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Dieta Mediterrnica: Esteris e Estanis

Artigo de Reviso Bibliogrfica Mestrado Integrado em Medicina

DIETA MEDITERRNICA: ESTERIS E ESTANIS

Autor: Pedro Miguel Guedes Bernardes Orientador: Prof. Dr. Jos Manuel de Carvalho Tojal Monteiro

Porto, Junho de 2010 Largo Prof. Abel Salazar, 2. 4099-003 Porto Ano Lectivo 2009/2010
Pedro Miguel Guedes Bernardes

Dieta Mediterrnica: Esteris e Estanis

Agradecimentos
Queria deixar um agradecimento especial ao meu tutor Prof. Dr. Tojal Monteiro pelo apoio, pelo empenho, pela dedicao, pela disponibilidade desde que aceitou com todo o gosto ser o meu tutor at concluso deste artigo de reviso bibliogrfica. Trabalhar com o Prof. Dr. Tojal Monteiro foi muito proveitoso, pois pude enriquecer a minha formao acadmica com os seus conhecimentos e experincia acumulados.

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Resumo
Introduo: Os benefcios da dieta mediterrnica foram descobertos pelo Dr. Ancel Keys atravs de um estudo em sete pases onde encontrou correlaes entre a quantidade de gorduras saturadas e os nveis de colesterol sanguneo, e respectivas percentagens de morte por doena cardiovascular. A dieta mediterrnica ficou mundialmente conhecida como protectora do corao, sendo rica em escalenos, fibras, substncias fenlicas, cidos gordos poliinsaturados, antioxidantes e esteris/estanis vegetais. Objectivos: Alguns destes benefcios podem ser atribudos aos esteris e estanis vegetais, pelo que o presente trabalho tem como objectivo realizar uma reviso da literatura actual acerca do modo de actuao e principais efeitos destes compostos e concluir, com base na evidncia cientfica disponvel, dos avanos realizados sobre o assunto e a sua implicao na sade e sua preveno. Desenvolvimento: Os esteris e estanis vegetais so componentes naturais das plantas que exercem diversas funes biolgicas anlogas s do colesterol nas clulas dos mamferos. A estrutura do ncleo pode tambm ser saturada, aspecto que caracteriza o subgrupo dos estanis. Os esteris e estanis so conhecidos por reduzirem os nveis sricos de LDL e colesterol total, sendo usados largamente como opo diettica para reduzir o risco aterosclertico e o nvel plasmtico de colesterol. Nos ltimos 15 anos foram associados ao consumo de esteris e estanis outras propriedades biolgicas, tais como antiinflamatria, anti-cancergena e imunomoduladora. Concluses: Apesar do consumo de esteris e estanis ser considerado seguro at data, os efeitos adversos encontrados nos doentes com sitosterolemia necessitam de investigao cientfica adicional. A possvel associao entre nveis sanguneos elevados de esteris e estanis e aumento do risco cardiovascular no ainda clara. So necessrios mais estudos no sentido de se estabelecerem com clareza as propriedades anti-inflamatria, anti-cancergena e imunomoduladora dos esteris e estanis, sendo que os estudos existentes, apesar de ainda preliminares, abrem excelentes perspectivas para o futuro.

Palavras-chave
Dieta Mediterrnica Esteris Estanis Benefcios Metabolismo Segurana
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Introduo
Nos anos 60, o Dr. Ancel Keys, da Universidade do Minnesota, ficou impressionado pela baixa incidncia de doenas cardiovasculares e pela

comparativamente elevada esperana de vida observada entre as populaes mediterrnicas, o que o levou a pensar que poderia existir uma relao entre o consumo de gordura, o aumento do colesterol e o risco de mortalidade por doenas cardiovasculares. Como consequncia, comeou a observar a alimentao destas populaes, tendo iniciado uma srie de investigaes cujos resultados ficaram conhecidos como Estudo dos Sete Pases - Keys 1970 (Estados Unidos, Finlndia, Holanda, Itlia, Antiga Jugoslvia, Japo e Grcia). Confirmou-se cientificamente o que at ento se sabia empiricamente: a esperana de vida das populaes mediterrnicas,

nomeadamente no caso de Creta, era muito superior observada em populaes de outras regies. A razo desta diferena aparecia associada s concentraes de colesterol total observadas entre as diversas populaes. A investigao desenvolvida nos anos sessenta e setenta esteve na base dos estudos de nutrio que, em 1993, conduziram definio da pirmide da dieta mediterrnica, apresentada pelo Prof. Walter Willett da Escola de Sade Pblica de Harvard, na Conferncia Internacional sobre a Dieta Mediterrnica, realizada em Cambridge, Massachusetts. Esta pirmide sublinha a importncia dos principais grupos de alimentos, cada um dos quais proporciona alguns, mas no todos, dos nutrientes de que necessitamos para uma alimentao saudvel, e constitui um modelo de estilo de vida e de alimentao que recomenda o consumo regrado de alimentos de todos os grupos associados a um exerccio fsico regular, ao prazer da mesa e a um perodo de repouso aps as refeies. A dieta mediterrnica na sua essncia emergiu quando a pobreza na regio limitava o acesso a certos produtos, levando as pessoas a consumirem alimentos prprios da regio e em quantidades prprias de acordo com o poder de compra. A dieta da cidade de Creta representa a dieta tradicional da Grcia antes de 1960. Esta dieta assemelha-se dieta do Paleoltico em termos de fibras, antioxidantes, gorduras saturadas e gorduras monoinsaturadas. A sade de uma pessoa e da populao em geral so o resultado das interaces entre a gentica e ambiente, em particular a alimentao. Uma dieta equilibrada e
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variada, como parte integrante de um estilo de vida saudvel, pode contribuir significativamente para a manuteno de uma sade saudvel. O oposto, ou seja, uma dieta desequilibrada e pobre em nutrientes essenciais pode favorecer o aparecimento de problemas de sade como obesidade, dislipidemia, hipertenso, diabetes, doena coronria, neoplasias e doenas neurodegenerativas. O famoso aforismo de Hipcrates somos o que comemos parece mais pertinente do que nunca. Vrios estudos comprovam a importncia de existirem hbitos alimentares consistentes com a evoluo humana (Singh et al. 1992-1997 e Lyon Heart Study 1999). A dieta mediterrnica tem sido promovida como um modelo de hbitos alimentares saudveis. Apesar de existir uma promoo mundial deste modelo nutricional, tem-se verificado uma mudana progressiva do modelo alimentar nas regies mediterrnicas para uma dieta tpica dos pases ocidentais, perdendo-se a cultura nutricional original dessa regio (Sofi 2009). 1. Componentes da dieta A dieta mediterrnica caracterizada pelo consumo de (Lorgeril e Salen 2008): 1. Uma grande variedade de vegetais crus ou cozinhados, tpicos de cada poca (23 pores/dia). Est frequentemente associada tambm ao consumo de cebola, alho, salsa, rosmaninho, orgo, tomilho e outras ervas aromticas, ricas em cidos gordos (n-3) e antioxidantes. A beldroega, um vegetal muito ingerido nesta dieta rica em cido -linolnico, assim como em vitamina E, vitamina C e glutationa. 2. Fruta ao longo de todo o ano, fresca durante o vero e seca durante o inverno (6 pores/dia), rica em antioxidantes, bioflavonides, cido ascrbico, escalenos, tocoferol, fibras, folatos, clcio, glutationa, minerais e esteris vegetais. 3. Variados tipos de frutos secos (amndoa e avel), principalmente nozes (3 pores/semana), ricos em cido -linolnico. 4. Sementes, especialmente o trigo, ingerido sob a forma de po. 5. Peixe, nomeadamente anchova, sardinha, cavala, sargo e atum vermelho (45 pores/semana), ricos em cidos gordos (n-3) poli-insaturados. 6. Azeite, a principal gordura de adio usada, rico em cidos gordos (n-3) e (n-9) mono-insaturados, escalenos e compostos fenlicos. 7. Lacticnios, consumidos predominantemente sob a forma de queijo e iogurte (12 pores/dia). So feitos a partir de leite de cabra e ovelha.

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8. Quantidades reduzidas de carne, ingerindo principalmente carne magra como coelho, galinha e pato (23 pores/semana). A carne de porco e carneiro tambm fazem parte da dieta, predominantemente em momentos festivos (45 pores/ms), ricos em cido -linolnico e cidos gordos mono-insaturados. 9. Ingesto moderada de lcool, essencialmente durante as refeies. A bebida alcolica mais consumida o vinho, especialmente o tinto, rico em polifenis e antioxidantes. 2. Benefcios Os benefcios deste tipo de dieta incluem: Reduo dos nveis de colesterol (Serra-Majem et al. 2008) Reduo dos marcadores inflamatrios (Martnez-Gonzlez et al. 2008) Reduo da presso arterial em hipertensos e preveno de hipertenso nos normotensos (Alonso e Martinez-Gonzalez 2004 e Perez-Jimenez et al. 2005) Melhoria do processo de coagulao e da funo endotelial (Serra-Majem et al. 2008) Diminuio da incidncia da doena de Parkinson e da doena de Alzheimer (Scarmeas et al. 2007 e Sofi et al. 2008) Reduo do risco de mortalidade geral (Sofi et al. 2008) Proteco contra o dano oxidativo das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) (Montserrat et al. 2007) Melhoria dos ndices glicmicos na populao geral (Tzima et al. 2007) Reduo da incidncia de diabetes (Martnez-Gonzlez et al. 2008) Reduo da incidncia da sndrome metablica (Martnez-Gonzlez et al. 2007) Factor protector para sibilncia em crianas em idade pr-escolar (Castro-Rodriguez et al. 2008) Factor protector para os sintomas de asma e rinite em crianas em idade escolar (Chatzi et al. 2007) Proteco e preveno contra o melanoma cutneo (Fortes et al. 2008) Reduo da incidncia de cancro em geral (La Vecchia 2009) Alguns destes benefcios podem ser atribudos aos esteris e estanis, pelo que o presente trabalho tem como objectivo realizar uma reviso da literatura actual acerca do modo de actuao e principais efeitos deste compostos e concluir, com base na

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evidncia cientfica disponvel, dos avanos realizados sobre o assunto e a sua implicao na sade e sua preveno. Os esteris e estanis surgem com grande interesse na promoo e preveno do risco cardiovascular pelo seu efeito hipocolesterolemiante (diminuindo a absoro de colesterol), como demonstram a maioria dos estudos disponveis. A possvel associao entre nveis sanguneos elevados de esteris/estanis e o aumento do risco cardiovascular no ainda clara. Nos ltimos 15 anos foram associados ao consumo de esteris e estanis vegetais outras propriedades biolgicas, tais como anti-inflamatria, anti-cancergena e imunomoduladora.

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II.

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O colesterol o esterol predominante nos humanos constituinte de todas as

membranas celulares e das lipoprotenas do plasma, especialmente das lipoprotenas de baixa densidade (LDL). Possui as caractersticas Jekyll and Hyde por ser essencial a vida, mas quando presente em excesso predispe o Homem morte prematura por doena coronria. Os esteris vegetais so componentes naturais das clulas vegetais que exercem diversas funes biolgicas anlogas s do colesterol nas clulas de mamferos (especialmente nas membranas celulares). Foram descritos quimicamente pela primeira vez em 1922. Na altura foram descobertas sementes de abbora que continham um esterol chamado -sitosterol. Quimicamente, os esteris vegetais apresentam analogias estruturais com a molcula de colesterol (ncleo tetracclico prprio dos esteris), diferenciando-se pela natureza da sua cadeia lateral na posio C24 (grupo metilo ou etilo adicional e/ou uma dupla ligao adicional). Foram identificados mais de 250 diferentes tipos de esteris e compostos relacionados em variadas plantas e materiais marinhos. Dependendo da sua estrutura e biosntese, os esteris vegetais podem ser divididos nos seguintes grupos: 4-desmetil, 4-monometil e 4,4-dimetil. Os esteris mais representativos pertencem ao grupo 4desmetil: sitosterol, campesterol e estigmasterol. A estrutura do ncleo tambm pode ser saturada, sem duplas ligaes, aspecto que caracteriza o subgrupo dos estanis, cujos principais representantes so o sitostanol e o campestanol. Os estanis podem ser produzidos pela hidrogenao dos esteris. 1. Onde se encontram No mundo natural os esteris vegetais so encontrados quer na sua forma livre, quer na forma de steres. Os alimentos mais ricos em esteris vegetais so os leos de milho e de soja, e algumas sementes e frutos secos como o ssamo e as amndoas. Pelo contrrio, as frutas e vegetais fornecem quantidades muito pequenas. Os estanis vegetais esto presentes em quantidades insignificantes na maioria das espcies vegetais, excepo de alguns cereais. Dentro de uma alimentao normal (com alimentos no enriquecidos), o consumo de esteris vegetais varivel de uma populao para outra e depende dos hbitos de consumo dos produtos de origem vegetal. As dietas ocidentais contm
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relativamente poucos esteris vegetais em comparao com outras dietas. No existem dados sobre o contedo de esteris da dieta portuguesa, mas a modo de exemplo, o consumo alimentar total estimado de esteris vegetais observado em Inglaterra de uma mdia de 167 mg/dia que se distribuem em 104 mg/dia de sitosterol, 49 mg/dia de campesterol, 10 mg/dia de estigmasterol e 4 mg/dia de estigmastanol. Os leos vegetais so a principal fonte alimentar de esteris vegetais. O po e os cereais tambm constituem fontes importantes. A dieta finlandesa fornece uma mdia de 300 mg/dia de esteris vegetais, sendo as fontes principais os leos vegetais, as margarinas e os produtos derivados de cereais, especialmente os de centeio. No Japo, o aporte alimentar de esteris vegetais est estimado em cerca de 373 mg/dia, composto por 54% de -sitosterol, 14% de campesterol, 10% de brasicasterol e 7,5% de estigmasterol. A dieta mexicana de tipo ndio (Tarahumara), especialmente rica em feijes e milho, fornece cerca de 400 mg/dia de esteris. Nos diferentes tipos de dietas estudadas, os estanis vegetais representam cerca de 10% do aporte total em esteris vegetais. 2. Efeito Hipocolesterolemiante Em 1951, Peterson descobriu aps alimentar galinhas com esteris vegetais extrados da soja, uma diminuio dos nveis de colesterol. Pouco tempo depois, em 1953, Pollak demonstrou o mesmo efeito no Homem, administrando 5 a 10g/dia de sitosterol durante 8 meses. No mesmo ano, realizando estudos semelhantes em coelhos, Pollak observou que o sitosterol era pouco absorvido e se presente em excesso bloqueava a absoro de colesterol. Posteriormente, em 1970, Salen et al. demonstraram que o sitosterol era pouco absorvido e no tinha produo endgena no Homem. Uma das primeiras descries teraputicas do uso dos esteris foi feita por Lees e Lees em 1976, que usaram uma preparao comercial derivada da soja que consistia em 60 a 65% de sitosterol, sendo o restante composto por campesterol. Doses de 18g/dia baixaram os nveis plasmticos de colesterol, mas resultaram em aumentos marcados dos nveis plasmticos de esteris vegetais, especialmente o campesterol. No entanto, a primeira descrio do uso dos esteris vegetais para diminuir os nveis plasmticos de colesterol foi feita por Heinemann et al. em 1986. Os investigadores demonstraram que a administrao de cpsulas de sitostanol dispersas em leo de girassol numa dose de 1,5 g/dia baixavam os nveis de colesterol-LDL em 15% em adultos hipercolesterolmicos. No entanto, um estudo realizado por Denke em 1995, em que administrou cpsulas de sitostanol numa dose de 3 g/dia, no demonstrou
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nenhum efeito nos nveis de colesterol-LDL. Posteriormente, em 1990, Ostlund et al. confirmaram a eficcia do sitostanol na inibio do colesterol quando administrado em micelas de lecitina. Demonstraram tambm que as cpsulas usadas por Denke no tinham a quantidade suficiente de leo de girassol necessria para solubilizar o sitostanol. Os resultados negativos de Denke serviram para atrair a ateno para a importncia do estado fsico dos esteris vegetais na determinao da sua eficcia. Devido baixa solubilidade em gua e biodisponibilidade, no foi possvel usar os esteris vegetais como agentes farmacolgicos, sendo consequentemente abandonados. Contudo, os esteris vegetais ressurgiram quando foi descoberto que a sua esterificao facilitava a sua incluso em alguns produtos alimentares. Foram esterificados pela primeira vez e testados por Mattson. O processo de esterificao dos estanis foi patenteado pela companhia Finlandesa Raisio Group em 1989, e resultou, 6 anos mais tarde na margarina Benecol. Desde essa altura, os esteris vegetais tm sido incorporados em produtos alimentares e so actualmente associados, nas suas formas esterificadas, a uma variedade de produtos alimentares como as margarinas, iogurtes, leite, molhos para saladas e snacks. Recentemente, vrios estudos demonstraram que tanto os esteris como os estanis baixavam os nveis de colesterol-LDL srico, sem qualquer efeito nos nveis sricos de colesterol-HDL e triglicerdeos (Clifton 2002). Outros estudos compararam a eficcia dos esteris versus a eficcia do estanis, tendo chegado concluso que a sua eficcia era semelhante (Clifton 2002). O Comit Cientfico de Alimentao Humana (SCF) concluiu em 2002 que os esteris e estanis vegetais apresentam uma eficcia semelhante no que se refere reduo das concentraes sanguneas de colesterol total e de colesterol-LDL. Um estudo efectuado demonstrou que este efeito

hipocolesterolemiante sustentado at 12 meses (Hallikainen et al. 2002) e que houve uma reduo significativa de colesterol-LDL srico logo aps uma semana de consumo de margarina enriquecida com estanis. Estes resultados foram corroborados pelos resultados dos estudos de Mensink et al. (2002) e Miettinen et al. (2000). No entanto AbuMweis et al. (2006) no encontraram este efeito hipocolesterolemiante. Os esteris 4-desmetil tm um efeito hipocolesterolemiante demonstrado. Pelo contrrio os esteris 4,4-dimetil, como o lupeol, -amyrin, e cycloartenol, tm um efeito mnimo como hipocolesterolemiantes. A explicao para tal caso pode estar no facto da estrutura dos esteris 4-desmetil se assemelhar mais do colesterol do que a dos esteris 4,4-dimetil (Brufau et al. 2008).
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Numa meta-anlise de 41 estudos com vrios tipos de produtos alimentares enriquecidos com esteris e estanis vegetais, Katan et al. (2003) verificaram que a dose ptima diria de esteris era de 2 g/d, resultando numa reduo de 10% do colesterolLDL. Doses mais altas no aumentam a eficcia e podem produzir efeitos adversos, excepto no caso dos estanis, devido sua absoro insignificante. Wester (1999) demonstrou uma dose resposta entre 0.8 e 1.6 g/dia, com um plateau nos 2.2 g/dia. Apenas dois estudos publicados examinaram os efeitos da ingesto de <1 g/dia de steres de estanis e nenhum deles demonstrou uma reduo significativa dos nveis de colesterol-LDL comparados com o placebo (Thompson e Grundy 2005). Um estudo demonstrou que a ingesto de nveis altos de estanis vegetais (8,8 g/dia) reduz os nveis de colesterol-LDL e de esteris vegetais, mas aumenta os precursores dos esteris e estanis vegetais (Hallikainen et al. 2009). Em relao aos produtos alimentares onde os esteris e estanis vegetais so incorporados, vrios estudos demonstraram que a incorporao de steres de estanis em margarina com baixo teor de gordura (35%) tinha um efeito hipocolesterolemiante semelhante incorporao de estanis em margarina com o teor normal de gordura (80%) (Salo e Wester 2005). Foi demonstrado com a esterificao dos estanis vegetais, que o veculo no qual os estanis so incorporados no tem de ter um alto teor de gordura para ser um meio efectivo no qual os estanis sejam ingeridos. Recentemente, foi realizado um estudo em que foi demonstrado que os esteris vegetais presentes nas suas formas naturais em vegetais e leos so tambm bioactivos e que a sua ingesto est inversamente relacionada com os nveis de colesterol-LDL (Escurriol et al. 2009). J estudos anteriores tinham demonstrado que na sua forma natural os esteris vegetais reduziam a absoro de colesterol (Ostlund et al. 2002 e 2003). Os esteris e estanis tm uma eficcia semelhante aos frmacos em pessoas hipercolesterolmicas, normocolesterolmicas, com diabetes tipo 2 e em crianas com histria familiar de hipercolesterolemia. Foi demonstrado que so efectivos como parte duma dieta equilibrada (Hallikainen et al. 1999). Na diabetes tipo 1 a mortalidade e morbilidade para doena coronria 2 a 3 vezes superior comparada com pessoas saudveis. Foi recentemente demonstrado em crianas e em adultos que na diabetes tipo 1, os marcadores sricos da absoro do colesterol (colestanol, esteris vegetais) esto elevadas, enquanto que os marcadores da sntese de colesterol (escalenos, desmosterol, latosterol) esto baixos em comparao
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com a diabetes tipo 2 ou em pessoas saudveis (Hallikainen et al. 2008). Um estudo demonstrou que os steres de estanis vegetais reduzem eficazmente as concentraes sricas e totais de colesterol-LDL na diabetes tipo 1. O segundo efeito obtido foi a reduo dos nveis sricos de campesterol e sitosterol em cerca de 17-21%, e surpreendentemente os marcadores sricos de sntese do colesterol no estavam elevados. O terceiro efeito obtido foi que, e apesar da reduo eficaz das concentraes sricas e totais de colesterol-LDL, a funo endotelial permaneceu inalterada (Hallikainen et al. 2008). Na diabetes tipo 2 uma meta-anlise de 5 estudos demonstrou que a ingesto de esteris e estanis vegetais em doentes com diabetes tipo 2 melhorava significativamente os nveis de colesterol total e colesterol-LDL (Coleman et al. 2009). Usados em conjunto com frmacos hipocolesterolemiantes, como as estatinas e fibratos, os esteris e estanis tem um efeito adicional (Thompson 2005). Apesar disso, um dos primeiros estudos realizados combinando os estanis com as estatinas no revelou um efeito adicional na reduo dos nveis de colesterol-LDL (Vanhanen 1994). Estudos subsequentes realizados em doentes com diabetes mellitus demonstraram uma reduo adicional de 6% com os esteris combinados com a pravastatina (Miettinen e Gylling 1996). Um estudo posterior demonstrou que uma terapia tripla com estatinas, esteris/estanis e colesteramina reduz em cerca de 67% os nveis de colesterol-LDL (Miettinen e Gylling 2002).

3. Metabolismo e mecanismo de aco O mecanismo de aco dos esteris e estanis vegetais baseia-se na capacidade para reduzir a absoro de colesterol. Essa reduo pode ser devido co-precipitao de colesterol e esteris/estanis e competio para a incorporao nas micelas mistas. Nos estudos mais antigos foi assumido que os esteris e estanis deveriam ser ingeridos em conjunto com alimentos que contivessem colesterol para atingirem o seu efeito mximo (Mattson et al. 1982). Contudo, em 2000, um estudo demonstrou que a ingesto diria nica de 2,5 g de estanis vegetais era igualmente efectiva na reduo do colesterol como a mesma quantidade de estanis vegetais, mas repartida por 3 refeies (Mensink et al. 2000). Foi tambm sugerido que no necessria que a ingesto de esteris vegetais seja feita numa refeio principal. O relatrio do National Cholesterol Education Program (NCEP) ATPIII recomenda que os esteris e estanis vegetais (2 g/dia) devem ser incorporados numa
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dieta para maximizar o seu efeito hipocolesterolemiante. Esta ingesto de 2 g/dia de esteris e estanis aumenta aproximadamente em 2 vezes o efeito hipocolesterolemiante obtido com a mudana do padro alimentar (reduo da ingesto de gorduras) (Grundy 2005). O facto dos esteris e estanis vegetais reduzirem os nveis de colesterol-LDL quando ingeridos apenas uma vez por dia sugere que existem vrios mecanismos de aco por detrs deste efeito hipocolesterolemiante. At data, os dados disponveis so controversos. Plat et al. (2002 e 2005) descreveram que em estudos in vitro, os esteris e estanis podem activar o receptor X do fgado (um receptor nuclear que controla a expresso de ABCG5/8), consequentemente aumentando a expresso dos

transportadores ABC (ATP binding cassette) levando ao transporte de colesterol dos entercitos para o lmen intestinal. Em sentido contrrio, outros autores (Calpe-Berdiel et al. 2005 e Plosch et al. 2006) concluram que os efeitos dos esteris e estanis na absoro de colesterol no so causados pelo receptor X do fgado. Foi tambm sugerido que os esteris e estanis podem interferir na actividade da acetil-coenzima A/colesterol acil-transferase (ACAT) dentro do entercito, fazendo com que o colesterol esteja menos disponvel nas clulas intestinais levando inibio da formao de quilomicrons. Apesar do colesterol e dos esteris e estanis serem estruturalmente semelhantes, o seu metabolismo difere em alguns aspectos. Os mamferos no sintetizam esteris, em contraste com o colesterol. Os humanos absorvem e retm 55% a 60% do colesterol ingerido, enquanto a absoro de esteris e estanis muito menor (entre 0,04% e 16%). Esta diferena de absoro pode ser explicada pelas diferenas na estrutura qumica destes compostos. A adio de um grupo metil/etil na posio C-24 da cadeia lateral (campesterol e -sitosterol), e no caso dos estanis, a saturao da dupla ligao 5 (campestanol e sitostanol), aumentam a hidrofobicidade da molcula, consequentemente reduzindo a sua absoro. Os esteris e estanis tm de ser incorporados nas micelas para serem absorvidos. As micelas interagem com a membrana da bordadura intestinal, facilitando a absoro dos esteris pelos entercitos. Os mecanismos moleculares precisos ainda no esto totalmente definidos, mas tanto o colesterol como os esteris e estanis necessitam da protena Niemann-Pick C1like 1 (NPC1L1) para serem absorvidos (Bergmann et al. 2005). Esta protena expressa no intestino delgado na membrana dos entercitos. Este importante dado foi obtido atravs da descoberta do Ezetimibe, um
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frmaco que inibe a absoro de colesterol actuando atravs da via da protena NPC1L1 (Calpe-Berdiel et al. 2009), reduzindo tambm as concentraes plasmticas de esteris e estanis em doentes com sitosterolemia, indicando uma via comum para o uptake intestinal de colesterol e esteris/estanis. Em adio existem dois transportadores - ABCG5 e ABCG8 (ATP-binding cassette sub-family G member 5 e 8), que pertencem famlia de transportadores ABC, que desempenham um papel importante na absoro de colesterol e esteris e estanis para dentro das clulas. Os transportadores ABCG5 e ABCG8 formam um transportador activo no entercito e so responsveis pela entrada de esteris/estanis e colesterol absorvidos novamente para dentro do lmen intestinal. Os esteris e estanis so substratos pobres para a acetil-coenzima A e aps a absoro, apenas uma pequena parte esterificada. Os esteris/estanis no esterificados e o colesterol so transportados novamente para dentro do lmen intestinal pelos transportadores ABCG5 e ABCG8. Os esteris e estanis no esterificados podem ser transformados pela flora intestinal produzindo metabolitos como o coprostanol e o coprostanone. Uma vez absorvidos pelo fgado atravs das lipoprotenas, os esteris e estanis so incorporados nas VLDL ou segregados via cidos biliares. Os transportadores ABCG5 e ABCG8 so tambm responsveis pela excreo biliar de esteris e estanis. Devido baixa afinidade da ACAT pelo -sitosterol no fgado, o -sitosterol tem uma taxa de segregao e de clearance hepticas maiores que a do campesterol. Este facto, acrescentado a uma absoro intestinal mais alta de campesterol, explica o porqu das concentraes sricas de campesterol serem mais altas do que as de -sitosterol. O mesmo se passa com os estanis. As concentraes sricas de estanis so mais baixas do que as das respectivas formas insaturadas. Isto pode ser explicado pela baixa absoro intestinal e alta excreo biliar dos estanis em comparao com as suas respectivas formas insaturadas. No Homem, os nveis de sitosterol e campesterol andam volta de 0.30 e 0.42 mg/dL, respectivamente. Com uma ingesto diria de 2 a 3 g/d de esteris, os nveis sricos de -sitosterol e campesterol aumentam cerca de 34% at 74%, mantendo-se dentro dos valores normais. Os estanis ingeridos nas mesmas doses reduzem as concentraes sricas de esteris em cerca de 17% at 36%, presumivelmente pela inibio da sua absoro. Os nveis sricos base de estanis rondam cerca de 0.003% a 0.004% os de colesterol. Os nveis sricos de campestanol e sitostanol aumentam cerca

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de 200% at 275% aps a ingesto de 2 g/d de estanis. Apesar disso, os nveis absolutos dos estanis totais permanecem abaixo de 0,02% em relao aos de colesterol. 4. Segurana e efeitos adversos Muitos estudos concluram que no existem efeitos secundrios importantes dos esteris e estanis (Katan et al. 2003). Hepburn et al (1999) concluram que no existe evidncia de toxicidade ou genotoxicidade. Um estudo sobre reproduo demonstrou no existirem efeitos adversos dos esteris e estanis em ratos (Sanders et al. 2000). Outro estudo demonstrou no existirem efeitos estrognicos em mulheres. Os resultados de estudos toxicolgicos com esteris revelaram-se semelhantes aos realizados com estanis (Turnbull et al. 1999). A ingesto diria de esteris e estanis vegetais deve ser limitada at aos 8,8 g/d, pois no existe informao clnica detalhada em humanos sobre nveis superiores a 8,8 g/d (Hallikainen et al. 2009). No entanto, devido ao aumento do consumo de produtos enriquecidos com esteris e estanis, a probabilidade de aparecimento de efeitos adversos aumenta, tornando-se necessrio reforar a vigilncia. Os esteris e estanis foram considerados seguros e efectivos como ingredientes funcionais na reduo dos nveis de colesterol sanguneo. Produtos deste gnero podem ser encontrados desde 1995. Apesar de serem considerados seguros, alguns estudos descreveram efeitos adversos dos esteris e estanis: i. Como os esteris e estanis reduzem a solubilidade do colesterol, removendo-o das micelas mistas, outros compostos lipoflicos (como vitaminas liposolveis) podem tambm ser removidos, especialmente os carotenides. Alm disso, como os carotenides e os tocoferis so transportados pelas lipoprotenas (especialmente as LDL), as suas concentraes podem estar afectados pela diminuio da concentrao plasmtica de LDL. Estudos randomizados demonstraram que os esteris e estanis diminuem a concentrao sangunea de -caroteno em cerca de 25%, a de -caroteno em cerca de 10% e a de vitamina E em cerca de 8% (Hallikainen et al. 1999 e Hendriks et al. 1999). A ingesto de produtos ricos em carotenos, tais como frutos e vegetais, pode combater este efeito adverso. Em sentido contrrio, as concentraes de vitamina D, vitamina A e vitamina K no foram afectadas pelos esteris vegetais (Hendriks et al. 1999). O mecanismo responsvel por estes efeitos no est totalmente compreendido. Pensa-se que os carotenides apolares (-caroteno, -caroteno e
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licopeno) so solubilizados no centro da micela mista, enquanto que os carotenides oxigenados so solubilizados na superfcie da micela mista.

ii. A sitosterolemia uma doena gentica rara caracterizada por xantomas nos tendes, doena coronria prematura (principalmente em pessoas jovens), hemlise, artrite e artralgias (Salen et al. 1992). Os doentes possuem nveis elevados de absoro de esteris/estanis e nveis baixos de excreo biliar, resultando na acumulao destes compostos no plasma e nos tecidos. Os doentes tm mutaes nos transportadores ABCG5 e ABCG8, o que resulta numa diminuio do transporte de esteris e estanis dos entercitos para o lmen intestinal e numa reduo da secreo destes compostos na blis (Patel 2008). Os nveis plasmticos de esteris e estanis nestes doentes so 7% a 16% do total da concentrao plasmtica de colesterol. Foi posta a hiptese, baseada em estudos clnicos de que altas concentraes de esteris e estanis podem ser aterognicas. Alguns estudos demonstraram uma associao entre nveis plasmticos elevados de esteris e estanis e aumento do risco de doena coronria (Glueck et al. 1991 e Assmann et al. 2006). Foram encontrados esteris e estanis em tecidos humanos, incluindo na parede de vasos sanguneos sem aterosclerose e com aterosclerose estabelecida. Todos estes estudos suportam a possibilidade de que nveis elevados de esteris e estanis podem contribuir para o desenvolvimento prematuro de doena coronria em determinadas famlias. Em sentido contrrio, diversos estudos, como o Spanish EPIC cohort (2009) e Willund et al. (2004), foram realizados em vrios modelos animais e humanos, tendo sido demonstrado em todos uma reduo da aterosclerose, quer na formao da leso, quer no tamanho da leso, aps a ingesto de esteris ou estanis vegetais. Um estudo sugeriu que os esteris e estanis vegetais podem induzir uma regresso das leses aterosclerticas (Mensink et al. 2006). Outro facto com interesse, o de que os esteris e estanis so mais rapidamente oxidados do que o colesterol, o que pode contribuir para um maior risco aterosclertico. Alguns estudos demonstraram a existncia de esteris e estanis oxidados em pessoas saudveis e em pessoas com sitosterolemia (Brown e Jessup 1999 e Plat et al. 2001). A relevncia destes resultados no ainda conhecida, no entanto existem dados contraditrios no que diz respeito aos
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esteris e estanis oxidados se sero to aterognicos como so os de colesterol oxidado. So necessrios mais estudos nesta rea para clarificar este efeito dos esteris e estanis na sade, pois os resultados at data so contraditrios. Outros sinais e sintomas importantes da sitosterolemia so as manifestaes extra-vasculares alterao da forma dos eritrcitos,

trombocitopenia e anemia hemoltica. Estes efeitos esto presumivelmente relacionados com o contedo anormal de esteris na membrana dos eritrcitos, tendo os esteris e estanis facilidade em se incorporar nas membranas celulares, podendo desta forma interferir com a funcionalidade das membranas (Patel e Thompson 2006). Ratnayacke et al (2000) descobriram uma diminuio do tempo de vida dos eritrcitos de ratos hipertensivos, assim como deformidades na sua estrutura, que se podem dever substituio do colesterol pelo esterol vegetal na membrana. Tem sido especulado que esta substituio torna os eritrcitos menos deformveis e mais frgeis, levando ao comprometimento do transporte de oxignio nos vasos de menor calibre. Contudo, no se sabe se estes efeitos so devidos ingesto de esteris e estanis vegetais ou se a uma diminuio da concentrao de colesterol. Recentemente, no Canad, alguns episdios de reaces hematolgicas adversas aps a ingesto de esteris vegetais foram descritas em adultos e crianas (Jordan et al. 2004). Em sentido contrrio, De Jong et al (2006) descobriram que a ingesto de esteris e estanis durante 16 semanas no modificou a estrutura da membrana celular dos eritrcitos em doentes tratados com estatinas. Mais uma vez so necessrios mais estudos cientficos para se poder avaliar com clareza o papel das concentraes elevadas de esteris e estanis na biologia dos eritrcitos. 5. Outros Benefcios Nos ltimos 15 anos foram associados ao consumo de esteris e estanis vegetais outras propriedades biolgicas. Estas incluem actividade anti-inflamatria, anti-pirtica e anti-diabtica. Existe clara evidncia de que estes compostos podem ser usados no combate a doenas que ameaam a vida, onde o sistema imune necessita de mais maturao. Os efeitos dos esteris e estanis como imunomoduladores e como

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anti-inflamatrios foram recentemente publicados. Contudo a maioria dos estudos nesta rea so preliminares. i. Existe evidncia crescente que sugere que os esteris e estanis possuem efeitos anti-cancergenos (Choi et al. 2007) contra o cancro do pulmo (Mendilaharsu et al. 1998), estmago (De Stefani et al. 2000), ovrio (McCann et al. 2003), cancro da mama estrognio dependente (Ju et al. 2004) e benefcios na hiperplasia benigna da prstata (Wilt et al. 1999). Tem sido especulado que os esteris e estanis inibam a produo de carcinognios, o crescimento, invaso e metstases das clulas tumorais, promovendo a sua apoptose (Meric et al. 2006). Mendilaharsu et al. (1998) o consumo de esteris e estanis foi associado com a reduo do risco de cancro do pulmo em cerca de 50%, aps correco dos factores como tabagismo, vegetais, frutas e antioxidantes, conhecidos

confundidores. O consumo de esteris e estanis e o consumo em baixas doses de outros factores que promovem o cancro do pulmo foram tambm associados a reduo do risco em cerca de 38%. Wilt et al. (1999) realizaram uma meta-anlise sobre a eficcia do -sitosterol em homens com hiperplasia benigna da prstata sintomtica, concluindo que o sitosterol melhora os sintomas urolgicos e os resultados dos exames urodinmicos (nomeadamente a medio do fluxo de urina). De Stefani et al. (2000) demonstraram uma relao inversa entre a ingesto de esteris e estanis e o risco de cancro do estmago. Normen et al. (2001) no observaram nenhuma relao entre a ingesto de esteris e estanis e diminuio do risco de cancro do clon e do recto aps um estudo de 6 anos. McCann et al. (2003) demonstraram um risco reduzido de cancro do ovrio aps a ingesto de estigmasterol (423mg/dia).

Os efeitos dos esteris e estanis no desenvolvimento de cancro foram tambm investigados em animais: Quilliot et al. (2001) no observaram nenhum efeito da ingesto de esteris e estanis (24 mg por rato/dia) no cancro do clon em ratos. Ju et al. (2004) a ingesto de -sitosterol no afectou o crescimento de clulas tumorais da mama em ratos, mas reduziu o tamanho do tumor em cerca de 38,9%.
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Choi et al. (2007) demonstraram que a adio de 1020 mg/ml de campesterol a clulas fibroblsticas da membrana crio-alantide de ovos de galinha

fertilizados, induziu a sua angiognese, e observaram tambm uma reduo da vascularizao da membrana dose dependente. Foram propostos vrios mecanismos pelos quais os esteris e estanis inibem o desenvolvimento de vrios tipos de cancros. O mecanismo principal pela inibio do crescimento tumoral e a promoo da apoptose das clulas tumorais pela activao das enzimas caspases (Park et al. 2007, Moon et al. 2007 e Awad et al. 2007) Esta activao pode ser atribuda incorporao dos esteris e estanis nas membranas celulares, resultando na alterao da sua estrutura e funo, o que leva ao aumento da actividade de protenas envolvidas na cascata de transduo de sinais extra e intracelulares que activam as enzimas caspases. Os esteris e estanis podem tambm inibir o desenvolvimento tumoral por diminurem os nveis sanguneos de colesterol, pois nveis sanguneos elevados de colesterol e consequentemente a sua acumulao em balsas lipdicas esto associados a uma reduo da apoptose de clulas tumorais (Zhuang et al. 2005, Li et al. 2006, Oh et al. 2007, Chang et al. 2007, Oadir e Malik 2008 e Lucenteforte et al. 2008). Foram realizados estudos que sugerem que os esteris e estanis possam diminuir o crescimento tumoral quer reduzindo a produo de carcinognios (Awad et al. 2004), quer aumentando a produo de enzimas anti-oxidantes (Vivancos e Moreno 2005). Outro mecanismo proposto foi que os esteris e estanis reduzam a angiognese e as metstases tumorais (Moon et al. 1999, Awad et al. 2001 e Choi et al. 2007). Contudo, necessria mais investigao para estabelecer com certeza esta propriedade anti-angiognica dos esteris. A importncia dos esteris no cancro limitada, e mais pesquisa necessria, mas as evidncias disponveis at data, quer in vitro, quer in vivo sugerem que os esteris e estanis podem ser efectivos, no apenas como agentes preventivos, mas tambm no tratamento do cancro. ii. Foi descoberto recentemente que os esteris vegetais podem ter efeitos no sistema imunitrio do Homem. O funcionamento correcto do sistema imune influenciado pelo ambiente e por factores genticos. O ambiente, nomeadamente a alimentao
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podem influenciar os processos que envolvem as clulas Th1 e Th2, bem como as suas caractersticas. Foi proposto que os esteris vegetais estimulam a actividade das clulas Th1 (Calpe-Berdiel et al. 2007). No entanto, o mecanismo que est por detrs deste efeito no ainda conhecido. Uma hiptese seria que os esteris vegetais activam as clulas apresentadoras de antignios, resultando numa forte activao das clulas Th1 via aumento de produo da IL-12 ou IL-18 (Mensink et al. 2009). Outra hiptese, sugerida por Calpe-Berdiel et al. (2007), seria a activao do factor de transcrio LXR, que pode desempenhar um papel na imunidade inata. Uma ltima hiptese seria atravs da activao de receptores, tais como o TLR2 e TLR4 (Kawai e Akira 2005). Foi demonstrado que o sitosterol, assim como sitostanol, em concentraes fisiolgicas so capazes de induzir um shift, aumentando as concentraes das citoquinas Th1 (IFN- e IL-2) levando ao predomnio das clulas Th1, pelo menos ex vivo (Calpe- Berdiel et al. 2007). Breytenbach et al. 2001 mostraram que uma mistura de esteris vegetais induziu um aumento da actividade das clulas Th1 em doentes com HIV. No entanto, permanece por estabelecer se as observaes ex vivo e in vitro usando tipos de clulas isoladas podem ser extrapoladas para situaes in vivo. Apesar de ser necessrio mais investigao nesta rea, os resultados disponveis at ao momento sugerem que possvel alterar a relao Th1/Th2 para uma resposta imunitria de predomnio Th1 pelo aumento da ingesto de esteris e estanis vegetais no Homem, podendo ter benefcios para a sade em patologias em que haja um predomnio de clulas Th2, como nas alergias (Mensink et al. 2009).

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Concluso
A medicina moderna foi capaz de aumentar a esperana mdia de vida, criando um desafio imenso no que diz respeito aos encargos com a sade, e principalmente no que diz respeito s doenas crnicas como a diabetes, hipertenso, obesidade, hipercolesterolemia, cancro e doena cardiovascular. De acordo com a Organizao Mundial de Sade (WHO), a proporo de pessoas acima dos 60 anos est a crescer mais rapidamente do que em qualquer outro grupo etrio. Globalmente, a doena cardiovascular e o cancro esto entre as principais causas de morte. O aumento dramtico da prevalncia destas patologias, e factores de risco associados, arrisca-se a causar uma expanso pandmica da prevalncia de doena cardiovascular nos pases desenvolvidos, e um aumento de 4% na taxa de mortalidade por cancro (14% para 18%). Com efeito, uma das medidas mais eficazes de promoo da sade e preveno das doenas justamente o regime alimentar praticado ao longo da vida, sendo assim o padro mediterrnico revestido de particular interesse. A sua associao com algumas das antigas civilizaes do mundo como os Egpcios, Fencios, Gregos e Romanos, pode ser uma coincidncia, mas o nutricionista britnico John Waterlow defende que: difcil conceber como que os Gregos e Romanos conseguiram atingir feitos to notveis, que envolviam mais do que uma elite de pessoas, se eles no tivessem tido no geral uma dieta adequada, nutritiva e equilibrada. Nesse sentido, os esteris e estanis em particular surgem com grande interesse na promoo e preveno do risco cardiovascular pelo seu efeito hipocolesterolemiante (diminuindo a absoro de colesterol), como demonstram a maioria dos estudos. A ingesto diria de 2 a 3 g reduz em cerca de 10% os nveis sanguneos de colesterol LDL. Apesar do consumo de esteris e estanis ser considerado seguro at data, os efeitos adversos encontrados nos doentes com sitosterolemia necessitam de investigao cientfica adicional. A possvel associao entre nveis sanguneos elevados de esteris e estanis e o aumento do risco cardiovascular no ainda clara. Nos ltimos 15 anos foram associados ao consumo de esteris e estanis vegetais outras propriedades biolgicas, tais como anti-inflamatria, anti-cancergena e imunomoduladora. No entanto so necessrios mais estudos no sentido de se estabelecer estas novas propriedades biolgicas, sendo que os estudos existentes, apesar de alguns serem ainda preliminares, abrem excelentes perspectivas para o futuro.
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A divulgao do padro alimentar Mediterrnico junto das famlias e a sua introduo precoce na nutrio da criana so poderosos meios de assegurar o seu cumprimento ao longo da vida e ao mesmo tempo modificar ou corrigir regimes alimentares menos saudveis praticados pelos adultos.

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