetição de um segmento cromossômico, causando um ANTES DEPOIS
aumento do número de genes.
► A maioria das duplicações resulta de um crossing-over
desigual entre cromátides homólogas, durante a meiose,
produzindo segmentos adjacentes duplicados e/ou
deletados.
► Em geral, são mais comuns e menos prejudiciais que a
deleção.
► A duplicação em geral leva a alguma anomalia fenotípica.
► É importante pois podem dar origem a novos genes, com
novas funções.

Certas microduplicações no cromossomo Y é uma das causas da infertilidade masculina

e alguns casos de retardo mental, outros cromossomos continham microduplicações.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

CROMOSSOMOS EM ANEL
► Alteração quando um cromossomo apresenta duas deleções terminais e suas
extremidades, agora sem telômeros, reúnem-se formando um anel.
► Os fragmentos rompidos perdem-se. Isso gera instabilidade durante a divisão
celular, podendo causar fenótipo semelhante à síndrome de Turner, caso um dos X
tenha se transformado em anel.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

ISOCROMOSSOMO
► É um cromossomo no qual formam-se cromátides apenas com braços longos e/ou
curtos.
► Ocorre quando o centrômero não se divide adequadamente na divisão celular.
► Má divisão do centrômero na meiose II;
► Troca envolvendo um braço de um
cromossomo e seu homólogo (ou cromátide
irmã) na margem proximal do braço,
adjacente ao centrômero.

O isocromossomo mais comum é o do braço

longo do cromossomo X, i(Xq), em algumas
mulheres com síndrome de Turner. Também
já foram vistos com frequência em cariótipos
de tumores sólidos.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

CROMOSSOMOS DICÊNTRICOS
► É um tipo raro de cromossomo anormal, no qual dois segmentos cromossômicos (de
cromossomos diferentes ou das duas cromátides de um só), cada um com um
centrômero, fundem-se de ponta a ponta, com perda de seus fragmentos acêntricos.
► Os dicêntricos, a despeito de seus dois
centrômeros, podem ser mitoticamente estáveis
se um dos dois centrômeros estiver inativo ou se
os dois centrômeros sempre coordenarem seu
movimento para um ou outro polo durante a
anáfase.
► Tais cromossomos são chamados de
pseudocêntricos, e os mais comuns, envolvem os
cromossomos sexuais.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

► Em geral, não tem efeito fenotípico se estiverem balanceados, pois todo o

material cromossômico está presente, embora esteja “embalado” de
modo diferente

► Mesmo que seja um rearranjo balanceado a nível citogenético, a nível

molecular estão desbalanceados.

► Podem representar uma ameaça para a geração seguinte, pois os

portadores têm a probabilidade de produzir uma alta frequência de
gametas desbalanceados.

► Há, portanto, um risco maior de ter prole anormal com cariótipos

desbalanceados.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

INVERSÕES
► É o resultado de duas quebras em um
cromossomo seguidas da reinserção
do fragmento perdido em seu sítio
original, mas na ordem invertida.

► Podem ser de dois tipos: paracêntrica

(que não inclui o centrômero) e
pericêntrica (que inclui o
centrômero).
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

INVERSÕES
► Em geral, uma inversão não causa um
fenótipo anormal em seus
portadores, pois é um rearranjo
balanceado.

► Seu significado médico é para a prole.

► Um portador de um dos tipos de

inversão corre o risco de produzir
gametas anormais, que podem levar
a uma prole desbalanceada.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

TRANSLOCAÇÕES
► Envolvem a troca de segmentos cromossômicos entre dois cromossomos
geralmente não homólogos.
► Podendo ser: recíprocas, não-recíprocas e robertsonianas.

TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCA TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA

ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

TRANSLOCAÇÕES RECÍPROCAS
► Resulta da quebra de cromossomos não homólogos, com troca recíproca
de fragmentos quebrados.
► Em geral, apenas dois cromossomos
estão envolvidos e, como a troca é
recíproca, o número total de
cromossomos fica inalterado.
► São relativamente comuns e são
encontradas em cerca de 1 em 600
neonatos. Em geral, não são
prejudiciais, mas oferecem risco de
gametas não balanceados e prole TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCA
anormal.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

TRANSLOCAÇÕES NÃO-RECÍPROCAS
► O segmento de um cromossomo liga-se
a outro, sem que haja troca entre eles.
Exemplo típico: ocorre entre os
cromossomos 9 e 22.

► Um segmento do braço longo do 22 é

translocado para o cromossomo 9,
ficando o 22 com uma deleção em seu
braço longo e formando o chamado
cromossomo Filadélfia, encontrado em
leucócitos de indivíduos com leucemia
mieloide crônica.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

TRANSLOCAÇÕES ROBERTSONIANAS
► Dois cromossomos acrocêntricos sofrem quebras nas regiões centroméricas, havendo
troca de braços inteiros.
► Como os braços curtos de todos os cinco
pares de cromossomos acrocêntricos têm
múltiplas cópias dos genes para RNA
ribossômico, a perda dos braços curtos de
dois cromossomos não é deletéria.
► A principal importância clínica deste tipo de
translocação é que os portadores dessa
translocação envolvendo o cromossomo 21
estão em risco de gerar um filho com
síndrome de Down por translocação.
► Os segmentos dos braços curtos de ambos os cromossomos podem se perder ou
formar um novo cromossomo menor, que quase sempre é perdido nas divisões
subsequentes.
Cariótipo de um indivíduo
com síndrome de
Down causada por uma
translocação
Robertsoniana, que gerou
uma trissomia do cromos-
somo 21.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS

INSERÇÕES
► É um tipo não-recíproco que ocorre quando um segmento removido de um
cromossomo é inserido em um outro diferente, seja em sua orientação usual ou
invertida.
ANTES
► Como necessitam de três DEPOIS
quebras cromossômicas, as
inserções são relativamente
raras.
► A segregação anormal em
um portador de inserção
pode produzir uma prole
com duplicação ou deleção
do segmento invertido, bem
como uma prole normal e
portadores balanceados.
OUTRAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

MINI-CROMOSSOMOS DUPLOS (DOUBLE MINUTES)

► Os mini-cromossomos duplos (double

minutes) são pequenos fragmentos de
DNA extracromossomais, que têm sido
observados em um grande número de
tumores humanos, incluindo mama,
pulmão, ovário, cólon e sobretudo,
neuroblastoma.
► Eles são uma manifestação da
amplificação do gene durante o
desenvolvimento de tumores. Os mini-
cromossomos duplos são compostos de
cromatina e se replicam no núcleo da
célula durante a divisão celular.
OUTRAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

MINI-CROMOSSOMOS DUPLOS (DOUBLE MINUTES)

► Frequentes em células cancerosas humanas e de outros
mamíferos. As cromátides irmãs aparecem como duas pequenas
esferas (0-0,5 µm);
► Não tem centrômero e cinetócoro. Na anáfase perdem-se ou ficam
associados a cromossomos normais;
► O número pode variar de 1-2, dezenas ou até mais de 1.000 em
algumas linhagens celulares;
► Eucromáticos e replicação na fase S, assemelham-se a
cromossomos normais;
► Origem: parecem surgir da amplificação de alguns cromossomos,
onde os segmentos amplificados são liberados no núcleo como
pequenos cromossomos;
► Só ocorrem em células somáticas tumorais e, não possuem papel
evolutivo.
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS E ABORTOS

Cerca de 30-50% dos abortos espontâneos são causados por alterações

cromossômicas e podem variar de estudo a estudo.

O aborto espontâneo atua, assim, como agente seletivo, eliminando as

alterações cromossômicas mais graves.

A incidência de alterações cromossômicas ao nascer é baixa (0,5-1%), embora

o total seja bem maior (5%) considerados os natimortos.
CAUSAS DAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Idade materna avançada: é uma das principais causas ambientais das

aneuploidias. Recentemente foi realizado pesquisas que indicaram que a idade
paterna avançada também influencia, porém os mecanismos ainda não foram
elucidados.

Pré-disposição genética para a não-disjunção: a ocorrência de mais de uma

criança com aneuploidia em uma irmandade tem levado à suposição de que
tais famílias tenham pré-disposição genética para a não-disjunção.
Averiguações em famílias desse tipo comprovam essa suposição.

Radiações, drogas e vírus: estes agentes teriam particular importância nas

alterações estruturais, uma vez que eles induzem quebras cromossômicas.