IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T

IMUNIDADE
ADAPTATIVA:
LINFÓCITOS T

IMUNOLOGIA 1
IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T

IMUNIDADE
ADAPTATIVA:
LINFÓCITOS T

CONTEÚDO: HIASMIN ACOSTA ALVES

CURADORIA: FABRÍCIO MONTALVÃO

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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T

SUMÁRIO

ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T .................................................................... 4

Reconhecimento do antígeno ............................................................................ 4

Coestimulação ....................................................................................................... 5

RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS LINFÓCITOS T ........................................... 6

Moléculas de superfície........................................................................................ 6

Citocinas nas respostas imunes adaptativas ................................................ 7

Secreção e expressão do receptor de IL-2 .................................................... 7

Expansão clonal das células T ........................................................................... 7

Células T de memória ........................................................................................... 7

DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA CÉLULA T ................................................... 8

DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T ........................................... 8

Células T CD4+ efetoras ...................................................................................... 8

Células T CD8+ efetoras ..................................................................................... 12

Outros subtipos de células T .............................................................................14

REFERÊNCIAS............................................................................................... 15

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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
A ativação dos linfócitos T acontece
principalmente nos órgãos linfoides se-
cundários, que são locais onde ocorre a
apresentação do antígeno pelas células
dendríticas para os linfócitos T. Antes da
exposição ao antígeno, clones de linfó-
citos T, cada um com uma especifici-
dade diferente, são gerados no timo. As-
sim, os linfócitos T imaturos, ou seja,
aqueles que ainda não reconheceram ou
responderam aos antígenos, circulam
pelo corpo em estado de repouso e fi-
cam funcionais somente depois de sua
ativação. Os linfócitos T não ativados
(naive) também se movimentam pelos
órgãos linfoides e interagem com as cé-
lulas dendríticas até encontrar o antí-
geno pelo qual expressam receptores
específicos. A ativação dos linfócitos T se
dá a partir do reconhecimento do antí-
geno em conjunto com outros estímulos
de ativação. Após esta ativação, os lin-
fócitos T secretam citocinas, proliferam
(chamado de expansão clonal) e dife-
renciam em células efetoras. As APCs
(células apresentadoras de antígenos),
além de realizar a apresentação de an-
tígenos, também expressam moléculas
de superfície e citocinas que orientam a
natureza da resposta das células T.
Diferentes tipos de APCs podem expres-
sar sinais distintos que induzem o desen-
volvimento de diferentes tipos de células
efetoras. As células T efetoras reconhe-
cem antígenos em órgãos linfoides ou
em tecidos não linfoides periféricos e são
ativadas para eliminar microrganismos e,
caso necessário, realizar funções que
geram dano tecidual. Células T de me-
mória, geradas pela ativação de células
T, são células de vida longa com maior
capacidade de reagir contra o antígeno,
pois já foram expostas a ele. A resposta
das células T diminui depois que o antí-
geno é eliminado pelas células efetoras
e isso é muito importante para o retorno
do sistema imune a um estado de ho-
meostase.
A proliferação de linfócitos T e sua dife-
renciação em células efetoras e de me-
mória requerem que ocorra o reconheci-
mento do antígeno e a coestimulação.
Reconhecimento do antígeno
O antígeno é sempre o primeiro sinal que
desencadeia a ativação dos linfócitos e
isso garante que a resposta imune ge-
rada seja específica para aqueleantí-
geno. Além do reconhecimento de pep-
tídeos pelo TCR (receptor de célula T)
apresentados por moléculas do MHC,
várias outras proteínas da superfície da
célula T participam do processo de ati-
vação, como moléculas de adesão, cor-
receptores e moléculas coestimulatórias.
A ativação das células T naive depende
do reconhecimento do antígeno apre-
sentado pelas células dendríticas, que se
localizam em uma região favorável para
interação com as células T naive. Além
disso, as células dendríticas também ex-
pressam moléculas coestimulatórias que
são necessários para ativação das célu-
las T. O processo ocorre quando
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
antígenos proteicos que atravessam a
barreira epitelial ou que derivam dos te-
cidos são capturados pelas células den-
dríticas e transportados aos gânglios lin-
fáticos. Os antígenos que alcançam a
circulação podem ser capturados por
células dendríticas no baço. Se esses an-
tígenos são componentes de microrga-
nismos ou forem administrados com ad-
juvantes (vacinas), a resposta imune
inata gera a ativação de células dendrí-
ticas e induz a expressão de moléculas
coestimulatórias.
Assim, as células dendríticas com os an-
tígenos migram para a região das célu-
las T nos gânglios linfáticos. Tanto célu-
las T naive quanto células dendríticas
maduras são atraídas para as zonas de
célula T nos linfonodos. Quando as célu-
las dendríticas encontram as células T,
elas exibem peptídeos antigênicos em
moléculas do MHC e moléculas coesti-
mulatórias. Células dendríticas apresen-
tam peptídeos derivados de antígenos
de proteínas endocitadas em conjunto
com moléculas do MHC classe II para cé-
lulas T CD4+, e peptídeos de proteínas
endógenas apresentados por moléculas
do MHCnclasse I para células T CD8+.
Além disso, as células T efetoras podem
responder a antígenos apresentados por
outras células e não somente pelas célu-
las dendríticas.
Na resposta imune humoral, as células B
apresentam antígenos para as células T
auxiliares e estas ativam as células B.
Macrófagos também apresentam antí-
genos para as células T CD4+, que os
estimulam a eliminar o antígeno. Ainda,
qualquer célula nucleada pode apresen-
tar um antígeno via MHC de classe I, e ser
destruída pelos linfócitos T CD8+.
Coestimulação
A proliferação e diferenciação de células
T naive necessitam de sinais fornecidos
por moléculas nas APCs, as moléculas
coestimulatórias, além do sinal induzido
pelo antígeno. O sinal fornecido pelas
moléculas co-estimulatorias é conhe-
cido como segundo sinal. Sem a coesti-
mulação, as células T, mesmo se encon-
trarem antígenos, falham ao responder e
morrem por apoptose ou entram em um
estado de não responsividade (anergia).
Uma via muito importante de ativação
de células T envolve o receptor de super-
fície de célula T, o CD28, que se liga às
moléculas coestimulatórias B-71 (CD80)
e B7-2 (CD86), que são expressas nas
APCs ativadas. As moléculas B7-1 e B7-2
são glicoproteínas de membrana inte-
gral e cadeia única, estruturalmente se-
melhantes, cada uma contendo dois do-
mínios extracelulares do tipo imunoglo-
bulina (Ig). Já o receptor CD28 consiste
em um homodímero ligado a pontes dis-
sulfeto e cada subunidade possui um
único domínio de Ig extracelular. A ex-
pressão de B7 é regulada e garante que
a resposta por parte dos linfócitos T seja
iniciada apenas quando necessário. As
moléculas B7 são expressas principal-
mente nas APCs, incluindo células den-
dríticas, macrófagos e linfócitos B. As
moléculas B7 estão ausentes ou em ní-
veis baixos nas APCs em repouso e
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
podem ser induzidas por vários estímu-
los, como produtos de microrganismos
que se ligam a receptores do tipo Toll e
a citocinas como interferon-γ.
De todas as APCs, as células dendríticas
maduras expressam os maiores níveis de
moléculas coestimulatorias e por isso
são as mais potentes estimuladoras de
células T naive. Sinais de CD28 garantem
a sobrevivência, proliferação e diferenci-
ação das células T específicas. Quando
ocorre a ligação B7-CD28, a PI3 quinase
é recrutada para a cauda citoplasmá-
tica do CD28, o que ativa a quinase pró-
sobrevivência Akt, bem como Itk e PLCγ,
que podem desencadear a sinalização
de cálcio. CD28 também contribui para a
ativação das vias de JNK MAP quinase,
amplificando a ativação da via do Nf-κB.
O resultado dessas sinalizações é a ex-
pressão aumentada de proteínas antia-
poptóticas, como Bcl-2 e Bcl-XL, que
promovem sobrevivência das células T;
aumento da atividade metabólica das
células T; amplificação da proliferação
das células T; produção de citocinas,
como interleucina-2 (IL-2); e diferencia-
ção de células T naive em efetoras e cé-
lulas de memória. Muitos receptores ho-
mólogos a CD28 e seus ligantes homólo-
gos a B7 foram identificados, e estas
proteínas regulam as respostas das cé-
lulas T tanto positivamente quanto ne-
gativamente. O resultado da ativação
das células T é influenciado por um equi-
líbrio entre o acoplamento de receptores
de ativação e inibição da família
CD28. Os receptores inibitórios da família
CD28 são CTLA-4 (antígeno 4 do linfócito
T citotóxico) e PD-1. Esses receptores
quando são associados com fosfatases
intracelulares. A atividade das fosfata-
ses contrabalança a ação dos recepto-
res ativatórios, que possuem quinases
associadas. A ativação das fosfatases
pelo PD-1 e CTLA-4 leva a uma inibição
da resposta de linfócitos T.
RESPOSTAS FUNCIONAIS DOS
LINFÓCITOS T
As primeiras respostas das células T são
a expressão de várias moléculas da su-
perfície e a secreção de citocinas. Em se-
guida, ocorre a proliferação de células
antígenoespecíficas e a diferenciação
das células ativadas em células efetoras
e de memória.
Moléculas de superfície
Após o reconhecimento do antígeno e a
ligação do coestimulador, ocorrem alte-
rações na expressão de várias moléculas
de superfície nas células T. As principais
moléculas serão abordadas a seguir. A
molécula CD69, expressa por linfócitos T
ativados, consiste em uma proteína de
membrana que se liga e diminui a ex-
pressão do receptor da esfingosina 1-
fosfato S1PR1, que controla a saída das
células T de órgãos linfoides. Após a di-
visão celular, a expressão de CD69 dimi-
nui e as células efetoras e de memória
saem dos órgãos linfoides, guiadas pelo
maior gradiente de S1P no sangue. A mo-
lécula CD25 (IL-2Rα) consiste em uma
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
das cadeias do receptor da IL-2. A ex-
pressão do CD25 faz com que a IL-2 ligue
com afinidade aumentada ao seu re-
ceptor, permitindo a proliferação dos lin-
fócitos T ativados. A expressão do CTLA-
4 (CD152) pelas células T também ocorre
após 24 a 48 horas da apresentação do
antígeno. Essa molécula atua como um
inibidor da ativação da célula T, de
modo a regular sua resposta.
Citocinas nas respostas imunes
adaptativas
A maioria das citocinas produzidas pro-
vém das células T auxiliares CD4+, mas
citocinas produzidas por células T CD8+
e células B também possuem atividades
muito importantes. As citocinas produzi-
das durante as respostas imunes adap-
tativas estão envolvidas na proliferação
e diferenciação de células B e T estimu-
ladas por antígenos e nas funções efeto-
ras das células T. A maioria destas cito-
cinas atua sobre as células que as pro-
duzem (ação autócrina) ou em células vi-
zinhas (ação parácrina).
Secreção e expressão do receptor de
IL-2
A IL-2 é um fator de crescimento, sobre-
vivência e diferenciação de linfócitos T,
que possui funções importantes na indu-
ção de respostas das células T e no con-
trole das respostas imunes.
A IL-2 é produzida principalmente por
linfócitos T CD4+ após o reconhecimento
do antígeno e de moléculas
coestimulatórias. Os receptores de IL-2
em células T tendem a se localizar na si-
napse desta com a APC, de modo que
permita a resposta celular a esse estí-
mulo. Os receptores funcionais de IL-2
são expressos transitoriamente na ati-
vação de células T naive e efetoras. As
células T reguladoras expressam altos
níveis de CD25. A IL-2 também é neces-
sária para a sobrevivência e o funciona-
mento das células T reguladoras, que su-
primem as respostas imunes contra os
antígenos. Porém, a IL-2 deve ser secre-
tada por outras células, pois as células T
reguladoras não produzem quantidades
significativas.
Expansão clonal das células T
A proliferação de células T em resposta
ao antígeno é mediada por uma combi-
nação de sinais a partir do receptor do
antígeno, moléculas coestimulatórias e
fatores de crescimento autócrinos, prin-
cipalmente a IL-2. As células que reco-
nhecem o antígeno produzem IL-2, e
também podem responder a ele, garan-
tindo a proliferação das células T espe-
cíficas. Essa proliferação gera um au-
mento no tamanho dos clones específi-
cos para o antígeno, conhecido como
expansão clonal. A expansão clonal pro-
duz um grande número de células neces-
sárias para eliminar o antígeno a partir
de um pequeno conjunto de linfócitos T
naive, específicos para o antígeno.
Células T de memória
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
Respostas imunes a um antígeno media-
das por células T normalmente resultam
na geração de células T de memória es-
pecíficas para esse antígeno.
As células de memória possuem a capa-
cidade de sobreviver após a eliminação
do antígeno e responder melhor e mais
rapidamente. As células de memória ex-
pressam níveis aumentados de proteínas
antiapoptóticas, o que pode ser a causa
de sua longa sobrevivência. Além disso,
as células de memória respondem mais
rápido à estimulação dos antígenos do
que células naive específicas para o
mesmo antígeno.
DECLÍNIO DAS RESPOSTAS DA
CÉLULA T
A eliminação do antígeno leva à diminui-
ção da resposta da célula T, o que man-
tém a homeostasia do sistema imune.
DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS
CÉLULAS T
Células T CD4+ efetoras
As funções das células T CD4+ efetoras
são recrutar e ativar os fagócitos e ou-
tros leucócitos que irão destruir os mi-
crorganismos intracelulares e alguns ex-
tracelulares, além de estimularem os lin-
fócitos B a produzir anticorpos. Os linfó-
citos T CD4+ são cruciais na eliminação
de microrganismos mediada por fagóci-
tos. Já as células efetoras CD8+ realizam
a erradicação dos microrganismos intra-
celulares, normalmente dos vírus. As
células T CD4+ efetoras surgem a partir
do reconhecimento do antígeno nos ór-
gãos linfoides secundários e a maioria
delas deixa esses órgãos e migra para os
locais periféricos da infecção para atuar
na eliminação dos microrganismos.
Quando devem atuar contra microrga-
nismos fagocitados, as células T reco-
nhecem esses antígenos, mas os fagóci-
tos são as células que realmente des-
troem esses agentes. A ingestão e a eli-
minação de microrganismos pelos fagó-
citos são importantes mecanismos da
imunidade inata, que podem ser estimu-
ladas pelas células T. Existem três gran-
des subgrupos de células T CD4+ efeto-
ras: Th1, Th2 e Th17. Esses subgrupos
atuam na defesa do hospedeiro contra
diferentes tipos de agentes infecciosos e
também estão envolvidos em diversos ti-
pos de lesões de tecidos em doenças
imunológicas.
A principal diferença entre esses subgru-
pos são as citocinas que produzem, os
fatores de transcrição que expressam e
as alterações epigenéticas nos loci ge-
néticos específicos das citocinas. As
principais citocinas produzidas pelos
subgrupos são: interferon-gama (IFN-γ)
pelas células Th1; interleucina-4 (IL-4),
interleucina-5 (IL-5) e interleucina-13 (IL-
13) pelas células Th2; e interleucina-17 (IL-
17) e interleucina-22 (IL-22) pelas células
Th17. Todos os subgrupos derivam dos
linfócitos T CD4+ naive em resposta as
citocinas da fase inicial das respostas
imunes. A diferenciação destas células
envolve a ativação transcricional e a
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
modificação epigenética de genes de
citocinas. O processo de diferenciação
pode ser dividido de acordo com as se-
guintes fases: indução, comprometi-
mento e amplificação.
A indução ocorre quando as citocinas
atuam sobre as células T, estimuladas
por antígenos e moléculas coestimulató-
rias, para induzir a transcrição dos genes
de citocinas que são característicos de
cada subgrupo. O comprometimento
consiste nas modificações epigenéticas
que resultam na transcrição de genes
das citocinas de cada subgrupo. Por fim,
a amplificação consiste na fase em que
as citocinas produzidas promovem o de-
senvolvimento específico de uma subpo-
pulação, inibindo a diferenciação de ou-
tras subpopulações CD4+. As citocinas
que direcionam o desenvolvimento das
subpopulações de células T CD4+ são
produzidas pelas APCs e outras células
do sistema imunológico. Outros estímu-
los além das citocinas também podem
influenciar o padrão de diferenciação da
célula T auxiliares.
Os diferentes tipos de citocinas de po-
pulações de células diferenciadas são
controlados por fatores de transcrição
que ativam a expressão de genes de ci-
tocinas e por modificações da cromatina
que afetam a acessibilidade aos promo-
tores e elementos reguladores destes
genes. Cada subgrupo de células efeto-
ras diferenciadas produz citocinas que
promovem o seu próprio desenvolvi-
mento e suprimem o desenvolvimento de
outros subgrupos. A diferenciação de
cada subgrupo é induzida pelos tipos de
microrganismos que este combate de
forma mais eficaz. O subgrupo Th1 se de-
senvolve a partir do contato com micror-
ganismos que são ingeridos por fagóci-
tos e os ativam. Esse subgrupo é a prin-
cipal população de células T efetoras na
defesa do hospedeiro mediada por
fagócitos. A diferenciação em Th1 é influ-
enciada principalmente pelas citocinas
interleucina-12 (IL-12) e IFN-γ e ocorre em
resposta a microrganismos que ativam
as células dendríticas, macrófagos e cé-
lulas NK. O IFN-γ e a IL-12 estimulam a di-
ferenciação de Th1, ativando os fatores
de transcrição de T-bet, STAT1 e STAT4.
A principal função das células Th1 é ati-
var os macrófagos para ingerir e destruir
os microrganismos. O IFN-γ é a principal
citocina de ativação de macrófagos e
possui funções muito importantes na
imunidade contra microrganismos intra-
celulares. O IFN-γ também atua sobre as
células B para promover a mudança
para certas subclasses de IgG e para ini-
bir a mudança para os isotipos depen-
dentes de IL-4, como a IgE. O IFN-γ pro-
move a diferenciação de células T CD4+
para o subtipo Th1 e inibe o desenvolvi-
mento das células Th2 e Th17.
Além do IFN-γ, as células Th1 produzem
fator de necrose tumoral (TNF) e várias
quimiocinas, que contribuem para o re-
crutamento dos leucócitos e inflamação
aumentada. As células Th1 ativam ma-
crófagos por sinais mediados por con-
tato através de interações CD40L-CD40
e pelo IFN-γ. Os macrófagos ativados
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
destroem os microrganismos fagocita-
dos principalmente pelas ações de es-
pécies reativas de oxigênio, óxido nítrico
e enzimas lisossomais. O subgrupo Th2
atua principalmente pelos eosinófilos e
mastócitos. A diferenciação em Th2 é in-
duzida pela citocina IL-4 e ocorre em
resposta a helmintos e alérgenos. A IL-4
é a principal citocina do subgrupo Th2 e
funciona tanto como um indutor quanto
como uma citocina efetora dessas célu-
las. As principais características da IL-4
são estimular o desenvolvimento de Th2;
induzir a mudança de de Ig da célula B
para o isotipo IgE e ser um fator de cres-
cimento autócrino para células Th2 dife-
renciadas.
A IL-4 também atua em conjunto com a
IL-13 nas seguintes funções: contribuir
para uma forma alternativa de ativação
dos macrófagos, estimular o peristal-
tismo no trato gastrintestinal, estimular o
recrutamento de leucócitos e atuar na
defesa contra helmintos e na inflamação
alérgica. A IL-13 também atua no au-
mento da secreção de muco das células
epiteliais e das vias respiratórias e intes-
tinais. A IL-5, outra importante citocina
para o subtipo Th2, é uma ativadora de
eosinófilos e serve como a principal liga-
ção entre a ativação de células T e a in-
flamação eosinofílica. As principais
ações de IL-5 são a ativação dos eosi-
nófilos maduros e a estimulação do cres-
cimento e diferenciação dos eosinófilos.
As células Th2 funcionam na defesa con-
tra infecções por helmintos por vários
mecanismos, descritos a seguir. A IL-4 e
a IL-13, secretadas pelas células Th2 ou
pelas células Tfh, estimulam a produção
de anticorpos IgE específicos para o hel-
minto, que os opsonizam e promovem a
ligação de eosinófilos.
Após isso, a IL-5 ativa os eosinófilos, que
liberam o conteúdo dos seus grânulos.
Os eosinófilos atuam contra os helmintos
através da expressão de receptores Fc
de alta afinidade aos quais a IgE se liga,
resultando na desgranulação e libera-
ção de proteinas tóxicas para a parede
dos helmintos. As citocinas produzidas
pelas células Th2 estão envolvidas no
bloqueio da entrada dos microrganismos
e em sua retirada dos órgãos de muco-
sas através do aumento da produção de
muco e do peristaltismo intestinal. Além
disso, a IL-4 e a IL-13 ativam os macró-
fagos para expressar enzimas que pro-
movem a síntese de colágeno e fibrose.
O desenvolvimento das células Th17 é in-
duzido pelas citocinas pró-inflamatórias
sintetizadas em resposta as bactérias e
fungos extracelulares. As células Th17
atuam contra os microrganismos através
do recrutamento dos leucócitos, princi-
palmente neutrófilos, para os locais de
infecção. A IL-17 desempenha funções
muito importantes na atuação do sub-
tipo Th17, pois ela induz a inflamação
através de uma grande quantidade de
neutrófilos; estimula a produção de ou-
tras citocinas e quimiocinas que recru-
tam neutrófilos e monócitos; aumenta a
geração de neutrófilos através do au-
mento da produção de G-CSF (fator es-
timulador de colônias de granulócitos) e
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
a expressão dos seus receptores; e esti-
mula a produção de substâncias antimi-
crobianas, incluindo as defensinas.
Outras citocinas importantes para o
subgrupo Th17 é a IL-22, produzida prin-
cipalmente por células Th17, por algumas
células NK e linfócitos inatos do grupo 3
linfoide. A IL-22 contribui para a inflama-
ção através da estimulação da produ-
ção epitelial de quimiocinas, podendo
estar envolvida nas lesões de tecido em
doenças inflamatórias. A principal fun-
ção efetora das células Th17 é destruir as
bactérias extracelulares e os fungos,
principalmente por indução da inflama-
ção neutrofílica. As células Th1 e Th17 fun-
cionam em conjunto na eliminação de
microrganismos mediada pelos fagóci-
tos na imunidade celular. As células T re-
gulatórias ou reguladoras (Treg) também
representam uma subpopulação de lin-
fócitos T CD4+. A função das células T re-
guladoras é suprimir as respostas das
células T efetoras, pois estão envolvidas
na limitação da resposta imune e na pre-
venção de respostas autoimunes, e in-
flamação. O comprometimento com a li-
nhagem reguladora é determinado pela
expressão do fator de transcrição FoxP3.
As células T reguladoras são divididas
em dois grupos principais: as células T
reguladoras naturais (Treg) e as células T
reguladoras induzidas. As células Treg
são produzidas no timo como uma pe-
quena população de células T CD4. As
células Treg expressam altos níveis das
proteínas de superfície CD25 e CTLA-4.
Acredita-se que os TCRs (receptores de
células T) expressos nas células Treg re-
conheçam os autoantígenos expressos
no timo, que ativam a expressão de
FoxP3. As células T reguladoras induzidas
são produzidas quando células T CD4
virgens são ativadas na presença da ci-
tocina TGF-β (fator de transformação do
crescimento β) e na ausência de IL-6 e de
outras citocinas pró-inflamatórias. Elas
são diferenciadas pela expressão de
CD4 e CD25 na superfície celular. Basi-
camente, existem três mecanismos pelos
quais as células Treg podem suprimir res-
postas imunes. As células Treg expres-
sam altos níveis de CTLA-4, que como ci-
tado anteriormente, é um receptor inibi-
tório, competindo com o CD28 na liga-
ção das moléculas B7.
Isto faz com que o segundo sinal de ati-
vação, fornecido pelas moléculas coes-
timulatórias, torne-se indisponível. Tam-
bém, as células Treg consomem grande
quantidade de IL-2, tornando-a indispo-
nível para a proliferação de linfócitos T
efetores. Além disso, as células Treg são
capazes de secretar citocinas inibidoras,
como IL-10 e TGF-b. Todos estes meca-
nismos conjuntamente garantem a su-
pressão mediada pelas células Treg. Ou-
tra subpopulação de linfócitos T CD4+
são as células T foliculares (Tfh). Estas
células T efetoras fornecem auxílio para
a produção de anticorpos de alta afini-
dade pelas células B nos folículos linfoi-
des. As células Tfh podem ser identifica-
das por sua localização e expressão de
marcadores como o CXCRS e o ICOS. As
11
IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
células Tfh e as células B dos centros
germinativos interagem, onde fornecem
sinais importantes umas para as outras.
As células B expressam o ligante ICOS
(ICOSL), que coestimula as células Tfh
através do ICOS, e as células Tfh expres-
sam o CD40L, que se liga ao CD40 das
células B, aumentando a expressão de
Bcl-xL, que promove a sobrevivência das
células B inibindo a apoptose.
Além disso, as células Tfh produzem
grandes quantidades de IL-21, principal
citocina envolvida com a estimulação de
linfócitos B e consequente entrada na
reação de centro germinativo, sofrendo
troca de classes de Igs, maturação de
afinidade e geração de memória.
Células T CD8+ efetoras
Os vírus evoluíram de forma a utilizar vá-
rias moléculas da superfície celular para
conseguir entrar nas células e se replicar
e se disseminar de uma célula para ou-
tra. Por isso, eles podem infectar e sobre-
viver em uma ampla variedade de célu-
las. Os vírus não podem ser destruídos se
as células infectadas não possuírem me-
canismos microbicidas ou se os vírus es-
tiverem no citosol. Assim, para erradicar
a infecção estabelecida, é necessário
destruir a célula infectada, liberando o
vírus para o meio extracelular e parali-
sando sua capacidade de sobreviver e
se replicar. Essa morte de células com ví-
rus no citosol é mediada por linfócitos T
citotóxicos CD8+ (CTLs). As citocinas
produzidas por células efetoras T CD8+
também estimulam a eliminação de
muitos microrganismos intracelulares.
Outra função importante desempe-
nhada por essas células é a erradicação
de diversos tumores. Além disso, pos-
suem atuação na rejeição aguda de en-
xertos de órgãos. A ativação de células T
CD8+ naive necessitam do reconheci-
mento do antígeno e sinais secundários,
de forma semelhante ao de outras res-
postas de células T.
Porém, a ativação de células T CD8+
naive depende de MHC de classe I, e
pode também exigir auxílio das células T
CD4+. A diferenciação das células T
CD8+ em CTLs efetores envolve o desen-
volvimento dos fatores necessários para
destruir as células-alvo. No citoplasma
de CTLs diferenciados, há muitos lisosso-
mos modificados que contêm proteínas,
como perforinas e granzimas, que pos-
suem a função de destruir outras células.
Além disso, os CTLs diferenciados secre-
tam citocinas, principalmente IFN-γ, que
ativam os fagócitos. Os antígenos reco-
nhecidos pelas células T CD8+ podem ser
vírus que estejam infectando outros tipos
celulares, incluindo outras células além
das células dendríticas, ou eles podem
ser antígenos de tumores derivados a
partir de vários tipos celulares. As células
dendríticas especializadas ingerem as
células infectadas, células tumorais ou
proteínas expressas por estas células,
transportam os antígenos para o citosol
e os apresentam em conjunto com a mo-
lécula de MHC de classe I à célula T
CD8+.
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
Apenas alguns tipos de células dendríti-
cas são eficientes na apresentação cru-
zada e por isso são muito importantes
para a ativação de células T CD8+ naive.
As citocinas necessárias para a diferen-
ciação das células T CD8+ e para a ma-
nutenção de células efetoras e de me-
mória dessa linhagem são, principal-
mente, a IL-2, a IL-12, o interferon (IFN) do
tipo I, a IL-15 e a IL-21. A IL-2 promove a
proliferação e diferenciação de células T
CD8+ em CTLs e células de memória. As
células T CD8+ expressam as cadeias β e
γ do receptor de IL-2 e podem expressar
níveis elevados da cadeia α (CD25) após
a ativação. A IL-12 e o IFN do tipo I esti-
mulam a diferenciação de células T CD8+
naive em CTLs efetoras. Essas citocinas
são produzidas por diferentes popula-
ções de células dendríticas durante a
resposta imune inata em condições de
infecções virais e algumas infecções
bacterianas.
Outra citocina importante são a IL-15,
que também é importante para a sobre-
vivência das células CD8+ de memória.
Em algumas infecções virais crônicas, as
respostas das células T CD8+ podem ser
iniciadas, mas diminuem gradualmente,
o que é chamado de exaustão. O termo
exaustão é utilizado para atribuir que a
resposta efetora se desenvolve, mas
está ativamente suprimida. Esse con-
ceito é o contrário de tolerância, que é
quando os linfócitos normalmente não se
desenvolvem em células efetoras. O fe-
nômeno de exaustão é observado no mi-
croambiente de tumores, e se deve ao
engajamento do receptor inibitório PD-1
na membrana de linfócitos T CD8+. A
morte mediada por CTLs envolve o reco-
nhecimento específico de células-alvo e
a liberação de proteínas que induzem a
morte celular. Os CTLs matam as células
que expressam o antígeno associado à
MHC I de mesma classe que desenca-
deou a proliferação e diferenciação de
células T CD8+ naive. Os CTLs se ligam e
atuam na célula-alvo através do seu re-
ceptor antigênico, o correceptor (CD8), e
moléculas de adesão.
Após o receptor de antígenos do CTL re-
conhecer seu antígeno em uma célula-
alvo, ele libera proteínas dos grânulos
(perforinas e granzimas) que conduzem à
morte apoptótica da célula-alvo. As cé-
lulas CD8+ podem também ter função
em algumas reações inflamatórias indu-
zidas por citocinas, como reações cutâ-
neas de sensibilidade de contato indu-
zida por produtos químicos ambientais.
Em infecções causadas por microrganis-
mos intracelulares, a atividade citolítica
dos CTLs é importante para a erradica-
ção do reservatório de infecção. Porém,
a destruição de células infectadas por
CTLs é uma causa de lesão tecidual em
algumas doenças infecciosas. Em casos
de infecção pelos vírus da hepatite B e C,
as células do fígado infectadas são des-
truídas pela resposta do hospedeiro me-
diada por CTLs, e não pelos vírus. Estes
vírus não são citopáticos, mas o hospe-
deiro reage contra o micróbio infeccioso
e não é capaz de diferenciar os
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T
micróbios que são prejudiciais ou relati-
vamente inofensivos.
Outros subtipos de células T
Além das células T CD4+ e T CD8+, há
outras pequenas populações de células
T que possuem funções especializadas
na defesa do hospedeiro. Essas células
consistem nas células γδ T e as células
NKT, que reconhecem uma grande vari-
edade de antígenos, muitos dos quais
não são peptídeos e não são apresenta-
dos pelas moléculas do MHC. Os recep-
tores de antígenos de muitas células γδ T
e de células NKT possuem diversidade li-
mitada, sugerindo que essas células
possam ter evoluído para reconhecer um
determinado grupo de antígenos micro-
bianos. Esses dois tipos de células estão
presentes em tecidos epiteliais, como o
trato gastrintestinal. Suas funções em
comum são: a defesa precoce contra mi-
crorganismos encontrados no epitélio,
antes das respostas imunológicas
adaptativas se desenvolverem; a vigi-
lância contra células estressadas, como
células que sofreram danos no DNA ou
estão infectadas, e a eliminação das
mesmas; e a produção de citocinas que
influenciam as respostas imunológicas
adaptativas tardias.
Diversas atividades biológicas têm sido
atribuídas às células T γδ, como a secre-
ção de citocinas e a destruição de célu-
las infectadas. Já as células NKT e outras
células T específicas de antígenos lipídi-
cos são capazes de produzir citocinas,
como a IL-4 e o IFN-γ, após a ativação e
eles podem estimular as células B a pro-
duzir anticorpos contra antígenos lipídi-
cos. As células NKT também podem me-
diar as respostas imunológicas inatas
protetoras contra alguns agentes pato-
gênicos, como as micobactérias. Além
disso, as células NKT invariantes podem
regular as respostas imunes adaptativas
principalmente através da secreção de
citocinas.
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IMUNIDADE ADAPTATIVA: LINFÓCITOS T

REFERÊNCIAS

Referência bibliográfica ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI,

Shiv. Imunologia celular e molecular. 8ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.

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