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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE GOIS UNIDADE UNIVERSITRIA DE CINCIAS EXATAS E TECNOLGICAS GRADUAO EM QUMICA INDUSTRIAL

THIAGO OLIVEIRA LOPES

RELATRIO DE ESTGIOCURRICULAR OBRIGATRIO

Anpolis, Junho de 2010

THIAGO OLIVEIRA LOPES

RELATRIO DE ESTGIO CURRICULAR OBRIGATRIO


ANLISE DE BIOEQUIVLNCIA FARMACUTICA

Relatrio de Estgio curricular obrigatrio apresentado coordenao adjunta de estgio do curso de graduao em Qumica Industrial da Unidade Universitria de Cincias Exatas e Tecnolgicas da Universidade Estadual de Gois. Coordenadora Adjunta Madalena de Alcntara de Estgio: Maria de

rea de Estgio: Laboratrio Bioequivalncia Farmacutica.

Anpolis, Junho de 2011.

SUMRIO

LISTA DE FIGURAS ................................ ................................ ........................... II 1. INTRODUO ................................ ................................ ................................ 1 2. DESENVOLVIMENTO ................................................................ .................... 3 2.1. ANLISE DE BIOEQUIVALNCIA ................................ ........................... 3 2.1.1. BIODISPONIBILIDADE ................................ ................................ ...... 3 2.1.2. Mtodos Bioanalticos ................................ ................................ ........ 4 2.1.3. Curva de Calibrao ................................ ................................ ........... 5 2.2. PREPARO DE SOLUES ................................ ................................ ...... 5 2.2.1. Solventes ................................ ................................ ........................... 6 2.3. AFERIO E LIMPEZA DE EQUIPAMENTOS ................................ ......... 7 2.3.1. Micropipetas e Handy-Steps ................................ .............................. 7 2.3.2. Ultra purificador de gua ................................ ................................ .. 10 2.5. EXTRAO DE FRMACOS EM MATRIZ BIOLGICA ........................ 11 2.6. ANLISE DE CONCENTRAO PLASMTICA DE FRMACO EM LC/MS ................................ ................................ ........................................... 12 2.6.1. Funcionamento de um HPLC ................................ ........................... 12 2.6.2. Espectrmetro de Massas ................................ ................................ 17 3. CONCLUSO ................................ ................................ ............................... 20 REFERNCIAS ................................ ................................ ................................ 21

LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1. CURVA DE CONCENTRAO (NG/ML) X TEMPO (HORAS ) DE TESTE DE BIOEQUIVALNCIA PARA A BIODISPONIBILIDADE DE 3 FRMACOS (FONTE: STADA, 2011). ................................ ................................ ................................ ........... 4 FIGURA 2. ESQUEMA DE UM ESTUDO BIOANALTICO PARA TE STES DE BIOEQUIVALNCIA . ................................ ................................ ................................ ..................... 5 FIGURA 3. MICROPIPETAS UTILIZADAS NO LABORATRIO ICF. ................................ ... 7 FIGURA 4. ESQUEMA DE UM FUNCION AMENTO DE MICROPIPETA (FONTE: ANVISA, 2002B) ................................ ................................ ................................ .......... 8 FIGURA 5. PEAS COMPONENTES DE UMA MICROPIPE TA (A - BOTO; B - HANDLE; C PORTA-CONE; D EJETOR DE PONTEIRAS ; E - PONTEIRA ; F PORCA DE CONEXO; G E H SELOS DE PISTO) (FONTE: ANVISA, 2002 B). .................... 8 FIGURA 6. HANDY-STEP UTILIZADO NO LABORATRIO ICF. ................................ ....... 9 FIGURA 7. BALANA ANALTICA UTILIZADA NO LABORATRIO ICF. ............................. 9 FIGURA 8. ULTRA-PURIFICADOR DE GUA UTILIZADO NO LABORATRIO ICF. ............. 10
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FIGURA 9. ESQUEMA DA EXTRAO D O FRMACO NIMESULIDA USANDO UM MTODO DE PRECIPITAO EM EPPENDORF . ................................ ................................ ..... 11 FIGURA 10. ESQUEMA DA EXTRAO D O FRMACO NIMESULIDA USANDO UM MTODO DE LQUIDO -LQUIDO EM TUBO DE ENSAIO ................................. ....................... 12 FIGURA 11. FLUXOGRAMA DOS TIPOSMAIS COMUNS DE CROMAT OGRAFIAS . (FONTE ARGENTON, 2010). ................................ ................................ ................... 14 FIGURA 12. ESQUEMA GERAL DOS PRI NCIPAIS COMPONENTES DE UM HPLC. (FONTE ARGENTON, 2010). ................................ ................................ ................... 15 FIGURA 13. ESQUEMA DO FUNCIONAMENTO INTERNO DE UM HPLC (FONTE: ARGENTON, 2010). ................................ ................................ ................... 15 FIGURA 14. ESQUEMA DE FLUXO EM U MA COLUNA DE HPLC. (FONTE: ARGENTON, 2010). ................................ ................................ ................................ ......... 16 FIGURA 15. REPRESENTAO DE CROM ATOGRAMA FICTCIO (FONTE: NEY ET AL., 2004). ................................ ................................ ................................ ......... 16 FIGURA 16. ESQUEMA DE FUNCIONAME NTO DO IONIZADOR DO ESPECTRO DE MASSAS (FONTE: NASCIMENTO, 2011). ................................ ................................ .. 18 FIGURA 17. ESQUEMA DO FUNCIONAMENTO DE UM ESPECTRMETRO DE MASSAS GENRICO (PIZZOLATTI, 2006). ................................ ................................ .. 19 FIGURA 18. ESQUEMA DO FUNCIONAMENTO DE UM QUADRUPOLO (FONTE: CORILO, 2011). ................................ ................................ ................................ ......... 20

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1. INTRODUO
A ao teraputica de determinado frmaco depende de uma concentrao efetiva, deste no seu local de ao, durante um perodo de tempo desejvel. Desta forma, a disponibilidade do frmaco, a partir da forma farmacutica, assume um papel crtico na eficcia de um medicamento, tornando-se por isso necessrio estudar e elucidar o desempenho da forma farmacutica que o contm como substncia ativa. Uma vez que a concentrao de um frmaco no local de ao se encontra em equilbrio com a concentrao do mesmo na corrente sangunea, para a maioria dos frmacos a determinao das suas concentraes ao longo do te mpo no sangue ou urina tornam-se medidas indiretas, mas preditivas da concentrao do mesmo frmaco no seu local de ao (SCENTRYPHAR, 2011; INFARMED, 2011) Abiodisponibilidade um termo farmacocintico que descreve a velocidade e o grau com que uma substncia ativa absorvida a partir de um medicamento e se torna disponvel no local de ao. A avaliao da biodisponibilidade realizada com base em parmetros farmacocinticos calculados a partir dos perfis de concentrao plasmtica do frmaco ao longo do tempo (SCENTRYPHAR, 2011). Os estudos de biodisponibilidade revelam -se assim de grande utilidade na rea daFarmacocintica, uma vez que permitem avaliar interaes entre frmacos e determinar a influncia de vrios fatores fisiolgicos e patolgicos (idade, alimentao, doena, em particular insuficincias renal e heptica, etc.) no modo como o frmaco absorvido pelo organismo (INFARMED, 2011; ICF 2011). Um estudo debioequivalnciatem por objetivo comparar as biodisponibilidades de dois medicamentos considerados equivalentes farmacuticos, o medicamento referncia (medicamento com eficcia comprovada, geralmente patenteada) e o medicamento estudo (genrico, renovao de patente e outros) e que tenham sido administrados na mesma dose molar. Entende-se por equivalentes farmacuticos os medicamentos que contm a mesma substncia ativa, na mesma dose e na mesma forma farmacutica (SCENTRYPHAR, 2011; INFARMED, 2011). Se nestas condies as biodisponibilidades de dois medicamentos forem consideradas similares, os seus efeitos, no que respeita eficcia e segurana dos mesmos sero essencialmente os mesmos, os medicamentos so considerados bioequivalentes.Em resumo, a avaliao da bioequivalncia um mtodo indireto de avaliar a eficcia e a segurana de qu alquer medicamento, contendo a mesma substncia ativa que o medicamento original (INFARMED, 2011; ICF, 2011).
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Este trabalho teve como objetivo elucidar o aprendizado do acadmico Thiago Oliveira Lopes, durante seu estgio no ICF Solues em Pesquisas, no perodo de 17/01/2011 a 17/05/2011, nas seguintes situaes:
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Aferio de equipamentos; Preparo de solues; Extrao de Amostras Biolgicas; Anlise em Cromatografia Lquida/ Espectro de Massas.

2. DESENVOLVIMENTO
2.1. ANLISE DE BIOEQUIVALNCIA

Um estudo de anlise de Bioequivalncia corresponde de 3 etapas, a etapa clnica, a etapa analtica e a etapa estatstica. A etapa clnica compreende desde a seleo dos voluntrios at a alta hospitalar e o ltimo retorno para acompanhamento. A etapa Anal tica a etapa onde ocorre toda a anlise das amostras coletadas, indicando as concentraes dos frmacos no plasma sanguneo, possvel interao da substncia ativa com outras substncias que possivelmente seriam ingeridas com o medicamento estudo e outros. Na etapa estatstica a etapa em que ocorre todo o estudo estatstico das amostras analisadas pela etapa clnica, onde os relatrios finais so confeccionados, dando um laudo, se o medicamento estudo ou no bioequivalente ao medicamento referncia (ANVISA, 2002a).

2.1.1. Biodisponibilidade A definio de biodisponibilidade, de acordo com a entidade que a define, pode diferir quanto aos termos empregados. Assim, encontramos diferentes terminologias empregadas pela Organizao Mundial de Sade (OMS), FoodandDrugAdministration (FDA), a American PharmaceuticalAssociation (APA), European Medicines Agency (EMEA) e Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). Porm, acreditamos que Wagner J. G. ao abordar o conceito de Biodisponibilidade em Fundamentals ofClinicalPharmakocinetics (Hamilton, Illinois, DrugInteligencePublications 1975) sintetiza todas as definies e nos permite considerar o parmetro biodisponibilidade como uma propriedade especfica de uma forma farmacutica que pode ser caracterizada por duas variveis: 1) a quantidade relativa de frmaco que atinge a circulao e 2) a velocidade com que esse processo ocorre. Essas duas variveis esto vinculadas a rea sob a curva das concentraes plasmticas, Figura 1 (ICTQ, 2011).

Figura 1. Curva de concentrao (ng/mL) X tempo (horas) de teste de Bioequivalncia para a biodisponibilidade de 3 frmacos (Fonte: STADA, 2011).

2.1.2. MtodosBioanalticos Aps o desenvolvimento do mtodo analtico, ele deve ser pr validado, antes da etapa clnica, isso assegura que o uso de voluntrios humanos no ser desperdiado em um estudo que gere dados inutilizados. A pr-validao deve assegurar ao mtodo: exatido e preciso da quantificao de biodisponibilidade; linearidad e e limites de quantificao; e seletividade ao frmaco desejado (ANVISA, 2002a ). Aps a etapa clnica a anlise realizada usando Cromatografia Lquida de Alta Eficincia acoplada a um Espectrmetro de Massas, porm a amostra uma matriz biolgica (plasma sanguneo), portanto necessria uma extrao do frmaco da matriz biolgica. A extrao utilizada pode ser em fase lquida ou em fase slida. A extrao em fase lquida compreende dois tipos: precipitao (realizada em eppendorfs) ou do tipo lquida -lquida (realizada em tubos de ensaio). A extrao em fase slida realizada em cartuchos certificados. Os solventes usados e os mtodos de extrao, em si, depende da seletividade do frmaco. Aps a anlise das amostras o mtodo deve ser re-validado assegurando a estabilidade do frmaco no fluido biolgico quanto temperatura e o tempo de armazenamento ps -coleta, Figura 2.

Figura 2. Esquema de um estudo bioanaltico para testes de Bioequivalncia .

2.1.3. Curva de Calibrao A forma mais usual de se executar a calibrao de um instrumento atravs da curva analtica (ou curva de calibrao), que consiste em preparar padres com concentraes conhecidas do analito e um branco (amostra menos o analito)(UFF, 2011). Um dos mtodos usados na curva de calibrao a adio de padro interno (internal standard), uma substncia ausente na amostra e nas concentraes conhecidas dos padres, ela adicionada em quantidade constante a todas as amostras, branco e padres. Te m a finalidade de compensar erros aleatrios e sistemticos, efeitos de matriz e preparo de amostra (no caso do Padro Interno ser componente majoritrio). A correlao ser feita entre concentrao e razo do sinal de resposta do analito com sinal de resposta do Padro Interno ( ? AS analito / S I .S . ) ( (UFF, 2011). .

2.2. PREPARO DE SOLUES

O uso de substncias qumicas de elevado grau de pureza fundamental para assegurar a qualidade dos dados analticos. Assim como os reagentes qumicos utilizados, o uso de Substncias Qumicas de Referncias fundamental para uma correta quantificao dos frmacos e/ou seus metablitos (ANVISA, 2002a).

Para uma melhor compreenso deste material, algumas definies so importantes (ANVISA, 2002a):
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Padro Primrio: dicromato de potssio, carbonato de sdio e biftalato de potssio. o Deve apresentar elevado grau de pureza, que deve ser determinado; o Deve ser estvel; o No deve ser higroscpico ou eflorescente; o Deve ser de fcil obteno e preferencialmente de baixo custo; o Deve apresentar um peso molecular relativamente elevado. Material de referncia certificado (MRC): material com uma ou mais propriedades certificadas por procedimentos tcnicos vlidos, acompanhados por um certificado. Material de referncia padro (MRP): material produzido pelo NIST. MRPs so certificados em relao a propriedades fsico-qumicas especficas e acompanhados de certificados que reportam os resultados e indicam o uso do material. Padres de referncia USP (USP Reference Standards): so frmacos purificados em elevado grau de pureza, distribudos pela USP. Padro de trabalho ou padro secundrio: preparado a partir da anlise de um lote de material de pureza adequada contra um do padro ou SQR certificado, utilizando metodologia oficial e mantendo o registro das anlises. Quando este padro de trabalho utilizado na anlise de uma amostra, a SQR a partir da qual ele foi preparado deve ser mencionada.

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2.2.1. Solventes Os solventes utilizados nos estudos no devem interferir nos resultados. Isto deve ser garantido pelos fornecedores atravs de certificados de pureza, o controle bastante rigorosos, principalmente nos solventes cromatogrficos (ANVISA, 2002b) A gua utilizada para a cromatografia lquida u ltra-pura, uma gua que passa por um processo de bi-destilao, bi-deionizao e desgaseficao. Tudo isso para no danificar o equipamento cromatogrfico e no contaminar as amostras. As fases mveis e os solventes de extrao so, todos, preparados em padro cromatogrfico.

2.3. AFERIO E LIMPEZA DE EQUIPAMENTOS

Diversos instrumentos utilizados na etapa analtica de um teste de Bioequivalncia devem ser regularmente aferidos e limpos, detectando um defeito ou uma necessidade de calibrao, devem ser en viados para manuteno ou calibrao em locais licenciados pela ANVISA. Alguns desses equipamentos so Micropipetas, Handy-Steps, Ultrapurificador de gua, entre outros.

2.3.1. Micropipetas e Handy -Steps Os volumes medidos pelas Micropipetas (Figura3 , Figura 4 e Figura 5) e pelos Handy-Steps (Figura 6) devem ser conferidos, no mnimo, uma vez por semana.

Figura 3. Micropipetas utilizadas no Laboratrio ICF.

Figura 4. Esquema de um funcionamento de Micropipeta (Fonte: ANVISA, 2002b)

Figura 5. Peas componentes de uma micropipeta (A - Boto; B - Handle; C Porta-cone; D Ejetor de Ponteiras; E - Ponteira; F Porca de Conexo; G e H Selos de Pisto) (Fonte: ANVISA, 2002b).

Figura 6. Handy-Step utilizado no laboratrio ICF.

Essa aferio feita usando a Micropipeta e o Handy-Step no seu volume mximo e seu volume mnimo, a massa do lquido (geralmente gua) tomada por uma balana com seu certificado de calibrao atualizado (Figura 7).

Figura 7. Balana Analtica utilizada no Laboratrio ICF.

Toma-se a temperatura da gua e com o auxilio de uma tabela padro, usa-se a massa especfica para determinar o volume da massa de gua e obtm-se o erro do volume real e do volume terico. Esse processo realizado com 10 repeties e o desvio -padro calculado.
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Para que as Micropipetas e os Handy-Steps sejam aprovados, os erros e os desvios-padres dos volumes reais no podem ser maiores do que 5% (ANVISA, 2002b).

2.3.2. Ultra-purificador de gua No laboratrio, as vrias utilizaes dadas da gua requerem maior ou menor grau de pureza. Esse grau de pureza definido em funo da aplicao, do mtodo de anlise, seus interferentes e sua sensibilidade e limite de deteco. Assim que a gua purificada e a sua qualidade so fatores crticos para a preparao de solues em geral, tampes, fases mveis em cromatografia, brancos e tambm outros usos mais comuns, como lavagem de vidraria (enxge final), os quais nem por isso so menos importantes (ANVISA, 2002b). Os contaminantes encontrados na gua podem ser: compostos inorgnicos dissolvidos, compostos orgnicos dissolvidos, partculas e coloides, microrganismo e gases dissolvidos. Portanto uma gua ultra -purficada deve garantir o mnimo possvel dess es contaminantes (ANVISA, 2002b). O controle de qualidade da gua do Ultra -Purificador (Figura 8) realizado rotineiramente no laboratrio feito apenas com o controle de resistividade e do pH da gua.

Figura 8. Ultra-purificador de gua utilizado no laboratrio ICF.


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2.5. EXTRAO DE FRMACOS EM MATRIZ BIOLGICA

O uso de solventes padres-internos depende de cada frmaco, sua estrutura, massa e polaridade qumica. Porm como o extrado quantificado por um sistema cromatogrfico acoplado a um espectrmetro de massa, deve se obedecer ao padro cromatogrfico, tanto nos padres internos, quanto nos solventes de extrao. Tanto as amostras quanto a curva de calibrao devem ser extrados utilizando as mesmas micropipetas, os mesmos Handy-Steps, solues, reagentes e solventes preparados pela mesma pessoa e dos mesmos lotes, ficando atento ao perodo de estabilidade de cada recurso. Todo esse cuidado se deve ao fato de um teste de Bioequivalncia ser um teste comparativo, portanto imprescindvel manter a estabilidade de erros durante todo o processo (ANVISA, 2002a). Para elucidar um mtodo de extrao, os esquemas das Figuras 9 e 10, toma-se como exemplo um frmaco de Nimesulida utilizando Tolazamida como padro interno (PINTO, 2009).

Figura 9. Esquema da extrao do frmaco Nimesulida usando um mtodo de precipitao em Eppendorf.

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Figura 10. Esquema da extrao do frmaco Nimesulida usando um mtodo de lquido-lquido em Tubo de ensaio.

2.6. ANLISE DE CONCENTRAO PLASMTICA DE FRMACO EM LC/MS

2.6.1. Funcionamento de um HPLC O objetivo da cromatografia, em geral (Figura 11), separar individualmente os diversos constituintes de uma mistura de substncias seja para identificao, quantificao ou obteno da substncia pura para os mais
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diversos fins. Tal separao d-se atravs da migrao da amostra atravs de uma fase estacionria (geralmente slica ou slica combinada) por intermdio de um fluido (fase mvel). Aps a introduo da amostra no sistema cromatogrfico, os componentes da amostra se distribuem entre as duas fases e viajam mais lentamente que a fase mvel devido ao efeito de interaodos componentes da amostra com a fase estacionria. A fora com que cada componente da amostra se interage com a fase estacionria e com a fase mvel determina a velocidade com a qual cada componente migra atravs do sistema, separando-os assim por tempo (tempo de reteno) (CRQ, 2011).

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Figura 11. Fluxograma dos tiposmais comuns de cromatografias. (Fonte ARGENTON, 2010).

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A cromatografia Lquida de Alta Eficincia (CLAE ou HPLC) , Figuras 12 e 13, uma das tcnicas de separao, para quantificao de pequenas concentraes de substncias, mais importantes. Esse tipo de cromatografia possui colunas, bombas de fluxo de fase mvel, fornos de colunas e detectores especficos para cada situao, um dos detectores mais comuns para anlises de Bioequivalncia o Espectrmetro de massas. Um esquema da Coluna Cromatogrfica de um HPLC encontra-se na Figura 14 (CRQ, 2011).

Figura 12. Esquema geral dos principais componentes de um HPLC. (Fonte ARGENTON, 2010).

Figura 13. Esquema do funcionamento interno de um HPLC (Fonte: ARGENTON, 2010).

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Figura 14. Esquema de fluxo em uma coluna de HPLC. (Fonte: ARGENTON, 2010).

Depois que as substncias saem da coluna, elas vo direto para o detector. No detector elas so quantificadas e dependendo de suas concentraes, haver um sinal caracterstico. Portanto o cromatograma, grfico dos resultados, ser em funo do sinal e do tempo (que o componente precisou para chegar ao detector, tempo de reteno), Figura 1 5.

Figura 15. Representao de cromatograma fictcio (Fonte: NEY et al., 2004).

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2.6.2. Espectrmetro de Massas O espectrmetro de massas um instrumento que separa ons, positivos ou negativos, produzidos a partir de tomos ou molculas, quer sejam das mais simples s mais complexas, de acordo com a razo massa/carga (q/m). A espectrometria de massas (Mass Spectrometry) uma poderosa ferramenta que foi usada, no princpio, na determinao de massas atmicas e, vem sendo empregada, na atualidade, na busca de informaes sobre a estrutura de compostos orgnicos, na anlise de misturas orgnicas complexas, na anlise elementar e na determinao da composio isotpica dos elementos. Trata-se do mtodo mais usado para essa ltima finalidade. Sero abordados, neste texto, somente os espectrmetros de massas destinados para determinao de composio isotpica de elementos leves, chamados de baixa resoluo e destinados para amostras gasosas temperatura ambiente (NASCIMENTO, 2011).
a. Resoluo define-se com a habilidade do aparelho para separar

feixes de ons que diferem na razo m/q , sendo dada pela razo m/( m, significando m: a massa nominal de uma feixe particular do espectro de massas e (m: a diferena nas massas ou nmeros de massas dos feixes de ons que resultar em um vale de 10 a 50 % entre m e m+(m.
b. Preciso refere-se a reprodutibilidade de uma medida de

abundncia ou de razo isot pica.


c. Exatido - avalia-se por comparao com um padro. d. Sensibilidade define-se como o mnimo de amostra requerida para

uma anlise, com uma certa preciso.

A substncia a ser analisada introduzida na cmara de ionizao do Espectrmetro de Massas onde vaporizada e as molculas, no estado gasoso sob baixa presso (10 -5 atm.), so bombardeadas com um feixe de eltrons de alta energia (70 eV que corresponde a aproximadamente 1600 Kcal/mol), Figura 16. No primeiro momento ocorre a emoo de um eltron da camada de valncia produzindo um on molecular carregado positivamente.
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A Figura 17 mostra uma viso simplificada de um Espectrmetro de Massas que est constitudo por vrios componentes: a) sistema de transferncia da amostra a presso atmosfrica para a cmara de ionizao que est sob alto vcuo (10 -4 a 10-8 torr); b) cmara de ionizao com uma fonte de ons que converte molculas neutras em ons na fase gasosa; c) um sistema de acelerao de partculas e focalizao; d) analisador de massas que separa a analisa as massas das espcies inicas conectado a um sistema de alto vcuo que remove as partculas neutras e radicalares. A trajetria dos ons controlada por um campo eltrico ou magntico varivel; e) coletor detetor de ons que mede a amplifica a corrente inica gerada pelos ons massa resolvidos; e) sistema de registro, armazenamento e tratamento de dados; f) sistema de alto vcuo que mantm os componentes do espectrmetro de massas a uma baixa presso na faixa de 10 -4 a 10-8 torr (PIZZOLATTI, 2006).

Figura 17. Esquema do Funcionamento de um Espectrmetro de massas genrico (PIZZOLATTI, 2006).

Atualmente existe magnetos de quadrupolos (Figura 1 8) e Espectro de massas com at 3 quadrupolos em seqncia, aumentando ainda mais a preciso e a seletividade de determinado analito (CORILO, 20 11).

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Figura 18. Esquema do funcionamento de um Quadrupolo (Fonte: CORILO, 2011).

3. CONCLUSO
Com a quantidade de medicamentos genricos que tem sido desenvolvido e com a possibilidade de alguns medicamentos similares se tornarem genricos, os testes de Bioequivalncia se tornaram de extrema importncia, uma vez que:
y Um medicamento genrico ter a biodisponibilidade equivalente ao medicamento referncia garante uma qualidade ao consumidor, igual ao medicamento referncia, por um preo menor. y O rgo fiscalizador, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, ter um padro de biodisponibilidade do medicamento estudo no organismo, podendo ou no aprovar o medicamento, se julga -lo apto ao consumo. y Sendo o teste realizado em um laboratrio terceirizado, licenciado pela ANVISA, h uma maior garantia de imparcialidade do estudo. y As boas prticas laboratoriais garante uma melhor qualidade no estudo, uma vez que diminui a interferncia de contaminantes.

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REFERNCIAS
ANVISA; Manual de Boas Prticas em Biodisponibilidade e Bioequivalncia ; Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Volume 1; Braslia; 2002a.

ANVISA; Manual de Boas Prticas em Biodisponibilidade e Bioequivalncia ; Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria; Volume 2; Braslia; 2002b.

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PINTO, M.; DESENVOLVIMENTO E VALIDAO DE UM MTODO ANALTICO PARA QUANTIFICAO DE NIMESULIDA NO PLASMA HUMANO UTILIZANDO CROMATOGRAFIA LQUIDA DE ALTA EFICINCIA;
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Dissertao (Mestrado) Programa de Ps-Graduao Stricto Sensu em Cincias da Sade da Universidade So Francisco.; Bragana Paulista, So Paulo ; 2009.

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