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GENTICA

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ESTUDO DIRIGIDO 4
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Caractersticas MENDELIANAS = MONOGENTICAS Heterogeneidade gentica: fentipos similares determinados por gentipos diferentes o De lcus: mutaes em genes de loci diferentes o Allica: mutaes diferentes no mesmo locus  Ex.: fibrose cstica HAD Transmisso vertical do fentipo da doena Ausncia de salto de geraes Nmero aproximadamente iguais entre homens e mulheres afetados

O risco de recorrncia (risco de criana subseqente tambm ter a doena) de um distrbio autossmico dominante de 50%. Devido independncia, esse risco permanece constante, no importando quantas crianas afetadas ou no afetadas tenham nascido.
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HAR Pais de indivduos afetados so normalmente heterozigotos portadores Normalmente observadas em um ou mais irmos, mas no em geraes passadas Homens e mulheres afetados em propores iguais Em mdia, um quarto da prole de dois heterozigotos sero afetados Cosanguinidade est presente mais comumente em heredogramas envolvendo DAR Risco de recorrncia para doenas autossmicas recessivas normalmente 25%

Herana quase dominante, com um risco de recorrncia de 50% vista quando um homozigoto afetado se casa com um heterozigoto.
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H. RECESSIVA LIGADA AO X Ausncia de transmisso PAI-FILHO Salto de geraes quando os genes so passados atravs de mulheres portadoras Preponderncia de homens afetados

Como a inativao do X um processo ao acaso, algumas mulheres heterozigotas podem experimentar inativao da maioria dos cromossomos X normais em suas clulas. Essas heterozigotas manifestantes so em geral levemente afetadas. GENTICA 2 BIMESTRE
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padro de transmisso vertical: sem salto de geraes; o HAD o HD ligada ao X Herana matrilinear: mitocondrial o Epilepsia mioclnica o Miopatia com RRF o Encefalomiopatias mitocondriais o Acidose ltica

Uma vez que cada clula contm uma populao de molculas de mtDNA, uma nica clula pode abrigar algumas molculas que possuem uma mutao de mtDNA e outras que no. Essa heterogeneidade na composio do DNA denominada, HETEROPLASMIA, causa importante de expresso varivel nas doenas mitocondriais.

FATORES QUE PODEM COMPLICAR OS PADRES DE HERANA


MUTAO NOVA
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Afetado sem histria da doena na famlia o Especialmente se for DAD (doena autossmica dominante) Gene transmitido de um dos genitores sofreu mutao em alelo normal para alelo causador de doena. Genes nesse locus nas outras clulas germinativas dos pais seriam ainda normais. o Risco de recorrncia no diferente da populao em geral Prole da criana afetada pode ter risco de ocorrncia elevado o 50% para HAD

MOSAICISMO GERMINATIVO
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Dois ou mais filhos com DAD ou ligada ao X quando no h histria familiar dessa doena Mutao evento raro, assim improvvel que isso seja devido a mltiplas mutaes na mesma famlia. Mosaicismo: presena de mais de uma linhagem celular geneticamente distinta no corpo. Origem da mutao germinativa: durante desenvolvimento embrionrio de um dos pais, ocorreu mutao que afetou toda ou parte da linhagem germinativa, mas poucas ou nenhuma das clul somticas do as embrio. Ex.: forma letal perinatal de osteognese imperfeita (OI, tipo II). o Mutao no gene do procolgeno tipo I Outros exemplos: o Acondroplasia o Neurofibromatose tipo I o Distrofia muscular de Duchenne o Hemofilia A

PENETRNCIA REDUZIDA/INCOMPLETA
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Indivduos com gentipo causador de doena no desenvolvem o fentipo da doena. Pode transmitir o gene para prxima gerao Ex.: retinoblastoma: DAD o 10% dos portadores obrigatrios do gene de susceptibilidade ao retinoblastoma no possuem a doena o Penetrncia ento = 90%

PENETRNCIA DEPENDENTE DA IDADE


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Retardo na idade de incio da doena Ex.: doena de Huntington: DAD o Demncia o Coria o A partir dos 30 anos ou mais Outros exemplos o Hemocromatose: recessivo; armazenamento de ferro potencialmente fatal o Alzheimer familiar o Cnceres herdados: inclui cncer de mama AD

EXPRESSO VARIVEL
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IMPORTANTE o Penetrncia: fenmeno tudo ou nada  Ou se tem o fentipo da doena ou no se tem o Expresso varivel: extenso da expresso do fentipo da doena Penetrncia pode ser completa, mas a severidade da doena pode variar grandemente Ex.: NF1 DAD CAUSAS da expresso varivel: geralmente no conhecidas o EFEITOS AMBIENTAIS o Interao de GENES MODIFICADORES com o gene da doena o Diferentes tipos de mutaes no mesmo locus da doena: HETEROGENEIDADE ALLICA diferentes para o mesmo locus.

alelos

PLEIOTROPIA e HETEROGENEIDADE
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GENE PLEIOTRPICO: mais de um efeito discernvel no corpo; genes que exercem efeitos em mltiplos aspectos da fisiologia e anatomia. Pleiotropia caracterstica comum dos genes humanos. HETEROGENEIDADE DE LOCUS: mutaes em loci diferentes causam o mesmo fentipo de doenas (exs.: osteognse imperfeita, retinite pigmentosa). o Osteognese imperfeita:  Subunidade da tripla hlica do pro-colgeno y Cromossomo 17 y Cromossomo 7 Doena que pode ser causada por mutaes em diferentes loci em diferentes famlias exibe heterogeneidade de locus.

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Ativao diferencial de genes, dependendo do genitor do qual so herdados, conhecida como impriting genmico. Os genes transcricionalmente inativos so ditos imprintados . H vrios genes na regio crtica que so ativos em apenas um dos cromossomos. Se a nica cpia ativa de um desses genes perdida por uma deleo cromossmica, ento no produzido nenhum produto gnico, resultando a doena. Alguns genes de doena podem ser expressos diferentemente quando herdados de um sexo ou de outro. Isso o imprinting genmico. Est associado com, e possivelmente causado por, metilao do DNA.

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IMPRITING GENMICO

SNDROME DE PRADER-WILLI  Deleo 15q paterno  Dissomia do cromossomo 15 materno o SDNROME DE ANGELMAN  Deleo 15q materno  Dissomia do cromossomo 15 paterno Forma reversvel de inativao gnica
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ANTECIPAO E EXPANSO DE REPETIO


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Antecipao se refere expresso progressivamente mais precoce ou mais severa de uma doena em pocas mais recentes. A expanso das repeties de DNA tem sido mostrada como a causa da antecipao em algumas doenas genticas.

ESTUDO DIRIGIDO 4.5


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HIPTESE DE LYON: o Produto de 1 alelo X no homem equivalente a 2 alelos na mulher  1 alelo X na mulher inativado: corpsculo de Barr  Inativao (geralmente) ao acaso: aleatria e PERMANENTE Centro de inativao: gene XIST o Transcricionalmente silencioso no X ativo o Produto: RNA no codificante associado com X inativo 10-15% genes c.X escapam da inativao Ovognese: requer ativao do X inativo o Infertilidade na S. Turner: 45, X Espermatognese: requer inativao do X ativo Inativao do X NO-ALEATRIA: o X com alelo mutante em mulher heterozigota: inativado o Alterao estrutural no X: inativado o X com translocao de autossomo: inativa o outro normal

ESTUDO DIRIGIDO 4.7


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DNAmt tem segregao no controlada: aleatrio Condies clnicas devidas a mutaes mitocondriais: o LHON neuropatia hereditria ptica de Leber o Encefalopatia mitocondrial o Sndrome de Pearson

ESTUDO DIRIGIDO 5
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Mutao: alterao pontual no DNA o Alterao no nmero ou na estrutura: aberrao cromossmica Mutao silenciosa o mesmo aa: redundncia do cdigo gentico o aa diferente: protena tridimensionalmente igual Mecanismos das mutaes gnicas o Mutao de ponto  De sentido trocado: aa diferente  Sem sentido: cdon de terminao o Insero e deleo Agentes mutagnicos: mutaes induzidas o Radiao  Ionizante: muda bases do DNA; ruptura da dupla hlice  No-ionizante (UV): dmeros entre bases pirimdicas o Qumicos: distorce hlice de DNA Gene tem sensibilidade de dosagem quando: o Tanto reduo quanto aumento no produto gnico produz doena. o Ex. mutao com ganho de funo; haploinsuficincia. Mutao com ganho de funo: o Expresso exacerbada ou inapropriada do produ to o Produzem distrbios dominantes o Ex.: doena de Charcot-Marie-Tooth Mutaes de perda de funo: o Frequentemente observadas em doenas recessivas o Haploinsuficincia: 50% do produto protico do gene insuficiente para funo normal Mutao dominante negativa o Produto protico anormal inibe funo da protena produzida pelo alelo normal no heterozigoto Alelo polimrfico: encontrado em mais de 1% dos cromossomos na populao em geral Transposons: o sequncia mveis o capazes de auto-duplicao ou de sarem de seu lugar de origem o inserem-se em outras regies do DNA podendo mudar a matriz de leitura se for em xon (caso o nmero de bases nitrogenadas no seja mltiplo de trs) Repeties expandidas: repetio ampliada interferindo na expresso gnica normal o Huntington: na regio codificante produto protico anormal o X-frgil: regio transcrita, mas no traduzida pode interferir na transcrio ou splicing Dmero de pirimidina: deforma DNA no pareamento substituio de par de bases Doenas por defeito no reparo do DNA: o Ataxia telangiectasia o Sndrome de Bloom o Sndrome de Cockayne o Sndrome de Werner o Sndrome de Fanconi o Xeroderma pigmentoso

ESTUDO DIRIGIDO 7

Seis tipos de Hb no ser humano ao longo da vida: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Hb Gower 1 2 2 Hb Gower 2 2 2 Hb Portland 2 2 HbF 2 2 HbA2 2 2 HbA 2 2

-talassemia: mutao de sentido trocado o geralmente: uma substituio de par de base nas -globinas o mutao sem sentido o mudana na matriz de leitura

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-talassemia: deleo da -globina (protena muito mais alterada que anterior) homotetrmeros: incapazes de transportar oxignio eficientemente o 4 : Hb H o 4 : Hb Bart PHHF: persistncia hereditria da Hb fetal / HPFH o Benigna 0 o talassemia o HbF para compensar Hb A o Clinicamente incua ANEMIA FALCIFORME o Mutao nica de sentido trocado na cadeia de -globina TALASSEMIA: globina em quantidade reduzida o -talassemia: deficincia de cadeia  excesso cadeia ( no feto) y homotetrmeros: hipoxemia  geralmente por: DELEO NOS GENES DE -GLOBINA  perda de um ou dois: ASSINTOMTICO  perda de trs: anemia moderadamente severa (doena da HbH)  perda dos quatro: hipoxemia no feto e hidropisia fetal fatal o -talassemia: deficincia de cadeia  homotetrmeros de -globina y precipitam: destruio prematura dos eritrcitos anemia  heterozigotos: -talassemia minor  mutao em ambos cromossomos: y -talassemia major / anemia de Cooley y -talassemia intermediria 0  : ausncia total de HbA (alfa2beta2) y mutao sem sentido y mudana na matriz de leitura +  : -globina reduzida (pouca HbA detectvel) y mutao em regies reguladoras  h mais de 300 mutaes diferentes de -globina descritas y paciente com -talassemia provavelmente HETEROZIGOTO COMPOSTO (comum usar o termo homozigoto ): mutao diferente de -globina em cada cpia do cromossomo 11  maioria: mutaes que RNAm de -globina y mutantes de promotor y mutantes de recomposio do RNA (mais comum) y mutantes de acrscimos na ponta 5 e 3 . GENTICA 2 BIMESTRE

PRINCIPAIS DISTRBIOS DA HEMOGLOBINA


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ANEMIA FALCIFORME o Tipo de mutao: de sentido trocado da -globina o Anemia, infartos teciduais, infeces. DOENA DE HbH o Deleo ou anomalia de trs dos quatro genes da -globina o Anemia moderadamente severa, esplenomegalia

HIDROPSIA FETAL (Hb Barts) o Deleo ou anomalia de todos os quatro genes da -globina o Anemia severa ou hipoxemia, ICC, natimorto ou morte neonatal TALASSEMIA 0 o Geralmente mutaes sem sentido, mudana de matriz de leitura ou mutaes de stio de corte doador ou aceptor; no produzida -globina o Anemia severa, esplenomegalia, anomalias do esqueleto, infeces; frequentemente fatal durante primeira dcada se no tratada. TALASSEMIA + o Geralmente mutaes de sentido trocado, mutaes reguladoras, ou na sequncia de conse nso do stio de corte, ou mutaes de stio crtico de corte; produo de pequenas quantidades de -globina o Caractersticas similares s da talassemia 0 , porm frequentemente um pouco mais branca.

Tratamento talassemia major o Transfuso + quelante para excesso de Ferro o Antibitico profiltico e vacinas o Transplante de medula ssea Hemoglobinopatia do tipo C o Cadeia beta cido glutmico substitudo por lisina; forma Hbc o Menor prejudicial que alelo siclmico

PADRES DE HERANA DE ALGUMAS DOENAS y HAD o Huntington o NF1 o Acondroplasia HD ligada ao X o X frgil H-RECESSIVA LIGADA AO X o Daltonismo verde-vermelho o Hemofilia A o Distrofia muscular de Duchenne H-DOMINANTE LIGADA AO X o Sndrome de Rett

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