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Nvel srico de desidrogenase lctica em doenas neoplsicas Serum lactate dehydrogenase in neoplastic disease

Jos Luiz Brandt de Carvalho1

Desde a dcada de 40, tem-se procurado relacionar a atividade de diversas enzimas sricas com presena de tumor. Assim descreveu-se aumento dos nveis sricos da aldolase em ratos portadores de tumores experimentais, sem paralelo em seres humanos. Outros autores descreveram relaes de concordncia entre presena de fosfatase alcalina elevada com sarcoma osteognico e de fosfatase cida em pacientes com carcinoma de prstata. Em l954 Hill & Levi20 20 demonstraram elevao do nvel srico de DHL (Desidrogenase Lctica) em pacientes portadores de cncer comparado a nveis sricos de pacientes com outras doenas inflamatrias. Da mesma maneira Bierman & Levy em 1957 observaram aumento do nvel srico de DHL em pacientes com linfomas e leucemias4.

Sob o ponto de vista bioqumico, a clula neoplsica apresenta uma elevada taxa de gliclise comparada clula sadia. No h dvida que na clula tumoral ocorre gliclise sob a forma anaerbica, e que a produo de lactato mesmo em presena de oxignio uma caracterstica das neoplasias malignas18. Medidas de consumo de oxignio e produo de C02 em um ambiente de 95% de nitrognio, em tecidos neoplsicos comparados a tecidos normais de mesma origem, demonstrou que a produo mdia de lactato era 2 vezes maior na clula tumoral26. Experimentalmente, observa-se que a clula neoplsica tem uma taxa de gliclise elevada tanto em condies aerbias como anaerbicas, alm de uma sugestiva elevao da atividade da enzima DHL18. A enzima DHL cataliza o ltimo passo da gliclise, onde o piruvato reduzido a lactato as expensas de eltrons originariamente doados pelo 3-fosfogliceraldeido. Estes eltrons so carregados pela coenzima Nicotinamida Adenina Dinucleotdeo (NADH). O equilbrio geral desta reao qumica tende para a direita, promovendo a formao de lactato24. A enzima DHL se apresenta em pelo menos 5 formas moleculares diferentes, ou isoenzimas, com capacidades diferentes de promover a reduo da concentrao de piruvato. Vale lembrar que, em diversos tecidos neoplsicos, so descritas outras classes de isoenzimas diferentes daquelas habitualmente encontradas no ser humano sadio. A atividade intercelular da enzima DHL foi individualmente avaliada em blastos leucmicos linfides ou mielides e compararada de linfcitos sadios21. Havia um leve aumento da atividade de DHL nos blastos leucmicos, diferena estatisticamente insignificante para o mtodo, sugerindo que o aumento do nvel srico de DHL encontrado nos pacientes

portadores de doenas neoplsicas esteja relacionado massa de clulas tumorais existente412> 15 . A regulao do nvel srico enzimtico depende de duas variveis: produo e metabolizao. A desidrogenase lctica preferencialmente retirada da circulao e mtbolizada pelas clulas do sistema retculoendotelial; assim, seu nvel srico elevado encontrado em diversas situaes neoplsicas deve-se no s ao aumento de produo pela excessiva massa celular tumoral, como tambm pela diminuio do clearence enzimtico que decorre da disftmo da medula ssea, fgado e sistema imune promovida pela doena neoplsica de base19. Vrios estudos clnicos tm sido realizados tentando estabelecer o papel do nvel srico de DHL como marcador inespecfico de atividade tumoral e seu papel como fator prognstico independente de outros parmetros clnicos. Observaes realizadas em diversas classes de tumores mostrou correlao direta com tamanho da massa tumoral, presena de envolvimento de medula ssea e severidade de sintomatologia em algumas neoplasias. Fato que, o nvel srico elevado de DHL no pode ser relacionado simplesmente ao aumento de volume e proliferao de clulas neoplsicas. Com as clulas tumorais demonstram uma dependncia da via da gliclise para produo de energia, seria sugestivo pensar que esta caracterstica metablica determinasse um aumento da produo de enzimas glicolticas, incluindo DHL. No entanto, a medida da atividade intracelular de DHL, em uma variedade de tumores, no mostrou ser elevada, mesmo na presena de nveis sricos anormais de DHL5-3-4. Apesar da ausncia de uma explicao fisiopatolgica convincente para o alto valor srico de DHL em pacientes com neoplasias, estudos clnicos tem tentado tomar vantagem deste fato para uso diagnstico e teraputico.

Instituto da Criana "Prof. Pedro de Alcantara" do Hospital da Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Unidade de Oncohematologia. l Mestre em Pediatria pela FMUSP. Assistente da Unidade.

Nos pacientes portadores de Linfoma noHodgkin, h uma estreita correlao entre nvel srico de DHL e atividade da doena. Foram encontrados nveis enzimticos anormais ao diagnstico em 27 a 41% dos pacientes9-13-16. A durao da sobrevida livre de doena tambm parece estar relacionada ao nivel srico de DHL ao diagnstico. Pacientes com nveis pericos de DHL mais baixos ao diagnstico, tem uma sobrevida estatisticamente superior que os pacientes com nveis sricos mais elevados15. Elevao da enzima foi citado como o nico e mais precoce sinal da presena de Linfoma em uma srie de pacientes estudados. Esta elevao pode ser identificada at 2 meses antes do diagnstico de Linfoma ter sido estabelecido, levando os autores a postular a necessidade de se investigar a presena de Linfoma em pacientes com nveis sricos anormais e inexplicveis de DHL35.

As sries estudando o valor do nvel srico inicial de DHL em Leucemias ho Linfocticas Agudas se referem quase que exclusivamente a pacientes adultos, provavelmente porque esta doena de incidncia muito menor na faixa peditrica. Nesta neoplasia os fatores prognsticos mais evidentes so contagem leucocitria inicial e idade ao diagnstico. Existe, no entanto, uma correlao inversa significativa entre nvel srico de DHL e durao da primeira remisso1-22, apesar de que o fator prognstico mais evidente era a contagem leucocitria inicial10- 36.

Achados semelhantes puderam ser observados em sries de pacientes portadores de Tumores de Clulas Germinativas37-38 e Melanomas recidivados7.

Nas Leucemias Linfocticas Agudas (LLA), nveis elevados da enzima puderam ser relacionados a pior prognstico. Em uma srie composta por 293 crianas com HA encontrou-se nvel srico de DHL, na mdia, duas vezes superior ao nvel normal. Nveis mais elevados estavam relacionados a contagem celular inicial mais elevada, ndice de DNA nos blastos mais baixo, contagem de plaquetas inferior a normalidade, maiores esplenomegalias30. Os pacientes que apresentavam nveis da enzima mais elevados eram mais propensos a recidivarem precocemente ou falharem a responder teraputica inicial, enquanto que aqueles com nveis menores tinham menor risco de recidiva. O nvel srico da enzima DHL tinha valor prognstico independente no grupo de crianas que apresentavam contagem inferiora 25.000 Ieuccitos/mm3.0 nvel srico de DHL mostrou tambm ser de valor prognstico, comparado a outras caractersticas, em uma anlise multifatorial, mostrando ser uma ferramenta til em identificar, entre os pacientes com LLA, bsico, aqueles com maior risco de recidiva8;n14> *. Em um grupo de crianas portadoras de LLA classificada pela imunofenotipagem como pr-B (presena de imunoglobulina intracitoplasmtia), existia uma estreita relao entre nvel de DHL e presena de translocaes cromossmicas, sabidamente um fator de pior prognstico25-31.

Outro grupo de tumores onde o papel da enzima DHL foi bastante estudado o grupo dos Neuroblastomas. Nveis elevados ao diagnstico foram encontrados em 77 a 92% dos pacientes portadores desta neoplasia. Observa-se inclusive evidente correlao entre nvel srico desta enzima e atividade tumoral; o estado de remisso est associado a normalizao dos nveis enzimticos, enquanto que recidivas sfo acompanhadas de elevao destes mesmos Referncias nveis23-32. Observa-se tambm uma relao in1. ARMITAGE, J.O. et ai.- Results of agressiva versa entre nvel srico inicial e sobrevida desde 27 chemotherapy for acute nonlymphoblastic o diagnstico . Somente pacients com nveis leukemia in adults. Cancer Treat. Reports 66:1917, sricos iniciais abaixo da faixa de 5 vezes o valor 1982. normal, parecem sobreviver por longo 32 2. AVEUA, M. et al.- L'attivit delle lattfco-deidrogenasi perodo . Nos Neuroblastomas pode ser nel siero come possible marker tumorale in alome observado que a atividade intracelular de DHL forme di osteosarcoma. Chirurgia degli Organi di nas clulas tumorais mais elevado quando Movimento, 72:119,1987. comparado a clulas sadias28.

Desta maneira, o nvel srico de DHL ao diagnstico, por ser um mtodo laboratorial simples, embora no especfico, parece ser um bom marcador de atividade tumoral. Por outro lado, em algumas patologias neoplsicas, apresenta caractersticas prognsticas independente de outros critrios clnicos mais especficos. A sistemtica elevao de seus nveis por ocasio das recidivas, em pacientes com doena controlada previamente, pode sugerir que a determinao seriada de seus nveis seja de valor clnico para a identificao precoce de recidivas tumorais.

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Estudos clnicos em pacientes portadores de Sarcoma de Ewing, tentaram avaliar o papel do nvel srico de DHL. Em pacientes com tumores localizados, o nvel srico da enzima ao diagnstico mostrou-se ser um bom ndice da probabilidade do paciente desenvolver doena metasttica, aps um longo perodo de observao que se seguiu ao tratamento especfico6. O nvel srico de DHL se mostrava significantemente elevado nos pacientes com doena recidivada e estava relacionado com o envolvimento de mltiplos rgos3-12> 17. Em pacientes com Osteossarcoma, uma relao direta entre valores de DHL e presena d doena ativa, tambm pode ser observado. Da mesma maneira, aqueles com nveis mais elevados ao diagnstico apresentavam pior resultado teraputico2.

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Aceito para publicao em 30 de novembro de 1992. Endereo para correspondncia Dr. Jos Luis Brandt de Carvalho Instituto da Criana Av Dr. Enas de Carvalho Aguiar 647 So Paulo-SP 05403.900