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CADERNOS DE ANESTESIA E TERAPUTICA DA DOR

N. 2 OPIIDES

EDITOR:

Lucindo Ormonde

CLUBE

DE

ANESTESIA REGIONAL

PATROCNIO:

ndice

Introduo Histrica ........................................................................ 5

Lucindo Ormonde
O que representam para mim os opiides ..................................... 7

Sobral de Campos
Farmacologia dos Opiceos ............................................................. 9

Jorge Castro Tavares


Opiides e Sistema Imunolgico ................................................... 27

Ilda Viana
Fentanilo Transdrmico .................................................................. 37

Juan Carlos Tornero, Luis Aliaga, Luis Alfonso Moreno, Ros Vidal
Opiides em Anestesiologia Obsttrica ........................................ 49

J.M. Costa Martins, Pedro Sabino


Analgesia Opioide en U.C.I. ........................................................... 57

Jose Juste, Toms Saz


Opiides, que futuro? ................................................................... 65

Joo Santos Pereira

Introduo Histrica Lucindo Ormonde


ASSISTENTE HOSPITALAR GRADUADO, SERVIO
DE

ANESTESIA, HOSPITAL

DE

SANTA MARIA

O alvio da dor com a utilizao do pio j era uma prtica comum na antiga Grcia. Scribonius Langus, conhecido fsico Romano, mencionava no seu livro de prescries Compendium Medicamentorum, a substncia que aliviava a dor obtida a partir da papoila. Durante sculos, a substncia foi produzida na sua forma impura, e muitas vezes negociada em funo da obteno de benefcios prprios, facto que era condenado pelos fsicos que a utilizavam. Pelo facto de no ser a substncia pura que era obtida, os seus efeitos variavam de acordo com a sua composio entre a absoluta ineficcia at dose letal.1 Em 1804 R. Boyle exps na Academia de Cincias Francesa o resultado das suas investigaes no sentido da descoberta do princpio activo, mas as consequncias prticas de tal notcia nunca apareceram at divulgao dos trabalhos de Friedrich Wilhelm Sertrner (1783-1841).2 Sertrner era ajudante do farmacutico Cramer, de Westphalia, cidade episcopal de Padernborn, Prssia. Tal como outros espritos cientficos inquietos,que determinaram, e determinam a evoluo do conhecimento cientfico, Sertrner interrogava-se sobre os efeitos dspares da utilizao do pio. Comeando a tratar o pio com amonaco, ficou surpreendido ao contemplar uns cristais brancos que logo purificou com cido sulfrico e lcool. Estes resduos apareciam sempre, fosse qual fosse a classe de pio tratado. Pensando que havia encontrado o princpio activo do pio, comeou imediatamente a experiment-lo em ratos, ces e outros animais. Observando que a substncia obtida produzia sono, denominou-a de principium somniferum opii e mais tarde Morfium em honra de Morfeu, deus do sono. De seguida experimentou-a nele mesmo em situaes de alvio da dor.2 Aos 21 anos divulgou a sua descoberta, mas a notcia passou despercebida, o que no o desanimou. Repetiu ento as suas experincias e descreveu-as nova-

mente em 1817.3 Desde que conseguiu demonstrar as propriedades alcalinas da morfina, o que foi surpreendente para a poca, Sertrner tornou-se o promotor de um novo tipo de qumica, actualmente conhecida como a qumica dos alcalides. O aparecimento de seringas para injeces, na ltima metade do sculo XIX, possibilitou a administrao da morfina com dose precisas, surgindo a partir da a possibilidade da sua administrao combinada com outros frmacos.

BIBLIOGRAFIA
1 - Karger Decker, B: Besiegter Schmerz. Geschichte der Narkose und der Lokalansthesie. Korhler & Amelang, Leipzig 1984 2- Iglsias, Jlio Gonzalez: Historia de la Anestesia. Editores Mdicos S.A., Madrid 1999 3- Sertrner, F.W.A.: Ueber das Morphin, eine neue Salzfhige Grundlage, und die Mekonsure, als Hauphestandteile des Opiums. Annalen der Physikss (1817) 56-89

O que representam para mim os opiides Sobral de Campos


CHEFE
DE

SERVIO

DE

ANESTESIA, HOSPITAL ORTOPDICO DR. JOS

DE

ALMEIDA

A minha primeira recordao em relao morfina remonta adolescncia, quando vi um filme sobre a II Guerra, onde no decorrer de uma batalha com muitos mortos e feridos aparecia uma cena onde um mdico administrava morfina a feridos graves, e, enquanto abanava a cabea querendo significar que pouco haveria a fazer, escrevia na testa desses infelizes um enorme M. Aquele M representou para mim um ferrete macabro como significando a morte prxima. Ignoro porm se essa era ou no a ideia do realizador. Desde ento e durante muitos anos a morfina tinha para mim uma conotao sinistra, era uma droga, uma terrvel droga e no um frmaco, e da qual havia que fugir, sob pena de a vida ficar em perigo, de uma ou de outra maneira. Mais tarde e ainda dentro do universo do cinema lembro-me tambm de um filme dedicado ao narcotrfico e intitulado A papoila tambm uma flor. Estas duas vivncias cinematogrficas, pautaram pois durante muitos anos o modo como eu idealizava os opiides. Creio que, como eu, muitos portugueses da minha gerao possuiam sobre a morfina e derivados, conceitos que se no afastariam muitos dos meus fantasmas da 7 arte. Na dcada de 70, numa Escola de Enfermagem de Lisboa, era dito aos futuros enfermeiros que a morfina s em pequenas doses e apenas aos doentes cancerosos, em estadio terminal, sob pena de estarmos a contribuir para a toxicodependncia, sem esquecer a temvel depresso respiratria, capaz de fazer perigar a vida do paciente. Admito que hoje tal viso catastrfica j no seja transmitida aos alunos. Mas se atendermos ao facto de no existirem nas nossas Faculdades de Medicina nenhuma formao especfica sobre dor, e tambm se verificar algum dficit a esse nvel do Internato Mdico, no me causar espanto, que vises mais radicais ainda persistam na formao dos nossos profissionais de sade.

FARMACOLOGIA DOS OPICEOS Jorge Castro Tavares


PROFESSOR CATEDRTICO DE ANESTESIOLOGIA DA FACULDADE DE MEDICINA DO PORTO, DIRECTOR DO SERVIO DE ANESTESIOLOGIA DO HSJOO, PORTO

1. INTRODUO A estimulao dos receptores opiceos continua a ser o paradigma da analgesia iatrognica de aco central. No entanto, o conhecimento progressivamente mais fino da forma como se processa a deteco perifrica da agresso e a converso do estmulo nxico em estmulo elctrico, da conduo e transmisso deste por todo sistema nervoso central (SNC), dos neuromediadores e dos neuromoduladores da nocicepo e da antinococepo, da regulao gentica da sua snteses, da plasticidade bioqumica/funcional dos neurnios, da hipersensibilizao perifrica e central, da evoluo para a cronicidade, da relao da dor e da antinocicepo com outros sistemas neuronais, tem levado a um reajustamento da farmacologia clnica da dor (Tavares 2000 A, Vale 2000, Lima 1996). Por outro lado, hoje ponto assente que h pelo menos duas farmacologias distintas dos opiceos: a dos doentes com dores sensveis aos opiceos e a do uso na rua ou nos doentes sem dores ou nos doentes com dores no sensveis aos opiceos (Tavares 2000 B). Quem solicitado a recorrer com frequncia e em distintas situaes clnicas analgesia por eles provocada, no deve nunca perder de vista esta diferena: o seu desconhecimento ou o seu desrespeito so dos principais responsveis pela manuteno da situao de sub-tratamento em que se encontram tantos doentes. Os frmacos que provocam analgesia por estimulao dos receptores dos ligandos endgenos da antinocicepo so chamados de analgsicos narcticos (pela sua relao com o pio), de analgsicos opiceos (quando de origem natural) e de analgsicos opiides (quando de origem sinttica ou semi-sinttica). Neste texto usaremos qualquer destas designaes indistintamente, com preferncia no entanto para a de analgsicos opiceos.

2. ORIGEM E ESTRUTURA QUMICA O pio e seus derivados, nomeadamente a morfina, conhecidos e usados h muitos sculos, constituram o ponto de partida para o conhecimento fisiolgico e o desenvolvimento farmacolgico da dor ( notvel a sua descrio por Garcia de Orta nos Colquios dos Simples o Drogas e Cousas Medicinais da ndia, editado em Goa em 1563 e reproduzido a partir da verso de Carlos Clsio em Tavares 2000 B). A sntese da morfina possvel, mas difcil e onerosa, pelo que toda a usada em Medicina de origem natural. H hoje um grande nmero de analgsicos do grupo, de semi-sntese a partir de produtos naturais, ou de sntese. No final, todos eles se podem agrupar em vrias famlias qumicas. No entanto, a sua classificao quer quanto origem, quer quanto estrutura qumica, irrelevante no que toca a diferenas farmacolgicas de vulto e consequente interesse clnico. A tentativa de obter derivados semi-sintticos dos mediadores endgenos, sobretudo da endorfina , por forma a superar as limitaes farmacocinticas destes sem interferir com o seu perfil farmacodinmico, foi um campo promissor da investigao cientfica neste domnio mas que, no entanto, no passou disso.

3. CLASSIFICAO DOS OPICEOS A nica classificao dos analgsicos opiceos com interesse clnico assenta na afinidade e na eficcia de cada um sobre os vrios tipos de receptores opiceos. Na espcie humana, esto caracterizados 4 tipos de receptores opiceos: o receptor (que recebe, na designao moderna, o nome de OP 3),o receptor (OP 2), o receptor (OP 1) e o receptor . Recentemente, foi descoberto um novo receptor, designado primeiro como receptor rfo e, depois, como receptor da nociceptina (OP 4). O receptor (OP 3) existe em maior densidade no crtex cerebral, no tlamo e na substncia cinzenta peri-aquedutal, sendo raro na medula espinhal. A sua estimulao d origem a analgesia supra-espinhal, euforia, dependncia fsica, depresso respiratria com diminuio da frequncia sem alterao do volume corrente, hipotermia, bradicardia e miose. A endorfina o ligando endgeno com maior afinidade para o receptor (OP 3).

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O receptor (OP 2) encontra-se sobretudo na medula espinhal, no tlamo, no hipotlamo e no crtex cerebral. Os efeitos resultantes so semelhantes aos referidos para os receptores (OP 3), mas a analgesia de origem espinhal, h sedao em vez de euforia, a dependncia fsica mais difcil de estabelecer e a depresso respiratria resulta da diminuio do volume corrente e no total (h um efeito tecto, isto , uma intensidade de estimulao acima da qual, por mais que se aumente a dose, se no aumenta a depresso da ventilao). Os ligandos endgenos preferenciais deste receptor so as encefalinas. O receptor (OP 1) apresenta uma distribuio difusa, sobretudo no crtex cerebral, no hipocampo, na amgdala e no tubrculo olfativo (sistema lmbico). Da sua estimulao resultam, alm de analgesia, euforia e efeutos autonmicos, efeitos relacionados com a vertente afectivo-motivacional do sistema nociceptivo. Os ligandos endgenos preferenciais deste receptor so as dinorfinas A e B. Nenhuma das famlias de ligandos endgenos conhecida tem afinidade para o receptor , pelo que a sua estimulao s possvel com substncias exgenas. Desta estimulao resulta um quadro de delrio com disforia, fenmenos alucinatrios e psicoticomimticos, manias e estimulao simptica (taquicardia, hipertenso, midrase, nuseas, vmitos), sem que haja analgesia ou depresso respiratria. Os resultados da estimulao do receptor da nociceptina (OP 4) no esto ainda totalmente esclarecidos, tanto mais que em algumas situaes experimentais a sua estimulao provoca analgesia e em outras hiperalgesia. Os diversos frmacos opiceos podem ter afinidade para um ou vrios tipos de receptores. E em cada um deles podem exibir eficcias iguais ou distintas, que vo desde o agonismo total ao agonismo parcial de elevada ou de baixa eficcia e ao antagomismo. Depreende-se facilmente que o perfil dos efeitos de cada opiceo diferente de acordo com a conjugao das suas afinidades e eficcias em cada tipo de receptores. Os opiceos que tem uso clnico podem ser divididos em 4 grupos fundamentais: os agonistas totais dos receptores (OP 3), ao agonistas parciais dos receptores (OP 3), os agonistas-antagonistas mistos que so simultaneamente antagonistas ou agonistas parciais de pequena eficcia dos receptores (OP 3) e agonistas parciais de elevada eficcia dos receptores (OP 2), e os que so antagonistas puros dos receptores (OP 3) (Tabela I).

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TABELA I
Frmacos que actuam sobre os receptores opiceos centrais: aces dos agonistas, agonistas-antagonistas mistos e antagonistas Classe do Frmaco Agonista Agonista parcial Agonistaantagonista misto Antagonista Nome do frmaco Morfina etc. (*) Buprenorfina Pentazocina Nalbufina Nalorfina Naloxona Naltrexona Agonista Agonista parcial Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista Antagonista Subtipo do receptor Agonista 0 Agonista parcial Agonista parcial Agonista parcial Antagonista 0 0 Agonista Agonista Agonista Antagonista

(*) Pertencem a este grupo muitos outros opiceos com igual aco sobre os receptores (herona, meperidina, metadona, fentanil e seus derivados).

4. ACES FARMACOLGICAS A morfina actua por estimulao dos receptores opiceos: ela um dos agonistas exgenos preferenciais dos receptores (OP 3), tem elevada afinidade para os receptores (OP 2) e (OP 1), mas no se fixa aos receptores . Este amplo espectro de actividade da morfina, associado distribuio dos receptores opiceos por todo o SNC e por muitos tecidos perifricos, bem como multiplicidade de funes em que esto envolvidos, levam a que a morfina tenha uma farmacodinmica exuberante e continue a ser o termo de referncia obrigatrio para os restantes frmacos do grupo (a herona, sem uso teraputico em Portugal, um profrmaco que actua atravs da morfina em que biotransformada no SNC). Os efeitos mais importantes da morfina, aqueles sobre os quais gira grande parte das indicaes teraputicas e das limitaes clnicas ao uso de todos os opiceos, so a analgesia, a sedao, a depresso respiratrias, a dependncia (efeitos centrais), a reteno urinria, o prurido e a obstipao (efeitos perifricos). A analgesia resulta da estimulao de receptores (OP 3) e (OP 1) supraespinhais e (OP 2) espinhais, com predomnio da primeira. O efeito analgsico mximo 20 min aps a injeco intravenosa ou epidural, 30-60 min aps a intramuscular ou subcutnea e 90-120 min aps a oral. A durao do efeito de cerca de 4 horas em qualquer via, excepto na epidural onde muito maior (6-24 h). As dores crnicas, contnuas, so mais facilmente controlveis que as agudas, intermitentes. H, no entanto, alguns tipos de dores crnicas que no so
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sensveis morfina (isto , aos opiceos): as resultantes da destruio ou compresso venosa, a nevralgia ps-herptica, as da disteno gstrica, o tenesmo rectal e as dores de origem cerebral (talmicas). Nestas, a analgesia no uma questo de dose nem de tempo e a este uso incorrecto de opiceos corresponde uma farmacologia de rua. A morfina eficaz em dores viscerais e tegumentares, ao contrrio dos analgsicos no centrais, eficazes apenas ou sobretudo nestas ltimas. Algumas investigaes clnicas muito antigas demonstraram que as dores sensvais morfina so mais facilmente controlveis quando a analgsico administrado antes da instalao da dor do que aps o seu aparecimento. Estas referncias parecem uma pista clnica para a analgesia por pr-empo (Pr-empo s.f. compra antecipada; direito de comprar antes de outrem. In:

Dicionrio da Lingua Portuguesa, 7 edio. 1994, p144). O conhecimento dos


fenmenos envolvidos na hipersensibilizao que se segue estimulao nxica levou a admitir que os mecanismos responsveis por este componente poderiam ser anulados ou atenuados por uma interveno prvia agresso, com repercusso na intensidade e durao da dor. Clinicamente, esta interveno seria possvel em certas situaes, como as de agresso programada. No entanto, a comprovao clnica deste desenho terico, aparentemente bem estruturado, atravs de ensaios executados com toda a correco, tem-se revelado inconclusiva. A diminuio da ansiedade que a morfina provoca no se deve apenas a uma efeito indirecto, consequente analgesia, mas tambm a um efeito directo central. A diminuio do medo e da ansiedade fazem parte de um estado de bem estar psquico e autoconfiana (euforia). Em doentes com dor, angstia, ansiedade ou tenso, esta elevao do humor muito frequente embora inconstante. Em indivduos normais, pelo contrrio, a administrao de morfina pode acompanhar-se de disforia, um quadro de mal estar psquico com ansiedade e tenso, mesmo com excitao, delrio e alucinaes em idades avanadas e no sexo feminino (disforia). A depresso da respirao detectvel mesmo aps doses sub-analgsicas de morfina em indivduos sos e resulta de um efeito directo sobre o centro respiratrio que se torna menos sensvel estimulao fisiolgica da PaCO2. Todos os parmetros ventilatrios (frequncia, capacidade vital, volume-minuto) so diminuidos, mas o primeiro o mais afectado: os doentes ficam com um perfil tpico de depresso respiratria, caracterizado por uma bradipneia, por vezes muito profunda, com movimentos respiratrios amplos e eficazes (mas no tanto que consigam corrigir a hipoventilao).

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Este efeito resultado da estimulao dos receptores (OP 3), embora haja uma componente relacionada com a estimulao dos receptores (OP 2). No entanto, a depresso respiratria provocada por esta estimulao apresenta caractersticas diferentes: escassa afectao da frequncia com reduo substancial da capacidade vital. A depresso respiratria aparece 5-7 min aps a injeco intravenosa e 25-35 min aps a intramuscular ou sub-cutnea, sendo a causa de morte mais frequente na intoxicao aguda por opiceos. A depresso respiratria aparece tambm com a morfina administrada por via epidural: o tempo de latncia de vrias horas e a importncia clnica desta depresso est praticamente anulada pelo no recurso a doses altas (5-10 mg). A morfina desencadeia dependncia fsica e dependncia psquica por estimulao dos receptores (OP 3). A presena contnua da morfina no organismo durante dias cria um estado biolgico novo, em que a normalidade fica dependente da presena do opiceo na biofase dos seus receptores especficos. Por outras palavras, a estimulao crnica destes desencadeia alteraes adaptativas no funcionamento de mecanismos subcelulares deles dependentes e que, aps a supresso do estmulo, demoram a regressar ao normal mais tempo do que o do declneo da sua concentrao na biofase. Este perodo de desfasamento corresponde ao aparecimento de uma srie de reaces biolgicas anormais, de carcter orgnico ou comportamental, o sndrome de abstinncia ou de privao. Durante muito tempo, considerava-se que a dependncia acompanhava inevitavelmente o uso crnico dos agonistas dos receptores, sobretudo (OP 3) e que a intensidade da privao dependia apenas da da sua eficcia (mseria menor nos agonistas parciais) e de sua semi-vida na biofase (seria menor quanto mais lenta fosse a dissociao do complexo frmaco-receptor). No entanto e sobretudo depois do estudo dos soldados norte-americanos que consumiram grandes quantidades de opiceos durante a sua permanncia na guerra do Vietname, verificou-se que este conceito estava errado. Primeiro, verificou-se que a maior parte destes soldados, uma vez regressados a casa, tinham deixado a herona sem privao ou com uma privao no-significativa, o que introduziu o elemento ambiente na diferenciao da farmacologia opicea. Depois, verificou-se um resultado semelhante quando o opiceo, utilizado cronicamente e com eficcia em doentes com dores, era subitamente suspenso por ter desaparecido a estimulao nxica (destruio de nervos, eficcia de teraputicas associadas, cirurgia, suspenso da ventilao mecnica).

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Finalmente, a dependncia fsica caracterstica da utilizao de opiceos (herona) na rua e em situaes clnicas inadequadas (dores no sensveis ou ausncia de dores). Alm destes efeitos centrais mais relevantes, a morfina posui outros que merecem referncia. Entre estes estr o efeito antitssico, no com partilhado por todos os agonistas dos receptores (OP 3) porque a partre da molcula por ele responsvel diferente da implicada na analgesia. Apesar da morfina ser o mais eficaz antitssico conhecido, o seu uso teraputico fortemente restringido pelos efeitos colaterais. A morfina estimula os quimiorreceptores da zona disparadora do centro do

vmito: metade dos doentes no-acamados que tomam morfina queixa-se de


nuseas e 16 % vomita. Para concentraes mais elevadas (que aparecem mais tarde aps uma injeco nica) a morfina deprime o centro do vmito e tem aco anti-emtica, razo pela qual as nuseas e os vmitos so raros durante a administrao repetida a intervalos curtos. Por aco sobre o cerebelo, a morfina provoca marcha atxica por inibio da cooordenao motora e por aco sobre a espinhal medula provoca um exagero dos reflexos medulares, o que pode contribuir para a facilitao do efeito de convulsivantes, razo pela qual os analpticos esto contra-indicados no tratamento da depresso respiratria do quadro da intoxicao aguda. Por supresso da inibio supranuclear do tono constrictor da pupila, a morfina (os agonistas dos receptores ou OP 3) provocam miose, que pode ser muito acentuada, com pupilas punctiformes. Estas so importantes no diagnstico de intoxicao aguda por opiceos. bem conhecido o estabelecimento de tolerncia em relao a todos os efeitos centrais da morfina, isto , a necessidade de ir subindo progressivamente a dose para manter a eficcia do efeito, em tratamentos crnicos ou em usos prolongados. A tolerncia aparece quando a morfina usada correcta ou quando usada incorrectamente. Podem ser necessrias doses muitas vezes superiores inicial para ir mantendo este efeito, sem que se desenvolva depresso respiratria. Alguns dos efeitos clinicamente significativos da estimulao opicea so de origem perifrica, nomeadamente gastrintestinais, cardiovasculares e sobre a musculatura lisa. Contrariamente ao que sucede com os efeitos centrais, no se estabelece tolerncia em relao a estes efeitos perifricos, o que significa que nos doentes, dependentes ou no, que necessitam de doses crescentes de opiceos, estes efeitos perifricos so progressivamente intensificados com o aumento das doses.

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A morfina provoca hipotenso arterial, a qual resulta principalmente da histamina endgena que a morfina liberta. O contributo da depresso dos centros vasomotores e do efeito vasodilatador na gnese da hipotenso pouco relevante. A nvel do corao, a morfina provoca diminuio do consumo de oxignio, do ndice cardaco, da presso telediastlica ventricular esquerda e do trabalho cardaco. Estes efeitos, juntamente com o analgsico, o sedativo e o hipotensor, constituem a base farmacolgica para o seu uso na fase aguda do enfarte de miocrdio. A morfina no exerce efeitos directos sobre a circulao cerebral, mas a hipercapnia que acompanha a depresso respiratria (que provoca mesmo em doses sub-analgsicas) d origem a vasodilatao cerebral e aumento da presso intracraniana. Por isso, a morfina no deve ser usada em traumatizados de crnio que no estejam em ventilao controlada. A morfina causa obstipao como resultado do seu efeito directo sobre a musculatura lisa do intestino, que entra em contractura sustentada. Na administrao crnica de opiceos agonistas (OP 3), quer em doentes com dores quer em toxicodependentes, a obstipao est sempre presente e agravada pala diminuio da fome e da sede que eles provocam por efeito central. Esta obstipao constitui um dos efeitos mais incmodos e difceis de resolver, at porque em relao a ele se no estabelece tolerncia. A morfina diminui a motilidade gstrica e aumenta o tempo de esvaziamento do estmago, o que pode contribuir para aumentar o seu tempo de latncia quando administrada por via oral. A morfina actua directamente sobre as fibras musculares lisas das rvores

biliar e urinria, provocando a sua contraco espasmdica. O seu uso em clicas hepticas e renais provoca analgesia por aco central mas resulta no agravamento da situao subjacente. Tambm por efeito sobre o esfncter vesical, a morfina pode provocar reteno urinria, um efeito igualmente muito incmodo nos tomadores crnicos de morfina, dependentes ou no.

5. FARMACOCINTICA A morfina bem absorvida por via intramuscular e sub-cutnea. A absoro digestiva lenta e irregular, interferida ainda pelo atraso do esvaziamento gstrico que provoca. Durante muito tempo, o seu uso por via oral (geralmente sob a

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forma de pio) destinava-se apenas ao tratamento sintomtico da diarreia ou provocao teraputica de obstipao. Os comprimidos de libertao gradual, cuja introduo constituiu um significativo avano no tratamento de dores crnicas sensveis soa opiceos, nomeadamente neoplsicas, permitem uma absoro menos errtica embora ainda parcial. A substituio da administrao parentrica pela oral deve ser iniciada com uma dose 6 vezes superior, e depois ajustada individualmente, j que grande a variabilidade da resposta. A morfina sofre um acentuado fenmeno de primeira passagem no fgado como resultado do seu elevado ndice de extraco heptica. Cerca de 90% da quantidade em circulao inactivada no fgado por glicoronoconjugao, assim aparecendo depois na urina. Em doentes com insuficincia heptica os efeitos da morfina vem potenciados pela diminuio da biotransformao (quando a falncia heptica muito avanada) e pelas alteraes quantitativas e qualitativas da albumina circulante (ou seja, por diminuio do volume de distribuio). A potenciao da morfina pela insuficincia renal deve-se apenas a uma diminuio do volume de distribuio do compartimento central como resultado da diminuio da capacidade de ligao das protenas do plasma. A existncia de receptores opiceos na espinhal medula (sobretudo receptores , em menor nmero e ) faz com que a morfina seja eficaz como analgsico por via subdural ou epidural, tendo esta adquirido grande importncia clnica. Na via subdural, 0,3 mg de morfina levam a concentraes plasmticas mximas, ao fim de 5-10 min, de cerca de 4,5 ng/ml, as quais so inferiores s necessrias para a analgesia (a concentrao plasmtica mnima eficaz de morfina de cerca de 20 ng/ml). Com esta dose de 0,3 mg, atinge-se uma concentrao no lquido cefalo-raquidiano de de 6500 ng/ml, com uma semi-vida de eliminao de 90 min e um efeito mais longo do que o obtido por via sistmica. A morfina administrada por via epidural sofre um grau de absoro sistmica que no permite excluir a sua participao no efeito final. As caractersticas da analgesia so no entanto diferentes: distribuio segmentar (em que est envolvido o sistema porta existente entre o espao epidural e os cornos posteriores da medula bem como a circulao linftica que se faz no mesmo sentido) e durao de aco muito mais longa. A farmacocintica dos restantes opiceos administrados por esta via idntica da morfina. As diferenas fundamentais resultam da lipossolubilidade de cada um: quanto mais lipossolvel, menor a durao da analgesia.

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6. OUTROS OPICEOS AGONISTAS TOTAIS DOS RECEPTORES As limitaes clnicas da morfina (dependncia fsica, depresso respiratria, obstipao) aliadas a um perfil farmacocintico com as limitaes prprias da dificuldade de adaptar o seu uso s diversas circunstncias em que os opiceos so usados, sobretudo em Anestesiologia, levou procura de novos frmacos. Muitos tem aparecido, muitos tem desaparecido; os que so usados no mbito desta especialidade sero a seguir referidos de forma individualizada (Tabelas II, III e IV).
TABELA II
Dose equipotente, tempo de latncia at ao efeito pico, durao da analgesia Dose (mg) 10 80 10 0,1 0,01 0,75 0,1 10 Pico (min) 20-30 5-7 15-30 3-5 3-5 1,5-2 1,5-2 15-30 Durao (h) 3-4 2-3 3-4 0,5-1,0 0,5-1,0 0,2-0,3 0,1-0,2 3-4

Morfina Meperidina Metadona Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil Buprenorfina

TABELA III
Caracteristicas farmacocinticas de alguns analgsicos centrais Ligao Volume de t 1/2 t 1/2 s protenas distribuio (min) (h) do plasma (1/kg) 35 1-2,5 2-4 3-5 65 4-11 3-5 3-5 79-86* 1-2 2-4 3-5 88-92* 1-2 2-3 0,4-1,0 92* 1-3 1-2 2,5-3,0 80 0,5-1,5 0,7-1,2 0,2-0,3 96 3,0-5,0

Morfina Meperidina Fentanil Alfentanil Sufentanil Remifentanil Buprenorfina

Depurao plasmtica (ml/kg/min) 15-30 7,5-16,0 10-20 4-9 10-15 30-40 12,8-18,0

* Principalmente 1 glicoprotena.

TABELA IV
Caracteristicas fsicas e quimicas de alguns opiceos importantes em comparao com a morfina pKa Morfina Meperidina Fentanil Alfentanil Sufentanil Remifentanil 8,0 8,5 8,4 6,5 8,0 7,1 Ligao s protenas plasmticas (% da forma ligada) 20-40 39 84 92 93 80 Coeficiente partilha octanol/gua a pH 7,4 1,4 39 860 130 1778 17,9

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MEPERIDINA (PETIDINA) A leitura incorrecta de uma experincia clnica no-controlada fez supor que a meperidina no compartilhava (ou compartilhava em menor grau) de alguns inconvenientes da morfina. Sabe-se hoje que as diferenas entre os seus efeitos so clinicamente pouco significativas, o que no impede que a meperidina continue a ter grande popularidade entre ns (embora no em muitos outros pases). Para doses equianalgsicas, a meperidina exibe uma depresso respiratria idntica da morfina, detectvel com concentraes sub-analgsicas com diminuio do volume minuto, mas em que a bradipneia menor e a hipopneia maior. Na dose analgsica de 1-2mg/kg, os efeitos cardiovasculares da meperidina so pouco marcados: diminuio da presso arterial e taquicardia (pela qual responsvel a sua afinidade como antagonista dos receptores muscarnicos). Em doses supeiores a 5 mg/kg, a morfina exibe um acentuado efeito dosedependente depressor da contractilidade miocrdica. Em doses equianalgsicas, a meperidina provoca um espasmo das fibras musculares lisas, um aumento da presso intrabiliar e um atraso do esvaziamento gstrico idntico ao da morfina. A biodisponibilidade da meridina oral de 45-75%, como resultado da intensa eliminao pr-sistmica aquando da primeira passagem pelo fgado. A sua absoro intramuscular muito varivel de indivduo para indivduo, funo do local da injeco, do estado de vascularizao local e do tipo de doente. A semi-vida de distrubuio da meperidina de 30-45 minutos, a de eliminao de 3-8 horas e a depurao plasmtica elevada (700-1300ml.min-1). Apenas 5% eliminada intacta pela urina, sendo o restante biodegradado no fgado, cerca de 1/3 por N-desmetilao em normeperidina, depois eliminada pela urina. Este metabolito tem uma actividade analgsica cerca de metade da exibida pela meperidina, o dobro da sua actividade convulsivante e uma maior semi-vida de eliminao. Como resultado deste perfil, a normeperidina acumula-se no organismo quando da administrao de doses muito elevadas, perfuses ou doses repetidas e de insuficincia renal (como sucede nos velhos) pode dar origem ao aparecimento de tremores, contraces musculares, hiperreflexia e convulses. A cirrose heptica e a hepatite vrica aguda diminuem a depurao plasmtica da depurao plasmtica, aumentam a sua semivida de eliminao e a sua biodisponibilidade, o que, juntamente com a diminuio da capacidade de

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fixao das protenas do plasma, pode levar a concentraes plasmticas duplas nestas situaes clnicas. A meperidina continua a ser usada no trabalho de parto como analgsico intramuscular. Como atravessa facilmente a barreira feto-placentria, pode dar origem a depresso respiratria do recm-nascido, sobretudo quando o parto se d 1-5 horas aps a sua administrao. A sua semivida de eliminao da circulao fetal 7 vezes superior do adulto, pelo que os recm nascidos podem levar 3-6 dias a eliminar a meperidina administrada me. METADONA A metadona um analgsico opiide de sntese bem absorvido por via oral e ligeiramente mais potente que a morfina. Apresenta dependncia fsica cruzada com a morfina (herona). Os sintomas de privao quando da suspenso da metadona so menos intensos e de instalao mais lenta do que os da herona. O seu uso como medicamento analgsico muito limitado, encontrando a metadona no tratamento da dependncia herona a sua utilizao mais frequente. FENTANIL O fentanil um opiide 100 vezes mais potente que a morfina, usado apenas por via intravenosa (recentemente tambm por via transdrmica). A durao da analgesia provocada por uma injeco nica curta (30-45 minutos), o que se deve a uma rpida e intensa distribuio do fentanil para locais de perda no msculo esqueltico e na gordura (grande lipossolubilidade e elevado volume de distribuio em equilbrio), o que leva a que as suas concentraes plasmticas passem para baixo das mnimas analgsicas ainda durante a fase de distribuio. A ocupao destes locais de perda faz com que, em administraes repetidas a intervalos curtos ou durante as infuses ou com doses muito elevadas, o volume de distribuio diminua e suba a concentrao plasmtica em equilbrio, que passa a ser superior concentrao teraputica mnima. A sada das concentraes plasmticas da janela teraputica torna-se assim mais lenta (t1/2 b>>t1/2), o que aumenta a durao do efeito analgsico (que, nestas circunstncias, pode chegar a 8 horas). O pico e concentrao plasmtica do fentanil aparece 3 minutos aps a sua injeco: a administrao de fentanil antes da induo feita de forma a que a

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entubao se venha a dar exactamente nesse momento, com o objectivo de reduzir a estimulao consequente intubao Os efeitos farmacolgicos do fentanil so idnticos aos da morfina, com efeitos centrais da mesma intensidade para doses equianalgsicas. Os seus efeitos depressores cardiovasculares so escassos, mas, em doentes com um elevado tono simptico provocado pela dor e/ou pela hipovolemia, pode provocar baixas acentuadas da presso arterial (fenmeno comum aos agonistas totais). O fentanil no promove libertao de histamina e, em altas doses ou em administraes rpidas, provoca rigidez da musculatura esqueltica, que pode ser to intensa que dificulta a ventilao mecnica. ALFENTANIL A introduo de novos frmacos do grupo do fentanil conduziu sobretudo a frmacos com maior margem de segurana (Tabela V) e um perfil farmacocintico com menor acumulao e possibilidade de recurso a infuses contnuas sem acumulao.
TABELA V
Analgsicos opiides da famlia do fentanil: margem de segurana e potncia relativa DE 50 (mg.kg-1) Meperidina Fentanil Alfentanil Sufentanil 6,0 0,011 0,044 0,00071 DL 50 (mg.kg-1) 29,0 3,1 47,5 17,9 Margem de segurana 5 277 1 080 25 211 Potncia Relativa 1 550 137 8500

DE 50 dose que produz anestesia cirrgica em 50% dos ratos, em respirao espontnea (medida pela no retirada da cauda at 10 segundos de imerso em gua quente). DL 50 dose que mata metade dos ratos. Margem de segurana relao DL 50/DE 50.

O alfentanil ligeiramente menos potente do que o fentanil, com um tempo de latncia muito rpido (< 2 min) e um uma curta durao do efeito (15 min). O seu volume de distribuio em equilbrio muito menor que o do fentanil, a metabolizao predominantemente heptica e a semi-vida de eliminao rpida, pelo que a possibilidade de acumulao so muito menores que as do fentanil. A sensitive context half life aps unfuses de 1 hora de cerca de metada da durao da infuso; para infuses de durao suparior a 2 horas, o seu valor permanece constante volta de 1 hora.

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SUFENTANIL O sufentanil rpida e extensamente redistribuido, e o efeito de pequenas doses terminado por distribuio. Aps infuses, a sua sensitive context half life menor do que a do alfentanil: aps 2 horas, ela de cerca de 20 min. H algumas referncias que o sufentanil ser mais potente do que os outros frmacos do grupo na proteco contro a agresso cirurgica, o que, associado grande margem de segurana que exibe, o tornou muito popular em cirurgia cardaca. As altas doses a usadas fazem com que a depresso respiratria e a analgesia possam durar horas. REMIFENTANIL O remifentanil mais recente analgsico do grupo do fentanil, agonista total dos receptores opiceos , com o consequente perfil farmacodinmico semelhante ao do fentanil ou seus outros derivados (analgesia, sedao, depresso respiratria, hipotenso, bradicardia, miose, rigidez muscular, nuseas, vmitos). No entanto, a sua rpida metabolizao pelas colinesterases no-especficas dos tecidos (glbulos rubros e clulas musculares, principalmente) com uma redistribuio minor, transmite-lhe um perfil nico entre todos os analgsicos: depurao extremamente rpida (30 a 50% do dbito cardaco), ausncia de metabolitos com actividade significativa, ausncia de acumulao mesmo aps uma perfuso longa, independncia dos rgos excretores. A sua utilizao por via intravenosa em doentes inconscientes e ventilados permite uma rpida variao da intensidade da analgesia de acordo com as necessidades, bem como uma rpida cessao dos efeitos. Esta to rpida que, se no forem tomadas as devidas precaues, o doente passa subitamente do estado de analgesia profunda para o de nenhuma proteco antinociceptiva e da inconscincia profunda para a conscincia, o que muito desagradvel e agressivo para os doentes. TRAMADOL O tramadol um analgsico de aco central que tem um duplo mecanismo de aco: por um lado, um agonista fraco e, por outro, favorece a funo da via inibitria descendente espinhal, por inibir a recaptao da 5-hidroxitriptami-

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na (5-HT) e da noradrenalina e por estimular a libertao da 5-HT pr-sinptica. assim evidente que o efeito analgsico s parcialmente antagonizado pela naloxona. O uso clnico do tramadol tem provado que se acompanha de efeitos depressores centrais mnimos e que eficaz em dores agudas, nomeadamente as psoperatrias de mdia e fraca intensidade. Com o seu uso, podem aparecer cefaleias, zumbidos, sonolncia, nuseas e vmitos. Quando usado por via intravenosa (dor ps-operatria, por exemplo) estes ltimos podem ser muito incmodos e ter repercues negativas na alta precoce do doente. Para evitar estes efeitos na dor ps-operatria, onde o tramadol tem um efeito potenciador dos opiceos ou uma eficcia suficiente em dores de intensidade minor ou mdia, est aconselhada a sua administrao logo a seguir induo da anestesia geral. Na dor crnica, incluindo a neoplsica, o tramadol pode ocupar um papel importante, dada a sua eficcia e a ausncia de obstipao. Na escalada teraputica a que os doentes neoplsicos com dores obrigam, o tramadol deve ser institudo antes dos opiceos. Em funo de algumas descries na literatura mdica, h indicaes (no completamente confirmadas) da sua interferncia com os anticoagulantes cumarnicos, recomenda-se que no seja usado em doentes epilpticos ou em doentes sob medicao que diminua o limiar para as convulses e mantm-se em anlise a sua possibilidade de desencadear dependncia.

7. OUTROS OPICEOS AGONISTAS PARCIAIS DOS RECEPTORES BUPRENORFINA A buprenorfina um agonista parcial dos receptores opiceos receptores , destituida de efeitos sobre os outros receptores opiceos. A sua eficcia relativamente alta (0,8), o que lhe transmite uma boa capacidade analgsica, acompanhada de uma depresso respiratria com teto, que raramente atinge valores crticos em clnica. No entanto, uma vez instalada de difcil revers, j que a naloxona, mesmo em doses muito altas, apenas consegue uma reverso muito parcial. O efeito depressor central da buprenorfina tem um tempo de latncia de 30 minutos e uma durao que atinge 6 a 8 horas. O complexo buprenorfina-receptor muito estvel, de dissociao lente, o que contribui para a raridade e benig-

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nidade da sua privao. Foi inicialmente afirmado que a buprenorfina no provocava dependncia, mas este conceito deve ser considerado como ultrapassado.

8. OUTROS OPICEOS AGONISTAS ANTAGONISTAS MISTOS Durante muito anos, a nalorfina foi o nico frmaco clinicamente usado para antagonizar o efeito depressor respiratrio da morfina: verificou-se mais tarde que se tratava da substituio de uma depresso de origem nos receptores por outra resultante da estimulao a qual, como se disse atrs, parcial. Por esta razo estabeleceu-se como linha de investigao a procura de frmacos agonistas antagonistas mistos como futuro dos opiceos. No entanto, a limitao da sua eficcia analgsica e o facto de sempre aparecerem associados a este perfil a estimulao de receptores com o seu cortejo de efeitos estimulantes e psicoticomimticos, diminuiu o interesse por este projecto. A nalbufina, com um perfil de estimulao muito discreto, parecia ser o agonista antagonista misto com mais interesse clnico, mas nunca chegou a ser comercializado em Portugal.

9. A ADMINISTRAO PERIFRICA DE OPIIDES A descoberta de receptores opiceos nos tecidos perifricos agredidos, fez levantar a hiptese da possibilidade do seu uso como analgsicos por essa via. hoje evidente que os mecanismos da antinocicepo opicea se no limitam aos receptores pr-sinpticos da medula espinhal e que tambm esto presentes nos tecidos perifricos, sobretudo em processos inflamatrios. Os efeitos analgsicos da morfina aplicada localmente junto dos terminais nervosos sensoriais esto clinicamente bem comprovados. As doses perifricas so sistemicamente inactivas, o que pe os doentes a coberto dos efeitos colaterais dos opiceos, no compartilhando com os AINEs os seus efeitos colaterais. Os efeitos analgsicos so sobretudo evidentes nos tecidos inflamados, onde a densidade de receptores opiceos maior (induo da sntese) e h receptores opiceos nas clulas do sistema imunolgico da inflamao. No se sabe ainda se se desenvolve tolerncia a este efeito analgsico local.

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10. SUGESTES BIBLIOGRFICAS


Budd K, Langford R (1999). Tramadol revisited. Br J Anaesth 82:493-5 Duthie DJR (1998). Remifentanil and tramadol. Br J Anaesth 81:51-7 Lima D (1996). Endogenous pain modulatory system in the light of the gate control theory. Pain Forum 5:31-9 Mandabach MG (1999). Intrathecal and epidural analgesia. Critical Care Clinics 15: 105-18 Stein C (1995). The control of pain in peripheral tissue by opioids. New England J Med 332: 1685-90 Tavares JC (2000 A). Medicamentos da dor e seus mecanismos de aco. In: Teraputica Medicamentosa e suas Bases Farmacolgicas. Osswald W, Guimares S (eds). 4Edio. Porto Editora, Porto. (no prelo) Tavares JC (2000 B). Analgsicos opiceos e seus antagonistas. In: Teraputica Medicamentosa e suas Bases Farmacolgicas. Osswald W, Guimares S (eds). 4Edio. Porto Editora, Porto. (no prelo) Vale FM (2000). Novos aspectos fisiopatolgicos e consequentes estratgias farmacolgicas. Dor 8:5-12

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OPIIDES E SISTEMA IMUNOLGICO Ilda Viana


ASSISTENTE HOSPITALAR GRADUADA, SERVIO ANESTESIA, HOSPITAL SANTA MARIA

1.INTRODUO O reconhecimento, em 1979, que a activao dos receptores opiides no sistema nervoso central afecta parametros imunolgicos perifricos, veio levantar o problema das consequncias desta imunomodulao no s nos toxicodependentes, mas tambm nos doentes medicados com morfina ou outros opiides para o alvio da dor.1,2,3,4 Estudos clnicos em consumidores de herona demonstraram um aumento da taxa de infeces relacionado com alteraes da imunidade. Resultados semelhantes foram descritos em indivduos saudveis sujeitos a exposio clinica ou ocupacional.1,2,3,4,5 Os estudos animais, principalmente em roedores, permitiram confirmar o efeito imunossupressor da morfina j descrito no homem, mas cujas implicaes

clnicas esto longe de ser conhecidas.1,2,3


Sendo o frmaco mais utilizado no controle da dor crnica e da dor aguda, nomeadamente no ps operatrio, crescente o interesse sobre este circuito neuroimune envolvendo os opiides, pois s o seu conhecimento nos pode responder a questes como: qual a repercursso da analgesia com morfina sobre a evoluo da doena no doente oncolgico, sobre o risco de infeco no ps operatrio do doente cirrgico ou o risco de SIDA ou infeces oportunistas nos toxicodependentes.1 Nos ultimos 10 anos, intensa investigao tem sido desenvolvida para determinar quais os paramtros imunolgicos modulados pelo SNC, quais os subtipos de receptores opiides envolvidos e quais os mecanismos especificos responsveis por esta modulao.1,2

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2. EFEITOS DA MORFINA SOBRE O SISTEMA IMUNOLGICO Qualquer resposta imune envolve primeiro o reconhecimento do microorganismo patognico ou outro material estranho, seguido de uma reaco desenvolvida para o eliminar. De uma forma simples, os diferentes tipos de respostas imunes caiem dentro de uma de duas categorias: imunidade inata e imunidade adaptativa, distinguindo-se esta pela sua especificidade para um microorganismo patognico particular. As clulas que medeiam a imunidade incluiem os fagcitos (monocitos/macrfagos, polimorfonucleares) e os linfcitos (fig 1). Os primeiros interiorizam microorganismos e degradam-nos, constituindo uma primeira linha inespecfica de defesa contra infeces. So agentes da resposta imune inata.
FIGURA 1

Immunology, 4. ed. Mosby, 1998. Roit Y., Brostoff J., Male D.

Os linfcitos reconhecem os antignios dos microorganismos patognicos e so portanto centrais na resposta imune adaptativa porque reconhecem antignios individuais especficos. Existem diferentes tipos de linfcitos (fig. 2), mas duas categorias principais: os linfcitos B que medeiam a classicamente designada imunidade humoral atravs da produo de imunoglobulinas (Ig), os anticorpos, e os linfcitos T, mediadores da imunidade celular com vrias funes. As clulas T-helper (Th) coordenam a resposta imune libertando citoquinas que estimulam as clulas B a produzirem anticorpos e, interagindo com os fagcitos mononucleares, ajudam-nos a destruir microorganismos patogenicos intra celulares. As clulas T-citotxicas (Tc) so responsveis pela destruio das clulas do hospedeiro infectadas por vrus ou outros microorganismos intra celulares.

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FIGURA 2

Immunology, 4. ed. Mosby, 1998. Roit Y., Brostoff J., Male D.

Citoquinas so molculas proteicas que estabelecem a comunicao entre linfcitos e fagcitos e agrupam-se em diversas categorias: Interleucinas, Interferon, factores de necrose tumoral e outras. Citoquinas como a Interleucina2 (IL-2) tm um papel decisivo na activao dos linfcitos B, sendo produzida na presena de antignio pelas clulas Th. A IL-2 activa as clulas Tc, induz a diferenciao das clulas B em clulas plasmticas produtoras de imunoglobulinas-Ig, e mantem uma self-activao de clulas Th. Outro grupo de linfcitos maiores e granulares podem reconhecer clulas tumorais ou infectadas por vrus e destrui-las; esta aco designada por actividade das clulas natural killer (NK).6,7 A administrao aguda de morfina provoca a diminuio da actividade citolitica das clulas NK, da inibio da proliferao das clulas tumorais mediada pelos macrfagos, da actividade fagocitaria dos polimorfonucleares, da produo de interferon-y e da interleucina2, e da proliferao dos linfcitos T esplnicos e sanguineos e dos linfcitos B esplnicos.3,4,5,7,8,9,10

3. IMUNOMODULAO PELOS OPIIDES clara a existncia de uma comunicao bidireccional entre o sistema nervoso e o sistema imonulgico.

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A morfina administrada perifricamente pode interagir directamente com os receptores opiides das clulas imunolgicas ou com os receptores do SNC. Contudo, quando se considera a imunossupresso induzida pelos opiides a evidncia actual favorece a segunda alternativa. Os estudos in vivo demonstraram que este efeito imunossupressor est relacionado com os receptores do SNC, dado que ele inibido pela administrao de naloxona mas no se associa administrao perifrica de N- methyl-morfina, um derivado activo da morfina que no atravessa a barreira hemato-enceflica.1,2,3 Estes receptores centrais esto localizados ao nivel supra espinhal pois a administrao intra tecal de morfina no altera a funo linfcitaria.1 A substncicia cinzenta periaqueductal foi identificada como uma das zona do SNC responsvel por este efeito imunossupressor da morfina. Tem-se especulado sobre a importncia da aco do sistema opiide endogeno nesta zona, nas alteraes da imunidade associadas a algumas formas de stress, atravs de um sistema opiide dependente.1,2 Como se processa ento a ligao entre SNC e Sistema Imunitrio? O SNC comunica com a periferia atravs do sistema neuroendcrino, eixo hipotalamo-pituitaria-suprarrenal (HPSr), e/ou do sistema nervoso simptico (SNS), os quais constituiem provavelmente a via eferente desta imunomodulao, embora este mecanismo seja s parcialmente conhecido.1,2,8,10,11,12,13 A activao do eixo HPSr, aumenta a produo de hormona adrenocorticotrfica pela pituitria, a qual estimula a libertao de glucocorticoides responsveis por alguns dos efeitos imunossupressivos da morfina mas somente quando administrada cronicamente.1 Por outro lado, dada a grande inervao simptica dos orgos linfoides (medula ssea, timo, bao, nodulos linfticos e tecido linftico intestinal), a activao pela morfina do SNS e da medula suprarrenal implica a libertao de catecolaminas, as quais atravs activao dos receptores e deprimem a populao linfocitria e as funes das clulas NK e dos macrfagos.1,2,4,5,10,12,13 A importncia relativa de cada um destes mecanismos provavelmente diferente aps administrao aguda ou crnica de morfina , sendo os efeitos agudos relativamente independentes dos glucocorticoides.1 Assim, a diminuio da actividade citolitica das clulas NK mediada sobretudo, seno mesmo exclusivamente pelos receptores centrais, em particular pelos receptores , sendo provavelmente a substncia cinzenta periaqueductal

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a nica zona envolvida na modulao e mediada na periferia pelos receptores adrenergicos. Esta supresso independente dos niveis de glucocorticides, tendo sido descrita tambem com o fentanil e o sufentanil.1,2,10,12,16 Da mesma forma, a diminuio da resposta proliferativa dos linfcitos T mediada pelos receptores centrais tipo , mas as estruturas neuronais envolvidas parecem ser distintas1, e mediada periferia sobretudo pelos receptores adrenrgicos.1,2,10 Os efeitos imunomodulatrios dos opiides so dependentes da dose4,11,19 e relacionados com a sua estrutura quimica. Sacerdote e col.17 demonstraram que os efeitos imunossupressores so independentes dos efeitos antinociceptivos em resultado de modificaes estruturais especficas. A buprenorfina, a hidromorfona e a oxicodona so analgsicos potentes mas sem aces imunolgicas. As molculas que tm um grupo hidroxil em C3 e C6 possuiem a maior actividade imunossupressora (morfina), a qual diminui com a modificao em C3 (codeina), sendo abolida pela substituio em C6 por um grupo carbonilico (hidromorfona e a oxicodona). Menos conhecidos so os efeitos dos opiides endogenos. A sua administrao central demonstrou o efeito modulador das endorfinas e encefalinas sobre a actividade das clulas NK, mas o mecanismo de aco complexo, envolvendo provavelmente diversos receptores e est longe de ser descrito.1,2 Para alm desta modulao central, linhas convergentes de evidncia surgidas de estudos laboratoriais recentes mostram que algumas clulas imonulgicas possuiem receptores opiides semelhantes aos do sistema nervoso, em particular dos tipos e , apontando ainda para a existncia de um receptor/sitio de ligao especifico para a morfina, classificado como 3. A existncia de dois tipos de receptores pode explicar efeitos divergentes dos peptidos opiides e alcaloides sobre a funo dos monocitos e dos granulcitos.3,24 A activao dos receptores opiides das clulas envolvidas na defesa do hospedeiro, podem levar alterao dos nveis de citoquinas, da produo de anticorpos e de outras funes imunes crticas na defesa contra infeces virais e bacterianas.1,3,18

4. SISTEMA IMUNOLGICO E MODULAO PERIFRICA DA DOR Nos tecidos perifricos o sistema imunolgico interage com as terminaes nervosas sensitivas para inibir a dor.21 Como?

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Clulas imunolgicas, nomeadamente linfcitos T e B, macrfagos e moncitos contendo opiides, migram para tecidos inflamados (num processo inicialmente mediado por glicoproteinas da superficie celular, as selectinas) onde libertam -endorfina. O factor libertador de corticotrofina o principal estimulador endgeno desta libertao. Estes pptidos opiides vo ligar-se a receptores localizados nas terminaes nervosas sensitivas perifricas, em tudo semelhantes aos do SNC, provocando a inibio da transmisso dolorosa e da libertao de substncias pr inflamatrias (como a substncia P). O sistema imunolgico usa portanto mecanismos de migrao celular no s para combater microorganismos patognicos, mas tambm para combater a dor nos tecidos lesados.21,22,23 Se as clulas imunolgicas sintetizam opiides ainda controverso mas h evidncias crescentes que apontam para essa possibilidade.21,23 Estes opiides produzidos localmente, podem ainda actuar como citoquinas capazes de regular funes das clulas mononucleares e dos granulcitos.18

5. SIGNIFICADO CLNICO A diminuio dos mecanismos imunolgicos comum no ps operatrio. Esta imunossupresso pode influenciar a taxa de infeco, as reaces de cicatrizao e a disseminao de metstases durante a cirurgia. A imunossupresso do ps operatrio resulta da combinao dos efeitos do traumatismo cirurgico, das alteraes endcrinas e dos anestsicos usados no peri operatrio. Os anestsicos inalatrios e os anestsicos locais contribuiem para esta imunossupresso, especialmente quando administrados em concentraes ou doses altas. Os opiceos, como j descrito, podem diminuir as respostas de imunidade celular. Beilin e col. estudaram os efeitos da anestesia sobre a actividade citotoxica das clulas NK, usando doses baixas versus doses altas de fentanil.14 Em ambos os grupos se verificou uma diminuio semelhante da actividade das clulas NK s 24h do ps operatrio, com recuperao total s 48h no 1 grupo, mantendo-se supresso significativa nos doentes anestesiados com dose alta de fentanil. Consideram os autores que este facto deve ser ponderado em doentes submetidos a cirurgia oncolgica, nos quais a supresso das clulas NK no peri operatrio pode ser critica para a disseminao de metastases.

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Por outro lado, os efeitos imunolgicos da administrao aguda de opiides no so sobreponiveis aqueles provocados pela sua administrao prolongada, provavelmente devido ao desenvolvimento de tolerncia.6 Palm e col. estudaram dez doentes com sindromes dolorosos crnicos tratados com morfina de libertao prolongada por via oral,6 tendo verificado que esta no influenciava as respostas imunes celulares, mas provocava a diminuio da produo de imunoglobulinas, previamente j diminuida nestes doentes. Consideram os autores que este resultado no tem significado clnico quando comparado com as alteraes imunolgicas induzidas pela prpria dor, pelo que a morfina deve ser usada nos doentes com sindromes dolorosos que requerem tratamento com analgsicos opiaceos.

6. CONCLUSO A maioria da informao disponvel sobre a interaco opiides sistema imunolgico provem de estudos animais ou in vitro; a interpretao da informao recolhida em toxicodependentes dificultada pela diversidade de factores comportamentais e ambientais; alguns estudos controlados em voluntrios saudveis e em doentes provam, sem dvida, que esta interaco sobretudo depressora da imunidade. H vrios mecanismos possveis atravs dos quais os opiides podem alterar a imunidade, quer a nvel central quer perifrico mas ainda incompletamente descritos. Os receptores opiides das clulas envolvidas na imunidade no esto totalmente caracterizados, tal como no se conhece a interaco entre opiides exogenos e endogenos o que justifica resultados laboratoriais discordantes ou at contraditrios. O traumatismo cirrgico ou a dor so eles prprios imunossupressores, sendo inquestionvel que o controle da dor aguda ou crnica fundamental para o bem estar fsico e psquico do doente. No entanto pertinente questionar sobre a importncia destas alteraes associadas aos opiides quando usados no contexto clnico da dor, em particular nos doentes imunodeprimidos como no caso da Sida ou de doena oncolgica. A investigao neste campo por isso intensa e a resposta a estas questes levar provavelmente ao desenvolvimento de novas estratgias teraputicas quer no campo da dor quer da imunologia atravs da manipulao das propriedades imunofarmacolgicas dos opiides.

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Por outro lado, o conceito recente de clulas do sistema imunolgico como elos importantes do sistema endgeno de controle da dor, pode levar sua melhor compreenso e teraputica no doente imunodeprimido, assim como ao desenvolvimento de novos analgsicos de aco perifrica sem os efeitos acessrios tradicionalmente associados aos opiceos.

BIBLIOGRAFIA
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FENTANILO TRANSDRMICO Juan Carlos Tornero, Luis Aliaga, Luis Alfonso Moreno, Ros Vidal
UNIDAD
DE

TERAPIA DEL DOLOR Y SOPORTE DOMICILIARIO (SERVICIO ANESTESIOLOGA), CENTRO MDICO TEKNON, CALLE VILANA, BARCELONA

1.INTRODUCCIN La administracin transdrmica de frmacos se inicio hace ms de 25 aos. En 1991 se introdujo en EEUU el fentanilo transdrmico que permite administrar un opioide potente sin tener que recurrir a la va oral, que en algunas circunstancias puede estar limitada como por ejemplo en casos de nauseas y vmitos, tumores del rea orofarngea, trastornos de la deglucin etc... Permite no tener que utilizar vas de administracin mas invasivas e incmodas para el paciente como puedan ser la va endovenosa, la va subcutnea o la va espinal. Adems de la simplicidad de administracin el parche de fentanilo presenta una larga duracin de accin (48-72 horas). La administracin transdrmica permite un paso regular y constante de frmaco,1,2 evitando los picos plasmticos iniciales que aparecen con el uso de la va endovenosa o enteral y que pueden ser potencialmente peligrosos. La va transdrmica es clnicamente efectiva a partir de las 8-16 horas de aplicacin del parche, hasta entonces hemos de valorar administrar al paciente analgsicos de rescate para cubrir este lapso de tiempo.

2. PARCHE DE FENTANILO El fentanilo es un opioide potente (de 100 a 300 veces la morfina) con gran afinidad por los receptores mu, con caractersticas lipoflicas que lo hacen el agente ideal para la administracin transdrmica. El parche de fentanilo3 es una unidad rectangular transparente de 0.5 mm de

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espesor compuesto por una capa protectora que se retira antes de su aplicacin y cuatro capas funcionales: una capa de poliester impermeable. un reservorio que contiene el fentanilo y alcohol en un gel de hidroxietilcelulosa. una membrana limitante que controla la salida del fentanilo. un adhesivo siliconado saturado de fentanilo. La cantidad de fentanilo liberado a la piel y posteriormente absorbido a nivel sistmico es proporcional al tamao del parche, as cuanto mas grande sea el parche mayores sern los niveles sricos de fentanilo detectados. Existen comercializados cuatro tamaos de parche (10, 20, 30 y 40 cm cuadrados) que administran respectivamente 25, 50, 75 y 100 microgramos/hora de fentanilo (Tabla I).
TABLA 1
Dose de fentanilo por parche Parche de: Fentanil TTS Fentanil TTS Fentanil TTS Fentanil TTS Fentanilo microg/h 25 50 75 100 Contenido en mg 2.5 5 7.5 10 Tamao cm cuadr 10 20 30 40

25 50 75 100

3. FARMACOLOGA Tras la aplicacin del parche de fentanilo se requiere de una a dos horas para detectar niveles de fentanilo en sangre, niveles que van aumentando progresivamente durante las siguientes 12-14 h. Los efectos clnicos tardan de 8 a 16 h en observarse. Los estudios de biodisponibilidad realizados con el fentanilo transdrmico demuestran que el 92% de la dosis administrada alcanza la circulacin sistmica sin apenas cambio, lo que demuestra una transformacin in situ prcticamente nula.4 La administracin transdrmica de fentanilo evita el metabolismo de primer paso heptico, obligatorio tras absorcin oral, por lo que se economiza una parte de la degradacin inicial del frmaco. Al retirar el parche, las concentraciones plasmticas de fentanilo decrecen lentamente debido al depsito cutneo del frmaco, por lo que se prolonga el efecto analgsico de 12 a 24 horas, que debe ser tenido en consideracin por

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la posibilidad de aparicin de efectos secundarios importantes como puede ser la depresin respiratoria.

4. ADMINISTRACIN INICIAL DEL PARCHE DE FENTANILO El tratamiento con parches de fentanilo debe individualizarse al igual que cualquier tratamiento con opioides, y el inicio debe estar en relacin a las caractersticas del dolor (intensidad, duracin, tipo).5 Los pacientes con dolor crnico estable que reciben analgsicos del primer o segundo escaln de la OMS, aunque no hayan recibido nunca opioides mayores pueden empezar a utilizar fentanilo transdrmico (FT) sin necesidad del paso previo por morfina oral, recomendndose en estos casos los parches de 25 microgr/hora.6 Para saber la dosis de FT en pacientes que reciben tratamiento crnico con opioides mayores, tendremos que saber en primer lugar cules son los requerimientos de analgsicos en 24 horas. Si el analgsico utilizado hasta ahora no es la morfina oral, tendremos que averiguar basndonos en las tablas de conversin (tabla II), a que cantidad de morfina oral equivale el analgsico utilizado.
TABLA 2
Coeficientes de conversion de los principales opioides por via oral. (tomado de Levy (8)) Morfina Metadona Meperidina Codeina Buprenorfina Hidromorfona 1 2 1/8 1/10 30 8

Una vez tengamos la cantidad de morfina oral equivalente a 24 horas, lo convertiremos a FT (tabla III).
TABLA 3
Dosis de Fentanilo transdrmico recomendado en base a la dosis diaria de Morfina (tomado de Fentanyl Transdermal System. Clinical monograph. Janssen, 1993) Dosis de morfina oral en mg/dia. < 134 135-224 225-314 315-404 Fentanilo Transdrmico (microgr/hora) 25 50 75 100

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Aqu aparece uno de los problemas mas importantes, ya que segn diferentes autores las dosis equivalentes propuestas de FT por el fabricante son insuficientes y poco prcticas.7 El efecto clnico del parche de fentanilo tarda de 8 a 16 h en aparecer por lo tanto durante este periodo el paciente tendr que continuar con los analgsicos que utilizaba previamente o bien administrarle analgsicos de rescate.

5. MANTENIMIENTO ANALGSICO Los parches de fentanilo tienen una duracin de 72 horas y administran de forma constante y regular el frmaco, pero el paciente puede tener episodios de dolor (dolor irruptivo o incidental) que tienen que ser tratados adecuadamente con opioides de accin rpida pero de corta duracin. Se recomienda en estos casos utilizar morfina oral de liberacin inmediata o el fentanilo transmucoso oral. La titulacin de las dosis se realiza cada 48-72 horas. En caso de no tener un buen control del dolor con el parche que se esta utilizando, se puede aumentar la dosis, se recomienda realizar el ajuste con incrementos de 25 microgr/ hora en funcin de la respuesta del paciente y las necesidades de analgsicos de rescate.

6. SUSPENSIN DEFINITIVA DEL PARCHE DE FENTANILO En caso de retirada total del parche hemos de tener en cuenta que los niveles sricos de fentanilo van disminuyendo progresivamente debido al efecto de reservorio cutneo y son necesarias ms de 17 h para conseguir una disminucin del 50 % de los niveles plasmticos. Por lo que la sustitucin por otro opioide debe ser gradual, e ir aumentndose progresivamente en funcin de la respuesta del paciente.

7. APLICACIONES ACTUALES DEL PARCHE DE FENTANILO 7.1. DOLOR


CRNICO MALIGNO

El dolor es el sntoma ms comn de los pacientes con cncer avanzado.8,9 El tratamiento fundamental se basa en la utilizacin de opioides mayores, la va

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oral es la mas aceptada por parte de los pacientes,10 al no ser invasiva al igual que la va transdrmica. El parche de fentanilo permite al paciente un tratamiento de fondo adecuado de su dolor al mantener unas concentraciones plasmticas de frmaco muy estables en el tiempo, con la ventaja aadida de la comodidad de utilizacin.11 La va oral presenta importantes ventajas pero obliga a un primer paso heptico, lo que hace disminuir de forma importante la fraccin de frmaco que alcanza la circulacin sistmica, adems de las posibilidades de perdida total del frmaco por vmitos o la necesidad de repetir las tomas al menos dos veces por da con las formas de liberacin sostenida. La va endovenosa, subcutnea o espinal son invasivas y requieren unas atenciones y cuidados especiales por personal cualificado. El parche de fentanilo presenta ventajas importantes que hemos ido comentando anteriormente pero tambin hemos de tener en cuenta los diferentes problemas2,12-13 entre los que cabe destacar: Larga vida media de eliminacin. Que puede prolongarse ms de 24 h una vez retirado el parche, lo que puede ser un problema importante en caso de tener que suspender de forma urgente el tratamiento. Control de los accesos dolorosos (dolor incidental o irruptivo). Los pacientes oncolgicos pueden tener picos de dolor relacionados con las movilizaciones, las curas, las pruebas diagnsticas o de forma espontnea. En estos casos la mayora de autores recomiendan administrar dosis de rescate de morfina oral de accin inmediata o prximamente tendremos a nuestro alcance el fentanilo transmucoso oral que ser de gran utilidad en estos casos. Titulacin inicial de las dosis. El primer problema es el de las conversiones de los diferentes frmacos utilizados a morfina oral y despus a fentanilo transdrmico. Las equivalencias propuestas por el fabricante no suelen ser muy prcticas y en ocasiones se han visto insuficientes, necesitando aumentar progresivamente las dosis del parche de fentanilo para alcanzar una analgesia similar a la obtenida con la va oral. Por lo tanto, el parche de fentanilo es un tratamiento adecuado en los casos de dolor oncolgico crnico estable que no tenga demasiadas crisis de dolor asociadas. Siendo de eleccin en los casos en que la va oral este limitada (nauseas, vmitos, malabsorcin intestinal, trastornos de la deglucin...).

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7.2. DOLOR

CRNICO NO MALIGNO.

La utilizacin de opioides mayores en el dolor crnico no maligno es un tema controvertido por el temor a los efectos secundarios importantes que pueden aparecer, el ms temido es la depresin respiratoria y por la posibilidad de adiccin. Han salido varias publicaciones14-17 en relacin a la utilizacin del fentanilo transdrmico en dolor no oncolgico, con excelentes resultados siempre y cuando se trate de dolores crnicos estables en el tiempo. Se utiliza en cualquier tipo de dolor crnico, neuroptico, nociceptivo o mixto. En un estudio multicntrico realizado en 532 pacientes18 con dolor neuroptico o nociceptivo con una duracin media de dolor de 6 aos. Un 86% de los pacientes prefirieron el fentanilo transdrmico frente a su anterior tratamiento, argumentando como razn principal un mejor alivio del dolor y menos efectos secundarios (principalmente constipacin) adems de ser un sistema bien tolerado y de fcil utilizacin. 7.3. DOLOR AGUDO
POSTOPERATORIO.

Hace unos aos aparecieron diferentes estudios del FT en el dolor postoperatorio19-21 pero aparecen diferentes problemas que limitan su uso en este tipo de dolor. Hemos de tener en cuenta que el parche de fentanilo presenta un perodo de latencia hasta conseguir efectos analgsicos detectables de alrededor 12 h, por lo que tendra que colocarse el parche con varias horas de antelacin a la intervencin quirrgica. Adems una vez retiremos el parche, cuando el paciente ya no presente dolor, continuaramos liberando fentanilo desde el reservorio cutneo con el riesgo de aparicin de efectos secundarios. Por lo tanto, actualmente no se recomienda la utilizacin del fentanilo transdrmico en el dolor postoperatorio, incluso en muchos pases esta contraindicado.

8. EFECTOS SECUNDARIOS REACCIONES


CUTNEAS

Tiene una incidencia muy variable pero de aparecer son transitorias y de moderada intensidad.

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La reaccin cutnea ms frecuente es el eritema (39%) en la zona de colocacin del parche que desaparece a las 6-24 horas de retirada del parche. Puede venir asociado o no con prurito. Estas reacciones cutneas estn en relacin a la exposicin sobre la piel durante 72 horas del parche mas que a una reaccin propiamente alrgica. Se consigue disminuir su intensidad si se modifica el lugar de aplicacin del parche cada vez que ste se renueva. NAUSEAS Y VMITOS Aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y suelen desaparecer a los pocos das. En el estudio llevado a cabo por Gourlay22 se aprecia una disminucin de las nauseas y vmitos al utilizar la va transdrmica frente a la va oral. ESTREIMIENTO Es un efecto constante en todos los pacientes en tratamiento con opioides por lo que hemos de prevenir su aparicin. En el estudio llevado a cabo por Radbruch,23 la va transdrmica provoca menos estreimiento que la morfina oral. SOMNOLENCIA Aparece sobre todo al inicio del tratamiento y desaparece en pocos das. La sedacin es uno de los primeros signos clnicos de sobredosificacin de opioides. DEPRESIN
RESPIRATORIA

El temor a la depresin respiratoria en pacientes oncolgicos tratados de forma regular con opioides es infundado al ser el dolor un eficaz antagonista de la depresin respiratoria.24 Las hipoventilaciones en dolor oncolgico se cifran entre un 1.2% y un 2% de casos. Hasta 1998 se haban descrito 7 casos de depresin respiratoria en relacin al uso de fentanilo transdrmico en dolor oncolgico.25-27 Deben tomarse las mismas precauciones que tenemos cuando utilizamos otro opioide. TOLERANCIA,
DEPENDENCIA FSICA Y PSQUICA

Las posibilidades de desarrollar estas situaciones con el fentanilo transdrmico son similares a la utilizacin de cualquier otro opioide.

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9. MODO DE UTILIZACIN PRCTICO No est permitido su utilizacin en embarazadas ni en nios, y se recomienda especial precaucin en pacientes con insuficiencia heptica, respiratoria o renal y en ancianos. Se debe aplicar el parche sobre piel sana, no irradiada, preferentemente en zonas no pilosas. En caso de tener que aplicar en zonas pilosas, se cortarn con tijeras los pelos, evitando el afeitado ya que puede provocar erosiones en la piel que favorezcan una mayor absorcin. Se colocar el parche de fentanilo sobre piel seca previamente lavada con agua. Evitaremos productos que puedan alterar las caractersticas de la piel (jabones, lociones, aceites,...). Es recomendable cambiar el lugar de colocacin del parche cada vez que se coloque uno nuevo.

10. USO DEL FENTANILO TRANSDRMICO EN SITUACIONES ESPECIALES EN PEDIATRA No esta autorizada la comercializacin del parche de fentanilo en nios. Estudios al respecto demuestran28 que existen diferencias farmacocinticas entre la aplicacin en el adulto y su aplicacin en edades peditricas. En nios, se alcanzan concentraciones plasmticas ms rpidamente y niveles ms elevados, adems una vez retirado el parche estas concentraciones plasmticas decrecen mas rpidamente, estas diferencias podran estar en relacin a un menor espesor de la epidermis o a un mayor flujo sanguneo regional en los nios. EN
PACIENTES DE EDAD AVANZADA

No existen diferencias significativas a nivel farmacocintico en la aplicacin del parche de fentanilo en personas de edad avanzada.29 En edades avanzadas las caractersticas de la piel se van modificando aumentando la capa lipdica y disminuyendo la hidratacin lo que favorece una mayor absorcin percutnea del frmaco. Estos datos invitan a la prudencia en la utilizacin del parche de fentanilo en personas ancianas, al igual que la utilizacin de cualquier otro tipo de opioide.

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EN

SITUACIONES DE FIEBRE O FUENTES DE CALOR EXTERNAS

Un aumento de la temperatura corporal en 3 C aumenta la concentracin sangunea de fentanilo un 25% segn un estudio realizado por Gupta,30 debido a una mayor liberacin del contenido de fentanilo desde el parche. Cualquier situacin de temperaturas elevadas bien sea por fiebre del paciente o por exposicin del paciente a fuentes de calor externas (mantas elctricas, bolsas de agua caliente, lamparas trmicas, incluso saunas o jacuzzis) se recomienda tener especial precaucin debido a un aumento en la absorcin del frmaco. EJERCICIO
FSICO INTENSO

La realizacin de ejercicio fsico intenso aumenta el flujo sanguneo regional, aumentando la absorcin sistmica de fentanilo presente a nivel cutneo.

11. CONCLUSIONES El fentanilo transdrmico es una opcin teraputica interesante, segura y eficaz, que hemos de considerar en el tratamiento del dolor crnico, maligno y no maligno. Est especialmente indicado en dolores crnicos estables con pocas crisis de dolor (dolor incidental). Supone una alternativa til cuando otros opioides no son efectivos o no pueden administrarse por sus efectos adversos, especialmente en neoplasias del rea orofaringea. Presenta una buena tolerancia, es de fcil aplicacin, mantiene una analgesia durante 72 horas con escasos efectos secundarios y es muy bien aceptado por la mayora de los pacientes.

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Opiides em Anestesiologia Obsttrica J.M. Costa Martins (1); Pedro Sabino (2)
(1) (2)

INTERNO

DO COMPLEMENTAR DE

ASSISTENTE GRADUADO DE ANESTESIOLOGIA DE MAC. ANESTESIOLOGIA DO H. CURRY CABRAL.

1. INTRODUO Falar de Opiides em Anestesiologia Obsttrica sobretudo falar de analgesia do parto, embora, naturalmente, a sua aplicao em tcnicas anestsicas para cirurgia da grvida merea uma referncia especifica. s posies defendidas por Behan, Dick-Read, Velvovsky e Lamaze, baseadas no conceito de que o parto natural indolor, e que o sofrimento produto de factores culturais e ambientais modernos, opem-se outros como Ford, Freedman e Fergussen que verificaram em mltiplas comunidades primitivas padres dolorosos em tudo semelhantes aos encontrados em parturientes europeias e ocidentais. Diversos estudos interculturais permitiram maioria dos autores constatar que a dor do parto de moderada a severa, abrange percentagens entre os 80 e 85% dos casos. A partir de Melzack e da aplicao do MPQ (Mc Gill Pain Questionnaire) os aspectos multidimensionais deste quadro doloroso foram delimitadas com maior rigor. Da anlise dos seus ndices major (PPI - Present Pain Index e PRI - Pain Rating Index) ressalta no que respeita mdia do PRI total, que a dor do parto pode atingir os valores mais elevados, mesmo comparada com sndromes severos (lombalgia, dor oncolgica, membro fantasma doloroso, nevralgia posherptica). Relativamente ao conjunto dos resultados para o PRI e PPI (este ltimo essencial na avaliao da dor aguda) os ndices decrescem significativamente aps a instalao de uma analgesia eficaz. Tais concluses confirmam a importncia do controlo da dor, sendo que os Opiides, neste contexto, so frmacos de indiscutvel protagonismo. A dor do parto, apesar de surgir no decurso de processo fisiolgico, pode acarretar consequncias nefastas. Durante as contraces frequente a

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hiperventilao e a respectiva alcalose respiratria, o que determina o desvio esquerdo da curva de dissociao da hemoglobina. Nos intervalo, entre as contraces, a hipoventilao compensatria pode surgir e provocar hipoxemia. Em ambas as circunstncias a transferncia de oxignio para o feto est prejudicada. A libertao de adrenalina, noradrenalina e dopamina eleva-se durante a dor aguda. Tal promove taquicrdia e aumento de consumo de oxignio maternos, bem como vasoconstrio da artria uterina, com diminuio do fluxo uteroplacentar, o que limita adicionalmente a oxigenao fetal. A dor um factor reconhecidamente ansiognico. A resposta dos catecolaminas e do cortisol ansiedade pode exceder a resposta hipotalmica provocada directamente pelos impulsos nociceptivos. Do exposto pretende-se evidenciar o papel plurifactorial que a analgesia encerra e para o qual os Opioides representam um contributo nuclear.

2. CONSIDERAES FISIOLGICAS E FARMACOLGICAS A gravidez implica alteraes anatmicas e fisiolgicas na mulher. Salienta-se o aumento do volume plasmtico, com diminuio da hemoglobina, hematcrito, albumina e um incremento da actividade microssmica. H portanto uma farmacodinmica prpria da grvida. A transferncia placentar condicionada pelas caractersticas fsico-qumicas das substncias, concentrao plasmtica, propriedades da placenta e condies hemodinmica da unidade feto - placentar. A permuta de frmacos na placenta obedece ao principio de Fick: Q/t = KA (Cm - Cf) / D, em que Q/T a taxa de difuso, K a constante de difuso, A a rea de troca, Cm a concentrao plasmtica materna, Cf a concentrao plasmtica fetal e D a espessura da barreira de difuso. Assim a passagem de farmacos na sua maioria processa-se por simples difuso. Compostos com pesos moleculares inferior a 500 Dalton atravessam com facilidade a barreira placentar. Mas a lipossolubilidade igualmente o factor condicionante. Um farmaco na sua forma no ionizada mais lipossolvel. Os Opioides so bases fracas, com baixo grau de ionizao em PH fisiolgico, passando sem dificuldade a placenta. Na clinica obsttrica deve atender-se a uma situao particular verificada no feto acidtico, em que h neste uma maior

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fraco de Opioide ionizado impedido de difundir retrogradamente para a circulao materna, acumulando-se no lado fetal. o fenmeno conhecido por ion trapping de obvias repercusses. De notar que na grvida, apesar da diminuio global de protenas, no h alterao significativa do nvel de L1 diglicoproteina cida qual se ligam preferencialmente os Opioides, pelo que a fraco livre destes permanece estvel durante a gestao. Contudo os nveis de L1 diglicoproteina cida so inferiores no feto em relao me, donde haver comparativamente mais farmaco livre no lado fetal. Todos os farmacos que atravessam a placenta fazem-no tambm em relao barreira hematoenceflica. Tendo o crebro fetal um baixo teor de mielina e elevada circulao sangunea, o potencial txico de farmacos exgenos est aumentado.

3. ASPECTOS DA PRTICA CLNICA H reconhecimento na grvida uma maior susceptibilidade tanto s tcnicas de anestesia regional com as de anestesia geral. Tal deve-se interaco de vrios factores como: efeito directo de progesterona na excitabilidade da membrana, efeito indirecto de neurotransmissores, aumento da permeabilidade da membrana neuronal e potenciao do efeito analgsico pelos opioides endgenos. No que respeita a este ltimo aspecto a maior tolerncia nociceptiva depende da subida plasmtica das - endorfinas, com um valor de pico durante o parto, e descida da substncia P plasmtica.3 A aco supra espinhal das endorfinas depender sempre da passagem da barreira hematoenceflica1 mas, admite-se uma actividade acrescida dos neuropeptideos a nvel espinhal. 3.1. ANALGESIA Aps os trabalhos de Yales e Rudy em 1976 demonstrou-se a existncia de receptores especficos para os Opioides na espinal medula, ao nvel da substncia gelatinosa do corno dorsal,6 tendo a aplicao raquidiana destes sofrido um importante incremento. A sua actuao faz-se antes e aps a sinapse entre o neurnio primrio aferente e o neurnio de segunda ordem.3 Contudo mesmo em administrao regional verificaram-se efeitos supra espinhais, sobre receptores especficos do tronco cerebral, substncia cinzenta periventricular e tlamo.7,6,3

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A dor durante os estadios iniciais do trabalho de parto transmitida por fibras aferentes viscerais, enquanto que nas fases mais avanadas processa-se primordialmente atravs de fibras somticas aferentes, o que justifica a aco mais eficaz dos Opioides nas etapas mais precoces. Em analgesia do parto os Opioides, nas tcnicas regionais, assumem.se como coadjuvantes dos anestsicos locais, com os quais tem um efeito sinergico, resultante num melhor controlo da dor, doses inferiores e escassos efeitos colaterais. Comparando com o seu uso parenteral revelam benefcios indiscutveis com menor repercusso sobre a variabilidade da frequncia cardaca fetal10, menor acidose fetal e superiores ndices de Apgar e dos testes neurocomportamentais.7,8,3,9

3. 1. 1. VIA EPIDURAL
A aco destes farmcos na via epidural predominantemente espinhal.6,7 A sua passagem atravs da duramater est tambm dependente do seu peso molecular, sendo, no entanto, de referir que o fentanyl, em funo da sua estrutura molecular linear, tem uma difusibilidade um pouco superior. Os efeitos secundrios dos Opioides epidurais (nusea, vmito, etc...). So devidos sua difuso para a corrente sangunea6,11 e para o liquido cefaloraquidiano, actuando no SNC, o que explica o seu aparecimento tardio em relao instalao da analgesia. Neste tipo de tcnica regional os resultados clnicos da associao de Opioides com anestsicos locais, em comparao com o uso isolado destes ltimos, mostram vantagens traduzidas na superior qualidade analgsica com menor bloqueio, para equivalentes incidncias de nuseas, vmitos e hipotenso materna durante o trabalho de parto e nveis sobreponveis de avaliao do recm - nascido. Apenas o prurido surge mais frequentemente. No que respeita confrontao com a via endovenosa a eficcia confirmada pelas menores doses requeridas e pela baixa frequncia de administrao. Estas concluses resultam muito evidentes em estudos com fentanyl e morfina, em doses equipotentes, em regimes de PCA endovenosa e PCA epidural, tanto para analgesia como para o ps-operatrio .

3.1. 2. VIA INTRATECAL


A aplicao por via intratecal caracteriza-se por: fiabilidade da identificao do espao subaracnoideu, o recurso a menores doses, o que significa uma con-

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sidervel diminuio das hipteses de toxicidade sistmica, a rpida instalao de uma analgesia bilateral e aco sinergica com os anestsicos locais, minimizando o bloqueio motor . Aps administrao subaracnoideia os Opioides sofrem difuso para a espinhal medula, razes nervosas e gordura perineural, passando a duramater para o espao epidural. Destas reas so absorvidos para o sistema vascular igualmente movimentando-se no liquido cefaloraquidiano. A sua actuao resulta por provvel interaco com os receptores espinhais, produzindo uma analgesia segmentar, e com os supra espinhais. A alta lipossolubilidade de alguns Opioides, sobretudo o fentanyl e o sufentanyl, relativamente a outros, como a morfina, promove a precocidade dos seus efeitos como se verifica, alis de igual modo na via epidural. No entanto esta propriedade determina uma menor potncia analgsica no primeiro por possvel ligao a locais no especficos em detrimento da sua fixao a receptores especficos. Comparativamente com a administrao epidural a via subaracnoideia acompanha-se de uma maior incidncia de efeitos secundrios particularmente o prurido, de forma dose - dependente, por migrao no LCR. Efeitos secundrios graves so pouco frequentes, assim, a exemplo, a depresso respiratria surge, para doses de 10 mg de sufentanyl com um risco de 1/5000, sendo rapidamente antagonizado pela naloxona. O farmaco usado varia naturalmente com a preferncia individual e experincia do anestesiologista. Doses de 2,5 a 10 g de sufentanyl, 5,5 a 10 g de fentanyl ou 1,5 a 4 mg de morfina, so referidas por diversos autores.

3. 1. 3. VIA SISTMICA
O uso sistmico destes farmacos est associado, em analgesia do parto, a uma ocorrncia e gravidade acrescidas de efeitos secundrios, ao recurso de doses mais elevadas para efeito analgsico semelhante, a maior depresso e atonia do recm-nascido e portanto as necessidades aumentadas de cuidados no ps-parto, se atendermos ao que se verifica nas tcnicas de analgesia regional.17,9,3,18 Nesta via o farmaco mais utilizado a meperidina, tendo em conta a sua potncia e lipossolubilidade (doses de 25 a 50 mg E.V. ou 50 a 100 mg I.M., com intervalos de 2 a 4 horas), tendo uma semi vida plasmtica de trs horas na me, mas de 22 horas no recm-nascido, por baixa da L1 glicoproteina cida

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neste ltimo. Metabolizada a nvel heptico origina um metabolito, farmacolgicamente activo, a normeperidina, que rapidamente atravessa a placenta e que ainda detectado na urina fetal s 60 horas. A meperidina tambm sofre metabolizao pelo fgado fetal, embora em menor taxa considerando a imaturidade enzimtica deste. O perodo decorrente entre a administrao endovenosa da meperidina e o parto (intervalo dose/ parto) tem um efeito directo sobre a eliminao fetal. Assim a excreo urinria de meperidina pelo feto maior quando o intervalo dose / parto inferior a uma hora ou exceda as trs horas.3 As depresses respiratrias do recm-nascido associadas sua administrao devem-se, na maioria dos casos, aco da normeperidina. 3. 2. ANESTESIA

3. 2. 1. ANESTESIA REGIONAL
Relativamente s tcnicas anestsicas para cirurgia os Opioides mantm todo o interesse e vantagens referidas para analgesia regional. Alis mesmo no que concerne aos efeitos secundrios da via subaracnoideia , verifica-se que o recurso a pequenas doses (5 g de sufentanyl ou 10 g de fentanyl), em associao com anestsicos locais, diminui as necessidades do antiemticos na cirurgia para cesariana, tanto na manipulao visceral como no ps-operatrio, comparando com o que se observa no uso isolado destes ltimos.

3. 2. 2. ANESTESIA GERAL
Em anestesia geral para cesariana tem de atender-se fcil passagem de Opioides atravs da placenta, sendo de preferncia administrados aps a laqueao do cordo umbilical. So vrias as referncias administrao de Opioides na fase pr-induo para controlo dos efeitos hemodinmicos da laringoscopia e intubao traqueal na grvida com alterao hipertensivas. O aparecimento de farmacos de rpida instalao de efeito analgsico e curta durao de aco (alfentanyl 10 g/kg
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e remifentanyl 0,1g/kg/minuto)17 diminui o risco de depresso respi-

ratria do recm-nascido comparativamente com o fentanyl e sufentanyl. No que respeita ao remifentanyl, e para alm da indicao acima referida, acresce que sofrendo hidrlise por esterases plasmticas, no apresenta acu-

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mulao extravascular significativa na grvida e feto (contribuindo para bons ndices de Apgar aos 5 e 10 minutos). Assim, a sua no metabolizao heptica e renal, pode tambm determinar uma indicao preferencial em mulheres com patologia nestes rgos.

3. 2. 3. PS-OPERATRIO
As vantagens dos Opioides na analgesia ps-operatria da perpera no diferem genericamente das de outros operados, excepto no que se refere ao seu contributo decisivo para uma reforada ligao afectiva ao recm-nascido, atravs do bem estar fsico e psquico que promovem. A analgesia, tanto do trabalho de parto como no ps-operatrio, est na base de uma adequada resposta emocional materna, com um superior disponibilidade fsica, reduzindo a exausto muscular e incrementando os cuidados ps-parto. Os Opioides como agentes de controlo da dor na grvida e perpera participam de forma determinante na qualidade da relao precoce e na reduo da depresso ps-parto clinicamente significativa.

4. CONCLUSO A analgesia ideal para a parturiente deve congregar trs vectores, a melhor analgesia, com menor bloqueio motor maternos e a ausncia de repercusses no recm-nascido. Os Opioides, por efeito sinergico com os anestsicos locais e diminuio da sua concentrao determinam uma importante aproximao aos dois primeiros desideratos referidos. Os excelentes ndices de Apgar e dos testes neurocomportamentais, particularmente por via regional, confirmam que o seu uso no contraria o terceiro pressuposto. Na nossa perspectiva, no futuro, analgesia ser um caminho traado preferencialmente na interferncia dos circuitos centrais da nocicepo, isto , estimular as vias inibitrias e/ou inibir as vias excitatrias. A actuao perifrica implica a perturbao global da conduo nervosa (sensitiva, motora e autonmica). Sem diminuir o papel dos anestsicos locais, parece-nos que os Opioides, juntamente com outros farmacos de aco central, se enquadram mais dinamicamente no futuro.

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5. BIBLIOGRAFIA
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Analgesia Opioide en U.C.I. Jose Juste, Toms Saz


SERVICIO
DE

ANESTESIOLOGA

REANIMACIN. HOSPITAL CLNICO UNIVERSITARIO. VALENCIA.

1. INTRODUCCION No existe ninguna duda acerca de la necesidad del tratamiento del dolor en cualquier aspecto de la Medicina moderna, y muy especialmente en la U.C.I. postquirrgica. Bien conocido es el papel deletreo que juega el dolor en la evolucin del paciente, no slo por la angustia y disconfort que genera, sino tambin por el papel favorecedor de morbilidad, como puede ser la dificultad para realizar una fisioterapia respiratoria adecuada, facilitando el acmulo de secreciones, la atelectasia y la infeccin pulmonar. Alrededor de la mitad de pacientes dados de alta en una U.C.I. refieren que el peor recuerdo de su estancia es el dolor padecido, refiriendo ste como moderado, intenso insoportable. Es llamativo que el grado de analgesia insuficiente en la U.C.I. sigue siendo hoy sensiblemente similar al de hace 30 aos. A qu podemos achacar esta inadecuada analgesia?. La respuesta, sin duda, hay que buscarla en el temor al uso de analgsicos opioides, temor basado en dos premisas: supuesto potencial adictivo de estros frmacos. posibilidad de efectos secundarios, en especial la depresin respiratoria. Todo ello lleva a una dosificacin corta y, muchas veces, tarda, cuando el dolor ya se ha instaurado plenamente. Evitar los temores injustificados sobre estos poderosos analgsicos constituye el primer paso para lograr una analgesia eficaz en la U.C.I.

2. GENERALIDADES Los frmacos opioides son aqullos que producen sus efectos por estimulacin especfica de los receptores opioides endgenos localizados en el S.N.C.

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Convencionalmente se decidi denominar analgsico opioide a toda sustancia que alivie el dolor tras actuar a travs del receptor opioide, reservando el trmino opiceo slo para aquellos compuestos, naturales o sintticos, derivados directamente del opio.

3. RECEPTORES OPIOIDES Y EFECTOS Son las estructuras del S.N.C., a travs de cuya interaccin, ejercen su actividad los analgsicos opioides. Se hallan ampliamente distribuidos por el asta posterior medular, tronco cerebral y sistema lmbico. Se conocen con certeza tres tipos de receptores opioides: mu (), kappa () y sigma (). Posteriormente se describi el receptor delta (), siendo muy posible que existan varios subtipos (1 y 2). De todas formas, a efectos prcticos, basta con referirnos a los tres primeros. En la tabla 1 se resumen las acciones derivados del estmulo de cada uno de ellos:
Mu +++ + + + + + + Kappa + + + + + + Sigma + -

Analgesia Depresin Respiratoria Sedacin Euforia Disforia Efecto psicomimtico Miosis Bradicardia Estreimiento

Tabla I. Acciones de los opioides y receptores implicados.

4. MECANISMO DE ACCION La analgesia se debe a una depresin de los mecanismos de transmisin aferente del dolor, propios del asta medular posterior, tronco de encfalo y sistema lmbico. Adems, potencian la accin eferente endgena que controla la transmisin nociceptiva.

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A grandes rasgos, el estmulo del receptor opioide provoca una reduccin de la actividad neuronal, perdiendo excitabilidad y capacidad para liberar sus neurotransmisores especficos. Dicha depresin de la transmisin nerviosa se debe, bsicamente, a la inhibicin de la adenilciclasa, a la apertura de canales de potasio y al cierre de canales de calcio. Dos conceptos fundamentales son el de afinidad por el receptor y el de actividad intrseca. Entendemos por afinidad la capacidad del frmaco por unirse al receptor y por actividad intrnseca el efecto producido una vez unido al receptor; por ejemplo, la morfina tiene una alta afinidad y una alta actividad intrnseca, mientras que la naloxona presenta una alta afinidad y nula actividad intrnseca.

5. CLASIFICACION Existen mltiples clasificaciones de estos frmacos: farmacolgicas, qumicas, clnicas, etc. Desde el punto de vista prctico, la clasificacin expuesta en la tabla II nos parece la ms adecuada.
Agonistas puros Alto techo analgsico Semivida corta Morfina Meperidina Fentanilo Metadona Tramadol Codena Buprenorfina Pentazocina Naloxona

Intermedio Bacho techo analgsico Agonistas parciales Agonistas/antagonistas Antagonistas puros

Semivida larga Semivida corta

Tabla II Principales opioides utilizados en clnica.

A la intensidad de la analgesia conseguida la denominamos techo analgsico, y a la cantidad de frmaco necesaria para lograrla potencia.

6. METABOLISMO Y ELIMINACION Los opioides son metabolizados primariamente por los sistemas enzimticos hepticos, mediante reacciones de glucoronoconjugacin, producindose metabolitos activos que son eliminados, en un 90% por el rion.

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Esto implica un reajuste en las dosis administradas en insuficientes renales, pero se ha comprobado que esto no es necesario en la insuficiencia heptica. Existen una serie de factores que influyen en la accin de estas sustancias, como son: Edad: en nios y ancianos se prolonga la duracin del efecto. Enfermedad renal: aparte de lo ya comentado, hay que remarcar el cuidadoso uso de la meperidina en esta circunstancia, ya que se corre el riesgo de acumulacin del metabolito normeperidina, que puede causar excitacin en el S.N.C., e incluso convulsiones. Obesidad: a pesar de la gran liposolubilidad de los opioides (la morfina en menor grado), no se ha demostrado que el fentanillo aumente su vida media de eliminacin en los pacientes obesos.

7. USO CLINICO: DOSIS Y MANEJO En la tabla I se reflejan los efectos desencadenados por el estmulo de los distintos receptores opioides. Por tanto, es importante conocer qu receptor es activado por un frmaco para deducir as sus principales efectos. La analgesia obtenible con el uso de estas sustancias es ilimitada, es decir, a mayor dosis se alcanza mayor efecto analgsico. En la prctica, este hecho queda relegado a la aparicin concomitante de efectos secundarios, unos graves y otros francamente molestos para el paciente. La dosificacin correcta de estos frmacos no debe ser rgida, siendo la dosis a administrar aquella que alivie el dolor con la menor incidencia posible de efectos secundarios, teniendo siempre en cuenta las caractersticas del enfermo (edad, funcin renal y respiratoria, etc). Todos presentan potencialidad para inducir farmacodependencia, tanto fsica como psquica, aunque su aparicin depender del modo de utilizacin y de las circunstancias acompaantes; siendo excepcional que este hecho ocurra en el mbito hospitalario. Pueden ser administrados por mltiples vas, incluyendo epidural e intratecal, aunque en este captulo nos referiremos exclusivamente a las vas intravenosa y subcutnea. 7.1. AGONISTAS PUROS Activan fundamentalmente los receptores mu, por ello producirn analgesia espinal y supraespinal, as como el resto de efectos referidos en la tabla I.

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Los agonistas puros con un techo analgsico ms bajo los llamamos opioides menores, siendo tiles en dolor leve o moderado. Los denominados mayores o de alto techo, estn indicados en el tratamiento del dolor intenso. Existe alguno, de aparacin ms reciente, que se sita en posicin intermedia como es el tramadol. La dosificacin habitual de estos frmacos se expone en la tabla III.
Potencia Morfina Meperidina* Metadona Tramadol** Fentanilo*** 1 1/10 1 1/10 100 Dosis (mg) 5-15 75-100 5-15 100 0.05-0.15 Intervalo (horas) 2-4 2-3 8-12 6-8 P.C. (mg/h) 1-6 No No 16 0.03-0.1

Tabla III * No son recomendables las dosis repetidas, especialmente en enfermos con deterioro de la funcin renal, por el riesgo de acumulacin de normeperidina. ** Inhibe la recaptacin de serotonina y noradrenalina en el asta medular, accin que contribuye a la analgesia y no es revertida con naloxona. *** La perfusin continua produce acumulacin del frmaco, aumentando su semivida hasta 8-12 horas.

7.2. AGONISTAS PARCIALES El frmaco representante tpico de este grupo es la buprenorfina, que se fija con gran afinidad a los receptores opioides, pero con menor eficacia intrnseca, por lo que su techo analgsico es menor. Esta propriedad debe tenerse en cuenta en caso de intoxicacin, ya que es ms costoso su desplazamiento por la naloxona. La dosis equianalgsica con la morfina es de 0.4 mg (IV) 0.8 mg (SL). Tiene una semivida larga, no influenciada por la funcin renal. 7.3. AGONISTAS/ANTAGONISTAS Se caracterizan por activar preferentemente el receptor kappa y comportarse como agonistas dbiles, e incluso como antagonistas, del receptor mu. Por ello, producen analgesia de menor techo que los agonistas puros. Adems, en lugar de euforia, pueden provocar disforia y actividad psicomimtica. Causan menor depresin respiratoria ante dosis repetidas, no producen estreimiento ni aumentan la presin en la va biliar.
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El representante de este grupo es la pentazocina, que tiene una vida media de 2-3 horas. La dosis IM no debe sobrepasar los 30 mg. Puede provocar taquicardia e hipertensin arterial. Por todo lo anterior, no es un analgsico adecuado para su uso en la U.C.I. 7.4. ANTAGONISTAS PUROS Como ya se sealo anteriormente, son frmacos con alta afinidad por los receptores (en orden mu > sigma > kappa), pero con nula eficacia intrnseca, as, desplazan a los agonistas de los receptores revirtiendo sus efectos, con algunas excepciones. De utilidad en nuestro medio, disponemos de la naloxona. Se utiliza en "bolus" de 0.1 0.4 mg, IV, vigilando la reaparicin de efectos opioides dada su corta vida media. Este hecho puede obligar, en ocasiones, a administrarlo en perfusin continua.

8. EFECTOS SECUNDARIOS Nuseas y vmitos: es el ms frecuente, sobre todo tras la primera administracin. Son fcilmente controlables con antiemticos como metoclopramida, droperidol y ondansetrn. Rigidez muscular: cursa con hipertona de la musculatura toraco-abdominal, dificultando la ventilacin. Depresin respiratoria: provocan una hiperventilacin que puede llegar a producir apnea a dosis muy elevadas. En enfermos que requieren un mayor esfuerzo respiratorio (EPOC, cifoescoliosis, obesidad) se potencia la accin depresora. Esta accin es ms marcada tras la administracin I.V. y mnima por va epidural. Estreimiento: por disminucin de la motalidad intestinal Prurito: se debe a la liberacin de histamina, sobre todo la meperidina.

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9. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
Accin potenciada Por efecto aditivo Agonistas -2 adrenrgicos Benzodiacepinas Calcio antagonistas Anestsicos locales Ketamina Antidepresivos tricclicos Fenotiacinas Por aumento de la absorcin Metoclopramida

Por disminucin del metabolismo Eritromicina Cimetidina Accin disminuida Por aumento del metabolismo Rifampicina Fenitona Barbitricos Potencia la accin de Por efecto aditivo Por competicin enzimtica Anestsicos voltiles Anticoagulantes -bloqueantes Propofol (con fentanilo) Por interaccin idiosincrsica Tabla IV IMAO

BIBLIOGRAFIA
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Opiides que futuro? Joo Santos Pereira


CHEFE
DE

SERVIO

DE

ANESTESIOLOGIA, HOSPITAL SANTA MARIA

Opiides que futuro? Como perspectivar, com um horizonte temporal to indefinido, (Opiides, que futuro?), sem uma fundamentao na histria contextualizada dos opiides, desde os seus primordios at actualidade e nos caminhos e horizontes investigacionais que lhes determinariam com maior probabilidade e, rigor, o seu futuro? A impossibilidade de, por tempo escasso, podermos utilizar aquela metodologia, reduz-nos a pouco mais do que experincia pessoal do seu uso, aos conhecimentos adquiridos e alguma prospeco acumulados ao longo de mais de trinta anos de prctica clnica, o que s por si, no permite, esqueamos o prximo milnio, mais do que uma viso imediatista dos opiides. Usados desde h centenas de anos como alcalides do pio no alivio da dor e da ansiedade s aps o isolamento da morfina (1809) e da introduo da agulha (1853) foi possvel a sua administrao de forma controlada, por via intramuscular, como agente de medicao pr-anestsica (ter, Clorofrmio) e na teraputica da dor ps-operatria at aos anos trinta, alm de um curto perodo no fim do sculo passado em doses elevadas por via endovenosa como anestsico nico e logo abandonada em virtude do aumento da mortalidade.1 O aparecimento do tubo traqueal (1925), da tubarina (1912), do tiopental (1934), da ventilao artificial (1938) e da associao tiopental, petidina e do protxido de azoto (1939) foram determinantes para a recuperao do antigo conceito Anestesia Balanceada (1926) que, indo, embora, mudando de fisionomia se popularizou at aos nossos dias, fruto da introduo de novos frmacos (Anestsicos intravenosos e inalatrios, tranquilizantes, analgsicos cada vez mais potentes e relaxantes musculares) cujas aces especificas

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(perda de conscincia, analgesia, relaxamento muscular e proteco neurovegetativa) por interaco farmacolgica, so obtidas com doses e efeitos secundrios mais reduzidos, particularmente a depresso cardiovascular dos anestsicos inalatrios.2 Nas dcadas de sessenta e setenta, aps estudos de estabilidade cardiovascular fora da anestesia, voltou a ser utilizada com grande entusiasmo em doses elevadas, as erradamente chamadas doses anestsicas de morfina. Como anestsico nico na anestesia geral de doentes sujeitos a grandes doses cirrgicas3,4 mas em virtude da frequente ausncia de amnsia, da libertao de histamina, da instabilidade cardiovascular5 e da depresso respiratria psoperatria, a morfina viu os seus dias contados naquela indicao para dar lugar ao fentanil6 ento recentemente introduzido e que, mesmo em grandes doses, as chamadas doses anestsicas de opiides, no possui a maior parte daqueles inconvenientes excepo da depresso respiratria que era um factor limitativo da extubao traqueal a seguir operao cirrgica. Apesar de posteriormente terem surgido novos opiides (Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil) com potncia analgsica, farmacocintica e biodegradao diferentes, a imprevisibilidade ps-administrao das suas concentraes e nveis plasmticos teraputicos, continua a ser uma dificuldade por resolver7. Por outro lado os frmacos mais recentes (Etomidato, propofol, sevoflurano),9 o melhor conhecimento da fisiopatologia e da clinica de agresso, os avanos do diagnstico e teraputica em geral, bem como os progressos da monitorizao instrumental, dos mtodos de administrao de frmacos anestsicos e no anestsicos assim como os mtodos combinados de anestesia geral com anestesia/analgesia loco-regional e de sedo-analgesia sistmica com anestesia loco regional tm demonstrado, com base em estudos comparados e de custo/eficcia a falta de evidencia da necessidade do recurso a grandes doses de opiides, continuando estes, porm, a desempenhar tanto por via intravenosa como por via raquidiana um papel insubstituvel no controlo da dor e dos seus efeitos durante as operaes cirrgicas, principalmente sob anestesia geral. Mas alm das suas indicaes em anestesia, os opiides alargam a sua interveno a praticamente toda a clinica onde o fenmeno doloroso esta presente, como a dor aguda, ps-operatria, ps-traumtica, por doena, do trabalho de parto e a dor crnica oncolgica e no oncolgica.

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Sem esquecer as especifidades da dor aguda do trabalho do parto, pstraumtica, e por doena, tomemos como seu representante a dor ps-operatria, por ser aquela com que mais lidamos quotidianamente. Os ltimos vinte cinco anos ficaram marcados por avanos significativos no conhecimento da fisiopalogia da dor aguda e pela aquisio de novos analgsicos de aco central e perifrica de que resultaram novos modelos teraputicos da dor ps-operatria. A analgesia antecipada8 visando reduzir a dor ps-operatria por impedimento da sensibilizao central e a analgesia balanceada por combinao de analgsicos actuando em locais diferentes (opiides, anestsicos locais, a. i. n. e. s, paracetamol ) e a explorao da sua interactividade (adio, sinergismo), melhorando a sua eficcia analgsica com reduo simultnea dos seus efeitos colaterais (em parte por confirmar) por diminuio das doses de cada um, so actualmente consideradas o modo mais racional e eficaz de tratar a dor ps-operatria e, por isso devem ser utilizadas sempre que possvel.9 Apesar disto os opiides (morfina, fentanil, sufentanil, tramadol) continuam a manter o lugar de proeminncia na teraputica da dor ps-operatria, particularmente na dor intensa.10 Relativamente dor oncolgica admite-se que mais de trinta milhes de pessoas a nvel mundial sofrem de doena oncolgica que cursa com dor de intensidade varivel, de moderada a intensa em cerca de 30% dos casos no seu estadio inicial, atingindo 70 a 95% na fase mais evoluda.11,12 Baseado no modelo biopsicosocial e multidimensional de avaliao e teraputica da dor considerados os instrumentos bsicos mais adequados ao seu alvio mais eficaz, sigamos as orientaes e recomendaes do PROGRAMA DE CUIDADOS PALIATIVOS E ALVIO DA DOR ONCOLGICA da Organizao Mundial de Sade13 e verifiquemos como em cada degrau da escada analgsica (dor moderada a intensa), exceptuando os casos em que os a. i. n. e. s e/ou o paracetamol podem ser suficientes para aliviar a dor moderada, os opiides tm um lugar em cada degrau, isoladamente ou em associao com aqueles e outros frmacos (adjuvantes) para tratar a dor neuroptica e a depresso como os anticonvulsivantes, os anestsicos locais, os agonistas alfa dois adrenergicos, os corticoides e outros.

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Tal como na dor intraoperatria e na dor aguda fora das operaes cirrgicas, a extensa famlia (mais de quinze) dos opiides apresentada em diversas formulaes e possibilidades de opo de mltiplas (dez) vias de administrao tambm a pedra de toque da teraputica da dor em oncologia. Relativamente teraputica da dor crnica no oncolgica (D. C. M. O.) e potencial necessidade de recurso aos opiides, uma questo em que maior acuidade deve ser investida no diagnstico holstico do doente, da doena e da dor, com grande nfase nos mtodos psicoterapeuticos (teraputica ocupacional, modificao do comportamento, psicoterapia cognitiva, relaxamento) que j por si, sem teraputica farmacolgica, consegue resultados significativos14, embora, em funo da etiologia e da intensidade da dor possa ser necessria recorrer ao paracetamol, aos a. i. n. e. s, corticides, diazepinas, miorelaxantes na dor nociceptiva (opiide sensvel) de que a ostioartrite e a dor miofascial so os representantes mais significativos ou aos antidepressivos, neurolepticos, anticonvulsivantes, anestsicos locais, capsaicina baclofen, etc., na dor neuroptica (at recentemente considerada opiide resistente) sem que sempre se consiga o alvio pretendido. perante esta dificuldade que se pe a questo do recurso aos opiides, deciso que apenas deve ser tomada aps ponderar com elevado grau de conscincia o principio da benificiencia isto , depois de um balano judicioso entre as potenciais vantagens a ser obtidas e o risco de toxicodepndencia15. Assim, no obstante alguns estudos controlados confirmarem que em certos casos os doentes com D. C. N. O podem melhorar consideravelmente com os opiides16 a sua prescrio deve depender do cumprimento de certos pressupostos.1 Definio clara de que os opiides iro ser prescritos a titulo experimental durante um perodo de tempo bem determinado para se poder deduzir a opiide sensibilidade ou a opiide resistncia e com objectivos e condies bem concretos (Alvio da dor, melhoria da vida da relao e da economia) que a serem atingidos podem justificar o prolongamento da teraputica,2 (reavaliao a intervalos regulares das doses prescritas3) colheitas de sangue randomizadas para determinar os nveis sercos17,4 (respeito pela escada analgsica da O. M. S (1996)5) consentimento informado,6 (participao da famlia7) reforo da interveno multidisciplinar, especialmente com a colaborao de psiquiatra treinado em lidar com a toxicodepndencia. Finalmente, opiides, que futuro? Pensamos que o seu futuro est no horizonte visvel, isto , entre as suas indicaes e o uso que deles se faz prendendo-

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-se intimamente com a forma como os meios de preveno e teraputica da dor esto a ser utilizados. A dor no apenas uma questo mdico cientifica, , tambm, um problema humanitrio, cultural, social, econmico e poltico, intrincado em toda a comunidade mas que tem como proprietrio nico o doente que a carrega e para o qual deveriam convergir todas as virtualidades daquelas vertentes. Os programas de ensino da dor nas Faculdades de Medicina e nas Escolas de Enfermagem, a formao curricular ps-graduada obrigatria nesta rea para todos os mdicos e enfermeiros, a criao de Unidades de Dor e Servios (no sentido de funo) de Dor Aguda 24 horas por dia, nos hospitais e outras unidades de sade com vista a implementar, tambm, o ensino e a investigao, a organizao de cuidados paliativos em regime ambulatrio, hospitalar e domicilirio, a acessibilidade universal aos meios de diagnstico e teraputica sero os vectores essenciais para o alivio racional da dor do qual os opiides so parte integrante. Embora a maior parte dos efeitos secundrios dos opiides (sedao, nuseas, vmitos, obstipao, prurido, alteraes cognitivas hiperalgesia, depresso respiratria) sejam facilmente controlveis, excepo da farmacodependncia, natural a expectativa de novos frmacos, pelo menos com a mesma potncia analgsica mas sem aqueles efeitos secundrio. Da biologia molecular e das tcnicas do estudo genmico j resultaram o cdigo do ADN,18 a estrutura molecular dos receptores dos opiides e a sua biologia molecular, a descoberta de mutaes genticas relacionadas com sndromas dolorosos especficos e a identificao de genes com expresso nos receptores opiides. Realmente esto a surgir novos horizontes para a compreenso da dor e a descoberta de novos alvos e agentes teraputicos e ... talvez do opiide ideal. Para quando ? ! ... O futuro o dir.

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Notas:

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