UNIVERSIDAD DE LAS CIENCIAS Y EL ARTE DE COSTA RICA ESCUELA DE ENFERMERIA

MATERIA: BIOQUIMICA PROFESORA

TEMA: SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA

ALUMNOS: JOSE CALDERON NANCY ARROYO

SAN JOSE, COSTA RICA MAYO, 2011

INTRODUCCION En 1956 se sentaron las bases para el desarrollo de los inhibidores ECA cuando Leonard T. Skeggs consigui explicar el funcionamiento de y aislar la enzima de conversin de la angiotensina (ECA), sin subestimar la importancia de esta enzima para la regulacin de la presin sangunea. Unos 14 aos despus del descubrimiento de la enzima de conversin de la angiotensina (1970), el farmaclogo Sergio H. Ferreira descubri que el veneno de la jararaca o vbora lanceolada (Bothrops jararaca), in vitro, es capaz de inhibir a esta enzima. Asimismo, con el pentapptido BPP contenido en este veneno de serpiente se aisl uno de los componentes efectivos de esta accin inhibitoria. Puesto que el BPP es muy inestable en el organismo, casi simultneamente se inici la bsqueda de inhibidores ms potentes y estables de la enzima. En 1971 se consigui un primer xito con el descubrimiento del efecto inhibidor de ECA del nonapptido teprotido el cual tiene efectos hipotensores muy similares que el veneno de la jararaca. No obstante, dos aos ms tarde se abandon el posterior desarrollo clnico del teprotido por falta de inters comercial por parte del fabricante

Generalidades El SN tiene poderosas capacidades de controlar rpidamente y a corto plazo la TA. Cuando la presin arterial vara lentamente a lo largo de muchas horas o das, los mecanismos nerviosos pierden gradualmente toda o casi toda su capacidad de oponerse a los cambios. Es cuando los riones desempean un papel predominante en este control. Historia

A principios de los aos 1970 se descubri la estructura parcial efectiva del pptido BPP y del teprotido, ambos inhibidores de la ECA. A partir de estos descubrimientos se desarrollaron nuevos inhibidores ECA no pptidos. En 1974 se describi por primera vez el inhibidor ECA captopril, que era el producto de la bsqueda a gran escala de un frmaco (tamizado) a cargo de la empresa farmacutica Squibb. En 1981 sta fue la primera sustancia que se emple como inhibidor ECA en un tratamiento. Dos aos ms tarde sigui la comercializacin de un segundo inhibidor ECA con el enalapril. Con el fin de minimizar los efectos adversos y aprovechar el xito teraputico y econmico de los frmacos captopril y enalapril se desarroll una 2 generacin de inhibidores ACE, de adquisicin en el mercado desde principios de los aos 1990, tales como el lisinopril y ramipril. Sistema renina angiotensina aldosterona El sistema renina-angiotensina (RAS) o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal que ayuda a regular a largo plazo la presin sangunea y el volumen extracelular corporal. La renina es secretada por las clulas granulares del aparato yuxtaglomerular, localizado en el tbulo contorneado distal de las nefronas renales. Esta enzima cataliza la conversin del angiotensingeno (protena secretada en el hgado) en angiotensina I que, por accin de la enzima convertidora de angiotensina (ECA, secretada por las clulas endoteliales de los pulmones fundamentalmente, y de los riones), se convierte en angiotensina II. Uno de los efectos de la A-II es la liberacin de aldosterona.

Esquema de la accin del SRAA. La activacin del SRAA se inicia por baja presin de perfusin en el aparato yuxtaglomerular. Activacin y efectos El sistema puede activarse cuando hay prdida de volumen de sangre, o una cada en la presin sangunea (como en una hemorragia). El sistema RAA se dispara con una disminucin en la tension arterial, detectada mediante barorreceptores presentes en el arco artico y en el seno carotdeo, que producen una activacin del sistema simptico. Las descargas del sistema simptico producen una vasoconstriccin sistmica (lo que permite aumentar la presin sangunea) y una liberacin de renina por el aparato yuxtaglomerular presente en las nefronas del rin. La renina es una proteasa que activa el angiotensingeno presente en la circulacin sangunea y producido en el hgado, generndose as angiotensina I. La angiotensina I al pasar por los pulmones se convierte en angiotensina II por accin de la ECA. La A-II tiene las siguientes funciones:

es el vasoconstrictor ms potente del organismo despus de la endotelina; estimula la secrecin de ADH (tambin llamada vasopresina, u hormona antidiurtica) por la neurohipfisis, la cual a su vez estimula la reabsorcin a nivel renal de agua y produce la sensacin de sed; estimula la secrecin de la aldosterona (por las glndulas suprarrenales), hormona que aumenta la reabsorcin de sodio a nivel renal;

estimula la actividad del sistema simptico, que tiene tambin un efecto vasoconstrictor.

Las clulas musculares lisas presentes en los vasos sanguneos presentan receptores para la angiotensina II (los receptores AT1), que estimulan la produccin de inositol trifosfato (IP3) intracelular, lo cual provoca la salida de calcio del retculo sarcoplsmico, activando as la contraccin celular: por ello, la A-II tiene un potente efecto vasoconstrictor. Por su parte, el sistema simptico utiliza adrenalina y noradrenalina como neurotransmisores, que se unen a los receptores 1 presentes en las clulas musculares lisas de los vasos sanguneos. La activacin de estos receptores tambin produce un aumento de la produccin de IP3, y por tanto, vasoconstriccin. A nivel renal, la vasoconstriccin generada por efecto de la A-II y el sistema simptico, al aumentar la resistencia de la arteriola aferente y de la eferente, producir una disminucin del tasa de filtracin glomerular (GFR, por sus siglas en ingls): se filtrar menos lquido, lo cual disminuir el volumen de orina, para prevenir la prdida de fluido y mantener el volumen sanguneo. Por otro lado, la A-II va a estimular la produccin de aldosterona (hormona mineralocorticoide producida por la zona glomerular de la corteza suprarrenal) que a su vez va a activar la reabsorcin de agua y sodio por los tubulos renales (a nivel del tubo colector), que son devueltos a la sangre. La retencin de sodio y de agua producir un incremento de volumen sanguneo que tiene como resultado un aumento en la tensin arterial. Existe sin embargo un sistema renina-angiotensina local en diversos tejidos. En el parnquima renal, por ejemplo, la angiotensina es proinflamatoria y profibrtica. Relevancia y farmacologa asociada al sistema RAA Puesto que este sistema interviene de forma decisiva en la regulacin del volumen y la presin sanguneos, existen diversas patologas que presentan alteraciones de alguno de los elementos de este sistema, y que tiene como consecuencia la aparicin de hipertensin arterial, uno de los problemas ms importantes de salud pblica en los pases desarrollados, afectando a cerca de mil millones de personas a nivel mundial. Por esta razn, una gran parte de los tratamientos actuales para la hipertensin tienen como objetivo el sistema RAA; entre ellos podemos citar los siguientes:

Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): como Enalapril (antihipertensin). Antagonista de los receptores de angiotensina II: por ejemplo, Losartn (antihipertensin). Antagonista de la aldosterona: como Espironolactona, con efecto diurtico. Amilorida: bloquea el canal para el sodio que es regulado por la aldosterona; efecto diurtico.

Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina

Estructura qumica del captopril, el primer inhibidor de la ECA Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), son una clase de medicamentos que se emplean principalmente en el tratamiento de la hipertensin arterial y de la insuficiencia cardaca crnica y forman parte de la inhibicin de una serie de reacciones que regulan la presin sangunea: el sistema renina angiotensina aldosterona. Las sustancias inhibidoras ECA se descubrieron por primera vez en venenos de serpientes. Los inhibidores ECA ms importantes utilizados para tratamientos son el captopril (Capoten), el enalapril, el lisinopril y el ramipril. Por su gran significado teraputico, stos se cuentan entre los frmacos ms vendidos. Indicaciones clnicas Los inhibidores ECA se emplean principalmente para el tratamiento de la hipertensin, para la que se consideran en muchos casos, tanto solos (tratamiento nico o monoterapia) como en combinacin con otros hipotensores (tratamiento combinado, especialmente con diurticos o bloqueadores de canales de calcio), el remedio preferente. Por ello se encuentra en el mercado una combinacin de productos que combinan un IECA con un diurtico tiazida, como es el caso de la hidroclorotiazida en una tableta para la administracin directa a pacientes que as lo requieran. Por el contrario, en ciertas formas de hipertensin acompaadas de un nivel reducido de renina en el plasma sanguneo (por ejemplo, la enfermedad de Crohn), los inhibidores ECA muestran una efectividad insuficiente. Adems, numerosos ensayos clnicos han demostrado que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han permitido reducir la morbilidad y prolongar la vida de pacientes con insuficiencia cardaca crnica. Esto se debe probablemente a la disminucin de la postcarga y la reduccin de la tensin de la pared del miocardio mediante la reduccin de la angiotensina II.

Incluso tras infartos de miocardio se emplean los inhibidores ECA los cuales han reducido la morbilidad y mortalidad en los pacientes as tratados. Se ha demostrado que el enalapril mejora considerablemente la calidad de vida en pacientes con disfuncin ventricular izquierda disminuyendo la velocidad de aparicin de agrandamiento ventricular. Otra indicacin de los inhibidores ECA es la nefropata diabtica, tanto en la prevencin de la enfermedad como en sus estados iniciales. Los IECA preservan la funcin renal independiente del control de la tensin arterial y disminuyen la proteinuria tanto en pacientes diabticos normotensos como hipertensos. Aunque no siempre se logra impedir el progreso de una nefropata diabtica, los IECA tienden a revertir la fase de microalbuminuria de la enfermedad. Mecanismo de accin

Estructura de la angiotensina II. Los inhibidores ECA actan inhibiendo la enzima de conversin de la angiotensina (ECA), generando dos efectos principales independientes el uno del otro. Por un lado, conllevan una produccin reducida de angiotensina II a partir de la angiotensina I, por el otro, inhiben la eliminacin de bradiquinina provocando su acumulacin. El mecanismo de accin de los inhibidores ECA consiste en inhibir la enzima que acta en la conversin de la angiotensina I en angiotensina II. Esta enzima tiene dos funciones principales en el organismo. Por un lado, se encarga de sintetizar la angiotensina II, un octapptido (pptido formado por 8 aminocidos) vasoconstrictor efectivo, a partir de su preestadio inactivo, el decapptido (10 aminocidos) angiotensina I, separando dos aminocidos del extremo C terminal de la molcula. Por el otro, cataliza la eliminacin del mediador bradiquinina en productos inactivos.

La vasoconstriccin mediada por la angiotensina II es rpida e intensa a nivel de las arteriolas y no tanto a nivel de las venas. La constriccin arteriolar aumenta la resistencia vascular perifrica con respecto al corazn, aumentando as la presin arterial. La constriccin venosa aumenta el retorno venoso. La angiotensina II tambin aumenta la presin arterial por su efecto renal, disminuyendo la excrecin de catin sodio y agua haciendo que el volumen extracelular aumente. La inhibicin de la enzima que convierte la angiotensina en un vasoconstrictor activo, hace que la concentracin de angiotensina II, a nivel de los receptores de angiotensina (AT1 y AT2), disminuya. As, se reduce el tono vascular, lo que atena la resistencia vascular sistmica y la presin sangunea, tanto sistlica como diastlica, disminuye. A continuacin, la reduccin del nivel de angiotensina II conlleva a una reduccin de la secrecin de la hormona aldosterona de la glndula suprarrenal y con ello determina el contenido de agua. Se piensa que la angiotensina puede ser producida en otros tejidos incluyendo el corazn. A nivel celular, puede observarse un retroceso de los efectos de los mitgenos inducidos por la angiotensina II en los fibroblastos y los miocitos del corazn, que conllevan alteraciones adversas especialmente tras un infarto de miocardio (remodelacin). La bradiquinina es un potente vasodilatador por medio de la liberacin del xido ntrico y la prostaciclina. Algunos de los IECAs son capaces de mantener la accin de la bradiquinina produciendo una disminucin de la resistencia vascular perifrica y, por ende, la presin arterial. En caso de enfermedades renales como la nefropata diabtica los inhibidores ECA ocasionan una reduccin de la eliminacin de las protenas (proteinuria) y previenen el avance de la enfermedad (nefroproteccin). La inhibicin de la eliminacin de la bradiquinina supone contrariamente su acumulacin y los efectos secundarios relacionados con ella. Mecanismo de efecto molecular Tambin se ha podido explicar el mecanismo de efecto molecular de los inhibidores ECA. Se basa en la similitud de los inhibidores ECA con uno de los extremos de la cadena de pptidos de la angiotensina I. As, la enzima de conversin de la angiotensina confunde los inhibidores ECA con el Sustrato (bioqumica) fisiolgico de la angiotensina I. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el Sustrato (bioqumica) fisiolgico, la enzima, en vez de transformarlos, queda bloqueada por ellos.

Mecanismo de regulacin de la Angiotensina El mecanismo general por el cual el aumento del volumen extracelular eleva la presin arterial se da en el siguiente esquema:
AUMENTO DEL LQUIDO EXTRACELULAR AUMENTO DEL VOLMEN SANGUNEO AUMENTO DE LA PRESIN MEDIA DE LLENADO AUMENTO DEL RETORNO VENOSO AUMENTO DEL GASTO CARDACO AUTORREGULACIN AUMENTO DE LA RAP AUMENTO DE LA TA

Obsrvese especialmente en el anterior esquema las dos formas por la cuales un aumento del gasto cardaco puede aumentar la presin arterial: Efecto directo del gasto cardaco de aumentar la presin arterial. Efecto indirecto como consecuencia de la autorregulacin tisular del flujo sanguneo. Sistema Angiotensina Renina Aparte de su capacidad de controlar la presin arterial modificando el volmen de lquido extracelular, los riones tienen otro mecanismo de controlar la presin: el sistema renina-angiotensina. La renina es una pequea protena enzimtica que se libera por los riones cuando la presin arterial cae demasiado. La Angiotensina hace que los riones retengan sal y agua de dos maneras: La angiotensina acta directamente sobre los riones para causar retencin de sal y agua. La angiotensina hace que las suprarrenales segreguen aldosterona que a su vez aumenta la reabsorcin de sal y agua por los tbulos renales. Mecanismo de Regulacin REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL NORMAL POR LA RENINAANGIOTENSINA A PESAR DE AMPLIAS VARIACIONES EN LA INGESTIN DE SAL El siguiente es un esquema de los sucesos por los que el aumento del aporte de sal tiende a incrementar la tensin arterial. Se muestra una inhibicin por retroaccin que devuelve la presin a la normalidad.

AUMENTO DEL APORTE DE SAL AUMENTO DEL VOLMEN EXTRACELULAR AUMENTO DE LA PRESIN ARTERIAL DISMINUCIN DE LA RENINA-ANGIOTENSINA DISMINUCIN DE LA RETENCIN DE Na y H2O RETORNO DEL VOLMEN EXTRACELULAR CASI A LO NORMAL RETORNO DE LA PRESIN CASI A LO NORMAL

Farmacologa Los inhibidores ECA se distinguen entre s en la farmacocintica segn sus diferencias qumicas. La mayora de inhibidores ECA disponibles en la actualidad son profrmacos. Esto implica que tras una absorcin de un 20% (ramipril) a casi un 100% (resorcin) deben activarse por la accin de enzimas presentes en el cuerpo (vase la composicin qumica). Los nicos que no necesitan este paso son el captopril y el lisinopril. Al cabo de 1 a 8 horas se alcanza el nivel mximo de plasma de las formas efectivas. La vida media de eliminacin oscila entre 2 (captopril) y 40 horas (espirapril). La duracin del efecto vara de la manera correspondiente (8 a 48 horas). Los inhibidores ECA se eliminan principalmente por los riones. Adems, el fosinopril, el moexipril y el espirapril muestran una excrecin biliar relevante (eliminacin por la bilis).

Actualmente, en muchos pases estn autorizados los siguientes inhibidores ECA como frmacos:

Benazepril (Cibacen) Captopril (Lopirin, Tensobon, (Capotnen Espaa) muchos medicamentos genricos) Cilazapril (Dynorm) Enalapril (Xanef, Pres, muchos medicamentos genricos) Fosinopril (Fosinorm, Dynacil) Imidapril (Tanatril) Lisinopril (Acerbon, Coric, medicamentos genricos) Moexipril (Fempress) Perindopril (Coversum, Preterax) Quinapril (Accupro, medicamentos genricos) Ramipril (Delix, Vesdil, medicamentos genricos) Espirapril (Quadropril) Trandolapril (Gopten, Udrik)

Algunos compuestos naturales como las casoquininas y lactoquininas, que son productos bioactivos de la descomposicin de la casena y del suero de leche, especialmente presentes en productos fermentados de la leche pueden tener un papel en el control de la tensin arterial similar a los IECA. Los compuestos tri-peptdicos ValPro-Pro e Ile-Pro-Pro producidos por el Lactobacillus helveticus probitico igualmente se han asociado a funciones antihipertensivas por inhibicin de la ECA. Efectos secundarios La mayora de los efectos secundarios de los inhibidores ECA se relacionan con una eliminacin y una acumulacin lentas de la bradiquinina. Entre ellas, se encuentran reacciones cutneas como los exantemas (0,1 - 1%) y la urticaria en hasta un 10% de los pacientes. Por el contrario, raras veces se observan reacciones alrgicas cutneas graves (< 0,01%). El efecto secundario considerado caracterstico de los inhibidores ECA, la aparicin de edemas angioneurticos, se ha podido observar de forma muy aislada (0,01 -0,1%). La mayora de efectos secundarios que afectan a las vas respiratorias igualmente se pueden relacionar con la acumulacin de bradiquinina. Entre ellas se encuentran la tos seca, la disfona y el dolor de garganta (0,1 - 1%). Igualmente, pueden aparecer ataques de asma e insuficiencia respiratoria, si bien tambin suelen ser inusuales (0,01 - 0,1%). Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA el paciente puede sufrir una fuerte hipotensin independientemente de la accin de la bradiquinina. En consecuencia, pueden observarse mareos, dolor de cabeza y sopor (0,1 - 1%).

Slo en casos aislados se han registrado episodios cardiovasculares graves, como anginas de pecho, infarto de miocardio y sncopes. Por razn de su efecto sobre el contenido de agua y electrolitos en el cuerpo, el uso de IECAs puede producir en ciertos pacientes trastornos renales funcionales (0,1 - 1%). En cambio, muy raras veces se ha observado una proteinuria (eliminacin de las protenas en la orina) (0,01 - 0,1%).

Conclusin Con el fin de minimizar los efectos adversos y aprovechar el xito teraputico y econmico de los frmacos captopril y enalapril se desarroll una 2 generacin de inhibidores ACE, de adquisicin en el mercado desde principios de los aos 1990, tales como el lisinopril y ramipril. Esto har que las personas que sufren de estas enfermedades puedan sobrellevarlas de una mejor manera, bajo un estricto control y puedan adems tener una vida tranquiila y sin complicaciones, siempre y cuando tengan a mano los medicamentos necesarios para su bienestar.