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Copyright © Joseph Jebelli, 2017

Copyright © Editora Planeta do Brasil, 2018


Todos os direitos reservados.
Título original: In Pursuit of Memory

Coordenação editorial: Thais Rimkus


Preparação: Rosane Albert
Revisão: Rita Palmeira e Thais Rimkus
Diagramação: Bianca Galante
Capa: André Stefanini
Adaptação para eBook: Hondana

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO


SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

Jebelli, Joseph
Em busca da memória / Joseph Jebelli; tradução de
Luis Reyes Gil. - São Paulo: Planeta, 2018.

Tradução de: In Pursuit of Memory


ISBN 978-85-422-0980-8

1. Alzheimer, Doença de 2. Alzheimer, Doença de –


Pacientes – Relações com a família 3. Alzheimer,
Doença de – Pacientes - Biografia I. Título II. Gil, Luis
Reyes

18-0098 CDD: 616.8311


Índices para catálogo sistemático:
1. Doença de Alzheimer

2018
Todos os direitos desta edição reservados à
EDITORA PLANETA DO BRASIL LTDA.
Rua Padre João Manoel, 100 – 21o andar
Ed. Horsa II – Cerqueira César
01411-000 – São Paulo-SP
www.planetadelivros.com.br
atendimento@editoraplaneta.com.br
SUMÁRIO

PREFÁCIO: “UMA DOENÇA PECULIAR”


NOTA DO AUTOR

PARTE I – ORIGENS
1. O PSIQUIATRA DO MICROSCÓPIO
2. COMPREENDER UMA EPIDEMIA
3. UM REMÉDIO PARA A MEMÓRIA

PARTE II – PESQUISA
4. DIAGNÓSTICO
5. O GENE DO ALZHEIMER
6. A CIÊNCIA POR TRÁS DAS MANCHETES
7. O SEGUNDO CÉREBRO
8. PODER CEREBRAL SUECO

PARTE III – PREVENÇÃO


9. ESTRESSE
10. DIETA
11. EXERCÍCIO
12. TREINO DO CÉREBRO
13. SONO
PARTE IV – EXPERIMENTAÇÃO
14. REGENERAÇÃO
15. SANGUE JOVEM
16. SEMENTES DA DEMÊNCIA
17. OLHANDO, MAS SEM VER
18. ENTRE A CRUZ E A ESPADA

PARTE V – DESCOBERTA
19. ATÉ OS CONFINS DA TERRA
20. INSIGHTS DA ÍNDIA
21. PISTAS DA COLÔMBIA
22. O LEGADO DO ALZHEIMER

EPÍLOGO
RECURSOS
AGRADECIMENTOS
NOTAS
BIBLIOGRAFIA
ÍNDICE
PREFÁCIO:
“UMA DOENÇA PECULIAR”

A ciência é um conhecimento público, não privado.


Robert King Merton,
Science, Technology and Society
in Seventeenth-Century England, 1988

Quando eu tinha 12 anos, meu avô começou a agir de modo


estranho. O Abbas Jebelli que eu conhecia era um homem
modesto, com forte ligação com a família e que, por isso,
viajava com frequência do instável Irã para nossa tranquila
rua em Bristol, na Inglaterra. Ele costumava chegar com
malas cheias de pistache e doces persas e nos entregava os
presentes sorrindo até formar rugas no canto dos olhos.
Começou com caminhadas meio sem sentido. Quando nos
visitava, saía de repente da mesa do jantar e meia hora mais
tarde o víamos perambular sem rumo pela vizinhança. “Por
favor, pare de fazer isso”, meu pai dizia. “Bebakhshid”
(“desculpe-me”) – essa era a única resposta que Abbas dava,
em seu farsi nativo. Os largos sorrisos foram gradualmente
substituídos por uma expressão temerosa e retraída, como se
ele tivesse perdido algo insubstituível. Em pouco tempo, não
era mais capaz de reconhecer a própria família.
Algo indefinível e peculiar acontecera com ele.
Mas, até onde eu sabia, Abbas estava apenas ficando
velho. Havia décadas a expectativa de vida do homem vinha
aumentando. Nos anos 1940, você podia dar-se por feliz se
chegasse aos 50, era o que meu pai dizia, mas estávamos
agora na década de 1990, e vovô era um homem curtido, de 74
anos, cuja mente, assim como a vista e praticamente todo o
resto, aos poucos se deteriorava.
Essa explicação nunca me convenceu. Minha mente jovem
não tinha ideia ainda das infindáveis complexidades do
cérebro humano, dos 100 bilhões de células que entrelaçam
fragmentos do passado numa tapeçaria fantasmagórica que
chamamos de memória. Talvez essa aflição bizarra fosse
apenas falta de discernimento. E, se era “normal”, por que
minha avó não estava passando pela mesma coisa? Por que a
rainha ainda era capaz de fazer discursos tão eloquentes pela
televisão enquanto Abbas não conseguia mais desenhar um
mostrador de relógio? E por que nem todo idoso experimentava
isso?

Dezessete anos mais tarde, estou numa salinha mal iluminada


do Instituto de Neurologia da University College London.
Tenho à volta béqueres de vidro, pipetas, prateleiras cheias de
produtos e de reagentes químicos e uma grande centrífuga
cinza. Sinto no ar um cheiro forte de etanol e ouço o ronco
baixinho das cortinas de ar esterilizado que me separam dos
ambientes de trabalho ao lado. Olho fixo por um pequeno
microscópio óptico, focando a imagem até que os contornos
de numerosas entidades circulares se tornam visíveis. São
células cerebrais extraídas de um rato e que eu espero que
expliquem de algum modo o que aconteceu com meu avô e
com milhões de outras pessoas como ele – todas afetadas por
uma das mais terríveis doenças dos tempos modernos: o mal
de Alzheimer.
As células que observo já estavam doentes quando as
extraí e coloquei em lâminas duas semanas atrás; elas vêm de
animais preparados para ter a doença inscrita no DNA. Como
esperado, as placas agora tristemente famosas – manchas
escuras que aparecem no cérebro de pacientes com Alzheimer
e que, 25 anos atrás, eram tidas como a causa principal da
doença – começaram a se formar entre elas. Escondidas nesse
pesadelo neurológico, porém, estão as células imunológicas
do cérebro, as micróglias. Se o estimulante imunizador que eu
lhes aplico funcionar, elas poderão desferir um poderoso
ataque químico às placas, envolvendo-as fisicamente e
degradando-as, num mecanismo de defesa celular chamado
fagocitose. Se farão isso, porém, ainda não se sabe.
Essa teoria é uma das muitas que os cientistas estão
testando, pois o Alzheimer já é uma doença de importância
global. Ele afeta 47 milhões de pessoas no mundo todo, sendo
mais de 800 mil apenas no Reino Unido.[1] Conforme a
população mundial envelhece, a expectativa é de que atinja
135 milhões de pessoas por volta de 2050, superando o câncer
e se tornando a segunda maior causa de morte, atrás das
doenças cardíacas.[2] Alcançamos agora um ponto em que
praticamente todos conhecem alguém – seja parente, seja
amigo – que foi afetado por esse mal.
Nos últimos anos, casos de pessoas famosas têm chegado
também a nossos ouvidos. Rita Hayworth, Peter Falk,
Charlton Heston, Rosa Parks, Margaret Thatcher – todos
desenvolveram Alzheimer. Quando foi diagnosticado, em
novembro de 1995, o ex-presidente norte-americano Ronald
Reagan publicou uma carta manuscrita ao público americano:
“De momento, sinto-me ótimo. Pretendo viver o resto dos
anos que Deus me der nesta Terra fazendo as coisas que
sempre fiz […]. Infelizmente, conforme o mal de Alzheimer
progride, a família muitas vezes é obrigada a carregar um
fardo pesado. Só desejo que haja um jeito de eu poupar Nancy
dessa experiência dolorosa”.[3]
Como qualquer um que tenha conhecido um paciente da
doença sabe, o Alzheimer é impiedoso. Ele despoja a mente de
décadas de memórias armazenadas, que foram esculpidas e
gravadas bem no fundo do cérebro. Aos poucos e de modo
constante, erode a autobiografia de um indivíduo, justamente
a narrativa que define quem somos. Em seu livro O imperador
de todos os males, Siddhartha Mukherjee descreve o câncer
como “uma versão distorcida de nosso eu normal”, “uma
imagem no espelho, individual – enigmática, de alguma
forma perturbada”.[4] Usando essa analogia, talvez o
Alzheimer seja a ausência total de qualquer reflexo – um
abismo sombrio que desliga a pessoa do mundo.
Quando decidi estudá-lo, foi por razões pessoais. Nunca
alimentei a esperança de curar a doença, mas queria
compreender o que tinha acontecido com meu avô quando vi
sua memória desaparecer. Logo descobri que a ciência que
estuda esse mal ainda está envolta em mistério. O professor
Alois Alzheimer, o psiquiatra alemão que, em 1906, descreveu
pela primeira vez a enfermidade que leva seu nome, chamou-
a de “doença peculiar”. Referia-se principalmente à patologia
subjacente. Ao microscópio, Alzheimer observou numerosas
placas e emaranhados de uma substância desconhecida. Ele,
no entanto, não sabia se eram a causa da doença ou apenas
efeito dela. Essa questão continuou sem resposta, e ainda se
sabe muito pouco a respeito do que causa a morte das células
cerebrais numa escala tão maciça.
Eis o que já sabemos. Uma pessoa com Alzheimer não está
“apenas ficando velha”. Seu cérebro se encontra sob ataque.
Uma horda de proteínas assassinas está à solta – insidiosas
manchas negras conhecidas como placas e emaranhados.
Depois de gestar no cérebro durante anos, talvez décadas, elas
irão se espalhar e esvaziá-lo. No hipocampo, região do
cérebro crucial para a memória, as placas começam
destruindo a capacidade de criar novas memórias, pois afetam
os sinais elétricos entre os neurônios. À medida que crescem
em número, as placas provocam o surgimento dos
emaranhados – proteínas deformadas que desorganizam
completamente o mecanismo interno de transporte dos
neurônios. Segue-se, então, uma tempestade neurotóxica que
ativa o sistema imunológico do cérebro. Mas o dano é
irreparável, e mesmo os melhores esforços do cérebro para
remediar a doença são insuficientes. Um por um, como uma
cadeia de dominós, os neurônios continuam caindo. Em
apenas alguns anos após a manifestação do sintoma, os
neurônios do lobo frontal e do córtex cerebral começarão a
perecer, comprometendo a disposição de ânimo, a noção de
espaço, o reconhecimento facial e a memória de longo prazo.
Em geral, isso leva de seis a oito anos. O resultado é um
cérebro com o peso de uma laranja, por ter encolhido três
vezes mais do que ocorre no envelhecimento normal.
Há, porém, esperança. Hoje, os avanços em genética e em
biologia celular estão mudando o panorama conceitual da
doença de Alzheimer. A pesquisa se tornou altamente
colaborativa: no ano passado, por exemplo, mais de duzentos
pesquisadores da Europa e dos Estados Unidos trabalharam
juntos num estudo genético com 70 mil pacientes.[5] O esforço
levou à descoberta de onze novos genes ligados ao mal de
Alzheimer, e exércitos de cientistas continuam a se mobilizar
ao redor do mundo num esforço conjunto para desmascará-lo
e desarmá-lo. Este livro é, em parte, uma visão do trabalho
fascinante e tremendamente importante que eles realizam.
Isso, no entanto, não era suficiente para mim. Conforme o
tempo transcorria – à medida que fui passando dos estágios
de pós-graduado e doutor em neurociência ao de pesquisador
com pós-doutorado, dedicado à pesquisa independente em
neurodegeneração e orientador de meus próprios alunos –, eu
me convencia de que estudar o Alzheimer exigiria algo mais
que aquilo que poderia descobrir em laboratório. Um paradoxo
da pesquisa biológica é que seus praticantes invariavelmente
sucumbem a uma estranha forma de visão de túnel: quanto
mais mergulhamos num problema, mais distantes ficamos de
perceber seu alcance mais amplo. Eu quis conhecer outras
pessoas como meu avô, e suas famílias, gente que estivesse
lidando com o Alzheimer aqui e agora, para poder contar o
lado humano da doença junto com sua história científica.
Afinal, acima de tudo, o Alzheimer é uma doença que
afeta famílias. Seus sintomas envolvem quem está ao redor,
gerando perturbação emocional aos membros que não podem
fazer nada exceto ver entes queridos – com o coração ainda
batendo, a respiração ainda fluindo, os olhos ainda abertos –
irem embora lentamente e para sempre. Queria saber como os
outros lidavam com isso. Será que as histórias tinham alguma
semelhança com aquilo que minha família viveu? Para
encontrar respostas, procurei pacientes e famílias afetados
pela doença, incluindo pessoas com manifestação precoce do
mal, as quais, depois de herdá-la de seus pais, foram
obrigadas a decisões e sacrifícios inimagináveis ao longo da
vida.
Um dos primeiros pacientes que conheci, Arnold Levi,
tinha 84 anos de idade. Arnold representa um caso típico de
Alzheimer, e ouvi dele e de sua cuidadora, Danie, as
implicações assustadoramente tangíveis desse ataque ao
cérebro de Arnold. Começou devagar. Ele esquecia o mesmo
tipo de coisas que muitos idosos esquecem: nomes, datas,
pagar as contas, estocar a geladeira. Pequenas coisas. Coisas
corriqueiras. Ninguém deu muita importância, e Arnold deu
menos ainda. Mas, passados alguns anos, as pessoas
começaram, sim, a dar importância. Os amigos notaram um
declínio forte e irreversível em seu comportamento. Ele
precisava de ajuda para se vestir. Esquecia torneiras ligadas, o
fogão aceso, a porta da frente aberta. E, é claro, não o
deixaram mais dirigir.
E isso foi só o começo. Nos anos seguintes, Arnold ficaria
mais confuso e agitado. Seu nível cada vez maior de
esquecimento e a rápida deterioração das faculdades
cognitivas deixaram-no muito frustrado. Pessoas conhecidas
lhe pareciam completos estranhos. Passou até a enxotá-las
freneticamente de casa, assustado com os “intrusos”.
No fim, Arnold não será mais capaz de falar, comer, beber
nem deglutir. O máximo que um ente querido pode esperar de
uma pessoa que está sofrendo presa a uma cama é que tenha
uma leve ponta de compreensão ao receber um toque
carinhoso ou ouvir uma voz afetuosa. Totalmente
desconectado da realidade em seus últimos anos de vida,
Arnold provavelmente morrerá de subnutrição ou de
pneumonia, com a mente incapaz de se ater às regras mais
básicas de sobrevivência.
Essa é a assustadora realidade do Alzheimer. Os cientistas
falam do Alzheimer como se fossem detetives resolvendo um
crime – provas versus especulação, dedução versus suposição,
verdade versus falsidade. Colhemos cada pista que
conseguimos antes que as células cerebrais que estudamos se
desvaneçam no ar. Em encontros de cientistas, levantamos
questões sobre ressalvas e sobre relevância estatística. Mas
não é assim que o Alzheimer se mostra para as famílias. Para
nós, é algo aterrador e abstrato: um ladrão invisível, um longo
adeus que, agora sabemos, não é apenas envelhecer, mas que
a maioria das pessoas conhece muito mal. Nos encontros com
essas famílias, vi que elas queriam de mim respostas; ou seja,
o mesmo que eu queria delas.
Uma coisa era clara: como elas se dispunham a me dar
esclarecimentos, eu procuraria fazer o possível para retribuir
o favor. Passei a ler tudo a respeito da doença. Pesquisas e
trabalhos acadêmicos empilharam-se sobre minha mesa. Meu
e-mail ficou lotado de notícias e conteúdos das mais
respeitáveis publicações científicas. Contatei todos os meus
colegas cientistas para saber de que modo a área estava
mudando e para ficar em dia com a velocidade alucinante da
pesquisa. Viajei o mundo, visitei vários laboratórios,
entrevistei cientistas e falei com pacientes e famílias. Fiz eu
mesmo testes de memória. Coloquei à prova todos os poderes
de pensamento crítico de meus dez anos de formação
científica. Em suma, fiquei obcecado.

Este é um livro sobre o passado, o presente e o futuro do


Alzheimer. Comecei minha investigação bem do início, do
primeiro caso registrado, há mais de cem anos, até chegar à
pesquisa de ponta feita hoje. É uma história tão boa quanto
uma novela policial. Ela me levou à Alemanha do século XIX e
à Inglaterra do pós-guerra; às selvas de Papua-Nova Guiné e
aos laboratórios de testes de alta tecnologia do Japão; aos
Estados Unidos, à Índia, à China, à Islândia, à Suécia e à
Colômbia; e às altas torres rodeadas de nuvens das maiores
instituições da elite acadêmica. Os heróis são os cientistas
especialistas do mundo todo – com alguns deles tive o
privilégio de trabalhar – e os pacientes e as famílias
incrivelmente admiráveis que têm mudado a maneira como os
cientistas encaram o Alzheimer, revelando uma pandemia que
demoramos séculos para detectar e, acima de tudo, lembrando
a cada um de nós que jamais devemos considerar a memória
– nosso bem mais precioso, a faculdade que Jane Austen
chamou de “mais maravilhosa” de todas – algo garantido
para sempre.
Abbas não viveu muito tempo com a doença. No Irã, como
uma vela que se consome, sua mente em sete anos foi se
apagando e indo embora. Ele havia chegado a um destino
desconhecido, um lugar para onde cada paciente com quem
falei estava indo e para onde uma em cada três pessoas
nascidas em 2015 está fadada a ir também.[6] Penso nisso
quase todo dia. É o que me fez seguir em frente.
NOTA DO AUTOR

As histórias deste livro são reais. Alguns pacientes já haviam


tornado pública a situação de sua doença e, portanto,
concordaram com que eu usasse seus nomes verdadeiros.
Outros, porém, por questões de anonimato e porque o mal de
Alzheimer é estigmatizado em algumas partes do mundo,
pediram privacidade. Nesses casos, mudei nomes e detalhes
que permitissem identificá-los. Peço que o leitor respeite seu
direito à confidencialidade.
PARTE I
ORIGENS
1

O PSIQUIATRA DO
MICROSCÓPIO

Ah, velho caduco,


Que ainda quer mandar
Naquilo que desistiu de ter!
– Juro por minha vida,
Velhos tontos viram de novo crianças…
William Shakespeare, Rei Lear

Quando terminou sua fala, Alois dirigiu-se à plateia. Havia


cerca de cem convidados, o que geralmente garantia uma
discussão animada. Alois – franco e assertivo, com rosto
forte, bigode bem aparado, olhar penetrante e muito alto –
aguardou, confiante. Mas ninguém disse nada. Será que não
tinham entendido? O mediador da palestra, percebendo o
silêncio desconfortável, interveio: “Bem, meu caro colega
Alzheimer, agradeço suas observações, mas, claramente, não
há interesse em levantar questões”.
Era 3 de novembro de 1906. O dr. Alois Alzheimer,
psiquiatra de Munique, comparecera ao encontro dos
psiquiatras do sudoeste da Alemanha em Tübingen para
descrever o caso de uma senhora de 56 anos de idade,
portadora de um distúrbio peculiar e não explicado. O nome
dela era Auguste Deter.
Auguste fora levada a Alzheimer quatro anos antes pelo
marido, Karl, um ferroviário que passara os últimos oito
meses vendo o comportamento da mulher deteriorar-se. Os
dois estavam casados havia 28 anos, tinham uma filha e
levavam uma vida normal, saudável e feliz.
As coisas mudaram, porém, quando Auguste ficou
inexplicavelmente paranoico a respeito do relacionamento
entre Karl e uma vizinha deles. Mais perturbador ainda era o
severo declínio da memória de Auguste. Ela era a típica dona
de casa, por isso Karl ficou chocado ao vê-la negligenciar o
trabalho doméstico e cometer erros na cozinha. Nos meses
seguintes, Auguste passou a vagar sem rumo pelo
apartamento, escondendo posses da família e com um
discurso nefasto sobre a morte. Suas fantasias a levaram ao
pânico quando ela começou a acreditar que havia um condutor
de carruagem que tinha a intenção de invadir o apartamento.
Karl ficou desnorteado. Na época, pouco se ouvia falar de
doenças como aquela em pessoas da idade de Auguste, e
mesmo na população em geral, porque era raro em 1901
alguém viver muito além dos 60 anos. Perdido, Karl levou a
mulher a uma das clínicas psiquiátricas mais respeitadas do
mundo, o Hospital para Insanos e Epiléticos de Frankfurt, que
tinha um apelido sugestivo da postura adotada na época em
relação aos distúrbios mentais: “Castelo dos Doidos”.

A doença de Auguste é o primeiro caso relatado daquilo que


hoje conhecemos como mal de Alzheimer, a causa mais
comum de demência. Demência é um termo abrangente para
uma constelação de distúrbios cerebrais – como demência
vascular, demência corporal de Lewy e demência
frontotemporal –, todos envolvendo uma perda gradual de
vários aspectos da cognição, como memória, linguagem,
atenção, orientação e resolução de problemas. Costuma
manifestar-se como mudança de personalidade, depressão,
paranoia, agitação, delírios e até alucinações.
O grande número de faculdades afetadas gera muita
confusão quando nos defrontamos com uma vítima do
Alzheimer. Foi esse, com certeza, o caso de meu avô. Seus
quatro filhos, entre eles meu pai, nunca aceitaram realmente
o diagnóstico. Diziam que Abbas era muito mal-humorado e
excêntrico. Para eles, Alzheimer era algo abstrato – uma
nebulosa miscelânea numa mente que se desmanchava. Nossa
família com certeza não fazia muita ideia do que poderia
causar a demência e fazia menos ainda da existência de
subtipos. Sabemos hoje que afirmar a demência de alguém é
como dizer que uma pessoa tem câncer sem identificar o tipo
de tumor. Assim, do mesmo modo que melanoma é um tipo
de câncer, Alzheimer é um tipo de demência.
Sabemos hoje que o Alzheimer se diferencia de outros
tipos de demência por seu efeito único em partes do cérebro
que controlam o pensamento e a memória, assim como por
seu padrão característico de mudanças estruturais e químicas
que podem ser vistas em imagens do cérebro e em exames
post mortem –, um padrão que tem a aparência de uma morte
catastrófica de células nervosas, com placas e emaranhados
de proteínas tóxicas espalhados pelo cérebro. Placas, em
termos puramente biológicos, são proteínas aderentes que se
juntam nos espaços entre as células nervosas. Emaranhados
também são agregados de proteínas, mas se formam no
interior das células nervosas e têm uma aparência de fios.
Ambos são encarados como uma espécie de “lixo” molecular,
que compromete o funcionamento saudável do cérebro e
acaba levando ao Alzheimer. Na realidade, ainda não temos
inteira certeza do que são, de por que se formam nem de
como causam a doença. Isso precisa mudar urgentemente.
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se
que o Alzheimer responda por 70% de todos os casos de
demência.[1]
Ele levou, no entanto, muito tempo para chegar tão longe.
Durante séculos, achou-se que a doença mental fosse
obra de espíritos e deuses. No livro Deuteronômio, os antigos
hebreus interpretavam pensamentos desordenados como uma
maldição de Deus a todos os que Lhe desobedeciam: “O
Senhor os afligirá com loucura, cegueira e confusão mental”.
[2] A demência, mal compreendida, era encarada de modo
similar: os afetados por ela eram loucos ou simplesmente
estúpidos. Era uma época em que crenças infundadas tinham
força, e as pessoas tentavam tratar tais doenças por meio de
“trepanação”, abrindo buracos no crânio para libertar maus
espíritos. Filósofos gregos e romanos buscaram mudar isso
por meio da observação e do racionalismo científico.
Um dos relatos mais antigos do que poderíamos chamar
de demência é do matemático Pitágoras, do século VI a. C.,
que a descreveu como consequência inevitável da idade, um
período em que “a cena da existência mortal se fecha, após
uma grande extensão de vida, à qual, felizmente, poucos da
espécie humana sobrevivem. O sistema retorna à imbecilidade
da primeira época da infância”.[3] A palavra “imbecilidade”
vem do latim imbecillus, que significa “de mente fraca”. Para
Pitágoras, a vida humana acompanhava as estações – a
velhice seria o inverno; portanto, suas mudanças, apesar de
severas e desagradáveis, eram naturais. Outros achavam que
não era só isso.
Cícero, filósofo romano, foi um dos mais ardorosos
defensores da noção de que a demência afetava “apenas os
fracos de espírito e de vontade”.[4] Uma teoria equivocada,
claro, mas foi o primeiro indício de que a demência não era
um produto inevitável da idade avançada. Cícero levou a ideia
adiante, sugerindo que o exercício poderia até evitar tal
declínio, o que se revela altamente progressista, considerando
o que discuto adiante neste livro. Partindo da obra de Cícero, o
médico grego Aelius Galenus, mais conhecido como Galeno,
continuou a derrubar o saber convencional ao descrever
pacientes que sofriam do que ele chamou de morosis
(“lentidão mental”), idosos cujo “conhecimento das letras e
das artes está totalmente obliterado. Na verdade, eles não
conseguem mais nem se lembrar do próprio nome”.[5] Galeno
destruiu as visões antigas e irracionais criadas por seus
predecessores e redefiniu a demência como um problema
médico que merecia investigação mais profunda.
No entanto, o período que se seguiu foi quase desastroso.
A Idade Média assistiu a um retorno às explicações
sobrenaturais para a doença – a demência era um teste da fé,
um demônio a ser exorcizado, uma “consequência do pecado
original”,[6] e muitos dos que sofriam dela eram rotulados
como feiticeiros. Mesmo assim, as crenças judaico-cristãs
também inspiraram uma boa dose de pensamento
humanitário nos mais esclarecidos. Doenças cerebrais
começaram a ser vistas com compaixão, e o cuidado com os
doentes mentais se tornou uma obrigação religiosa.
Adotaram-se terapias racionais, como dietas, banhos e
remédios à base de ervas – folhas verdes, água de cevada e
leite, por exemplo, eram recomendados como substitutos da
carne vermelha e do vinho; outros defendiam uma mistura de
aloés, heléboro-negro e colocíntida.[7]
No início do Iluminismo, uma série de descobertas em
física, química e medicina – por Isaac Newton, Joseph
Priestley, John Dalton, Luigi Galvani, Alessandro Volta e
Edward Jenner – apontou a possibilidade de explicações
físicas para os fenômenos mentais. O filósofo francês René
Descartes achava que as experiências produziam pequenos
poros no cérebro, como agulhas formando um padrão de
orifícios numa toalha de linho.[8] David Hartley, físico inglês
do século XVIII, afirmou que as vibrações nervosas criavam
sensações e memórias e que vibrações violentas eram a causa
da doença mental.[9] Essas ideias eram vagas e incompletas,
mas se afastavam do misticismo e do sobrenatural.
Chegou-se a um momento importante quando o
psiquiatra francês Philippe Pinel se tornou o primeiro a
separar tipos específicos de distúrbios mentais do rótulo geral
de insanidade. Não era adequado, dizia ele, chamar esses
pacientes de “loucos”. No Hospital Bicêtre, em Paris, Pinel
pedia compaixão e não violência nos cuidados aos doentes
mentais. Passava horas conversando com seus pacientes e
insistia que deviam ser libertados de suas correntes de ferro.
Levado a estudar as doenças mentais após o suicídio de um
amigo íntimo, Pinel usou o termo dementia (démence,
“ausente da própria mente”) em 1797, inaugurando a era
moderna da psiquiatria.[10] Em 1838, seu aluno mais
talentoso, Jean-Étienne Esquirol, condenou exaltadamente
qualquer estigma remanescente: “Um homem demente
perdeu os bens de que costumava desfrutar; é uma pessoa rica
que empobreceu. Um idiota, ao contrário, sempre foi infeliz e
pobre”.[11]
Vinte e seis anos mais tarde, em 14 de junho de 1864,
nascia Alois Alzheimer.

Alzheimer cresceu na pequena cidade bávara de Marktbreit,


um lugar com casas de contos de fadas e ruas pavimentadas
de pedra, castelos romanos e jurisprudência católica. O pai,
Eduard Alzheimer, era um advogado que perdera a primeira
esposa por febre puerperal. Após um ano de luto, Eduard
casou-se com a irmã dela, Theresia, e o casal teve seis filhos.
Alois era o mais velho.
Em 1883, aos 19 anos, ele foi o primeiro da família a se
matricular numa escola de medicina e a conseguir uma vaga
na Universidade de Berlim, onde as mentes mais brilhantes da
medicina mundial já faziam história. Ali, em 1858, o erudito
de aparência humilde Rudolf Virchow possibilitou grandes
saltos na compreensão da biologia básica. Virchow
argumentava que as células, a unidade estrutural básica de
todos os organismos, eram as raízes de todas as doenças. “O
corpo”, escreveu ele, “é como um Estado de células em que
cada uma delas é um cidadão. A doença é meramente o
conflito entre os cidadãos do Estado, provocado pela ação de
forças externas”.[12]
Após cinco anos de estudos cercado por essas ideias, o dr.
Aloysius “Alois” Alzheimer obteve a licença do império
alemão para praticar medicina. Seu interesse era em
psiquiatria, então ele solicitou um cargo como interno no
Hospital Mental de Frankfurt e foi escolhido para o posto no
mesmo dia em que a solicitação foi recebida. Quando chegou
ao hospital, constatou que não faltava trabalho. O diretor,
Emil Sioli, precisava desesperadamente de ajuda depois de o
único médico-assistente ter se aposentado e seu substituto
ter aceitado um emprego em outro lugar. Aos 24 anos de
idade, Alzheimer tinha diante de si 254 pacientes e um
mentor exausto.
Apesar do aspecto magnífico da fachada, o interior do
hospital era totalmente diferente. Como a maioria das coisas
alemãs daquele tempo, ele pretendia exibir um padrão de
inventividade e, assim, tinha sido adotado o moderno
princípio de “não contenção” no tratamento dos pacientes,
proposto pelo psiquiatra inglês John Conolly para dar um
cuidado mais humano aos doentes mentais. Camisas de força
estavam proibidas. Mas, como Alzheimer descobriu, essa
abordagem não era isenta de problemas: a não contenção
significava também que não se podiam obrigar os pacientes a
se alimentar, tomar banho ou se limpar. E, com tantos deles e
uma equipe tão reduzida, as condições logo fugiram do
controle. Como ponderou Alzheimer,

por toda parte, pacientes xingando, cuspindo, sentados pelos


cantos, com modos repulsivos, vestes peculiares e
completamente inacessíveis ao médico. Os hábitos mais anti-
higiênicos são bastante comuns. Alguns pacientes têm os bolsos
cheios de todo tipo de lixo, outros têm pilhas de papéis e de
material para escrever escondidos por toda parte e em grandes
pacotes debaixo do braço. Quando alguém finalmente decide
seguir as regras de higiene e faz algo para eliminar a imundície,
não consegue avançar sem resistência e altos gritos.[13]

Alzheimer começou imediatamente a fazer mudanças.


Introduziu longos banhos em que os pacientes
particularmente incontroláveis conseguiam se tranquilizar;
consultórios arejados, onde os médicos podiam falar e
desenvolver um diálogo com os pacientes; e salas especiais
destinadas exclusivamente ao exame microscópico de tecidos
cerebrais. Nesse ambiente, Alzheimer mergulhou de cabeça na
pesquisa. Inspirado por seus anos na Universidade de Berlim,
passava horas ao microscópio, analisando centenas de
amostras de pacientes. A busca da origem biológica da doença
cerebral havia começado.
Mas Alzheimer precisava das ferramentas certas, e foi
isso exatamente que Franz Nissl, que compartilhava suas
opiniões, providenciou. Médico de Munique, com 29 anos de
idade, Nissl trabalhava com uma técnica que descobrira cinco
anos antes, quando era estudante. Utilizando uma variedade
de corantes químicos com nomes exóticos, como cresil violeta
e azul toluidina, Nissl tingia pequenas fatias de tecido
cerebral para ver se revelavam estruturas no cérebro que
ainda não tivessem sido detectadas. Produziu, com isso,
imagens impressionantes. Os detalhes de células nervosas –
tamanho, formato, posição e componentes internos – de
repente se tornaram visíveis ao olho humano em cores vivas.
As “manchas de Nissl” causaram sensação, e cientistas do
mundo todo passaram a usá-las para revelar uma série de
estruturas cerebrais. O próprio Alzheimer descreveu isso como
“extraordinário”.
Com a transformação que operou no hospital, valendo-se
do microscópio e tendo ao lado dele vários grandes
pensadores, a carreira de Alzheimer floresceu. Ele passou a
dar palestras pelo país, relatando casos bizarros de pacientes
e mostrando belas imagens de seus últimos exames ao
microscópio, usando as manchas de Nissl. Seus pares o
apelidaram de “psiquiatra do microscópio”.
Em 1894, uma mulher muito rica chamada Cecilie
Geisenheimer, viúva de um comerciante de diamantes, criou
coragem e pediu Alzheimer em casamento. Alzheimer a
conhecera na Argélia, aonde fora enviado a fim de tratar do
marido dela, Otto Geisenheimer. Otto e Cecilie viajavam pelo
norte da África numa expedição científica quando ele adoeceu
de paresia geral (distúrbio neuropsiquiátrico causado pelo
estágio avançado da sífilis). A situação era grave, e então foi
pedido a Alzheimer, que já desfrutava de ótima reputação, que
acompanhasse o casal em seu retorno à Alemanha. Eles
conseguiram chegar ao sul da França, quando Otto faleceu,
num hospital em St. Raphael. Nos anos que se seguiram,
Alzheimer cuidou da viúva de Otto, e os dois ficaram
próximos. Cecilie era uma “mulher muito instruída e
extremamente bondosa”, observou mais tarde uma de suas
netas.[14] Os dois se casaram em 14 de fevereiro de 1895 e
tiveram três filhos. A felicidade de Alzheimer, profissional e
pessoal, alcançara o auge.

Seis anos mais tarde, aos 41 anos, Cecilie morreu,


provavelmente de doença renal. Alzheimer ficou arrasado. A
vida correra muito bem até ali, mas então ele se via sozinho,
com três filhos pequenos para criar. Sua irmã solteira,
Elisabeth, assumiu a função.
Passaram-se nove meses. Em 26 de novembro de 1901, o
enlutado Alzheimer trabalhava com dedicação no hospital.
Mergulhara no trabalho como nunca havia feito, atendendo a
mais pacientes e trabalhando até tarde da noite. Mal sabia ele
que a paciente que faria seu sobrenome ecoar pela história
estava então sentada à sua frente, almoçando couve-flor e
carne de porco.
A recém-internada Auguste Deter deixava Alzheimer
intrigado. Uma hora, parecia tranquila e lúcida; no momento
seguinte, assustada e confusa, vagando pela ala arranhando o
rosto dos outros pacientes. Alzheimer fazia longas entrevistas
com ela, pedindo que identificasse uma série de objetos: um
lápis, um livro, um molho de chaves. Essas pequenas
confusões costumam ser as coisas que marcam a mente
daqueles que começam a observar o início do Alzheimer num
ente querido: as chaves do carro aparecem na geladeira;
roupas, no armário da cozinha; objetos como chaleiras e
cartas desaparecem e depois são encontrados nos lugares
mais inesperados. Quando solicitada a escrever seu nome,
Auguste começava com “dona”, mas esquecia o resto – algo
que Alzheimer nunca havia visto. Ele, de início, chamou isso
de “distúrbio amnésico de escrita”.
Nos meses seguintes, Auguste foi ficando cada vez mais
desorientada, esquecida e mentalmente perturbada. De modo
assustador, ela com frequência olhava bem nos olhos de
Alzheimer e repetia a frase: “É como se eu tivesse perdido a
mim mesma”.
Alzheimer estava intrigadíssimo. A condição de Auguste
encaixava-se em descrições anteriores de demência, de um
estado de confusão que ainda não dispunha de explicação
melhor que o envelhecimento normal. Mas, sem dúvida, aos
51 anos, aquela mulher era jovem demais para isso. Ele a
examinava todos os dias, procurando pistas sutis em seu
comportamento que lançassem luz no distúrbio subjacente.
Mas a condição de Auguste se deteriorou a ponto de
Alzheimer não obter mais nenhum vislumbre significativo em
seus exames. Em maio de 1902, a entrada final de sua ficha
médica registra: “Auguste D. continua hostil, grita e agride
assim que alguém tenta examiná-la. Também grita
espontaneamente e às vezes por horas seguidas, então precisa
ser contida na cama. Quanto à comida, não segue mais os
horários prescritos. Formou-se uma bolha em suas costas”.
[15]
Depois de ter feito tudo o que era possível em relação a
esse distúrbio tão impenetrável, Alzheimer seguiu adiante.
Não poderia extrair muito mais de Auguste enquanto ela
continuasse viva. E havia recebido uma oferta de emprego na
clínica do mundialmente famoso psiquiatra Emil Kraepelin,
em Munique. Depois de quinze anos, Alois deixava o Castelo
dos Doidos de Frankfurt.
Sábia decisão. Embora apenas seis anos mais velho que
Alzheimer, Kraepelin ganhara fama internacional com a
publicação de vários livros de psiquiatria, nos quais declarava
sua convicção de que todos os distúrbios mentais tinham
origem biológica – uma conclusão para a qual o próprio
Alzheimer já se encaminhava.
Essa ideia, no entanto, encontrava resistência. As teorias
de Sigmund Freud já haviam dominado tanto a atenção do
público quanto a imaginação científica na Alemanha, e com
isso originou-se uma divisão no meio científico que acabaria
levando Alzheimer a perder sua plateia em novembro de 1906.
Imaginativas e muito bem articuladas, as ideias de Freud
sobre como a mente funciona e por que ela sofre perturbações
eram muito atraentes. A repressão na infância, o complexo de
Édipo, o id, o ego e o superego eram apenas alguns dos
engenhosos conceitos que Freud expunha para explicar a
fonte das doenças psiquiátricas – que, segundo ele, poderiam
ser completamente remediadas usando a sutil arte da
psicanálise. Numa época em que existia tão pouca esperança
de cura para as doenças mentais, não surpreende que a nova
visão do médico austríaco encantasse tanta gente.
Em Frankfurt, Sioli ficara de olho na paciente mais
importante de Alzheimer. A mente exilada de Auguste, no
entanto, chegava ao fim de sua jornada. Em 6 de junho de
1906, Alzheimer foi informado da morte dela. Pediu que o
cérebro de Auguste lhe fosse enviado para um exame post
mortem em seu novo laboratório em Munique.

A primeira coisa que Alzheimer notou naquela bolinha de


tecido macia e esbranquiçada – agora na bancada de seu
laboratório – foi como era pequena. Havia uma grande perda
de tecido cerebral em todo o córtex – a camada superior do
cérebro –, e isso parecia ser o resultado de uma extinção
catastrófica de células nervosas. Em volta dessas ruínas
biológicas, havia também o que pareciam ser cicatrizes
formadas por outros tipos de células. Quando Alzheimer
examinou ao microscópio, apareceu o presságio mais
espantoso de todos.
Salpicadas por todo o cérebro havia partículas escuras de
uma substância desconhecida. Dava a impressão de que elas
haviam se inserido nos espaços entre as células nervosas.
Algumas eram maiores que as células em volta, outras,
menores. E, ao contrário da forma murcha das células
cerebrais mortas, essas partículas tinham uma textura
irregular, fragmentada, que claramente indicava tratar-se de
entidades de outro tipo. Em que consistiam essas partículas –
ou placas, como vieram a ser chamadas mais tarde – e de
onde provinham: esse era o mistério. Alzheimer chamou-as
de aufbaum productif (“produtos acumulados”).
O que elas revelavam, ou pelo menos sugeriam
fortemente, em sua opinião, era uma genuína evidência
biológica de um distúrbio cerebral até então considerado
puramente psicológico. Mais determinado que nunca,
Alzheimer continuou a examinar as amostras, nas quais
descobriu outra intrigante peculiaridade. No meio dos restos
de células nervosas mortas, havia uma segunda substância
escura. Essa era menos grumosa e mais em formato de fios.
Eram emaranhados de material que se estendiam para dentro
da carcaça da célula morta. Não estava claro se era o mesmo
inimigo num uniforme diferente ou uma espécie totalmente
diferente de adversário.
Quando Alzheimer mostrou seus achados a Kraepelin, os
dois perceberam que tinham algo importante em mãos.
Clinicamente, a doença de Auguste parecia uma forma de
demência, mas o padrão extremamente bizarro e singular de
patologia sugeria que era uma doença diferente. Ansioso para
compartilhar a descoberta com o mundo, Alzheimer começou
a se preparar para o Encontro dos Psiquiatras do Sudoeste da
Alemanha, que seria realizado dali a alguns meses.
Ouviam-se murmúrios de vozes e rangidos de cadeiras
enquanto crescia a multidão de pesos pesados da
intelectualidade no velho saguão da universidade. Talvez
Alzheimer estivesse ansioso em relação à apresentação, mas
não deixou transparecer – ponto positivo, claro, considerando
que a plateia incluía figuras como o legendário Hans
Curschmann, descobridor de uma doença genética muscular
conhecida hoje como distrofia miotônica; Robert Gaupp, que
contribuiu com um trabalho inovador sobre a psicose com seu
estudo do assassino em série alemão Ernst Wagner; e Carl
Jung, o mais leal dos apóstolos de Sigmund Freud e que logo
ficaria famoso como sucessor da psicologia freudiana. Mas
nenhum deles era capaz de criar tanta tensão quanto o
próprio presidente do encontro: Alfred Hoche, um homem de
triste fama, que acreditava que os doentes mentais deviam ser
mortos, já que não geravam benefício à sociedade (suas
encantadoras ideias mais tarde foram ampliadas para incluir
os “racialmente inferiores”, dando aos nazistas a justificativa
científica para suas atrocidades). Mesmo assim, Alzheimer
estava confiante de que seus achados despertariam interesse
e, depois de respirar fundo, começou sua palestra, intitulada
“Sobre uma doença peculiar do córtex cerebral”.

De um ponto de vista clínico, o caso de minha Auguste D. já


oferecia um quadro distinto, que não permitia enquadrá-lo em
nenhuma das doenças conhecidas.
[…] Sua memória estava severamente comprometida. Se alguém
lhe mostrava objetos, em geral ela conseguia nomeá-los
corretamente, mas logo depois esquecia tudo de novo.
[…] Espalhadas por todo o córtex, especialmente numerosas nas
camadas mais superiores, era possível encontrar lesões do
tamanho de sementes de milhete, caracterizadas pelo depósito
de uma substância peculiar no córtex cerebral.
[…] Considerando o quadro geral, temos claramente diante de
nós um processo de doença distinto.[16]

O silêncio que se seguiu foi decepcionante, mas previsível.


A neurociência vivia ainda sua infância, e os cientistas
estavam às voltas com os conceitos da psicanálise freudiana.
De fato, o restante do encontro foi dedicado em grande parte
às ideias de Freud, com intensas discussões. E, embora o
mediador de um encontro costume socorrer um orador
quando ele se vê envolvido numa situação embaraçosa como
essa, não é de admirar que Hoche, com seu viés mental
eugênico, se mantivesse em silêncio. As minutas do encontro
descreveram a apresentação de Alzheimer como
“inapropriada para uma exposição curta” – bem distante,
portanto, da acolhida que ela merecia.
A verdade é que a ciência tem a má reputação de não
aceitar bem as novas ideias. Como cientistas, gostamos de
pensar que somos tranquilos, objetivos, defensores imparciais
das evidências. Mas, se uma evidência foge muito do
paradigma, a ciência costuma descartar o trabalho de uma
vida de muitas pessoas de valor. Isso vale tanto para hoje
quanto para 1906.
Alzheimer morreu em 1915, de doença cardíaca, aos 51
anos. Nos anos que se seguiram ao encontro de Tübingen,
continuou suas investigações e identificou quatro outros casos
similares aos de Auguste. Em 1910, Kraepelin reconheceu os
esforços de Alzheimer em seu último livro sobre psiquiatria, o
Manual de psiquiatria, no qual a expressão “mal de Alzheimer”
foi usada pela primeiríssima vez.
A importância do trabalho de Alzheimer não deve ser
subestimada. Ao vincular o estado físico do cérebro de
Auguste aos fatos desconcertantes de seu comportamento,
Alzheimer desafiou colegas a pensar de modo diferente. Em
vez de se ancorar na psicologia, ele deixou claro que a
demência pode refletir enigmas mais profundos da biologia. E
o que quer que a doença de Alzheimer fosse, era um enigma
que clamava por uma solução.
2

COMPREENDER
UMA EPIDEMIA

O historiador da ciência pode ser tentado a


exclamar que, quando os paradigmas mudam,
o próprio mundo muda com eles.
Thomas Kuhn, A estrutura das
revoluções científicas, 1962

Nas décadas que se seguiram à primeira exposição pública que


o bávaro Alzheimer fez da doença que levaria seu nome,
cientistas, patologistas e psiquiatras ainda estavam em
conflito em relação ao que ele havia realmente descoberto.
Alzheimer com certeza encontrara um padrão singular de
patologia cerebral, com placas e emaranhados “peculiares”
espalhados entre as ruínas de células nervosas mortas.
A dificuldade, porém, era que as assim chamadas “marcas
distintivas” do mal de Alzheimer se encontravam também no
cérebro de pessoas que não haviam apresentado anomalia
mental durante a vida. Na realidade, os exames post mortem
revelavam que um quarto das pessoas com mais de 60 anos
desenvolvia placas e emaranhados, embora estivessem
mentalmente bem ao morrer. Auguste Deter, por sua vez,
tinha apenas 56 anos. Será que o cérebro dela sofria algum
tipo de envelhecimento acelerado? Nesse caso, o trabalho da
vida de Alzheimer assentava-se em terreno movediço, pois
dificilmente alguém poderia chamar o envelhecimento
cerebral de “doença”.
E nisso residia o problema. Ao contrário do câncer ou de
doenças infecciosas como a tuberculose ou a varíola, a
demência não parecia ter nenhuma aberração óbvia a ser alvo
de uma terapêutica, nenhum tumor maligno ou patógeno
externo para combater. Parecia que as células cerebrais
simplesmente secavam por vontade própria. Para muitos, isso
tornava o quebra-cabeça insolúvel. Do mesmo modo que as
causas das doenças haviam sido ocultadas pela mitologia e
pela superstição durante a infância da medicina, o mal de
Alzheimer ficava escondido sob a cortina de fumaça do
envelhecimento.
Frustrados com essa nova onda de incerteza, em meados
da década de 1920 os apoiadores de Alzheimer partiram para
enfrentar a questão de uma vez por todas. Se o mal de
Alzheimer era de fato uma doença, a primeira coisa a fazer
era definir os sintomas. Um desses apoiadores era Ernst
Grünthal, psiquiatra polonês formado por Kraepelin e mais
tarde obrigado a fugir da Alemanha devido à ascendência
judaica e que em 1926 descreveu o que considerava os traços
mais indispensáveis da doença. Entre eles, perda gradual da
memória, alterações da percepção, descuidos no trabalho e na
aparência, desorientação em termos de lugares e tempo,
perda de vocabulário e fala arrastada, dificuldades de
compreensão, extrema irritabilidade, falta de asseio e
movimentos desordenados.[1]
Não é de admirar que, com uma série tão variada de
sintomas, a obra de Grünthal não se sustentasse muito bem.
Os pacientes costumavam ter diferentes gradações desses
sintomas e a ausência total de outros. Partindo disso, outros
psiquiatras sugeriram que o Alzheimer e a demência eram a
mesma coisa – com a diferença de que o primeiro se
mostraria mais severa e teria manifestações mais precoces.
Outros acreditavam na existência de vários subtipos de
Alzheimer, dependendo da personalidade e do ambiente do
paciente. Começaram, então, a surgir limites de idade vagos e
arbitrários. A idade de 55 anos passou a ser vista como o
limite superior para diagnosticar o Alzheimer, e qualquer
coisa acima disso seria demência. Na década de 1940, o limite
foi elevado para 65, depois para 70 – limites tão nebulosos
que parecia impossível haver consenso para categorizar a
doença.
Os seguidores de Freud se apegaram ao paradoxo,
usando-o para reafirmar a insignificância das causas
biológicas e enfatizar, ao contrário, a centralidade das
premissas freudianas. A demência deveria ter como causa
“fatores de natureza mais pessoal”, disse, em 1941, David
Rothschild, psiquiatra americano formado em psicanálise.[2]
A confusão resultante abalou bastante a confiança da
escola Alzheimer de pensamento e ameaçou mandar a
pesquisa sobre demência de volta ao período de trevas, ainda
mais numa época em que os hospitais psiquiátricos da Europa
e dos Estados Unidos assistiam a uma dramática elevação no
número de pacientes internados com a doença. “Nossas
instituições correm o risco de se tornar, com o tempo,
grandes enfermarias, com seções relativamente pequenas
para pacientes mais jovens com distúrbios curáveis”, advertiu
Richard Hutchings em sua fala de 1939 como presidente da
Associação Americana de Psiquiatria.
Diante de uma iminente crise de saúde pública, ficou
imperativo refocalizar a atenção do mundo sobre o problema.
Era hora de introduzir uma nova geração de cientistas.

Para que serve estudar isso?, pensou Michael Kidd, ao sair do


encontro. Ele queria discutir seus mais recentes achados de
pesquisa sobre a retina – aquele seu arranjo simples, mas
elegante, de células em camadas o cativara –, e agora seu
orientador queria que ele estudasse o cérebro usando uma
nova e complexa ferramenta chamada microscópio eletrônico.
Isso foi em outubro de 1961. Kidd, médico que concluía
pesquisa de neurociência na University College London,
estava bem relutante em aceitar aquele conselho de carreira.
Educado em Ashford, pequena cidade no condado de Kent,
Kidd fizera parte da Royal Air Force como auxiliar de sala de
cirurgia antes de estudar medicina e assumir um cargo de
pesquisador na prestigiosa universidade. Com seu contrato
chegando ao fim, sua única opção era solicitar um emprego
no Hospital Maida Vale, no norte de Londres, onde se
pretendia usar a nova tecnologia para estudar uma forma de
demência chamada mal de Alzheimer, o que quer que fosse
isso – antes da entrevista, ele precisou se informar melhor a
respeito.[3]
Robert Terry não era tão relutante. Dez anos mais velho
que Kidd, já passara vários anos em Paris aprendendo a usar o
microscópio em sua formação para patologista. Servira na
Segunda Guerra Mundial na 82a Divisão Aerotransportada.
Colegas o descreviam como alguém “durão”, “sério”,
“objetivo”.[4] Agora, na Escola de Medicina Albert Einstein no
Bronx, em Nova York, estava ansioso para testar o
microscópio em alguma coisa original. E era exatamente
assim que ele encarava o Alzheimer – como um desafio
virgem, algo a que ninguém mais na área dava atenção (até
onde ele sabia).
Com três metros de altura e pesando meia tonelada, o
micros-cópio eletrônico parece mais um periscópio de
submarino que um microscópio comum. É tão grande que
requer uma sala só para ele, na maioria dos laboratórios.
Antes de sua invenção, na década de 1930, os cientistas
dependiam do microscópio convencional, inventado pelo
biólogo holandês Antonie van Leeuwenhoek (que o usou para
descobrir as células vermelhas do sangue). O microscópio
óptico capta a luz do espectro visível por meio de um sistema
de lentes e pode ampliar objetos até mil vezes. O microscópio
eletrônico (ME), inventado pelos físicos alemães Ernst Ruska
e Max Knoll, usa um feixe de elétrons e pode ampliar até 2
milhões de vezes – aumento de 2 mil vezes em relação ao que
era previamente possível. Em 1937, o físico húngaro Ladislaus
Marton começou a usá-lo para fazer fotos de espécies
biológicas e publicou as primeiras imagens de ME de
bactérias. Pouco depois, outros capturaram instantâneos de
asas de mosca, vírus e células da pele.
Para a pesquisa do Alzheimer, foi revolucionário. Se o
microscópio óptico fazia as células do cérebro parecerem uma
coleção de planetas no céu noturno, o microscópio eletrônico
era um satélite mapeando nesses corpos celestes os
continentes, as cadeias de montanhas e as cidades. A técnica
se estabeleceu com força nos laboratórios europeus e
americanos bem a tempo de Kidd e Terry examinarem os
detalhes da paisagem de um cérebro com Alzheimer.
Trabalhando separados, pegaram amostras de tecido
cerebral de pacientes com Alzheimer vivos e as utilizaram
para apreciar as placas e os emaranhados ampliados.[5]
Nenhum dos dois imaginava o que encontraria. À medida que
direcionavam a chuva de elétrons, uma silhueta escura e
fantasmagórica se tornava visível. A antes distante e estranha
placa do Alzheimer não parecia mais uma dispersão de
pequenas partículas inócuas. Era uma enorme massa de
filamentos pretos entrelaçados, cruzando-se caoticamente
como uma malha de arame farpado. O que quer que fosse,
com certeza parecia capaz de espalhar a destruição.
Fragmentos de células nervosas jaziam espalhados em seu
rastro, enquanto outras células pareciam ter sido perfuradas
por fragmentos dos próprios fios escuros.
Examinando melhor a catástrofe, os microscopistas logo
chegaram aos estranhos emaranhados de material que
pareciam sufocar as células a partir de dentro. E quase
imediatamente ficou claro que se tratava de outro tipo de
adversário. Os filamentos se retorciam e enrolavam em volta
deles mesmos de maneira impressionantemente ordenada,
formando curiosas hélices muito parecidas com a hélice dupla
do DNA, descoberta por James Watson e Francis Crick apenas
uma década antes.
“Se você quer entender a função”, segundo a famosa frase
de Crick, “estude a estrutura”. Seguindo essa linha, Kidd e
Terry começaram a observar a arquitetura atômica das placas
e dos emaranhados, comparando-a com o que já se sabia a
respeito do comportamento das moléculas orgânicas. Sem ter
ideia disso, haviam feito uma importante incursão no
florescente campo da bioquímica.

Os dois microscopistas concordavam que os componentes das


placas lembravam muito uma substância chamada amiloide. O
termo deriva do latim amylum, “amido”, combinado com o
sufixo grego oide, “similar a”, e foi cunhado por Rudolf
Virchow, em 1854, quando ele equivocadamente identificou a
substância como um tipo de açúcar. Na época em que Kidd e
Terry começaram a investigação, já havia sido descoberto que
os amiloides são, na realidade, compostos de proteínas.
Proteínas são os burros de carga químicos da vida.
Existem milhares de tipos diferentes delas dentro de cada
célula do corpo. Algumas são pequenas e simples e cuidam de
tarefas de rotina, como manter a estrutura da célula; outras
são grandes e complexas e desempenham vários papéis em
tarefas ligadas à mobilidade das células, à comunicação e à
proteção contra o câncer. Construídas por uma cadeia de
aminoácidos dobrada num elaborado formato tridimensional,
as proteínas são os “atores” da célula, enquanto os genes são
simplesmente os fornecedores do “texto” ou das instruções
necessárias para criá-los. Em outras palavras, nossos genes
concebem a vida, mas são nossas proteínas que a constroem.
Ocasionalmente, porém, uma proteína pode apresentar mau
funcionamento, perder o rumo e se instalar como depósito
dentro ou em volta de órgãos do corpo. Por volta da década de
1960, pesquisadores começaram a notar uma intrigante
prevalência desses depósitos de amiloides em diversos
distúrbios, como diabetes, doença renal e alguns problemas
cardíacos. Ao que parece, o Alzheimer teria que ser
acrescentado à lista.
Os microscopistas, no entanto, não chegaram a um
consenso quanto à estrutura dos emaranhados. Kidd,
convencido pela impressionante semelhança deles com o
DNA, chamou-os de “pares de filamentos helicoidais”. Terry,
por sua vez, acreditava que cada emaranhado era um material
em forma de tubo retorcido e chamou-o de “neurotúbulo
retorcido”. Eu, de minha parte, ao vê-los no laboratório,
penso muitas vezes que podem ser as duas coisas. Parece
trivial, mas chegar à resposta certa era fundamental – foi
esse tipo de especulação que ajudou os cientistas a
compreender como os vírus se comportam.
Nos treze anos seguintes, nenhum dos dois
microscopistas chegou a uma conclusão a respeito de qual das
interpretações seria correta. Então, em 1976, usando uma
combinação do mais sofisticado microscópio eletrônico com
os avanços da bioquímica, Terry descobriu que Kidd estava
certo: os emaranhados eram de fato um estranho filamento
em dupla hélice, de estrutura similar à do DNA.
Conhecer o formato dos emaranhados foi importante
porque esclareceu que eram fundamentalmente diferentes das
placas, de formato esférico e com camadas de amiloide
dispostas umas sobre as outras, como degraus de uma escada.
Isso lançou as bases para outras questões a respeito da relação
entre as placas e os emaranhados. Qual dos dois surge
primeiro? Será que um deles é a causa do outro? Ambos são
necessários para causar a doença?

Tudo o que restava fazer era remover o véu do


envelhecimento. “Atender à exigência de que a senilidade
fosse levada a sério envolveu reestruturá-la como problema
científico, mais que social”, escreveu o historiador da ciência
Jesse Ballenger. “A pesquisa precisava focar em algo mais que
o processo de envelhecimento; precisava tratar de algo real e
imediato – uma doença assustadora.”[6] Em outros termos,
não importava que o Alzheimer estivesse associado ao
envelhecimento. Era uma doença que precisava ser
identificada e definida com clareza. Para isso, tinha-se que
estabelecer uma correlação entre o Alzheimer e a patologia
cerebral: os cientistas precisavam provar que ele podia ser
visto e medido no cérebro.
Não era tarefa fácil. A biologia do envelhecimento cerebral
continua sendo um dos maiores mistérios da neurociência.
Cérebros saudáveis encolhem e ficam mais leves em cerca de
10% entre os 50 e os 80 anos de idade. Algumas células
cerebrais morrem naturalmente como parte desse processo,
mas a maioria apenas encolhe e funciona mais devagar – e é
por isso que as pessoas idosas experimentam leves
esquecimentos e às vezes têm dificuldades com palavras e
tarefas do dia a dia. Ainda não está claro por que as placas e
os emaranhados podem também se acumular durante o
envelhecimento normal. O maior enigma dos primeiros
pesquisadores, portanto, era o fato de que algumas pessoas
desenvolviam placas e emaranhados, mas continuavam
imunes ao Alzheimer.
Em 1966, um grupo de pesquisa inglês na Universidade de
Newcastle, liderado pelo húngaro Martin Roth, concebeu um
estudo justamente para isso. Roth acreditava que as tentativas
de ligar as placas e os emaranhados à manifestação física do
Alzheimer fracassaram principalmente porque o problema
havia sido abordado de maneira equivocada. Realizar
autópsias nos cérebros primeiro e depois tentar
retrospectivamente juntar as peças e formar um quadro
clínico de como deviam ser os pacientes quando estavam
vivos era para ele um erro. E também era não científico: o
quadro clínico dos pacientes com Alzheimer baseava-se em
registros hospitalares, escritos por pessoas que, apesar dos
melhores esforços, iriam inevitavelmente compor quadros
diferentes do mesmo paciente. Era preciso recorrer a um
método mais objetivo, que medisse com precisão um caso
suspeito de Alzheimer durante a vida, acompanhasse o
cérebro até a autopsia e só então procurasse correlações
biológicas.
Ele foi buscar ajuda com o patologista Bernard Tomlinson
e o psiquiatra Gary Blessed, que, assim como Roth, achavam
que a demência estava sendo largamente ignorada porque os
métodos para defini-la eram pouco sofisticados. O trio
começou, então, a elaborar uma “pontuação da demência”:
um teste para avaliar a capacidade cognitiva de um paciente.
A cada seis meses, pediam a um parente próximo do paciente
que calculasse a pontuação de seu ente querido numa bateria
de questões sobre hábitos cotidianos, tarefas domésticas,
alterações de personalidade e de memória. Por exemplo,
quanto os pacientes eram capazes de lidar com pequenas
quantias de dinheiro? Ou de se lembrar dos itens de uma lista
do supermercado? Conseguiam comer e se vestir sem ajuda?
Lembravam em que ano havia começado a Segunda Guerra
Mundial? Ou quem era o atual primeiro-ministro? Ponto
crucial era que o estudo incluía pacientes idosos considerados
cognitivamente normais, a fim de descobrir quais sintomas
estavam ligados ao Alzheimer e quais eram apenas
esquecimentos próprios da idade avançada. Quando o cérebro
desses pacientes ia para a autópsia, os pesquisadores
contavam as placas e comparavam a severidade da formação
delas com as pontuações de demência que haviam registrado
nos últimos anos de vida do paciente.
Os resultados falavam por si: havia uma conexão
irrefutável entre as pontuações de demência e a contagem de
placas. Quanto mais altas as primeiras – você adivinhou –,
maior era a segunda. Num trabalho acadêmico de referência
publicado na Nature, Roth, Tomlinson e Blessed declaravam
que “as placas estão longe de ser irrelevantes para a patologia
dos distúrbios mentais da velhice: a densidade de sua
formação no cérebro revelou-se altamente correlacionada às
medições quantitativas da deterioração intelectual e de
personalidade dos sujeitos idosos”.[7]
Mais importante ainda, eles descobriram que o
envelhecimento sozinho não era suficiente para explicar o
número de placas em pacientes com Alzheimer. Com um ar de
modéstia que hoje parece excessivamente cauteloso,
concluíam o relato afirmando que “os fatos sugerem que
[placas] e processos relacionados podem também merecer
investigação com a ajuda de técnicas mais precisas que as
empregadas nesse estudo”.
O filósofo da ciência do século XX Thomas Kuhn observou
que as grandes descobertas científicas raramente ocorrem de
maneira regular, passo a passo. Ao contrário, diz ele,
acontecem como “mudanças de paradigma”, com “uma visão
conceitual do mundo substituída por outra”.[8] O dedicado
trabalho ao microscópio de Kidd e Terry, combinado com a
grande revelação da doença feita por Roth, Tomlinson e
Blessed, fez justamente isso no caso da demência. Ao retratar
as placas e os emaranhados com destaque em relação ao resto
do cérebro e combinando a inovação com um cuidadoso
exame e com boa ciência, produziram uma reviravolta na
maneira de pensar a definição e a abordagem do problema.
Deixaram claro que os que tinham Alzheimer sofriam de uma
doença não menos urgente que o câncer ou o infarto. Pois, se
pessoas com outras doenças da idade avançada mereciam
reconhecimento e ação, então as afetadas por Alzheimer
também. O resultado foi a revalorização de uma empreitada
até então considerada fútil.
Não demorou para que outros se posicionassem, entre
eles o médico e cientista Robert Katzman, que, inspirado pela
batalha de sua sogra com a doença, tornou-se um firme
ativista da pesquisa do Alzheimer. Num editorial histórico
publicado em 1976 nos Archives of Neurology, intitulado “A
prevalência e malignidade da doença de Alzheimer”,
argumentou que já era hora de parar de conceber o Alzheimer
e a demência como entidades nosológicas distintas.
“Nem o clínico, nem o neuropatologista, nem os
operadores de microscópios eletrônicos podem distinguir
entre os dois distúrbios, exceto pela idade do paciente”,
escreveu Katzman. “Acreditamos que é hora de abandonar a
arbitrária distinção de idade e adotar uma única designação,
doença de Alzheimer.”[9] Nesse contexto, propôs que o
Alzheimer era uma doença biológica que ocorria ao longo de
um contínuo etário. Eram raros os casos surgidos entre a
meia-idade e os 60 anos, e era previsível o aumento da
probabilidade nos dez anos a partir dessa faixa.
Muitos cientistas concordaram, e essa nova aceitação
destacou o Alzheimer como um “grande matador” – a quarta
causa de morte nos Estados Unidos – e algo muito mais
preocupante do que se pensava. Com a população mundial
envelhecendo consistentemente, o Alzheimer podia, então,
ser visto pelo que de fato é: uma epidemia global inevitável.
3

UM REMÉDIO PARA
A MEMÓRIA

A vida toda é química.


J. B. van Helmont, Ortas medicinae, 1648

Em 5 de novembro de 1986, numa proclamação para elevar o


conhecimento sobre o Alzheimer, o então presidente dos
Estados Unidos Ronald Reagan dirigiu-se ao grande público:
“Ainda não há cura nem tratamentos […], mas por meio de
pesquisa esperamos superar o que hoje sabemos tratar-se de
uma doença”.[1] Para os cientistas que haviam trabalhado
tanto tempo a fim de provar que o Alzheimer não é um
aspecto normal do envelhecimento, esse reconhecimento
público da epidemia foi um momento marcante. Três anos
antes, o presidente Reagan declarara novembro Mês Nacional
da Doença de Alzheimer nos Estados Unidos. O próprio
Reagan sucumbiria mais tarde ao Alzheimer.
No mesmo dia 5 de novembro de 1986, o consultório de
William Summers, neurocientista da Universidade da
Califórnia do Sul, em Los Angeles, recebeu uma enxurrada de
telefonemas da imprensa. Tinham em mãos uma cópia
antecipada do artigo do New England Journal of Medicine que
Summers estava prestes a publicar, no qual afirmava a
existência de um tratamento para a doença de Alzheimer.
As tentativas recentes de compreender o cérebro envolvem
principalmente o dividir em partes constituintes, examinar
essas partes e depois encaixá-las numa estrutura teórica mais
ampla – procedimento conhecido como reducionismo.
Embora muitos acreditem hoje que é hora de abandonar essa
maneira de pensar, já que o cérebro vem se revelando mais
complicado que a soma de suas partes, o reducionismo
permitiu juntar enorme volume de conhecimento que
sustenta boa parte da pesquisa para a cura do Alzheimer.
Em termos gerais, o cérebro é composto por dois tipos
principais de células: neurônios e glias. Os neurônios, isto é,
as células nervosas do cérebro, são células elétricas que
enviam mensagens químicas umas às outras em pontos de
contato especializados, chamados sinapses. Os neurônios são
muitas vezes comparados a árvores numa densa floresta ou a
fios de uma rede de telecomunicações. Você pode vê-los
também como especialistas em mídias sociais: cada neurônio
é como uma pessoa cercada por 85 bilhões de “amigos”, que
são parte de uma “rede” de conexões sinápticas com um
poderio de 100 trilhões. Isso significa que, a cada segundo,
bilhões de neurônios enviam trilhões de mensagens
sinápticas pelos mais profundos recessos de nossa mente.
As glias (termo grego para “cola”) são células não
elétricas que protegem e sustentam os neurônios. Pensava-se
que elas não faziam muito mais que isso – daí a denominação
depreciativa. Mas existe agora boa evidência de que as glias
desempenham papéis bem mais importantes no cérebro, e
muitos neurocientistas na linha de frente da pesquisa do
Alzheimer ocupam-se agora em decifrar esses papéis,
apostando na possibilidade de explorá-los terapeuticamente.
Segundo o biólogo britânico Lewis Wolpert, a melhor
maneira de apreciar a complexidade de um neurônio é
imaginar que cada um é do tamanho de um ser humano.
Nessa escala, o cérebro todo cobriria uma área de 10
quilômetros, quase o tamanho de Manhattan – e mais 10
quilômetros em direção ao céu. A população de Manhattan é
de cerca de 1,6 milhão de pessoas, e esse espaço seria ocupado
por bilhões de “pessoas-neurônios” empilhadas umas sobre
as outras, cada uma conversando com cem a mil de seus
vizinhos.[2] Se conseguir imaginar isso, terá uma ideia da
sofisticação do neurônio.
Um neurônio típico é composto pelo corpo celular, por
numerosas projeções finas chamadas dendritos e por uma
longa projeção, o axônio. Dentro do corpo da célula há vários
“órgãos internos”, ou organelas – como o núcleo, que abriga
o DNA do neurônio, a mitocôndria, que provê energia a ele, e
os ribossomos, que agem como fábricas microscópicas de
proteína. Dispostas com espaçamento bem próximo ao longo
do comprimento dos dendritos, temos as sinapses, cada uma
fazendo contato com outro neurônio ao quase tocar a
terminação de seu axônio. Desse modo, os neurônios formam
uma rede de interações altamente dinâmica.
Principais componentes de um neurônio

Fazendo um zoom out desse plano mais próximo, vemos o


cérebro agregado em unidades anatômicas distintas, como as
peças de um vitral. Cada unidade assume o compromisso de
controlar diferentes funções.[3] A medulla oblongata, por
exemplo, localiza-se na base do tronco cerebral e
desempenha a onerosa tarefa de controlar o batimento
cardíaco, a pressão do sangue e a respiração. O cerebelo, logo
acima do tronco cerebral, ajuda a coordenar os movimentos. O
tálamo, enterrado bem fundo no centro do cérebro, controla o
sono e a vigília. O córtex, essa atraente camada exterior
dobrada do cérebro, permite as mais elevadas faculdades
humanas, como a linguagem, a emoção e a consciência. E o
hipocampo (termo grego para “cavalo-marinho”), que é uma
das primeiras regiões a sucumbir ao Alzheimer, desempenha
um papel crucial em converter a memória de curto prazo em
memória de longo prazo.
Algumas regiões do cérebro

O cérebro trabalha transmitindo constantemente


mensagens químicas pelas sinapses. Quando uma mensagem
dessas é enviada, diz-se que o neurônio “disparou”, o que
resulta em inúmeros processos diferentes – de garantir que
você continue respirando a assegurar que seus dedos façam o
que você manda que façam. Chamamos essas mensagens de
neurotransmissores, e a maioria vem em forma de compostos
químicos. O glutamato, por exemplo, é um importante
neurotransmissor. A acetilcolina é outro.
Liberação de neurotransmissor na sinapse

Os sinais enviados por essas moléculas formam a base de


muitos aspectos do funcionamento normal do cérebro:
emoção, aprendizagem, memória. Embora assinalar a origem
de um pensamento no cérebro seja como tentar definir onde
começa uma floresta, os pensamentos são gerados
essencialmente por neurônios acionando a liberação de
neurotransmissores. Portanto, não é de surpreender que os
cientistas na década de 1970 tenham voltado a atenção para a
impressionante perda do neurotransmissor acetilcolina
detectada no cérebro dos pacientes com Alzheimer.

Em 1978, de maneira quase simultânea, três estudos pioneiros


de equipes distintas de bioquímicos britânicos mudaram o
panorama da pesquisa do Alzheimer: um era liderado por
Peter Davies, da Universidade de Edimburgo;[4] o segundo,
por Elaine e Robert Perry, da Universidade de Newcastle;[5] o
terceiro estava a cargo de David Bowen, do Instituto de
Neurologia de Londres.[6]
Os anos 1970 foram férteis para o conhecimento da
demência. Nos Estados Unidos, Florence Mahoney, destacada
ativista na área da saúde, começou a fazer lobby junto a
políticos para a criação de um novo instituto especializado em
distúrbios relacionados ao envelhecimento, para
complementar o já existente National Institute of Health
(NIH). Com a ajuda dela, o Congresso convenceu o presidente
Nixon a aprovar a Lei da Pesquisa sobre o Envelhecimento, de
1974, e foi criado também o National Institute on Aging (NIA)
[Instituto Nacional do Envelhecimento]. No Reino Unido, o
ativista da área de saúde Peter Campbell fundou a Mental
Patients’ Union (MPU), que fazia campanha contra o sistema
psiquiátrico então vigente, baseado em internação em
hospital, e que fora repetidamente denunciado por
negligência e abuso das pessoas com demência,[7] e em 1979
um pequeno grupo de parentes de pacientes e de médicos
dedicados formou a Alzheimer’s Disease Society (conhecida
hoje como Alzheimer’s Society). Na Europa, instituições
acadêmicas de prestígio – em Berlim, Paris, Roma e
Estocolmo – começaram a reunir cientistas de formações
diversas e a fundar departamentos universitários com o
objetivo específico de esclarecer as origens desconhecidas do
distúrbio.
Na Grã-Bretanha, os bioquímicos observaram uma
misteriosa conexão entre os efeitos de um anestésico de parto
e a formação da memória. Da virada do século até a década de
1960, uma droga chamada escopolamina era usada para
poupar as mulheres das dores do parto. Antes disso, o
clorofórmio havia sido a única opção, mas era amplamente
rejeitado pelo establishment médico como fonte de
complicações com risco de morte, como a insuficiência
cardíaca. A escopolamina, derivada de uma planta asiática
chamada Scopolia tangutica, representou um avanço pela
capacidade de induzir um “sono crepuscular”: um estado em
que o paciente não sente dor e, ao mesmo tempo, continua
completamente consciente. O mais impressionante, porém,
foi a intrigante observação de que as mães com frequência
emergiam do tratamento sem nenhuma memória de sua
experiência de parto. Ninguém sabia explicar isso. O que os
cientistas sabiam era que a escopolamina bloqueava os sinais
da acetilcolina no sistema nervoso.
Determinar a neuroquímica da formação de memórias
era, e continua sendo, o Santo Graal da neurociência. Ainda
não sabemos como funciona a memória. Na década de 1970,
os cientistas noruegueses Per Anderson e Terje Lømo haviam
oferecido a teoria mais convincente até aquele momento. Para
eles, as memórias são construídas e perdidas por um
respectivo fortalecimento e enfraquecimento das sinapses
neuronais. Eles chamaram seu modelo de “potenciação de
longo prazo” (long-term potentiation, ou LTP).[8] O fenômeno
ocorre, segundo eles, depois que uma sinapse recebe um
estímulo elétrico de alta frequência. Isso causa um aumento
duradouro na força das conexões entre os neurônios. Como
praticamente tudo na ciência, a verdade (ou, nesse caso, a
hipótese) é quase estranha demais para ser compreendida,
mas Anderson e Lømo sugeriram que aquelas conexões –
colocando em termos simples – são nossas memórias. Elas
não têm nenhuma semelhança com aquilo que nossa
percepção nos diz que são – imagens e sentimentos passando
por nossa mente. As memórias são fisicamente codificadas.
Assim, quando uma memória é criada, digamos, a que
registra o encontro de uma pessoa pela primeira vez, a
informação é enviada primeiro ao hipocampo para ser
codificada numa rede de sinapses. Um pouco dessa
informação vai perdurar ali como memória de curto prazo, o
que dura cerca de trinta segundos, mas, se houver algo de
importante nesse encontro ou se um forte componente
emocional estiver presente, então a informação é canalizada
para sinapses no córtex, onde passará a residir como memória
de longo prazo. Se a ciência aqui exposta soa imprecisa e
insatisfatória, é porque a ciência de fato é assim. Sabemos que
a memória de longo prazo pode ser dividida grosso modo em
declarativa e de procedimento. A memória declarativa é a que
se refere aos conhecimentos que juntamos ao longo da vida,
como o nome do cachorro ou quantos filhos você tem. A
memória de procedimento envolve lembrar como fazer certas
coisas, por exemplo, amarrar o sapato ou dirigir. Em termos
da neurofisiologia subjacente à memória, a teoria da LTP de
Anderson e Lømo, combinada com a observação de que a
sinalização por neurotransmissores está de algum modo
envolvida, foi (e ainda é) a melhor descrição da memória na
neurociência.
Com isso, os bioquímicos britânicos levantaram
imediatamente a pergunta óbvia: a perda da acetilcolina
poderia ser a chave para o declínio de memória constatado no
mal de Alzheimer? Era uma teoria muito atraente. Caso se
provasse verdadeira, poderia reduzir o quebra-cabeça todo a
uma única peça: bastaria que os cientistas fossem capazes de
desenvolver uma droga que substituísse a acetilcolina. Na
realidade, a pesquisa sobre o Parkinson triunfara dessa
maneira na década de 1960, quando a perda do
neurotransmissor dopamina foi identificada e os cientistas
descobriram uma maneira de substituí-la, por meio da droga
Levodopa. Embora não curasse, o ganho terapêutico para os
pacientes de Parkinson foi notável.
No caso do Alzheimer, a resposta não foi tão direta, e o
sucesso da ideia dependia de várias questões. A primeira:
havia redução na acetilcolina nas amostras do cérebro de
pacientes com Alzheimer falecidos? Após extensa pesquisa de
tecidos post mortem, os grupos britânicos chegaram a um
consenso, e por volta de 1978 todos haviam publicado seus
achados. Sim, parecia haver redução.
A questão seguinte: será que bloquear artificialmente a
acetilcolina em pessoas jovens saudáveis provocaria o mesmo
tipo de perda de memória vista nos idosos? Por sorte, essa
questão já havia sido respondida. Em 1974, David Drachman e
Janet Leavitt, da Universidade Northwestern, em Chicago,
reuniram um grupo de estudantes jovens voluntários, deram-
lhes uma dose de “sono crepuscular” usando escopolamina e
testaram sua capacidade de armazenar e recuperar novas
memórias.[9] Por exemplo, seriam capazes de lembrar e
repetir uma sequência aleatória de números depois de ouvi-la
num gravador? E quantos substantivos eram capazes de listar
nas categorias de animais, frutas e nomes de mulheres?
Então, aplicaram os mesmos testes a voluntários saudáveis
entre 59 e 89 anos idade que não tivessem tomado a droga.
Surpreendentemente, embora os estudantes que não haviam
tomado a droga superassem de longe a performance dos idosos
em todos os testes, os estudantes sob a influência da
escopolamina tiveram o mesmo mau desempenho dos idosos.
De novo, a resposta era afirmativa.
A questão final – na realidade, a mais crucial – era:
aumentar a liberação de acetilcolina no cérebro de pacientes
vivos de Alzheimer melhora a sua memória? A maneira mais
simples de testar isso era por meio de uma dieta. Para
produzir acetilcolina, os neurônios precisam de colina,
vitamina encontrada no sangue. A vitamina é fornecida em
quantidades significativas por alguns alimentos que
ingerimos – ovos, carne e peixe, por exemplo, são ricos em
colina.
De 1978 a 1982, uma série de experimentos clínicos na
Europa e nos Estados Unidos testou o efeito dos suplementos
de colina na dieta de pacientes com Alzheimer.[10] Foram
usadas doses de até cinquenta vezes a média de ingestão
humana, ministradas diariamente durante alguns meses, e
centenas de pacientes de diferentes idades passaram por
teste, implementando-se dezenas de novos métodos para
avaliar a memória e a capacidade cognitiva. Os testes foram o
auge de um esforço coletivo de mais de doze estudos
realizados por quase cem dos mais destacados cientistas do
mundo. Representaram o primeiro marco no esforço de
traduzir achados de pesquisa básica em uma terapia concreta
de Alzheimer. E também inauguraram um precedente na
história da reação da humanidade à doença.
Mas não houve sucesso. Os resultados de quase todos os
estudos não relataram nenhum efeito na memória nem
nenhuma melhora em quaisquer dos testes cognitivos.
Embora alguns poucos grupos tivessem declarado algum
benefício, os dados que davam suporte a essas afirmações
eram inadequados. Qualquer que fosse a razão, os neurônios
haviam desistido de produzir acetilcolina, e não adiantou dar-
lhes copiosas quantidades de colina na esperança de que
reativassem o mecanismo.
Ainda assim, nem tudo estava perdido. “A verdade em
ciência”, afirmou o zoólogo austríaco Konrad Lorenz, “pode
ser definida como a hipótese de trabalho mais adequada para
abrir o caminho à melhor hipótese, que virá em seguida”.
Alguns cientistas, então, se perguntaram: “E se, em vez de
tentar produzir um neurotransmissor a partir do zero,
simplesmente tentássemos preservar por mais tempo a
acetilcolina já presente no cérebro?”.

No fim da tarde de 16 de março de 1988, imensas nuvens de


fumaça amarela começaram a se erguer no ar na pequena
cidade de Halabja, ao pé das montanhas Hawraman, no
Curdistão iraquiano. Algumas famílias correram em desespero
para casa, enfiaram-se nos porões; outras entraram em
carros e fecharam as janelas. Era difícil acreditar naquilo que
viam. Pelas ruas, no meio da fumaça, uma multidão vomitava
incontrolavelmente, urinava e defecava e, em seguida, caía no
chão em violentas convulsões. Estima-se que o ataque tenha
matado 5 mil pessoas, a maioria civis, massacradas pelas
forças de Saddam Hussein nos últimos dias da guerra Irã-
Iraque. A arma escolhida foi um gás químico mortal chamado
sarin, que tem ação direta no sistema nervoso.
O sarin é vinte vezes mais tóxico que o cianeto. Age
interferindo no neurotransmissor acetilcolina.
Especificamente, ele ataca e paralisa outra proteína, chamada
acetilcolinesterase, responsável por degradar a acetilcolina.
Isso causa a formação de excesso do neurotransmissor, o que
devasta o sistema nervoso, pois a sinalização da acetilcolina
também é responsável pelo controle da contração muscular.
Como resultado, a vítima experimenta uma grotesca e indigna
purgação por todos os orifícios, até que os músculos que
controlam seus pulmões param de funcionar, o peito se
contrai e a pessoa para de respirar. Dependendo da dose, a
morte pode sobrevir em minutos.
O horrível e letal efeito do gás sarin sobre os humanos era
conhecido bem antes que o massacre iraquiano apresentasse
essa pavorosa realidade aos olhos do mundo. Já na década de
1950, sua reputação como o agente mais letal do sistema
nervoso fez a URSS e os Estados Unidos tomarem a decisão de
estocá-lo para fins militares. Portanto, em 1981, quando um
neurocientista chamado William Summers, sabendo que a
droga também atua para ligar-se à acetilcolinesterase e
paralisá-la, pensou em usá-la no tratamento de pacientes
com Alzheimer, ele foi cauteloso.
Summers estava interessado numa droga chamada tacrina
(conhecida também como 9-amino-1,2,3,4-
tetraidroacridina). Sintetizada durante a Segunda Guerra
Mundial por um químico australiano que buscava desenvolver
antissépticos para o tratamento de soldados feridos, a tacrina
acabou sendo guardada na prateleira e esquecida quando
surgiu a penicilina. Mas, durante testes em animais realizados
durante o esforço de guerra, a tacrina revelou uma
propriedade curiosa: ela sempre neutralizava a ação dos
anestésicos que os cientistas ministravam a um animal
(geralmente, um rato) para induzir-lhe o sono. Isso intrigou
outro australiano, um psiquiatra chamado Sam Gershon, no
fim da década de 1950. O efeito estimulante da tacrina parecia
dever-se a sua capacidade de bloquear a acetilcolinesterase –
tornando seu comportamento similar ao produzido pelo gás
sarin, mas com efeitos bem menos perigosos.
Criado na periferia arborizada de uma cidadezinha do
centro do Missouri, Summers é um tipo muito diferente de
cientista. Sua abordagem pragmática, embora pouco ortodoxa,
parece ter sido herdada da família: tanto o pai como o avô
eram médicos, e o jovem Summers, que todos esperavam que
seguisse a tradição familiar, costumava acompanhá-los ao
frigorífico local de abate de suínos para recolher tireoides dos
porcos. A família dependurava e secava as tireoides em seu
jardim e depois colhia o extrato para tratar pacientes com
hipotireoidismo – um método eficaz, que acabou substituído
pelos remédios sintéticos. Summers começou a se interessar
pelo Alzheimer quando estudava psiquiatria na Universidade
Washington, em St. Louis, na época em que a ideia do
Alzheimer como forma de demência se difundia.
Summers, porém, não endossava a ideia disseminada de
que placas e emaranhados eram os causadores da doença.
“Acho que eles apenas marcam onde os neurônios mortos
estão”, contou-me durante uma longa conversa em seu
consultório em Albuquerque, Novo México. “Podem causar
alguma morte neuronal, mas acho que no geral são apenas
mecanismos de proteção contra outras coisas. Provavelmente,
há mais de cinquenta diferentes alvos, e o Alzheimer é apenas
o resultado de um caminho comum.” Para Summers, a
acetilcolinesterase é o alvo; e a tacrina, a arma ideal.
Em fevereiro de 1981, ele administrou a droga a doze
pacientes com Alzheimer por via intravenosa.[11] As doses
variavam – afinal, ninguém tinha ideia da dose que poderia
ser eficaz, prejudicial ou mesmo fatal. Mas, apesar de todo o
suspense e do receio, os resultados foram notavelmente
positivos. Nove pacientes mostraram significativa melhora na
cognição horas depois do início do tratamento. E os efeitos
colaterais limitavam-se felizmente a náuseas leves e excesso
de suor. “Fiquei impressionado”, disse Summers, “com o fato
de uma toxina poder, em circunstâncias adequadas, agir como
medicamento”.
Summers estava ansioso para levar seu estudo adiante,
mas outros médicos no hospital continuavam céticos. Como
clínico em tempo integral na Universidade da Califórnia do
Sul, passava a maior parte do expediente vendo pacientes, e
sobrava pouco tempo para pesquisa. Determinado a
prosseguir, Summers abandonou a clínica e montou seu
consultório. “Pensei: Que diabos, vou ganhar dinheiro no setor
particular, bancar minha própria pesquisa, e dane-se o que possam
pensar de mim no NIH!”.
Homem franco e decidido por natureza, Summers colocou
90 mil dólares do próprio bolso – uns 300 mil dólares pelos
padrões de hoje – para desenvolver um comprimido de
tacrina, com a ajuda de alguns apoiadores da Universidade da
Califórnia em Los Angeles (UCLA) e da Aldrich Chemical
Company, de Milwaukee. Ratos e primatas foram submetidos
a testes, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou os
testes em humanos e, por volta de 1986, Summers publicou os
resultados de dezessete pacientes que haviam tomado a droga
por via oral no New England Journal of Medicine (NEJM).[12]
Seus achados logo causaram sensação: a droga de fa to
parecia melhorar temporariamente a memória e a cognição de
pacientes com Alzheimer. Não era cura, mas, para milhões
que viam seus entes queridos indo embora, a esperança que
isso oferecia era enorme. “O gênio tinha saído da garrafa”,
diz Summers. “Havia um príncipe saudita que sofria de
Alzheimer, e eles ficaram de mandar um jato para o aeroporto
internacional de Los Angeles para me levar até a Arábia
Saudita e tratar do príncipe. Para ser sincero, eu não tinha
muita ideia daquilo com que estava lidando.”
Havia muita animação, mas também muita gente que
duvidava. Uma questão problemática para o FDA e colegas
neurocientistas era que Summers fizera o estudo em seu
consultório particular de psiquiatria, bancado por ele mesmo,
longe das vistas do establishment acadêmico. Isso levantava
suspeitas. De fato, outros pesquisadores tentaram, mas não
conseguiram replicar o resultado. Em pouco tempo, Summers
viu-se envolvido numa investigação federal que durou um
ano.
“A invenção tem uma regra”, ele me contou. “A parte do
leão da invenção acontece no lugar errado, com as pessoas
erradas, na hora errada e por razões equivocadas. Eu me
encaixava em tudo isso. A descoberta do primeiro tratamento
para o Alzheimer com certeza deveria ter vindo do NIH, não
de um indivíduo com um consultório particular em Los
Angeles, e deveria ter sido bancada por vultosas verbas do
governo, não por alguém que se autofinanciou
precariamente.” O artigo no NEJM, segundo o FDA, era
exagerado e enganoso. Segundo eles, havia lapsos nas
técnicas e nas conclusões, que refletiriam também falhas
adicionais da parte dos consultores da NEJM.
No fim, Summers foi inocentado. Um comitê especial de
professores da UCLA, encarregado de examinar seu trabalho
com pente-fino, relatou ao FDA que o trabalho havia sido
aprovado, e em 10 de setembro de 1993 a tacrina tornou-se o
primeiro tratamento aprovado pelo FDA para o tratamento do
Alzheimer. À medida que mais pacientes se submetiam ao
tratamento, ficava claro que os efeitos – embora positivos –
eram modestos. Foi suficiente para aumentar a esperança de
que a doença iria e poderia ser tratada – algo que muitos na
comunidade científica mais ampla achavam que jamais seria
possível.
Hoje existem quatro drogas internacionalmente
aprovadas para o tratamento do Alzheimer: Donepezil
(AriceptTM), Rivastigmina (ExelonTM), Galantamina
TM TM
(Razadyne ) e Memantina (Namenda ). As três primeiras
atuam segundo o princípio da tacrina. Os pacientes que as
utilizam em geral mostram uma desaceleração no
agravamento dos sintomas durante seis a doze meses – o que
lhes permite lidar melhor com tarefas simples do dia a dia,
como vestir-se, ir às compras e cuidar da higiene pessoal.
Quer você concorde ou não com os métodos um pouco
controversos de Summers, ele abriu caminho para a moderna
pesquisa sobre o Alzheimer. Seu trabalho criou uma trilha de
esperança que se mostrava muito necessária, num mundo em
que essa doença crescia rapidamente. Mais importante ainda,
seus esforços marcaram o primeiro grande ataque ao mal a
partir de uma hipótese científica, baseada em evidências,
dando a outros cientistas a confiança para reafirmar as
próprias teorias mecanicistas. Ele teria feito isso de novo?
“Sim, teria feito sem pensar duas vezes. Basta olhar para as
pessoas que têm esperança e que estão sendo beneficiadas.
Portanto, valeu a pena cada uma das batalhas.”

Adentramos num mundo muito diferente daquele em que


Summers e seus predecessores entraram. O estudo que
fizeram do Alzheimer nos ensinou que a memória é um
fenômeno material, um produto sutil e excepcional de células
cerebrais saudáveis. Eles nos ensinaram que, se a memória
reside em algum lugar, esse lugar é uma rede de conexões
duráveis e sistemas neurotransmissores entre aquelas células
cerebrais. E, se os ritmos de um coração danificado puderam
ser revelados e corrigidos, a memória também tem essa
possibilidade. O que eles demonstraram foi que o Alzheimer
poderia ser eliminado.
PARTE II
PESQUISA
Meu pai começou a suspeitar que Abbas estava doente durante
uma ligação telefônica, no inverno de 2003. Minha tia
Masoumeh concluíra que Abbas havia esquecido onde morava.
Durante semanas, disse ela, ele ia até a velha casa da família
ao norte de Teerã e, toda vez, era mandado de volta pelos
novos moradores ou, então, vagava por um parque próximo,
tentando recompor os detalhes de seu verdadeiro endereço.
Além disso, quando finalmente lembrava o caminho de casa,
Afsana, sua mulher, mandava-o embora, pois ele a chamava
de Parry, que era o nome da primeira esposa. Meu pai
incentivou-a a levá-lo ao médico. Sabia o quanto o velho era
teimoso, mas Abbas estava se comportando como um turista
no próprio bairro e já estava “recém”-casado havia dezoito
anos.
Até então, eu ainda acreditava que seu comportamento
fosse normal e achava que não se agravaria. Mas, quando meu
pai desligou o telefone naquele dia, vi que as coisas haviam
mudado. Ele marcou um voo para o Irã no dia seguinte.
Oito anos depois, sentei-me com meu pai para um jantar
de celebração do Ano-Novo persa, num hotel no centro de
Bristol. Um grupo de iranianos expatriados estava na mesa ao
lado, rindo, bebericando chá, conversando sobre amigos e
família.
— Sabe, pai — eu disse, enquanto o garçom servia nossas
bebidas —, não consigo me lembrar de uma época em que o
vovô fosse como essas pessoas.
— Você era muito novo. Ele era um homem muito
sociável antes do Alzheimer.
— Como você descobriu que ele tem Alzheimer?
— Nós o levamos para fazer uns testes de memória e uma
tomografia do cérebro, e os médicos disseram que
provavelmente era Alzheimer.
— Provavelmente era Alzheimer? — eu questionei,
surpreso com a leviandade da descrição. — O que mais
disseram?
— Não disseram muito mais, só que era difícil saber ao
certo.
Fiquei pensando se isso ainda se sustentaria. Na época, eu
acabava de concluir o primeiro ano do doutorado e estava
ocupado demais aprendendo a separar moléculas para dar
tanta atenção a diagnósticos. Além do mais, esse era o
território dos médicos, não dos cientistas. Eu fazia parte da
turma que estudava o cérebro de dentro para fora, não de fora
para dentro. Mas então eu quis saber. Queria encontrar
alguém que estivesse bem no início de sua ladeira
descendente para tentar compreender como é esse primeiro
embate com a doença e o que isso significava para aqueles que
estavam tão confusos como eu. Também queria ver de perto
como nossa compreensão da doença havia sido alcançada. O
que meus colegas e outros cientistas achavam que poderia ser
a causa? Em que ponto estávamos em termos de um
tratamento eficaz?
O que vem a seguir é uma jornada crítica e apaixonada em
busca de respostas a essas questões e um olhar para as
surpreendentes histórias humanas que nos possibilitaram
essa compreensão mais profunda. Às vezes, eu ficava
preocupado, achando que minha persistência poderia ter
tirado o que eu tinha de melhor, isto é, que ao empreender
esse esforço eu fizesse meu pai relembrar de um tempo
doloroso de sua vida. Mas ele me disse que não tinha
problema. Todos deveriam envelhecer como aqueles
expatriados – rindo, bebendo chá, falando dos amigos e da
família. É compartilhando experiência que chegamos lá.
4

DIAGNÓSTICO

Um amigo leal vale por 10 mil parentes.


Atribuído a Eurípides

Numa manhã no fim de 2014, Arnold Levi, um diretor de


cinema aposentado de 82 anos de idade, originário da África
do Sul, entrou na clínica de seu médico em Londres junto com
Danie, filho de seu melhor amigo. Os dois se conheciam havia
mais de trinta anos; o pai de Danie crescera com Arnold num
colégio interno da periferia de Johannesburgo. Arnold foi
mandado para a escola aos 5 anos, e ele e o pai de Danie
instantaneamente criaram um vínculo. “Meu pai tinha dois
irmãos”, Danie me contou. “Acho que Arnold gostava dele
porque eles o protegiam na escola. Tratavam Arnold como se
fosse da família.”
Algo andava errado com Arnold havia cerca de um ano.
Em dezembro de 2013, Danie notara mudanças inquietantes
no comportamento dele. Inteligente, autoconfiante e sabendo
se virar bem na cidade, Arnold quase nunca tivera problemas
em andar de metrô por Londres; uma vez a cada dois ou três
meses ele pegava o metrô de sua casa, no oeste de Londres, e
ia até o centro encontrar Danie para jantar.
As coisas, porém, começaram a mudar. Arnold parecia
cada vez mais perturbado com essa viagem, lembra Danie. Um
dia, quando os dois se encontraram fora da estação, ele
parecia “atrapalhado”, “agitado”, “zangado”. Não parecia
normal, disse Danie.
Aos 20 anos, Arnold se mudara para Londres em busca de
realizar o sonho de virar ator. Fez alguns pequenos papéis em
vários filmes, mas mudou de rumo quando um colega lhe
pediu para ajudar a ensinar alguns cantores a representar.
Arnold aceitou e, a partir de então, teve uma ótima carreira
como diretor. Nunca se casou e não tinha filhos; e sempre
manteve contato com seu amigo de infância lá em
Johannesburgo. Vinte anos mais tarde, Danie mudou-se para
Londres para trabalhar como corretor da Bolsa. “Quando vim
para cá, morei perto do Arnold, e ele sempre cuidou de mim.
‘Se você alguma vez precisar de lugar para ficar’, ele dizia,
‘pode vir ficar comigo’. Sempre soube que eu podia contar
com seu apoio.” À medida que Arnold envelheceu, Danie
passou a cuidar do velho amigo de seu pai.
Nos meses que precederam aquele dia no metrô, Danie já
percebia alguns problemas com a memória de Arnold. De
início, parecia pouca coisa: ele esqueceu o passaporte para
embarcar num voo para Nova York; esqueceu que Danie tinha
tirado férias. Coisas comuns. Mas algo em relação à
frequência e à natureza dessas ocorrências parecia atípico. Só
quando observamos a experiência de Arnold em retrospecto é
que ela mostra não ter nada de surpreendente. Na fase inicial
dos sintomas de Alzheimer, é quase impossível saber que
lapsos como esses indicam a doença. “Minha memória é
péssima”, Danie conta. “Sem brincadeira, não consigo
lembrar o que fiz no fim de semana. Simplesmente não tenho
espaço suficiente para guardar. Então, quando outra pessoa
não se lembra de alguma coisa, nem me surpreendo. Mas
essas pequenas situações, elas simplesmente… pareciam
estranhas. Não era normal. Elas não faziam sentido.”
Na visita seguinte, Danie arrumou um motorista para
pegar Arnold. Quando o motorista chegou à casa, Arnold não
estava. O motorista ligou para Danie, que então ligou para
Arnold. Ninguém atendeu. Danie lembrou que, antes, naquela
semana, quando telefonara para marcar o almoço, Arnold
demorara a entender as instruções, ficava achando que era
para encontrar Danie no local onde ele costumava trabalhar –
um estúdio no norte de Londres. “Eu falei que ‘não, não, o
motorista vai aí pegar você, não precisa ir a lugar nenhum,
certo?’, mas ele insistia. Fiquei pensando… Qual é o
problema? ‘É só você ficar em casa! Não precisa fazer nada! O
motorista traz você aqui. O que há de errado com você!?’”
Uma hora mais tarde, Danie tentou ligar para a casa de
Arnold. De novo, ninguém atendeu. Começou a ficar
preocupado. Ligou para o estúdio, e Arnold estava lá.
Descobriu, então, que ele nem sequer se lembrava da
conversa a respeito de esperar o motorista. Danie lhe disse
para não se preocupar e perguntou se ele se sentia em
condições de pegar um táxi até o local combinado. Ele disse
que sim, e então Danie, um pouco aliviado, tentou minimizar
o incidente como “coisa de velho”, algo sem importância.
Seu alívio durou pouco – Arnold não chegava. Duas horas
depois, Arnold ligou para Danie de casa. “Ele ligou para mim
e disse: ‘Olhe, me desculpe, não sei o que aconteceu… Acho
que eu tive um apagão… Não sabia mais onde estava… Então,
vi uma estação de metrô e vim para casa’.” Mais tarde, Danie
descobriu que Arnold havia esquecido o que combinara de
fazer ao sair do estúdio e, confuso, vagara sem rumo pela
cidade. A essa altura, o jovem sul-africano entendeu que
precisava levá-lo a um médico.
Conforme andavam pelos corredores do centro médico
Richford Gate – um edifício amplo de tijolo claro, de três
andares, numa tranquila rua residencial no oeste de Londres
–, um médico alemão chamado Jens Foell os cumprimentou.
Inesperadamente, Arnold apresentou Danie como “Mathew”,
que era o seu vizinho. Eles riram disso e foram se sentar no
consultório de Foell. Já suspeitando qual seria o problema, o
médico gentilmente perguntou como poderia ajudar.
Então, Arnold disse:
— Bem, é o Mathew…
— Não, Arnold — interrompeu Danie —, sou o Danie.
Arnold continuou:
— Ele está tendo alguns problemas.
Houve um momento de silêncio, e Foell, sem saber direito
qual dos dois era o paciente, olhou para Danie.
— Arnold — disse Danie —, estamos aqui por sua causa.
— É mesmo? — retrucou Arnold. — Não sabia.

Em agosto de 2015, peguei o metrô de Londres até a casa de


Arnold, em Notting Hill, com um saquinho de uvas frescas e
uma caixa de chocolate suíço. Era uma tarde quente, tempo
nublado, e as ruas estavam cheias de gente almoçando ao ar
livre, na esperança de ver o sol. A primeira vez que eu ouvi
falar de Arnold fora alguns meses antes, por meio de um
colega médico. Perguntei a ele se conhecia pacientes recém-
diagnosticados com Alzheimer dispostos a contar sua história.
Eu procurava um caso clássico, especifiquei – sem saber
então quanto o termo “clássico” se mostra inadequado
quando se trata de Alzheimer –, e ele então me passou o
telefone de Danie. Quando liguei, ele demonstrou muita
vontade de falar comigo. Disse que se sentia sozinho.
Antes de entrarmos na casa de Arnold, Danie me fez um
resumo da situação, ainda do lado de fora. Disse que já
explicara a ele quem eu era e o porquê da visita – embora
reconhecendo que a probabilidade de Arnold se lembrar disso
era pequena.
Tocamos a campainha. Por um minuto, não se ouviu
nenhum som vindo da casa, e, como era feriado, Danie temeu
que Arnold pudesse ter saído para vagar por ali
desacompanhado. Mas um momento depois a porta se abriu, e
fui apresentado a ele. Um homem de cabelos brancos
encaracolados, olhos azuis claros e um sorriso largo, franco,
que deixava o interlocutor instantaneamente à vontade.
Magro, aprumado, vestido de modo casual, mas elegante, com
uma camisa roxo-escura, bermuda xadrez e sapatos de couro
de bico pontudo. Ofereceu-me uma bebida, recusei
educadamente, e nos sentamos os três numa sala de estar
junto à cozinha.
Janelas até o teto inundavam a casa de luz natural,
tapetes do Oriente Médio forravam o chão, velhos aparadores
de madeira ostentavam estátuas antigas, e quadros do século
XVII enfeitavam todas as paredes. Obras sobre Mozart,
Michelangelo e Wagner enchiam as estantes, assim como
livros de Dickens e G. A. Henty. Ali morava um homem muito
dedicado ao saber, pensei. Era cruel constatar que também isso
logo seria tirado dele; o amor pelos livros e pelo
conhecimento torna ainda mais doloroso o fato de alguém
perder a memória. E, bem a meu lado, dispostos sobre uma
escrivaninha, estavam porta-retratos com fotos em preto e
branco dos seus pais e do pai de Danie, em Johannesburgo.
Era como entrar numa cápsula do tempo cujo dono tivesse
deixado ali um pequeno simulacro de si mesmo.
Começamos a conversa, ele falando baixo, com voz
sonora, sotaque inglês adquirido, muito diferente do sul-
africano nasal e das frases curtas de Danie. Fiz perguntas
sobre sua vida e a amizade com Danie e o pai dele. Perguntei
de sua carreira e das histórias por trás de alguns dos belos
objetos à volta. As respostas eram eloquentes e claras; era,
sem dúvida, um homem muito inteligente. Na realidade, se
mantivéssemos essa linha de conversa, eu não teria notado
nada de errado. Então comecei a fazer perguntas sobre o
presente. Como eram seus vizinhos? Tinha amigos morando
perto? E foi aí que as coisas começaram a desandar.
— É engraçado você ter perguntado isso — disse Arnold
—, porque foi durante a guerra… Ah, eu não quero falar disso.
Mudei de assunto e perguntei o que ele gostava de fazer
durante o dia, agora que se aposentara.
— Eu precisava cuidar da minha mãe e da minha irmã…
Durante a guerra, claro… Ah, esse não é um assunto muito
apropriado.
Danie repreendeu-o:
— Arnold, acho que o que Joseph perguntou na verdade
foi o que você gosta de fazer durante o dia atualmente.
— Ah, sim, é claro, desculpe. Bem, eu sempre gostei de
me virar sozinho. Não via a hora de sair [da África do Sul]… e,
não esqueça, era no fim da guerra… Vou lhe oferecer uma
bebida, mas acho que não vou acompanhá-lo.
— Por que não? — perguntou Danie.
— Bem… Na verdade, eu não sei.
Havia um contraste inacreditável entre o que Arnold sabia
do passado – as memórias distantes, no tempo e no espaço –
e o que conseguia perceber do presente. Danie tentara ajudá-
lo várias vezes para que respondesse às perguntas de maneira
mais precisa, dando dicas gentilmente aqui e ali. Mas não
havia como negar: Arnold estava definhando. A doença havia
provocado sua primeira baixa, uma região do cérebro perto do
hipocampo, conhecida como giro para-hipocampal. É lá que
as novas memórias são armazenadas e recuperadas. Por isso a
perda da memória de curto prazo é o primeiro sintoma de
Alzheimer. O hipocampo proporciona uma espécie de pit stop
da memória a fim de que as memórias sejam processadas e
depois eventualmente transferidas ao córtex frontal para uma
armazenagem de longo prazo. Não sabemos por que essa
região é o primeiro alvo. As placas e os emaranhados acabarão
invadindo outras partes do cérebro de Arnold, como o córtex
frontal, mas de momento elas felizmente parecem intatas.
Arnold perguntou se eu queria conhecer a casa. Já fazia
uma hora que estávamos conversando na sala de estar, e
durante esse tempo pude notar também seu senso de humor,
seu tom brincalhão, irônico. Volta e meia ele censurava Danie
por não se lembrar de alguma coisa ou quando suspeitava que
Danie estava se comunicando comigo pelas suas costas. “Não
faça esse jogo comigo, hein, rapazinho!”, advertia.
Arnold, então, nos levou ao sótão. Segundo Danie, era ali
que ele passava a maior parte do tempo. O local era bem
parecido com a sala de estar, só que com mais livros e com
quadros maiores. Danie estava particularmente ansioso para
ver o sótão naquele dia, a fim de avaliar o recente estrago que
a água fizera no teto – a umidade havia aos poucos tomado o
forro, fazendo-o abaular de maneira perigosa acima dos
aparadores de Arnold, cheios de fotos. No banheiro ao lado,
partes do teto haviam desabado de vez.
— Arnold! Vou chamar o pedreiro de novo! — disse
Danie, do banheiro. — A gente precisa arrumar isso direito!
Arnold recebia visitas semanais dos cuidadores do NHS.
Perguntei o que achava deles.
— Os cuidadores? — disse ele, confuso. — Não… não sei
do que você está falando.
— O que você acha do Tom? — lembrou Danie, que estava
agora ocupado inspecionando as molduras de acabamento do
teto. — Você sabe, aquele rapaz que costuma vir aqui.
— Tom? Tom… Ah, sim… Um cara legal ele… mas deve ter
no mínimo uns vinte anos menos que eu.
Enquanto Danie continuava examinando o teto, Arnold e
eu fomos até uma pequena sacada que dava para uma fileira
de modestos canteiros ao longo da rua. O céu ainda estava
encoberto. Ele apontou para um freixo alto.
— Essa é minha árvore favorita nessa rua — disse ele. —
É linda. Está vendo que na realidade são duas árvores?
Uma segunda árvore, mais escura, crescia ao lado dela. E
então, os olhos ainda fixos na árvore, ele disse algo
inesperado:
— Tenho um monte de memórias que significam muito
para mim… Isso me preocupa… Mas o que posso fazer? —
Então olhou para mim, deu de ombros resignado e
acrescentou: — Não muita coisa.
Fiquei pensando no que fazer com os comentários de
Arnold. Até aquele momento, eu só fora capaz de falar com
amigos e cuidadores a respeito da doença; meu avô já tinha
perdido a consciência sobre seus problemas de memória
quando veio de novo do Irã nos visitar. Talvez a ironia mais
cruel do Alzheimer, para a família, principalmente, é que
quanto mais ele avança, menos o paciente tem consciência do
quanto a família sofre. Assim, aquele momento de lucidez de
Arnold ficou mais importante ainda, e uma parte de mim
queria pressioná-lo para aprofundar aquele vislumbre
consciente.
Assim que descemos a escada de volta, no entanto, ele
esqueceu o que havia dito e me pediu para lembrá-lo de novo
quem era eu. Falei que era amigo de Danie e que estava
escrevendo um livro sobre a memória.
— Ah! Que maravilha! — ele exclamou. — Mas… Preciso
lhe dizer isso, não acho que o Danie vai poder ajudá-lo muito
em relação a isso.

Arnold está no estágio inicial, moderado, da doença, segundo


o que disse o dr. Foell em nossa conversa no consultório dele.
Foell é um médico excêntrico, muito espontâneo. Ele imigrou
para a Inglaterra logo depois da queda do Muro de Berlim e
trabalhou como clínico geral nos últimos treze anos. Com
quase 1,80 metro de altura, é um homem com um preparo
físico impressionante, que fica sentado numa bola inflável de
exercício durante a consulta toda e adota uma abordagem
prática e direta, quase predatória, para a resolução dos
problemas dos pacientes. Gostei dele imediatamente.
Já fazia algumas semanas que eu visitara Arnold, e eu
queria saber mais a respeito de como alguém com Alzheimer é
diagnosticado.
— Boa pergunta — admitiu Foell. — Eu costumo dizer
que a melhor maneira de descobrir seria matar a pessoa,
então fatiar seu cérebro à procura de placas e emaranhados.
Mas isso não ajuda muito!
A realidade, conforme explicou Foell, é que o diagnóstico
não é um ato isolado. É um processo.
Primeiro, Arnold deve ser excluído da série de outras
enfermidades que causam perda de memória – depressão,
infecção, infarto e câncer. Isso é feito a partir do histórico
médico, exame clínico e com exames de sangue. Então, Foell
precisa garantir que Arnold fique seguro. Precisa assegurar
que nada acontecerá com ele antes da consulta seguinte. Ele
faz perguntas como “onde você tem andado?”, “o que fez?”,
“como tem cuidado de si mesmo?”, “consegue me explicar
como é sua rotina?”, “alguma vez você mesmo se trancou
sem querer do lado de fora da casa?”, “já esqueceu o fogão
aceso?”.
— Achei muito preocupante o fato de Arnold morar
sozinho — confessou Foell, sério. — Sem o filho do amigo
dele, não teria sido possível organizar sua segurança.
Em termos globais, a cada quatro segundos é feito um
novo diagnóstico, e essa ainda é uma estimativa antiga.[1] Na
Inglaterra, por exemplo, imagina-se que apenas 48% das
pessoas com demência sejam diagnosticadas.[2] Os 52%
restantes podem ter sintomas equivocadamente tomados por
outra coisa – como estresse, efeitos colaterais de alguma
medicação, envelhecimento normal – ou idosos que moram
sozinhos. Pacientes isolados podem viver anos sem um
diagnóstico porque ninguém consegue perceber que há um
problema. Só nos resta especular quanta gente no total segue
sem diagnóstico; uma estimativa recente colocou essa cifra
em 28 milhões.[3] Esse obviamente é um problema enorme,
mas, como veremos no capítulo 8, aos poucos está sendo
solucionado.
Depois que Foell ficou tranquilo ao ver que as
circunstâncias de Arnold não ofereciam nenhum perigo,
mandou-o a um centro notavelmente moderno conhecido
como clínica de memória.

Limão. Chave. Bola. Limão, chave, bola. Limão, chave, bola.


Repeti as palavras várias vezes mentalmente, como se
tentasse colocar um peso de papel na memória. Estou fazendo
o teste cognitivo de Addenbrooke, ou ACE, de Addenbrooke’s
Cognitive Examination, no consultório de Karen Magorrian,
uma enfermeira veterana do Charing Cross Hospital Memory
Clinic, no oeste de Londres. Foi aqui, com ela, que Arnold
iniciou de fato sua jornada no Alzheimer, e eu quis recompor
seus passos da melhor maneira possível.
— Se eu lhe der cem, você pode tirar sete? — Karen tinha
um tom de voz tranquilizador, resultado de vinte anos de
experiência com pacientes com demência.
— Sim — respondi.
— E qual seria sua resposta?
— Noventa e três.
— Continue, por favor.
— Oitenta e seis. Setenta e nove. Setenta e dois. Sessenta
e cinco…
— Muito bem. Obrigada. E quais eram aquelas três
palavras que eu pedi para você decorar?
— Limão, chave, bola.
— Perfeito. Agora eu vou lhe dar um nome e um endereço
para você lembrar: Harry Barnes, Orchard Close, 73,
Kingsbridge, Devon.
— Tudo isso?! Está bem.
— Consegue repetir?
— Harry Barnes, Orchard Close… Devon.
— Tente de novo.
— Harry Barnes, Orchard Close, 73, Kings… bridge?
Devon.
— Muito bem. Excelente.
— Você sabe dizer o nome do atual primeiro-ministro?
— David Cameron.
— E qual foi a mulher que ocupou o cargo de primeiro-
ministro há uns anos?
— Margaret Thatcher. — Ela deve ter feito esse tipo de teste
também, pensei, já que sofreu de demência nos últimos anos de
vida.
Karen continuou nessa mesma toada, testando áreas de
atenção e de cognição visual-espacial. Ela me pediu para
desenhar um relógio e identificar figuras de animais e de
letras parcialmente escondidas. Eu fiz 93 pontos de um total
de 100.
Fato embaraçoso é que não fui bem na parte de
vocabulário do teste. Karen pediu que eu dissesse o maior
número de palavras que eu conseguisse – excetuando nomes
próprios e de lugares – que começassem com a letra P. Depois
de “pente”, “pirulito”, “papel” e “pombo”, incluí alguns
mais pomposos – “palpável“, “polímata”, “perspicácia”.
Lembrei-me de mais uns e então me deu um branco
completo. Fiquei tão nervoso por causa das altas expectativas
(afinal, estou escrevendo um livro) que meu cérebro
simplesmente travou. Pior ainda, comecei a pensar em nomes
próprios e de lugares – Pedro, Peru, Patagônia –, como se o
fato de excluí-los pudesse de alguma forma me ajudar a
descobrir o que estava realmente sendo solicitado que eu
fizesse. Essa seção representava uma pequena parte do teste.
Fiquei pensando como deveriam se sentir os muitos pacientes
que viam seu cérebro travar em cada uma das seções. Mas não
dava para imaginar como seria não conseguir pensar meus
pensamentos ou desemaranhar minha razão, isto é, reverter
tudo a uma abstração nebulosa, inalcançável. Por definição,
nenhum indivíduo com clareza mental é capaz de imaginar
como seria isso.
O propósito de um teste como esse não é prover um
diagnóstico, e sim ter alguma ideia da memória e da
capacidade de pensar da pessoa. Por exemplo, memorizar três
palavras ou um endereço serve para avaliar a memória
operante: um tipo de memória de curto prazo que usamos
para realizar nossas tarefas. Lembrar fatos históricos ou
nomes de animais mede a memória declarativa: o tipo de
memória de longo prazo utilizado para o conhecimento e para
as ideias reunidas ao longo da vida (discutidas no capítulo 3).
As partes mais ativas do teste – desenhar um relógio, usar a
habilidade matemática e de vocabulário – determinam aquilo
que se conhece como função executiva: os processos
cognitivos que usamos para alcançar certa meta.
Karen, então, explicou o que acontece com alguém que
consegue uma pontuação decididamente baixa. Um grupo de
neurologistas, psiquiatras e enfermeiras reúne-se para uma
sessão de brainstorming estilo o seriado House a respeito de
qual poderia ser o diagnóstico. As exigências do teste podem
dar uma ideia da região do cérebro que pode estar afetada, e
se o paciente parece deprimido, estressado ou ansioso, os
problemas psiquiátricos também são levados em conta. Ao
mesmo tempo, se o paciente – como Arnold – já é idoso e
demonstra falência global de memória e cognição, o
Alzheimer torna-se a principal suspeita. Quando as imagens
do cérebro corroboram essa suspeita – mostrando perda de
células além do que é normal para o envelhecimento, em
especial no hipocampo – e testes adicionais de memória
confirmam isso, chega-se ao diagnóstico de “provável
Alzheimer” e, então, providenciam-se cuidados e
prescrevem-se inibidores de acetilcolinesterase. É isso.
Quanto ao conhecimento de tratamentos, estamos ainda no
mesmo pé em que estávamos na década de 1980. “Usamos
muito Aricept [donepezil], e eu diria que para cerca de 60%
dos pacientes conseguimos uns dois ou três anos de
estabilização. Os parentes vêm aqui e contam que os pacientes
estão menos agitados, dormindo melhor. Mas algumas
pessoas simplesmente não reagem ao tratamento.”

Arnold era uma dessas pessoas. No início de 2016, pouco mais


de dois anos depois de Danie ter começado a notar seus
sintomas, Arnold continuava declinando. Sua confusão
beirava a aflição. Ele parecia mais frágil, menos equilibrado
fisicamente, quase “encolhido”, como definiu o amigo.
Também se esquecia de comer e, cada vez mais, dependia de
cuidadores para preparar refeições e lidar com os afazeres
domésticos.
Para um neurologista, essa cronologia não surpreende:
após o diagnóstico, a expectativa de vida é de oito anos em
média, com a maior parte desse tempo despendida no estágio
moderado da doença – aquele que Arnold experimentava
agora. Para um neurocientista, isso sugere que as placas e os
emaranhados por fim se infiltraram em outras partes do
cérebro de Arnold, incluindo os lobos frontais, destruindo sua
capacidade de processar pensamentos lógicos, e também os
lobos temporais e parietais, o que faz surgir medo e
ansiedade. Como os lobos temporais e parietais processam a
informação sensorial, o dano pode resultar em delírios
paranoicos. A pessoa às vezes passa a ver um conhecido como
um estranho mal-intencionado, e parentes muitas vezes se
lembram de momentos em que são tratados por seu ente
querido com olhares de suspeita ou de hostilidade.
Pelo fato de não contar com apoio familiar tradicional,
Arnold começava a se tornar um perigo para ele mesmo. Um
dia, os cuidadores chegaram e descobriram que ele havia
deixado todos os botões do fogão abertos, enchendo a casa de
gás. Em outra oportunidade, viram que tinha machucados no
braço; constataram que havia caído da escada no meio da
noite. Determinado a tornar a vida dele o mais confortável
possível, Danie providenciou cuidados particulares para
Arnold e arrumou um jeito de reorganizar seus compromissos
de trabalho a fim de administrar os relatórios diários
fornecidos pelos novos cuidadores.
O pai de Danie pegou um voo da África do Sul e foi passar
um tempo com seu velho amigo para recontar histórias da
infância deles em Johannesburgo. Arnold ouvia com uma
mistura de alegria e espanto. Para o pai de Danie, o amigo que
ele conhecera ainda estava ali, apesar de tudo.
Não demorou para acontecer, contudo, o que a família
adotiva de Arnold mais temia. Um dia, Danie encontrou
Arnold na clínica de memória para uma consulta de rotina e
foi recebido como se fosse um estranho. “Como se eu fosse
uma pessoa qualquer passando pela rua naquela hora”, disse
Danie num tom de voz lúgubre quando o encontrei para um
café. Estávamos os dois sentados num barzinho em Mayfair,
perto da galeria de arte em que ele trabalha, numa bonita
manhã de primavera.
— Eu disse meu nome para ajudá-lo a refrescar a
memória, e ele mais ou menos me reconheceu. Ele sabe que
me conhece, mas não consegue lembrar de onde.
Perguntei a Danie como as coisas estavam indo em casa.
— Ah, meu Deus, é como lidar com uma criança —
confessou. — Tivemos toda aquela saga por causa da chaleira,
porque eu levei embora a chaleira comum de pôr no fogão e
comprei uma elétrica. Bem, ele simplesmente pirou! Não
queria usá-la de jeito nenhum. Então, ela acabou
desaparecendo e precisei comprar outra; já passamos por
várias chaleiras até agora. Comprei para ele uma nova
luminária de cabeceira, e algumas semanas depois ela também
sumiu. É como se essas coisas fossem intrusos no mundo
dele. Comprei uma torradeira no fim de semana e decidi
simplesmente colocar em cima do balcão e começar a usar,
porque, se eu fosse ter uma conversa com ele a respeito,
acabaria querendo estrangular a mim mesmo e a ele. Preciso
pensar também em minha sanidade.
Danie não tinha muita vontade de colocar Arnold numa
casa de repouso, mas as coisas estavam desabando. Para
sondar terreno, levou Arnold para visitar uma que lhe fora
recomendada por um amigo. Era particular e também ficava
perto da casa de Arnold. A instituição tinha duas alas para
demência e atendia a pacientes com Alzheimer tanto
intermediários como os de estágio final da doença. “Isso aqui
é fascinante”, disse Arnold conforme as instalações eram
mostradas aos dois. Na ala dos intermediários, ele se mostrou
do jeito alegre de sempre. Cumprimentou e trocou
amabilidades com os residentes, olhando tudo impressionado,
como um turista visitando o zoológico, disse Danie, que, ao
contrário, estava horrorizado.
— Odiei o lugar — admitiu. — As pessoas que dirigiam a
instituição eram muito agradáveis, mas os moradores, a
maioria mulheres, pareciam chapados. Pensei: Bom, você
definitivamente não está ainda nesse estágio. Não posso colocá-lo
aqui.
Os dois foram, então, levados até a ala dos pacientes em
estágio final. As salas eram espaçosas e bem decoradas, e a
atmosfera, calma, serena. Não obstante, era impossível
ignorar o estado mental dos moradores. Enquanto ouvia Danie
relembrar essa parte de sua experiência, uma imagem de meu
avô surgiu em minha mente. Já por volta do fim, ele ficava
meio jogado numa poltrona, em silêncio, a não ser por
alguma lamúria ocasional pela esposa falecida havia muito
tempo – as ruínas de seu antigo eu. O estágio final do
Alzheimer tem sido descrito como “morte antes da morte”.
Nesse estágio, a doença já eliminou imensas porções do tecido
cerebral, efetivamente apagando a capacidade de falar, comer,
deglutir e até mesmo de sorrir. Um paciente de último estágio
precisa de cuidados 24 horas por dia, para tudo, desde vestir-
se até ir ao banheiro. Ficam absolutamente dependentes dos
outros; sozinhos, vão passar o dia inteiro com o olhar perdido
no espaço, até morrer de inanição ou infecção.
A tragédia não passou despercebida a Arnold. Naquela ala,
ele se mostrou muito menos confiante.
— Ah, querido — resmungou, perturbado com o que
estava vendo. — Eu com certeza não quero que isso aconteça
comigo.
Danie agradeceu à equipe pela atenção e tratou de levar
logo seu velho companheiro para casa.
Embora tivesse pensado que internar Arnold seria a
abordagem correta, após a visita à casa de repouso, ele
prometeu que se comprometeria de novo a cuidar de Arnold.
Iria mantê-lo em casa o tempo que a doença permitisse. “É
difícil. É realmente difícil. A expectativa é que você tenha
resposta para tudo, e eu não tenho todas as respostas.
Algumas vezes fico trabalhando até oito da noite e então me
apresso para ver se está tudo certo com ele. Acabo chegando
em casa às dez para jantar. Mas esses são meus momentos de
maior fraqueza. Em geral, eu me sinto realmente feliz em
poder fazer isso.”
Há muito tempo imagino como fazem os pacientes que
não têm família. Além do apoio emocional, os parentes dão
conta das pequenas coisas do dia a dia. Embora cuidadores
contratados possam fazer isso em boa medida, eles com
certeza não teriam conseguido substituir as três filhas de meu
avô, que continuaram no Irã depois que meu pai e meu tio
partiram para aprender inglês e conseguir uma boa educação.
Em seus últimos anos, minhas tias o alimentaram, deram
banho, fizeram as compras da casa, administraram seus bens
e passaram incontáveis horas – por inútil que isso fosse –
vendo álbuns de fotografia com ele, explicando cada foto da
família e da vida que ele tivera. Esse é o poder da família. Seus
membros conseguem juntar as coisas; conseguem manter
tudo num equilíbrio.
Arnold talvez não tenha o mesmo nível de apoio, mas ele
tem Danie como um amigo incrivelmente leal. Fiz questão de
visitar Arnold de novo alguns meses mais tarde. Apesar de
não reagir ao tratamento, esse encantador octogenário ajudou
médicos, especialistas em memória e cientistas a obter uma
maior consciência de como a demência ocorre no mundo real.
Embora romances e filmes deem muita atenção às
manifestações precoces do Alzheimer, a realidade é que a
maioria dos pacientes são idosos, como Arnold. A história dele
é a de milhões, cujo fim devemos mudar. Para isso, os
cientistas sabem que um tratamento eficaz só surgirá a partir
de uma melhor compreensão da doença. E isso só poderá vir
do terreno florescente da genética médica.
5

O GENE DO ALZHEIMER

Não consigo pensar. Mas ainda sinto.


E a maior parte do tempo eu me sinto assustado.
Assustado porque ainda é muito cedo.
Ainda não terminei.
Nicola Wilson, Plaques and Tangles

Três tias, um tio e agora o pai dela. Com isso, Carol Jennings,
professora, 30 anos de idade, de Nottingham, tomou a
decisão. Em 11 de abril de 1986, foi até sua mesa, pegou uma
folha de papel e começou.
“Caro senhor”, escreveu ela em tinta azul-escura. “Fiquei
muito interessada ao ler sua pesquisa no Alzheimer’s Disease
Society News e acho que minha família poderia ser útil.” Numa
folha separada, Carol anotou uma árvore genealógica com
parentes tanto da geração do pai quanto da geração do avô.
“Na realidade, sou filha de Walter”, continuou ela, “que,
conforme o senhor pode ver na árvore genealógica, tem 63
anos e sofre de Alzheimer, assim como a irmã dele, Audrey. O
irmão, Arthur, talvez também tenha a doença… Por favor,
entre em contato comigo no endereço acima se achar que
podemos ser-lhe úteis”.
A carta foi endereçada ao Hospital St. Mary em Londres,
no qual um grupo de pesquisadores seguia uma direção que
muitos consideravam um tiro no escuro: o Alzheimer poderia
ser uma doença genética?
Essa ideia radical começara a ganhar corpo quando
Leonard Heston, médico de Minnesota, publicou algumas
observações impressionantes em outubro de 1981.[1] Usando
amostras do cérebro de mais de 2 mil autópsias realizadas em
hospitais públicos de Minnesota, ele descobriu que parentes
de pacientes com Alzheimer de meia-idade ou com a
“manifestação precoce” da doença tinham maior
probabilidade de desenvolvê-la ao chegar à meia-idade.
Mesmo quem tinha ignorância confessa sobre genética via
nisso os sinais da hereditariedade; de fato, Heston não era o
primeiro a sugerir o vínculo: médicos na Suécia e na Suíça, na
década de 1950, haviam identificado a tendência examinando
registros de hospital de famílias com histórico de demência.
Nessa época, os genes eram encarados como entidades
responsáveis apenas por aspectos básicos da biologia humana,
como a altura, a constituição física e a cor dos olhos.
Certamente não se acreditava que tivessem muita (se é que
tinham alguma) relação com as intrincadas complexidades da
mente. De qualquer modo, os genes ainda eram moléculas
inacessíveis e, portanto, os médicos estavam mais
interessados nas bases químicas da doença.
Na década de 1980, porém, a dupla hélice do DNA
começava a se tornar familiar, e a tecnologia do
sequenciamento genético já estava implantada. George
Glenner, patologista molecular do Instituto Nacional do
Envelhecimento dos Estados Unidos, aproveitou os resultados
de Heston.
Quieto e reservado, formal e arredio, com cabelo prateado
ondulado e um olhar despretensioso, Glenner não conhecia
muito a respeito do cérebro quando começou a trabalhar com
Alzheimer, em 1983. Era considerado um intruso por muitos
neurocientistas. Depois de um tempo na Universidade Johns
Hopkins, logo ficou fascinado com a maneira pela qual as
doenças se desenvolvem em nível celular e decidiu
especializar-se em patologia. Em particular, Glenner ficou
intrigado com os amiloides – que ele chamou de “raio de uma
substância safada”[2] – e logo se empenhou para descobrir do
que se tratava realmente.
A missão de Glenner reflete bem a confiança de que a
melhor aposta da medicina seria colocar as placas como alvo.
Ninguém sabia se de fato elas eram as causadoras da doença
nem se elas se formavam antes ou depois de os neurônios
começarem a morrer. E ninguém sabia se eram mais ou
menos culpadas que os emaranhados detectados dentro dos
neurônios. Mesmo assim, sua prolongada presença pedia
respostas; contestar sua importância tornou-se tão imperativo
quanto prová-la. Tendo acesso a congeladores cheios de
cérebros doados – um dos primeiros “bancos de cérebros” de
Alzheimer –, Glenner começou a trabalhar, fatiando e
triturando mecanicamente cada um deles, extraindo vasos
sanguíneos, separando tecido conectivo e pulverizando
quimicamente o que havia restado até não sobrar nada a não
ser amiloide. Depois de um ano – em maio de 1984 –,
finalmente extraiu a proteína que formava o cerne das placas
e apelidou-a de beta-amiloide, termo que ressoaria entre os
neurocientistas pelos trinta anos seguintes.[3]
Glenner, então, realizou um salto quântico. No estudo de
Heston, tinha-se observado que muitos parentes de pacientes
com Alzheimer apresentavam alta incidência de síndrome de
Down na família. Além disso, os médicos perceberam que
quase todos os que tinham síndrome de Down e chegavam à
meia-idade morriam com uma forma de demência
estranhamente similar ao Alzheimer. As doenças tinham
alguma espécie de conexão, mas qual?
A síndrome de Down, anomalia genética que se
desenvolve a partir de uma cópia extra do cromossomo 21, era
a única outra condição conhecida em que vastos depósitos de
amiloide saturam o cérebro. Quando Glenner começou a
examinar o amiloide dos pacientes de síndrome de Down,
percebeu que era feito da mesma proteína encontrada nos
cérebros dos pacientes com Alzheimer.[4] Isso sugeria algo
totalmente inesperado. Talvez em algumas pessoas houvesse
um gene para Alzheimer – à espreita em algum lugar dentro
do cromossomo 21.
Assim que os resultados de Glenner foram divulgados,
cientistas começaram a reunir amostras de DNA de famílias
com sinais de uma forma herdada de Alzheimer, que passou a
ser chamada de mal de Alzheimer “familiar”. Uma das
amostras vinha de uma grande família de canadenses de
origem britânica, cujos ancestrais haviam emigrado para o
Canadá em 1837; em apenas oito gerações, foram relatados
nada menos que 54 casos de Alzheimer. Uma família alemã
tinha vinte casos em seis gerações. Outra, russa, apresentou
23 casos em seis gerações. Uma grande família italiana, cujos
membros haviam se espalhado pela França e pelos Estados
Unidos, tivera 48 casos em oito gerações.
O Alzheimer familiar parecia idêntico à versão mais
comum, não herdada; a única diferença digna de nota era a
idade da manifestação: seus sintomas apareciam muito antes,
em geral aos 50 anos, ou aos 40 e até mesmo no fim dos 30. A
descoberta do Alzheimer familiar foi revolucionária não só
porque provou que o mal podia ser genético, mas também
porque sua origem genética oferecia aos cientistas a primeira
pista real sobre como a doença predominante, de
manifestação tardia, aparecia. Com um gene como ponto de
partida, os cientistas puderam investigar outras moléculas
com as quais ele interagia e, assim, costurar uma rede
bioquímica de causas. Era como pregar num mural a foto de
um mafioso para que os detetives mapeassem a organização
criminosa inteira.
Por volta de 1986, a partir dos achados de Glenner, vários
grupos americanos conseguiram sucesso em decodificar a
sequência do DNA da beta-amiloide.[5] Eles batizaram o gene
como APP (de amyloid precursor protein, ou “proteína
precursora do amiloide”). Isso deu aos cientistas-detetives
um suspeito. Mas APP por si só não era suficiente. Eles
precisavam saber se o gene era culpado e, portanto, tinham
que descobrir se havia sido permanentemente alterado em
relação ao que era o normal. Para isso, precisavam encontrar
uma mutação.

Alta, morena, com feições finas, lembrando um pardal, e


olhos apertados, inquisidores, Carol Jennings era uma mulher
extremamente consciente, que sabia identificar um problema
assim que se deparava com ele. O pai dela, Walter, era o mais
velho de quinze filhos nascidos de uma família protestante
trabalhadora. Leiteiro que servira na Marinha durante a
guerra, Walter era um homem escrupuloso, que trabalhava
duro para cuidar de Carol, sua menina dos olhos. Era
conhecido pelo jeito falante, pelo temperamento otimista e
pela meticulosidade com que lidava com as finanças da
família, sempre anotando as coisas e conferindo as despesas
mensais na cooperativa de Nottingham.
No entanto, quando tinha por volta de 58 anos, Walter
estava se tornando uma “pessoa diferente” – quieto,
desligado e não mais capaz de organizar suas contas, o que
era muito estranho. Às vezes parecia totalmente desorientado
mesmo diante de tarefas rotineiras: ao fazer compras, muitas
vezes pegava as coisas erradas e depois punha no carrinho de
outra pessoa. Quando a família o levou ao médico, foi
informada de que ele tinha demência, talvez Alzheimer. Não
se falou a respeito de alguma causa nem mesmo da
desproporção em termos de idade.
Walter não foi o único, porém: quatro de seus irmãos
mais novos começaram a apresentar sintomas conforme se
aproximavam dos 60 anos. Por ironia, como muitos da família
estavam apresentando Alzheimer bem cedo, achavam que era
relativamente normal. Carol, não, e sua carta chegou ao
Hospital St. Mary. Ali, trabalhando num dos laboratórios,
estava uma geneticista molecular de 28 anos, Alison Goate.
Goate fazia parte de um grande grupo à procura de
mutações do Alzheimer. “Todo mundo sabia que existiam
aquelas famílias com um Alzheimer que parecia genético”,
disse-me ela em seu modulado sotaque transatlântico durante
uma ligação de Nova York, onde agora dirige o Centro de
Pesquisa de Alzheimer Mount Sinai. “Mas essas famílias eram
extremamente raras, portanto as pessoas nessa época na
realidade não falavam em genes de Alzheimer.”
Estimulado com a história de Carol, a equipe do St. Mary
respondeu imediatamente que queria saber mais. Pediram que
os médicos formulassem perguntas e colhessem amostras de
sangue. Então, Carol contatou a família inteira e reuniu todos
na casa dela para doar amostras e contar aos médicos tudo o
que sabiam. “Sempre me impressionei com Carol”, disse
Goate. “Era como uma líder de torcida, no jeito como
persuadia os membros da família a participar.”
Em Londres, continuava a caçada ao gene da mutação. Ela
partia da exploração de um princípio-chave da genética: os
genes que ficam próximos num cromossomo tendem a ser
herdados juntos – dizemos que estão geneticamente
vinculados. Isso significava que, quando certos trechos de
DNA eram vistos numa família com histórico de demência,
tornava-se possível inferir a existência de uma mutação,
escondida em algum lugar dessa região do DNA. Se o
proverbial motor de busca de DNA funcionasse, prometia uma
nova era de medicina personalizada. Tratamentos que
visassem a um defeito genético talvez resolvessem a causa
fundamental do problema, tirando de cena drogas como a
tacrina. “Os medicamentos de acetilcolina são aprovados
porque não existe outra coisa”, disse Goate. “Para algumas
pessoas, podem ser melhor que nada, mas tratam sintomas,
não a causa. Sua predisposição genética, porém, pode sugerir
quais drogas você deve tomar.”
Ainda assim, encontrar uma mutação não era fácil.
Embora o DNA seja uma molécula simples, com quatro grupos
químicos repetidos – adenina (A), timina (T), citosina (C) e
guanina (G) –, seu código tem extensão de 3 bilhões de letras
nos humanos. Escrito, equivaleria a duzentos volumes com
mil páginas cada, o que faria um digitador trabalhar oito
horas por dia durante meio século para transcrevê-lo. Como é
que alguém poderia encontrar aí um erro de digitação?
Felizmente, a conexão com a síndrome de Down e a
localização do gene APP deram a Goate um bom ponto de
partida: o cromossomo 21.
Apenas quatro anos depois, em fevereiro de 1991, ela
encontrou a mutação.[6] Era uma única letra do código do
DNA – um “T” que deveria ter sido um “C”. Três bilhões de
letras, e isso era o que bastava para desmantelar a família de
Carol. Se existe uma área em que é possível compreender o
verdadeiro fio da navalha em que vivemos, é com certeza a
genética.
A descoberta provocou uma agitação na mídia. The Times
publicou: “Vínculo familiar oferece esperança de cura do mal
de Alzheimer”. The New York Times comemorou: “Encontrada
a mutação genética causadora do mal de Alzheimer”.
Em seguida à descoberta, Goate e alguns colegas
visitaram Carol e sua família em Nottingham, onde todos se
reuniram na sala de Carol. Estavam ansiosos para saber o que
havia sido descoberto e o que de fato representava para eles.
Goate explicou que a mutação é chamada pelos geneticistas de
totalmente penetrante: quem quer que tenha a mutação vai
definitivamente desenvolver manifestação precoce do
Alzheimer. Era também dominante, ou seja, todos eles tinham
50% de probabilidade de carregar a mutação. E, então, vinha o
cerne da questão: havia um teste. Quem quisesse saber
poderia fazê-lo, incluindo Carol. As duas opções eram
razoáveis. Saber significava que Carol ficaria despreocupada
caso o teste desse negativo, ou, se desse positivo, poderia
planejar o resto da vida de acordo com isso. E não ficar
sabendo significava viver sem o fardo desse conhecimento,
caso fosse positivo.
Esse tipo de dilema tem nome. É chamado de “escolha de
Hobson” e vem de um dono de estábulo do século XVI que
possuía quarenta cavalos, mas sempre oferecia aos clientes o
cavalo mais próximo da porta do estábulo. A escolha era,
portanto, ilusória, já que existe apenas uma opção, e você
pode aceitar ou não. E, então, você preferiria saber?
Houve uma época, durante minha pós-graduação, em que
me foi oferecida a chance de saber se eu poderia desenvolver a
doença de Huntington. Uma amiga estudava esse distúrbio
para sua tese e queria saber como afetava o sangue. Para isso,
precisava de sangue de voluntários saudáveis, e eu doei, sem
me dar conta de que ela obviamente teria que checar se eu era
de fato um voluntário saudável. Depois que o flebotomista
tirou meu sangue, recebi um formulário perguntando se eu
queria ser informado caso o teste desse positivo. As chances
de eu ter a doença com certeza são próximas de zero – ela é
hereditária, e ninguém de minha família jamais foi
acometido.
Mesmo assim, eu disse que não queria saber. O mal de
Huntington, como o de Alzheimer, é uma doença cruel e
devastadora. Causa movimentos erráticos, descontrolados e
comprometimento cognitivo, levando aos poucos a uma
terrível demência com características próprias. Não há cura
nem tratamento em vista. Portanto, a única coisa pior que
sucumbir à doença, para mim, seria saber com antecipação de
anos que eu sucumbiria a ela.
Carol também não quis saber. Não via razão, já que não
poderia fazer nada a respeito. Em agosto de 2012, saudável,
mas se aproximando da idade de início da doença em sua
família, ela declarou a um repórter: “Eu nunca quis saber
mesmo. Fazer o teste é sempre uma opção; e eu poderia
descobrir agora. Mas acho que simplesmente desabaria se
soubesse que deu positivo”.[7] Após a morte de Walter, ela
dedicara trinta anos a conhecer e pesquisar o Alzheimer.
Companhias farmacêuticas levaram-na em viagens ao redor
do mundo para dar palestras sobre o que o Alzheimer é e
como havia afetado sua família. E a cada ano ela se dispunha a
fazer tomografias, ajudando cientistas a obter um registro
valioso. Como o exame era sempre duplo-cego, até os
pesquisadores ignoravam o destino genético ambivalente de
Carol.

“Minha avó teve quinze filhos. Quer dizer, não dá nem para
imaginar isso, não é?”, disse Carol, com um riso baixinho e
meneando a cabeça. Era o início de tarde do dia 18 de
setembro de 2015. Eu estava sentado na sala de estar de uma
casa pequena, numa estreita alameda arborizada de Coventry,
na Inglaterra, conversando com Carol e o marido dela, Stuart.
— Estou tentando lembrar quem mais teve — disse
Stuart, enquanto me passava uma xícara de chá. Era um
homem de 59 anos de idade, capelão e historiador da
universidade, com olhos fundos e um rosto suave, angelical.
— Vamos pensar, Carol. Sua tia Aunty teve. Seu tio também.
Kath está tendo agora, mas acho que é Alzheimer relacionado
à idade.
— Sim, é verdade — disse Carol, num tom de voz baixo,
carregado de compaixão. — E você sabia, minha avó teve
quinze filhos. Não dá nem para imaginar, não é?
Carol foi diagnosticada em dezembro de 2012. Estava com
58 anos: a mesma idade em que o pai dela, Walter, começou a
apresentar sintomas. Stuart conta que vêm ocorrendo lapsos
perceptíveis na memória dela desde 2008. “Não dá para você
viver com alguém durante trinta anos e não notar mudanças
leves, sutis.” Carol com frequência esquecia o que tinha ido
fazer num quarto, por exemplo, conta ele. Depois começou a
guardar peças de roupa, inexplicavelmente, debaixo do
travesseiro. Na época, não pareciam ser erros tão graves.
“Carol dizia para mim que ‘o problema com você é o que fica
tentando achar’. Mas as coisas não estavam bem.” No
trabalho, ela começou a ficar desorganizada, o que não era
típico, deixava de cumprir prazos e esquecia de arquivar
papéis. De novo, pequenas coisas. Isso foi só no começo –
depois, houve lento acúmulo, levando a mente dela de modo
gradual, mas irrevogável, à desconcertante doença que afetara
o seu pai.
Enquanto nós três conversávamos, Carol apontou para
uma foto em preto e branco de Walter descansando numa
salinha contígua, revestida de madeira. Ele tinha um rosto
magro, sulcado, usava óculos retangulares de aro grosso e
estava bem-vestido, com uma camisa de listras brancas e
gravata. Perguntei se ela lembrava o que a fizera escrever a
carta ao St. Mary tantos anos atrás.
— Havia alguma coisa… — refletiu ela, franzindo o cenho.
— Por um tempo as coisas estavam caminhando… um pouco
desconjuntadas… havia alguma coisa, tenho certeza, que era…
um pouquinho… estranha.
Enquanto estava ali, ouvindo com atenção, vendo como
um escorregão em apenas um gene se expressa nas
vicissitudes da condição de uma pessoa, fiquei chocado ao
perceber como Carol se tornara agudamente inconsciente do
Alzheimer. Ali, à frente, estava uma mulher que havia
transformado nossa compreensão da doença, uma mulher que
havia dedicado a maior parte de sua vida ampliando a
consciência a respeito dela. Agora, mal conseguia dizer seu
nome.
Então, ela riu.
— Ou seja, a avó da família teve… Quantos filhos foram
mesmo? Quinze, não foi isso?
— Sua avó, sim, isso mesmo — respondeu Stuart. Disse
isso num tom calmo, desapaixonado – não com impaciência
ou mesmo com paciência –, apenas do jeito com que ele
sempre falara com a mulher. Ele não deixaria que a doença
mudasse isso.
Terminamos nosso chá e fomos fazer um lanche.
Comemos no conforto da sala, contando casos e levando a
conversa a temas engraçados, e Carol, naturalmente,
manteve-se quase sempre em silêncio, mas sorrindo. Depois,
foi até o andar de cima ver a mãe, de 90 anos de idade, Joyce,
que vivia com o casal e que então, por incrível que parecesse,
ajudava a cuidar de Carol. Joyce era bem saudável para a
idade, segundo Stuart, e, é claro, sabia bem o que era a doença
depois de ter cuidado de Walter trinta anos antes.
Agora a sós com Stuart, pedi que me dissesse com
franqueza: como estava lidando com a situação? Explicou que
oscilava entre o estoicismo e o desespero. Disse que conhecera
uma mulher que ia de avião a Berna, Barcelona e Buenos
Aires, uma mulher que viajara o mundo para falar em
conferências diante de neurocientistas e do público em geral.
Mas, agora, ele não confiaria em deixá-la ir até o mercadinho
da esquina. Stuart está lutando para salvar Carol; o casal vai a
Londres regularmente para testar os mais recentes
tratamentos experimentais. Ainda assim, Carol está indo
embora, e ele sabe.
— Acho que é tarde demais para Carol — confessou
Stuart. — É pelos filhos que estamos lutando agora.

Algumas semanas depois, conheci John Jennings, um dos


filhos do casal, que tinha 30 anos, em seu apartamento no
meio dos encantadores edifícios de pedra escura de
Edimburgo, Escócia. Alto e magro, com olhos castanho-
escuros, parecido com Carol. Um homem extremamente
atencioso, com uma tranquila seriedade, John passou a se
dedicar cada vez mais em colher informações a partir do
declínio de sua mãe. A doença dela é algo com que ele está
absolutamente familiarizado, pois tem agora diante de si as
mesmas probabilidades assustadoras que ela enfrentou.
“Como é algo que sempre esteve aí, constitui uma boa
parte daquilo que eu sou”, disse John, relembrando a atenção
da mídia e o intenso interesse científico pela família no início
da década de 1990. Quando criança, não achava que houvesse
alguma coisa particularmente errada com o avô. Para ele,
Walter era apenas um homem velho, e a doença – qualquer
que fosse – era simplesmente o jeito dele de morrer.
“Lembro-me de visitá-lo na clínica. Ele ficava sentado na
enorme cadeira almofadada.” John se lembra de ver a mãe,
que nunca foi muita amiga de agulhas, desmaiada num sofá
depois de uma coleta de amostras de sangue pela equipe do St.
Mary – inclusive dele. Somente quando John chegou à idade
adulta foi que ele ganhou consciência do sentido mais
profundo da situação familiar e das duras decisões que ele
teria que tomar.
Ele queria fazer o teste? “Eu preferi não saber”,
confidenciou-me em tom filosófico. “Porque minha mãe
sempre dizia: ‘Sabe, você poderia também ser atropelado por
um ônibus’. E é da condição humana que você faça planos
como se fosse viver para sempre. Mas eu meio que me
convenci de que tenho o gene, o que é algo bastante comum
entre as pessoas que têm esse tipo de família; a gente assume
que tem o gene; se ficar constatado que não, será um bônus.”
“E, como já faz tanto tempo que precisei construir um
jeito de lidar com isso, não tenho aquele medo tão avassalador
que um monte de gente tem. Embora mamãe tenha ficado
abalada quando teve algo parecido com um diagnóstico, ela no
momento está relativamente feliz. Portanto, do ponto de vista
dela, as coisas estão… mais ou menos em ordem.”
Como aconteceria com qualquer um de nós, John agora
está ansioso para descobrir de onde veio a mutação. A bisavó
de Carol, nascida em 1861 – poucos anos antes do próprio
Alzheimer –, é a portadora mais antiga que se conhece,
explicou ele. Mas, acima de tudo, ele quer saber como foi a
vida de seus ancestrais. Ele fica impressionado ao ver os
sintomas da família reencenados com uma qualidade quase
alucinatória: no casamento de Carol, por exemplo, Walter
ficou confuso e dizia às pessoas que a filha iria se casar em
breve. Carol fez a mesma coisa no casamento da filha; e
Walter costumava seguir Joyce pela casa – o que, segundo
Stuart, é exatamente o que Carol vem fazendo.
John, então, ligou seu laptop e me mostrou um grupo do
Facebook de outras pessoas confrontadas com a demência
precoce. Uma das conversas descreve uma mãe solteira que
recentemente pegou um resultado positivo e estava às voltas
com a decisão de contar isso ou não ao filho de 15 anos. Outra
conversa mostra três irmãos jovens, dois dos quais têm uma
mutação que irá iniciar a doença quando estiverem com quase
40 anos. John responde a todos eles; o mais fundamental, diz,
é falar a respeito disso.
Quando perguntei a John se ele fala muito a respeito disso
com a própria família e como eram essas conversas, ele me
deu um sorriso torto e riu. “Na realidade, temos esse
problema da classe média britânica: não falar sobre nada que
tenha algum tipo de carga emocional. Ainda fazemos isso; a
gente rodeia o assunto. Mesmo quando aparece alguma coisa
no noticiário sobre demência, a gente assiste em silêncio e aí
discute em outra hora o que foi dito.”
“Uma vez, é verdade, ficamos falando como seria”,
admitiu, relembrando uma noite regada a vinho durante as
férias com os pais, anos atrás. “Dissemos que seria como
assistir à televisão e ver a estática crescer pouco a pouco.”
Confrontado com uma probabilidade de 50% de que essa
analogia vire realidade, quanto ele pensa a respeito disso?
“Mais ou menos todo dia”, admite. “Às vezes acordo no meio
da noite e penso nisso. Aí lembro que estamos perdendo a
mamãe, o que é um tipo estranho de processo de luto, perder
alguém ao longo de um período de tempo extenso. E me sinto
culpado, porque é algo que ela está experimentando de fato e
que em mim é apenas mera preocupação. Ou seja, isso é algo
que entra em sua consciência de muitas maneiras diferentes.”

No avião, de volta a Londres, tentei entender melhor a


história de Carol. Uma enxurrada de perguntas irrespondíveis
enchia minha cabeça. Como eu me sentiria se o Alzheimer de
meu avô fosse familiar? Será que eu diria “não” ao teste? E se
John tivesse mudado de ideia e soubesse que era positivo
antes de Carol ficar doente? Será que o direito dela de não
saber o obrigaria a manter segredo? Será que você consegue
não contar algo assim a seus pais? E o que essa forma de
Alzheimer diz a respeito da existência humana? Somos
prisioneiros de nossos genes?
Então, lembrei-me de uma coisa que Stuart me disse
pouco antes de eu sair da casa deles. “Se tivéssemos um
poema que resumisse nossa maneira de pensar a respeito
disso, seria ‘Do Not Go Gentle into that Good Night’, de Dylan
Thomas [Não entre manso nessa boa noite]. Porque não
estamos desistindo. E toda a pesquisa e toda a mídia… Bem, é
simplesmente nossa maneira de dizer que ‘Foda-se, a última
palavra será a nossa’.”
E será. Identificada como a primeira causa descoberta do
Alzheimer, a mutação da APP deu aos cientistas a evidência
que procuravam desesperadamente. Não precisavam mais
supor que o amiloide era responsável, tinham agora a prova
tangível. Ainda havia muito trabalho a fazer: descobertas
científicas em geral levam vinte anos para atingir a posição de
uso clínico e comercial. Esse tempo seria ocupado elaborando
outras explicações, não menos urgentes, por exemplo, de que
maneira os emaranhados se encaixam em tudo isso e se um
medicamento baseado na APP poderia ajudar pessoas com
Alzheimer não genético, de manifestação tardia. Não havia
dúvida de que a área havia avançado um passo. Hoje, temos
milhares de artigos científicos publicados em consequência
disso; e cada uma dessas pequenas descobertas, cada um
desses pequenos incrementos, nos aproxima mais da cura; e
cada um deles foi possível porque a curiosa filha de um
leiteiro decidiu sentar-se e escrever uma carta.
6

A CIÊNCIA POR TRÁS


DAS MANCHETES

Demência e Alzheimer são as duas


principais causas de morte na
Inglaterra e no País de Gales.
Manchete do Guardian, novembro de 2016

E lá estava. A confirmação daquilo que muitos temiam. A


manchete repercutiu bastante e, graças a colegas, apareceu
diversas vezes em minha caixa de entrada, como um alarme
que eu não conseguia desligar. O Alzheimer agora superava a
doença cardíaca como principal causa de morte em meu país e
quase chegava a isso em seus vizinhos mais próximos.
Citando um relatório do Departamento Nacional de
Estatística, o autor do artigo dizia que o número de mortes
registradas aumentara de 13,4% em 2014 para 15,2% em 2015.
[1]
Lendo o texto, fiquei dividido: como parente de um
paciente, senti pena, mas também alívio. É terrível, mas talvez
agora as pessoas façam mais a respeito. Como cientista, as duas
emoções geraram raiva. Não devia ter chegado a esse ponto! Sem
dúvida, era urgente encontrar um tratamento eficaz. Claro,
não passa uma semana sem que o noticiário mencione algum
grande avanço em direção à cura. A ironia é que as
incessantes manchetes refletem o quanto não sabemos, não o
quanto já se sabe.
As pessoas costumam me perguntar o que é o mal de
Alzheimer. Eu respondo com uma explicação de placas e
emaranhados, morte celular e perda de memória. Mas, no fim
do século XX, a real questão era: de onde vem o Alzheimer?
Como começa?
Três teorias importantes surgiram, e a neurociência
adotou um novo mantra: a doença de Alzheimer é um processo.

Parece adequado que a genética, como ciência obcecada por


pequenas mudanças ocorridas em longos períodos de tempo,
tenha sido o campo que introduziu esse conceito. O casamento
de disciplinas produziu um híbrido chamado neurogenética,
ramo especial da genética focado no cérebro. Ele também
originou um novo exército de neurogeneticistas. Entre eles,
John Hardy, o pesquisador de Alzheimer mais citado no Reino
Unido. Hardy vem trabalhando com demência desde os dias de
Kidd e Terry, quando apenas um punhado de gente no planeta
focava na pesquisa sobre a doença. Homem afável e franco,
ele tem status quase de celebridade entre seus colegas e é visto
com frequência vagando pelos corredores de seu laboratório
na University College London, de bermuda e chinelo, uma
pilha de papéis debaixo do braço, enfiando a cabeça por cima
dos ombros de jovens acadêmicos, curioso para ver o que a
nova geração de pesquisadores tem como desafio.
Em 1992, Hardy propôs uma nova e ousada teoria sobre a
causa do Alzheimer, uma teoria que se mostrou tão atraente,
tão autoevidente e impressionante em seu alcance que desde
então houve uma explosão de trabalhos nessa linha. “Em
todos os casos da doença de Alzheimer”, explica durante
minha visita a seu escritório, “temos placas de amiloide
espalhadas pelo cérebro. Em todos os casos, temos
emaranhados dentro dos neurônios. Em todos os casos, temos
perda de células nervosas. E, em todos os casos, temos uma
demência. Como cientistas, precisamos descobrir qual dessas
coisas vem primeiro. Precisamos colocar ordem nelas”.
E foi exatamente isso que ele fez. Hardy defende que a
formação de placas de beta-amiloide no cérebro é o evento
primário na doença. Emaranhados, perda de
neurotransmissores, morte celular, perda de memória e
demência, disse ele, são eventos secundários – despojos de
naufrágio deixados por uma angustiante e destruidora
tempestade de amiloide. Chamou sua teoria de hipótese de
cascata de amiloide,[2] a qual ele, confiante, afirma ser, “sem
dúvida, a melhor ideia”. Ele e seus apoiadores são conhecidos
como os BAPtistas (de Beta Amyloid Protein) – nome
apropriado, considerando-se o fervor da crença que têm nela.
Embora ainda se desconheça a função da beta-amiloide,
os bioquímicos concordam que parece ser uma proteína com
responsabilidades na superfície da célula. Proteínas da
superfície da célula costumam agir como pontes levadiças
moleculares da célula, permitindo a entrada e a saída de
outras moléculas. Opcionalmente, podem agir como antenas
moleculares para a comunicação com células vizinhas. Se uma
dessas proteínas tem mau funcionamento – devido, digamos,
a uma mutação genética –, a célula pode se autodestruir para
interromper o dano que vaza para o circuito celular,
protegendo-nos do câncer. Nesse nível, a vida é
implacavelmente totalitária.
Então, seguindo a hipótese de Hardy, os fragmentos de
beta-amiloide com mau funcionamento primeiro são
arrastados para fora do neurônio e se acumulam como placas.
Com o tempo, elas aumentam de tamanho a ponto de
impossibilitar a comunicação neuronal normal, como ilhas de
dejetos que impedem o trânsito marítimo. À falta de apoio
bioquímico, as condições dentro do neurônio começam a
degringolar – daí os emaranhados –, e o neurônio logo faz o
que a evolução o instruiu a fazer. Ele se mata.
Hardy admite que a maneira exata pela qual a beta-
amiloide desencadeia essa catástrofe neural é um completo
mistério. “Não sabemos. Quer dizer, nós realmente não
sabemos. E eu diria que essa é a maior lacuna. Simplesmente
não entendemos de que modo as placas matam neurônios.”
A teoria apresentava duas vantagens cruciais. Primeiro,
colocava a doença de Alzheimer num plano temporal.
Estruturá-la dessa maneira significava que os cientistas
podiam realizar predições testáveis sobre a trajetória e a
evolução da doença. Em segundo lugar, dava às companhias
farmacêuticas outro alvo para complementar a acetilcolina. Os
escassos efeitos dos remédios baseados na acetilcolina
criaram uma urgente necessidade de tentar algo novo e
abriram uma brecha escancarada (e lucrativa) que as
empresas farmacêuticas poderiam ocupar com novas
terapêuticas, baseadas no amiloide.
Famílias como a dos Jennings eram uma fonte importante
de apoio. “O fato de termos descoberto famílias que tinham
mutações do amiloide”, explica Hardy, “indicou-nos que,
nessas famílias, é de todo modo no amiloide que a doença
começa. Então, a coisa mais simples é supor que é o amiloide
que sempre a inicia; que ele é sempre o primeiro evento”.
A prova da teoria de Hardy surgiu quando um grupo de
pesquisadores da Athena Neurosciences, companhia de
biotecnologia com sede em San Francisco, fez o que por muito
tempo foi considerado impossível. Em 9 de fevereiro de 1995,
cientistas da Athena injetaram a mutação do gene APP
humano em embriões de rato.[3] A ideia de um rato possuir
DNA humano é bastante estranha de entender. Mas basta
dizer que a invenção inaugurou uma nova área ao prover
meios de realmente reproduzir a doença ad infinitum.
E será que esses animais de fato contraíram Alzheimer?
Eles com certeza desenvolveram placas no cérebro e
mostraram comprometimento cognitivo em tarefas que
envolviam a memória, como percorrer um labirinto.
Estranhamente, porém, não apresentaram sinal de
emaranhados – nem sequer grande morte celular. Era como
se tivessem um Alzheimer parcial. Mas o fato de a mutação de
Carol Jennings – uma mutação acarretando excessiva
produção de beta-amiloide – ter causado a devastação dos
animais forneceu uma forte evidência para a hipótese de
cascata de amiloide de Hardy. Não provava a teoria, mas
poderia muito bem prová-la, proclamavam seus apoiadores.
Afinal, nenhum modelo é perfeito. Em um editorial para a
Nature naquele mesmo ano, Hardy declarou enfaticamente
que a geração de placas de amiloide naqueles ratos “encerra a
discussão, talvez de forma definitiva”.[4]
Trabalhar no laboratório de Hardy é uma experiência
estimulante. Nos anos que se seguiram ao diagnóstico de meu
avô, a leitura de trabalhos científicos me deixou cheio de “e
se”, “mas” e “talvez”. Quase todas as pessoas a quem eu
contava – tanto familiares como amigos – reagiam olhando
para mim com certa comiseração: “É isso que acontece
quando ficamos velhos”, repetiam sempre. Trabalhar com
Hardy me fez sentir mais assentado na busca de uma resposta
melhor.
Nem todos, porém, compartilham a convicção de Hardy
de que a beta-amiloide marca o início do mal de Alzheimer.

Num começo de noite de um dia frio e claro de abril de 1984,


Allen Roses, neurologista da Universidade Duke, na Carolina
do Norte, aguardava ansioso num cruzamento de ferrovia,
observando os vagões de um trem carregado de carvão que
passava devagar e ruidosamente à frente. Aquele trem era
uma ocorrência rara. Mas, se havia um dia em que sua
passagem podia ser particularmente indesejada, era aquele.
Em pé ao lado dele havia um colega, e entre os dois, deitada
numa maca de rodas, uma mulher idosa com Alzheimer, que
havia sido declarada morta havia meia hora. Eles a estavam
levando do hospital por uma estreita passarela de concreto,
até um necrotério vizinho, a menos de 300 metros dali.
Roses normalmente não precisava enfrentar uma corrida
urbana de obstáculos como parte de seu dia; sua rotina
normal era sentar-se à bancada do laboratório. Mas aquele
dia foi diferente. O chefe de Roses queria que ele comandasse
um novo programa de pesquisa sobre Alzheimer; então Roses
solicitou uma bolsa ao Instituto Nacional do Envelhecimento
– pedido que foi prontamente rejeitado. Para obter o dinheiro,
disse o NIA, teria que provar que era capaz de levar o tecido
cerebral de um paciente do hospital até o laboratório em
menos de uma hora.
Assim, enquanto o trem seguia vagarosamente pelos
trilhos, Roses e seu colega não podiam fazer nada, a não ser
esperar. Quando o trem por fim passou, os dois arrastaram a
maca pelo resto do caminho, o mais rápido que puderam. Ao
abrirem as portas da sala do necrotério, checaram
imediatamente o relógio: 41 minutos. Tinham conseguido.
Nos anos seguintes, Roses juntou-se à caçada de um gene
de Alzheimer e, por volta de 1990, identificou uma variante
genética de manifestação tardia.[5] (Variantes não são o
mesmo que mutações: enquanto as mutações costumam
causar a doença diretamente, as variantes simplesmente
aumentam o risco de a pessoa contraí-la. São em geral
apelidadas de “fatores genéticos de risco”.)
Ao mesmo tempo, um dos colegas de Roses, um
neurologista chamado Warren Strittmatter, estava ocupado
em resolver um problema técnico desconcertante que surgira
em seus experimentos. Strittmatter, assim como antes dele
George Glenner, era especialista em amiloides. Mas sempre
que purificava amiloide de cérebros de pacientes extraía
também outra proteína grudada às placas. Devia ser um
contaminante, pensava. Roses, no entanto, não estava tão
certo disso e pediu que ele seguisse a pista e identificasse a
substância. Quatro meses mais tarde, Strittmatter descobriu
que se tratava da apolipoproteína (APOE), uma proteína do
fígado, decididamente desinteressante, que carrega gordura e
colesterol no sangue e pode ser encontrada no corpo todo.
Provavelmente não tinha nada a ver com Alzheimer.
Nesse momento, Roses teve uma epifania. Ele sabia que o
gene da APOE estava localizado no cromossomo 19, o mesmo
em que no último trabalho ele identificara um novo gene do
Alzheimer. A conexão seria mera coincidência? Roses achava
que não. Sua equipe tinha quase certeza de que sim.
Recusaram-se a fazer mais experimentos com ela,
convencidos, como Roses declarou mais tarde, de que “o chefe
estava delirando com uma de suas ideias”.[6]
Roses, porém, continuou insistindo. Ele descobriu que
havia três versões do gene APOE – APOE2, APOE3 e APOE4 – e
se agarrou à possibilidade de que uma dessas versões pudesse
aumentar o risco de Alzheimer de manifestação tardia. A
melhor maneira de distinguir uma versão da outra era por
meio de uma florescente tecnologia chamada reação em
cadeia da polimerase (RCP). Inventada em 1983 pelo
bioquímico americano Kary Mullis, a RCP é essencialmente
uma fotocopiadora de DNA. Permite aos cientistas
amplificarem pequenas quantidades de DNA para propósitos
de testes de paternidade e diagnósticos forenses e médicos.
Embora a RCP seja fácil de realizar, depende também de
mão experiente. Assim, lançado ao ostracismo por sua equipe,
Roses voltou-se para a esposa, Ann Saunders, uma geneticista
especialista em ratos e bem formada em RCP. Na primavera
americana de 1992, o casal chegou a um achado
impressionante. Portadores de APOE4 têm alto risco de
desenvolver tanto o Alzheimer precoce como o de
manifestação tardia – quatro vezes maior se uma cópia do
gene é herdada e doze vezes maior com duas cópias. O gene
está presente em 30% da população e, surpreendentemente,
em 50% de todos os pacientes com Alzheimer, o que o torna o
fator genético de risco predominante para a doença.[7]
Como pode, porém, uma proteína do fígado estar
envolvida no Alzheimer? Em conferências científicas, nas
quais as paixões correm soltas, as críticas lançadas contra
Roses iam de “safado” a “perverso”, lembra ele. Apesar do
ceticismo, Roses perseverou.
Em 14 de novembro de 1995, num debate sobre uma
proposta intitulada “Esta casa acredita que a deposição de
beta-amiloide causa a doença de Alzheimer”, ele disparou de
volta. Fez uma apresentação de slides com três fotos. A
primeira era de um túmulo japonês xintoísta, uma obra de
arte elaborada e complexa; a segunda era de um velho túmulo
de um cemitério católico; a terceira era do túmulo de seu pai,
uma placa de bronze num cemitério judaico. Ele apontou para
as três e disse: “Cada um desses é um diagnóstico absoluto do
que está embaixo. Mas ninguém diria que foi o túmulo que
causou a morte”.
A analogia, porém, pouco fez para dissuadir os
descrentes. Sua intenção não era tanto dissipar o interesse na
beta-amiloide, mas obter reconhecimento para o APOE4.
“Não tenho nenhuma dúvida de que há formação de placas”,
ele me assegurou. “Simplesmente não acho que ela seja a
causa. Mas todo mundo na comunidade do Alzheimer achou
que o APOE4 era uma grande piada. Simplesmente não
queriam ouvir falar disso. Eu nem mesmo consegui outra
bolsa para continuar a pesquisa.”
Ouvindo Roses, percebi que era uma situação que não só
me despertava compaixão, mas também algo com que já me
acostumara. Cientistas não são os modelos de camaradagem
mútua que poderíamos imaginar – todos tendem a se unir sob
alguma bandeira para buscar a verdade. São humanos.
Intelectos portentosos que vêm acompanhados de egos
imensos, o que explica em parte por que Roses foi rejeitado
por tantos. Embora uma série de estudos na Europa logo
confirmasse sua descoberta, em 1997 a comunidade de
Alzheimer estava firmemente focada na hipótese de cascata
de amiloide. Sem conseguir mais verba para continuar
trabalhando no APOE4, Roses foi obrigado a abandonar a
academia e perseguir essa direção na indústria farmacêutica.
Ali, foi pioneiro de uma nova teoria sobre a causa do
Alzheimer, uma que colocou em destaque o APOE4 e que veio
a ser chamada de hipótese da deficiência mitocondrial. Ou em
termos mais simples, “diabetes tipo 3”.
No diabetes tipo 1, os problemas surgem quando a morte
de células produtoras de insulina no pâncreas priva o corpo de
insulina. O diabetes tipo 2, por sua vez, resulta da resistência
à insulina, quando as células param de responder a ela em
consequência de uma dieta com excessiva ingestão de glicose
(embora se acredite que haja também influências genéticas e
de estilo de vida). No diabetes tipo 3, segundo a teoria, o gene
APOE4 interfere de algum modo na assimilação normal de
açúcar no cérebro, o que o priva da energia de que ele
necessita para alimentar as atividades celulares. Prova disso
veio no fim de 2000, quando dois psiquiatras – Eric Reiman,
da Universidade do Arizona, em Tucson, e Gary Small, da
Universidade da Califórnia em Los Angeles – usaram imagens
do cérebro para mostrar que as pessoas que têm o gene
APOE4 metabolizam glicose em taxas menores que pessoas
portadoras das versões APOE2 ou APOE3.[8] Os seguidores de
Roses não têm um apelido, mas vamos chamá-los de
“E4tristas”.
Descrevemos a hipótese de Roses. Com o tempo, um
cérebro com escassez de energia faz as funções dos neurônios
decaírem e, como numa cidade afetada por um colapso da
economia, seu setor de serviços (isto é, as proteínas) começa a
funcionar mal – daí as placas e os emaranhados –, até que o
neurônio desista e se autodestrua. Ao contrário do que ocorre
com outros tipos de células, os neurônios não são capazes de
se substituir. Assim, a cada perda, aumenta o fardo energético
nos neurônios vizinhos. E isso é má notícia para o cérebro,
órgão que responde por 2% do peso do corpo, mas requer 25%
de sua energia. Incapazes de lidar com isso, mais neurônios se
autodestroem, tem início uma cascata patológica, e o
Alzheimer toma conta.
Quanto ao objetivo de tratar o Alzheimer com eficácia, ambas
as teorias têm seus méritos e seus pontos fracos. A de Hardy
traçou uma linha reta entre o amiloide e a doença, oferecendo
aos magnatas das farmacêuticas um alvo fácil. Mas também
impôs uma narrativa que talvez fosse simplista demais. E,
“por mais sedutora que essa narrativa seja”, escreveu um
crítico recentemente, “a doença causadora de deterioração
mental que reconhecemos no mal de Alzheimer está associada
a uma biologia e uma bioquímica complexas, assim como a
um padrão de desintegração do cérebro que não pode ser
facilmente explicado por um simples modelo linear de
doença”.[9]
Por outro lado, definir o APOE4 como responsável
ajudaria a mergulhar nas profundezas genéticas da demência
da idade avançada e talvez permitisse explicar em primeiro
lugar por que as placas de amiloide se formam. Mas saber de
um gene que meramente aumenta as chances da doença deixa
a descoberta de medicamentos de mãos vazias. Como um
magnata das companhias farmacêuticas me disse: “Sim, o
APOE4 é de longe o vínculo genético mais destacado. Mas ele
não significa nada. Não dá para você oferecer terapia a alguém
que dê positivo para APOE4”.[10]
Existe, no entanto, uma terceira opção: e se nenhuma das
duas teorias for capaz de explicar o distúrbio?

O preceito fundamental da boa ciência é que não há lugar para


crenças. É por isso que os cientistas são orientados com tanta
insistência a substituir “acreditar” por “pensar”. Vamos
passar ao terceiro grupo: os TAUistas.
TAU corresponde a Tubulin-Associated Unit, ou “Unidade
Associada a Túbulo”. É o nome da proteína que forma os
emaranhados do Alzheimer, aqueles nós retorcidos de dejetos
que parecem estrangular os neurônios a partir de dentro (os
“pares de filamentos helicoidais” que Kidd e Terry passaram
anos investigando). Descoberta em 1986 por três grupos
separados de pesquisadores, a TAU normalmente age como
uma espécie de selante em estruturas similares a cordas
chamadas microtúbulos, que se estendem ao longo dos
axônios para criar um sistema interno de transporte para cada
neurônio. Os cientistas descobriram que a TAU fica
emaranhada quando se mistura com muito fósforo dentro do
neurônio. Essa TAU emaranhada, hiperfosforizada, faz com
que os microtúbulos se desintegrem. E esse fato leva os
TAUistas a afirmarem sua própria hipótese sobre a causa do
Alzheimer, que veio a ser chamada, adequadamente, de
hipótese TAU.
Imagine um cabo aéreo de tirolesa transportando sacos de
colheita sibilantes entre duas aldeias de elevada altitude nos
trópicos (na realidade, alguns agricultores na Bolívia e em
outras partes da América do Sul fazem isso). Se a linha se
desintegrar, os sacos de alimentos não chegarão ao destino.
No caso do neurônio, esses alimentos são neurotransmissores
e nutrientes bioquímicos, correndo sibilantes pelo axônio a
caminho de sinapses e outros neurônios. As entregas que
falham têm consequências letais. Milhões de sinapses, as
fontes das memórias, irão colapsar e desaparecer. Depois o
próprio axônio começa a deteriorar-se, minguando até não
restar mais nada dele a não ser um corpo celular sem
membros. Com todas as linhas de transporte e comunicações
efetivamente cortadas, segue-se o caos interno, e a morte
celular é inevitável. Quando o neurônio morre, sobram apenas
sinistros anéis de TAU – o que os neuropatologistas chamam
de “emaranhados-fantasma”.
Para os TAUistas, então, Hardy e Roses estão equivocados.
Não só isso, eles compreenderam mal a natureza do
Alzheimer. Não há nenhum “evento primário” na doença.
Amiloide e APOE4 são apenas dois disparadores – e
provavelmente há muitos outros. O ponto crucial era este: não
importa o que disparasse a doença, tudo convergia para um
ponto final comum: TAU. Ele representava o “como” por trás
da morte neuronal, ao passo que todo o resto representava
apenas o “porquê”. Em resumo, a TAU era tudo o que
importava.
A ideia teve substancial apoio. O próprio Alois Alzheimer
teria sido mais TAUista que BAPtista. Em 1911, ele escreveu:
“Temos que concluir que as placas não são a causa da
demência [a da velhice], mas apenas um aspecto associado”.
[11] E, em meados de 1990, descobriu-se que havia mais de
vinte doenças cerebrais causadas exclusivamente pelo mau
funcionamento da TAU – conhecidas coletivamente como
TAUpatias. Se isso não era suficiente para que a TAU ganhasse
o respeito que merecia, argumentavam os TAUistas, nada
mais seria.
Nas conferências científicas da época, o debate continuava
intenso. E os BAPtistas defendiam seu terreno. “Os
emaranhados não são particularmente importantes”, disse
Hardy a Gina Kolata do New York Times, em 1995. Ele continua
convencido de que os emaranhados são mero resultado das
placas e que, portanto, merecem menos atenção. É inevitável
que nos perguntemos se toda essa luta interna pode ter
alguma utilidade para os pacientes. Mas essas divergências
foram e ainda são obrigatórias, porque há muitos caminhos
teóricos para desenvolver um medicamento eficaz. Se
parássemos de discutir os melhores caminhos, talvez a
solução demorasse ainda a mais a surgir.
Eu me inclino a aceitar a hipótese da cascata de amiloides,
pela simples razão de que o amiloide parece ser onde o
Alzheimer começa, mas também acho pouco inteligente supor
que esse fato de algum modo diminua a relevância do APOE4
e dos emaranhados TAU, porque nossa compreensão das
causas é pouco sofisticada. Ainda não sabemos, por exemplo,
se as causas biológicas produzem seus efeitos ao garanti-los:
o fato inescapável de que muitas pessoas desenvolvem placas,
mas permanecem com saúde cognitiva, exemplifica esse
ponto. Assim, é improvável que haja uma única causa para o
Alzheimer.
A falha mais óbvia do argumento dos TAUistas era a falta
de uma evidência genética. Ao contrário do que ocorreu com o
amiloide, não foram encontradas mutações da TAU em
pacientes com Alzheimer, e sem a genética como guia, a ideia
de montar um caso contra a TAU era como pedir a
investigadores que localizassem um assassino perguntando a
qualquer pessoa na rua. Em outras palavras, era um caminho
confuso. E no início do novo século, os BAPtistas estavam em
vantagem, enquanto os TAUistas rapidamente foram
rejeitados.

Ao mesmo tempo, avançando firme nos bastidores, o maior e


mais ambicioso projeto biológico do mundo estava a caminho:
o Projeto Genoma Humano. Iniciado em 1990 pelo Congresso
dos Estados Unidos, tinha como meta mapear todos os genes
que compõem o ser humano. A um custo de 3 bilhões de
dólares e envolvendo cientistas de cerca de vinte diferentes
países, foi a maior colaboração de biólogos que o mundo já
viu.
Em 14 de abril de 2003, quando se divulgou o esboço final,
foi anunciado como a informação mais valiosa que a
humanidade já conhecera: “Mais significativo que dividir o
átomo ou ir à Lua”, declarou Francis Collins, principal
cientista americano do projeto; “o mapa mais fantástico já
produzido pela espécie humana”, anunciou o presidente
americano Bill Clinton; “o alicerce da biologia para décadas,
séculos ou milênios seguintes”, disse o líder do projeto no
Reino Unido, John Sulston, que ganharia o Prêmio Nobel por
seu trabalho.
Para a pesquisa do Alzheimer, isso mudou o jogo. Com o
avanço da tecnologia, milhares de pacientes correram para ter
seu genoma sequenciado, dando origem à Genome-Wide
Association Studies (GWAS), na qual pequenas variantes
genéticas previamente ocultas podiam ser descobertas. Até
agora, mais de vinte variantes genéticas foram identificadas –
e a lista vai aumentar.
7

O SEGUNDO CÉREBRO

O homem não foi feito para a derrota.


Ernest Hemingway, O velho e o mar

Elas têm sido chamadas de várias coisas – de “células-


aranha”, “sacolinhas de veneno” e de “outro cérebro”[1] –,
mas são oficialmente conhecidas como glias. O próprio Alois
Alzheimer tinha conhecimento das glias; ao microscópio,
pareciam cicatrizes em volta de placas e neurônios mortos.
Mas, assim como outros cientistas de sua geração, Alzheimer
as encarou como pouco mais que um recheio estrutural e,
portanto, durante quase um século, elas foram
negligenciadas. Há cerca de trinta anos, porém, quando os
cientistas compreenderam que as glias constituem mais da
metade do cérebro humano, decidiram examiná-las mais de
perto.
Há três tipos de glias.
Astrócitos: o termo vem do grego, “células-estrela”, em
razão do formato. Os astrócitos são o maior e mais numeroso
tipo de glia. Controlam as funções cerebrais mediando como
os neurônios “conversam” entre si. No hipocampo, por
exemplo, um único astrócito faz contato com até 140 mil
sinapses neuronais. Em O outro cérebro, o especialista em
astrócitos Douglas Fields defende que esse comportamento é
mais complexo que o da neurotransmissão, o que significa
que faculdades mentais mais elevadas, como a consciência, os
pensamentos e os sentimentos, podem, na realidade, ser
governados por astrócitos. Eles se dividem e morrem como
outras células e podem crescer incontrolavelmente no mais
letal tipo de câncer cerebral – o glioblastoma.
Oligodendrócitos: o termo vem do grego, “células com
poucas ramificações”. São as fábricas celulares da mielina,
uma substância gordurosa que isola os neurônios ao se
envolver em seus axônios, como se fosse a capa de plástico de
um fio de cobre. A mielina é branca, daí o termo “substância
branca”, por oposição a “substância cinza”, que se refere aos
próprios neurônios. A necessidade que nós humanos temos de
oligodendrócitos é ilustrada de modo sombrio pela esclerose
múltipla, o comum distúrbio neurológico devastador causado
pela destruição disseminada da mielina. Sem mielina, os
impulsos nervosos sofrem perturbações que provocam fadiga,
fraqueza muscular, problemas visuais e disfunção cognitiva.
Depois, temos as micróglias, “pequenas glias”, o terceiro
e mais importante tipo para a história; são as células
imunológicas do cérebro. Enxames dessas células
comparativamente minúsculas orbitam os neurônios num
estado de vigilância, fazendo um escaneamento constante dos
neurônios, à procura de sinais de perigo, por meio de longas
projeções em forma de antena. Desse modo, são apelidadas de
micróglias “em repouso”. Porém, quando alguma ameaça é
detectada, elas se transformam e passam de guardas a
soldados armados. Essas micróglias “ativadas”, então,
descarregam substâncias químicas tóxicas para livrar o
cérebro de intrusos indesejados, como a meningite e a
malária.
Isso é importante, porque, no fim da década de 1980,
autópsias revelaram que as placas de Alzheimer muitas vezes
estavam completamente rodeadas por micróglias.[2] Na época,
ninguém sabia muito bem o que depreender disso. Mas, em
2001, avanços na neuroimagem tornavam possível ver
micróglias ativadas em cérebros vivos. Em pessoas saudáveis,
as imagens quase sempre mostravam uma irradiação escura
de atividade pelo cérebro. Em pacientes com Alzheimer, no
entanto, o cérebro ficava iluminado como uma árvore de
Natal.

À primeira vista, parecia uma reação imune clássica – como


se as micróglias atacassem as placas, empenhadas em
eliminá-las do cérebro. A ideia de que o sistema imunológico
pudesse estar envolvido dessa maneira tinha implicações
radicais e conflitantes. Por um lado, sugeria que o cérebro
tentava remediar o problema a partir de dentro; que teríamos,
com efeito, um aliado do lado de dentro. Disso surgiu a ideia
de que talvez as micróglias precisassem apenas de uma ajuda
e que, reforçando artificialmente seu poder de cura, o sistema
imunológico do cérebro seria equipado para tratar o
Alzheimer.
Mas esse cenário cor-de-rosa era contrabalançado por
algo bem menos otimista. Crescentes evidências de pesquisas
de cultura de células mostraram que as micróglias também
pareciam matar neurônios quando a sua ativação não era
controlada.[3] Fiz este experimento: deixar micróglias em uma
placa com neurônios e uma pequena dose de
imunoestimulante – fragmentos de bactérias ou células
mortas, por exemplo – e vê-las eventualmente se voltarem
contra seus vizinhos neuronais.[4] Ao microscópio, os
neurônios parecem uma imagem de satélite de uma cidade à
noite, com as luzes ficando obscurecidas à medida que
agregados de corpos circulares os destroem.
Esse fato foi, por um tempo, a maldição de minha
existência. Durante dois anos, testei se uma droga
experimental poderia refrear as micróglias e permitir que os
neurônios florescessem. Toda manhã, inclusive nos fins de
semana, eu entrava na universidade, vestia o avental branco
de laboratório e as luvas azuis de borracha, borrifava etanol
esterilizante em mim e dava uma olhada no que as células
estavam fazendo. O que vinha em seguida geralmente era a
visão de neurônios mortos, uma imprecação brusca (a reação
típica de um jovem cientista) e uma ligação telefônica para
cancelar algum compromisso social que eu tivesse assumido.
Outros cientistas continuaram a trabalhar naquela droga, mas
ainda não está claro por que as micrólias fazem isso aos
neurônios – se a reação é deliberada ou constitui apenas um
dano colateral.
Em qualquer caso, a evidência sugeria que o caos interno
das placas e dos emaranhados poderia levar as micróglias a se
tornarem perigosamente hiperativas. Essas células
sabotadoras poderiam dar início a um ciclo letal e
autoperpetuante de inflamação tóxica, assediando o cérebro e
levando a doença a uma espiral descendente. Se fosse esse o
caso, os cientistas teriam que ponderar: será que atenuar o
sistema imunológico ajudaria os pacientes com Alzheimer?
Ambos os cenários eram teóricos, é claro, e talvez
simplistas demais. As micróglias poderiam ser tanto boas
como ruins para o cérebro. A resposta dependia de vários
aspectos desconhecidos, como: em que estado estavam
quando a doença começou, por quanto tempo haviam se
mantido ativadas e qual era o papel desempenhado por
influências genéticas e do ambiente. Infelizmente, havia
precedentes para a alternativa mais sombria. E dois outros
tipos de demência exemplificam esse ponto.
A primeira é a neuroaids. Em 1983, um ano após o Centro
de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos
estabelecer o termo “Aids” para descrever a infecção
oportunista que afetou jovens homossexuais do sexo
masculino, foi noticiado que alguns pacientes de Aids também
desenvolviam anomalias do sistema nervoso similares às que
eram vistas no Alzheimer. Depois de experimentar severo
declínio em memória, concentração, atenção e linguagem,
esses pacientes acabavam acamados e incontinentes e
morriam em três a seis meses. Com frequência, constituía a
primeira e às vezes a única indicação de um paciente portador
de HIV. Por volta de 1987, pesquisadores introduziram a
expressão “complexo de demência por Aids” para ressaltar o
impacto do vírus na cognição, mas é mais comum hoje a
simples referência a neuroaids. Embora as terapias
antirretrovirais lançadas na década de 1990 pareçam de fato
melhorar os sintomas da neuroaids em alguns pacientes,
ainda não se definiu a combinação de drogas mais adequada
para esse propósito. Hoje, estima-se que 10% a 25% dos
pacientes infectados pelo HIV desenvolvam esse tipo de
demência.[5]
De um ponto de vista puramente científico, porém, a
neuroaids fornece uma poderosa lente para apontar que
mudanças no cérebro estão perpetuando os sintomas do
Alzheimer. A neuroaids é uma doença com uma causa
primária conhecida – um vírus –, e isso dá aos cientistas um
local oportuno para ancorar suas reflexões, porque vírus são
entidades definidas no espaço e no tempo e seguem
parâmetros bem claros. Explorando isso, os cientistas logo
descobriram que, depois de entrar no cérebro, o primeiro tipo
de célula que o HIV infecta é a micróglia; os neurônios são
poupados até um estágio bem posterior da doença. Isso sugere
que são as micróglias, não os neurônios, os perpetradores
essenciais dos sintomas da demência.
Outra forma de demência que fornece uma pista é a Nasu-
Hakola, que traz o nome do patologista japonês e do médico
finlandês que a relataram pela primeira vez no início da
década de 1970. A enfermidade permanece desconcertante.
Um paciente com Nasu-Hakola experimenta primeiro graves
fraturas nos ossos, em geral durante a adolescência, nas
mãos, nos pés e nos joelhos. Isso pode persistir apesar dos
transplantes de ossos. Fato bizarro, o jovem paciente
desenvolve em seguida uma demência de progressão lenta,
envolvendo perda de memória, alteração de personalidade,
indiferença e apatia em relação às pessoas à volta, problemas
de fala e desorientação. De novo, algo que impressiona pela
similaridade com o Alzheimer. Em meados da década de 1980,
pesquisadores viram que a maior parte dos casos era de
descendentes de japoneses ou finlandeses, sugerindo uma
causa genética. Por volta do ano 2000, os geneticistas haviam
definido os culpados: duas mutações do DNA nos genes DAP12
e TREM2, ambas com código de receptores de – adivinhou! –
micróglias.
De repente, as micróglias estavam sob os holofotes.
Foram concebidos, então, experimentos que buscavam saber
quais eram suas funções normais e como elas eram afetadas
pelas mutações. Foram feitas comparações entre as micróglias
de Nasu-Hakola e as de Alzheimer. Discutiram-se estratégias
terapêuticas para refrear seu suposto comportamento
exageradamente zeloso. Os cientistas não tinham ainda
certeza se eram aliadas ou sabotadoras; muitos costumavam
chamar as micróglias de “o médico e o monstro” do cérebro.
Assim, quando Dale Schenk, da nova empresa de San
Francisco chamada Athena Neurosciences, quis fortalecer a
micróglia numa terapia de base imunológica para pacientes
com Alzheimer, isso constituiu, para dizer o mínimo, um
movimento ousado.

“Foi uma ideia simples que eu tive”, Schenk me contou, com


um ruído de fundo de colherinhas mexendo chás e conversas
tranquilas. Cientistas não costumam se reunir em ambientes
de lustres dourados e colunas de mármore, mas eu consegui
pegar Schenk, com 58 anos de idade, numa conferência de
biotecnologia realizada no famoso hotel Waldorf Astoria, de
Nova York. Sua “ideia simples” era tão inovadora que muitos
cientistas admitiram jamais ter pensado naquilo. Uma vacina
contra o Alzheimer.
Normalmente associamos o termo “vacina” a vírus e
bactérias. Surtos de gripe aviária, ebola e zika saturam a
mídia de histórias sobre a corrida para inventar vacinas. Mas
em termos puramente biológicos, vacinas são qualquer tipo de
agente que estimule um organismo a desenvolver imunidade.
Podem ser formas mortas ou enfraquecidas da própria ameaça
– como a vacina contra a pólio de Jonas Salk e a vacina contra
a catapora da GlaxoSmithKline – ou anticorpos: proteínas das
células do sangue que rotulam patógenos para que sejam
destruídos.
A vacina contra Alzheimer de Schenk foi chamada de AN-
1792 e consistia em beta-amiloide sintético. Seu objetivo era
enganar o cérebro, levando-o a achar que as próprias placas
eram os invasores externos e, com isso, estimular uma
potente resposta imune. “Pensei que, se vacinarmos ratos
com beta-amiloide”, disse ele, ajustando os óculos, “eles vão
desenvolver anticorpos para a beta-amiloide e fazê-los
circular por seu sangue, certo? E uma pequena fração desses
anticorpos vai entrar no cérebro. Com o tempo, isso vai
interferir na beta-amiloide e dissolverá as placas”. Schenk foi
criado em Pasadena, na Califórnia. Filho de um chefe dos
bombeiros e de uma colunista de jornal, encaminhou-se para
a ciência porque “simplesmente parecia uma boa ideia”.
Depois do doutorado, trabalhou em doenças cardíacas para
uma companhia chamada California Biotech. Então, um dia,
em meados da década de 1990, cansado e sinceramente
entediado com o coração, ele conversou com um colega que
estava trabalhando na hipótese amiloide de John Hardy.
— O que é que a beta-amiloide faz, na verdade? —
Schenk se lembra de ter perguntado.
— Ah, não sei — disse o colega.
— Como assim, você não sabe? — insistiu Schenk.
— Ninguém sabe o que ela faz, eles só acham que talvez
seja a causa do Alzheimer.
— Bem, mas isso é estúpido. Tudo o que ela faz é ficar
junto. Como poderia ser a causa do Alzheimer?
A conversa prosseguiu nesses termos, até que Schenk,
finalmente convencido pela hipótese, decidiu trabalhar com o
colega na Athena Neurosciences, onde está agora há 28 anos.

Encravada às margens da baía de San Francisco, ladeada pelas


encostas marrons queimadas de sol do San Bruno Park e da
Sweeney Ridge, a Athena era o novo e esperto adversário que
todo mundo imaginava capaz de vencer o Alzheimer. Tinha
algumas das mentes mais brilhantes da área, incluindo Dora
Games, a inventora do rato de Alzheimer que deu sustentação
à hipótese amiloide de John Hardy. Tendo a hipótese amiloide
como fundamento, a companhia fez uma lista de todas as
terapias que pretendia testar em ratos.
A ideia de Schenk vinha bem atrás na lista. “Ninguém
queria fazer isso”, disse ele, rindo. “Tínhamos uma lista de 33
terapias que pretendíamos testar em ratos, e ela era a de
número 32. Eu não consegui nem os animais para fazer o
experimento.” Um de seus colegas achou a ideia tão absurda
que a colocou numa lista de ideias ruins, que grudou na
parede do laboratório para que todos vissem. Para
ridicularizar ainda mais, deu a Schenk o prêmio do “relógio
quebrado” – até mesmo um relógio quebrado marca a hora
certa duas vezes por dia; Schenk revidou: “Bem, pelo menos
estarei exatamente certo duas vezes por dia”.
Com paciência e persistência obstinada, a hora de Schenk
chegou. Usando um lote de ratos que sobrara do trabalho de
um colega, realizou a imunização, sacrificou os animais e
enviou os cérebros para análise. Então, esperou. E esperou –
sua aposta não era considerada minimamente urgente – até
que, meses depois, recebeu uma ligação da própria Dora
Games.
— Você não vai acreditar nisso — disse ela. — Nós…
— … Já sei: não estão vendo nenhuma placa nos ratos que
foram vacinados. Acertei?

Então, como funcionou? Eu passei anos com culturas de


micróglias e posso dizer honestamente que nós realmente não
sabemos. Quanto mais descobrimos a respeito de micróglias,
mais complexo seu caráter se revela. Além disso, a tática das
micróglias é basicamente dupla. Elas são capazes de secretar
substâncias químicas que matam parasitas ao degradar-lhes o
DNA e também de envolver fisicamente o intruso num
processo chamado fagocitose (do grego, “devorar”). Claro, os
neurocientistas da Athena não se importavam em como as
micróglias do paciente decidiam eviscerar as placas, desde
que o fizessem de modo seguro e, consequentemente,
detivessem o Alzheimer.
Isso agora começava a parecer possível. Entre 1997 e
2000, todas as vacinações em coelhos, porquinhos-da-índia e
macacos sustentaram a descoberta de Schenk.[6] A vacinação
parecia até melhorar a cognição do animal. Com isso, as
companhias farmacêuticas Elan e Wyeth iniciaram testes em
humanos.
Os testes em humanos, também conhecidos como
clínicos, dividem-se tipicamente em quatro fases. As fases 1 e
2 tratam exclusivamente da segurança. Na primeira, a droga é
administrada a um pequeno grupo de vinte a oitenta pessoas,
para determinar uma faixa segura da dose. Se não forem
detectados efeitos adversos, a droga avança para a fase 2, na
qual centenas de pessoas são tratadas e são feitos testes para
verificar se tem efeito biológico. A maioria das drogas,
infelizmente, não passa da fase 2.[7] Para as que conseguem,
as fases 3 e 4 representam o auge. Na fase 3, milhares de
pessoas são testadas ao longo de vários anos; efeitos
colaterais são monitorados; e, se a droga parece funcionar,
então é comercializada e aprovada por órgãos como o FDA ou
o EMA (European Medicines Agency). A fase 4 é uma espécie
de acompanhamento para ver se a droga está indo bem na
população em geral e se há algum efeito de longo prazo que
não tenha sido detectado até então.
Na pequena fase 1, de teste clínico, com apenas 24
pacientes, uma dose única da vacina de Schenk pareceu ser
segura. Doses múltiplas foram ministradas a mais de setenta
pacientes. De novo, nenhum efeito adverso. Confiantes de que
a vacina era segura e valia a pena continuar, a Elan e a Wyeth
passaram à fase 2, na qual trezentos pacientes receberam a
vacina.
Cientistas do mundo inteiro ficaram na expectativa. Era o
primeiro teste, no mundo real, da hipótese de cascata de
amiloide.

Foi um desastre: setenta pacientes desenvolveram uma


perigosa forma de inflamação do cérebro chamada encefalite,
que causa confusão, febre e, se não for tratada, convulsões,
infarto e morte. Em janeiro de 2002, os testes do AN-1792
foram imediatamente abortados. Depois do início promissor,
foi um severo golpe – e uma dura lição.
Schenk ficou perplexo. “Como não havíamos visto nada
nos animais…”, lamentou para mim, num tom de voz baixo,
sério, “mas talvez tivesse havido algo e ido embora, sem que
tivéssemos sido capazes de detectar”. Determinados a fazer
com que a tragédia não fosse em vão, cientistas ao redor do
mundo começaram um acompanhamento extensivo de cada
paciente do teste. Os achados foram uma mistura de
incentivo, decepção e total estranhamento: incentivo porque a
primeira autópsia revelou um cérebro praticamente livre de
placas; decepção porque Sid Gilman – o especialista da Elan
escolhido para presidir o comitê de monitoramento da
segurança dos testes – relatou que, dos 300 pacientes, apenas
59 mostraram de fato reação imune; e estranhamento porque
alguns pacientes tiveram vislumbres de melhora na memória,
embora uma ressonância magnética posterior mostrasse que
os cérebros na realidade haviam encolhido. Como era possível
isso, um cérebro encolher e a memória aumentar? “Ainda não
sabemos”, disse Schenk. “Talvez a gente nunca saiba.”
Apenas uma coisa foi consenso: devia-se acompanhar cada
paciente vacinado com a atenção de um falcão.
Quatro anos depois, concluiu-se que 159 pacientes haviam
tido reais melhoras na cognição. A ideia de Schenk estava de
novo viva; portanto, se os cientistas conseguissem superar os
efeitos colaterais, um tratamento eficaz estaria à vista.
Felizmente, alguém já tropeçara com uma possível solução.
Pouco depois que o teste foi encerrado, um psiquiatra suíço
chamado Christopher Hock descobriu que pacientes que
haviam produzido anticorpos para beta-amiloide tinham se
saído melhor nos testes de linguagem, atenção, memória e
cuidados consigo mesmo do que aqueles cujo sistema
imunológico não os havia produzido.[8] Mudando a tática,
Schenk concebeu uma vacina baseada nos anticorpos: a
Bapineuzumab, ou “Bapi”, era um anticorpo feito em ratos,
mas artificialmente levado a humanos. A genialidade dessa
estratégia era que os pacientes não teriam que desencadear
uma reação imune completa, pois os anticorpos para
combater as placas já estariam presentes. Era menos
agressiva e, com isso, reduzia o risco de encefalite.
Em 2006, os testes clínicos estavam em andamento, e o
único efeito colateral foi um pouco de água no cérebro –
edema cerebral, rapidamente corrigido com a diminuição da
dose. Em dezembro de 2007, a droga passou para a fase 3, e
mais de 2 mil pacientes espalhados pela América do Norte e
pela Europa, com idade entre 50 e 85 anos, foram arrolados.
Foi a maior e mais audaciosa tentativa de combater a
demência. Alois Alzheimer só havia sido capaz de descrever o
que viu, William Summers só pôde retardar os sintomas da
doença, mas Dale Schenk talvez fosse capaz de evitar que a
doença se instalasse. Conforme os testes prosseguiam, as
gigantes farmacêuticas americanas Pfizer e Johnson &
Johnson decidiram entrar e investiram centenas de milhões
de dólares na Bapi, a bala de prata para acabar com a
epidemia.
Isso, porém, também fracassou. Em agosto de 2012, os
resultados ficaram disponíveis, a Bapi não mostrou benefícios
terapêuticos em nenhum dos testes da fase 3, e seus efeitos
na memória não foram melhores que os de um placebo. Com o
custo financeiro do fracasso se avolumando, a Johnson &
Johnson e a Pfizer logo interromperam o desenvolvimento.
Disseminou-se uma dúvida em relação à hipótese
amiloide. Mesmo antes, apoiadores altamente influentes
como Zaven Khachaturian – diretor do NIA e responsável por
recrutar George Glenner, a inteligência por trás do amiloide –
começaram a expressar reservas. “A hipótese amiloide
tornou-se uma ortodoxia científica tão forte que começou a
ser aceita mais com base na fé que na evidência”,[9] disse ele
a um repórter, acrescentando, “ninguém deu um passo atrás
e se perguntou se a premissa básica a respeito da doença é a
correta”.
Schenk também tinha suas dúvidas, mas havia três furos
no projeto dos testes. Primeiro, como podíamos saber que
aqueles pacientes tinham de fato Alzheimer? A autópsia ainda
era a única maneira de saber isso definitivamente; talvez eles
tivessem outro tipo de demência. Segundo, ainda não havia
maneira rigorosa de separar casos precoces de casos do
estágio intermediário; talvez isso tivesse distorcido o
resultado geral. E, terceiro, John Hardy e vários outros
BAPtistas concordavam que a dose era muito baixa; riscos à
parte, não era uma luta para luvas de pelica.
“Não tínhamos como saber quem tinha a doença nem
como separar os casos brandos dos moderados. E estávamos
limitados a doses baixas”, disse Schenk. Outro problema,
explicou ele, era o que o teste estabelecia como referência
para definir o sucesso. Como as atividades da vida diária
variam muito conforme a pessoa – algumas podem fazer
palavras cruzadas o dia inteiro, por exemplo, enquanto outras
leem ou costuram –, o FDA exigiu que os candidatos aos
testes pontuassem alto em dois conjuntos diferentes de testes
cognitivos, não em apenas um, como era usual. Isso colocou
um limite muito alto para um resultado positivo. “O lado
triste é que essa droga provavelmente teria funcionado para
algumas pessoas.”
Essas críticas de Schenk logo encontraram apoio quando
cientistas reexaminaram a droga usando uma poderosa
tecnologia nova. Implantada na Universidade de Pittsburgh,
na Pensilvânia, o “PiB” (ou Pittsburgh compound B) era um
corante radiativo que coloria a beta-amiloide em organismos
vivos. Combinado com exames de imagem do cérebro, o PiB
podia realmente mostrar a difusão do amiloide no cérebro.[10]
Era também uma poderosa ferramenta de diagnóstico: os
portadores de APOE4 tinham maior probabilidade de mostrar
um sinal de PiB brilhante, assim como os portadores de
mutações APP. Para surpresa daqueles envolvidos nos testes
Bapi, porém, 30% dos receptores eram PiB negativo. Não
tinham Alzheimer, portanto. Haviam sido falsamente
diagnosticados.
Assim, os defeitos nos testes, junto com a natureza
ambígua dos resultados, deram aos pesquisadores razão
suficiente para continuar buscando a terapia pela vacina.
Ainda hoje trabalham nisso.
Foi a essa altura que tive que perguntar: o que Schenk
achava que era a causa do Alzheimer? Ele fez uma pausa e deu
um profundo suspiro. “Não acho que exista uma única causa.
Acho que é como a doença cardíaca e acho que dizer que tem
placas e emaranhados é como dizer que tem artérias
obstruídas. Você pode ter artérias obstruídas e não ter doença
cardíaca. E, embora todos me vejam como BAPtista, a questão
é que o amiloide tem sido o alvo de droga mais tratável. É por
isso que todos nos concentramos nele.”
Contei-lhe de minhas conversas com John Hardy e Allen
Roses e de como Roses me parecera contrariado com o fato de
as pessoas não darem suficiente atenção a sua descoberta do
APOE4. Schenk deu um sorriso cúmplice. “Bem, John Hardy é
geneticista. Allen Roses é filósofo. Se ele está contrariado,
provavelmente é porque sente que se trata de um alvo que nós
deixamos de lado – e talvez esteja certo. Mas juro por Deus
que todos nós tentamos muito entender isso. Todo mundo
tinha um programa para o APOE4. Nós tivemos um durante
oito anos. Não deu em nada. Isso não quer dizer que o APOE4
e os emaranhados sejam maus alvos. É que simplesmente tem
sido mais difícil conceber uma droga para eles.”
Considerando isso tudo, como será essa cura?, foi o que
perguntei. “Para ser honesto, gosto de falar em conquistar o
Alzheimer, não em curá-lo. Porque é como perguntar como
você cura uma doença cardíaca. Bom, você arruma um coração
novo, mas você não arruma um cérebro novo. Então acho que
vai se achar maneira de prevenir ou de adiar o Alzheimer por
vários anos. É assim que vamos vencê-lo.”
Eu não tinha clareza de como me sentia em relação à
resposta. Como muitas famílias e muitos pacientes, também
não consigo deixar de ter esperança de que algo reverta os
sintomas, em vez de apenas retardar a doença – ou seja, algo
que vá além do sinistro mar de neurônios mortos e traga a
memória de volta para a luz. Talvez isso não seja uma fantasia
(como veremos nos capítulos 14 e 15), mas certamente está
ainda distante.

Alguém pode questionar a importância desses testes de


drogas. Levando em conta os fracassos no passado, as
terapias com vacina ainda têm muito a provar. Ainda não me
convenci de que uma vacina possa funcionar com todo
mundo; o Alzheimer parece ter nuances demais para que isso
seja possível. Mas, se há algo que pode nos dar real esperança,
é a lição científica articulada por uma mulher que não era
nem cientista nem médica. Gertrude Stein disse: “Um
verdadeiro fracasso não precisa de desculpa. Ele é um fim em
si mesmo”.[11]
Já sabemos há muito tempo que o panteão da ciência é
decorado com fracassos. Os fracassos são a força que move a
ciência: eles vedam uma possibilidade a fim de expor outra;
eles nos obrigam a olhar para o problema sob uma nova luz.
Temos uma imensa dívida, portanto, com os pesquisadores
cujo trabalho de uma vida levou a um beco sem saída. Eles
indiretamente nos mostram o caminho correto.
No conjunto, esses chamados “testes preventivos”
prometem uma mudança de maré na luta contra o Alzheimer.
Mas, embora o conceito do Alzheimer como processo tenha
levado os cientistas a pensar na prevenção precoce, esta, eles
compreenderam, depende de modo crucial e inexorável de
outra coisa: a detecção precoce.
8

PODER CEREBRAL SUECO

Antes de avançarmos, só queria


deixar claro que eu não quero que você
me conte caso eu tenha Alzheimer.
Pedido de um paciente anônimo ao médico,
British Medical Journal, março de 2014

O Hospital Mölndal, em Gotemburgo, na costa ocidental da


Suécia, ocupa um complexo de edifícios de tijolo vermelho,
diante de uma ampla extensão de área rural, com casas de
madeira. Uma rodovia corta essa paisagem, onde alguns
poucos táxis se juntam num ponto movimentado. À parte os
modernos trams azul-céu que deslizam trazendo e levando
gente da cidade, é um lugar sem nada de especial.
Dentro dessas paredes comuns, no entanto, é feita uma
pesquisa intensa e importante. O processo usa gotas de
líquido tão pequenas que exigiu equipamentos de robótica de
última geração especificamente para a tarefa. Eles estão à
procura de algo que os pesquisadores de Alzheimer passaram
as últimas duas décadas perseguindo: biomarcadores – pistas
biológicas observáveis muito antes que os sintomas
apareçam, como algumas substâncias químicas encontradas
no sangue e em outros fluidos corporais. Em outras palavras,
qualquer coisa que esteja silenciosamente à espreita sob a
pele, pressagiando um futuro neurológico sombrio. Após o
fracasso dos testes com anticorpos das grandes empresas
farmacêuticas, identificar biomarcadores para uma
intervenção precoce tornou-se a prioridade.
A ideia estava longe de ser nova. Em meados da década de
1990, cientistas notaram que a beta-amiloide e a TAU
também apareciam no fluido espinhal, o líquido incolor que
envolve o cérebro e a medula espinhal e que provê uma
flutuação protetora, além de um bom sistema de filtragem.[1]
Previsivelmente, os níveis diferiam entre os das pessoas
saudáveis e os daquelas com Alzheimer: a beta-amiloide
aparece reduzida no fluido espinhal dos pacientes com
Alzheimer enquanto a TAU apresenta-se aumentada. Por que
elas se comportam assim no fluido espinhal não está
inteiramente claro, mas achamos que é porque a beta-
amiloide fica retida em placas dentro do cérebro enquanto a
TAU goteja para fora do cérebro à medida que os neurônios se
desintegram. Tem sido constatado que isso pode de fato
ocorrer vinte ou trinta anos antes que os sintomas apareçam.
Por volta dos anos 2000, alguns estudos mostraram até que
tais observações podiam predizer o Alzheimer com 90% de
precisão. Uma nova fase “pré-clínica” do Alzheimer foi
cunhada em 2011, e os cientistas correram para encontrar
biomarcadores onde quer que fosse possível.

Numa tarde de segunda-feira de dezembro de 2015, entrei no


Hospital Mölndal e fui recebido por um homem afável, louro,
de rabo de cavalo e com uma energia contagiante, chamado
Henrik Zetterberg. Na esteira de tudo que aprendera sobre
aquele túmulo em expansão que eram os testes de drogas, eu
fora à Suécia esperando vislumbrar um futuro mais luminoso
e inteligente para os testes clínicos.
Criado nos subúrbios rurais do oeste de Gotemburgo,
perto dos recifes rochosos da baía Kattegat, Zetterberg
passava férias escolares trabalhando na residência de idosos
locais, a fim de ganhar um dinheiro extra. Ali viu
pessoalmente os efeitos devastadores do Alzheimer, muito
antes de seus colegas de classe ouvirem o nome da doença.
Seus pais não eram particularmente ligados ao mundo
acadêmico, mas, quando perceberam que o jovem sueco se
inclinava para a ciência, incentivaram-no. O pai começou a
ligar o rádio para ouvir programas do biólogo molecular Georg
Klein, e Zetterberg ficou extasiado ao ver a maneira
envolvente e divertida com que ele descrevia um enigma
científico. Ele seguiu adiante, estudou medicina e, na hora de
se especializar, viu que investigar os órgãos mais acessíveis
aos médicos não era “kleinesco” o bastante para ele; queria
investigar algo que não entregasse seus segredos tão
prontamente. Especializou-se, então, em neuroquímica
clínica e, como se fosse um oceanógrafo estudando lagos e
regatos da terra, partiu para explorar a hidrologia e a vida
marinha do sistema nervoso.
Ao sentar-me no escritório dele, fui direto ao ponto e
perguntei quanto esses sinais do fluido espinhal eram de fato
infalíveis.
— Temos sido capazes de mostrar que quase todas as
pessoas com biomarcadores para placas e emaranhados
acabam desenvolvendo Alzheimer — disse-me, num cochicho
abismado, sub-reptício. — Foi um dos maiores e mais
importantes resultados dos últimos anos.
Fiquei impressionado. No futuro, talvez todos queiram ser
testados. Talvez o mundo inteiro enfrente a mesma escolha de
Carol e John Jennings.
Com um intervalo de tempo tão longo entre o início da
doença e o colapso mental, Zetterberg encara o Alzheimer não
como um ladrão no meio da noite, e sim como um mestre em
fugas, no estilo do filme Shawshank Redemption [Um sonho de
liberdade]. Ele acha que placas e emaranhados começam a ser
semeados no cérebro na meia-idade – depois, como Andy
Dufresne na cela da prisão, passam silenciosamente a cavar
sua fuga. “Acho que você começa a ter pequenas sementes em
seu cérebro aos 40 ou aos 50 anos – talvez esteja acontecendo
comigo exatamente agora! – e que isso vai se acumulando por
décadas. Mas não é tóxico, e a beta-amiloide basicamente fica
vedada dentro das placas. Então, algo acontece, e por cerca de
cinco a dez anos você tem novas sub-sementes se espalhando.
Então, os emaranhados se formam, os sintomas finalmente
aparecem, e o cérebro e o hipocampo começam a encolher.”
Zetterberg com certeza não tem receio de pensar fora da
caixa. Para checar quanto os sinais dos fluidos podem ser
indicadores de dano cerebral, recrutou a ajuda dos jogadores
de hóquei no gelo do campeonato sueco.[2] Essa obsessão
nacional conta com 288 atletas profissionais distribuídos por
doze equipes, e cada jogador é extremamente ciente do risco
de concussão e/ou dano cerebral traumático. “É uma coisa que
realmente preocupa os jogadores, porque o esporte não visa a
nocautear o adversário, e sim marcar pontos, e esses
jogadores têm visto seus companheiros de equipe com graves
concussões.”
Na temporada de 2012-13, 35 participantes sofreram
concussões; algumas delas tão violentas que derrubaram o
jogador, inconsciente. Pouco antes do início da temporada,
Zetterberg tomou amostras de sangue das duas equipes. Em
seguida, repetiu isso em vários momentos após as contusões e
descobriu que o nível da TAU – o principal ingrediente dos
emaranhados – aumentava no sangue no prazo de uma hora
depois de uma concussão. Ele podia usar esses níveis para
prever quantos dias o jogador levaria para se recuperar e
voltar a jogar: quanto mais alto o nível de TAU, mais tempo
ele levaria para ficar em condições.
Embora ainda se discuta a ligação entre os impactos
relacionados ao esporte e o Alzheimer, o que está já bem
assentado é que o boxe e o futebol americano podem levar a
outros distúrbios neurodegenerativos, como Parkinson e uma
síndrome de demência chamada encefalopatia traumática
crônica, respectivamente. Esses esportes com forte impacto
costumam fazer com que a cabeça tenha uma rápida rotação –
o que nos axônios das células nervosas cria uma espécie de
força física transversa e de torção: do tipo que as pontes
precisam conter durante fortes ventos. É um problema sério, e
hoje Zetterberg trabalha com a equipe de rúgbi do England’s
Saracens para desenvolver sensores de impacto que detectem
essas forças e deem um alerta instantâneo a fim de que o
jogador pare. Mesmo para quem não pratica esses esportes, a
mensagem dele é evitar a todo custo danos à cabeça. As
repercussões são mais duradouras do que imaginamos.

Eu não previra quanto a doença é capaz de exercer sua


influência totalmente fora do alcance do radar, em um
período oculto e nebuloso de incubação que os cientistas só
agora começam a compreender. Minha compreensão do mal
que levou embora os anos finais de meu avô estava se
expandindo e se transformando em algo totalmente diferente.
Uma olhada no laboratório de Zetterberg mudou ainda mais o
quadro.
Ao cruzar o saguão, passamos por uma enorme obra de
arte moderna. Ela retratava esguichos de líquido jorrando de
um cérebro para um tubo de ensaio, pintados em tons vivos
de azul e laranja. Ao entrar no laboratório, era nítido o que
havia capturado a imaginação do pintor. A sala inteira
ressoava dispositivos eletrônicos e mecânicos, aparelhos
irreconhecíveis, do tamanho de máquinas de venda
automática, em volta das paredes, e correntes de fluidos
policromáticos sibilando por vastas redes de tubos ocos
transparentes.
“Aqui temos dois robôs”, disse Zetterberg, apontando
para dois braços robóticos que injetavam líquido em pequenos
reservatórios de plástico. Lembro-me de usar essa técnica à
mão como pesquisador; era complicado, para dizer o mínimo.
Uma jovem técnica estava por perto, supervisionando as ações
dos robôs. Ela me informou que os robôs processam duzentas
amostras de fluido espinhal por semana e que metade delas
indica um sinal positivo para Alzheimer – ou melhor, para
futuro Alzheimer. Testar pessoas agora não faz muito sentido.
Com a inexistência de cura ou de contramedidas comprovadas
de estilo de vida, poucos benefícios podem advir de contar às
pessoas que elas têm alta probabilidade de contrair uma
doença aflitiva. Zetterberg, por sua vez, acha que isso irá
mudar no futuro. “É por isso que realmente sinto que estamos
preparados para eventuais terapias”, explicou. “No futuro,
quando tivermos tratamentos eficazes, as pessoas com 40 ou
50 anos vão querer saber. Elas irão ao médico e dirão: ‘Meu
pai teve Alzheimer e eu não gostaria de acabar daquele jeito.
Poderia, por favor, me dizer se meu exame dá positivo ou
negativo para a doença e me tratar, caso seja positivo?’. Eu de
fato acho que esse é um futuro realista.”
Zetterberg, então, me apresentou Dzemila, a jovem
técnica encarregada de organizar todos os dados que os robôs
fornecem. Todo dia ela percorre centenas de resultados de
pacientes com anonimato preservado, do mundo inteiro.
“Tem alguém de Sydney”, diz ela, apontando para a lista na
tela do computador. “Praga… Copenhague… Wisconsin… Não
gosto dessa lista. Me dá certo pânico.” Para Dzemila, não é a
doença que a assusta, mas o número explosivo de casos. Ela
me conta que o teste de biomarca de uma pessoa leva
dezessete minutos. A razão de ser feito apenas em casos com
suspeita de Alzheimer é porque simplesmente não seria ético
(até que um tratamento eficaz seja descoberto), além de não
ser factível, testar todo mundo. Fiquei pensando se eu iria
querer fazer o teste; afinal, tinha caso de Alzheimer na
família.
Deixamos Dzemila com sua incômoda lista, e Zetterberg e
eu continuamos o passeio. Ele me mostrou robôs testando
fluido espinhal na escala do femtolitro (isto é, um bilhão de
milionésimo, ou um quadrilionésimo, de litro). Mostrou-me
máquinas do tamanho de carrinhos procurando
biomarcadores – a mensagem neurológica na garrafa do
cérebro, ao que parece. Ele falava rápido, usando termos
maravilhosamente bizarros, como “secretômica” e
“eletroquimioluminescência”.
Fiquei fascinado com a capacidade humana de construir
coisas como aquelas. Os tortuosos amálgamas de tecido e
tecnologia eram praticamente organismos cibernéticos, com
bolas de cristal no lugar do coração. Então, Zetterberg
mostrou-me a parte mais importante do laboratório: a seção
de descoberta do biomarcador – um banco de altas caixas
pretas, cada uma delas pulsando luzes de neon azuis e verdes.
Parecia mais um centro de dados da NSA que um laboratório
de neurociência. Aqui, as máquinas de Zetterberg
mergulhavam mais fundo ainda, procurando pistas
moleculares além de beta-amiloide e TAU, em meios além do
fluido espinhal. O problema do fluido espinhal, explicou
Zetterberg, é que ele requer uma punção lombar muitas vezes
dolorosa; é invasivo demais. O sangue é a próxima escolha
óbvia, por seu fácil acesso, que permite testar e acompanhar
os pacientes por vários anos. Ele já realizou sua prova de
conceito com seu estudo de concussão no hóquei sobre o gelo.
Agora, outros estendem isso ao Alzheimer.
Em março de 2014, um grupo da Universidade
Georgetown, em Washington D.C., liderado pelo neurologista
Howard Federoff, mostrou que as diferenças nos níveis de dez
tipos de lipídios do sangue podiam predizer se uma pessoa
estava destinada a ter Alzheimer.[3] As mudanças eram
identificáveis três anos antes do início dos sintomas e
mostravam uma precisão de 90%. Em novembro do mesmo
ano, Dimitrios Kapogiannis, pesquisador do NIH, afirmou que
os defeitos numa proteína de insulina nascida no sangue e
chamada IRS-1 podiam predizer o Alzheimer com dez anos de
antecedência.[4]
Há problemas, porém. O número de pacientes inscritos
nesses estudos era pequeno, usualmente na casa das
centenas. Os biomarcadores também são difíceis de detectar
quando submergidos em quatro litros de sangue (em
comparação com os 150 mililitros do fluido espinhal). E os
sinais ficam sumindo, porque substâncias estranhas ao
sangue são rapidamente eliminadas.
Scott Turner, outro neurologista de Georgetown, sugeriu
uma abordagem mais alternativa no fim de 2013. Numa
conferência naquele ano, anunciou que o Alzheimer poderia
ser detectado no olho. Usando ratos com Alzheimer, descobriu
que a retina – uma camada de neurônios sensíveis à luz na
parte de trás do olho – era até 49% mais fina que a de
animais saudáveis.[5] Esse achado extraordinário produziu
manchetes e poderá produzir mais ainda se for replicado em
humanos. Como um investigador observou na época, “seria
ótimo se pudéssemos olhar dentro do olho de alguém para ver
se a pessoa tem Alzheimer, mas infelizmente detectar a
doença é bem mais complicado que isso”.[6]
Mesmo assim, é um começo – e um começo muito
necessário nesse sentido. Afinal, biomarcadores prometem
muito mais que diagnósticos precoces; eles podem mudar
radicalmente o desenvolvimento de drogas. Como o Alzheimer
se instala gradualmente, drogas eficazes têm que trabalhar de
modo sutil e numa grande extensão de tempo, dificultando
avaliar sua verdadeira potência. Um biomarcador que
refletisse pequenas mudanças bioquímicas poderia, portanto,
revelar quanto uma droga funcionava ao longo do caminho.
Qualquer que seja o resultado da pesquisa com
biomarcadores, o tempo que fiquei no laboratório de
Zetterberg deixou claro de forma copiosa e inexorável: trata-
se de uma das vias mais estimulantes na pesquisa atual do
Alzheimer.

Antes de sair de Gotemburgo, Zetterberg tinha uma última


coisa para me mostrar. Era algo próximo que o levava de volta
à infância. Pegamos um táxi no hospital e fomos para a
periferia da cidade. As luzes das ruas sumiam na distância, e a
luz se tornava mais densa na neblina de inverno. Estávamos
indo a uma clínica médica subvencionada pelo governo, numa
vila chamada Frölunda, onde os suecos experimentam uma
nova maneira de cuidar dos pacientes com Alzheimer.
Pacientes não seria o termo mais adequado, pois não cabe
muito. Lá eles são moradores.
Descemos diante de um edifício branco, moderno, de três
andares, não muito longe dos jardins botânicos e do rio Göta
älv. Lá, Marika Mattsson, membro da equipe, vestida
casualmente com camisa branca e jeans, nos recebe. Depois
do aperto de mãos, dou uma olhada no salão de entrada e noto
algo bastante incomum: não havia ninguém de uniforme. Na
realidade, o lugar parecia mais a casa de alguém. Vivem ali 96
pessoas, metade das quais têm demência, a maioria por
Alzheimer. É uma das muitas instalações espalhadas pela
Suécia para lidar com a demografia do país, onde cresce a
proporção de idosos.
O governo sueco tem atendido bem à longevidade de seus
cidadãos. Nos últimos anos, o país dedicou 4,3 bilhões de
coroas para melhorar a assistência médica aos idosos, e a
Suécia conta hoje com uma das maiores expectativas de vida
do mundo. Em 2035, estima-se que um de cada quatro suecos
terá mais de 65 anos de idade, e em 2013 um relatório das
Nações Unidas colocou a Suécia como o melhor país do mundo
em qualidade de vida para os idosos (o Reino Unido ficou em
13o; o Afeganistão, em último).[7]
Andando pelas salas com Mattsson, é fácil ver por quê. As
salas são mobiliadas com móveis dos internos. Muitas
cozinhas e salas de estar garantem que cada um desses
espaços tenha apenas seis pessoas por vez. Há uma padaria,
um estúdio de arte, uma academia e até um SPA (com uma
boa jacuzzi). Que diferença, pensei eu, do hospital em que Alois
Alzheimer trabalhou.
Contudo, o que faz realmente a diferença é o éthos da
casa. A função da equipe, na visão de Mattsson, é dar aos
moradores um sucedâneo de sua casa de verdade. “A palavra-
chave é tranquilidade”, ela explicou. “Usamos grupos
pequenos porque queremos que isso dê a impressão de um
verdadeiro lar.” E é exatamente o que a casa se torna para
muitos dos internos. “Às vezes, porque eles não se lembram,
acabamos na realidade substituindo seus parentes – para eles,
nos tornamos pais, mães, irmãos, irmãs, o velho amigo do
tempo de escola.”
Chegando a um dos quartos, Mattsson me apresentou a
um grupo que assistia a um filme em preto e branco. Alguns
pareciam razoavelmente interessados no filme; pediam que
um jovem sentado junto deles explicasse o enredo. Outros, é
claro, não mostravam interesse. Segundo Mattsson, muitos
ainda acham que têm um emprego e precisam ir trabalhar e,
com frequência, se vestem e se preparam toda manhã a fim de
continuar exercendo as profissões que tiveram um dia.
Estavam presentes ali também dois parentes, que se
apresentaram como Annika e Mona e imediatamente me
convidaram para um café. Marie, a mãe de 75 anos de Annika,
vive lá há um ano, pois seus sintomas avançaram além do que
a família tinha condições de enfrentar em casa. Eles notaram
os sintomas havia oito anos; naquele tempo, começaram a
encontrar a geladeira cheia exatamente dos mesmos produtos
(vinte pedaços do mesmo queijo, por exemplo). Marie
também começou a guardar dinheiro e objetos pessoais nas
roupas penduradas no armário. Essas idiossincrasias inócuas
logo se transformaram em presságios indiscutíveis quando ela
começou a perguntar por seu pai e sua mãe, falecidos havia
muitos anos. “Eles morreram! Você esqueceu?!”, Annika
respondia, exasperada.
Durante o diagnóstico, Marie realizou análise de fluido
espinhal, contribuindo com a primeira geração de pacientes
que receberam testes de biomarcadores para Alzheimer.
Originária da Finlândia, ela se mudara para Gotemburgo
quando tinha 20 e poucos anos e trabalhou numa padaria
antes de se casar com um metalúrgico sueco e instalar-se de
vez para criar Annika e os dois irmãos dela. Quando tinha 60 e
poucos anos, com os filhos crescidos e já fora de casa, Marie e
o marido foram morar em um pequeno apartamento de três
dormitórios, a fim de desfrutar dos netos e dedicar-se aos
passatempos havia tanto tempo sacrificados.
Para Marie, esse passatempo era a pintura. Em seus anos
de trabalho, sempre dizia que um dia pintaria as flores que via
nas revistas e costumava recortar as páginas com fotos de
suas espécies favoritas. Quando comprou tela e tintas, porém,
seus sintomas a impediram de dar uma única pincelada.
“Fiquei muito contrariada por ela nunca ter conseguido
pintar”, disse Annika, servindo-se de mais uma xícara de
café. Sua voz era calma e suave, mas com frequência assumia
um tom mais duro, como se os anos assistindo ao
depauperamento da mãe a tivessem habituado ao Alzheimer.
Ela não mostrava mais tristeza; estava com raiva. “Agora ela
tem centenas de recortes de revista e dezenas de telas e
continua dizendo: ‘Ah, eu quero pintar, eu quero pintar’.”
Fiquei imaginando como seriam os quadros de Marie.
Lembrei-me dos quadros de William Utermohlen, pintor
americano que vivia em Londres. Em 1995, quando soube que
tinha Alzheimer, Utermohlen começou uma série de
autorretratos. Durante cinco anos, pintou seu rosto, e cada
quadro era mais borrado e mais abstrato que o anterior. O
resultado foi um retrato impressionantemente expressivo de
seu próprio declínio na demência, e as pinturas foram
exibidas em muitos lugares. Por ironia, no entanto, o próprio
ato de pintar pode ter retardado seu declínio. A pintura
estimula o lobo parietal, uma região envolvida na criatividade
e uma das que permanecem intatas até a doença estar bem
adiantada. No documentário de 2014 I Remember Better When I
Paint, a terapeuta Judy Holstein explica:

Sabemos que [pacientes] absorvem cores, figuras, formas… e


isso é traduzido no cérebro de uma pessoa com Alzheimer com
algum sentido. As artes criativas são uma via para entrar em
contato com um lugar não verbal, emocional, da pessoa. Quando
damos a eles tintas, marcadores, qualquer tipo de meio para
fazer arte, e suas mãos estão envolvidas, e seus músculos estão
envolvidos, brotam coisas genuínas e ativas e vivas. Então, as
artes criativas passam ao largo das limitações e simplesmente
acessam o que há de forte neles.

“Tenho tentado pintar com ela”, continuou Annika, “mas


ela não consegue. Não é mais capaz de fazer nada. Ela passa o
tempo todo arrumando as coisas, porque acha que está
voltando para casa”.
O objetivo na Suécia é manter os idosos e os doentes em
casa o máximo de tempo possível. Autonomia, família e
relações familiares são vistas como as melhores maneiras –
talvez as únicas – de preservar a mente e desacelerar o
declínio cognitivo. Aqueles que continuam em casa recebem
ajuda do governo na forma de refeições entregues a domicílio.
Alguns municípios da Suécia chegam a montar equipes de
idosos, que se reúnem e cozinham juntos. O lado negativo
dessa abordagem, claro, é que na época em que pessoas como
Marie entram nas clínicas de idosos já estão pesadamente
entrincheiradas em seus sintomas. Na opinião de Mattsson,
isso é problemático porque muitos internos levam pelo menos
seis meses para se adaptar. “Hoje eles vêm para nós bem mais
tarde. A média de idade está entre 85 e 90 anos, mais perto
dos 90. Quando chegam aqui já estão muito doentes, bem
adiantados na demência. E nos estágios finais da demência
você não consegue criar vínculo com as pessoas do jeito que
fazia antes, então fica mais difícil integrá-los.”
Para ajudar Marie a se adaptar à nova vida na casa – e por
não querer ver a mulher sair da vida com medo e confusão –,
o marido dela também se mudou. Ela não o reconhece mais,
apesar de estar casada com ele há 56 anos. “Quando ela fala
da mãe dela, meu pai só olha para mim e suspira”, diz
Annika. “Ela gosta de cantar as coisas do Pavarotti. Fica
dizendo que vai se casar com ele. Eu digo que ele já morreu e
que o marido dela está sentado bem ali – que ela não comente
nada sobre o Pavarotti.” Todos nós rimos. Sem dúvida, o
Alzheimer dá campo a uma espécie muito maluca de humor.
Muitas vezes é a melhor maneira de lidar com ele.
Felizmente, a mente de Marie ainda não apagou a
memória de seus filhos. E ainda há outras esperanças. À
medida que se aventura por aquilo que a ensaísta americana
Susan Sontag chamou de “o lado noturno da vida”, “o reino
dos doentes”,[8] a mãe de Annika – quer saiba disso, quer não
– desempenha um pequeno papel ao ajudar a decifrar o
Alzheimer com biomarcadores e faz parte de uma sociedade
que dá atenção aos cidadãos do lado noturno com a sabedoria,
a dignidade e o respeito que merecem.

Pela primeira vez em minha jornada, tive uma sensação de


vitória. Tudo o que havia aprendido sobre Alzheimer até ali
eram meros instantâneos de um processo que evolui ao longo
de décadas. Até o momento, o tempo tem permanecido como
a qualidade mais intratável e esquiva da demência. E o tempo,
a obscura fronteira entre saúde e doença, era a chave. Pode
ser a grande força do Alzheimer e seu calcanhar de aquiles. Na
busca de Zetterberg para explorá-lo, ele o usava contra o
Alzheimer. Estava fazendo o que Shakespeare prescreveu no
Rei João:

Sê vivo como o tempo; sê fogo com o fogo;


Ameaça quem te ameaça e enfrenta a carranca
Do horror jactancioso.

Ele estava fazendo a doença voltar para dentro dela


mesma.
Ao sonharmos com uma cura para o Alzheimer,
costumamos imaginar um comprimido a ser usado quando os
sintomas aparecerem. Esquecemos que, à medida que nossa
compreensão da doença se torna cada vez mais definida e
ajustada, o mesmo deve ocorrer com nossos métodos para
derrotá-la – devem ser redefinidos, reajustados. Parece
básico no mundo das drogas, da ciência e da medicina que é
preciso detectar a doença mais cedo. E quanto ao cotidiano?
Será que há medidas de estilo de vida com as quais podemos
nos equipar? Em resumo, podemos adiá-la em nossa rotina?
Eu queria uma resposta.
PARTE III
PREVENÇÃO
Meu avô não era dado a autogratificações. Na República
Islâmica do Irã, ele não podia beber nem se quisesse. Meu pai
disse que ele provavelmente teria bebido seis uísques em toda
a vida, “um em cada uma das vezes em que veio nos visitar na
Inglaterra”. Ele se mantinha em boa forma, acordando todo
dia às cinco da manhã para uma caminhada ao pé das
montanhas Alborz, ao norte de Teerã. Não fumava. E tinha
uma boa dieta, com muito peixe, romã, pistache e cozidos à
base de legumes com aroma de água de rosas, típicos da
cozinha persa.
Levou uma vida, em geral, livre de estresse. Dedicado a
negócios imobiliários na rica província de Shemiran, Abbas
herdara uma fortuna do pai, Shaban, madeireiro e figura bem
conhecida em Teerã. Ele, portanto, não tinha preocupações
financeiras – na verdade, nem precisava trabalhar.
Dito isso, a vida decididamente saudável de meu avô lança
pouca luz nas causas de sua doença. E, como eu começava a
compreender, esse era um tema recorrente: Arnold, o culto e
lido sul-africano que eu conhecera em Londres, levara uma
vida saudável, assim como Carol, a paciente precoce, positiva
e ativa de Coventry. Portanto, a pergunta era o que – se é que
alguma coisa – leva uma pessoa à demência. Cada vez mais
me parecia que o neurocientista californiano Arthur Toga
estava certo ao dizer, simplesmente, “azar”, respondendo à
mesma pergunta numa entrevista a Terry Pratchett, em 2008.
Com certo sarcasmo, Toga acrescentou que “é uma doença
que concede oportunidades iguais”.
À medida que lia os estudos sobre contramedidas de estilo
de vida – e existem muitas –, porém, ficou claro para mim
que ainda há razões para ter esperança. Embora muito da
evidência seja ainda preliminar e inconclusiva, às vezes
meramente anedótica, as considerações a respeito de estresse,
dieta, exercício, treino cognitivo e até mesmo sono ganham
base científica. Portanto, entrei no mundo incerto dos
cuidados preventivos de saúde com um otimismo cauteloso.
9

ESTRESSE

A vida não se resume a aumentar sua velocidade.


Atribuído a Mahatma Gandhi

Em sua pioneira obra The Stress of Life[O estresse da vida],


publicada em 1956, o endocrinologista Hans Selye explicou
como as experiências estressantes podem nos fazer adoecer.
Antes de Selye, a ideia de que o estresse poderia influenciar
nossa biologia era praticamente desconhecida. Hoje, estamos
todos familiarizados com o preço que o estresse da vida
moderna cobra sobre nossa saúde. Depressão e ansiedade,
dores de cabeça, insônia, doença cardíaca: a evidência que liga
esses distúrbios ao estresse é impressionante. Ainda não ficou
totalmente claro se o estresse contribui para o Alzheimer,
mas relatos, primeiro esparsos e agora cada vez mais
numerosos, dão corpo a essa ideia.
À primeira vista, faz sentido. O cérebro é o principal órgão
para controlar como lidamos com experiências estressantes, e
todo estresse leva a algum tipo de alteração nos circuitos
neuronais. Num curto prazo, essas mudanças são boas: elas
promovem resiliência, crescimento pessoal e aprendizagem.
Num longo prazo, quando uma pessoa fica repetidamente
exposta ao estresse, há um desgaste neuronal. E estudos com
animais mostram que a repetida exposição ao estresse
encolhe os dendritos neuronais, compromete as sinapses e até
reduz a capacidade do cérebro de produzir novos neurônios.[1]
As imagens do cérebro humano refletem esse triste
estado. Pessoas com baixo nível social – isto é, como uma
pessoa qualifica a si mesma dentro da sociedade – que
relatam estresse crônico têm menos matéria cinza em seu
córtex pré-frontal.[2] Existe até um relatório sugerindo que,
três anos após os ataques terroristas de 11 de Setembro,
pessoas que moravam perto do local do atentado tinham
menos matéria cinza em seu hipocampo, que é a parte do
cérebro que controla a memória.[3]
Claro, as dimensões da vida humana são complexas e
multifacetadas. E as respostas comportamentais que
costumam ser associadas ao estresse – dieta, fumo, bebida
etc. – compõem uma rede intrincada de causa e efeito. Dito
isso, a evidência que vincula o estresse ao Alzheimer é
crescente, não decrescente. De fato, veteranos de guerra que
sofrem do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) têm
quase o dobro de probabilidade de sucumbir à demência,
principalmente como resultado do Alzheimer.[4] E pacientes
de Alzheimer com níveis mais altos do hormônio do estresse
chamado cortisol na realidade têm deterioração mais rápida.
[5]
No início da década de 2000, um neuropsicólogo chamado
Robert S. Wilson, do Rush Alzheimer’s Disease Center de
Chicago, concebeu um estudo para explorar o vínculo mais a
fundo. Wilson entrevistou 6 mil idosos voluntários do sul de
Chicago usando o que os psicólogos chamam de “escala de
neuroticismo”, teste em que se pede às pessoas que
classifiquem seu grau de concordância com determinadas
afirmações, numa escala de cinco níveis: “discordo
fortemente”, “discordo”, “sou neutro”, “concordo”,
“concordo fortemente”. Ele pediu que as pessoas fizessem
isso em relação a uma série de afirmações relacionadas ao
estresse, como “não me preocupo demais”, “costumo me
sentir tenso e agitado”, “em geral fico com raiva pela maneira
como sou tratado pelos outros”, “muitas vezes me sinto
impotente e quero que outra pessoa resolva meus problemas”.
Ao mesmo tempo, Wilson avaliou os participantes usando
uma bateria de testes cognitivos e de memória.
Três anos depois, ele repetiu o teste com os mesmos
voluntários (exceto com a pequena proporção que havia
falecido) e, mais três anos passados, começou a recolher
evidência estatística de vínculo entre a propensão ao estresse
e o risco de Alzheimer.
A conexão foi constatada. Das 170 pessoas que
desenvolveram Alzheimer, a grande maioria tinha alcançado
alta pontuação na escala de neuroticismo. Os dados sugeriam
que uma pessoa propensa ao estresse está 2,4 vezes mais
exposta ao risco.[6] Esse achado foi significativo mesmo
levando em conta idade, sexo, raça, instrução, histórico
médico e posse do gene APOE4. Quando Wilson realizou outro
estudo similar alguns anos depois, a única diferença foi que a
probabilidade de risco aumentou, tornando-se 2,7 vezes
maior.[7] O modo como o estresse aumenta o risco de
Alzheimer, porém, ainda permanece um mistério.
Numa tentativa de desmistificar esse vínculo,
pesquisadores da Universidade da Califórnia, em Irvine,
liderados pelo especialista Frank LaFerla, testaram ratos com
um método de estressá-los de maneira similar ao estilo de
vida humano. LaFerla argumentou que as primeiras tentativas
de compreender o estresse no Alzheimer haviam falhado
porque davam atenção aos efeitos em períodos de tempo
curtos – minutos – ou extremamente longos – dias e
semanas. Isso não refletiria a realidade do estresse em
humanos, afirmou. Então, sua equipe procurou “emular uma
experiência estressante de curta duração da vida moderna,
como a de um acidente de carro ou de se envolver num
tiroteio, que com frequência tem uma duração de horas, não
de minutos nem dias/semanas”.[8]
LaFerla destacou também que o estresse não surge apenas
psicologicamente, mas é o resultado igualmente de trauma
físico. Ele, portanto, queria estressar os ratos mental e
fisicamente. Para isso, os animais foram confinados em
espaços pequenos e colocados em plataformas que se moviam
rapidamente; ao mesmo tempo, ficaram expostos a barulho
em volume alto e dentro de uma sala com forte iluminação,
durante cinco horas. Embora esse tipo de experimento não se
encaixe bem do ponto de vista ético, tem se revelado
informativo em certa medida.
Os pesquisadores de LaFerla, então, investigaram o
cérebro dos animais. Como seria de esperar, os dendritos e as
sinapses dos ratos haviam encolhido em comparação aos dos
ratos não estressados. Inesperadamente, porém, o estresse
também elevara os níveis de beta-amiloide, com grave
comprometimento da memória por até oito horas.
Transportando esses achados para o mundo humano, a equipe
de LaFerla sugeriu que as experiências estressantes cotidianas
– especialmente as que duram várias horas ou mais – podem
de algum modo acelerar o Alzheimer ou, no mínimo, agravar
a doença em seus estágios iniciais.
Há mais de um século, Hans Selye escreveu:

Expressões como “esse trabalho me dá dor de cabeça” ou “me


enlouquece” nascem da experiência […], mas há transições
imperceptíveis[grifos meus] entre a personalidade saudável, a
levemente perturbada e a personalidade insana […]. Com
frequência é o estresse dos ajustes à vida sob circunstâncias
difíceis que causa uma mudança de saudável a perturbada, ou de
perturbada a insana.[9]

Sem dúvida, a escolha de termos de Selye está desatualizada.


Mas a ideia, no que se refere à saúde mental e agora ao
Alzheimer, talvez tenha mais força hoje que antes: em nosso
incessante esforço para fazermos mais e para sermos mais,
inconscientemente integramos o estresse ao tecido de nossa
vida diária; nós o aceitamos e permitimos que se acumule e
cresça; esquecemos que há eventos na vida em que o estresse
realmente é inevitável (perder o emprego, divorciar-se, a
morte de um cônjuge). É crucial, portanto, reconhecer quando
o estresse pode ser evitado e fazer o possível para controlá-lo
– porque o Alzheimer se origina de transições imperceptíveis.
10

DIETA

Deixe que o remédio seja seu alimento


e o alimento seja seu remédio.
Hipócrates

Essa frase, geralmente atribuída a Hipócrates, deu margem a


uma série de novas modas de nutrição, da dieta de baixo
carboidrato de Atkins à dieta paleolítica do “homem das
cavernas”, e estimulou um setor que movimenta bilhões. São
dietas tão populares, na realidade, que as evidências para
muitas delas perderam importância. Sabemos que é bom
comer mais frutas e menos gorduras, mais vitaminas e menos
sal, mas ligar determinadas dietas a certas doenças é pisar em
terreno acidentado. Uma vez mais, o problema está em tentar
provar a causa com base em estudos de observação. Mesmo
assim, parece haver alguma relação entre Alzheimer e dieta.
No início de 2015, um grupo de pesquisadores de Chicago,
liderado pelo neurologista Neelum Aggarwal, publicou um
informe sugerindo que uma dieta mediterrânea poderia
prevenir o Alzheimer.[1] Aggarwal e sua equipe observaram a
dieta de cerca de mil pessoas, de 58 a 98 anos, durante quatro
anos e meio. Descobriram que aqueles que seguiam uma dieta
híbrida, ou seja, uma dieta mediterrânea combinada com uma
que baixasse a pressão do sangue, tinham 52% menos
probabilidade de desenvolver o Alzheimer. A dieta incluía
muitas verduras de folhas, grãos integrais, peixe, nozes e
bagos; o mínimo de carne vermelha, queijo, frituras, doces e
massas.
De novo, isso é apenas uma observação, mas a conexão se
mantinha após levar em conta os suspeitos de sempre: idade,
histórico médico, índice de massa corporal, instrução,
depressão e posse do gene APOE4. Além disso, uma revisão
sistemática realizada na prestigiosa clínica Mayo, em
Minnesota, concluiu que, “embora o número geral de estudos
seja pequeno, os resultados tabulados sugerem que uma alta
adesão à dieta mediterrânea está associada à redução do risco
de desenvolver comprometimento cognitivo leve (CCL) e
Alzheimer, além da redução do risco de progressão de CCL
para Alzheimer”.[2]
De que modo aquilo que comemos nos protege? Tudo se
deve a uma nebulosa conexão entre o cérebro e os intestinos.
Coletivamente conhecidas como microbioma, as bactérias que
residem simbioticamente dentro de nós são vitais para a
saúde mental. Isso foi demonstrado de maneira muito clara
em novembro de 2014, quando pesquisadores suecos do
Instituto Karolinska de Estocolmo mostraram que ratos
isentos de germes – ratos gnotobióticos, alojados e
alimentados dentro de contêineres esterilizados – nascem
com a barreira hematoencefálica vazada, defeituosa.[3] A
barreira hematoencefálica é uma parede de células que
controla o que pode entrar ou não no cérebro do sangue que
circula por seus capilares. No Alzheimer, é uma das primeiras
coisas que são destruídas, especialmente em volta do
hipocampo, onde as memórias são construídas.
O microbioma, no entanto, pode ser um companheiro
perigoso também. Se uma quantidade excessiva de bactérias
se infiltrar pela barreira hematoencefálica, elas ativam as
células imunológicas do cérebro – micróglias, as células
protagonistas da história da vacina do Alzheimer do capítulo 7
– e causam uma forma de inflamação que debilita ainda mais
a barreira hematoencefálica, instalando um círculo vicioso em
que mais bactérias são admitidas e mais inflamação acontece.
Um caso interessante desse cenário em relação ao
Alzheimer foi relatado há seis anos pela neuropatologista
suíço-húngara Judith Miklossy. Ela descobriu que a densidade
de bactérias é oito vezes maior em cérebros de portadores de
Alzheimer do que no de pessoas saudáveis.[4] Espiroquetas, a
variedade espiralada das bactérias, eram as principais
culpadas. Elas têm “a capacidade de invadir o cérebro,
persistir no cérebro e causar demência”, escreveu Miklossy.
Ela também apontou que a demência é um aspecto do último
estágio da doença de Lyme, uma doença infecciosa causada
pela bactéria Borrelia. Esses microrganismos podem driblar os
mecanismos de defesa do hospedeiro e, em última instância,
levar à formação de placas e emaranhados.
Acontece que a dieta mediterrânea é rica em alimentos
antibacterianos – como alho, azeite de oliva e mel. A canela
também tem seu papel, e um estudo demonstrou que o
extrato de canela administrado a ratos com Alzheimer encolhe
as placas e melhora a cognição.[5]
Enquanto escrevo isto, um estudo clínico aleatório – o
padrão-ouro para avaliar intervenções, no qual os
participantes são designados aleatoriamente para um grupo
de tratamento e para um grupo placebo, a fim de reduzir
distorções – vem sendo realizado, com foco no papel da dieta
no declínio cognitivo relacionado à idade (não se trata de
Alzheimer, claro, mas os especialistas concordam que mesmo
assim pode ser aplicado a ele). O Instituto Karolinska, da
Suécia, de novo, estava à frente. No que foi apelidado de
Estudo de Intervenção Geriátrica Finlandês para Prevenir
Danos e Deficiência Cognitiva (Finnish Geriatric Intervention
Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability, ou Finger),
cientistas, de modo aleatório, colocaram mais de 1.200
finlandeses entre 60 e 77 anos de idade em uma dieta
rigorosa, durante dois anos, e aqueles que a seguiram
mostraram melhora significativa nos testes cognitivos em
relação aos demais.[6]
Como alguém que tem obsessão por aqueles códigos de
cores que classificam grupos de comida nas embalagens de
alimentos, adorei saber dos detalhes do estudo. A dieta era a
seguinte:

10% a 20% da energia diária proveniente de proteínas, 25% a


35% da energia diária a partir de gorduras [menos de 10% de
gorduras saturadas, 10% a 20% de ácidos graxos
monossaturados, 5% a 10% de ácidos graxos poli-insaturados, e
2,5 a 3 gramas por dia de ácidos graxos ômega-3], 45% a 55% de
energia diária a partir de carboidratos [menos de 10%
proveniente de açúcar refinado], 25 a 35 gramas por dia de fibras
alimentares, menos de 5 gramas por dia de sal e menos de 5% de
energia diária proveniente do álcool.

Em português claro, “essas metas foram alcançadas pela


recomendação de alto consumo de frutas e vegetais, consumo
de produtos de cereais integrais, além de leite e produtos de
carne de baixo teor de gordura, limitando a ingestão de
sacarose a menos de 50 gramas por dia, com uso de
margarina vegetal e óleo de semente de canola em vez de
manteiga e ingestão de pelo menos duas porções semanais de
peixe”.
Ao ler o estudo, fiquei quase desapontado. Esse conselho
tem sido uma narrativa comum entre médicos e dietistas há
anos. Agora, porém, temos ainda mais razões para ouvi-los.
11

EXERCÍCIO

É somente o exercício que sustenta o ânimo e


mantém a mente vigorosa.
Cícero

Para muitos, o que encabeça a corrida de intervenções no


estilo de vida é o exercício. Isso surpreende um pouco,
considerando a falta de evidências concretas. Ao mesmo
tempo, mostra uma lógica intuitiva, que de algum modo é
difícil não levar em conta. Basta dizer que os benefícios gerais
à saúde da atividade física são consideráveis. Mesmo o
exercício moderado pode baixar significativamente a pressão
sanguínea e melhorar a saúde cardiovascular. E são essas
compensações que, acredita-se, afetam diretamente o risco de
Alzheimer.
Ter pressão alta na meia-idade, por exemplo, deixa a
pessoa com risco maior de Alzheimer.[1] Ao contrário, se a
pressão da pessoa é baixa demais, especialmente depois dos
75 anos, a probabilidade do Alzheimer também aumenta.[2]
Por quê? Não está claro. A maior parte das evidências aponta
para uma relação entre a pressão do sangue e a inflamação
(de novo, envolvendo micróglias), mas segue o enigma de
como isso leva ao redemoinho de placas, emaranhados e
calamidade cerebral.
O que é conclusivo, pelo menos em ratos de laboratório, é
que o exercício em esteira pode reduzir a formação de placas e
emaranhados.[3] Acredita-se que esse modesto milagre
acontece ao se ativar um fenômeno molecular intrigante
chamado autofagia (do grego, “comer a si próprio”), um tipo
especializado de manutenção do lar celular, que elimina os
bens danificados ou indesejados e introduz novos, depois de
reciclar os velhos, tudo como parte de um processo adaptativo
e de proteção para ajudar os neurônios a lidar melhor com o
estresse e estender seu tempo de vida. Portanto, acredita-se
que estimular a autofagia por meio de exercícios pode deter a
progressão da morte de células cerebrais no Alzheimer.
Levando um passo adiante a conversa sobre moléculas,
uma proteína chamada BDNF (brain-derived neurotrophic
factor, ou “fator neurotrófico derivado do cérebro”) é o ator
principal desse enredo paralelo. Em dezembro de 2010,
pesquisadores da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia,
recrutaram 120 pessoas com média de idade de 67 anos e
puseram-nas para fazer tanto exercícios aeróbicos moderados
como alongamentos simples, três vezes por semana.
Surpreendentemente, imagens de ressonância para
acompanhamento revelaram que aqueles que haviam se
exercitado ganharam 2% de aumento no tamanho do
hipocampo.[4] Nada ruim, considerando que 1,5% de
encolhimento é normal para essa idade. E o intermediário
nessa pequena vitória, ao que parece, foi a BDNF: uma
molécula conhecida por promover o surgimento de novos
neurônios e sinapses ao longo de todo o sistema nervoso.
Além disso, a BDNF tem um efeito tão potente sobre os
neurônios que as companhias farmacêuticas agora a veem
como bom candidato a medicamento – o que levou alguns
cientistas caprichosamente a lhe darem o apelido muito
bizarro de “fertilizante do cérebro”.
Tal maravilha, é triste dizer, talvez demore décadas.
Assim, nesse meio-tempo, devemos decidir não apenas fazer
exercício, mas descobrir que tipo de exercício e com que
frequência ele deve ser feito para manter a mente em ordem.
A mais exaustiva investigação realizada até agora sobre o
assunto – uma revisão sistemática intitulada “O efeito das
intervenções de exercício nos ganhos cognitivos na doença de
Alzheimer”, a cargo de pesquisadores da Universidade de
Sussex, na Inglaterra, em 2014 – encontrou vários métodos
que demonstram efeitos positivos na cognição em pacientes
com Alzheimer.[5] Iam de trinta minutos de caminhada
(quatro vezes por semana durante 24 semanas) a uma hora de
bicicleta (três vezes por semana durante quinze semanas) ou
trinta minutos de calistenia vigorosa (diariamente durante
doze semanas). Para aqueles que alcançaram uma idade na
qual até uma simples caminhada fica difícil, avaliou-se que
movimentos suaves, como os praticados na arte marcial
chinesa do tai chi chuan, também produzem resultados
positivos.
O mais revelador é o fato de que tanto os exercícios de alta
intensidade como os de baixa intensidade parecem ajudar.
Ainda são necessários estudos mais amplos para provar um
vínculo com o Alzheimer, e isso, com certeza, não significa
que alguém possa evitar a doença simplesmente malhando.
Esse tipo de ciência – epidemiologia – espalha verdades sobre
milhões de pessoas. Na realidade, a caminhada cotidiana de
meu avô durava duas horas. De qualquer modo, fazer um
pouco de exercício provavelmente vale a pena.
Naji Tabet, principal autor dessa investigação e um dos
principais pesquisadores de estilo de vida, destacou esse
ponto quando falei com ele por telefone. “Você não precisa
correr maratonas. Não precisa ir à academia três ou quatro
vezes por semana. Uma caminhada rápida já está bom!” Tabet
decidiu priorizar o exercício como maneira de prevenir
Alzheimer mais por desespero que por qualquer outra coisa.
“Quando você está diante de uma doença que tira de alguém a
personalidade, a individualidade, uma doença que destrói uma
vida e a vida de entes queridos, você tem que tratá-la do jeito
que conseguir.”
Tabet tem examinado o que os fanáticos por aptidão física
chamam de Ultra Vets, pessoas por volta de seus 70 ou 80
anos que se exercitam religiosamente (eu trabalhei num
laboratório com alguém que se encaixava nessa descrição:
tinha 82 anos, não se aposentara e acabara de fazer uma
trilha na Antártica). Quando comparou um grupo de Ultra Vets
que não tinha problemas de memória com um grupo de
pessoas mais ou menos da mesma idade que fazia o que você
ou eu consideraríamos uma cota normal de exercício, Tabet
não descobriu nenhuma diferença nas capacidades cognitivas
dos dois grupos. “Portanto, se você faz demais”, disse ele, “o
retorno é menor. Faça apenas exercícios de baixa intensidade.
Mantenha o coração em ordem, os músculos em ordem, o
sistema respiratório em ordem. Alguns minutos por dia já
ajudarão a protegê-lo.”
Ainda assim, fiquei pensando: Como isso é possível?
“Ninguém sabe exatamente como isso funciona”, garantiu
Tabet. “Minha sensação é que o exercício ajuda o sistema
imunológico a combater o aumento de placas e emaranhados.
Mas o exercício também melhora o humor. E sabemos que
pessoas deprimidas têm maior risco de Alzheimer, portanto
deve ter um efeito indireto simplesmente pelo fato de fazer a
pessoa se sentir melhor.”
Por mais fantástico que soe, Tabet também acha que o
exercício leve pode ir um passo além da prevenção. Ele
acredita que seja possível realmente retardar o declínio
provocado pelo Alzheimer em pacientes no último estágio. Ele
insiste que atividades tão simples quanto jogar bola, mover os
braços e as pernas suavemente, alongar-se – em outras
palavras, qualquer coisa que atenda à mensagem explícita e
sem adornos de “manter as coisas em ordem” – terão algum
efeito.
Com isso, mantendo um ânimo positivo, segui em frente
para redescobrir uma forma totalmente diferente de exercício.
12

TREINO DO CÉREBRO

Qualquer um ficava seduzido pela


pesquisa quando os resultados apareciam.
O truque era amar a pesquisa quando
os resultados não eram promissores e amar
as razões pelas quais se mostravam esquivos.
Lisa Genova, Still Alice

Em 2001, o médico japonês Ryuta Kawashima, de 41 anos,


começou a investigar os efeitos dos video games sobre o
cérebro. Estabelecido na Universidade Tohoku, no Japão,
depois de realizar pesquisa com neurociência no Karolinska
da Suécia, ele já sabia que as imagens funcionais do cérebro
eram sua vocação; achava irresistível a qualidade hipnótica de
observar os pensamentos cintilarem por uma tela: ali estava
um mapa vivo da mente, que reagia ao observador como os
reflexos num espelho. Dois anos mais tarde, publicou um livro
contendo cartuns sugestivos de pessoas desempenhando
atividades cotidianas, ao lado de fotos em miniatura de
cérebros iluminando-se de modo correspondente. Ele
destacou cálculos mentais aritméticos básicos e vários
quebra-cabeças e charadas – tudo, como o livro declara,
“para ajudar a rejuvenescer o cérebro e levar suas funções a
um nível mais alto”. O sonho do autor era tornar a
manutenção da saúde cerebral “uma prioridade social”. E, em
2005, seu sonho se manifestou como febre global: o famoso
jogo da Nintendo Brain Training.
Nunca fui muito bom no jogo de Kawashima. Fiquei, de
certo modo, surpreso ao vê-lo citado como maneira de
prevenir o Alzheimer – não achava que as pessoas o levassem
a sério em termos de saúde, menos ainda em termos de
doença. Mas, acredite-se ou não, por mais de uma década ele
tem sido usado em milhares de residências para idosos em
todo o Japão, na desesperada tentativa de fazer justamente
isso.
Uma passada de olhos em dados demográficos explica o
porquê. Essa nação insular do leste asiático abriga hoje a
população de envelhecimento mais rápido do planeta. Quase
um terço de seus cidadãos tem mais de 65 anos, e a cifra
subirá para 40% em 2055.[1] Combine-se isso com a redução
da população do país de 127 milhões para 90 milhões no
mesmo intervalo de tempo – em razão do índice de natalidade
notoriamente baixo –, e não é de admirar que o país esteja à
beira de uma epidemia de demência. A triste situação levou o
ministro da Saúde do Japão a solicitar 1 milhão de enfermeiros
e cuidadores estrangeiros a mais até 2025, para evitar um
colapso populacional.
Será que funciona? Kawashima com certeza acha que sim.
“Acredito que um cérebro é um cérebro, seja de criança, seja
de uma pessoa idosa.” Kawashima estava sentado a minha
frente em seu escritório na Universidade Tohoku, na cidade de
Sendai, no norte do Japão. Eu ficara fascinado demais com a
ideia de um jogo de computador tratando do Alzheimer para
perder a oportunidade de um encontro com ele.
— Sei que o cérebro naturalmente se deteriora com a
idade, mas acho que podemos manter certo nível de função
cognitiva usando o Brain Training.
— Mesmo com Alzheimer? — perguntei.
— Com certeza! — respondeu Kawashima, quase
surpreso com minha pergunta.
Ele me contou que mais de 30 mil pessoas estão usando
Brain Training e que o efeito em residenciais para idosos é
impressionante.
— Na realidade, as pessoas com frequência me pedem
para visitar suas casas de repouso. Dizem que veem mudanças
incríveis. Eu não acreditei nisso de início; pensei que estavam
inventando. Mas fui até lá, e era verdade. Pacientes que antes
não faziam nada, só ficavam dormindo e sentados numa
cadeira de rodas, estavam resolvendo problemas simples de
aritmética.
Não tive como não ficar impressionado com o próprio
Kawashima. Estava impecavelmente vestido de preto e parecia
ter vinte anos menos que seus 56. Tem um jeito calmo,
amável, que, como eu logo compreendi, refletia uma suprema
autoconfiança. Apesar do ceticismo em torno de sua invenção
– sem mencionar o fato de ter sido rotulado de charlatão por
alguns de seus pares –, ele pareceu de algum modo acima de
tudo isso. Não tentava curar o Alzheimer. Queria algo novo e
incrivelmente inovador, algo que poderia fazer alguns
pacientes ganharem um tempinho extra.
Porém, talvez minha observação de maior impacto tenha
sido ver suas estantes ocupadas em igual medida por livros e
por Nintendo DS. Ele pegou um para me mostrar. “Esse é o
Concentration Training.É muito difícil. No Japão, é chamado de
treino demoníaco.” Ele apontou para uma foto na capa. Era a
foto da conhecida cabeça flutuante de Kawashima,
representada no estilo de desenho animado. “Olhe, aqui está
meu rosto, como um diabinho!”, exclamou, rindo.
“Esse é difícil demais para pessoas com demência, claro,
mas agora estou interessado na prevenção da demência. E,
como você sabe, as proteínas beta-amiloide e TAU já estão se
acumulando no cérebro entre 40 e 50 anos de idade, então
acho que devemos todos treinar o cérebro regularmente antes
dos 40.”
Antes do encontro com Kawashima, eu havia feito alguma
pesquisa sobre a veracidade científica do treino cognitivo.
Certos pesquisadores acreditam que quaisquer efeitos
positivos devem-se apenas a algo chamado de efeito
Hawthorne, ou efeito do observador, que leva as pessoas a
mudarem de comportamento quando sabem que estão sendo
observadas – por exemplo, verbalizando interiormente
determinadas tarefas, o que pode melhorar sua pontuação,
mas não reflete nenhuma melhora subjacente na cognição.
Outros defendem que o cérebro permanece modificável ao
longo da vida e que ainda não desenvolvemos as ferramentas
certas para ver de que modo as experiências cotidianas podem
afetá-lo.
Em setembro de 2009, a Alzheimer’s Society financiou
um imenso teste envolvendo mais de 13 mil pessoas.
Descobriram que, embora o treino cognitivo não faça nada por
pessoas com menos de 50 anos, ele de fato ajuda aquelas com
mais de 60 em tarefas do dia a dia, como fazer compras,
memorizar listas e controlar as finanças – desde que joguem
por dez minutos, cinco vezes por semana, durante seis meses.
[2] Essas melhoras podem perdurar por até cinco anos,
segundo pesquisadores. Em termos mais viscerais, o treino
cognitivo tem demonstrado que melhora o fluxo do sangue
para o córtex pré-frontal – região tão crucial para o
pensamento humano que foi chamada de “órgão da
civilização” – e fortalece as conexões nervosas entre os
hemisférios cerebrais em pessoas com 70 anos de idade.[3]
Quanto a se ele é capaz de impedir o Alzheimer, a
resposta é simples: ainda não sabemos. Alguns relatórios
sugerem que pode funcionar. Em 2012, por exemplo, um
grupo dos Estados Unidos passou cinco anos investigando
setecentas pessoas de mais de 65 anos e descobriu que
aquelas que faziam palavras cruzadas e montavam quebra-
cabeças com frequência ou jogavam cartas ou damas tinham
47% menos probabilidade de desenvolver Alzheimer.[4] Mas o
estudo tinha o inconveniente de seu porte modesto, o que
impediu que muitos se convencessem de seus resultados.
Considere isso que o neuropsicólogo cognitivo André
Aleman escreveu em 2014: “O treino cognitivo nada mais é
que praticar capacidades mentais como memória,
concentração e capacidades de pensamento […] [e] com
frequência é extremamente específico, enquanto o declínio
tem efeito em tudo. Assim, se faz muito Sudoku, você fica
muito bom no jogo, mas seu cérebro não se torna
necessariamente mais afiado em outras áreas”.[5]
No entanto, embora enfatize que a pesquisa a respeito do
Brain Training ainda está em seu início, Kawashima deixa a
porta aberta para o efeito imensamente poderoso que o jogo
tem sobre o cérebro, segundo sua visão. “Sabemos que o
córtex pré-frontal é ativado pelo treino cerebral”, disse ele,
“e que o córtex pré-frontal tem muitos papéis nas funções
cognitivas superiores – como a memória, a atenção e a
tomada de decisões. Portanto, se pudermos estimular o córtex
pré-frontal de alguma maneira, então as funções básicas dele
devem melhorar. Essa é minha hipótese”.
A mim, soou bastante razoável – com certeza o suficiente
para me fazer pegar meu velho console e dedicar um tempo a
ele antes de chegar aos 40. Aqui no Japão, a meca dos video
games, percebi que esse jogo não é apenas um acessório de
entretenimento: é uma tecnologia com um propósito e que
está evoluindo. De fato, Kawashima tenta dissecar seus efeitos
neurológicos usando um experimento que chama de
neurofeedback, pelo qual a pessoa pode ver a atividade de seu
cérebro numa tela de computador enquanto joga e, então,
precisa se empenhar em controlar certos padrões de
atividade, concentrando-se mais ou menos em diferentes
aspectos do jogo. Não surpreende, portanto, que a Nintendo
continue a acompanhar de perto a pesquisa de Kawashima.
E Kawashima certamente não é um charlatão. Ele recusou
um cheque de 15 milhões de euros por sua invenção e ainda se
recusa a ficar com qualquer quantia dos 30 milhões de dólares
acumulados em royalties.
— Minha mulher não gostou muito disso — contou-me,
com um sorriso irônico.
— Por que você não ficou com nada? — perguntei,
incrédulo.
Ele deu de ombros.
— Não sinto que me pertença. Eu simplesmente fiz meu
trabalho como membro do corpo da universidade. Meu salário
vem dos impostos que o povo japonês paga, então achei que
isso pertencia à universidade.
Kawashima canalizou os lucros do jogo para pesquisas na
Universidade Tohoku, onde agora lidera um grupo de
quarenta jovens neurocientistas. Dois deles – Susumu e Akira
– ofereceram-se para me mostrar o laboratório. Numa sala
imaculadamente branca dentro de um prédio em frente ao do
escritório de Kawashima, testavam o Brain Training em ratos.
Bem, não exatamente, mas o experimento que montaram é
uma simulação bastante próxima. Primeiro, os animais
passam um tempo em gaiolas básicas, vazias, quase sem nada
que possa estimular o cérebro. Depois, são transferidos para
uma gaiola “enriquecida”, contendo brinquedos, túneis,
vários andares e um labirinto que Akira muda três vezes por
semana para estimular a esperteza deles. Usando um
miniaparelho de ressonância magnética, Akira dá uma olhada
no cérebro dos ratos. “Eu procuro sinais de plasticidade”, ele
conta, “mudanças na estrutura e na conectividade do
cérebro”. O espantoso é que, cada vez que Akira treina seus
ratos usando o ambiente enriquecido, o cérebro deles fica
maior. E aqui está o ponto crucial: isso acontece tanto com
ratos velhos quanto com ratos transgênicos com Alzheimer.
Akira acha que deve ter algo a ver com outra teoria
importante: a chamada reserva cerebral. Concebida por um
pesquisador americano de geriatria, James Mortimer, a ideia é
que o cérebro de cada pessoa tem certa dose de resistência ao
declínio mental, não importa o quanto de dano estrutural
tenha ocorrido. Mortimer acreditava que a reserva cerebral
estaria intrinsecamente ligada à quantidade de estimulação
mental com a qual a pessoa se envolve ao longo da vida:
quanto maior a estimulação, maior a reserva cerebral. Ele
estava convencido de essa ser a razão pela qual as pessoas
podiam ter placas no cérebro sem nunca experimentar
demência.
Em 1990, Mortimer fez uma parceria com o
epidemiologista David Snowdon para estudar a reserva
cerebral num grupo centenário de freiras altamente instruídas
de um convento da Escola das Irmãs de Notre-Dame, em
Mankato, em Minnesota. Snowdon acreditava que as freiras
seriam candidatas perfeitas para um estudo como esse. Seu
regime de vida uniforme e a dieta e os exercícios
extremamente regulares ajudavam a excluir variáveis
conflitantes, permitindo um olhar mais focado no papel da
educação. O registro meticuloso mantido pelas irmãs também
significava que teria acesso a informações médicas e
históricas que datavam do fim do século XIX. Entre esses
registros, havia coleções de ensaios autobiográficos que as
freiras escreveram como parte de seu ingresso no convento,
quando tinham 20 e poucos anos. Ao analisar a sofisticação
gramatical e linguística desses ensaios – o que Snowdon
chamou de “densidade de ideias” –, ele descobriu uma forte
conexão com o Alzheimer.
Por exemplo, uma irmã teria maior probabilidade de ter
Alzheimer se, ao descrever os irmãos dela, seu ensaio dissesse
algo como “são dez filhos na família, seis meninos e quatro
meninas. Dois dos meninos morreram” do que uma irmã em
cujo ensaio estivesse escrito: “Dois, um irmão e uma irmã, já
haviam iniciado a família, que iria aos poucos alcançar um
total de oito… Quando eu estava na quarta série, a morte nos
visitou e levou embora um membro, a quem eu era
particularmente ligada, meu irmão menor, Karl, que tinha
apenas 1 ano e meio de idade”.
Uma incrível proporção de 90% das irmãs com baixa
densidade de ideias acabou desenvolvendo Alzheimer, e a
partir apenas desses ensaios – escritos cerca de sessenta anos
antes – Snowdon conseguiu prever com 80% de precisão
quais irmãs teriam o mesmo destino.
Os impressionantes achados do “estudo das freiras”,
como se tornou conhecido, despertaram grande interesse da
mídia. Uma das freiras chegou a ser capa da revista Time, com
a manchete: “Acredite ou não, essa freira de 91 anos de idade
pode ajudá-lo a vencer o Alzheimer”. Como escreveu
Snowdon em Aging with Grace:

Sabemos agora que o cérebro é capaz de mudar e de crescer ao


longo da vida, mas não há dúvida de que a maior parte de seu
crescimento ocorre nos primeiros anos de vida […]. Pais me
perguntam se devem tocar Mozart para seus bebês, comprar
jogos educativos caros, proibir televisão ou fazer com que se
iniciem bem cedo no computador. Dou a eles a mesma resposta
simples: […] “Leiam para seus filhos”.[6]

A reserva cerebral, caso seja real, é um fenômeno do


desenvolvimento. E o que ela oferece é uma neuroproteção
para a vida inteira.
Para Kawashima, nunca é tarde demais para exercitar a
mente na idade adulta. E, com o grande surto epidêmico de
Alzheimer no Japão, sua missão é agora mais urgente que
nunca. “Meu futuro é conseguir um bom resultado com a
prevenção”, disse ele, quando me despedi. “Essa é minha
esperança… Meu sonho.”
13

SONO

O sono é uma rosa, como dizem os persas.


Vladimir Nabokov, Lolita

Ninguém sabe por que dormimos. A resposta óbvia é: porque


estamos cansados. Mas o cérebro fica 95% ativo tanto durante
o sono como nas horas de vigília. Isso, somado a nosso legado
evolucionário como presa de grandes predadores, sem falar da
quantidade de tempo que perdemos na reprodução e na coleta
de alimento, torna a razão para dormirmos ainda mais
misteriosa.
Para explicar melhor, durante décadas foram sugeridas
várias teorias, que vão da cura de feridas à regulação do calor,
à consolidação da memória e ao pensamento criativo induzido
pelo sonho. No entanto, trabalhos recentes, publicados em
revistas científicas de prestígio, sugerem que o sono pode
também existir para blindar o Alzheimer.
Essa hipótese teve início em 2005, quando um grupo de
psiquiatras do Hospital St. James, em Dublin, demonstrou
haver vínculo entre distúrbios do sono – como insônia
crescente e sono durante o dia – e a severidade da demência
em pacientes com Alzheimer.[1] Isso não surpreendeu –
muitos distúrbios do cérebro estão relacionados a problemas
do sono – e passou a ser visto como conhecimento para
médicos e cuidadores escolherem um remédio que facilitasse
o sono dos pacientes.
Outros acreditaram que o vínculo tinha um alcance maior,
que algo mais profundo estava em jogo. Portanto, os
cientistas partiram para replicar o paradigma em ratos com
Alzheimer.
Entre eles, havia um grupo da Universidade Washington,
em St. Louis, liderado por David Holtzman. Sua equipe
mostrou que os níveis de beta-amiloide oscilam com os ciclos
de sono-vigília: privar os ratos do sono aumenta os níveis de
beta-amiloide, enquanto o sono quimicamente estimulado faz
com que diminuam.[2] A descoberta se deu em 2009 e logo foi
apoiada pela observação, em 2012, de que vacinar os ratos
contra a proteína beta-amiloide restaurava os padrões
normais de sono.[3]
Um ano mais tarde, Maiken Nedergaard e a equipe dela na
Universidade de Rochester, em Nova York, encontraram
evidências de que o cérebro limpa a si mesmo durante o sono,
[4] removendo beta-amiloide por meio de canais
microscópicos preenchidos por um fluido espinhal, numa rede
chamada de sistema glimpático: uma espécie de encanamento
composto por células glias que limpa o cérebro de resíduos.
Eles compararam o cérebro no sono a uma “máquina de lavar
louça” limpando a “sujeira” molecular. Os achados foram
impressionantes. A única ressalva era de que os ratos (além
de serem ratos) são noturnos, têm o sono diferente do nosso.
Havia a urgente necessidade de estudos com humanos.
Esses estudos foram feitos por pesquisadores da
Universidade da Califórnia, em Berkeley, liderados pelo
neurocientista Matthew Walker. Para Walker, jovem professor
brincalhão, originário da Inglaterra, o sono está mais
intimamente ligado à memória do que as pessoas imaginam.
Ele gosta de dar início a suas palestras avisando as pessoas de
que elas podem dormir durante sua fala. “Sabendo o que sei a
respeito da relação entre sono e memória”, declarou
recentemente a uma plateia, “para mim, o melhor elogio é ver
pessoas como vocês caírem no sono por não resistirem à
necessidade de reforçar o que digo”.[5]
Em julho de 2015, Walker e sua equipe recrutaram 26
pessoas saudáveis com uma média de idade de 75 anos e
partiram para descobrir a relação entre sono, beta-amiloide e
memória.[6] Para começar, Walker realizou um escaneamento
PIB-PET nos recrutados para avaliar a cota de amiloide no
cérebro. Em seguida, fez os participantes memorizarem pares
de palavras e, depois, pediu que passassem a noite num
laboratório de sono, onde seus padrões de comportamento
podiam ser monitorados profissionalmente.
O sono segue ciclos de cerca de uma hora e meia,
compostos por fases de movimento rápido dos olhos (rapid eye
movement, ou REM) e fases de movimento não rápido dos
olhos (non-rapid eye movement, ou NREM). O sono REM dura
uns dez minutos apenas e acontece enquanto a pessoa sonha
(embora não se saiba por que os olhos se movem). Profundo e
sem sonhos, o sono NREM domina cada um desses ciclos, mas
se mostra menos predominante conforme a noite avança,
quando o REM rouba um pouco mais de tempo. Acredita-se
que a consolidação da memória se dá na fase do NREM
chamada de sono de ondas lentas – período de pulsos de
atividade elétrica sincronizados, de baixa frequência. Era
nisso que Walker estava particularmente interessado para o
estudo com humanos.
Na manhã seguinte, os recrutados por Walker retomaram
o teste com pares de palavras durante um escaneamento
cerebral funcional por ressonância magnética. Como se viu, os
participantes com os níveis mais altos de beta-amiloide
tiveram o nível mais baixo de atividade de onda lenta e a pior
pontuação no teste de memória. A redução da atividade de
onda lenta foi mais pronunciada no córtex pré-frontal –
região do cérebro em que o acúmulo de beta-amiloide estava
no máximo. Isso foi constatado após correções para idade,
sexo e tamanho do cérebro. Além disso, os participantes
foram instruídos a se abster de estimulantes como café e
bebida alcoólica dois dias antes do teste. Matematicamente,
há uma relação linear segundo a qual a proteína beta-
amiloide afeta o sono, que, por sua vez, afeta a memória. Isso
faz do próprio sono um possível candidato à intervenção
terapêutica nos casos de Alzheimer. Walker publicou o estudo
na Nature Neuroscience e, como era previsível, ganhou grande
cobertura da mídia.
Há, porém, dois problemas com esse estudo. Primeiro, os
achados são correlativos: eles não provam causa e efeito. Para
isso, os hábitos de sono das pessoas teriam que ser
acompanhados por anos. Segundo, talvez os resultados
tenham sido distorcidos pelo fato de os recrutados dormirem
num ambiente diferente do habitual. Walker havia pedido que
fizessem um registro do sono em casa e disse que poderiam
dormir no laboratório seguindo o mesmo padrão, mas, como
ninguém mediu a diferença entre as duas situações, os
achados continuam abertos a interpretações.
Foi justamente o que fizeram Holtzman e seu colega
neurologista Brendan Lucey. “Apesar desses problemas”,
escreveram eles num artigo que acompanhou o estudo, “o
estudo [da equipe de Walker] fornece novos vislumbres
importantes sobre as alterações no sono e na memória no
Alzheimer pré-clínico, assim como indicam novas vias
potenciais de investigação”.[7] Eles têm investigado maneiras
alternativas em que essa trinca de beta-amiloide, sono e
memória poderia estar conectada. Segundo eles, talvez a
beta-amiloide afete o sono e a memória simultaneamente ou
os problemas de sono próprios do envelhecimento afetem a
memória e a beta-amiloide, e isso, por sua vez, afete o sono,
criando um ciclo de dano. Não se sabe como os emaranhados
se encaixariam nisso. Obstáculos à parte, poucos
questionariam a importância de uma boa noite de sono, e essa
nova área de pesquisa fortalece de modo abrangente e
irrefutável essa afirmação.
A pergunta é: o que poderíamos fazer com tanta
ambivalência? Se meu avô fosse vivo, provavelmente diria que
devemos viver como um astro do rock; a vida austera que ele
levou com certeza não o protegeu. Apesar de serem
conflitantes, é inegável a evidência de medidas não
farmacológicas contra o Alzheimer. Claro, como cientista, eu
seria o primeiro a dizer que essas evidências sozinhas não são
suficientes – têm que ser boas evidências: grandes
amostragens, amplamente replicadas, e assim por diante –,
mas, como sabemos que certas mudanças de estilo de vida são
boas para nós, a abordagem mais sensata é não correr riscos.
Portanto, siga uma dieta mediterrânea. Faça exercícios. Evite
o estresse. Estimule sua mente. Procure dormir bem. Você não
tem nada a perder e tem tudo a ganhar.
PARTE IV
EXPERIMENTAÇÃO
Em outubro de 2012, pouco depois que Abbas faleceu, fui a
uma conferência da Sociedade de Neurociência americana em
Nova Orleans, na Louisiana, com quase 30 mil colegas
neurocientistas. Desde que foi criada, em 1969, essa
conferência é um ponto de peregrinação para pesquisadores.
Ali, os acadêmicos mais dedicados se reúnem para apresentar
dados e compartilhar ideias. Eu acabava de concluir o segundo
ano de formação, e foi a primeira vez que senti o gosto de
uma colaboração internacional do mais alto nível. E não me
desapontei. Por cinco gloriosos dias, conheci e conversei com
pessoas que faziam os experimentos mais avançados que o
mundo já vira. Toda manhã, eu recebia um grosso catálogo
com um resumo das apresentações do dia – é preciso se
planejar meticulosamente para ver uma fração do que é
oferecido – e corria para a seção sobre Alzheimer.
Minha primeira impressão, percorrendo os infindáveis
corredores das salas de palestras e de exibições de cartazes,
foi que se tratava de uma hipnótica mistura, o que me deixou
ao mesmo tempo fascinado, intrigado e frustrado. Com tantos
trabalhos pioneiros e novas teorias, minha vontade era obter
vários clones de mim mesmo e colocar um em cada sala.
Especulei se minha pesquisa usando células imunológicas do
cérebro ainda era de ponta. Como um polvo, a área parecia ter
espalhado suas garras em território totalmente inexplorado.
Numa das noites daquela semana, sozinho em meu quarto
de hotel, meu pai me ligou pelo Skype. Como outros da
família, ele queria saber se eu havia visto algo que pudesse ter
ajudado Abbas. Eu contei que a pesquisa ali era experimental e
que provavelmente não teria sido muito útil a meu avô.
Imaginei a decepção em seu rosto. Acho que, depois de ver o
declínio de Abbas, ele estava com um receio crescente de
morrer do mesmo jeito. No ano anterior à morte de meu avô,
a mudança mais visível de personalidade era sua
inconsistência: cenas do passado – uma canção familiar, por
exemplo, ou uma foto antiga – desencadeavam repentinos
fluxos de alegria e coerência, enquanto os prolongados
momentos de introspecção lançavam sua mente num labirinto
de agitadas incógnitas existenciais.
Acho que meu pai teria tentado qualquer coisa a essa
altura, e uma parte de mim sentia como se eu tivesse falhado
com ele. Eu ainda não tinha nada a oferecer, mesmo com um
exército de neurocientistas ao lado. É uma realidade que todo
pesquisador enfrenta. Por mais que tentemos, existe uma
qualidade espectral irritante na pesquisa de linha de frente:
uma via promissora pode surgir e, depois, desaparecer de
repente.
Apesar disso, fui adiante e disse a meu pai que cinco áreas
de experimentação pareciam dar perspectivas para um futuro
próximo. Os neurocientistas não deixavam de vasculhar nada.
O sofrimento de meu avô não seria em vão.
14

REGENERAÇÃO

Meus sonhos eram só meus;


eu não os contava a ninguém;
eram meu refúgio quando aborrecida –
meu mais caro prazer quando livre.
Mary Shelley, Frankenstein

O jovem analisava ao microscópio. As células entraram em


foco, e ele aproximou a lente. Passara os últimos dez anos
tentando fazer esse experimento funcionar; estava
impaciente. Pior ainda, o financiamento de sua pesquisa
estava no fim, e sua reputação se encontrava em risco. Talvez
seus colegas estivessem certos: seria aquilo uma fantasia?
Afinal, ele esperava reescrever as leis da natureza. Procurava
juntar forças para enfrentar um provável desânimo.
O desânimo, porém, não veio. Ele ainda não sabia o que
era aquilo que via – mas havia algo diferente. Ele se afastou,
consumido por um único pensamento: teria, por fim,
encontrado?

Shinya Yamanaka é um homem que se veste bem, tem um


jeito amável, uma intuição afiada e um humor brincalhão.
Filho do dono de uma fábrica, Yamanaka cresceu em Osaka,
no Japão, na década de 1960, e, antes de decidir estudar
medicina, passou a infância brincando com máquinas. Depois
de sofrer várias fraturas jogando rúgbi e praticando judô,
passou a se interessar por lesões no esporte e se especializou
em cirurgia ortopédica. Durante dois anos, fez residência no
Hospital Nacional de Osaka – substituindo ossos, refazendo
superfícies, reparando ligamentos rompidos. E logo
compreendeu que sua verdadeira paixão era completamente
outra.
Em meados da década de 1980, biólogos começaram a
inserir genes em embriões de ratos para criar animais
“transgênicos”. Isso lhes permitiu explorar de que modo
genes individuais influenciam o desenvolvimento e – como
nosso genoma é 99% idêntico ao de um rato – explorar de
que maneira genes individuais influenciam o
desenvolvimento humano. Yamanaka se empolgou. Como
cirurgião, sentia-se frustrado pelo grande número de casos
intratáveis. Nesse novo mundo de genética molecular, poderia
erradicar doenças conhecendo seus mecanismos subjacentes.
Procurou um programa de doutorado que lhe ensinasse o
básico sobre projeto e execução de experimentos e encontrou
um em farmacologia, na Osaka City University.
Depois de outros três anos de formação nos Estados
Unidos, Yamanaka voltou ao Japão e começou a criar sua
própria colônia de ratos. Em seis meses, tinha duzentos deles;
depois de um ano, tinha cerca de mil. Ele mesmo alimentava e
limpava cada um deles, o que lhe deixava escasso tempo para
experimentos. “Comecei a pensar: será que sou de fato um
cientista ou apenas um cuidador de ratos?”[1]
Seu objetivo era estudar genes usando células-tronco
embrionárias de ratos (embryonic stem cells, ou ES). Havia duas
vantagens em usar células ES em embriões: primeiro, elas
cresciam e proliferavam rapidamente, fornecendo um
suprimento ilimitado de amostras para teste; segundo, eram
pluripotentes – isto é, tinham o potencial de se tornar
qualquer tipo de célula no corpo. Ao manipular os genes delas,
Yamanaka poderia deduzir quais eram necessários para que
elas se tornassem um tipo específico de células.
Por sua vez, os cientistas que trabalhavam no
departamento não viam o porquê disso. “Meus colegas
costumavam dizer: ‘Shinya, trabalhar com essas estranhas
células de ratos pode ser interessante, mas talvez você
devesse fazer algo que tivesse mais relação com a medicina’.”
Deprimido e exausto, Yamanaka pensou em largar a ciência.
Então, um evento importante o salvou.
Em 1998, um biólogo desenvolvimentista da Universidade
de Wisconsin, em Madison, chamado James Thomson, isolou
a primeira célula-tronco embrionária humana – o material
primordial que cria um ser humano inteiro.[2] Nascia, com
isso, um novo ramo da medicina: a medicina regenerativa. De
repente, seria possível reinventar o tratamento de
praticamente qualquer doença humana que envolvesse
deterioração celular e de tecidos. Pesquisadores do mundo
inteiro ficaram atraídos pela ideia de desenvolver células sob
encomenda numa placa de Petri para transplantes humanos:
miócitos cardíacos para doenças do coração, neurônios
motores para lesões na medula espinhal, células de ilhota
para diabetes, fotorreceptores para cegueira e neurônios
corticais para Alzheimer. Para isso, era primordial conhecer
como as células-tronco escolhiam seu destino celular, o que
tornava o trabalho de Yamanaka indispensável. Então, ele
assumiu como missão seguir adiante e ganhou seu primeiro
laboratório no ano seguinte.
Como professor associado do Nara Institute of Science
and Technology, em Ikoma, Yamanaka podia, então, fazer
uma carreira na ciência. O problema das células ES, ele logo
percebeu, era que o sistema imunológico do paciente as
reconheceria como estranhas e montaria uma defesa biológica
mortífera para removê-las do corpo. Além disso, células ES
rapidamente provocaram uma acirrada controvérsia devido ao
dilema moral de destruir embriões humanos para cultivá-las.
Ainda assim, o problema mais tangível para Yamanaka era
precisar desesperadamente de outros cientistas para ajudá-lo
a dar o pontapé inicial em seu laboratório.
Todo mês de abril, cem estudantes do Nara escolhiam um
de seus vinte laboratórios de pesquisa para trabalhar – o que,
com frequência, deixava alguns laboratórios sem aluno. Os
estudantes em geral procuravam os professores mais antigos
e estabelecidos, que haviam publicado trabalhos definidores
de suas carreiras em revistas importantes, como Nature e
Science. Aos 36 anos de idade, sem nenhum desses trabalhos,
Yamanaka pensou em como atrair esses estudantes. A
resposta se deu num momento de crucial inovação.
Yamanaka queria testar se era possível transformar
células humanas de volta em células-tronco – por exemplo,
pegar pele do braço de um indivíduo e reprogramá-la para um
estado similar ao embrionário. A partir disso, seria possível
contar com uma fonte ilimitada de tecido humano clonado. E,
melhor ainda, obtido da própria pessoa a quem ele
potencialmente seria útil. Essas células não só driblariam a
barreira da rejeição imunológica, como carregariam a
assinatura genética única da pessoa, o que faria delas uma
poderosa ferramenta para ver de que modo uma forma
particular de doença se manifesta. Seriam obtidas de adultos;
portanto, eles passariam ao largo do impasse ético de cultivar
células a partir de embriões.
Como seria compreensível, a maioria dos cientistas achou
que Yamanaka estava sonhando. E ele mesmo ficou
intimidado com o desafio. “Eu sabia quão difícil seria. Levaria
vinte, trinta anos ou mais. Mas eu não disse isso aos
estudantes. Disse simplesmente que seria maravilhoso!” Sua
ideia inspirada convenceu três alunos a se juntarem a ele no
laboratório.
Começaram a trabalhar. A pesquisa já demonstrara que as
células-tronco exigem 24 genes para manter-se no estado de
tronco. Ao inserir artificialmente os 24 genes em células de
adulto, raciocinou Yamanaka, elas poderiam reprogramar as
células em células-tronco. Mas usar todos os 24 genes não
deu certo. Então, tentou com menos. De novo, não funcionou.
Passou anos tentando várias combinações para ver quais eram
os genes essenciais. “Era como atirar no escuro”, lembrou.
Apenas um estudante, Kazutoshi Takahashi, continuou
trabalhando no laboratório depois de se formar. Para mantê-
lo motivado, Yamanaka prometeu-lhe um emprego vitalício –
desde que ele continuasse a tentar.
Deu certo. Constatou-se que apenas quatro genes já eram
suficientes. Em 2006, eles demonstraram que células de
adulto podiam ser reprogramadas em ratos[3] e, por volta de
2007, concluíram que era possível fazer o mesmo em
humanos.[4] Yamanaka chamou as células de “células-tronco
pluripotentes induzidas” – induced pluripotent stem (iPS) cells.
Ele ganhou o Prêmio Nobel em 2012.
Nos últimos anos, uma série de trabalhos de referência
tem mostrado que as células iPS podem ser transformadas em
hospedeiro do tecido humano – incluindo células do fígado e
do intestino, do coração e do pâncreas, do olho e do cérebro –,
o que abre caminho para que a humanidade crie suas próprias
partes biológicas sobressalentes e ajuda os cientistas a
simular doenças humanas complexas numa placa de Petri. A
partir daí, a técnica foi apelidada de “doença numa placa”.

Os pesquisadores do Alzheimer tinham boas razões para


ficarem animados com as células iPS. Elas representavam o
primeiro passo em direção a um tipo totalmente novo de cura
para a demência. Poucos órgãos são tão inacessíveis quanto o
cérebro, mas agora, pela primeira vez, linhagens de células
neuronais personalizadas de pacientes com Alzheimer
poderiam ser desenvolvidas e estudadas. Havia sobre a mesa
técnicas de edição de genes para estudar os efeitos de inserir
ou remover genes individuais; testes fluorescentes para
rastrear os primeiros sinais de placas e emaranhados; e até
mesmo, quem sabe, uma cartografia celular para impulsionar
a cognição além do que é natural.
Quanto à terapêutica, sua maior força sem dúvida está em
sua origem humana. Além dos obstáculos para que os ratos
refletissem a demência, os estudos também mostraram que
investigar a ação de drogas nesses animais estava longe do
ideal. Em 2010, estimou-se que 90% das drogas baseadas em
modelos testados em ratos fracassavam em análises clínicas.
[5] A razão: ao contrário de ratos encontrados na natureza, os
de laboratório são cruzamentos de uma mesma raça e,
portanto, não capturam as imensas variações genéticas
humanas. Além disso, embora seu genoma seja muito similar
ao nosso, a maneira pela qual é utilizado por eles – como eles
ligam e desligam os genes – é bem diferente. Como afirmou o
médico de Harvard H. Shaw Warren, se alguém “tentasse
entender um carro utilitário estudando uma motocicleta,
aprenderia algo sobre rodas e velas, mas não teria ideia de
nada a respeito de volantes, airbags e teto solar; com isso,
parte substancial do quadro geral ficaria de fora”.[6] De fato,
um estudo revelou que apenas 12% das mudanças genéticas
vistas em modelos de ratos sobre distúrbios inflamatórios
replicavam as que eram vistas em humanos[7] – “lembrete
que dá o que pensar”, escreveu um editor da Nature Methods,
“a respeito daquilo que os biólogos mais ponderados já
sabem: suas conclusões biológicas na realidade são apenas tão
boas quanto os métodos que levaram até elas”.[8]
A modelagem de células iPS, porém, também tinha
limitações. O processo de reprogramação costumava conferir
características estranhas e imprevisíveis às células. Algumas
preservavam uma “memória” de sua origem adulta (na forma
de marcadores químicos em seu DNA) e não se enquadravam
numa população exclusiva de clones. Os cientistas também
eram cautelosos quanto a confiar em dados de neurônios
derivados de células-tronco, considerando que neurônios de
pacientes com Alzheimer são muito mais velhos. Para
transplantes, as preocupações eram mais prementes: as
células poderiam multiplicar-se de forma incontrolável e
gerar tumores. Também eram pouco práticas em termos
terapêuticos, porque eram necessários grosso modo cinco
meses para gerá-las, criando o inconveniente adicional de um
custo muito alto. E como o número de neurônios que morrem
no Alzheimer é bastante grande, os cientistas questionavam
quantos transplantes de células iPS eles seriam de fato
capazes de realizar, que benefício elas poderiam gerar, se não
fosse possível substituir neurônios suficientes no tempo que
levava para cultivá-los? Seria de fato possível cultivar o
número necessário? Uma coisa eram os grandes avanços no
laboratório; outra, bem diferente, era levar esses avanços para
o mundo real. Felizmente, muitos cientistas acreditaram que
pouco adiantava arrolar obstáculos, e um grande número de
grupos de pesquisa começou a pedir que os pacientes doassem
pele.

“Isso mesmo! Podem trazer! Reimplantem!”, Victoria Huntley


exclamou com uma risada que encheria uma pequena sala de
concerto. Cuidadora profissional e mãe de dois filhos, ela
tinha 35 anos quando soube da manifestação precoce de
Alzheimer na sua família. Um ano mais tarde, decidiu fazer o
teste. Deu positivo.
Victoria nasceu em 1968 e era uma dos quatro filhos de
uma família de baixa renda de Walthamstow, no leste de
Londres. Ao crescer, viu que alguma coisa não andava bem
com a mãe, Susan, que ficava confusa, esquecia tudo e era
incapaz de fazer coisas simples em casa, como preparar um
chá. Em pouco tempo, Susan precisou parar de trabalhar
como cabeleireira. Simplesmente não conseguia mais:
cometia muitos erros, como tingir o cabelo dos clientes com a
cor errada. E ainda estava em seus 30 e poucos anos. O pai de
Susan havia morrido de algo relacionado ao cérebro – passara
a melhor parte da vida adulta num hospital –, e Susan parecia
ir pelo mesmo caminho. Não querendo preocupar os filhos,
tentou esconder seus sintomas e seguir adiante. “Eu entendo
por que ela fez isso”, diz Victoria. “Nós ainda éramos
realmente muito novos.”
Susan morreu em abril de 2006, aos 56 anos. Nos anos
que precederam sua morte, seu médico descobriu nela uma
rara mutação genética num gene nomeado presenilina 1
(PSEN1). O gene foi descoberto numa família franco-
canadense por cientistas da Universidade de Toronto, em 1995
– quatro anos após a mutação APP ter sido detectada –, e
seus portadores podem desenvolver Alzheimer já aos 30 anos.
Ainda não é claro de que modo exatamente o gene causa uma
forma tão precoce de Alzheimer, mas há boas evidências de
que faz isso ao criar placas indiretamente. Isso ocorre porque,
ao contrário da APP (o gene para a própria proteína amiloide),
o PSEN1 codifica uma enzima que em geral divide a amiloide
em pequenos fragmentos. Uma mutação do PSEN1, portanto,
cria pedaços de beta-amiloide anormalmente grandes, que
então se juntam no cérebro como placas. E se a hipótese de
cascata de amiloide de John Hardy está correta, é só disso que
ela precisa.
Em 2005, no entanto, particularidades desse tipo eram a
última coisa que ocupava a mente de Victoria. Ela queria
apenas saber se tinha a mutação do PSEN1. “Por que eu queria
descobrir?”, repetiu ela quando fiz a pergunta. “Porque estava
ficando louca de só pensar nisso”, declarou, apertando os
olhos numa concentração intensa. Agora, apesar dos sintomas
leves, Victoria ainda é capaz de relatar como se sentiu ao
saber do resultado. “Foi a melhor coisa que eu podia ter
feito”, contou, soltando outra gargalhada. Conversávamos na
sala de estar de sua casa numa noite de inverno de novembro
de 2015; seu marido, Martin, estava sentado perto, ajudando-
a a se lembrar de eventos do passado. Tatuadas no ombro
direito de Victoria, palavras formadas com peças de jogo de
palavras-cruzadas dizem: “Al […] heimer’s can kiss my arse”,*
com o Z deliberadamente omitido, enfatizando que alguma
coisa já está “faltando”.
“Eu costumava ser tímida, sensível”, continuou ela,
“mas, depois que descobri, parte de mim pensou: Quer saber,
agora foda-se!”. Explicando melhor, Martin descreveu
algumas das reações do casal, nessa linha do “seja o que Deus
quiser”, a partir do momento em que Victoria descobriu o
pouco tempo que restava a sua mente. Eles viajaram muito –
para os Estados Unidos, a África e o Mediterrâneo. Fizeram
grandes festas de aniversário, que agora são repetidas todo
ano, religiosamente. E se casaram, pois não fazia sentido
esperar mais.
Quando perguntei em que ano haviam se casado, Victoria
não conseguiu lembrar e pediu ajuda a Martin. Ele ficou
olhando fixo para o teto em silêncio, por um tempo longo
demais.
— Vamos logo! — Victoria o repreendeu. — Vamos lá,
meu filho! Não vá vacilar agora!
— Foi em 2007 — disse ele, por fim.
— Muito bem! Isso mesmo! — disse Victoria. — Muito
bem.
Embora tenha adotado esse ar despreocupado, o casal não
demorou a pensar no futuro. Afinal, Victoria tem dois filhos,
ambos com 50% de chance de ter uma vida radicalmente
abreviada. Por isso, quando neurologistas do Instituto de
Neurologia de Londres perguntaram se ela se dispunha a doar
pele para pesquisa de células-tronco, ela disse, sem hesitar,
que sim.

O Instituto de Neurologia ocupa um prédio comum de doze


andares, não muito longe da Biblioteca Britânica e do
movimentado labirinto subterrâneo da estação de metrô
King’s Cross. Mais de quinhentas pessoas trabalham lá –
entre elas, Selina Wray. Criada em Barnsley, em South
Yorkshire, uma cidade de mineração de carvão, Wray foi a
primeira da família a frequentar universidade, e seu interesse
por Alzheimer vem da inspiração obtida dos orientadores que
teve lá. Depois de se formar em bioquímica, fez doutorado em
biologia do Alzheimer e, em março de 2009, começou a
trabalhar no instituto, onde agora se dedica a produzir células
iPS a partir de pacientes com Alzheimer. Em 11 de novembro
de 2015, encontrei Wray em seu laboratório, uma pequena
sala sem janelas, cheia de béqueres e pipetas de vidro,
prateleiras brancas com produtos e reagentes químicos e uma
alta incubadora cinza, que silenciosamente inalava dióxido de
carbono. Um adesivo do patrocinador na porta dizia: “Este
laboratório está combatendo a demência”.
O procedimento todo é longo e complexo, com uma série
de passos de cultura instáveis, transitórios: uma cultura
inicial de células de pele humana conhecidas como
fibroblastos, obtida cortando um pedacinho de pele menor
que uma ervilha e o deixando num caldo nutriente (um
líquido que contém nutrientes e aminoácidos essenciais) por
seis semanas; outra cultura de fibroblastos, na qual os quatro
genes reprogramantes, chamados Oct4, Sox2, c-Myc e Klf4 –
conhecidos como fatores Yamanaka –, são acrescentados em
seguida; uma cultura de células-tronco pluripotentes com
duração de três meses, na qual os fibroblastos individuais
começam a formar colônias de células-tronco; uma cultura de
células precursoras neurais, composta por neurônios jovens
que se desenvolvem depois que as células-tronco são
submergidas num caldo de nutrientes especial, promotor dos
neurônios; e um período de cem dias de maturação neuronal
conhecido como corticogênese, quando os neurônios formam
sinapses, disparam impulsos elétricos e liberam
neurotransmissores – nesse caso, glutamato –, para, por fim,
assumirem uma cultura de neurônios adultos, humanos,
cortical-glutamatérgicos. Se você é persistente o suficiente
para realizar tudo isso, com regularidade, sabendo que muitas
de suas tentativas provavelmente vão fracassar, então tem
vocação para a pesquisa biomédica.
Um membro da equipe dela me mostrou algumas células
reprogramadas ao microscópio. Pareciam neurônios.
Comportavam-se como neurônios. Até formavam contatos
sinápticos entre si, como os neurônios. Era surreal. Aqui,
diante de meus olhos, estava um pedaço do cérebro de
alguém, feito à mão – os recessos mais interiores dos
pensamentos e das emoções de uma pessoa transpostos para
uma placa. Mesmo depois de fazer isso por sete anos, a
própria Wray sente o mesmo. “Quando a descoberta de
Yamanaka veio a público, lembro-me de ter pensado que
soava um pouco maluca”, admite. “Essa ideia de que você
poderia ter um paciente numa clínica e depois fazer todas
essas coisas impressionantes simplesmente pegando um
pedaço da pele dele. Eu ainda às vezes olho para isso e penso:
Uau, como é possível?”
Toda manhã, Wray limpa e alimenta vastos estoques de
células-tronco de pacientes. Se tiver sorte, a maioria vai se
transformar em neurônios. Mas são extremamente sensíveis.
Na realidade, cada detalhe do laboratório é projetado para
proporcionar-lhes um santuário: a incubadora é ajustada para
a temperatura do corpo; a geladeira estoca galões de caldo
nutriente; as superfícies são embebidas com etanol
esterilizante. No piso, há um grande recipiente amarelo com a
indicação “Biohazard” [biorrisco], um último lugar de
descanso para a pele que não fez a transformação.
Wray não sabe quais das células iPS são de Victoria, pois
todo lote é rigorosamente anônimo. Ela só sabe que algumas
devem ser dela, porque Victoria anunciou sua doação – com
seu característico entusiasmo – durante um encontro de
apoio a pacientes alguns anos antes.
Os pesquisadores ainda debatem como usar esses
neurônios, mas Wray os usa como modelo para compreender
melhor a doença. Um contato tão próximo e pessoal permite
que ela use uma caixa de ferramentas de “bisturis”
moleculares para revelar as funções delas de rotina,
cotidianas. Com intervenções no funcionamento interno das
células, ela é capaz de descobrir como dão errado e tornam-
se, em última instância, fatais. Segundo Wray, as falhas de
outros modelos experimentais também definem o poder das
células iPS. “A maior desvantagem dos modelos animais”,
explica ela, “é que eles não têm Alzheimer. Um rato não tem
doença de Alzheimer. O cérebro dele não é suficientemente
similar ao nosso para que possamos dizer isso. No entanto,
com as células iPS temos a espécie correta, que é a humana, o
tipo certo de célula, que são os neurônios, e os níveis de genes
que sabemos estarem envolvidos na doença. Simulamos a
doença em tempo real”. Só que Wray tem concorrentes.
Em agosto de 2014, Doo Yeon Kim, importante
pesquisador de Alzheimer de Harvard, realizou uma cultura
de células-tronco embrionárias que replica tão bem a doença
que seu modelo passou a ser chamado de “Alzheimer numa
placa”.[9] Criando células num gel, Kim foi capaz de gerar
uma cultura tridimensional que parece um “cérebro
miniesférico”, segundo um de seus colegas. Embora não
sejam de células de pacientes, esses neurônios de cultura
produziram placas e emaranhados completamente
desenvolvidos, algo que as células iPS ainda não conseguiram.
Na realidade, é algo que nenhum dos outros modelos de
cultura tinha alcançado ainda – a beta-amiloide se dispersava
na placa de Petri, como poeira, e a TAU nunca chegava a gerar
emaranhados bem formados. Era como tentar reproduzir um
tiroteio mexicano sem arma. Foi descrito como o calcanhar de
aquiles da área. Mas, com o modelo de Kim, os cientistas por
fim começaram a determinar o que de fato liga as placas aos
emaranhados no nível molecular. Acima de tudo, isso ofereceu
uma plataforma para avaliar centenas de milhares de drogas
em questão de meses.
E Wray não se intimida. “Acho que os dois modelos na
realidade se complementam”, disse ela. “Trata-se de escolher
o modelo mais apropriado à questão científica que você está
formulando.”
Então, o que a mutação PSEN1 de Victoria indicava a
cientistas como Wray? “Tudo o que vemos dá forte
sustentação à hipótese de cascata de amiloides”, disse. “Ainda
assim, penso que devemos visar tanto à amiloide quanto à
TAU, porque, quando a doença começa, eu acho que a TAU
assume. E por que não fazer as duas coisas: bloquear o início
da doença e, ainda assim, supor que alguns emaranhados já se
formaram?”
E sobre transplantes? Será que ela acredita que será
possível fazer novos neurônios na placa e depois inseri-los
num cérebro demente? “Acho que não se deve dizer ‘nunca’,
porque até mesmo o desenvolvimento dessa tecnologia pegou
todo mundo de surpresa, mas estou inclinada a pensar que
não é aí que reside a força disso. Quando você examina um
cérebro de Alzheimer numa autópsia, a perda de células é
muito vasta e disseminada. Por isso, pegar essas células e
colocá-las de volta e esperar que se integrem a um tipo de
circuito cerebral que já estava ali antes… é pedir muito, eu
acho. Pelo menos por enquanto.”
Esse “pedido” depende da solução para dois problemas. O
primeiro é um problema estrutural. Nascido da camada
externa do embrião, o cérebro passa por uma série de
complexas etapas até alcançar a maturidade, desenvolvendo-
se segundo um processo estranhamente delicado quanto à
sincronização e à precisão. Como o Alzheimer desfaz isso com
muita violência, a tecnologia de células iPS precisaria alcançar
um estágio em que os cientistas fossem capazes de recriar
seções inteiras do cérebro – preenchidas de vasos sanguíneos,
mielina e fluido cerebrospinal – para alcançar resultados
significativos num transplante. (É por isso que os cérebros
miniesféricos de Kim são tão encorajadores.) O segundo
problema é de integração. O cérebro leva um longo tempo
para se formar. Muitos dos genes responsáveis por seu
estabelecimento só são ativados durante janelas-chave de seu
desenvolvimento nos primeiros anos de vida; por outro lado,
alguns genes ficam dormentes até a idade adulta. Portanto, a
não ser que os cientistas consigam projetar células iPS que
reflitam melhor essa sintonia fina molecular, transplantá-las
seria, como um professor uma vez definiu, o mesmo que pedir
a um pianista amador para tocar a última balada de Chopin.
Mesmo assim, há indícios de que o transplante pode
funcionar. Em 2014, Penelope Hallett, da Harvard, fez uma
autópsia num paciente que, catorze anos antes, havia recebido
enxertos de células-tronco para doença de Parkinson (outra
doença envolvendo catastrófica perda neuronal).
Surpreendentemente, Hallett descobriu que os enxertos não
só continuavam saudáveis e intactos, como haviam maturado
e se integrado ao cérebro hospedeiro.[10] Um ano mais tarde,
ela avançou, explorando de que modo a implantação
funcionaria na prática. O procedimento é conhecido como
transplante autogênico de células-tronco (autogenic stem cell
transplantation, ou auto-SCT): técnica em que uma injeção de
células iPS enxerta fisicamente as células no local do corpo
exigido. E a realidade não está muito longe. Usando modelos
de primatas com Parkinson, a equipe de Hallett mostrou que o
auto-SCT de células iPS extraídas da pele pode reconstruir
parcialmente a substantia nigra, a região do cérebro destruída
pela doença de Parkinson. Isso melhorou os sintomas de
movimento dos animais por até dois anos.
Outros dados sugerem que as células-tronco não precisam
ser enxertadas: sua mera presença pode oferecer apoio
restaurador, “neurotrófico”, a regiões do cérebro afetadas
pela doença. Isso foi ilustrado em 2009 na Universidade da
Califórnia, em Irvine, quando Frank LaFerla injetou células-
tronco no cérebro de ratos transgênicos com Alzheimer.[11] Em
um mês, a memória dos animais havia melhorado. No
entanto, as células-tronco não se transformaram em
neurônios nem tiveram qualquer impacto nas placas e
emaranhados. Em vez disso, silenciosamente produziram a
proteína BDNF (brain-derived neurotrophic factor, ou fator
neurotrófico derivado do cérebro), que sozinha era suficiente
para aumentar a densidade de sinapses no hipocampo em
67%.
Além disso, as preocupações de Wray encontram eco em
muitos outros cientistas da área. Em 6 de novembro de 2014,
biólogos do mundo inteiro dedicados às células-tronco
reuniram-se em Durham, na Carolina do Norte, para uma
conferência intitulada “Acelerando a cura da doença de
Alzheimer por meio da medicina regenerativa”. A discussão
era se as células-tronco – tanto iPS como embrionárias –
estavam prontas para entrar em testes clínicos e transplantes.
A plateia incluía delegados de companhias de biotecnologia e
da indústria farmacêutica, assim como importantes
acadêmicos. E as impressões se misturavam. Alguns diziam
que a tecnologia ainda tinha um longo caminho a percorrer
para se mostrar segura – e mais longo ainda para se tornar
eficaz. Haviam se passado apenas dois meses desde que
Masayo Takahashi, oftalmologista de Kobe, no Japão, tivera
que abandonar seus esforços de implantar células de retina
derivadas de iPS no olho direito de uma mulher com
degeneração da mácula, porque Yamanaka havia localizado
mutações potencialmente carcinogênicas no lote de células
dela; provocar um câncer nessa mulher na tentativa de
corrigir sua visão teria sido desastroso. Havia outras
incertezas fundamentais em relação ao Alzheimer. Ainda não
se sabia, por exemplo, em que lugar depositar as células nem
quantas seriam necessárias, tampouco com que frequência. E
será que elas teriam algum impacto nas placas e nos
emaranhados? Ninguém sabia dizer.
Outros destacavam que os testes clínicos moldam a
pesquisa assim como a pesquisa molda os testes clínicos; de
fato, cientistas podiam passar anos com as incertezas e,
mesmo assim, ter as mesmas preocupações básicas. Portanto,
a fase inicial dos testes clínicos está em discussão, marcando
os primeiros passos titubeantes de uma nova era de
regeneração cerebral.

É claro que tudo isso chegou tarde demais para Victoria. Mas
ela aceitou a situação com notável determinação e altruísmo
inabalável. “Eu sei o que vai acontecer… mas não há nada que
eu possa… fazer… a respeito…” Passaram-se oito meses desde
minha primeira visita, e ela estava pior, sem dúvida: menos
animada, mais introvertida, fazendo força para verbalizar os
pensamentos. “Por isso, simplesmente espero que… eles
descubram alguma coisa… para outras pessoas.” Sua memória
tinha sofrido uma queda brusca, disse Martin. Ela agora
esquecia o que estava fazendo de um instante para o outro. As
horas, as datas e as tarefas do dia a dia, como ir às compras
ou fazer um passeio, logo se tornaram incompreensíveis. Um
dia, Martin descobriu que ela havia jogado talheres no lixo;
dias depois, encontrou-a histérica, procurando o celular que
ela segurava o tempo todo. Martin, agora um poço de
paciência e bravura, adaptou-se; ele está “simplesmente
levando”, disse.
A par das condições de Victoria, fiquei impressionado em
saber que ela havia recentemente retomado o antigo trabalho.
Em intervalos de poucas semanas, ela é levada para ver uma
velha amiga, Iris, que sofre de Alzheimer. Victoria conheceu
Iris há mais de dez anos, quando trabalhava como cuidadora.
Ela cuidava da filha de Iris, que tinha síndrome de Down, e
agora fazia o possível para ver a mãe, uma senhora de 91 anos
de idade, nos estágios finais de um destino que ela sabia que
também a aguardava. Ela me contou que se entediava ficando
em casa, que queria manter sua mente em atividade. “Eu
sempre estive nessa história de cuidar dos outros”, disse, com
orgulho, “mas… é claro… sei que não posso cometer…
nenhum erro… e eu…”. Ela perdeu o fio da meada, e Martin
preencheu as lacunas. Para ele, a questão não era tanto
manter Victoria ocupada, mas dar a ela alguma companhia
enquanto ele estivesse trabalhando. Sua intuição tem
fundamento: estudos mostram que permanecer socialmente
ativo alivia a ansiedade e a depressão na demência.
Querendo oferecer alguma coisa, o que quer que fosse,
relatei alguns dos trabalhos impressionantes que vinham
sendo feitos com as células dela no laboratório – tornados
possíveis graças a sua contribuição. Para mim, ainda era
difícil digerir o fato de que, enquanto a mente de Victoria
estava sendo aos poucos desconstruída, era silenciosamente
reconstruída sob o nariz de Wray e outros cientistas, criando
um portal para algum lugar que nenhum exame de imagem
do cérebro consegue acessar. Difícil dizer quando a
expectativa vai se encontrar com a realidade no caso das
células iPS. Há um imenso fator sorte na pesquisa biológica.
Tomemos como exemplo Louis Pasteur, o pioneiro francês da
vacinação. Sua descoberta da vacina contra a cólera aviária se
deu quando ele abandonou o experimento, frustrado, e saiu de
férias, descobrindo ao voltar que o fato de ter deixado o caldo
de cultura descansar era justamente o que se fazia necessário
para “atenuar” ou enfraquecer as bactérias a ponto de se
tornarem uma vacina. Esse tipo de coisa acontece o tempo
todo nos laboratórios de hoje. Vem da total falta de leis da
biologia, a “mais desregrada das três ciências básicas”,
escreveu o biólogo oncologista Siddhartha Mukherjee. “Para
começar, há poucas regras, e menos ainda regras
universais.”[12]
Em nenhuma área isso é mais verdadeiro que na biologia
celular. Podemos imaginar células como microcosmos de
megacidades modernas – entidades em constante mutação,
sempre gerando novas e inovadoras tendências de
comportamento. Com as células iPS, é como descobrir uma
cidade em outro planeta. E assim, por enquanto, as minúcias
de como elas de fato funcionam são um enigma completo. Os
cientistas, basicamente, descobrem à medida que avançam.
No entanto, estão surgindo desenvolvimentos práticos
estimulantes. Nesses dez anos desde que foram descobertas
por Yamanaka, as células iPS têm sido produzidas a partir de
folículos capilares e até mesmo de urina. Os pesquisadores
vislumbram a criação de “bancos” de células iPS, que
estoquem variedades compatíveis com a população em geral.
Isso despertou o interesse do Departamento de Defesa dos
Estados Unidos, que agora financia pesquisa para criar bancos
de células vermelhas do sangue autorregenerantes para
soldados feridos em combate; segundo uma estimativa,
seriam necessários apenas quarenta doadores de diversos
tipos de sangue para suprir a população geral,
indefinidamente.[13] Esse procedimento serve também para
surtos de infecções tropicais, como de zika. Pesquisadores da
Universidade Johns Hopkins de Baltimore, em Maryland,
recentemente usaram células iPS para determinar de que
modo a infecção por zika em grávidas pode causar
microcefalia, malformação que faz que bebês nasçam com a
cabeça menor que a usual.[14] No futuro, podemos imaginar
aplicações de alcance ainda maior. Como um especialista disse
a Megan Scudellari, na Nature, em junho de 2016: “O mundo
está na expectativa…”.[15]

Para colher evidências de que há façanhas de regeneração


ainda mais incríveis a caminho, basta examinar os mórbidos e
fascinantes eventos ocorridos na Califórnia na primavera de
2012.
15

SANGUE JOVEM

Assim ficamos, até o vermelho da aurora começar a


filtrar-se entre a penumbra da neve.
Eu estava desolado e com medo, cheio de
angústia e terror; quando aquele lindo sol
subiu no horizonte, a vida voltou para mim.
Bram Stoker, Drácula

Em 1956, meio século antes de o trabalho de Yamanaka


reavivar o conceito de medicina regenerativa, um
gerontologista da Universidade Cornell chamado Clive McCay
realizou um experimento macabro. Usando pequenas tesouras
e suturas cirúrgicas, costurou pares de ratos – um jovem e
um velho –, unindo seus sistemas circulatórios.[1] O
experimento, chamado de parabiose (do grego para, “junto”,
e bios, “vida”), buscava investigar “a possibilidade”, escreveu
ele, “de reverter as mudanças patológicas num animal velho
banhando seu tecido no sangue de um animal jovem”.
O trabalho de McCay foi uma extensão da ideia do
alquimista alemão Andreas Libavius, que em 1615 propôs
juntar as artérias de um homem velho às de um jovem.
Embora não se saiba se Libavius de fato realizou o
experimento, ele tinha forte convicção a respeito de sua
eficácia, concluindo que “o sangue quente e espirituoso do
homem jovem vai correr no do velho como se fosse uma fonte
de juventude, e toda a sua fraqueza será eliminada”.[2]
O zoólogo francês Paul Bert inspirou-se em Libavius e,
em 1864, usando ratos, publicou um estudo radical,
“Expériences et considérations sur la greffe animale”, que
veio a ser o experimento mais antigo de parabiose registrado.
[3] Valeu-lhe um prêmio da Academia Francesa de Ciências. O
objetivo de Bert, no entanto, era demonstrar que o método era
factível; ele mostrou que haviam se formado veias entre os
dois ratos e que um fluido injetado num dos animais passava
para a veia do outro.
McCay, porém, tinha as mesmas inclinações que Libavius
e estava obcecado em descobrir os mecanismos biológicos do
envelhecimento e da longevidade. Desde a Antiguidade, o
envelhecimento tem sido atribuído ao declínio de um fator
misterioso que os gregos chamavam de calor inato, que, ao se
extinguir, deixava o corpo frio e seco. Há milênios ouvimos
histórias sobre a fabulosa “fonte da juventude”, que confere
juventude eterna àqueles que bebem de suas águas. Ao longo
da história, sempre houve rumores de que o misterioso elixir
da juventude reside no sangue jovem. Conta-se que o
imperador romano Constantino, aconselhado por sacerdotes
pagãos, banhava-se no sangue de crianças para curar sua
lepra. Quando se notou a ausência de algumas crianças em
Paris no século XVIII, pensou-se que o rei Luís XV estava
banhando-se no sangue delas. Recentemente, surgiu até o
boato de que o ditador norte-coreano Kim Jong-il tentara
desacelerar o próprio envelhecimento injetando sangue de
virgens jovens saudáveis em si mesmo.
Esses relatos podem ter uma base racional, apesar dos
horrorosos crimes que alguns sugerem. Em seus
experimentos, McCay descobriu que a constante mudança de
sangue entre ratos velhos e jovens tornou os ossos dos
animais mais velhos similares em força aos de seus jovens
parceiros. Algo no sangue os rejuvenescia, mas o quê? E o que
mais o sangue poderia reavivar? Por razões que não são
inteiramente claras, ainda que talvez devido às sombrias
implicações, o trabalho teve pouca continuidade. Só
recentemente é que duas universidades americanas
começaram a oferecer respostas.
A primeira foi a Harvard, com um grupo liderado por Amy
Wagers, ambiciosa bióloga de células-tronco, com cabelo
louro e olhos azul-acinzentados. Wagers ressuscitou a
parabiose ainda em sua formação sob a orientação de Irving
Weissman na Stanford, no início dos anos 2000. Weissman
passara décadas estudando exemplos de parabiose na
natureza e era fascinado por uma criatura marinha chamada
star ascidian [ascídia composta], que se reproduz por
brotamento, cresce a partir do pai e continua ligada a ele até
que este morre e é reabsorvido pela descendência. Quando
Wagers expressou interesse em explorar o movimento de
células-tronco sanguíneas circulantes, Weissman
aconselhou-a a usar ratos parabióticos. Ela realizou o
trabalho em Harvard, onde montou seu próprio laboratório
em maio de 2004.
Lá em Stanford, espalhou-se a notícia do sinistro método
que Wagers empregava em seus experimentos, e não demorou
para que pesquisadores interessados na biologia do
envelhecimento, liderados por um neurologista chamado
Thomas Rando, a chamassem para trabalhar com eles. Wagers
aceitou, voltou para Stanford, e em 2005 a equipe descobriu
que juntar ratos jovens e velhos rejuvenesce tecidos dos
músculos e do fígado nos animais mais velhos.[4]
Em Harvard, Wagers seguiu adiante para mostrar que o
sangue jovem podia rejuvenescer também o coração e a
medula espinhal. Foi espantoso; todo o folclore a respeito das
qualidades do sangue jovem passou de repente a ter
sustentação científica. Isso causou um frenesi na mídia. Uma
manchete dizia: “Terapia vampiresca: sangue jovem pode
reverter envelhecimento”.[5]
Inspirado pelos achados de Wagers, outro neurologista de
Stanford, Tony Wyss-Coray, decidiu investigar se o sangue
jovem tinha efeito sobre pessoas com Alzheimer.

Num único dia, o sangue humano percorre 96 mil


quilômetros de capilares, veias e artérias – o suficiente para
circundar o globo quatro vezes. Passa por todos os órgãos do
corpo, mas nada menos do que 25% de seu volume flui apenas
pelo cérebro. Por quê? Porque faz muito mais do que
transportar oxigênio. Além das células vermelhas e brancas, o
sangue carrega mais de setecentas proteínas em seu plasma,
que é sua porção fluida. O que a maioria delas faz é
totalmente ignorado, mas, como tudo mais, elas mudam
conforme envelhecemos: algumas esmaecem enquanto outras
se destacam. Wyss-Coray perguntou, então, o que essas
mudanças significariam para o cérebro. Será que poderiam
afetar a memória?
Para encontrar respostas, começou usando plasma
sanguíneo de ratos jovens. Primeiro, montou um tipo singular
de labirinto de água que testa a memória espacial, conhecido
como labirinto de água de Morris. O animal é colocado num
tanque de água e só consegue sair dele nadando em volta até
lembrar a localização de uma plataforma escondida. Um rato
jovem em geral encontra a plataforma logo, mas animais
mais velhos têm que se esforçar para lembrar sua localização
e, portanto, demoram mais tempo (é um pouco como tentar
achar seu carro num estacionamento lotado depois de um dia
inteiro de compras). Espantosamente, quando Wyss-Coray
injetou plasma jovem nos ratos velhos, eles foram tão bem no
labirinto quanto seus parceiros mais jovens.[6]
Encorajado por isso, Wyss-Coray foi em frente e passou a
investigar o que ocorria no nível celular. Em mamíferos, em
especial humanos, a aprendizagem e a memória estão ligadas
a circuitos cerebrais localizados no córtex cerebral e no
hipocampo. O número e a força das células nessas regiões – a
força aqui sendo o LTP, o análogo neural da memória que
vimos no capítulo 3 – determinam essencialmente a
qualidade dessas altas faculdades cognitivas. Assim, depois de
promover a parabiose em pares de ratos velhos e jovens,
Wyss-Coray fez sua equipe tingir pequenas fatias do tecido
cerebral deles com um corante que adere a neurônios recém-
nascidos. Foi um espanto constatar que os ratos mais velhos
tinham três ou quatro vezes mais neurônios novos que seus
correspondentes jovens. Não só isso: os jovens mostraram o
efeito oposto, exibindo menor nascimento de neurônios.
Wyss-Coray decidiu, então, focar no giro denteado, uma área
do hipocampo que regula a formação de novas memórias. A
descoberta o deixou perplexo. Os neurônios nos animais mais
velhos geravam mais sinapses e demonstravam aumento do
LTP. Sua memória estava melhorando. E os animais mais
jovens, de novo, mostravam o efeito oposto.
Por quê? Ele suspeitou que tinha algo a ver com a maneira
como os neurônios nascem no cérebro adulto. No cérebro em
desenvolvimento, o surgimento de novos neurônios – a
neurogênese – é muito ativo. Antes, acreditava-se que a
neurogênese se restringia ao embrião, até que pesquisas na
década de 1980 mostraram que também ocorre em adultos,
por meio de uma população de células-tronco adultas
conhecidas como células-tronco neurais (CTNs). O hipocampo
é uma das poucas regiões cerebrais em que há berçários de
CTNs. Esses berçários, como foi constatado, também vivem
junto a vasos sanguíneos. E isso deu o que pensar a Wyss-
Coray.
Em trabalho científico anterior, ele havia observado que
“a diminuição da neurogênese durante o envelhecimento
pode ser modulada pelo equilíbrio de duas forças
independentes: marcas intrínsecas derivadas [do cérebro] e
marcas extrínsecas às liberadas [no cérebro] pelo sangue”.[7]
Então, o que acontecia com o sangue velho que o levava a ter
esses profundos efeitos antineurogênese? Para descobrir, ele
comparou mais de sessenta diferentes proteínas do sangue
entre ratos velhos e jovens; dessas, uma chamou atenção. Foi
nomeada eotaxina – e era muito mais abundante em animais
mais velhos. Pertencia a uma família de moléculas conhecida
por agir no desenvolvimento do cérebro e, estranhamente, na
asma. Além disso, pouco se sabia a respeito. Para excluir a
possibilidade de que o aumento de eotaxina fosse inócuo,
Wyss-Coray injetou a proteína em ratos jovens; obteve os
mesmos resultados: decréscimo na neurogênese, diminuição
do LTP e aprendizagem e memória prejudicadas no labirinto
de água.
Isso foi em 2011, e os resultados pareciam bons demais
para serem verdadeiros. De fato, quando o grupo apresentou o
trabalho para publicação, os consultores da revista o
rejeitaram exatamente por isso. Então, os cientistas passaram
um ano repetindo os experimentos em outra instalação. De
novo, os dados foram confirmados. Assim, por volta de 2012,
Wyss-Coray começou a investigar o que acontecia no nível
genético.
Em animais mais velhos, o sangue jovem ativava um gene
máster chamado CREB. Desde o início da década de 1990, o
CREB ficara bem conhecido por seu papel nítido na
estabilização da memória de longo prazo. Não se sabe ao certo
como ele faz isso, mas há boa evidência de que seja
controlando a maneira pela qual outros genes são ativados.
Entretanto, seja qual for o mecanismo, a descoberta
demonstrou que o sangue jovem tem um efeito profundo e
poderoso sobre a memória. Wyss-Coray publicou esses
achados em junho de 2014, e eles logo chegaram à imprensa.
Os autores, de uma hora para outra, se viram obrigados a
recusar lucrativas propostas de bilionários idosos, sem falar
nos convites para reuniões com celebridades e, é claro,
receberam uma enxurrada de e-mails de parentes de
pacientes que imploravam que seus entes queridos fossem
testados.
Tudo poderia ter parado ali – com a equipe de Wyss-
Coray explorando sangue, escaneando hipocampos e
cronometrando os ratos no labirinto de água. Afinal, eles
ainda tinham uma caleidoscópica variedade de proteínas do
sangue para investigar. Mas um encontro casual com o neto
de um homem de negócios chinês fez com que
reconsiderassem drasticamente o próximo passo.

O senhor Li Wei tinha 10 anos quando largou a escola e foi


trabalhar para um comerciante de seda. Sendo o filho mais
velho de uma família pobre da província de Zhejiang, na
China continental, o fato de seus irmãos passarem
necessidade não lhe deixou muita escolha. No início da
adolescência, mudou-se para Xangai e arrumou um emprego;
tornou-se o protegido de vários investidores ricos e caciques
empresariais, aprendendo tudo o que fosse possível para
poder voltar um dia para casa e tirar a família da penúria. Aos
20 anos, ajudou a recompor a tinturaria do pai e, aos 26, havia
se mudado para Hong Kong e aberto a própria fábrica de
produção de fios de algodão. Isso foi em 1949. Hoje, sua
companhia vale, por baixo, 5 bilhões de dólares.
Ao longo da vida, Li expandiu seus negócios para o setor
imobiliário, de navegação e de finanças, deu generoso apoio à
caridade budista e a organizações filantrópicas, casou-se e
criou duas filhas. Segundo seu neto, Alex, agora com 30 e
poucos anos, era um homem intenso, cheio de energia, que
dormia apenas quatro horas por noite, não queria saber de
férias nem de hobbies e encarava ganhar dinheiro mais como
um jogo do que como um modo de vida. “Trabalhar era a vida
dele”, disse Alex, sentado a minha frente numa sala de
reuniões no último andar do arranha-céu de sua companhia
em Hong Kong. Embaixo, atravessando a rua, o porto Victoria;
atrás dele, a frenética mistura de torres de escritórios, lojas de
grife, casas de chá e templos de Kowloon. “Ele era nosso
modelo, a base de tudo o que temos. Então, ver seu declínio
foi doloroso.”
Os parentes suspeitaram que algo não ia bem quando Li
começou a ficar agressivo nos jantares da família. Olhando em
retrospecto, eles acham que foi no fim da década de 1990; é
difícil dar uma data exata, porque Li era tão apaixonado pelo
trabalho que durante um tempo a família achou que estava
simplesmente tendo dias ruins no escritório. Em meados da
década de 2000, porém, a situação ficou escancarada. Vieram
à tona seus lapsos na memória de curto e longo prazos; de
repente, ele não conseguia lembrar onde tinha estado na noite
anterior nem o nome de parceiros de negócios com os quais
trabalhava havia anos. Seu único passatempo, o Xiangqi
(xadrez chinês), estava se tornando um enigma completo;
inadvertidamente, ele começou a criar as próprias regras.
Diante da terrível perspectiva de perder o homem que Alex
descreveu como o super-homem, a família contratou uma
equipe de enfermeiras particulares e foi atrás de todos os
tratamentos disponíveis.
Isso foi feito com total discrição. Na China, e em muitos
outros países do Extremo Oriente, o Alzheimer ainda é
bastante estigmatizado. “A tradução chinesa para Alzheimer é
algo na linha de ‘doença de retardo de idosos’”, revela Alex,
enquanto sua assistente nos serve um copo de água quente
(tradição chinesa). “Recentemente ela foi renomeada como
doença de ‘regressão do cérebro’, mas sempre foi tabu. E as
casas de repouso não são muito populares aqui, porque para
os chineses o normal é que você tome conta dos pais até eles
morrerem. Colocá-los numa clínica é visto quase como um
ato irresponsável.”
Durante anos, a família se esforçou para esconder a
condição de Li dos demais, com receio do que poderiam
pensar – especialmente seus parceiros de negócios. Em 2009,
no entanto, algo extraordinário obrigou-os a se manifestar.
Li, então com 86 anos, estava chegando aos últimos estágios
do Alzheimer. Dormia durante a maior parte do dia, precisava
que lhe dessem a comida na boca, mal reconhecia a família e
vivia entrando e saindo do hospital em decorrência de outras
complicações médicas. Durante uma dessas internações,
recebeu uma transfusão de plasma sanguíneo como
procedimento de rotina. O resultado foi milagroso.
“Antes da transfusão, ele não falava nada; era como uma
criança de 1 ou 2 anos de idade”, explicou Alex. “Depois, ele
olhou para minha mãe e disse:
— Quero ir pra casa.
— Certo, vou chamar o motorista — disse ela.
— Ótimo, vamos descer e esperar por ele lá embaixo —
respondeu ele.
— É melhor você esperar aqui, porque as enfermeiras
devem chegar logo.
— Certo, mas por que não fazemos assim: você espera
aqui, e eu vou esperar o carro lá embaixo?”
“Tiveram um diálogo!”, exclamou Alex. “Ele estava
negociando. Para nós, foi um salto imenso.”
E não parou por aí. Li se lembrou de velhos rostos e de
velhos membros da equipe. Até conversou com eles sobre
negócios e questões atuais. Experimentou um momento de
“pura lucidez”, disse Alex, que durou nada menos que quatro
dias. Não foi muito, porém para a família pareceu uma
eternidade.
E não se tratava de um acaso feliz. Li passou pelo
procedimento mais três vezes, e a cada ocasião os resultados
foram similares. Os médicos do hospital ficaram
desconcertados. Não queriam afirmar que a melhora de Li fora
causada pelo plasma jovem, pelo receio de poder criar falsas
expectativas. Portanto, a família de Li aceitou com gratidão o
que lhes havia sido dado e às escondidas documentou os
eventos, caso surgisse uma oportunidade em que isso pudesse
se mostrar útil. Não sabiam nada a respeito dos experimentos
feitos nos Estados Unidos – até que, na primavera de 2013,
Alex decidiu compartilhar a história com um amigo da
família, um cientista chamado Karoly Nikolich.
“Na mesma hora, comentei com ele o trabalho de Tony Wyss-
Coray”, disse Nikolich, sentado no escritório de sua casa em
Palo Alto, na Califórnia. Eu simplesmente pedira que fizesse
um relato do início dessa nova terapia radical, e ele estava
radiante com isso. Eram 5 da manhã na Califórnia – a hora
em que ele costuma começar seu dia –, e falávamos por
Skype. Estava à vontade, com uma roupa casual; no entanto, o
rosto era o de um industrial austero. “Em seguida, liguei para
Tony e disse: ‘Você acredita numa coisa dessas?!’. Ele disse
que era a primeira vez que tinha conhecimento de uma
situação em que isso poderia realmente ser útil. Ficamos
fascinados.”
Alex havia contado a história do pai ao professor húngaro
num almoço em Hong Kong. Embora Nikolich trabalhasse
basicamente em Stanford, também atuava como consultor
científico nos investimentos ocasionais da família na área de
biotecnologia. Logo após a conversa, os dois começaram um
brainstorming a respeito de qual seria a melhor maneira de
avançar. Teste financiado pelo governo estava fora de
questão: financiamento já era muito difícil de sair, ainda mais
para algo baseado em observações episódicas de um único
paciente. Então, Alex concordou em bancá-lo,
disponibilizando 3 milhões de dólares para Nikolich e Wyss-
Coray criarem a própria empresa. Eles escolheram o nome de
Alkahest, a mítica substância que os químicos do século XV
achavam que tinha o poder de curar todas as doenças.
Desde janeiro de 2014, a Alkahest arregimentou um
pequeno número de pessoas com Alzheimer de leve a
moderado. “Até agora, fizemos cerca de sessenta infusões”,
Nikolich me revelou, “e não constatamos nenhum efeito
adverso. Isso não é um relatório oficial, mas acho que estamos
confortáveis em relação à segurança”. Compreensivelmente,
ele relutou em me contar se já haviam de fato visto alguma
melhora cognitiva. O otimismo pode ser perigoso na ciência.
Já existe um mercado paralelo para órgãos do corpo, e Wyss-
Coray agora recebe e-mails de pessoas oferecendo sangrar
crianças para a pesquisa. Nesse momento, porém, os dois têm
uma preocupação mais básica: suprimento. Um cálculo
simples mostra que o suprimento total de plasma jovem do
planeta seria suficiente para apenas 3% dos pacientes com
Alzheimer que existem no mundo.
A meta da Alkahest, portanto, é um comprimido de
proteínas de sangue purificado. Ele deverá conter poucas
proteínas; Nikolich imagina que de três a cinco cumprirão a
tarefa. Antes que ele prosseguisse, minha ansiedade se
escancarou.
— Quanto vai demorar? — perguntei.
— É muito cedo para dizer. — Ele sorriu.
Insatisfeito com a resposta, pesquisei e descobri que há
quem coloque esse prazo entre quinze e vinte anos. Quase
desejei não ter pesquisado. Existe algo de enlouquecedor no
fato de ser ao mesmo tempo cientista e parente de um
paciente. Parte de você sabe deixar a emoção de lado; a outra
se enfurece com a total indiferença da natureza em escolher a
hora de revelar seus segredos. No entanto, encontrei mais
coisas enquanto procurava. No início de 2015, uma companhia
química espanhola chamada Grifols investiu cerca de 40
milhões de dólares na Alkahest, tendo 45% de participação na
companhia. Victor Grifols, CEO homônimo da companhia,
anunciou que a colaboração finalmente resolveria “a principal
necessidade médica não atendida deste século”. Programei
uma ligação para a empresa dali a um ano – e, depois disso, a
cada ano.
Enquanto isso, estava ansioso para saber o que Nikolich
pensava sobre o Alzheimer. Ele havia assumido uma
abordagem tão fora do comum para a cura da doença que eu
não sabia nem se poderia classificá-lo como BAPtista, TAUista
ou E4trista.
“Na realidade, não estou em campo nenhum. Minha
intuição é que isso provavelmente tem raízes mais
profundas.” Querendo me oferecer algo mais concreto,
recostou-se na cadeira e remexeu numa estante próxima,
tirando dali livros e artigos de outros pensadores não
convencionais. Ele me falou de um grupo em Seattle, no
estado de Washington, que estudava o envelhecimento do
cérebro em cães domésticos – e o argumento era de que, pelo
fato de os cães compartilharem nosso espaço vital e também
sucumbirem à demência, eles poderiam oferecer uma pista
que ratos e humanos não seriam capazes de dar. Também
falou de uma substância chamada “rapamicina”, encontrada
no solo da Ilha de Páscoa por cientistas canadenses em 1964 e
que alguns estudos demonstram ter estendido a duração da
vida de ratos em 14%.[8]
Em meio a todos esses desenvolvimento impressionantes,
Nikolich destaca uma mensagem crucial: a missão, disse ele, é
ampliar a abrangência da saúde, não a extensão da vida. Porque
mesmo que possamos todos viver até os 150 anos, “ninguém
quer viver muito tempo se for como um vegetal”, concluiu,
com franqueza.
Alguns acreditam que essa é uma falsa dicotomia. Aubrey
de Grey, excêntrico cientista da computação e gerontologista
da Universidade de Cambridge, acha que a única maneira de
ampliar a abrangência da saúde é estender radicalmente o
tempo de vida. Reparar o dano molecular do envelhecimento,
afirma ele, permitiria eventualmente ter uma vida saudável
bem além de 100 anos, senão de 1.000. Os adultos podem ter
60 anos cronologicamente, mas permanecer biologicamente
nos 30. À medida que a tecnologia avançasse, esse período
poderia se estender por séculos, com o efeito de erradicar
todas as doenças relacionadas à idade, incluindo o Alzheimer.
Em Ending Aging: The Rejuvenation Breakthroughs That Could
Reverse Human Aging in Our Lifetime [O fim do envelhecimento:
avanços no rejuvenescimento que podem reverter o
envelhecimento humano durante nosso tempo de vida], De
Grey prevê um tempo em que
poderemos tomar uma sequência regular de vacinas
antiamiloide, não muito diferente da série-padrão hoje
ministrada em sucessão regular ao longo de nossa infância;
tomaríamos uma “dose de reforço” em intervalos de alguns
anos, enquanto outras seriam administradas apenas algumas
vezes ao longo de cada século de uma duração de vida
enormemente expandida. Cada vez que tomássemos uma dessas
vacinas, nossas células e nossos órgãos iriam mais uma vez viver
e funcionar livres de uma espécie específica de trepadeiras
moleculares [isto é, placas e emaranhados], voltando ao
potencial ilimitado da juventude.[9]

Nikolich, que já se aproxima dos 70 anos, admitiu que o


envelhecimento saudável está rapidamente se tornando sua
obsessão, mas sua memória continua boa como sempre: pelo
clarão da tela do computador, vejo-o relembrar as
dificuldades de crescer num país comunista do bloco soviético
e de como seus pais tinham que, a duras penas, juntar sucatas
de kits de química para instruí-lo a respeito da ciência e do
mundo em geral. Agora, ao que parece, o destino o aproximou
de Li Wei e Wyss-Coray para reviver e realizar uma fantasia
antiga.
Numa escala menos grandiosa, há uma lição simples e
importante a aprender dos eventos narrados neste capítulo,
muito bem apresentada por Alex quando me despedia dele em
Hong Kong. “Para nós, isso foi apenas algo que observamos
em meu avô. Se cada cuidador de pacientes que acompanha
procedimentos médicos pudesse documentar mais essas
coisas, já seria um importante passo. E é simples, não é?”
No âmbito rigoroso e desapaixonado da academia,
evidências episódicas costumam não ser levadas muito em
consideração. Elas padecem principalmente da falta de
“controle” experimental – ou seja, de meios objetivos de
comparação – para que se possam minimizar variáveis e
aumentar a objetividade científica. Dependemos de controles
para inferir se duas coisas têm algum vínculo causal. Como
Alex e Li têm demonstrado, os episódios às vezes têm outra
força. Podem levar a novas hipóteses. Podem pegar algo que
parece absurdo e usá-lo para despertar a criatividade.
Ninguém pensaria seriamente em sangrar os jovens para
restaurar os velhos. No entanto, algo válido estava oculto num
absurdo como esse, o tempo todo. Bastou um parente com boa
percepção para desatar o nó.
16

SEMENTES DA DEMÊNCIA

A raposa sabe muitas coisas, mas o ouriço sabe


apenas uma grande coisa.
Arquíloco, provérbio grego

Na época em que terminei meu doutorado na University


College London, metade dos cientistas do departamento
estava seduzida por uma nova direção. Ao ouvir falar nela, no
entanto, senti uma incômoda mistura de intriga e temor.
Naturalmente, temos nossas hipóteses a respeito do que causa
o Alzheimer. Não era incomum que nos encontrássemos na
cozinha para um chá ou um café e perguntássemos um ao
outro as respectivas ideias; tais encontros eram bem-vindos e
– quase sempre – amenos. Algo nessa teoria, porém, foi
longe demais. E nos fez questionar tudo o que acreditávamos
saber. Se foi um ceticismo razoável ou uma insegurança
vaidosa, não sei dizer. Quando questionei um de seus
defensores num desses chás e o desafiei a uma explicação, a
história que ele contou me fez ter vontade de usar um
daqueles trajes de proteção para materiais perigosos.

No meio da floresta tropical da Papua-Nova Guiné, na região


de Okapa, ao longo das Terras Altas do Leste, acima do rio
Lamari, há uma fileira de pequenas cabanas com teto de
palha, erguidas com bambu e grama. É uma vila chamada
Agakamatasa. Pouca gente vai lá. É o local da tribo pré-
histórica dos fore: uma tribo que, segundo um antropólogo,
tempos atrás promovia rituais de canibalismo.
Em março de 1957, um pediatra americano chamado
Carleton Gajdusek foi até lá. Ele tinha 33 anos, era um
workaholic de olhos azuis muito vivos e conhecido pelo amor à
conversa. (Uma vez, quando lhe perguntaram antes de uma
palestra se estava nervoso, respondeu: “Não, só fico nervoso
quando não estou falando”.) Filho de um açougueiro eslovaco,
cresceu em Nova York e estudou em Harvard, onde sua
energia carismática lhe valeu o apelido de “bomba atômica”.
Um pouco cansado da vida americana, Gajdusek decidiu
estudar doenças infecciosas em culturas primitivas. Como
médico do Exército, viajou o mundo estudando raiva, pragas,
escorbuto e febre hemorrágica. Não demorou para que ouvisse
falar da tribo fore, que sofria de uma misteriosa doença por
eles chamada de kuru, palavra que significa “tremer”.
A kuru não era nada agradável. Suas vítimas sofriam
fortes espasmos e ficavam com a fala arrastada, o que era
seguido por nefastos ataques de riso, que culminavam com
uma morte lenta e extremamente dolorosa, cuja agonia
durava às vezes um ano. O governo australiano da época
chamou-a de “morte sorridente”. Ela afetava cerca de
duzentas pessoas por ano, ameaçando erradicar de vez os
cerca de 35 mil membros fore. Eles acreditavam que a kuru era
obra de feiticeiros de tribos rivais; alguns até contratavam os
próprios feiticeiros para se blindar da doença com cantos e
ervas de proteção. Gajdusek, no entanto, ansioso para
descobrir qual seria a causa real daquele mal, decidiu se
mudar para Agakamatasa e ficar lá por um tempo.
Ele montou uma espécie de laboratório numa grande
cabana circular, colheu o maior número possível de amostras
e realizou autópsias. Embora preocupados com aqueles
estranhos instrumentos e ideias, os fore simpatizaram com
Gajdusek. Chamavam-no de “doutor América”.
Como a kuru afetava principalmente os movimentos,
Gajdusek procurou sua origem no cérebro – onde, com
certeza, devia haver algo muito errado. De fato, estava
sarapintado de numerosos buracos, como uma esponja.
Perplexo, Gajdusek despachou algumas amostras para
colegas. Embora também intrigados com a possível causa, o
que mais os impressionou foi a semelhança do quadro com o
da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ), correspondente
humana da “doença da vaca louca”. A DCJ é uma enfermidade
estranha, fatal, que surge em geral por volta dos 60 anos.
Causa rápida perda de memória e da cognição, movimentos
anormais e rigidez muscular, problemas de visão e fala
arrastada, e a maioria dos pacientes entra em coma e morre
em até um ano. Ao mesmo tempo, a kuru tinha uma
misteriosa similaridade com a scrapie [paraplexia enzoótica de
ovinos], doença que faz os carneiros tremerem e se
esfregarem compulsivamente contra árvores ou cercas.
Acontece que essas três enfermidades são transmissíveis:
a DCJ pode passar de pessoa para pessoa durante
procedimentos médicos; a scrapie infecta outros carneiros por
contato; e a kuru, eles perceberam, difundia-se pelo
canibalismo. Desde 1890, os fore promoviam rituais
funerários em que membros da família eram cozidos e
comidos. Não se desperdiçava nada – especialmente o
cérebro, que eles consideravam a morada da alma. Segundo
acreditavam, comê-lo concedia ao morto a vida eterna. E qual
seria o agente infeccioso? Um vírus? Uma bactéria? Talvez um
parasita? Devia haver algum, ainda que não tivessem
encontrado evidências.
A verdade, ao ser descoberta vinte anos mais tarde, foi
uma heresia científica que mudou para sempre nossa visão do
Alzheimer.

O feito foi de Stanley Prusiner, um neurologista. Prusiner não


era popular: em meados da década de 1980, num ponto
decisivo da carreira, foi chamado de “impulsivo”,
“presunçoso”, “irrequieto”, “agressivo”, “manipulador” e
“egoísta”. Ainda assim, revelou algo que chocou alguns e
enraiveceu outros. O agente da kuru, da DCJ e da scrapie não
era um microrganismo: era uma proteína infecciosa, que
sobrevivia e se reproduzia sem DNA, violando todas as regras
estabelecidas.
Prusiner apelidou essas estranhas novas partículas de
“príons”, termo que resume proteína e infecção (de fato, os
príons eram tão estranhos que mais tarde inspiraram o
escritor Kurt Vonnegut a cunhar “Ice-nine” – cristal
infeccioso que mata solidificando a água do corpo em gelo –
em seu romance de ficção científica Cama de gato). O mais
perturbador é que Prusiner logo descobriu que cérebros
saudáveis produzem príons o tempo todo. A única razão pela
qual a kuru e a DCJ não afetam todas as pessoas é que os
príons vivem uma vida dupla nas sombras. Em células
cerebrais normais, um príon é inofensivo e tem uma função:
segundo evidências recentes, ajuda a isolar os neurônios. No
entanto, é frequente que um neurônio produza
acidentalmente um príon com uma deformação
tridimensional. Uma proteína com uma estrutura deformada é
tão inútil quanto uma chave torta. Em geral, nossas células
localizam esses acidentes bioquímicos e recompõem a forma
normal da proteína ou, se isso falhar, a destroem.
De algum modo, porém, nos cérebros dos acometidos por
kuru, esse príon deformado escapa do mecanismo de
segurança. Pior anda, corrompe cópias do príon normal até
que elas se tornem gêmeas mortíferas do príon deformado. Se
forem recrutados suficientes príons normais, produz-se uma
reação em cadeia, e as hordas de príons perniciosos crescem e
se espalham como câncer. É espantoso que os príons sejam
capazes de fazer isso sem usar o DNA, porque todos os outros
agentes infecciosos conhecidos precisam de um genoma para
construir cópias de si mesmos.
A existência de uma entidade insidiosa como essa
despertou profundas preocupações. O mais enervante, porém,
era a similaridade das infecções por príons com o Alzheimer.
No início da década de 1990, um anatomista alemão chamado
Heiko Braak examinou milhares de cérebros de pacientes e
descreveu como a beta-amiloide e a TAU se difundem no
cérebro de maneira impressionantemente similar à do príon.
[1] Segundo ele, emaranhados começam a se formar na base
do cérebro, depois se insinuam pelo hipocampo e acabam se
espalhando pelo resto do córtex. As placas fazem o mesmo, só
que no sentido oposto. Era quase como se o Alzheimer fosse
semeado.
E havia mais. Durante sua formação, Prusiner conheceu
um paciente chamado George Balanchine. Fundador do Balé
da Cidade de Nova York e famoso coreógrafo, Balanchine
começou a se queixar de “instabilidade” em setembro de
1978. Em pouco tempo, seus problemas de equilíbrio
pioraram, e ele passou a experimentar severa perda de
memória e confusão mental. Em fevereiro de 1983, não
conseguia mais falar; morreu um mês depois. Uma autópsia
revelou a causa: DCJ. O fato desconcertante foi que o cérebro
de Balanchine estava cheio de agregados escuros de proteína,
exatamente como as placas vistas nos cérebros de pacientes
com Alzheimer.
Isso levantou uma questão com imensas implicações:
seria o Alzheimer uma doença causada por príon? Prusiner
refletiu a respeito disso por um longo tempo. Ele sabia que a
possibilidade de o Alzheimer ser algo que a pessoa “pega” era
altamente improvável, porque as tentativas de transmiti-lo de
humanos para animais haviam se mostrado infrutíferas.
Quer dizer, até 2006.

Mathias Jucker me contou que tinha receio de falar em


público sobre seu trabalho. Não queria alarmar ninguém. O
Alzheimer não é infeccioso, enfatizou, e a melhor maneira que
encontrei para entender o vínculo com o príon foi imaginar o
dominó. “Quando a primeira peça cai, as outras caem
também. A semente é a primeira peça do dominó”, afirmou
ele, com seu forte sotaque alemão. “E o que eu quero é pegá-
la antes que caia.”
Jucker é um homem bonito, de porte atlético, cabelo
grisalho curto e uma candura maravilhosa. Em setembro de
2006, no centésimo aniversário da tristemente famosa
palestra de Alzheimer e a uma curta viagem de trem do
célebre hospital de Frankfurt, Jucker relatou uma nova e
chocante transmissão da substância que havia atormentado
Auguste Deter tantos anos antes. Pegando tecido cerebral de
pacientes com Alzheimer falecidos, Jucker o injetou no
cérebro de ratos jovens e esperou para ver se acontecia
alguma coisa. Em quatro meses, foram detectadas no
hipocampo sementes de beta-amiloide, que depois se
espalharam – como erva daninha – por outras partes do
cérebro dos animais.[2] Estavam se comportando exatamente
como príons. “Já prevíamos havia muito tempo que outras
proteínas se comportariam como príons, então simplesmente
observamos o que o pessoal do príon estava pesquisando e
fizemos o mesmo”, explicou Jucker, como se isso fosse óbvio.
Seu desejo de entender como as sementes de amiloide
funcionam como príons não é meramente acadêmico; isso vai
ajudar a projetar pequenas moléculas que podem deter a
morte de proteínas. “Ratos são bons porque nos permitem
fazer o experimento rapidamente. Mas agora todos querem
descobrir qual é a origem em humanos. E a ideia de uma
semente inicial é uma coisa bonita de dizer ao público,
porque, se ela for verdadeira, posso simplesmente
desenvolver anticorpos e assegurar que ficarei livre dessa
semente. Ainda assim, claro, pode ser que haja mais do que
uma, que muitas peças do dominó possam cair ao mesmo
tempo.”
O principal obstáculo de Jucker é uma armadilha que
todos os pesquisadores têm que enfrentar: a divisão entre in
vitro e in vivo, termos latinos para “no vidro” e “no vivo”,
respectivamente. In vitro é bom para um escrutínio da
natureza no nível microscópico; moléculas individuais
revelam seus segredos com muito mais facilidade quando
isoladas do corpo, um sistema tão complexo que com
frequência acoberta dados importantes com seu ruído de
fundo. Mas há uma “pegadinha”: o próprio ato de isolar tais
moléculas pode mudar seu comportamento. Portanto, essa
pista in vitro – que no caso de Jucker assume a forma de
sementes de beta-amiloide extraídas de tecido cerebral de
autópsia – pode, na realidade, ser uma perversão do que de
fato acontece no cérebro vivo. Trata-se, talvez, do maior
obstáculo enfrentado pelos desenvolvedores de
medicamentos. Se fosse fácil superar, “a descoberta de drogas
seria tão confiável quando a fabricação de drogas”, observou o
veterano da farmacêutica Pfizer Christopher Lipinski.[3]
Desde 2006, Jucker tenta extrapolar seus achados para
seres humanos, procurando sementes de beta-amiloide em
fluidos corporais. Sua equipe obteve provas de que se tratava
de uma direção promissora quando, em novembro de 2010,
demonstrou que injetar beta-amiloide na barriga de um rato
disparava a formação de placas no cérebro.[4] O processo levou
cinco meses e, ao que parece, criou emaranhados para ajudar.
Como isso aconteceu, eles não sabem. É possível que as
sementes tenham sido levadas ao cérebro por meio de algum
mecanismo de transporte de célula a célula ainda não
descoberto. Se provado, isso será um rude golpe para a
pesquisa de células-tronco, pois como poderá uma terapia por
células-tronco ser bem-sucedida se sementes de beta-
amiloide são capazes de circular pelo corpo como abutres,
esperando para infligir de novo a demência?
Se Jucker de fato identificar a primeira peça do dominó a
cair, como ele tão eloquentemente explica, um Prêmio Nobel
está a caminho. Enquanto isso, algumas verdades
inconvenientes mantêm viva a questão da ancestralidade de
príon do Alzheimer. Primeiro, porque diferentes linhagens de
príons podem causar diferentes doenças de príons, todas elas
exibindo uma ampla variedade de sintomas; é possível,
portanto, que diferentes “linhagens” de beta-amiloide e TAU
respondam por variações nos sintomas dos que sofrem de
Alzheimer. Em segundo lugar, o avanço pioneiro de Jucker
coincidiu com outro passo pioneiro de um grupo de
pesquisadores da Universidade de Cambridge. Eles
demonstraram a transmissão de Alzheimer em primatas –
mamífero incomodamente próximo de nós.[5] Assim, os
cientistas perseveraram na tentativa de descobrir a conexão.
Felizmente, a transmissão humano a humano da patologia do
Alzheimer nunca foi constatada.

O que aconteceu em seguida quase provocou um alerta de


saúde pública. Na edição de setembro de 2015 da Nature, John
Collinge, pesquisador de príon de renome mundial da
University College London, ofereceu a primeira evidência de
que a beta-amiloide poderia muito bem ser transmitida entre
pessoas.[6] Sua equipe investigava o cérebro de oito pessoas
que haviam morrido de DCJ. Com idades entre 36 e 54 anos,
os pacientes haviam recebido hormônio de crescimento da
pituitária trinta anos antes; era um tratamento rotineiro para
crianças com nanismo ou crescimento comprometido. Até
1985, o hormônio foi obtido de cadáveres humanos. Cerca de
30 mil crianças foram tratadas com hormônio cadavérico do
crescimento, e a maior parte viveu – e está vivendo – de
forma plena, saudável, com altura normal. Uma pequena
porcentagem das crianças contraiu a doença do príon letal. A
tragédia era bastante comum na França, onde os cirurgiões
inadvertidamente usaram cadáveres mais velhos, que têm
maior probabilidade de ser reservatórios de príons, já que o
risco de DCJ aumenta com a idade. Como consequência, 125
crianças morreram; num tribunal de Paris, em outubro de
2010, dois médicos franceses escaparam por pouco das
acusações de homicídio involuntário.[7]
Como se não bastassem os problemas dos receptores de
hormônio, Collinge descobriu que seis dos oito cérebros sob
análise estavam também cheios de beta-amiloide. Como?
Nenhum dos pacientes tinha genes para Alzheimer precoce
nem era suficientemente idoso para ter tanto amiloide no
cérebro. A explicação mais plausível, segundo Collinge, é que
a proteína “tivesse pegado carona” no hormônio do
crescimento durante as injeções. O que preocupa é que ele
pode estar certo. A beta-amiloide gruda em metal como cola
industrial e, ao contrário de bactérias e vírus, você pode
ferver, assar, enxugar e até irradiar sem que ela seja
totalmente eliminada. Na realidade, as condições de
descontaminação exigidas são tão intensas que muitos
cirurgiões deixam de atendê-las por receio de danificar as
próprias ferramentas.
Claro, os pacientes do estudo de Collinge não tinham
Alzheimer. Talvez nunca chegassem a ter. Então, Collinge
considerou outras possibilidades. Quem sabe a DCJ de algum
modo tivesse tornado o cérebro dos pacientes mais vulnerável
ao Alzheimer. Talvez o príon de DCJ tivesse semeado o
crescimento de beta-amiloide; os príons são capazes de fazer
isso por meio de um misterioso processo apelidado de
semeadura cruzada. De todos os outros casos de DCJ que a
equipe de Collinge examinou, nenhum teve níveis
comparáveis de beta-amiloide. Além do mais, ambas as
sementes foram encontradas bem distantes, o que
dificilmente seria evidência de que uma teria corrompido a
outra.
Quando a notícia da descoberta de Collinge ganhou
destaque, as pessoas começaram a se preocupar, achando que
poderiam pegar Alzheimer depois de ir ao dentista. “Uma ida
ao dentista pode fazer você pegar Alzheimer?”, perguntou o
jornal britânico Daily Mail. Felizmente, tal cenário parece
forçado, e esse estudo pequeno, não conclusivo, não deve
fazer você cancelar sua próxima consulta ao dentista nem
uma ida ao hospital.[8]
Mesmo assim, até que a fonte humana do amiloide desses
pacientes fosse confirmada, eventos similares de transmissão
não podiam ser descartados. Portanto, numa aposta
desesperada para saber mais, Collinge e outros ainda
procuram os extratos originais de hormônio de crescimento,
preparados décadas atrás em vários locais. Se forem
encontrados, tudo o que eles precisarão fazer para provar a
transmissão humana é seguir a direção de Mathias Jucker, ou
seja, injetar isso em um animal e depois ver se ele desenvolve
a patologia. Desse estranho emparelhamento, surge uma
questão incontornável. O Alzheimer pode ser espontâneo.
Pode ser genético. Pode também ser adquirido?

John Collinge, sentado em seu escritório na National Prion


Clinic em Londres, em sua mesa coberta de edições da Nature
e de relatórios do governo, contou-me que não quer assustar
ninguém. O Alzheimer não é contagioso, ele me garantiu.
Porém – e, sem dúvida, existe um “porém” –, sob certas
circunstâncias, pode ser transmissível. “Príons são patógenos
letais”, disse, em tom tranquilo, comedido, “e não acho que
beta-amiloide seja um patógeno letal que passe de pessoa
para pessoa do mesmo modo. A ideia de que a amiloide é
semeada não é especulativa. Ela é semeada por definição”.
Collinge é um homem de modos afáveis, olhar profundo,
sobrancelhas fartas e um intelecto muito elevado. Ele estuda
príons há mais de trinta anos. Foi um dos primeiros
investigadores a mostrar que são transmissíveis. Quando a
encefalopatia espongiforme bovina (EEB, ou “vaca louca”)
manifestou-se de modo epidêmico em humanos no Reino
Unido como DCJ – a chamada variante-DCJ –, na década de
1990, o governo o nomeou seu braço direito para desativar
uma potencial bomba-relógio de príon e evitar outra
epidemia. E era de fato uma bomba-relógio: cientistas haviam
descoberto que os príons podiam incubar em humanos
durante décadas sem produzir quaisquer sintomas – o que
constituía mais um sombrio fator desconhecido. Com
patrocínio do Departamento de Saúde, Collinge criou a
National Prion Clinic, em 1998, e recorreu a autópsias de
pacientes para montar uma história natural dos patógenos.
Embora a DCJ fosse seu foco, ele estava bem consciente
das implicações para outros distúrbios neurológicos e sempre
viu o Alzheimer como “parte da missão”. Os aspectos
conspícuos de doenças raras, ele sabia, dão pistas para
doenças comuns. “Foi dessa maneira que sempre vi as
doenças de príon”, disse ele. “Se as proteínas são capazes de
fazer isso, então não será apenas na DCJ; isso vai abrir as
portas para muitas coisas, e no topo dessa lista está o
Alzheimer.”
Uma das primeiras coisas que o governo do Reino Unido
quis que Collinge fizesse foi investigar as melhores maneiras
de esterilizar ferramentas cirúrgicas. Os políticos estavam
demorando para acertar o passo com aquilo que os cientistas
viam e era compreensível que se preocupassem com o risco de
infecção hospitalar, considerando quanto os príons pareciam
ser indestrutíveis. Então, foram investidos mais de 10 milhões
de libras em Collinge e outros pesquisadores para que
concebessem uma tecnologia poderosa de descontaminação.
Sete anos e quatrocentas combinações de detergentes e
enzimas depois, Collinge conseguiu fazer exatamente isso.
Concebeu um pó biológico de limpeza que eliminava príons de
metal um milhão de vezes, abaixo de todos os limites de
detecção. A tecnologia foi comercializada pela companhia
química americana DuPont, foi fabricado um produto
desinfetante barato chamado RelyOnTM, e um comitê
consultivo científico britânico recomendou que o governo o
usasse.
A grande preocupação seguinte foram as transfusões de
sangue. Sem nenhum exame de sangue capaz de detectar
príons, era impossível saber como circulavam entre a
população. Era um mistério invisível, com um histórico ruim:
nas décadas de 1980 e 1990, as transfusões de sangue no
Reino Unido levaram mais de 4 mil hemofílicos a contrair
hepatite C e geraram 1.200 infecções por HIV, resultando em
mais de 2 mil mortes. Como os príons podem ficar à espreita
no corpo durante décadas antes que se manifestem os
sintomas, um bom teste de sangue era ainda mais urgente.
Então, Collinge, mais uma vez, cumpriu sua parte. Em
fevereiro de 2011, explorando a afinidade dos príons com o
metal, inventou um engenhoso teste que usava pó de metal
para detectar príons no sangue. Com uma sensibilidade de
uma parte por 10 bilhões, era 100 mil vezes mais sensível que
qualquer outro método. De novo, um grupo de especialistas
recomendou que fosse adotado pelo governo.
Havia sido difícil, custoso, mas conseguimos sair dessa.
Os erros do passado não mais se repetiriam. A razão, a
prudência e a ciência prevaleceram.
Surpreendentemente, o governo britânico decidiu não
usar nem o desinfetante nem o teste de sangue. Quando se
tentou adotar o desinfetante em ambiente hospitalar,
colocaram tantos entraves burocráticos que a DuPont só teve
permissão de realizar um teste (que foi um sucesso). Então, o
mesmo comitê consultivo que recomendara o desinfetante
disse à empresa que o Serviço Nacional de Saúde Britânico não
iria usá-lo; afinal de contas, quem se incomodaria em fazer
uma etapa adicional de esterilização quando a prevalência do
príon na população era ainda desconhecida? Quanto ao exame
de sangue, quando Collinge quis testá-lo em 20 mil amostras
de sangue do Reino Unido e 20 mil dos Estados Unidos – por
750 mil libras –, o governo rejeitou a proposta. Em uma
sessão em 2014 da Comissão de Ciência e Tecnologia da
Câmara dos Comuns, Sally Davies, principal autoridade
médica do governo, disse que “o governo tem orçamento
limitado para assistência médica, saúde pública e pesquisa”,
acrescentando que ele já havia “dado um monte de dinheiro
para essa área de pesquisa do príon, particularmente para o
professor Collinge”.
Collinge ficou pasmo. O governo gastara mais de 10
milhões de libras especificamente no desenvolvimento de
tecnologias para detectar e descontaminar patógenos fatais
tão resilientes que faziam vírus e bactérias parecer ridículos e
agora descartava o empreendimento todo, que acabava de dar
certo.
Seus colegas especialistas também ficaram
desconcertados. Muitos testemunharam na sessão da Câmara
dos Comuns em apoio a Collinge. O teste de sangue era “o
próximo passo lógico”, disse Marc Turner, diretor do Serviço
Nacional de Transfusão de Sangue da Escócia. Havia “uma
abrangência muito grande” nesses métodos, complementou
Roland Salmon, presidente do Comitê Consultivo sobre
Patógenos Perigosos do Reino Unido. Obviamente, o próximo
passo “será realizar um estudo da população do Reino Unido
usando amostras de sangue para saber a frequência real da
infecção por príon”, insistiu Lorna Williamson, diretora de
pesquisa do grupo NHS de Sangue e Transfusão.
O relatório que documenta isso é de leitura preocupante.
[9] A Comissão de Ciência e Tecnologia disse que o
comportamento do governo era “inaceitável” e concluiu:
“Simplesmente não sabemos, hoje, quantas pessoas têm sido
expostas a príons e quais podem ser as implicações disso […].
Há uma urgente necessidade de reduzir essa incerteza”.
Então, o artigo de Collinge sobre Alzheimer saiu.
Querendo evitar insegurança e medo na população, Collinge
relatou seus achados ao Departamento de Saúde antes que
fossem publicados. De novo, expressou preocupação a
respeito da ameaça do príon e destacou que muitos
especialistas achavam que os oito pacientes de DCJ teriam de
fato contraído Alzheimer. A questão não estava mais restrita
ao DCJ.
Em vez de rever a questão, a mesma principal autoridade
médica partiu para ridicularizar o estudo de Collinge. Num
bizarro desvio de conduta, Davies encarregou-se ela mesma
de quebrar os termos do embargo da Nature e falou sobre o
estudo com Richard Horton, editor da Lancet, revista
concorrente. Ela pediu a ajuda de Horton para subestimar os
resultados. Então, a Lancet publicou um editorial criticando os
dados de Collinge.[10] Foi uma manobra estranha, pois a
Nature já vetara o artigo a partir do parecer de seus
consultores, e o próprio Collinge havia exposto as limitações
do estudo. Então, Davies disse à imprensa: “Posso garantir
que o NHS tem procedimentos extremamente rigorosos
implantados para minimizar o risco de infecção por
equipamento cirúrgico e que os pacientes estão bem
protegidos”.[11] O que era formalmente verdadeiro, claro, mas
não tinha validade no caso dos príons.
A Lancet bateu na tecla de que o estudo não provara
definitivamente a transmissão para humanos, crítica que
Collinge contestou com veemência. “Nosso trabalho não
pretende provar que tem sido transmitido desse modo”,
explicou ele. “É muito difícil provar qualquer coisa em
biologia, como você sabe. É como aquelas discussões de vinte
anos atrás que levantavam a questão: ‘Você consegue provar
que a DCJ-variante é causada pelo EEB?’. Bom, ninguém vai
injetar EEB em crianças e ver se elas pegam DCJ, mas é assim
que você pode provar isso. Portanto, sempre será um conjunto
de evidências. E você chega a um ponto em que isso parece
muito claro, e o peso de toda essa literatura sugere que a
semeadura de proteína é um aspecto do que está acontecendo
no Alzheimer.”
Embora as manchetes não fossem grande coisa – no Daily
Mirror: “Você pode pegar Alzheimer”; no Independent: “O
Alzheimer pode ser uma infecção transmissível” –, os artigos
eram bons. Collinge passara horas explicando dados à
imprensa e estava bastante satisfeito com a cobertura. O
editorial da Lancet implicou mais com a escolha de palavras do
que com a mídia. Collinge havia chamado a descoberta de
“mudança de paradigma”, enquanto, segundo eles, estava
“muito longe de uma verdadeira ‘mudança de paradigma’”.
Portanto, seria o elogio de Kuhn justificado? “Trata-se de
uma maneira completamente diferente de pensar a doença”,
enfatizou Collinge. “Costumávamos ver o Alzheimer como um
processo espontâneo, misterioso, que pode ser causado por
mudanças genéticas. Agora, pensando nele como sementes de
proteínas formando-se e espalhando-se no cérebro e que em
certas circunstâncias pode realmente ser transmitido por
acidentes médicos…” Ele fez uma pausa e ergueu as
sobrancelhas, olhando para mim. “Isso, para a maioria das
pessoas, constitui uma mudança na maneira de pensar.”
Apesar de meu arraigado ceticismo, concordei com ele.

As implicações do paradigma do príon são de longo alcance.


Uma “hipótese transmissível” do Alzheimer tem obrigado os
hospitais ao redor do mundo a se envolver num
desconfortável grau de autoavaliação, e alguns já deram início
a isso: cientistas do Centro para Controle e Prevenção da
Doença (CDC) de Atlanta, na Geórgia, agora ajudam
patologistas a vasculhar seus arquivos de autópsias de tecido
cerebral à procura de sinais de sementes de amiloide; o
Hospital Pitié-Salpêtrière de Paris, na França, está fazendo o
mesmo, assim como vários grupos na Áustria, na Suíça e no
Japão. Embora a evidência continue circunstancial – de fato,
em março de 2016, Pierluigi Nicotera, do Centro de Doenças
Neurodegenerativas, em Bonn, na Alemanha, disse a Alison
Abbott, da Nature: “Temos que lembrar que não há evidência
conclusiva de que sementes de amiloide transmitam a doença
de fato nem de que a amiloide se espalhe no cérebro de
maneira similar à produzida pelo príon” –, há outros que não
são tão céticos. “Para mim, todas as amiloides devem ser
consideradas perigosas até que se provem seguras”, disse
Adriano Aguzzi, do Hospital Universitário de Zurique, na
Suíça.[12] Eu fico mais inclinado a este último ponto de vista
em razão da argumentação citada com frequência pelo
astrônomo Carl Sagan: a ausência de evidência não é
evidência de ausência. Sem dúvida, serão anos até que
saibamos a real extensão do papel dos príons no Alzheimer,
mas descartar uma hipótese perturbadora não ajuda em nada
os pacientes ou o público em geral a apreciar a complexidade
dessa doença, que só é comum na aparência. E, em meados do
século XXI, quando a necessidade de tratamento passar de
necessária a urgente, é bom que tenhamos eliminado todas as
possibilidades da lista.
17

OLHANDO, MAS SEM VER

Senti-me totalmente sozinho,


com o mundo se afastando de mim
em todas as direções, e a minha raiva era tal que
poderia ser usada para soldar aço.
Sir Terry Pratchett, Alzheimer’s Society, 2008

Ir de carro a Liverpool estava se tornando um hábito para Pam


e Richard Faulkner. De sua casa de campo no sudoeste da
Inglaterra, o trajeto seguia pela M5 em direção a Birmingham,
pelos montes ondulantes de Peak District, cruzava adiante o
Cheshire e terminava na cidade natal dos pais de Richard. Isso
levava apenas duas horas e meia. Nessa viagem em particular,
em janeiro de 2013, o casal viu que tinha trânsito pesado pela
frente.
Pam pegou um mapa e abriu. Aprendera a se orientar
quando criança e muitas vezes assumia o papel de leitora de
mapa durante as excursões da família. Não estavam longe de
Liverpool. Não devia ser nada sério, pensou ela.
De olhos fixos no mapa, no entanto, ela não conseguia
acreditar no que via. Ou melhor, no que não via. Tudo parecia
borrado: as estradas, os cruzamentos, os símbolos – nada
fazia sentido. Ela fechou os olhos e, então, olhou de novo: a
mesma coisa, totalmente ininteligível. Richard não entendia o
problema. Pam tinha apenas 59 anos, dificilmente uma idade
para ter um lapso mental tão estranho. Mas não era um
deslize corriqueiro, Pam compreendeu. Era outra coisa. Era
como se, num piscar de olhos, ela tivesse desaprendido de ler
em inglês.
Desnorteada, o primeiro recurso de Pam foi ir atrás de
óculos novos (enquanto Richard cogitava comprar um
navegador via satélite). Embora ela tivesse desistido de dirigir
à noite houvesse pouco tempo – desde o momento em que os
faróis no sentido contrário passaram a fazer com que visse
uma pós-imagem azul que lhe dava tontura –, o
oftalmologista dela não encontrou nada de errado em sua
visão. Portanto, mesmo sem entender direito, ela deixou o
incidente de lado e voltou a curtir sua aposentadoria precoce.
Alguns meses mais tarde, o problema voltou. Dessa vez
foi com os quebra-cabeças e com a leitura. Quebra-cabeças de
mil peças eram uma das paixões de Pam; qualquer coisa
abaixo disso ela considerava fácil. Um dia, enquanto montava
com destreza seu quebra-cabeça mais recente – um exótico
jardim espanhol –, notou que não conseguia mais juntar as
peças. A posição estava certa, mas ela simplesmente não
conseguia alinhar a peça no lugar. Da mesma maneira, as
colunas do jornal ficaram impossíveis de ler, a não ser que o
texto estivesse justificado de ambos os lados. Caso contrário,
ela chegava ao fim da linha e não sabia para onde ir. Então,
em junho de 2014, Pam viu-se de repente no chão do banheiro
sem nenhuma lembrança de como havia parado ali. Ela tivera
um ataque.
De início, os neurologistas precisaram se esforçar para
oferecer uma resposta. Quase todos os demais aspectos das
faculdades cognitivas de Pam estavam normais, assim como a
ressonância magnética do cérebro. Eles diagnosticaram
epilepsia, mas não conseguiam explicar por que os ataques
haviam começado. Sem ideia exata do que tinham diante
deles, prescreveram medicação antiepiléptica, e um clínico
geral encaminhou Pam a uma clínica de memória.
Na bateria de testes de memória, Pam se saiu
surpreendentemente bem. Então, o médico lançou mão de um
teste que ela ainda não havia feito. Era um teste
neuropsicológico de percepção visual que mostrava diversos
objetos a partir de ângulos inusitados, que então sofriam
rotações até a pessoa testada identificá-los com precisão. O
desempenho de Pam foi “absolutamente horrível”, como ela
própria definiu. Em 15 de julho de 2015, Pam por fim teve seu
verdadeiro diagnóstico. Era Alzheimer – ainda que não como
o conhecemos.

O Alzheimer visual, também conhecido como atrofia cortical


posterior (ACP), foi descrito pela primeira vez em 1988 pelo
neurologista Frank Benson.[1] Ao contrário do que ocorre no
Alzheimer típico, pessoas com ACP preservam a memória, a
habilidade de pensar e a percepção até bem tarde na evolução
da doença. Um paciente com ACP, escreveu Benson, tem
“consciência dos eventos presentes e [exibe] considerável
noção do próprio problema”. Em contrapartida, experimenta
uma demência visual profunda e surreal. Além de alucinações,
há relatos de pessoas que de repente perdem a capacidade de
ler, de perceber com precisão o movimento e o tamanho dos
objetos, reconhecer rostos e se orientar em ambientes
conhecidos. Existe até o caso de um indivíduo que começou a
perceber o mundo de cabeça para baixo, numa inversão de 180
graus.
O escritor inglês de novelas fantásticas Terry Pratchett
teve esse tipo de Alzheimer, que ele de modo irônico chamou
de seu embuggerance*. Em dezembro de 2007, depois de saber
a respeito de seu destino, Pratchett lançou uma campanha
incansável de sete anos para tornar a ACP conhecida do
público em geral. Depois de publicar mais de setenta livros
numa carreira que se estendeu por quase cinquenta anos, ele
se sentia furioso por ter uma doença capaz de destruir sua
mente – na verdade, o olho da mente – tão sem esforço.
“Tenho o oposto de um superpoder”, escreveu, mais tarde,
com o bom humor que era sua marca registrada. “Às vezes
não consigo ver o que está ali. Vejo uma xícara de chá com os
olhos, mas meu cérebro se recusa a me enviar a mensagem de
uma xícara de chá. É muito zen. Primeiro, não há xícara de
chá alguma; depois, como sei que ali tem uma xícara de chá,
ela aparece da próxima vez que eu olho.”[2] Felizmente,
adotando o apelido de “Mr. Alzheimer’s”, Pratchett deu
centenas de entrevistas e realizou um premiado documentário
sobre seu drama, chamado Living with Alzheimer’s.
Funcionou, pois quase todos os que contatei para escrever
este livro mencionaram o nome dele. Em seus anos finais,
Pratchett viajou o mundo buscando uma cura e não se recusou
a tentar terapias alternativas, incluindo um “capacete
antidemência” – que alguns acreditavam, embora certamente
não tivesse sido provado, que curaria o Alzheimer disparando
um feixe de luz no crânio para estimular o crescimento de
novas células cerebrais. Em 2014, um ano antes de sua morte,
ele publicou um pequeno volume intitulado Apertando a mão
da morte, relatando com lucidez como sentia a ACP:

Imagine que você está numa batida de carro a uma velocidade


muito, mas muito lenta. Nada de mais parece acontecer. A certa
altura, há um pequeno estrondo, barulho de coisa amassando,
um parafuso salta e sai girando diante do painel do carro como
se estivéssemos na Apollo 13. Mas o rádio ainda toca, o ar quente
está ligado e a coisa toda não parece tão ruim assim, exceto pelo
fato de você saber que cedo ou tarde definitivamente sairá
voando de cabeça pelo para-brisa do carro.

Isso é apenas um exemplo. Em seu livro O olhar da mente,


o neurologista Oliver Sacks descreveu outro exemplo de ACP
numa pianista chamada Lilian Kallir, que não conseguia mais
ler partitura e que, quando confrontada com rostos, dizia:
“Não é um borrão, é uma papa”. Tão peculiar era a sua
perturbação que, nos meses seguintes ao encontro dos dois,
ambos ficaram presos a um jogo de gato e rato atrás de
respostas, com Sacks mostrando a ela repetidas vezes fotos e
formas diferentes para elucidar a causa, e Lilian
constantemente frustrando seus esforços com respostas
desconcertantes.[3] Ele a estudou nos ambientes familiares do
apartamento dela em Manhattan, em Nova York, onde ela
organizava pertences com base em tamanho e formato, em
vez de sentido – “do jeito que uma pessoa analfabeta
arrumaria os livros numa biblioteca”, observou Sacks.
Acompanhando-a numa ida ao supermercado, ele notou que
seu sucesso se baseava em memorizar as diferentes misturas
de cores que se formavam em cada corredor: a cor, disse ele,
era “a dica mais imediatamente visível, reconhecível quando
nada mais podia ser”.
Imagina-se que foi a chocante diversidade de seus
sintomas que fez com que a ACP passasse despercebida por
décadas, talvez séculos. Ainda não se sabe quantas pessoas
são portadoras, mas alguns estimam a cifra em 5% a 10% de
todos os casos de Alzheimer de manifestação precoce.[4] Vale
esclarecer, a ACP não é um sintoma de Alzheimer: é uma
forma totalmente diferente de Alzheimer. Muitos pacientes,
incluindo Pam, acabam submetidos a desnecessárias
operações dos olhos, como cirurgias de catarata. Imagina-se
também que muita gente nunca foi diagnosticada. Mas não há
nada de errado com os olhos dessas pessoas. Como órgão, o
olho apenas detecta luz do mundo exterior: depois de
focalizar na retina, a luz é absorvida por uma camada de
células fotorreceptoras e, então, enviada ao cérebro como
impulsos elétricos através do nervo óptico. A visão em si está
construída nas profundezas dos circuitos cerebrais.
Olhe à volta. Onde quer que você esteja, cada um dos
aspectos da imagem que você vê – formas, tamanhos, cores,
profundidades, orientações e movimentos – é gerado por
diferentes redes de neurônios em seu cérebro. A projeção
ininterrupta que experimentamos é uma total ilusão. Nosso
mundo, na realidade, não está “lá fora” da maneira que
imaginamos; ele é compartimentado internamente e, depois,
unido, costurado num mosaico neuronal situado na parte de
trás do cérebro, conhecida como córtex visual. Acompanhe-
me: estou neste momento sentado na ala de embarque do
aeroporto de Heathrow. Se uma parte do córtex visual de meu
cérebro se fechar, as pessoas que passam por mim poderão de
repente aparecer movendo-se quadro a quadro. Se outra parte
falhar, não vou saber mais o quanto estender a mão para
pegar a xícara de café.
Portanto, não causa surpresa que placas e emaranhados
no córtex visual configurem um desastre. E é exatamente isso
que ocorre na ACP. A patologia do Alzheimer começa ali e
depois se espalha, anos mais tarde, para os centros de
memória do cérebro – o hipocampo e o córtex. A causa é
ainda mais misteriosa que no Alzheimer clássico. Nenhuma
mutação genética foi confirmada, e a ideia de que o gene
APOE4 esteja de algum modo envolvido encontra forte
rejeição. A ACP encolhe o cérebro mais ou menos como faz o
Alzheimer. Os pacientes recebem a medicação-padrão para
Alzheimer – um inibidor da acetilcolinesterase – pelo simples
fato de que os neurologistas não sabem o que mais poderiam
fazer.
A charada da ACP, eu logo descobriria, começa a se
revelar. E, numa inquirição mais detalhada, tem a dizer
algumas coisas interessantes a respeito do Alzheimer típico.

Um dos pesquisadores na linha de frente da ACP é Sebastian


Crutch, da University College London. Convencido de que o
Alzheimer visual tem importantes mensagens sociais, assim
como intrigas biológicas, ele decidiu investigar usando
métodos tão pouco convencionais quanto a doença. “De fato,
é a mesma doença”, Crutch me disse em meio ao burburinho
de turistas quando o encontrei para um café no London
Science Museum. “Só que está num lugar diferente.”
Crutch não escolheu me encontrar no London Science
Museum por um impulso nerd. Estava ali para comunicar ao
público um projeto chamado “Ver o que eles veem”, uma
tentativa muito inovadora de, digamos, entrar na mente dos
que sofrem de ACP construindo ambientes específicos e
depois usar sensores de rastreamento do movimento para ver
como eles navegam. “A ideia é que podemos apoiar o seu
comportamento se soubermos o que ajuda e o que não ajuda”,
explicou Crutch. “Por exemplo, usamos algumas salas vazias
– salas normais: paredes bege, pisos de madeira, iluminação
no teto – e medimos quanto tempo eles levavam para
atravessar uma das três portas-alvo que eram iluminadas por
um cubo móvel. Fizemos experimentos guiando-os por
corredores usando diferentes formas, porque o Alzheimer não
se resume apenas a deficiências, ele também engloba
capacidades. Se pudermos entender que aspectos da visão da
pessoa ainda funcionam, poderemos utilizar esse tipo de
informação.”
Segundo Crutch, há uma razão pela qual as pessoas com
ACP preservam sua memória por tanto tempo. Por um lado,
explica ele, há boa evidência de que variantes genéticas no
córtex visual fazem com que o Alzheimer ataque essa região
primeiro, mas também é possível argumentar que esses genes
na realidade protegem os centros de memória do cérebro ao
canalizarem a doença para outro lugar, efetivamente isolando
a memória. Esse é o ponto de vista defendido por Crutch. “Se
há algo na ACP que de fato protege nossa memória, algo que
significa que a doença não está entrando no hipocampo com a
mesma extensão do Alzheimer típico, então eu quero saber o
que é.”
Com 38 anos de idade, cabelo liso escuro e olhos verde-
claros, Crutch vem de uma família de engenheiros. Sua avó
teve Alzheimer, mas o desejo dele de fazer algo surgiu muito
antes de a mente dela sucumbir. Ao longo de nossa conversa,
ele animou cada ponto com gestos rápidos e com olhares
intensos. Na realidade, estava tão disposto a me ajudar que
me enviou por e-mail um estudo que sua equipe ainda
publicaria. É um raro prazer ver o esboço do trabalho de outro
grupo antes da publicação; muitos pesquisadores não têm
esse nível de confiança. A impressão que eu tive de Crutch foi
de que ele considerava essa área de pesquisa importante
demais para se preocupar com política.
O estudo envolvia uma equipe excelente de 44 cientistas
de sete diferentes países. Eles haviam levantado o genótipo de
cerca de trezentos pacientes de ACP e identificado uma série
de novos fatores genéticos de risco. Um deles, apelidado de
SEMA3C, parece corroborar a sua hipótese de genes
blindadores da memória no Alzheimer. No córtex visual, o
SEMA3C auxilia o desenvolvimento da visão; no hipocampo,
sustenta aprendizagem e memória. Pode fazer ambas as
coisas, porque acredita-se que ele controla a “conectividade
de rede funcional” – isto é, de que modo o cérebro é
circuitado para gerar diferentes processos cognitivos. Assim,
quando o Alzheimer ataca, alguma coisa relacionada às
abrangentes capacidades do SEMA3C pode salvaguardar a
memória ao redirecionar a doença para o córtex visual. Se
Crutch descobrir de que capacidade se trata, vai poder, em
tese, projetar uma droga que direcione o Alzheimer para fora
do hipocampo e de todas as demais regiões da sacrossanta
cognição e que o leve para algum outro lugar. Idealmente,
esse lugar poderia ser o sistema glimpático do cérebro, o
sistema das células glias e do fluido espinhal que vimos no
capítulo 13 e que limpa o cérebro de produtos residuais, que é
considerado implícito na maneira pela qual o cérebro
desenvolve atividade autolimpante durante o sono. Nesse
cenário, placas e emaranhados seriam os produtos
descartados, deixando na esteira uma cognição melhorada.
A ACP revelou, assim, um elo frágil na cadeia do
Alzheimer, no sentido de que placas e emaranhados podem
ser muito mais móveis e, por sua vez, mais direcionáveis do
que se imaginava.
“Tudo o que eu pensava era: Como iríamos seguir adiante?”,
disse Pam enquanto eu colocava o gravador em cima da mesa
de sua sala de estar. Era uma tarde chuvosa de janeiro de
2016, e eu conversava com ela e com Richard em sua casa de
campo, numa pequena e despretensiosa vila de
Gloucestershire. “Porque eu não queria chorar nem me
esconder num canto e ficar tremendo como uma geleia.
Simplesmente, queria seguir adiante.”
Pam é uma mulher brilhante, versada em tecnologia,
criada no South Yorkshire. Como filha única, foi muito
mimada pelos pais – especialmente o pai, destacado
engenheiro de explosivos. Assim, enquanto a norma local na
década de 1970 era de que as jovens encontrassem um marido
adequado e ficassem em casa, Pam decidiu estudar física na
Universidade de Oxford. Trabalhando no então efervescente
setor de computação, conheceu Richard, especialista em
computadores, de mente similar à sua, que ela sentiu ser mais
que adequado para marido. O casal nunca teve filhos,
passando seus dias viajando, devorando livros, desfrutando da
companhia de amigos e curtindo os crepúsculos ingleses.
“Por enquanto, está tudo mais ou menos certo”, explicou
ela, com alguma hesitação. “Estou tomando Aricept, que
definitivamente me faz sentir menos confusa.” Enquanto eu
rabiscava anotações daquilo que o gravador não era capaz de
registrar, notei que Richard fazia questão de dar a Pam uma
caneca branca para o chá: o contraste de cor agora é
necessidade. Objetos brilhantes ou transparentes não são
registrados por ela, explicou Richard. Até mesmo uma
colherinha de chá colocada contra o fundo escuro do tampo da
cozinha pode não ser vista.
Richard lembrou-se de um incidente quando os dois
estavam fazendo uma trilha na Cornualha. Era um dia
ensolarado, e eles percorriam um caminho costeiro que os
levaria até a praia, quando Pam parou de repente. Ela não
conseguia mais ver o caminho à frente. A luz do sol brilhando
no oceano havia paralisado completamente sua visão. “Era
como se ela não conseguisse fazer o cérebro mover seus olhos
ao longo da trilha”, disse Richard, “então ela agarrou minha
mão e fomos descendo juntos, devagar. Essa é agora nossa
prática normal”.
Ainda assim, a perda mais torturante para Pam é não ser
mais capaz de ler. Muito orgulhosa de sua biblioteca com
cerca de 3 mil títulos, ela ainda não está pronta para
convertê-la em audiolivros. Para me mostrar isso, ela pediu
que Richard lhe desse uma revista e me convidou a sentar ao
lado dela. Começou a ler uma das colunas em voz alta, mas
logo parou, no fim da primeira linha.
— Para onde eu vou agora? — perguntou-me.
Apontei para a linha de baixo.
— Certo — disse ela —, mas onde está a linha de baixo?
— Bem, é a linha seguinte — eu disse.
Ela suspirou, exasperada. O cérebro dela, apesar de ver a
mesma coisa que eu, recusava-se a compreender.
— Só que agora é assim com tudo — confessou. — Não
consigo mais despejar bebida num copo. Não consigo cortar
uma cebola nem amarrar meu tênis, porque não consigo
alinhar mais as coisas. Na jardinagem, em vez de podar
galhos, eu cortaria meus dedos fora. O grau de pressão
também está virando um problema. Eu faço o maior esforço
com o zíper, porque não sei com quanta força devo puxar.
Quando corto comida com uma faca, também não sei o quanto
eu devo fazer de pressão.
— E com a sopa? — perguntei.
— Não consigo mais tomar sopa. Pense nisto: você
precisa pegar a colher, recolher um pouco de sopa dentro da
colher, segurá-la na horizontal e colocá-la na boca sem
derramar. Mas eu não sei mais o que é a horizontal.
Um cérebro saudável realiza essas tarefas cotidianas
ativando uma região chamada de córtex parietal posterior
(posterior parietal cortex, ou CPP). Essa área é vital para o
movimento planejado e para a apreensão das formas. A
atividade no CPP aumenta quando a pessoa tem que navegar
por um ambiente conhecido.[5] Acredita-se que o CPP também
influencie o movimento dos olhos e como entendemos a
posição dos objetos no espaço.[6] No cérebro de Pam, essas
funções estão essencialmente embaralhadas devido às placas
e aos emaranhados que perturbam a maneira como os sinais
elétricos viajam entre as células nervosas. À medida que as
funções de seu CPP continuarem a decair, os sintomas de Pam
se manifestarão de formas ainda mais estranhas e
inesperadas. (Um paciente que Pam conheceu reconhece qual
é seu sapato direito e seu sapato esquerdo, mas não tem ideia
de se os dois são do mesmo estilo ou da mesma cor.)
Como Terry Pratchett, Richard e Pam decidiram contar a
todo mundo seu desconcertante problema. Richard fez uns
folhetos intitulados “O que aconteceu com Pam?” e os levou
de porta em porta. Debaixo do subtítulo “O que eu posso
fazer?”, escreveu: “Trate Pam como sempre tratou, mas
tenha paciência quando ela estiver procurando maneiras de
controlar e entender as suas falhas de memória”. Como
tantos outros que sofrem com Alzheimer, Pam quer
consciência, não compaixão; ação, não pena. Ela e Richard
comparecem regularmente a reuniões de grupos de apoio de
ACP e prestam ajuda ao projeto de Crutch “Ver o que eles
veem”.
É um pouco desconfortável dizer isso, mas um dos
benefícios desse tipo de Alzheimer é que a pessoa preserva
certo grau de percepção. O mundo de Pam está lentamente
desabando à sua volta. Ela sabe que o que experimenta é
apenas uma prévia do que está por vir, que a sua memória
será o próximo alvo, que vai chegar uma hora em que não vai
mais encontrar o banheiro de casa. Entretanto, agora é capaz
de comentar seu drama de um modo que a maioria dos outros
pacientes não consegue. O Alzheimer ainda pode ser
“encaixado num mundo lógico”, como ela expressa com
elegância, acrescentando que “a vontade de saber, de
compreender o que está acontecendo, ainda está lá”.
As pessoas com frequência supõem equivocadamente que
o Alzheimer tem uma única face, mas Pam tem mostrado que
há outra. Ela é um lembrete de nosso dever infindável de
definir e redefinir o Alzheimer e um lembrete também de que
a experiência de cada pessoa é algo que nenhuma imagem do
cérebro ou exame de sangue jamais poderá comunicar.
18

ENTRE A CRUZ E A ESPADA

A base mais frutífera para a descoberta de uma nova


droga é começar com uma droga velha.
Sir James Black

Seis horas apenas. Numa explosão de potência e precisão, a


droga achou seu alvo, aderindo a receptores bem no fundo do
cérebro para impulsionar uma cascata molecular. Como uma
bola de fliperama obedecendo às leis do movimento, o
impacto ricocheteou pelos neurônios, reordenou suas
“engrenagens” e suas “molas” internas, até que um novo
conjunto de genes entrou em ação. O rato despertou para os
familiares sentimentos de confusão e esquecimento. Mas, de
algum modo, sentia-se melhor, mais esperto. É claro, jamais
saberá que uma droga acabou de eviscerar um quarto do
amiloide de seu cérebro coalhado de placas. Nem teve
consciência, três dias mais tarde, de que metade do amiloide
havia sumido. Tudo o que sabia era que, por fim, lembrara
como amassar lenços de papel para formar um ninho decente.
A cientista que assistia a isso não acreditava na sorte, pois
essa droga já estava aprovada em humanos. Nos últimos treze
anos, vinha sendo usada não para Alzheimer, mas para câncer
de pele.
Em 2010, enquanto a vacina contra o Alzheimer produzia
pistas inesperadas, outros pesquisadores decidiram pensar
por conta própria. Entre eles, estavam o neurocientista
americano Tom Curran e o biólogo francês Yves Christen, que
combinaram um encontro em 26 de abril, em Paris. O assunto
a ser discutido era uma notável história do tipo yin-yang: o
Alzheimer e o câncer são, na realidade, dois lados da mesma
moeda. A plateia, depois de ter dissecado a biologia da
demência, de repente percebeu a quadratura de um
inesperado círculo. Como é possível que o câncer – o
crescimento descontrolado e a proliferação de uma única
célula – esteja relacionado a uma doença caracterizada por
incontáveis células que simplesmente murcham e morrem?
Havia, sem dúvida, conexão. As estatísticas mostraram
que as pessoas afetadas pelo Alzheimer tinham menos risco
de desenvolver câncer.[1] Inversamente, se você desenvolve
câncer, tem menos probabilidade de ter Alzheimer. O mesmo
vale para câncer e Parkinson ou câncer e doença do neurônio
motor. Observações genéticas também localizaram um vínculo
no fato de os genes afiliados ao câncer – como p53 (com
mutação em metade de todos os cânceres humanos), ATM,
CDK5, mTOR e PTEN (acrônimos frequentemente familiares a
muitas vítimas do câncer) – parecerem percorrer caminhos
celulares implícitos no Alzheimer.[2] Era como se um pêndulo
oscilasse entre os dois. Talvez, então, desacelerar o arco em
direção a um deles desacelerasse o arco em direção ao outro.
Das 8h30 da manhã até o fim do dia, mais de doze
oradores tentaram defender de que maneira isso seria
possível. O câncer é conhecido como aberração da vida normal
da célula e dos mecanismos de morte: mutações genéticas
sabotam o ciclo celular, e a consequência é a replicação letal.
No entanto, os neurônios não se dividem; portanto, em vez de
impacto no ciclo celular, o dano neuronal parece ativar
proteínas que convergem para um “caminho de morte”: uma
rede de proteínas rigidamente controladas que se esmera em
desmantelar o neurônio atuando de dentro. E é nesse ponto
que as coisas ficam interessantes, porque muitas dessas
proteínas também estão envolvidas no câncer. Talvez atacar o
Alzheimer com drogas contra o câncer – drogas que operam
essencialmente mexendo com essas redes de proteínas –
merecesse, portanto, uma tentativa. Talvez, como um
jornalista francês escreveu na época, “essa fertilização
cruzada entre os campos pudesse muito bem produzir uma
nova safra maravilhosa”.[3]

O primeiro a colher essa safra não foi nem um biólogo


oncologista nem um neurocientista qualificado. Page Cramer,
uma corajosa estudante de 22 anos, formada pela
Universidade Case Western, de Cleveland, em Ohio, era novata
aos olhos de seus mentores. No entanto, em 23 de março de
2012, ela apresentou evidências nas páginas da revista Science,
talvez a mais prestigiosa publicação científica, de que a droga
bexaroteno, usada para tratamento do câncer havia treze
anos, podia reverter completamente os sintomas do
Alzheimer em questão de dias.[4] Em ratos, claro, não em
humanos. Mas os efeitos eram tão profundos que esse detalhe
– desta vez – ficou em segundo plano.
Originária da costa verde-esmeralda de Pensacola, na
Flórida, Cramer cresceu num lar voltado ao estudo. O pai dela
é médico e cientista, a mãe, advogada especializada em
legislação voltada a assistência médica. Ela me contou que se
lembrava de muitas noites passadas em volta da mesa do
jantar, discutindo doenças e problemas científicos
enigmáticos. Ela praticamente foi feita sob medida para a ciência
biomédica, pensei comigo. A balança pendeu durante seu
primeiro ano na universidade, quando sua melhor amiga ficou
paraplégica após uma lesão na medula espinhal, e Cramer
decidiu que a neurologia precisava de mais detetives.
Com o nome comercial de Targretin®, o bexaroteno foi
concebido para tratar o linfoma de células T – tipo raro de
câncer de pele causado por células brancas chamadas
linfócitos de células T –, mas não se mostrou muito eficaz.
Oncologistas só o prescreviam quando os pacientes não
reagiam a outras medicações melhores. “Verdade seja dita, eu
nunca ouvira falar dele”, contou-me o supervisor de Cramer,
Gary Landreth. “Ainda é controverso no terreno do câncer,
porque ninguém sabe de fato como ele funciona no linfoma de
células T.” Então, como achar que uma droga para o câncer
poderia funcionar no Alzheimer?, perguntei a mim mesmo.
Continuei insistindo. Soube que o que havia instigado
Cramer fora a capacidade da droga de interferir nos meandros
mais internos da química neuronal. Dentro de cada célula, os
genes são ativados por uma classe especial de proteínas
chamadas fatores transcritores. Essas proteínas ligam-se
fisicamente ao DNA e, então, correm pelas fitas de DNA como
um arco de violino sobre uma corda. O resultado é uma cópia
exata do gene, chamada RNA, que surge para cumprir
finalmente sua tarefa na forma de uma proteína. Ao estimular
a atividade de um fator transcritor chamado RXR (receptor x
retinoide), o bexaroteno age como uma espécie de condutor
do DNA, direcionando a célula a priorizar certas “notas”, ou
proteínas, em detrimento de outras.
A atração de Cramer pelo RXR era, porém, por algo além
de mera química. Uma vez ativado, o RXR parece controlar os
níveis da apolipoproteína E (APOE), a mesma molécula que
valeu a Allen Roses tanto a fama como o exílio na década de
1990. Agora havia aqui um vínculo a ser explorado, pensou
Cramer. Nos vinte anos desde que Roses identificara o APOE4
como o principal risco genético para o Alzheimer, as atitudes
em relação a ele haviam sido confusas, e todos os testes que o
colocavam como alvo empacaram.
Se alguém pudesse de fato modificar o APOE4, metade de
todos os casos de Alzheimer poderia ser solucionada. E não
ficaria nisso: uma boa evidência sugere que as proteínas APOE
ajudam a limpar o cérebro de beta-amiloide. Os detalhes são
tipicamente nebulosos; por exemplo, não se sabe se a APOE
faz isso ao se ligar fisicamente ao beta-amiloide (como uma
dioneia) ou se, de algum modo, recicla as placas por outros
meios. Seja como for, a perspectiva de uma ferramenta capaz
de visar a dois dos três principais culpados por uma doença
era irresistível.
Então, num ato tanto de rotina como inesperado, Cramer
convenceu um médico do seu departamento a preencher uma
receita e foi até a farmácia local pegar a possível cura do
Alzheimer. “Na realidade não é legal fazer isso”, disse Cramer
pelo telefone, “mas eu era apenas uma estudante recém-
formada, disposta a tentar qualquer coisa”.

Ao voltar ao laboratório, Cramer fragmentou os comprimidos


e começou a dar aos ratos. Várias horas mais tarde, a proteína
beta-amiloide dos animais havia caído em 25%. Em 72 horas,
a queda chegou a 50%, resultado sem precedentes. Ela
testemunhou isso em ratos transgênicos que tinham tanto as
mutações genéticas de Carol Jennings como as de Victoria
Huntley, assim como em ratos preparados para ter uma forma
particularmente rápida e agressiva de Alzheimer.
Observando meticulosamente o comportamento dos ratos
nos três dias seguintes, Cramer descobriu que eles estavam
preparando ninho, como costumavam fazer antes. Ratos de
laboratório em geral recebem pedaços de algodão prensado,
que eles mastigam e desfiam para fazer ninhos. Ratos
transgênicos com Alzheimer perdem a capacidade de fazer
isso, mais ou menos como os pacientes humanos da doença
perdem a capacidade de se vestir, mas os animais de Cramer
de repente foram capazes de retomar a preparação de ninhos.
Os ratos que haviam recebido bexaroteno também
superaram de longe suas contrapartidas doentes nos testes de
labirinto e em outros testes de memória. Um desses testes é
conhecido como condicionamento de medo contextual, no
qual um rato recebe um estímulo (em geral um barulho forte),
seguido por uma sensação desagradável (em geral, um choque
leve no pé), forçando-o a adotar a reação comportamental
estereotipada de ficar imóvel como uma estátua. É um pouco
cruel, eu sei, mas é altamente informativo. O medo talvez seja
a emoção mais intimamente ligada à memória. Todos se
lembram de experiências assustadoras. É também um
imperativo evolucionário, e, portanto, os organismos
rapidamente aprendem do que devem ter medo e reagem da
mesma maneira à mera visão disso. Tal fato foi demonstrado
da maneira mais perturbadora possível em 1920, usando um
bebê. O “experimento do pequeno Albert”, realizado pelos
psicólogos americanos John Watson e Rosalie Rayner, treinou
um bebê de 9 meses a associar estampidos fortes com a visão
de um rato branco. A partir disso, Albert ficava petrificado
quando confrontado com qualquer coisa que parecesse um
rato branco – um cachorro branco, um casaco branco, a barba
branca de uma máscara de Papai Noel. A memória ficou
gravada de modo indelével em sua mente.
No cérebro, o condicionamento para o medo é regido por
um arcaico jogo mútuo entre o hipocampo e uma região
vizinha chamada amígdala. Para Cramer, isso oferecia a
oportunidade perfeita para ver quanto os efeitos do
bexaroteno na memória haviam sido de fato profundos,
porque uma boa reação de medo tem por base um hipocampo
saudável. “Pense nessa ideia, por exemplo, quando você ouve
um trem”, explicou ela. “Em geral, quando está perto dos
trilhos de um trem, você olha para ambos os lados, porque faz
a associação de que trem em movimento é igual a perigo; tome
cuidado. Alguém cuja memória não tenha se desenvolvido
adequadamente, ou cuja memória esteja comprometida, não
fará essa conexão e continuará andando perto dos trilhos sem
olhar.” Portanto, o fato de os ratos dementes de Cramer se
mostrarem capazes de ser novamente condicionados ao medo
indicava um forte ressurgimento da conectividade neuronal.
Isso não era tudo. Ao pensar de que outra maneira poderia
avaliar a memória deles, Cramer decidiu focar no cheiro.
Talvez você se surpreenda ao saber que uma das primeiras
coisas que muitos pacientes com Alzheimer experimentam é a
anosmia, a perda parcial ou total do olfato. O que não deveria
surpreendê-lo é que a memória e o olfato estão intimamente
ligados. Eu, por exemplo, ao mais leve indício de um aroma
familiar, sou instantaneamente inundado por imagens e
sensações de eventos passados; mesmo memórias que eu
tenha esquecido há muito tempo voltam com força. Isso se
deve à maneira pela qual o cheiro está conectado no cérebro,
sendo processado por uma região chamada bulbo olfatório. E,
como a amígdala, o bulbo olfatório fica bem perto do
hipocampo.
Fato interessante, os pacientes com Alzheimer parecem
ter dificuldades especialmente em sentir o cheiro de manteiga
de amendoim. Um estudo de 2013 realizado por Jennifer
Stamps, pesquisadora do Departamento de Ciências da
Alimentação e Nutrição Humana da Universidade da Flórida,
instruiu um grupo de pacientes a fechar os olhos e identificar
o cheiro de um recipiente contendo 14 gramas (uma colher de
sopa) do condimento.[5] Os pacientes se esforçavam para
detectar o aroma, e Stamps aproximava o recipiente 1
centímetro de suas narinas. Ela descobriu que pacientes com
Alzheimer exigiam que a manteiga de amendoim fosse
aproximada 10 centímetros mais que as pessoas saudáveis e
que pacientes com outros tipos de demência. A anosmia
estava em grande parte confinada à narina esquerda, o que,
segundo se imagina, deve-se ao fato de o Alzheimer atingir
mais o lado esquerdo do cérebro que o direito. A relação entre
cheiro e Alzheimer está hoje tão bem documentada que alguns
cientistas tentam usar o cheiro como um biomarcador para
diagnósticos precoces.
Quando mediu a atividade elétrica de um circuito dentro
do bulbo olfatório conhecido como córtex piriforme (do latim
pyriformis, “em forma de pera”), Cramer descobriu que o
sentido do olfato de seus ratos transgênicos estava sendo
incrementado pelo tratamento com a droga. “Isso é bem
animador”, observou ela, com um entusiasmo audível,
“porque é outro benefício para as redes neuronais, para o
fortalecimento das conexões entre as regiões cerebrais”.
Landreth também fez coro ao entusiasmo dela. “Em ratos,
é como magia. O efeito dessa droga é muito rápido em
reverter a patologia. Pense no seguinte: o bexaroteno é o
primeiro exemplo de uma droga que de fato modifica os
mecanismos da doença de Alzheimer. E tem efeito em trinta
dias.”
Eu mesmo me lembro da repercussão em torno dessa
descoberta. Escrevi um texto para o Pi, o jornal dos alunos da
University College London, chamando atenção para isso (para
desgosto de meu supervisor; afinal, eu poderia, em vez disso,
ter aproveitado o tempo para fazer mais experimentos).
Ouvindo Cramer e Landreth recontarem a história, alguma
coisa ainda me comoveu a respeito. Tudo começara com um
médico passando a ela uma receita e dizendo que fosse até
uma farmácia. Será que a esquiva cura do Alzheimer estivera o
tempo todo na prateleira das drogarias?
Não estava sozinho nessa expectativa. Os achados de
Cramer logo atraíram a atenção da imprensa. Landreth
recebeu uma enxurrada de correspondência de repórteres e,
mais importante, de parentes de pacientes com Alzheimer.
“Nós publicamos em fevereiro”, ele declarou, “e só fui capaz
de atender de novo meu telefone em novembro. Eu recebia
centenas de ligações e e-mails de todas essas pessoas
desesperadas. Minha secretária ia às lágrimas ao ouvir as
histórias. Era de cortar o coração”.
“As pessoas querem alguma coisa”, considerou Cramer.
“Elas precisam de alguma coisa.” A despeito das advertências
a respeito de usar medicamentos off-label [fora das
especificações da bula], algumas pessoas foram em frente,
dispostas a tomar as rédeas da questão. Na imprensa,
começou a se espalhar a história de certa Mandy Vear, de
Rossendale, na Inglaterra.[6] Como a enfermidade do pai de
Vear descambara para uma violência aberta contra a própria
família, ela pediu que o seu médico prescrevesse bexaroteno.
O médico, por sua vez, se recusou a fazê-lo, pois os efeitos
colaterais do remédio projetam densas ameaças ao elevar os
triglicérides – lipídios do sangue associados ao diabetes e à
doença cardíaca.
Outra história destacava um paciente belga anônimo cujo
médico havia concordado em receitar a dorga. Segundo o
relato, esse homem de 68 anos de idade tomara o
medicamento todos os dias durante 23 meses e fora
monitorado por uma equipe da Universidade Católica de
Louvain, de Bruxelas, na Bélgica.[7] De modo animador, sua
memória melhorou um pouco, e ele pontuou melhor em
vários testes cognitivos. O problema, como seria de esperar, é
que não havia como excluir a hipótese de um efeito placebo.
Portanto, esse caso episódico fossilizou-se como
simplesmente episódico, informal, não confiável. “Você tem
que encará-lo por aquilo que ele vale”, esclareceu Landreth.
“Ele dá sustentação à ideia, mas você com certeza não
basearia nenhuma ação subsequente num relato de caso.”
— E quanto aos testes com humanos? — questionei.
Soube que quatro outros grupos, inspirados pela
descoberta de Cramer, já estavam empenhados em replicar
seus dados. Antes que qualquer descoberta receba algum
crédito, antes que possa desencadear testes humanos, ela
enfrenta o desafio de uma replicação e de dúvidas
disseminadas. Isso não é fácil; cientistas são capazes de
abater o trabalho de alguém com a precisão de um arqueiro
olímpico. O que, infelizmente, foi o que fizeram. Justo quando
Cramer e Landreth estavam pressionando para que se
realizassem testes em humanos, os quatro grupos
anunciaram categoricamente que não haviam sido capazes de
reproduzir os dados de Cramer. Teria ela cometido algum
erro? Seria possível que a sua descoberta fosse apenas uma
ilusão, uma esquisitice daquele lote de ratos dela, talvez?
Tratava-se apenas de tempestade em copo d’água?

Em maio de 2013, a Nature publicou um desencorajador artigo


resumindo as visões dos que dela divergiam.[8] A principal
crítica era de que o bexaroteno, na realidade, não afetava as
placas do Alzheimer. Em vez disso, a droga diminuía os níveis
de uma forma menor, de livre flutuação, da beta-amiloide,
chamada amiloide oligomérica: uma espécie de variedade
intermediária da toxina que se acumulava muito antes do
aparecimento das placas. No entanto, muitos acreditavam que
esse tipo de amiloide era mais central para o processo da
doença. Um bom volume de evidência científica demonstrara
que a amiloide oligomérica podia confundir a comunicação
sináptica como se fosse granizo bombardeando uma antena
de televisão. E, embora as placas certamente parecessem mais
mortíferas, suas predecessoras invisíveis estavam mais
correlacionadas ao comprometimento da memória e ao
declínio cognitivo. Alguns até afirmavam que os testes
clínicos haviam falhado porque tentavam remover placas,
quando o que eles deviam ter tentado remover eram os
oligômeros.
Para Landreth, era tudo conversa fiada. “Irritou-me
muito que a discussão toda ficasse centrada em placas,
quando explicitamente demonstramos que as placas não
importam! Tudo o que as placas dizem é que ‘as coisas
andaram mal no cérebro’. Mas, se a melhora da memória e da
cognição é a última meta, por que as placas têm que
importar? Fica claro que essas pequenas espécies oligoméricas
afetam sinapses, e acho que melhoramos o comportamento
dos animais ao removê-las do cérebro.”
Ele também se apressou em assinalar que os outros
grupos haviam preparado a droga de outro modo. Haviam
dissolvido o pó num líquido artificial, em vez de
simplesmente utilizar a forma de comprimido, como Cramer
havia feito. E isso faz diferença, sustenta Landreth, porque a
primeira opção permanece no sangue por alguns minutos,
enquanto a última fica na circulação durante horas. E, no
reino da genética molecular, essa disparidade é colossal.
Embora a réplica de Landreth não tenha sido suficiente
para as grandes indústrias farmacêuticas se manifestarem
favoravelmente, outros não aceitaram de modo tão fácil que
essa direção fosse descartada. Um grupo de doadores privados
– todos parentes anônimos de pacientes com Alzheimer –
levantou mais de 1 milhão de dólares para financiar um
pequeno teste clínico, conduzido por Jeffrey Cummings no
Centro para Saúde Mental Lou Ruvo de Las Vegas, em Nevada.
Nesse experimento, concluído em agosto de 2014, vinte
pessoas receberam tanto bexaroteno como um placebo por um
período de quatro semanas. Fato notável, a droga de fato
pareceu reduzir a amiloide, mas apenas nas pessoas que não
tinham o genótipo do APOE4. Quando Cummings analisou os
dados mais a fundo, chegou a duas conclusões em relação a
isso: “Era possível que só funcionasse em indivíduos
negativos para APOE4”, explicou por telefone. “Ou, o que
considero igualmente provável, temos que expor essas
pessoas [ao bexaroteno] por mais tempo, porque a amiloide
nos portadores de APOE4 é mais densa e mais agregada.”
Cummings planeja agora um segundo teste do
bexaroteno, com duração de um ano. Mesmo que não melhore
os sintomas de demência, essa droga pode plantar as
sementes para que outra o faça. E um bom químico,
argumenta ele, poderia em tese remover os componentes
moleculares responsáveis por potenciais efeitos colaterais.
Essa abordagem confiante, inovadora e razoável à descoberta
de drogas reacendeu a esperança de médicos e pacientes – a
tal ponto que o próprio Cummings quebrou o protocolo e
colocou três de seus pacientes para tomar a droga. Quando lhe
perguntei se havia visto mudança, ele deu um suspiro diante
da pergunta. “Bem, um deles tinha triglicérides muito altos e,
então, ficou com o remédio por um período de tempo bem
curto. Os outros dois continuaram alguns meses e, você sabe,
as famílias fizeram o que sempre fazem e disseram: ‘Ó, acho
que ela está um pouco melhor’; depois: ‘Não, ela está
piorando’. Na realidade, não vi um padrão definido. Você não
consegue saber o que está acontecendo, porque é uma doença
muito lenta e cada paciente tem um curso um pouco
diferente. Portanto, você não vê se está de fato ajudando os
pacientes ou não.”
Muitos dos pacientes de Cummings se tornaram seus
amigos. Com o tempo deles se esgotando lentamente, e da
forma passo a passo como a ciência reescreve sem parar as
regras do Alzheimer, eles não poderiam ter desejado
pragmatista mais destemido para o problema.
Quando comecei a investigar o bexaroteno, esperava ter
uma ideia mais conclusiva sobre se funcionaria ou não. Por
enquanto, não está claro como essa história de pesquisa vai
terminar. Num sentido amplo, o fato de uma droga para o
câncer ser capaz de mexer nas engrenagens internas do
Alzheimer diz muito sobre como podemos abordar o
problema. Sugere que a rede de causas estende-se para
muitos domínios científicos mais do que se imaginava. Na
realidade, as histórias dos últimos três capítulos – de sangue,
príons e visão – ilustram bem esse ponto. Embora o desafio
de descrever o Alzheimer deva ser desenhado com linhas mais
fortes, mais claramente definidas, o desafio de tratá-lo deve
permanecer conceitualmente maleável. Essa é a conclusão a
que estão chegando agora os pesquisadores, e
consequentemente muitos começaram a testar o impacto de
outras drogas que não parecem ter relação com o mal – como
as estatinas (em princípio voltadas para reduzir o colesterol
no sangue), as drogas antiepilépticas (principalmente as
destinadas a minimizar os ataques epilépticos) e os
simuladores de incretina (predominantemente voltados para
o tratamento do diabetes tipo 2). Todas dão sinais de
melhorar os efeitos do Alzheimer em modelos celulares e
animais, e discute-se agora a realização de testes clínicos em
larga escala.
A rede de tratamento está se ampliando.
PARTE V
DESCOBERTA
No começo da noite de 9 de setembro de 2012,
Abbas foi dormir e nunca mais acordou. Aos 82
anos de idade, com a mente perdida e o corpo
frágil, ele precisava de ajuda para ir ao banheiro
e tinha uma cama hospitalar adaptada em sua
casa em Teerã. A esposa e as três filhas, que
cuidavam dele 24 horas por dia, empalideceram
quando o doutor confirmou a morte. Depois de
sete anos de medo, confusão e profundas
perdas, meu avô finalmente descansou.
Meu pai voou para o Irã no dia seguinte. Ele sabia que
Abbas não ficaria muito mais tempo neste mundo e admitiu
ter se sentido, de algum modo, aliviado: seu pai, que não
reconhecia mais a família, havia calmamente ido embora à
noite. Era o melhor que meu pai poderia ter esperado.
Os médicos identificaram pneumonia como causa da
morte. Apesar de sua ação insidiosa e incessante, no fim não é
o Alzheimer que mata. As pessoas morrem de complicações
decorrentes da doença: feridas hospitalares infeccionadas,
pele gretada e pneumonia às vezes levam a sepse e
dificuldades respiratórias; a desorientação pode provocar
quedas fatais; dificuldades em deglutir fazem a pessoa
engasgar com a comida; alguns pacientes se esquecem
totalmente de comer e ficam desnutridos. Se um paciente
escapa de tudo isso, há ainda complicações adicionais, de
infarto a doença cardíaca e falência múltipla de órgãos. Em
seu ato final de esquecimento, o cérebro se esquece de dizer
ao corpo para continuar vivo.
Por um longo tempo, meu pai não falou nada sobre a
morte de Abbas. Quando perguntei por que não, disse que era
porque se sentia como se não tivesse feito o suficiente.
Sentia-se culpado e ao mesmo tempo aliviado. Em vários
aspectos, isso é normal: a culpa é um produto comum do
pesar, especialmente quando se trata da morte de alguém com
Alzheimer. Depois de anos vendo a mente de um ente querido
ir embora aos poucos, com frequência são as lembranças de
exasperação e de liberação da frustração que voltam com
força.
No entanto, a culpa de meu pai vinha mais de um
sentimento de inadequação. Ele estivera trabalhando num
país estrangeiro durante a maior parte do declínio de Abbas;
assim, não pôde oferecer tudo o que a família esperava de um
filho mais velho. Isso pesou bastante. Ele havia visto
documentários em que pacientes e parentes fazem muitas
viagens à procura de respostas. Agora, olhando em
retrospecto, desejaria ter feito o mesmo. Ao começar a
trabalhar no conteúdo deste livro, tomei, portanto, a decisão
de procurar pesquisadores dos cantos mais distantes da Terra
e começar essa pesquisa em nome dele.
Eu sabia de vários lugares a explorar.
19

ATÉ OS CONFINS DA TERRA

Que obra-prima o homem!


Quão nobre na razão,
quão infinito nas faculdades!
Na forma e no movimento,
como é expressivo e admirável!
Na ação, é como um anjo;
na apreensão, como um deus!
William Shakespeare, Hamlet

“Todo mundo conhece o dr. Stefánsson”, disse o motorista


enquanto o táxi avançava aos trancos pela neve. Um forte
vento ártico cobria as janelas de geada, sob um céu
fracamente iluminado, com um sol do meio-dia apenas um
pouco acima do horizonte. Eu estava em Reykjavík, na
Islândia: uma pequena rocha plana no Atlântico Norte, cujos
habitantes – não muitos, mas um bom número – estão
virtualmente imunes ao Alzheimer. Como isso foi possível? E
o que significa?
Chegamos ao destino. Quando descia do carro, o motorista
acrescentou: “Ainda não dei meu DNA a ele, mas logo vou
fazer isso!”. Para os islandeses, como eu descobriria mais
tarde, esse tipo de conversa era bem normal.

Eu um dia de agosto de 1996, Kari Stefánsson, islandês alto e


de espírito extremamente filosófico, teve uma ideia.
Neurologista e patologista, havia visto inúmeros pacientes
com Alzheimer – tanto mortos como vivos – e estava cansado
da abordagem lenta, gradual e, em seu entender, equivocada
do problema. Os biólogos, ele achava, poderiam examinar
teorias até o fim dos tempos, mas mesmo assim não
encontrariam uma direção concreta que as empresas
farmacêuticas pudessem testar. Acreditava que não se estava
dando atenção suficiente a uma verdade simples, mas
inalterável: o cérebro está conectado pela genética. Variações
na sequência das quatro letras do código do DNA eram a
diferença fundamental entre Mathew e o wheat [trigo] usado
na Última Ceia. Eram o Santo Graal, insistiu Stefánsson. E,
assim, depois de vinte anos labutando em universidades
americanas, decidiu voltar à Islândia com o singular propósito
de eliminar doenças comuns garimpando o genoma do povo
islandês.
Soa quase ridículo, mas não é. Com um recorde em níveis
baixos de imigração desde que os vikings ocuparam a Islândia
há 1.100 anos, a geneticamente homogênea população da ilha
fez dela um laboratório natural único. Era para Stefánsson o
que as ilhas Galápagos foram para Darwin. Ao contrário do
inglês, no entanto, Stefánsson precisaria de bem mais que
sagacidade e um bloco de notas. Ele quis coletar e sequenciar
o genoma islandês inteiro – cerca de 300 mil pessoas. O custo
seria enorme – com certeza, mais que qualquer dinheiro que
pudesse obter de verbas públicas. Para piorar, era ilegal um
indivíduo criar o próprio banco de dados sobre assistência
médica; muitos viam isso como uma perspectiva
perturbadora, orwelliana. Então, Stefánsson abriu uma
empresa privada chamada Decode Genetics e pressionou o
governo islandês para que a lei fosse mudada.
Ambas as coisas foram bem-sucedidas, e a Decode
imediatamente espalhou a notícia por Reykjavík e pela
comunidade mais ampla, pedindo a todos que doassem
sangue e/ou saliva para ajudar a desvendar os mistérios das
doenças humanas. Para facilitar a empreitada, a empresa
enviou kits de esfregaço bucal pelo correio, dizendo às
pessoas que um mensageiro coletaria a amostra, caso
decidissem fornecê-la. Como incentivo e para alcançar as
vilas remotas fora da capital, os mensageiros eram
voluntários de uma organização de caridade, a Buscas e
Resgastes da Islândia, que obtinha uma doação de vinte
dólares por amostra recolhida.
Nem todos morriam de amores pelo plano de Stefánsson.
Alguns o viam como uma violação de sua privacidade, sua
informação mais pessoal. Como expressou um jornalista
islandês: “É algo que me enerva muito… Na Islândia, todo
mundo conhece todo mundo e, quando fornece sua amostra
de DNA, você não dá apenas informação a seu respeito”.[1]
Stefánsson não poderia discordar mais disso. Em sua visão,
um sistema de saúde só seria capaz de tratar as pessoas se
usasse informação acumulada de gerações anteriores.
Portanto, como seria justo que alguém se beneficiasse de tal
sistema e ao mesmo tempo recusasse às pessoas o direito de
ajudar a melhorar esse sistema para as futuras gerações?
Ele tinha razão. Os críticos não levaram em conta que as
amostras humanas eram o sangue vital dos avanços da
medicina, além de serem opcionais e anônimas. Felizmente,
muitos islandeses pensaram nisso. Por volta de 2004, 80 mil
deles haviam fornecido amostras; 120 mil em 2007, quase
metade da população do país. Os sequenciadores de DNA mal
podiam fazer frente a esse volume. Para lidar com o dilúvio, a
Decode instalou congeladores imensos, contendo robôs
gigantescos da indústria automobilística (um dos
congeladores continha meio milhão de frascos de sangue) e
supercomputadores capazes de abrigar vinte petabytes de
dados. Para contextualizar melhor, é o equivalente a 10
bilhões de discos flexíveis ou 10 trilhões de páginas de texto.
Mas a utilidade de todos esses dados era pequena em
comparação com o que veio a ser o recurso mais precioso da
Islândia: a genealogia.
A genealogia é uma obsessão nacional. Quase toda saga
islandesa começa com uma longa descrição das árvores
genealógicas.[2] Eis um exemplo: “Havia um homem chamado
Ulf, filho de Bjalfi e de Hallbera, filha de Ulf, o Destemido. Ela
era irmã de Hallbjorn Meio-Trol de Hrafnista, pai de Ketil
Haeng…”. E outro: “Havia um homem chamado Onund. Ele
era o filho de Ofeig Hobbler, cujo pai era Ivar Pau de Cavalo. A
irmã de Onund, Gudbjorg, era mãe de Gudbrand Lump, cuja
filha Asta era mãe do rei Olaf, o Santo. Do lado de sua mãe…”,
e assim segue. Os islandeses fazem isso há séculos. O próprio
Stefánsson consegue rastrear sua ancestralidade até o poeta
viking Egil Skallagrimsson, que viveu em 900 d. C.
A manutenção desse registro mostrou-se essencial para o
projeto da Decode. Como o DNA é herdado em pedaços de
código – vastos trechos de ATCG, em vez de ser transmitido
em “letras” individuais –, muitos genomas de islandeses não
precisam ser sequenciados. Podem ser simplesmente
inferidos combinando árvores familiares por meio de
computadores hábeis.
Quando Stefánsson colocou essa estratégia em ação, as
descobertas foram rápidas e numerosas. Novos genes
subjacentes a infarto, autismo, esquizofrenia e muitos
cânceres foram desencavados, assim como outros que
influenciavam o hábito de fumar, a pigmentação da pele e até
mesmo a criatividade. As descobertas geraram manchetes de
costa a costa, e Stefánsson foi consagrado na revista Time
entre as cem pessoas que estavam transformando o mundo.
Lembro-me da primeira vez em que ouvi falar dele. Eu estava
sentado no laboratório, aguardando o fim de um experimento,
frustrado com a lentidão e a ineficiência que a pesquisa
acadêmica às vezes demonstra ter. O sucesso dele era
fascinante. Era um dissidente, um deslocado, um pragmatista
rebelde, sem ônus político e totalmente ciente de que curar
grandes doenças requer grande volume de dados e muito
capital. Em 2012, a gigante das farmacêuticas americanas
Amgen manteve vivo seu sonho ao comprar a Decode por
pouco mais de 400 milhões de dólares. Para a pesquisa do
Alzheimer, era o prólogo de outra ideia vital.
Em 2 de agosto de 2012, Stefánsson publicou dados
mostrando que cerca de 1% de 1.795 islandeses carregam uma
mutação genética que os blinda do Alzheimer.[3]
Surpreendentemente, foi essa mutação encontrada na
proteína APP, o mesmo gene responsável pelo Alzheimer de
manifestação precoce de Carol Jennings. Enquanto a mutação
de Carol era devida a um “T” que deveria ser um “C”, a
mutação dos islandeses era um “T” que deveria ter sido um
“A”. Esse feliz acaso genético teve o efeito de fazer a beta-
amiloide dar marcha a ré: enquanto o cérebro de Carol ficou
saturado de amiloide, o dos islandeses produzia metade da
quantidade usual. Era um retumbante apoio à hipótese
amiloide de John Hardy e uma forma de reconciliação para os
desenvolvedores do setor farmacêutico, já cansados das
perdas financeiras ao seguirem essa direção.
A mutação, porém, também dava pistas de algumas
verdades mais profundas e primordiais a respeito do
envelhecimento e até mesmo de por que o Alzheimer existia.

“Vou lhe dar um exemplo do quanto a memória é estranha”,


propôs Stefánsson, sentado em seu espaçoso escritório na
sede da Decode, nos subúrbios de Reykjavík, com o imponente
pináculo da igreja Hallgrímskirkja e a rochosa face do monte
Esja visíveis da janela. “Quando eu tinha 7 anos, fui até um
velho cinema que ficava exatamente onde este prédio está. O
filme era O Pimpinela Escarlate. Então, cerca de trinta anos
mais tarde, eu estava em Chicago levando minha filha e a
amiga dela ao cinema. Na volta, o seguinte verso de repente
surgiu na minha mente: “Ela está aqui ou está lá, os franceses
procuram por toda parte, está no céu ou é no inferno que está,
o esquivo Pimpinela Escarlate”. Não mais vi esse filme desde
os 7 anos… De onde veio isso?”.
Com dois metros de altura, Stefánsson é um homem
hercúleo, com olhos azul-claros e espesso cabelo branco. Seu
pai, escritor e radialista, ficou desapontado ao ver o filho
decidir abraçar a ciência em vez da escrita. Stefánsson ainda
se lembra da noite de verão de 1968 quando ele e um colega
de classe beberam a noite toda, falando sobre a vida, os
objetivos e o mundo de alternativas que tinham, antes de se
matricularem no dia seguinte na escola de medicina. Agora,
aos 66 anos, com o cinema de sua infância reconstruído como
um superlaboratório de genética, ele acorda toda manhã e
vem trabalhar sentindo como se “brincasse na caixa de
areia”.
Ele é um neurobiólogo astuto e um geneticista brilhante,
mas é uma das poucas pessoas que enfatizam o pouco que
sabemos a respeito da memória. “Não temos a mais pálida
ideia de como o cérebro cria a memória. Não temos sequer
uma definição útil de memória. E você escreve um livro sobre
uma doença que toma de assalto essa função, mas não é capaz
nem de defini-la! Que diabos está fazendo?” De novo, ele
tinha razão. Eu estava tão envolvido em tentar compreender o
Alzheimer que varrera para debaixo do tapete a premissa
básica: o que é a memória?
“Que tal LTP e a ideia da rede sináptica?”, repliquei. Não
seria pelo menos um lugar onde procurar?
“O que é que eu posso dizer?”, ele reconheceu, dando de
ombros, ambivalente. “Isso soa razoável. Mas, meu Deus, será
que é magia?”
Uma das marcas registradas de Stefánsson é sua
capacidade de ver a doença no nível da população. Onde
muitos veem uma derrota cruel e absolutamente sem sentido,
Stefánsson vê o trágico, porém inevitável, custo da evolução.
Vejamos a esquizofrenia: em março de 2015, a Decode
usou o DNA de 86 mil islandeses – e de mais outras 35 mil
pessoas da Holanda e da Suécia – para mostrar que a
esquizofrenia e a criatividade na realidade compartilham
raízes genéticas.[4] Constatou-se que os mesmos genes que
sustentam o distúrbio são mais comuns em pintores,
dançarinos, escritores e músicos. Portanto, não é que você
desenvolve esquizofrenia e, assim, pensa de modo diferente,
Stefánsson explicou. É muito mais provável que você pense
diferente e, desse modo, desenvolva esquizofrenia. Como a
prevalência da esquizofrenia é de apenas 1% em termos
mundiais, as pessoas com esses genes têm, grosso modo, 10%
de chance de desenvolver o distúrbio. E isso, ele afirma, é o
pequeno, mas impactante, preço que nossa espécie paga por
Mozarts, Shakespeares e Van Goghs da sociedade.
Talvez exista um paradigma similar para o Alzheimer,
devido a outra propriedade especial da mutação islandesa: ela
protege contra a perda de memória e o declínio cognitivo
também no envelhecimento normal. Por meio de um teste
cognitivo aplicado em internos de residências de idosos da
Islândia, a Decode descobriu que pessoas que carregam a
mutação têm quase oito vezes mais probabilidade de chegar
aos 85 anos mentalmente tão capazes quanto eram em seu
auge. Para Stefánsson, isso é prova irrefutável de que o
Alzheimer é uma forma acelerada de envelhecimento. “O que
as pessoas muitas vezes deixam de considerar é que o cérebro
é apenas um órgão. E, como tudo mais, é perecível. Quer
dizer, você se olha no espelho de manhã e vê ao longo dos
anos que está mudando: a pele muda, o cabelo muda, os
músculos mudam. Seu cérebro também muda. Ele se
deteriora.”
“Acho que o Alzheimer de certo modo é uma expressão
desse fato. Quer dizer, será que é uma falha de projeto quando
uma doença encerra uma vida ao ficarmos relativamente
velhos ou isso é uma excelência do projeto? Depende de como
você examina a questão. Depende de você olhar para isso do
ponto de vista do indivíduo ou do ponto de vista da espécie.”
“Supondo que seja verdade, que conta evolucionária o
Alzheimer paga?”, perguntei. “Ou a pergunta certa não é
essa?”
“Essa é exatamente a pergunta”, respondeu Stefánsson.
“Nós nascemos para ter descendência e morrer. Dizer quais
são nossos papéis além desses está além de meu alcance. Não
sei por que a gente dura tanto, mas há alguns dados
indicando que o Efeito Avó é real.”
O Efeito Avó é fascinante. Formulada por antropólogos no
fim da década de 1990, a teoria defende que a razão pela qual
as avós vivem tantos anos depois da menopausa é que elas
ajudam as filhas a cuidar das crianças. Foi a tribo hadza de
caçadores-coletores da Tanzânia que primeiro deu
credibilidade à ideia; pesquisadores descobriram que as mães
da tribo têm mais filhos se as mães delas as ajudam a criá-
los. (Os avôs, ao contrário, podem permanecer férteis até
morrer, então a explicação para sua longevidade é que ela
serve para que continuem a se reproduzir ou, então, se trata
de algum tipo de efeito genético colateral da longevidade
feminina.)
Desnecessário dizer que a criação de filhos exige avós
mentalmente saudáveis, livres de Alzheimer, e os atuais
biólogos evolucionistas estão descobrindo genes responsáveis
por isso. Um desses genes, o CD33, foi encontrado em nosso
parente mais próximo, o chimpanzé. Fato intrigante, porém, é
que esse gene só garante status de proteção mental quando
encontrado em humanos. E como chimpanzés e outros
primatas em geral morrem assim que sua fertilidade acaba, é
possível que genes como esse tenham evoluído apenas em
humanos para tornar o Efeito Avó uma realidade. Como o
celebrado médico indiano Ajit Varki contou a um jornalista em
2015: “As avós são tão importantes que até evoluímos genes
para proteger suas mentes”.[5]
Mesmo assim, Stefánsson não é fatalista a respeito de
envelhecimento e Alzheimer. Mesmo que o envelhecimento
seja “pago” pelo Alzheimer, temos ainda a mente evoluída
para erradicar a doença. Mas, antes de entrar na complexa
questão do tratamento, eu queria saber o que ele achava da
influência do estresse, da dieta, da educação e do sono –
tópicos ainda frescos em minha mente.
Ele via isso com maus olhos. “Acho que não há evidência
sólida para nada disso. Deve haver fatores ambientais para o
Alzheimer, quer ele evolua de modo lento, quer de modo
rápido, mas honestamente não sei quais são.”
Não era a resposta que eu gostaria de ter ouvido. De novo,
muito do que eu aprendera era uma resposta que eu não
gostaria de ter ouvido; estava virando quase uma indicação de
verdade. De qualquer modo, as medidas de estilo de vida eram
uma fruta fácil de colher. A contribuição real da Islândia era a
mensagem enviada à indústria farmacêutica.

Por volta da época em que as grandes indústrias


farmacêuticas vinham estudando a imunização antiamiloide
em testes clínicos, grandes levas de neurocientistas
concebiam um plano alternativo. Eles pensavam: e se, em vez
de tentar livrar o cérebro da amiloide, evitássemos, acima de
tudo, que ela surgisse – como no cérebro dos islandeses com
a mutação?
Desde a descoberta de que a amiloide era meramente o
produto secundário de uma proteína normal – a proteína
precursora da amiloide (amyloid precursor protein, ou PPA) –,
foram levantadas questões a respeito do que a proteína PPA
fazia de fato no cérebro. Na realidade, sabia-se apenas que ela
se assentava na superfície de um neurônio, com uma
extremidade projetando-se dentro da célula, e a outra, fora.
Talvez fosse apenas mais uma molécula sinalizadora comum,
um “carro popular” na majestosa rodovia intercelular da
química cerebral. Qualquer que fosse seu propósito, ela
certamente tinha uma rotina: primeiro uma enzima cortava
um grande pedaço dela, que então permitia que um segundo
pedaço menor fosse liberado do neurônio – ainda que eu
devesse dizer desprendido, pois esse pequeno pedaço era beta-
amiloide, a substância das placas.
Em 1999, cinco grupos independentes de cientistas
identificaram essa enzima cortadora. Chamaram-na de BACE
(beta-site-APP-cleaving-enzyme).[6] Constatou-se que a
mutação genética de Carol Jennings fazia a BACE aumentar
sua atividade, o que tinha o efeito de produzir beta-amiloide
mais rápido que o normal. Era como um semáforo quebrado
parado no verde – e, então, passavam carros demais.
Portanto, os cientistas examinaram a possibilidade de
bloquear a BACE e restabelecer o equilíbrio.
Os resultados não foram animadores. De 2003 a 2011, uma
onda de testes com animais revelou graves efeitos colaterais.
Ratos geneticamente programados para não ter a enzima
sofreram cegueira, ataques convulsivos, anormalidades
espinhais, além de problemas de memória. Desligar a BACE
não era ideal. E que tal restringi-la quimicamente? Em 2011, a
E-Lilly foi uma das primeiras a tentar isso. Os “compostos
inibidores da BACE”, como ficaram conhecidos, eram com
certeza melhores, mas a cegueira continuou sendo uma
vexaminosa mosca na sopa.
Mesmo assim, houve progresso.
Portanto, a Lilly insistiu, ajustando e reajustando a receita
até que os animais pareceram normais. O composto
LY2886721 era o cobiçado lote. Não produzia efeitos colaterais
e, no entanto, dado crucial: reduzia a formação de beta-
amiloide no cérebro dos animais. Um sucesso! A empresa
imediatamente passou para os testes humanos. Depois de dar
a 47 voluntários saudáveis doses diárias da droga por uma
quinzena, tudo parecia ir muito bem. Encorajada, a Lilly
bancou uma fase 2 de seis meses com 130 casos de Alzheimer
leve.
Foi nessa hora, você adivinhou, que as coisas começaram
a dar errado. Um número não revelado de pacientes mostrou
sinais de danos no fígado. Não querendo correr risco, a Lilly
imediatamente suspendeu o teste. A Merck, outra
farmacêutica americana, pegou o bastão. Sua droga, apelidada
de MK-8931, foi bem com 88 voluntários saudáveis, sem
efeitos colaterais. Então, eles continuaram, com cautela.
Apesar do progresso da Merck, a mensagem no setor
farmacêutico era clara: investir em outro lugar.
Difícil culpá-los. Entre 2000 e 2012, das 244 drogas
testadas para Alzheimer em 413 testes clínicos, apenas uma
foi aprovada (NamendaTM, droga similar aos inibidores de
acetilcolinesterase e similarmente insuficiente). No total, as
candidatas a droga alcançaram uma lamentável taxa de
fracasso de 99,6% – mais alta que a do câncer, que é de 81%.
[7] Nosso tosco entendimento da doença, combinado com os
vertiginosos custos do desenvolvimento de drogas – um custo
de cerca de 100 milhões de dólares por teste; mais de 2 bilhões
de dólares no total –, fez das drogas para Alzheimer, nas
palavras de um químico de farmacêutica, “quase
perfeitamente montadas para fracassos caros”.[8] A relutância
em renovar as tentativas parecia já fato consumado.
Então, algo mágico aconteceu. Um trabalho adicional de
investigação na Decode revelou que o gene protetor dos
islandeses fazia a enzima BACE reduzir sua atividade. Em
outras palavras, a mutação era um inibidor natural da BACE.
Se isso não fosse prova de que essa direção valia a pena, nada
seria.
De olhos bem abertos e revigoradas, as grandes indústrias
farmacêuticas voltaram à questão. E, para dividir o risco,
associaram-se: a Lilly juntou forças com a AstraZeneca, a
gigante britânico-sueca, investindo nada menos do que 500
milhões de dólares para desenvolverem juntas um novo
inibidor da BACE; a japonesa Eisai fechou acordo com a
empresa americana Biogen; e a Novartis, liderada pela Suíça,
fez parceria com a Amgen. Essa abundância de competidores
pesos pesados marcou uma significativa vitória para a
pesquisa do Alzheimer.
Ansioso para marcar uma data de lançamento, liguei para
cada uma delas.
“Estamos falando de algo entre cinco e dez anos”, disse
Sasha Kamb, vice-presidente do Departamento de Descoberta
e Pesquisa da Amgen. “A Decode provou que essa ideia pode
funcionar, então acho que a única questão que resta é quando
devemos intervir e com que quantidade.”
Ricardo Dolmetsch, diretor global de neurociência da
Novartis, foi ainda mais otimista. “Entre três e oito anos.
Acho que os dados de Kari Stefánsson puseram o prego no
caixão de que a beta-amiloide é importante e que inibir a
BACE pode ser uma boa coisa.”
A estimativa mais cautelosa que obtive durante esses
intercâmbios bisbilhoteiros foi de uma representante da Eisai.
“De sete a doze anos”, disse ela, sem exatamente estourar a
bolha dessa especulação.
Quanto a se vão funcionar ou não, tenho fresco na mente
algo que Stefánsson me disse: “Serão espetaculares”.
Dirigindo pelos ermos campos de lava da península de
Reykjavík, a caminho do aeroporto, refleti sobre o papel
especial de Stefánsson na erradicação do Alzheimer. Sem
dúvida, ele era outro William Summers, outro desgarrado, só
que com o formidável poder da genética a seu lado. Quando é
que a sua contribuição vai de fato ajudar pessoas como meu
avô, como Arnold, Carol, Marie, Victoria, Li e Pam, não sei
dizer. As projeções da indústria farmacêutica pareceram
ambiciosas demais, mas prometi me manter otimista.
Olhando pela janela para as extensões planas daquela
escuridão devoradora, vislumbrei o brilho fugaz de uma
luminária de rua perfurando a noite polar. Por um breve
momento, vi que a neve derretia.
A primavera estava chegando.
20

INSIGHTS DA ÍNDIA

Onde a mente é destemida e a cabeça se mantém alta,


Onde o conhecimento é livre,
Onde o mundo não foi fragmentado
Em estreitos muros domésticos,
Onde as palavras brotam do cerne da verdade,
Onde incansáveis esforços estendem os braços rumo à perfeição,
Onde o riacho cristalino da razão não se perdeu
No sombrio deserto de areia dos hábitos mortos,
Onde a mente é levada adiante, por você,
A pensamentos e ações cada vez mais amplos,
Nesse paraíso de liberdade, meu Pai, deixe que meu país acorde.
Rabindranath Tagore, Gitanjali, 1912

Um homem vestido com roupa branca me dá uma xícara de


chai enquanto o sol do meio-dia castiga seus dedos calejados.
Trata-se de Hari Chand, agricultor da aldeia de Shahpur
Kalan, em Ballabgarh, norte da Índia. Os 94 anos de idade
confirmam seu status de mais velho da aldeia. E ele não está
sozinho: perto, vários outros idosos estão em bancos de
madeira fumando o costumeiro cachimbo hookah,
conversando baixinho e me olhando de vez em quando com
curiosidade.
Ballabgarh é uma colcha de retalhos de 28 aldeias
localizadas uns 35 quilômetros ao sul de Nova Délhi. A
maioria de seus habitantes idosos é formada por analfabetos,
agricultores empobrecidos, muitos dos quais jamais saíram da
aldeia. Estou aqui para rastrear os passos de uma investigação
de dezesseis anos, que teve início em 1988, quando o NIA,
National Institute on Aging dos EUA, decidiu ampliar a rede
para encontrar pistas sobre o Alzheimer:

Outros países, culturas, etnias ou grupos populacionais, com


diferentes exposições e hábitos, podem oferecer pistas para a
[causa] da doença que não são evidentes nas nações
industrializadas do Ocidente. A necessidade de uma busca mais
agressiva e ampla de fortes fatores de risco modificáveis requer
ações além das fronteiras nacionais.[1]

Olhando em volta, sinto-me inclinado a duvidar que exista


candidato mais adequado para um objetivo como esse. Muitos
dos aldeões são pele e osso, claramente desnutridos. Vivem
em casas que se esfarelam como cubos de açúcar ou em
barracos de madeira cobertos com telhados de folhas de metal
corrugado. Esterco de vaca queimado é usado como
combustível. Eletricidade é um luxo com que poucos contam.
E a água é suprida por um único tanque de cimento e umas
poucas bombas enferrujadas. Outra diferença parece ser a
resistência deles à demência. Relatos esporádicos do Centro
de Pesquisa do Envelhecimento de Nova Délhi sugeriram que
o Alzheimer era “incomum” nessa parte da Índia, que essa
patologia de placas e emaranhados era “raramente
encontrada” em autópsias.
“Minha memória é boa”, disse Chand, orgulhoso. “Acho
que há algumas pessoas em Ballabgarh que não querem se
lembrar de certas coisas, mas nunca soube de ninguém que
tivesse problemas de memória.” Chand vem cultivando essas
terras desde os 10 anos de idade. Sua memória se estende até
seus anos de adolescência, as discussões que a mãe e o pai
tinham quando precisavam pegar dinheiro emprestado para
pagar os altos impostos dos colonialistas britânicos. Tendo se
aposentado aos 85 anos, Chand agora passa os dias na
companhia de seus dez filhos, oito netos e sete bisnetos.
Depois de desfiar os nomes de todos eles para mim, disse que
não sou o primeiro cientista que visita sua cidade. Outros já
apareceram com perguntas similares, e não faz muito tempo.

À frente do estudo do NIA estava Mary Ganguli, indiana,


psiquiatra da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia (em
colaboração com Vijay Chandra e colegas do Centro de
Pesquisa do Envelhecimento do Departamento de Medicina
Comunitária do Instituto de Ciências Médicas da Índia). Ela
teve que remodelar seu trabalho. O estudo requeria um grupo
de pessoas idosas, em uma região onde muitos não
soubessem sua idade real, e também históricos familiares em
uma comunidade em que os registros médicos praticamente
inexistissem e testes de cognição em uma área onde poucos
tivessem chegado alguma vez a pegar papel e caneta ou a
acompanhar um calendário romano ou hindu. Isso nos levou
do reino dos telefones e das contas bancárias para o tempo
dos espíritos e da contação de histórias em volta da fogueira.
Era, no fundo, um ato radical de aprender desaprendendo, de
avançar recuando.
“Eles têm as mesmas funções cognitivas das pessoas
instruídas”, explicou Ganguli, por telefone. “A questão é
descobrir uma maneira razoável de acessá-las. É importante,
porque podemos ter aprendido tudo o que aprendemos, ou a
maior parte do que aprendemos, estudando apenas os fatores
de risco para demência de pessoas brancas de países ricos.”
Para superar a disparidade cultural e educacional, a
equipe de Ganguli concebeu testes de cognição “adequados à
cultura”. Por exemplo, como os aldeões falam um dialeto
fonético do hindi, foram solicitados a repetir certos sons em
vez de ler ou escrever. Perguntas envolvendo cálculos mentais
aritméticos, como a tarefa de subtrair sete que apresentei no
capítulo 4, foram personalizadas e viraram questões sobre
rúpias e tarifas de ônibus locais. Como adaptação da tarefa-
padrão “escreva uma frase”, os pesquisadores pediram aos
participantes “diga algo” – qualquer coisa que permitisse
medir a capacidade de gerar um pensamento completo.
Um perplexo “o que eu devo dizer?” era resposta comum
e, segundo escreveu Ganguli, costumava originar um “diálogo
estranho e sem sentido entre entrevistador e entrevistado”. A
experiência resultava numa versão “me conte alguma coisa
sobre a sua casa”. Mesmo a ideia de se submeter a um teste
era estranha à maioria deles. Quando se pedia que eles
memorizassem uma lista de palavras, a maioria dos aldeões
ria e perguntava: “Para quê?”. Quando se contava uma
história a eles e se pedia que a repetissem, muitos diziam:
“Você chama isso uma história? Deixe-me contar-lhe uma
história!”. Então, embelezavam a história original com grande
talento dramático. Quando os entrevistadores insistiam para
que seguissem as regras, eles muitas vezes perguntavam, com
uma surpresa sincera: “Para quê?”.
A certa altura, a equipe entrou com algo chamado Boston
Naming Test [teste de nomeação de Boston], uma avaliação
neuropsicológica na qual o candidato é apresentado a uma
série de desenhos lineares de vários objetos – um barco, um
apito, um canguru – e tem que dizer o nome deles. Mas os
tais objetos eram estranhos aos aldeões. Alguns tinham até
dificuldades com a própria noção de desenho e começavam a
examinar o papel para entender melhor. Então, Ganguli
decidiu usar modelos em 3-D. Um deles era uma miniatura de
árvore, que um membro da equipe dela havia comprado num
museu infantil em Pittsburgh. Para evitar confusão, ele cortou
a base de madeira fora antes de mandá-la para Ganguli.
— Muito bem, o que é isso? — ela perguntou ao lhes
apresentar a miniatura.
— Brócolis — foi a resposta de um deles.
Ficou claro que era necessária uma abordagem diferente,
então ela decidiu concentrar-se na capacidade de seus
sujeitos de desempenhar funções normais do dia a dia. Não se
espera muito desses cidadãos idosos – cozinhar, trabalhar a
terra e cuidar do fogo são coisas que passam a ser feitas por
membros mais jovens da família. As noras são especialmente
exigidas para cuidar deles. “A certa idade, muitas das
mulheres passam as chaves da despensa para suas filhas mais
velhas”, Ganguli explicou, “então se sentam e descansam.
Elas se tornam senhoras do lazer, quando têm como bancar
isso e se têm filhas suficientes que façam todo o trabalho”.
Esses idosos têm algumas responsabilidades, como cuidar
dos netos e supervisionar festas e casamentos; então, a equipe
concebeu um novo sistema de pontuação tendo por base
perguntas como “ele expõe sua opinião em questões
familiares importantes?”, “ela se lembra de festas
importantes como Holi, Diwali?”, “ele alguma vez se perdeu
andando pela aldeia?”. Os resultados confirmaram o que
muitos já haviam afirmado. Havia um nível curiosamente
baixo de Alzheimer na aldeia.
Foi a BBC que me alertou para essa história. Em fevereiro
de 2010, ela publicou um artigo com o título “Aldeia Indiana
tem a chave para vencer a demência”; no texto, o estilo de
vida notavelmente saudável dos moradores de Ballabgarh foi
apontado como razão de seus baixos índices. “As pessoas de
Ballabgarh são saudáveis num nível incomum”, anunciava. “É
uma comunidade agrícola, então a maior parte deles é
fisicamente ativa e a maioria tem uma dieta vegetariana de
pouca gordura. A obesidade é praticamente desconhecida. A
vida nessa fértil comunidade agrícola também tem baixo nível
de estresse, e o apoio da família ainda é forte, ao contrário do
que ocorre em outras partes mais urbanas da Índia.”
Ganguli, por sua vez, contou uma história diferente.
Apesar de todo o esforço feito para desenvolver com cuidado
as ferramentas de avaliação, a intuição dela era de que algo
estava deslocado – que acreditar que existia um agente
protetor, esquivo, camuflado de algum modo em meio às
vicissitudes da vida em Ballabgarh era algo ditado apenas pela
vontade de acreditar que existia. Havia excesso de
questionamentos do tipo “e se” e pouquíssimas respostas
definitivas. A dieta dos aldeões, por exemplo, consiste
principalmente de pães achatados de trigo integral, lentilhas,
vegetais e iogurte. Como todos na vila comem isso, fica
impossível dizer se faz alguma diferença. A ideia de uma vida
livre de estresse em Ballabgarh também parece fantasiosa. A
subsistência dos aldeões depende de um clima caprichoso, e a
seca e as safras fracassadas dão à agricultura local uma taxa
de suicídios notoriamente alta. De fato, em minha visita,
Chand explicou que o governo indiano promove outro ataque
ao seu ganha-pão, comprando barato terras agrícolas e
urbanizando-as para investidores estrangeiros. Sua única
esperança de sobreviver como setor é aumentar a
produtividade – portanto, todo dia, segundo Chand, eles
rezam, com os nervos à flor da pele, para que “os deuses
façam chover”.
Até hoje, Ganguli reflete sobre o que mais poderia ser. É
uma incognita se a atividade física é algo que os protege,
trata-se de algo não avaliado pelo estudo – embora Ganguli
dê maior crédito a essa possibilidade que a qualquer outra. “É
muito possível. É uma comunidade ativa. Eles vão a pé para
todos os lugares. Não têm carro. Quando jovens, muitos
trabalhavam na terra, o que constitui um esforço físico, então
isso pode ser um fator protetor.” Chand contou que passava
de dez a doze horas por dia arando; às vezes a família dele até
dormia no campo. “E sabemos que tudo o que é bom para o
coração é bom para o cérebro. O problema – e tenho certeza
de que você já se deparou com isso – é que a patologia do
Alzheimer começa no cérebro quando somos muito mais
jovens, décadas antes da manifestação dos sintomas.
Teríamos que realizar um teste em que metade dos aldeões
mais jovens seguissem o mesmo protocolo de exercícios pelos
quarenta ou cinquenta anos seguintes para ver se isso de fato
reduz o risco deles.”
A genética também pode ter um papel. A equipe de
Ganguli genotipou mais de 4 mil aldeões – com idade entre 55
e 95 anos – e descobriu que o gene APOE4 é raro aqui em
comparação com partes mais desenvolvidas do mundo. Mas
mesmo essa explicação tem armadilhas: o APOE4 também
aumenta o risco de doença cardíaca; será que os portadores de
APOE4 morreram de doença cardíaca antes de manifestar
sintomas de Alzheimer? O que levanta outra questão: será que
tudo isso não seria apenas em função da baixa expectativa de
vida da Índia, que, segundo a última aferição, é de 62 anos em
média?
Para compreender a resposta, é importante saber a
diferença entre prevalência e incidência de uma doença.
Prevalência é a proporção de pessoas que têm a doença em
qualquer período: uma espécie de instantâneo da população. A
incidência é a taxa de ocorrência de novos casos da doença na
população em determinado período de tempo: um ano, por
exemplo. A relação entre incidência e prevalência é a duração
– e, para o Alzheimer, é a duração da sobrevivência. Portanto,
duas populações podem ter a mesma incidência de Alzheimer,
mas a prevalência será maior na população que viver mais
tempo.
No Ocidente, mantemos os idosos com boa saúde, o que
significa que podem viver muito tempo com demência. Mas,
na Índia e em outros países em desenvolvimento, influências
culturais podem impedir esse tipo de cuidados sustentados
com a saúde. Os filhos geralmente mantêm os pais em casa,
fazem todas as tarefas da casa, tratam de alimentá-los, dar
banho e cuidam se eles adoecem. Como me explicou o
primogênito de Chand: “Desde que começamos a andar, desde
o primeiro momento em que nossos pais seguram nossa mão,
é nosso dever cuidar deles. Quando adoecem, precisam de
nossa mão, de nosso apoio – não importa quão doentes
fiquem. Essa é a nossa cultura”. Portanto, em vez de ser fruto
da baixa expectativa de vida, é provável que o fato de haver
poucos relatos – devido às baixas expectativas dos idosos de
Ballabgarh e ao nível sem paralelo de respeito e de cuidado
que recebem dos jovens – tenha ocultado muitos casos de
Alzheimer no estudo de Ganguli.
Gostei da maneira pela qual Ganguli via essa charada.
Lembrou-me de algo que eu havia quase esquecido. A ciência
é confusa, suas ferramentas são sempre incompletas. No
laboratório vivemos em grande parte isolados disso. Tudo já
vem muito bem embalado, como se fossem aqueles kits de
móveis estilo Ikea. Se algo não funciona, em geral a culpa é do
cientista. E, quando alguma ferramenta não está à altura do
desafio, com frequência aguardamos que chegue alguma que
esteja. Forçamos os limites a partir do conforto de linhas
claramente definidas. Mas Ganguli e sua equipe jogaram tudo
isso fora. Voltaram ao básico, ao estilo de Joseph Priestley e
Alfred Russel Wallace – intrépidos exploradores, tateando no
escuro as descobertas que somente essa abordagem pode
proporcionar.
Ela mencionou um estudo similar, realizado em 1995, no
qual pesquisadores compararam a prevalência de Alzheimer
entre afro-americanos que viviam em Indianápolis e
africanos da cidade de Ibadan, Nigéria.[2] O contraste foi forte,
considerando-se que as diferenças genéticas estariam
essencialmente neutralizadas – os afro-americanos haviam
migrado para a América durante o tráfico de escravos
duzentos anos antes, o que provavelmente não é tempo
suficiente para que os casamentos com outros grupos
superem as influências ambientais. E eis que a prevalência do
Alzheimer foi menor na Nigéria que em Indianápolis. De
novo, ninguém sabe de fato por quê. Evidentemente há algo
ambiental em jogo.
Outro relatório, publicado alguns anos antes pelo mesmo
grupo, sustenta essa suspeita. Eles estudaram uma população
de nativos cree de Winnipeg, em Manitoba.[3] É no Canadá,
certo, mas os nativos cree vivem em reservas independentes,
com cultura e tradição próprias. A maior parte dos homens
continua caçando e pescando até idade bem avançada. Muitas
das mulheres preservam o interesse por atividades de
artesanato elaborado, como escultura e trabalhos com penas.
Eles também abraçaram a sociedade moderna (as tendas
pontudas de pele de búfalo servem apenas para exibição), e
mesmo assim a prevalência de Alzheimer se mantém
incomumente baixa. Se há guardião não descoberto em algum
lugar de seu ambiente, a “impressão mais impactante”,
observa o relatório, é a “continuidade das atividades dos
nativos idosos”. Em outras palavras, mantenha-se ativo.
Mantenha-se ocupado.
Rejeitar diferenças culturais também tem consequências.
Um estudo de 1996, publicado pelo Instituto Nacional do
Envelhecimento, intitulado “Prevalência da demência em
homens japoneses americanos idosos no Havaí”, descobriu
que japoneses idosos vivendo nos Estados Unidos têm índices
mais elevados de Alzheimer que os que vivem no Japão.[4]
Cerca de 4 mil participantes com idade entre 71 e 93 anos
estiveram envolvidos, o que é impressionante mesmo para os
padrões de hoje. Embora a causa da discrepância nunca tenha
sido determinada, os pesquisadores a atribuíram em grande
medida à dieta ocidental – ainda mais porque os índices de
Alzheimer no Japão aumentaram muito desde a gradual
ocidentalização da dieta do país. “A genética carrega a arma, o
estilo de vida puxa o gatilho” é um adágio popular da
biologia. Ele concilia a discussão sobre natureza versus
alimentação, e cada um desses estudos é um poderoso
lembrete disso.
Antes de sair de Ballabgarh, vi outro grupo de idosos
sentados em círculo debaixo de um abrigo de madeira.
Estavam jogando cartas, rindo, felizes, enquanto seus filhos
trabalhavam nos hectares de arrozais ao redor. A despeito de
tantas incertezas, definitivamente pareciam fazer o que era
certo.
Enquanto a procura por essa “alguma coisa” continua, a
pesquisa do tempero indiano cúrcuma, comumente usado no
pó de curry, floresceu. Essa especiaria, derivada das raízes da
Curcuma longa, planta de flores amarelas, nativa das florestas
de monções do Sudeste Asiático, possui surpreendentes
propriedades terapêuticas, que podem ajudar a explicar os
baixos índices de Alzheimer da Índia.
No início da década de 2000, nutricionistas notaram que o
ingrediente mais ativo da cúrcuma, composto conhecido como
curcumina, desmanchava os agregados de beta-amiloide
numa placa de Petri.[5] Alguns anos mais tarde, Fusheng
Yang, neurologista da Universidade da Califórnia, em Los
Angeles, alimentou ratos de Alzheimer com curcumina e
mostrou que ela de fato entrava no cérebro e destruía placas.
[6] Testes posteriores constataram que a curcumina pode até
interromper a formação de emaranhados. Dando sequência a
esse trabalho, em 2013, Muaz Belviranli, da Universidade
Selçuk, na Turquia, demonstrou que a curcumina oferecida a
ratos idosos melhorava a memória espacial deles e reduzia o
dano celular associado ao envelhecimento.[7] Até o presente
momento, há mais de estudos publicados com achados
similares, e os pesquisadores passaram a última década
tentando reproduzir em humanos os efeitos.
Os resultados, infelizmente, continuam especulativos. Em
2006, pesquisadores da Universidade Nacional de Singapura
testaram 1.010 asiáticos idosos – chineses, malaios e indianos
–, com idade entre 60 e 93 anos, e descobriram que aqueles
que comiam curry “com frequência ou muito
frequentemente” tiveram pontuação mais alta em testes
cognitivos do que aqueles que “nunca ou raramente” o
faziam.[8] Com uma faixa de idade tão ampla e uma mistura
étnica tão diversificada, é difícil excluir outras influências. Os
dados de pacientes com Alzheimer têm sido igualmente
ambíguos, com apenas alguns poucos estudos mostrando
efeitos positivos. Não obstante, como a maior parte das
pesquisas com humanos têm medido os efeitos da curcumina
em meses, não em anos, a evidência a partir de modelos de
células e de animais não precisa ser descartada. Na realidade,
muitos cientistas acreditam que o principal obstáculo é a
transitoriedade da especiaria: como a curcumina não é bem
absorvida pelo sangue (cerca de 60% dela é excretada nas
fezes), resta a questão de se ela teria impacto maior caso seus
níveis no sangue pudessem ser elevados e mantidos.
Mark Taylor, químico da Universidade de Lancaster, na
Inglaterra, agora tenta desenvolver métodos para ligar a
curcumina à superfície de nanopartículas: uma forma de
nanotecnologia que usa moléculas de lipídios, proteínas, ferro
e até mesmo ouro.[9] Esperase que a assim chamada
nanocurcumina aumente a absorção de curcumina no corpo,
permitindo que maior quantidade dela chegue ao cérebro e
opere sua magia. Se concluirmos que a curcumina protege a
população de Ballabgarh do Alzheimer, deveremos olhar em
retrospecto, maravilhados, para as medidas que empregamos
a fim de simular algo tão simples.
Na realidade, Chand e seus companheiros idosos
consomem cúrcuma com frequência. Na Índia, o consumo
médio de curcumina é de 80 a 200 miligramas por dia (eu, por
exemplo, não consigo lembrar qual foi a última vez que comi
uma refeição que contivesse esse ingrediente). Em testes
clínicos, pesquisadores usaram doses de até 4 gramas por dia,
durante seis a doze meses. Porém, quando comparado com
um hábito cultural da vida inteira, mesmo essa dose pode ser
muito pequena e ministrada tarde demais; portanto, é difícil
chegar a alguma conclusão mais firme a respeito do valor
terapêutico da curcumina – serão necessários testes mais
amplos, de maiores duração e sofisticação. Mesmo assim,
Ganguli contou-me que a evidência é encorajadora, e ela é por
natureza tão cética quanto poderia ser.

Essa história fala de uma verdade mais elevada, que não foi
suficientemente enfatizada. A ciência não busca provar
hipóteses; procura refutá-las. Todo achado tem outros
inúmeros achados anteriores, intimamente relacionados com
ele, e cada um foi refutado, aprimorando a narrativa
científica. Mesmo descobertas completamente novas têm que
ser falíveis em algum aspecto, prontas para ser atualizadas
quando surgir uma ideia melhor. A ciência orbita a verdade,
mas não reside nela. O filósofo do século XX Karl Popper
compreendeu isso melhor que ninguém. Ele é famoso por ter
proclamado que uma descoberta “deve ser refutável – e, na
medida em que não for refutável, não estará falando da
realidade”.[10] Eusempre preferi outra coisa que ele disse: “A
ciência deve começar com mitos e com a crítica dos mitos”.
Será que a sensação de que o estilo de vida de Chand e dos
outros idosos é um fator de proteção contra o Alzheimer não
passa de uma sensação, uma especulação, um mito?
Possivelmente. Apenas quando Ganguli e outros tiverem
refutado e criticado o suficiente é que teremos certeza. O fato
de os cientistas agora vasculharem o mundo atrás de
respostas me enche de esperança. Mostra como estamos
dispostos a ir longe.
21

PISTAS DA COLÔMBIA

A natureza nunca traça uma linha sem a borrar.


Sir Winston Churchill, Great Contemporaries, 1937

O avião fez um pouso suave e foi desacelerando até os


terminais do aeroporto José María Córdova. Recolhi minha
mala e peguei um ônibus para o noroeste de Medellín,
segunda maior cidade da Colômbia. Um lugar de gente que
ama café, é fanática por futebol e sente grande orgulho do
país. É também a nação que abriga a maior população de
vítimas de Alzheimer do planeta.
Ao longo de três séculos, cerca de 5 mil pessoas
distribuídas entre 25 famílias colombianas foram afetadas.
Elas têm o que os habitantes locais chamam la bobera [a
bobeira]. Na realidade, possuem uma mutação genética que é
agora reconhecida como a causa mais comum da
manifestação precoce do Alzheimer: a mutação Paisa, que tem
o nome das pessoas da região. Esse maldito DNA surgiu da
obscuridade para o reconhecimento global em 1996, depois de
identificado por uma equipe de pesquisadores americanos.[1] E
foi um jovem neurologista colombiano chamado Francisco
Lopera que descobriu as famílias – e se arriscou muito para
ajudá-las.
Como neurologista estagiário na Universidade de
Medellín, em Antioquia, Lopera não tinha certeza de quais
eram seus interesses. Então, um dia, em 1984, um homem de
47 anos, de Belmira, pacata cidade nas montanhas próximas,
entrou no escritório de Lopera com uma história bizarra.
Havia sido afetado por uma perda de memória estranha,
contou. O homem – vamos chamá-lo de senhor Rodríguez –
acreditava tratar-se de uma maldición, um feitiço que atingia
naquele momento outras nove pessoas de sua família. Ele
procurara curandeiros locais e tentara poções e tônicos, mas
sem resultado. Agora procurava a ajuda de Lopera como
último recurso, pois muitas pessoas da cidade ainda
mantinham superstições e acreditavam que fosse alguma
forma de represália paranormal. A família devia ter feito
alguma maldade. Talvez tivessem encostado na “árvore ruim”
ou roubado algo da igreja. Lopera, porém, insistiu para que
Rodríguez descartasse tudo isso e foi com ele para Belmira a
fim de examinar o resto de sua família.
Quando voltou de lá, ainda não tinha certeza do
diagnóstico. Pouco depois, foi visitado por uma mulher da
mesma idade, de outra cidade de montanha, chamada
Angostura, onde setenta pessoas haviam sido afetadas pela
mesma coisa. Em seguida, outros catorze casos surgiram na
cidade de Yarumal, a menos de 20 quilômetros de distância.
Lopera ainda não sabia que se tratava de Alzheimer. Essa
certeza se deu em 1995, quando um homem de Angostura
doou seu cérebro à universidade, e Lopera, junto com Alison
Goate (nossa geneticista heroína do capítulo 5), descobriu que
não só estava cheio de placas e emaranhados, mas que
abrigava outra mutação genética a ser acrescentada à
crescente lista.
Com isso, Lopera informou todas as famílias a respeito da
verdadeira causa da maldición. Disse-lhes que em breve
receberiam em casa a visita de muitos cientistas americanos e
de outras partes do mundo. Ao fornecerem amostras de
sangue e realizarem testes de memória, disse ele, ajudariam a
si, mas também à pesquisa de uma doença que, para seu
espanto, estava presentemente tomando o planeta.
No entanto, aqui não era a sala de estar de Carol Jennings.
A guerrilha era um problema concreto nessa parte da
Colômbia. As Farc, grupo terrorista de esquerda, traficavam
drogas e assassinavam pessoas havia cinquenta anos. Seus
métodos “revolucionários” envolviam sequestros, ataques a
civis, uso de crianças como soldados e assassinato de
indígenas – e tudo isso impedia a Colômbia de crescer e se
tornar uma sociedade próspera e livre. Em algumas regiões, a
violência era tamanha que muitas pessoas fugiam para a
periferia da própria Medellín. Lopera tomou todas as
precauções possíveis e com frequência mandava batedores
antes dele para poder se reunir em paz com as famílias.
Nem sempre funcionou, é claro. Durante uma incursão,
uma enfermeira foi sequestrada pelos guerrilheiros e ficou
retida oito dias. Por incrível que pareça, foi solta e permitiram
que seguisse adiante – o chefe do grupo acabou convencido de
que a própria mãe tinha Alzheimer. Mas o alívio não foi além
disso, então Lopera e sua equipe tiveram que parar de visitar
cidades como Angostura. Somente em meados da década de
2000 os cientistas se aventuraram de novo, quando o
presidente conservador Álvaro Uribe – cujo próprio pai havia
sido morto pelas Farc – usou os militares para forçar a
guerrilha a se retirar (hoje, as políticas de Uribe tornaram a
Colômbia um local seguro para investimento estrangeiro, o
que melhorou muito a economia do país). Por fim, Lopera
reuniu dados suficientes para transformar esse grupo de la
bobera em um dos grupos de pacientes com Alzheimer mais
esclarecedores.
Carlos Díaz era um desses pacientes. Quando não estava
consertando carros como mecânico, polia seu caminhão
favorito e assistia a partidas futebol com seus dois filhos e
suas quatro filhas. A esposa, María, o via como um homem
com sólida ética de trabalho e muito animado; entretanto,
quando Carlos completou 47 anos, tudo mudou. “Ele começou
a olhar para mim como se estivesse perdido”, contou-me
María em sua casa nas montanhas dos arredores de Medellín.
Eu viajara para lá junto com Lucía Madrigal, psicóloga que
trabalha com Lopera desde o início, e Gabriel Aristizábal, meu
intérprete. “Um dia, ele foi lá fora limpar o caminhão e andou
mais de 25 quarteirões. Se não tivéssemos ido atrás,
provavelmente acabaria no meio das montanhas. Para ser
honesta, achei que era algo sobrenatural. Coisas estranhas
estavam acontecendo em casa: as luzes apagavam, as coisas
viviam mudando de lugar. Então, fiquei cuidando dele, porque
não era um paciente difícil.”
María transmitia uma calma diferente – uma força, uma
armadura –, que logo foi esclarecida. No quarto ao lado, sua
filha de 45 anos de idade, Alejandra, foi informada de minha
visita. Ela também tinha Alzheimer – assim como uma de
suas irmãs, Camila, que morrera havia um mês. A providência
ainda revelaria quem mais na família tinha Alzheimer. Seis
dos doze irmãos de Carlos haviam sido afetados, todos
adoeceram por volta dos 40 e poucos anos. Embora Maria
agora aceite isso como doença, seus filhos não aceitam.
Quando Camila morreu, eles convenceram suas irmãs a mudar
de religião – da católica para a protestante –, na esperança de
que o espírito que atormentasse a família fosse agora
pacificado e permitisse que a doença morresse junto com
Camila.
Enquanto María falava, Alejandra apareceu junto à porta e
caminhou lentamente para se sentar à minha frente. Ela
ficara um tempo do lado de fora da casa conversando com
Madrigal, que mais tarde me contou que Alejandra de uns
tempos para cá havia ficado agitada, até agressiva. Uns dias
antes, tentara estrangular a mãe; por isso, havia sido
importante avaliar seu ânimo antes de me apresentar a ela.
Não que Alejandra parecesse particularmente perigosa. Com
cara de bebê e olhar inocente, olhava para mim mais com
curiosidade que com desconfiança.
“Tentei de tudo aqui”, disse ela a mim num cochicho
abafado; então, perguntou: “Por que está acontecendo isso em
meu cérebro? O doutor disse que é porque estou mudando…
Ontem eu estava pensando numas coisas e de repente me deu
um branco… É assim mesmo? Isso é normal?”. Eu garanti a
ela que os cientistas estavam fazendo tudo o que podiam. Ela
reagiu com um olhar que eu não consegui decifrar direito: um
olhar parado que não sugeria nem apreensão nem confusão.
Gabriel repetiu o que eu havia dito usando palavras
diferentes, mas foi como se ele também precisasse de um
tradutor para transpor aquela barreira. Embora a memória
falhasse, a linguagem claramente era a preocupação mais
premente de Alejandra.
Depois de um longo silêncio, ela disse: “Certo… Desculpe.
As palavras estão quase vindo… mas não vêm… É como se eu
tivesse um chiclete, e as palavras grudassem nele… Eu quero
falar direito de novo… Quero que as minhas palavras saiam
como um vômito; com vômito é fácil, mas com as palavras
não”. Então, ela olhou bem em meus olhos. “Eu me vejo como
um bebê, um bebê tentando aprender de novo. É como eu me
sinto.”
O E280A, a mutação Paisa, provavelmente entrou na
Colômbia por meio da imigração espanhola; 13 das 25 famílias
podem ter sua ascendência rastreada até um conquistador
espanhol do século XVII.[2] Os portadores da mutação são
únicos por várias razões. Alguns pacientes experimentam
epilepsia, assim como um distúrbio do movimento chamado
ataxia cerebral. Eles têm dificuldade especialmente em se
lembrar de rostos. E ficam cheios daquilo que é conhecido
como placa de “lã de algodão” – estruturas grandes, em
forma de bola, que desalojam completamente as regiões do
cérebro próximas. Além disso, as imagens cerebrais revelam
uma notória hiperativação do hipocampo, visível anos antes
que a memória falhe, como se o hipocampo soubesse o que
está por vir e já começasse a trabalhar mais para se proteger,
embora não se saiba se os portadores da mutação Paisa
percebem isso nem como o percebem. O grau de instrução não
parece retardar os sintomas, leva apenas a um diagnóstico
antecipado. E os pacientes declinam com rapidez e, em geral,
morrem em quatro anos, em vez dos oito a dez da média.
Carlos tinha apenas 50 anos quando morreu. Nos meses
que antecederam sua morte, ficou a maior parte do tempo de
cama, mas podia às vezes ser encontrado sentado num canto,
mascando um pedaço de cana-de-açúcar. Quando perguntei a
Madrigal se essas famílias recebiam alguma ajuda adicional
do governo, ela riu.
— Não — disse ela. — Bem-vindo à América Latina.

“Olhe para isso.” Lopera girou a cadeira e virou a tela do


computador em minha direção. “Descobrimos que os
portadores da mutação Paisa mostram mudanças no cérebro e
sinais de Alzheimer em seu sangue já aos 9 anos de idade.
Ainda crianças.” Ele falou com um sotaque hispânico lento,
cantado, e transpirava uma disposição afetuosa, que eu passei
a esperar de todos os colombianos. (Quando entrei em contato
com ele para a entrevista, mandou-me uma lista com uma
semana inteira de agendamentos de visitas a pacientes e idas
a laboratórios.) Também havia algo íntimo na maneira como
ele falava das famílias colombianas. Talvez fosse devido a sua
juventude, vivida em circunstâncias similares: como filho de
um agricultor e como um de dezesseis irmãos que
enfrentaram uma dura pobreza e um futuro incerto. “Com
esse tipo de população”, continuou, “podemos estudar a
evolução natural da doença antes que o cérebro esteja
completamente destruído”.
Lopera agora se vê numa posição única. Para o propósito
de testar novas drogas, o grupo colombiano desperta a inveja
de cientistas ao redor do mundo. Em nenhum outro lugar há
tantas pessoas, tão densamente reunidas num mesmo local,
ligadas inequivocamente ao Alzheimer. É mais que um
laboratório natural; trata-se de um complexo manufatureiro
natural. Entre os primeiros a reconhecer isso estavam a
Genentech, empresa de biotecnologia baseada na Califórnia, e
o Banner Alzheimer’s Institute, no Arizona. Em 2013, eles
deram início a um estudo de cinco anos sobre prevenção,
usando uma droga chamada Crenezumab – um novo
anticorpo destinado a limpar múltiplas formas de amiloide. Se
funcionar, os colombianos serão os primeiros a recebê-lo.
“Daremos a pessoas que têm o mais elevado risco iminente de
Alzheimer acesso a tratamento que eles de outro modo não
teriam”, disse Eric Reiman, executivo do Banner Alzheimer’s
Institute, ao New York Times.[3]
Muitos dos participantes estão com 30 anos, faixa de
idade que Lopera considera viável para testes de prevenção.
Como Henrik Zetterberg e agora muitos outros, ele acha que a
maior parte dos testes clínicos tem sido um exercício de
fechar a porta do estábulo depois que o cavalo já escapou. “O
maior problema da pesquisa do Alzheimer é que a indústria
farmacêutica basicamente testa drogas na fase clínica, quando
você já não tem muito mais cérebro. Precisamos trabalhar
aqui”, diz ele, apontando para uma imagem de cérebro de
uma pessoa de 30 anos que mostra depósitos esparsos de
amiloide, “quando o cérebro está mais ou menos saudável”.
Como muitos pesquisadores, Lopera usa a estratégia de
Henrik Zetterberg de detecção precoce por meio de
biomarcadores, que viajam no tempo – examinados no
capítulo 8 –, seguida por um intenso regime de terapia
antiamiloide. O bom desse teste é que um resultado negativo
seria quase tão valioso quanto um positivo. Isso porque ele
sabe, inequivocamente, que, se o Crenezumab falhar, terá
algo a ver com o próprio Crenezumab, não com os candidatos
ao teste. Ter tanta margem de manobra significa que ele pode
também ser mais criativo, e seu próximo objetivo é examinar
crianças e jovens Paisa, de 8 a 16 anos de idade, a fim de
construir uma cronologia do Alzheimer como jamais foi feita.
Quando me despedi de Lopera, decidi que vou contatá-lo
daqui a alguns anos. Essa infindável incerteza de minha
investigação me faz sentir como se caçasse uma sombra. E a
investigação dele tem uma conclusão concreta.

No dia seguinte, saí de Medellín e fui até as montanhas.


Subindo por uma estrada sinuosa e íngreme – com Gabriel
dirigindo e discutindo política colombiana com Madrigal –,
nos dirigimos a Belmira, o lar da primeira família conhecida
com mutação Paisa. É uma área de fazendas de gado leiteiro,
onde vacas e chalés brancos em estilo espanhol pontuam a
paisagem, e a luz do sol, batendo diretamente, deixa as
montanhas e tudo em volta com um verde vivo, quase
luminescente. Passamos por motociclistas transportando
cargas precariamente equilibradas e por chivas (ônibus
coloridos sem janelas) levando gente de uma cidade a outra.
Por toda parte, cruzes de madeira e estátuas da Virgem Maria,
e, 2.600 metros acima do nível do mar, uma vista ilimitada da
cidade ganhou forma lá embaixo.
Em duas horas, chegamos a Belmira, um agrupamento de
casas de construção rústica em volta de uma igreja alta, no
fundo de um vale andino de encostas íngremes e cobertas de
vegetação. Ao entrarmos a pé por um pequeno portão de
madeira, fomos recebidos por seis cães, oito gatos e um
homem baixo, atarracado, que avançava no meio deles.
Miguel Rodríguez, de 47 anos, mora lá com a esposa e dois
filhos. A casa da família Rodríguez é ampla, térrea, com vários
quartos, todos adornados por rosários e objetos da fé católica,
separados por um grande pátio. O jardim estava enfeitado por
flores em vasos e cortado por faixas de terra onde a família
planta batata, milho, cenoura e coentro.
Miguel começou a apresentar sintomas severos há três
anos. Ele e doze irmãos são a prole do sr. Rodríguez, o
primeiro paciente de Lopera. Até agora, um irmão morreu da
doença, e dois outros, no momento, estão afetados. Apertei a
mão de Miguel e me desculpei, em espanhol, pelo meu pouco
domínio da língua. Ele deu um sorriso amplo e soltou uma
risada bonachona. Sua mulher, Laura, apareceu e nos fez
entrar na sala. Ela precisou conduzir Miguel até a cadeira; ele
se movimentava com um passo arrastado e parecia com pouca
noção do ambiente à volta. Laura, agora com 45 anos, tinha 19
quando se casou com Miguel. Ela contou que ele trabalhava
com gado e nunca se queixou da saúde. Começou a notar a
doença quando o viu falar sozinho diante do espelho e repetir
o que ele mesmo dizia. Um dia, lembra, ele estava resfriado e
limpando o nariz, mas no mesmo instante em que colocava o
lenço no bolso já o tirava de novo para usá-lo outra vez; o
ciclo era tão incessante que ela teve que tirar o lenço dele para
que não ficasse com o nariz machucado.
“Quando acorda de manhã, ele esquece onde é o
banheiro”, diz ela, enquanto os demais membros da família
juntam-se ao grupo. Dois irmãos de Miguel estavam ali,
assim como o filho, a filha e a nova nora. Ele pareceu
vagamente ciente de que nossa conversa era a respeito dele,
mas Laura me garantiu que isso não era problema. E ele,
olhando para mim com uma espécie de afeto encabulado, de
repente apontou para uma imagem de Jesus Cristo
emoldurada na parede.
— Ele é o chefe.
— Eu sei — eu disse, sorrindo.
— Ele está ficando um pouco agressivo — prosseguiu
Laura.
— Isso é mentira — cortou Miguel na mesma hora.
— Às vezes eu não entendo o que ele diz…
— Não, não, não — proclamou ele.
— O que você gostaria de fazer agora? — perguntei,
querendo aliviar o clima.
— Eu trabalho… vou para o meu emprego… É isso —
replicou, ainda sorridente.
Laura balançou a cabeça.
— Ele parou de trabalhar há cinco anos. Agora fica
simplesmente por aí sentado e dormindo. Ele é bem fácil de
lidar. Às vezes se perde.
— Não consigo suportar — acrescentou a filha Isabel. —
Meu pai era feliz de verdade. Ele sorria para todo mundo.
Adorava jogar futebol. Agora não consegue fazer nada.
O irmão mais novo de Miguel, Daniel, entra na conversa.
— É cruel, triste, porque a família ficou sem nada, e são
eles que mais sofrem. Ele não sabe o que está acontecendo
consigo mesmo. Virou uma espécie de criança peso pesado.
Duas das irmãs de Miguel participam do teste de
Crenezumab de Lopera. Faz nove meses que tomam a droga.
Os resultados estão previstos para 2020, e segundo Lopera
não houve mudanças discerníveis em seus sintomas. Ansioso
por informações, Daniel faz uma pergunta direta: com base
em toda a pesquisa, quais as chances de existir cura num
futuro próximo?
Pensei um momento antes de responder. Então,
levantando a cabeça, expliquei que havia mais motivos de
esperança agora do que já houve no passado. Graças a famílias
como a sua, disse eu, aprendemos mais nos últimos dez anos
que nos cem anteriores. Contei-lhe com que rapidez estão
sendo feitas descobertas agora e expliquei por que a
comunidade colombiana pode ter a chave para descobrir a
melhor droga possível. Também disse que a próxima geração
de drogas provavelmente não vai ajudar seu irmão, mas pode
muito bem ajudar seus filhos. Em relação ao prazo, dei-lhe o
que considerei a estimativa mais ambiciosa e, ainda assim,
realista: dez anos.
Ele assentiu lentamente. “Obrigado. Obrigado por vir até
aqui. Para ser franco, não tenho dinheiro para lhe pagar. Mas,
antes de ir embora, você tem que dar um passeio com meu
cavalo.”

Na história das várias gerações da família Buendía, do escritor


colombiano Gabriel García Márquez – no livro Cem anos de
solidão, publicado em 1967 –, descreve-se a maldição de
Macondo, uma cidade ficcional cujos habitantes ficam
abalados ao perder “o nome e a noção das coisas”. Essa
perturbação é tão similar ao Alzheimer que não há como não
pensar que o autor tenha passado algum tempo com as
pessoas de Belmira, Yarumal e Angostura e que tivesse um
considerável entendimento do distúrbio muito antes que o
resto do mundo ficasse sabendo. Eis apenas uma passagem:

Quando seu pai lhe comunicou o seu pavor por ter-se esquecido
até dos fatos mais impressionantes da sua infância, Aureliano
lhe explicou o seu método, e José Arcadio Buendía o pôs em
prática para toda a casa e mais tarde o impôs a todo o povoado.
Com um pincel cheio de tinta, marcou cada coisa com o seu
nome: mesa, cadeira, relógio, porta, parede, cama, panela. Foi ao
curral e marcou os animais e as plantas: vaca, cabrito, porco,
galinha, aipim, taioba, bananeira. Pouco a pouco, estudando as
infinitas possibilidades do esquecimento, percebeu que podia
chegar um dia em que se reconhecessem as coisas pelas suas
inscrições, mas não se recordasse a sua utilidade. Então foi mais
explícito. O letreiro que pendurou no cachaço da vaca era uma
amostra exemplar da forma pela qual os habitantes de Macondo
estavam dispostos a lutar contra o esquecimento: Esta é a vaca,
tem-se que ordenhá-la todas as manhãs para que produza o
leite e é preciso ferver para misturá-lo com o café e fazer café
com leite. Assim, continuaram vivendo numa realidade
escorregadia, momentaneamente capturada pelas palavras, mas
que fugiria sem remédio quando esquecessem os valores da letra
escrita.*

Os habitantes de Belmira que conheci certamente estavam


preparados para lutar contra a perda de memória. E, quando
saí da Colômbia, entendi mais uma coisa: que o fato de as
pessoas na Islândia, de um agricultor na Índia e de uma
família na Colômbia terem se juntado à luta era com certeza
um sinal de iminente sucesso. O mundo estava cerrando
fileiras em torno do Alzheimer. Ele não tinha mais onde se
esconder.
22

O LEGADO DO ALZHEIMER

Não cessaremos nunca de explorar


E o fim de toda a nossa exploração
Será chegar ao ponto de partida
E o lugar reconhecer ainda
Como da primeira vez que o vimos.*
T. S. Eliot, Little Gidding, 1942

“Estamos casados há 51 anos. Nós nos casamos em 1947.” A


voz daquele homem velho ecoou dos alto-falantes no estúdio
fracamente iluminado. “Os primeiros sintomas foram perda
de memória. Ela parecia esquecer as coisas…” Ele olhou para
baixo, confuso. “Aos poucos, foi piorando, piorando… Eu
realmente fui até o fim da linha, tinha que acordar de manhã,
dar banho nela, decidir que roupas ela vestiria, vesti-la e,
depois, é claro, aprontar as refeições. Mas a coisa mais triste
é…” Ele parou, a voz fraquejou, e depois que deixou o pesar se
instalar: “É ela não ser mais capaz de falar comigo… É pior
que qualquer outra coisa que eu tenha passado”.
O professor Nick Fox parou o vídeo. “É uma doença
terrível”, disse, em tom solene, voltando-se para a plateia.
Era 24 de abril de 2016. Eu era um dos cerca de cem londrinos
anormalmente silenciosos no Science Museum, assistindo a
um clipe sobre um dos pacientes de Fox. Eram oito da noite; o
museu promoveu um encontro chamado “Perdido em
pensamentos”, um grito mobilizador para quem ainda não
tivesse sido avisado. Agora, na tela atrás de Fox, fotos
enormes de Alois Alzheimer e Auguste Deter pareciam duas
colunas, com a história deles entronizada no monólito da
neurociência.
Fox tem sido um personagem importante para mim. Ele e
sua apadrinhada Natalie Ryan, ambos destacados
neurologistas do Hospital Nacional de Neurologia e
Neurocirurgia de Londres, me passaram o contato de algumas
das famílias com Alzheimer deste livro. Além de cuidar de
pacientes, Fox agora gasta um tempo considerável em
conscientizar o público. Recentemente, fez um
pronunciamento antes da apresentação da peça de Nicola
Wilson, Placas e emaranhados – que retrata a vida de uma
família afetada por demência de manifestação precoce –, e,
no ano passado, promoveu cursos simples pela internet, que
as pessoas podiam acessar para se informar mais a respeito
do distúrbio.
“Uma de cada três pessoas nesta sala terá Alzheimer”,
prosseguiu Fox. “Uma de cada duas irá cuidar de alguém com
Alzheimer.” Fez uma pausa e retomou. “Como sociedade,
caminhamos feito sonâmbulos em relação a isso.”
Portanto, é hora de acordar. Podemos começar
reavaliando nossas prioridades. Mesmo que a doença esteja
agora bem entranhada na consciência coletiva, o Alzheimer
ainda carece de recursos. Só no Reino Unido, o custo total do
Alzheimer é de 23 bilhões de libras por ano – mais que
câncer, doenças cardíacas e infarto somados –, e, por incrível
que pareça, apenas 0,2% disso está sendo efetivamente gasto
em pesquisa. John Trojanowski, pesquisador da Universidade
da Pensilvânia, destacou que os Estados Unidos gastam mais
dinheiro com pipoca, Viagra e cremes antienvelhecimento do
que com pesquisa de Alzheimer. Isso é assustador,
considerando-se que a cada ano são relatados 7,7 milhões de
novos casos (deve haver mais). Parece que um tipo de
esquecimento mais horrível tem lugar em nosso mundo. Nós
estamos nos esquecendo deles.
Se as coisas continuarem assim, os epidemiologistas
estimam que o número total de casos de Alzheimer vai dobrar
a cada vinte anos, transformando a demência na próxima
pandemia global. Nesse caso, os atuais 46 milhões de
pacientes representarão apenas a ponta desse grande iceberg
devastador da sociedade.
Portanto, após um século de pesquisa de Alzheimer, uma
jornada que abrangeu o globo e acarretou com ela um
caleidoscópio de becos sem saída, altas expectativas e
sombrias tragédias, a questão que permanece é a que nos
acompanha desde o início. Qual é o futuro dessa doença
“peculiar”?
Talvez você ache esta resposta um pouco passiva, mas a
expectativa, de momento, é chegar ao ponto em que estamos
hoje com o diabetes. Há um século, o diabetes costumava ser
uma sentença de morte, mas o advento da biologia molecular
e a subsequente criação de insulina humana sintética a partir
de bactérias geneticamente projetadas têm efetivamente
reduzido a doença a um fantasma em relação ao que era
antes. Considerando o quanto o Alzheimer costuma ser de
manifestação tardia, seu fantasma não tem necessidade de se
manter por muito tempo. Pense no seguinte: se o Alzheimer
pudesse ser retardado em apenas um ano, haveria 9 milhões
de pessoas menos com a doença por volta de 2050.[1] Um
atraso de cinco anos, preveem alguns cientistas, de fato
reduziria à metade os atuais 46 milhões de pessoas afetadas,
fazendo que os serviços de saúde poupassem cerca de 600
bilhões de dólares por ano.[2]
E qual seria o perfil desse tratamento? Com base em tudo
o que vimos neste livro, no futuro os médicos talvez não
precisem realizar testes extensivos de memória nem exames
de imagem rigorosos do cérebro. Uma gota de sangue ou um
fio de cabelo poderão prever a época em que nossa mente está
destinadas a descarrilar, e um médico, com uma série de
comprimidos geneticamente projetados à escolha, poderá
saber qual deles administrar para garantir vida longa à saúde
do cérebro. Não ficaremos mais à mercê do que está escrito
em nosso DNA nem seremos obrigados a viver uma existência
espartana. Estaremos, então, diante de um novo desafio, com
o conhecimento seguro de que a memória é intocável.
Enquanto isso, eis o que sabemos. Sabemos que o
Alzheimer é, em grande medida, um distúrbio relacionado à
idade, mas que o envelhecimento, em si e por si, não é a causa
básica. Ao contrário, o Alzheimer é o produto de processos
comuns do envelhecimento normal. Sabemos que as placas e
os emaranhados, por exemplo, são encontrados em idosos
sem que provoquem doenças; só quando alcançam certo
limiar é que desencadeiam a demência plena. Sabemos que
ambos são necessários – embora talvez não suficientes – para
matar neurônios e que as placas aparecem antes dos
emaranhados; portanto, são o alvo mais atraente dos
desenvolvedores de drogas.
Sabemos que a genética é central para a compreensão
dessa doença e que, embora apenas uma pequena minoria
herde os genes para o Alzheimer de manifestação precoce –
genes como PPA e PSEN1 –, muitos de nós possuímos fatores
de risco genéticos que podem inclinar a balança para o lado da
demência, sendo o APOE4 o mais forte deles. Sem dúvida, a
genética do século XXI vai dar uma grande contribuição a essa
história.
Sabemos, por outro lado, que o Alzheimer está sofrendo
uma reforma drástica em seus princípios implícitos. Na
década passada, conforme avançavam os métodos de
conceituar a função do cérebro, passou a ganhar forma uma
compreensão mais holística da doença. A tese talvez mais
esclarecedora a respeito até agora – “A fase celular da doença
de Alzheimer”, de Bart De Strooper e Eric Karran, de 2016 –
argumenta que o advento da “biologia de sistemas”, método
que utiliza sofisticadas estatísticas e computadores muito
potentes, logo vai prever os meios de gerar “uma teoria
celular abrangente do distúrbio”.[3] Aproveitando descobertas
individuais do amplo quadro da biologia celular, da
bioquímica, da genética molecular e da neuroimagem, essa
abordagem pode ter o poder de montar o quebra-cabeça.
Assim como o Projeto Conectoma Humano busca mapear
todas as conexões neurais do cérebro, a biologia de sistemas
pode gerar “um mapa que descreva a evolução da doença de
Alzheimer”, afirmam eles.
A detecção é outro desenvolvimento transformador. Em
vez de colocar o foco na destruição final do cérebro, nossas
lentes giraram 180 graus e apontam para os primeiros sinais
indicadores de um declínio do cérebro. Enquanto escrevia isto,
recebi um estudo mostrando que proteínas no fluido da
lágrima humana podem indicar presença de Alzheimer.[4]
Achados de biomarcadores como esses vão continuar a mover
o centro do alvo para o tratamento na meia-idade, senão
antes. E, embora as contramedidas de estilo de vida ainda
precisem de aprovação unânime, já sabemos que um
crescente número de especialistas está incentivando seu uso
cotidiano. Eu poderia encher um caderno com todos os
processos neuroquímicos que teríamos de reorganizar e
imaginar outra vez. A pesquisa do Alzheimer, o campo
científico antes visto como missão impossível, passou por
uma metamorfose e se tornou a mais nobre das ocupações.
As atitudes também precisam mudar, é claro, pois uma
sociedade envelhecendo pode engendrar tanto derrotismo
quanto posturas desafiadoras. Há uma desconfortável
comparação que vale a pena mencionar aqui: o câncer,
embora cause um número similar de mortes por ano, recebe
em média dez vezes mais recursos que o Alzheimer. Eliminar
o câncer é vital, mas não deveríamos concentrar todos os
esforços numa pandemia para sermos, em seguida,
acometidos pela outra – vencer a cruz para ir de encontro à
espada. A situação é mais sombria ainda quando comparamos
os recursos para Alzheimer com os de HIV/Aids. No início da
década de 1990, houve muito lobby junto ao Congresso
americano para que 10% de seu orçamento de pesquisa fosse
alocado para ajudar os infectados. Consequentemente, ela é
agora uma doença administrável, e o número de mortes caiu
de 45 mil por ano em 1995 para 7 mil em 2013. Mesmo assim,
os EUA não reajustaram o orçamento; e o Alzheimer recebe
menos verbas, embora seja agora um problema bem maior.[5]
Isso não faz sentido. O financiamento à pesquisa deve refletir
o fardo da doença.
Em termos simples, precisamos de mais pesquisa sobre a
biologia de cérebros saudáveis. Todos ficamos maravilhados
com nossa competência para erguer cidades e arranha-céus,
apreciar a arte e a música, compreender os movimentos
planetários e a evolução orgânica, explorar os oceanos e
enviar objetos ao espaço, mas, apesar de todas essas nossas
realizações, ainda não compreendemos como o órgão
responsável por elas funciona – ou por que, com o tempo, ele
enguiça. Conforme a linha entre o Alzheimer e o
envelhecimento for se tornando mais nítida, uma melhor
apreensão do funcionamento interno de um cérebro normal
será crucial para evitar que a idade redunde na doença.

A boa notícia é que as pessoas estão acordando. No Reino


Unido, em 2012, o então primeiro-ministro David Cameron
lançou o “Dementia Challenge” [desafio à demência],
iniciativa governamental comprometida a mais que duplicar
os gastos com a pesquisa do Alzheimer, que eram de 26,6
milhões de libras em 2010, para 66,3 milhões de libras em
2014. Nos Estados Unidos, o Congresso já concordou em
elevar em 50% os recursos para o Alzheimer e aprovou um
aumento de 350 milhões de dólares em seu orçamento de
2016. Na Europa, o setor privado está aderindo a iniciativas
público-privadas como a Prevenção Europeia da Doença de
Alzheimer (European Prevention of Alzheimer’s Disease, ou
EPAD), que pretende criar um registro de 24 mil pessoas para
estudos longitudinais e testes clínicos. E, ao redor do mundo,
grandes farmacêuticas como Johnson & Johnson, Roche e
Novartis estão de volta à negociação, com um investimento de
3,3 bilhões de dólares em pesquisa em 2014, segundo a revista
Forbes – um financiamento privado maior que o realizado em
qualquer um dos últimos dez anos.[6] No fim, tudo se resume
a dinheiro.
A percepção também está mudando. Ouvindo Fox, não
pude deixar de notar as faixas etárias na plateia. Esperava ver
principalmente gente de meia-idade, mães e pais cuidando de
seus pais idosos, talvez. No entanto, aquelas pessoas tinham
entre 18 e 30 anos. Quando perguntei a algumas delas por que
tinham aparecido, vi que era pela mesma razão que me levara
a escrever este livro: saber o que havia acontecido com seus
avós. A campanha de Fox estava funcionando. Uma nova
geração de neurodetetives estava ali, curiosa para descobrir a
verdade.
Certamente foi essa curiosidade que provocou um
movimento crítico não só em relação ao Alzheimer, mas a
todos os domínios da biologia: as CRISPR (clustered regularly
interspaced short palindromic repeats, ou “repetições
palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas”)
eram pouco mais que uma sequência repetitiva de DNA
bacteriano quando foram localizadas por cientistas japoneses
na década de 1980. Em 2007, descobriu-se que elas são, na
realidade, um inteligente sistema de defesa molecular que
protege as bactérias contra ataques de vírus: quando um vírus
ataca, as CRISPR primeiro armazenam um fragmento do DNA
do vírus no genoma bacteriano, registrando a ameaça, depois
usam essa informação para deletar qualquer DNA que tenha a
mesma sequência.
Nos últimos cinco anos, os cientistas viram que as CRISPR
também podem ser usadas como ferramenta para edição de
genes em humanos. Isso porque são compostas por duas
partes: uma enzima chamada Cas9, que deleta o DNA viral, e
uma molécula “guia”, que transporta a Cas9 até a localização
correta no genoma. Ao alterar artificialmente a molécula-
guia, cientistas podem em tese adicionar ou remover as
sequências de DNA que quiserem. A tecnologia está em seus
primórdios, mas o efeito transformador que terá na medicina
é descomunal. Imagine: você vai ao médico e ele encaminha
você a um geneticista, que informa que seu filho tem fibrose
cística, mas que eles simplesmente serão capazes de deletar o
gene causador e substituí-lo por um gene saudável. Vai ser
como se ele nunca tivesse tido a doença. Ou então você entra
numa clínica com um tipo de câncer intratável e inoperável,
mas o geneticista pode usar as CRISPR para editar o DNA de
seu sistema imunológico a fim de que ele localize e destrua as
células malignas. E, é claro, o geneticista talvez explique que
você tem o gene APOE4, que é um forte fator de risco para
Alzheimer, então lhe oferecerá em vez dele um APOE2.
Aproveitando a oportunidade, poderão até lhe oferecer para
verificar e editar outros fatores genéticos de risco para
Alzheimer.
Fãs de cinema já terão estabelecido paralelos com o filme
Gattaca, de 1997, drama futurista em que a tecnologia de
edição de genes alcançou seu auge e, com isso, toda criança
tem seu genoma sequenciado e editado no nascimento, o que
lhe permite uma vida longa e livre de doenças. Não estou
exagerando quando digo que as CRISPR são a primeira via em
direção a um futuro como esse.
Quando esse dia chegar, e ele chegará, haverá sem dúvida
questões éticas em relação a bebês projetados: os pais talvez
queiram modificar genes ligados à inteligência, à força física,
a traços de comportamento, até mesmo a orientação sexual –
o que pode levar a outra narrativa presente em Gattaca, de que
a tecnologia inadvertidamente desencadeie uma nova forma
de preconceito genético e discriminação de carreira, o que o
filósofo Philip Kitcher chama de “laissez-faire eugênico”. Não
será fácil estabelecer os limites, mas, enquanto agirmos com
cautela e integridade, essa realidade deverá continuar
impensável.

Quando a fala de Fox terminou, dei uma volta pelo resto da


exposição. Havia um monte de pesquisadores dinâmicos e
simpáticos mostrando ao público atividades e jogos
relacionados ao Alzheimer. Uma das atividades era um
gigantesco “muro da memória”, no qual as pessoas haviam
escrito sua lembrança mais duradoura. Dei uma olhada em
algumas das afirmações. “Ter estado no deserto do Saara”,
escreveu alguém. “Queimar os pés numa praia na Grécia”,
escreveu outra. “Minha mãe penteando meu cabelo enquanto
eu olhava para um carro azul.”
Numa sala vizinha, pessoas jogavam um velho fliperama
com tema de Alzheimer, salvando células cerebrais virtuais
quando acertavam nas proteínas assassinas beta-amiloide e
TAU. Havia um jogo chamado Operação Alzheimer, um imenso
modelo de DNA de plástico que as pessoas tinham que reparar
pondo e tirando genes. Havia cientistas de células-tronco
mostrando fotos de cérebros numa placa, fisioterapeutas
discutindo o impacto dos esportes e das lesões na cabeça,
neuropsicólogos falando com lirismo de Terry Pratchett e do
Alzheimer visual. E assim por diante. Alois Alzheimer não
acreditaria.
A pesquisa mais encorajadora neste momento é a dos
tratamentos baseados em amiloide. Em agosto de 2016, a
companhia de biotecnologia americana Biogen divulgou
alguns resultados iniciais de testes clínicos para sua nova
droga anticorpos, Aducanumab, destinada a limpar o beta-
amiloide usando as células imunológicas do cérebro. Em 165
pacientes com Alzheimer leve, após um ano de injeções
mensais, a droga reduziu os níveis de beta-amiloide e
desacelerou o declínio cognitivo. Essa notícia também é um
bom prenúncio para as novas drogas inibidoras da BACE da
indústria farmacêutica, projetadas para, antes de tudo, deter o
acúmulo de amiloide. O desafio agora é recriar tais vitórias em
testes mais amplos. Quanto às outras áreas de pesquisa que
ganham ritmo rapidamente – pesquisa de emaranhados,
neurogenética, tecnologia de células-tronco, sangue jovem,
biologia de príons, drogas off-label para o câncer, Alzheimer
visual, influência do estilo de vida –, as perspectivas são boas,
no sentido de que podem tanto proporcionar vislumbres
importantes para afiar a lâmina das terapias antiamiloides
como lançar uma leva de medicamentos especializados para
aqueles que não reagirem a esse tratamento.
Eu não havia planejado escrever um livro que envolvesse
tantas linhas separadas de pensamento e áreas de pesquisa
nem que terminasse de maneira tão aberta. O pragmatismo
em mim acreditava haver apenas um caminho verdadeiro
rumo à cura e que, se conseguíssemos descobri-lo, eu teria as
respostas que tão ansiosamente buscava. Agora, andando pela
exposição, de repente compreendi por que teve que ser desse
jeito. Não havia caminho único, nenhuma ideia a perseguir
indefinidamente. Marchar atrás de uma ideia acaba levando a
perseguir outra. E só quando ideias suficientes convergirem é
que chegaremos ao cume. Como Sir Edmund Hillary disse uma
vez, não é a montanha que conquistamos, mas “nós
mesmos”.
EPÍLOGO

Parece haver algo mais inefavelmente


incompreensível nos poderes, nas falhas
e nas desigualdades da memória que em
qualquer outra de nossas inteligências.
Jane Austen, Mansfield Park

Em março de 2016, marquei um último encontro com Carol e


Stuart Jennings. Eles haviam feito a viagem familiar de
Conventry a Londres para outra rodada de tratamento
experimental e gentilmente reservaram um tempo para mim.
Mais de um ano havia se passado desde que eu vira Carol. Não
tinha muita certeza de como a encontraria.
“Houve um leve declínio”, disse Stuart enquanto
estávamos os três sentados num restaurante perto da Russell
Square. “De resto, as coisas têm ido bem, não é, Carol?”
“Hummm, sim… Sim”, replicou ela, com sua
característica disposição afável. Carol havia mesmo declinado
um pouco. Estava mais silenciosa, menos envolvida, mais
retraída. Dependia mais de Stuart para organizar seus
pensamentos. Na hora de fazer o pedido, Stuart conduziu as
coisas enquanto Carol repetia baixinho fragmentos do que ele
havia dito, com sua mente parecendo se refugiar nisso.
Fiquei me lembrando de algo que Stuart havia dito quando
eu fui à casa deles. Disse que, quando eram jovens, como um
casal se descobrindo, ele tinha uma moto velha, toda
mambembe. Imaginei Carol jovem sentada na garupa,
agarrada em Stuart, pronta para iniciarem a vida juntos.
Agora, também, ela estava se segurando nele, pensei, sem
consciência de qual seria o seu destino, mas sabendo que a viagem
era importante. Quando uma parte tão grande da memória de
uma pessoa é arrancada, ver que a pessoa que ela ama segura
a onda e ama o que restou dela é uma lição sobre um
verdadeiro relacionamento.
“O que mais se deteriorou foi: linguagem e conversação.”
Stuart baixou bem o tom de voz, mostrando-se ainda
desconfortável em falar a respeito dela dessa forma. “Há
momentos de lucidez, em que você de repente percebe que a
pessoa ainda está ali, em algum lugar… Mas a realidade é que,
quando está com alguém há tanto tempo, você não precisa se
comunicar. Já faz quarenta anos que a gente se conhece. A
gente se conhece muito bem. Há coisas que são ditas mesmo
sem serem ditas.”
Ditas sem serem ditas. Essa é a linguagem do Alzheimer.
“Carol cada vez mais vive no momento presente”,
continuou Stuart. “Eu mesmo vivo agora no presente. Porque
viver no momento é a melhor estratégia para quem cuida. Se
ficar se preocupando com o amanhã, você se exaure.”
Desde a última vez que eu falara com o casal, eles haviam
se mantido na luta – indo a conferências e envolvendo-se
com a equipe de pesquisa londrina (que eles agora chamam de
“família”) –, recusando-se terminantemente, como diz
Stuart, a “entrar manso nesta boa noite”. Como ele ainda
trabalha como capelão de universidade, fez questão agora de
mandar alguém todo dia até a casa deles para checar Carol e a
mãe dela, Joyce, de 90 anos. Ele me contou como se sente
muito mais protetor em relação a Carol, como vai ficando
cada vez mais consciente do tempo limitado que ela tem pela
frente, como a vida dele agora é a respeito de “espremer cada
última gota dela” que for possível.
O teste de que Carol participa é uma forma de
imunoterapia, similar à das drogas anticorpos discutidas no
capítulo 6. Pode ser que não funcione. No estágio dela, é
improvável que funcione. E talvez ela esteja apenas recebendo
um placebo (por questões de certeza científica, essa
informação é ocultada também dos próprios cientistas). No
entanto, os resultados não são mais importantes para os
Jenning. “Não estamos mais fazendo isso por nós”, disse
Stuart. “Quando foi diagnosticada, Carol me deu instruções
muito específicas. Ela disse: ‘Quero estar envolvida em
pesquisas o máximo de tempo que eu puder’. Então, agora,
nossa luta é levar a doença conosco.”
Saímos do restaurante e fomos dar uma volta no parque.
Carol tinha uma tomografia cerebral agendada e concordei em
acompanhá-los até o hospital. Era um dia quente, com tempo
bonito. Homens e mulheres idosos estavam reclinados em
bancos de madeira, enquanto casais jovens faziam piquenique
na grama. Havia uma sutil confiança no andar de Carol.
Cabeça erguida, mãos juntas atrás, indo para os estágios
finais com uma calma incomum. Talvez o tratamento estivesse
fazendo algum efeito, pensei. Então, ela olhou para mim e deu
um largo sorriso.
É, talvez estivesse mesmo.

Num dia de verão de 2016, sentado sozinho em sua casa,


Arnold Levy sobressaltou-se ao ouvir a campainha. Éramos
Danie e eu, de novo, esperando pacientemente diante da porta
da casa. Meu encontro com Arnold não era para verificar seu
declínio – eu já sabia que ele não estava muito bem –, mas
para tentar captar seus momentos finais de memória e
consciência, os últimos fiapos de espírito e de ser interior.
Quando me sentei ao lado dele e perguntei como estava,
ele me devolveu um olhar vítreo, vazio. Estivera muito
ocupado no estúdio de cinema, contou-me com naturalidade.
Precisavam de ajuda para uma nova produção, e ele foi a
primeira pessoa que chamaram. Danie olhou para mim e
balançou a cabeça suavemente. A mente de Arnold agora
revivia seus anos de homem jovem, criando a própria
realidade a partir de memórias residuais, selecionando e
ampliando aquilo que pudesse levar mais paz à vida. Ele
parecia formal de maneira pouco natural, quase paralisado
num estado de animação suspensa, quase como uma estátua
viva.
Enquanto Danie iniciava sua rotina usual de abrir a
correspondência do amigo, eu acompanhei Arnold até a
cozinha para ajudá-lo a preparar um chá. Ele observava com
um olhar calmo e vazio enquanto eu pegava uma xícara e uma
colher de chá.
— Isso… isso mesmo… — ele me assegurava baixinho —,
é disso que a gente precisa… não é?
— Está dizendo aqui que os médicos querem vê-lo de
novo. — Danie contou a Arnold quando voltamos para a sala.
— É mesmo? — respondeu Arnold. — Por que será que
eles querem me ver de novo…?
— Eu sei que você tem tomado seu remédio.
— Tenho? Graças a Deus que você me contou… Eu não ia
saber o que é que andei fazendo… Você sabe, faz muito tempo
que a gente não se vê.
Danie olhou para ele.
— Faz dois dias que eu vim vê-lo, Arnold.
— Jura…? Bem, será que… Eu já sabia disso?
Senti medo em Arnold quando ele perguntou. Ele tinha o
aspecto de um homem às voltas com uma luta interior sem
esperança, com o cérebro procurando conexões que não
existiam mais.
— Como é possível que eu tenha me esquecido disso? —
ele implorou. — Alguém poderia me dizer?
— Por que você não mostra seus álbuns de fotografia para
o Joseph? Tenho certeza de que ele vai adorar. — Danie
mudou de assunto.
Animado pela sugestão, peguei-o pelo braço e fomos para
o sótão.
— Pode deixar seu chá em cima da mesa — instruiu
Arnold, antes de se plantar numa cadeira no canto, debaixo de
uma pequena janela que cobria o chão de luz.
Puxei de uma estante um volume grande, com capa de
couro. A lombada estalou quando abri o álbum no colo de
Arnold, e ele demonstrou interesse ao vê-lo. As primeiras
páginas tinham fotos de duas crianças no colo de uma bela
morena. “Sou eu e minha mãe e minha irmã”, ele cochichou,
com relativa confiança. Virei a página e vi fotos de um Arnold
aos 30 e poucos anos, bronzeado, bonito, de bermuda, numa
praia. Ele estava em pé perto dos pais de Danie – e do próprio
Danie, um garotinho, entre eles, sorrindo para a câmera. Na
esperança de um lampejo de memória, perguntei a Arnold se
ele sabia dizer o nome das pessoas da foto. Ele ficou olhando
fixo para elas por uns segundos e depois virou-se para mim.
“Acho que não vou saber dizer…” Então, olhou por cima do
meu ombro. “Quem deixou aquela xícara em cima da mesa?”
Era como ver alguém retroceder infindavelmente no
tempo.
Meu pai tentara essa rotina com Abbas. Naquela que seria
sua última visita ao pai doente no Irã, ele levou várias fotos
antigas – lembranças de sua infância que ele guardara
durante aqueles anos todos. Como aconteceu com Arnold, elas
não pareceram disparar nenhum sinal de reminiscência em
Abbas. No entanto, não consigo pensar nisso sem sentir que
estamos deixando de lado algo importante em nossa
apreensão da memória. Em certo aspecto, as fotos que meu
pai levou podem ser vistas como meros instantâneos do
tempo – momentos e experiências – para mostrar a Abbas
que seu passado era real, que sua vida tinha sentido. Por outro
ângulo, cada uma delas é uma abstração dos pensamentos e
sentimentos vividos por Abbas naqueles momentos, cada uma
delas é um retrato dependurado orgulhosamente na galeria de
sua mente, cada uma é algo que nenhuma quantidade de
formação de imagens no cérebro, nenhuma cultura de células,
nenhum sequenciamento de genes poderá jamais recapitular.
Quando penso naquele ato de meu pai, e de qualquer outra
pessoa que faça o mesmo, vejo a tentativa de disparar alguma
conexão distante, transitória, mas ainda sobrevivente. Não é
um esforço fútil. Fazemos isso porque sabemos que, lá no
fundo, ainda há conexão ali.

Quando criança, eu via a doença de Abbas como algo a ser


temido e aceito. O Alzheimer era uma cruz invisível e terrível
que tinha que ser carregada, uma perda profunda cujo fim
minha geração não veria. Agora eu entendia o quanto esse
pensamento era ingênuo. Ao escrever este livro, descobri uma
doença bastante intricada e, no entanto, eminentemente
maleável. Vi mentes extraordinárias catapultando a
neurociência para futuros inimagináveis. E vi atos de coragem
humana e de desprendido sacrifício de tirar o fôlego. Estamos
mais perto do que nunca da erradicação do Alzheimer.
É, de fato, o início do fim.
RECURSOS

A ideia é morrer jovem o mais tarde possível.


Atribuído a Ashley Montagu

O que podemos fazer? É difícil responder, mas não é impossível.


Há conselhos que valem a pena seguir, com base na
experiência clínica de médicos e enfermeiros. Primeiro: o
diagnóstico precoce é crucial. Se você tem problemas de
memória que o deixam preocupado, problemas que dão a
impressão de ser mais do que algo normal do envelhecimento,
agende uma consulta com seu médico. Sem dúvida, é um
daqueles casos do tipo “quanto mais cedo, melhor”: nossos
métodos de detecção estão avançando rapidamente. E, embora
seja difícil aconselhar alguém a procurar cuidados médicos
em razão de algum problema de saúde mental (de novo, falo
por experiência: convencer minha mãe a consultar um
médico, a respeito do que quer que seja, é como tentar
convencer Kim Jong-un a procurar um terapeuta), devemos
lembrar às pessoas que se trata de uma doença grave.
Segundo, mas não menos importante: permaneça ativo e
social pelo maior tempo possível. Estar com família e amigos
à volta pode ter um efeito imensamente positivo no ânimo de
um paciente e na sensação de bem-estar. No instrutivo livro
Dementia: The One-Stop Guide, [Demência: o guia completo], a
enfermeira especializada na área June Andrews sugere que as
famílias também “comecem a fazer um blog em que cada um
tenha a própria responsabilidade de fazer o login e descobrir
por si o que está acontecendo”; ela destaca que “amigos não
são um luxo, mas uma necessidade para manter sua saúde e
sua sanidade”. Manter diários, calendários e anotações
também ajuda a lidar com os sintomas. E também talvez
comer bem, consumir menos álcool, exercitar-se mais e ficar
mentalmente ativo. Um estilo de vida saudável pode não
evitar o Alzheimer, mas o retardar. Dito de maneira mais leve,
seja positivo. Os pacientes costumam tentar manter o bom
humor a respeito do que está acontecendo com eles, e esse
com certeza é o caso de muitos que conheci.
Estou convencido de que derrotaremos o Alzheimer ainda
durante nossa vida. Nesse meio-tempo, talvez o melhor
conselho seja continuar olhando para o futuro como as
pessoas deste livro fazem – com entusiasmo, determinação
férrea e um otimismo irrepreensível.
AGRADECIMENTOS

O que tornou possível este livro foi, acima de tudo, a


concordância de pacientes e seus parentes em conceder
entrevistas. Sou profundamente grato a eles pela sinceridade,
pela abertura e pela impressionante coragem. Por questões de
anonimato, vou citar apenas aqueles que aceitaram que seus
nomes reais fossem usados; a todas as pessoas por trás dos
pseudônimos, ofereço minha mais sincera gratidão. Também
sou imensamente grato aos cientistas e aos médicos que
compartilharam conhecimentos e intuições. Sua notável
capacidade de esclarecer tópicos complexos animou minha
escrita, e espero ter feito justiça ao seu trabalho.
Sou grato a Gabriel Aristizábal, Kaj Blennow, Hari Chand,
John Collinge, Paige Cramer, Sebastian Crutch, Jeffrey
Cummings, Ricardo Dolmetsch, Matteo Farinella, Jens Foell,
Nick Fox, Mary Ganguli, Alison Goate, Lawrence Goldstein,
John Hardy, Martin Huntley, Victoria Huntley, Sarah Jarvis,
Carol Jennings, John Jennings, Stuart Jennings, Mathias
Jucker, Sasha Kamb, Ryuta Kawashima, William Klunk, Vijay
Kumar, Michael Landon, Gary Landreth, Patrick Lewis,
Francisco Lopera, Simon Lovestone, Lucía Madrigal, Karen
Magorrian, George Martin, Chester Mathis, Marika Mattsson,
Jeremy Mills, Pradeep Narayan, Karoly Nikolich, Thomas
Piers, Jeremy Reed, Cressida Robson, Allen Roses, María
Alejandra Ruiz, Natalie Ryan, Ian Sample, Dale Schenk, Kari
Stefánsson, William Summers, Naji Tabet, Rudolph Tanzi,
Selina Wray e Henrik Zetterberg.
Um agradecimento especial a Carrie Plitt, minha
extremamente talentosa agente na Conville and Walsh, cujos
comentários e revisões deixaram este texto significativamente
melhor. Além disso, este livro não teria sido publicado sem o
excepcional apoio das equipes da John Murray e da Little,
Brown. Minhas magníficas editoras, Kate Craigie e Georgina
Laycock, ofereceram inúmeras ideias durante a elaboração do
volume.
Devo um imenso agradecimento a Hajra Siraj, minha
leitora mais leal. Sua sabedoria, sua orientação e sua
compaixão sem limites me ajudaram de inúmeras maneiras.
Por fim, estarei para sempre em dívida com meus pais. Eles se
sacrificaram muito para que eu tivesse minha formação
educacional e me ensinaram desde cedo que o propósito da
vida é ajudar os outros.
NOTAS

Prefácio: “Uma doença peculiar”


1. PRINCE, COMAS-HERRERA et al., “World Alzheimer’s Report 2016”.
2. Na época em que este livro foi escrito, o Alzheimer passou à frente da
doença cardíaca na Inglaterra e no País de Gales; é agora a principal
causa de morte. Office for National Statistics, Statistical Bulletin.
3. REAGAN, carta manuscrita, cortesia da Ronald Reagan Presidential
Foundation and Library.
4. MUKHERJEE, The Emperor of All Maladies, p. 39.
5. LAMBERT, IBRAHIM-VERBAAS et al., “Meta-Analysis of 74,046
Individuals Identifies 11 New Susceptibility Loci for Alzheimer’s
Disease”.
6. FRASER, “Consulting Report July 2015”.

Capítulo 1: O psiquiatra do microscópio


1. World Health Organization (WHO), Dementia.
2. Deuteronômio, 28:28.
3. JAMESON, Essays on the Changes of the Human Body, at Its Different Ages,
p. 138.
4. CÍCERO, How to Grow Old, p. 77.
5. GALENO, Desymptomatum differentiis liber. In: KUHN, Opera omnia.
6. BOLLER, Handbook of Clinical Neurology, v. 89, p. 3.
7. PORTER, Madness, p. 42.
8. HUNT, The Story of Psychology, p. 70.
9. Ibidem, p. 95.
10. BERRIOS, The History of Mental Symptoms, p. 172.
11. BOLLER, Handbook of Clinical Neurology, v. 89, p. 4.
12. BYNUM e PORTER, Dictionary of Scientific Quotations, p. 598.
13. MAURER e MAURER, Alzheimer, p. 55.
14. Ibidem, p. 84.
15. Ibidem, p. 152.
16. Ibidem, p. 163.

Capítulo 2: Compreender uma epidemia


1. NEWTON, “The Identity of Alzheimer’s Disease and Senile Dementia
and their Relationship to Senility”.
2. BALLENGER, Self, Senility, and Alzheimer’s Disease in Modern America, p.
49.
3. K. B. R. KATZMAN, Alzheimer Disease, p. 33.
4. RAINE, “Correspondence: re: Robert Terry and Robert Katzman”.
5. KIDD, “Paired Helical Filaments in Electron Microscopy of
Alzheimer’s Disease”; TERRY, GONATAS e WEISS, “Ultrastructural
studies in Alzheimer’s presenile dementia”.
6. BALLENGER, Self, Senility, and Alzheimer’s Disease in Modern America, p.
81.
7. ROTH, TOMLINSON e BLESSED, “Correlation Between Scores for
Dementia and Counts of ‘Senile Plaques’ in Cerebral Grey Matter of
Elderly Subjects”.
8. WADE, “Thomas S. Kuhn: Revolutionary Theorist of Science”.
9. R. KATZMAN, “Editorial: The Prevalence and Malignancy of
Alzheimer’s Disease”.

Capítulo 3: Um remédio para a memória


1. REAGAN, Proclamação 5.565 – Mês Nacional da Doença de Alzheimer.
2. WOLPERT, Malignant Sadness, p. 104.
3. Isso é uma simplificação, é claro; existe um fenômeno chamado
neuroplasticidade, que dá a essas unidades um grau de possibilidade de
intercâmbio. Na realidade, a neuroplasticidade é o que permite que
vítimas de derrame eventualmente recuperem certas funções, porque o
cérebro refez seus circuitos.
4. P. DAVIES e MALONEY, “Selective Loss of Central Cholinergic Neurons
in Alzheimer’s Disease”.
5. PERRY, PERRY et al., “Necropsy Evidence of Central Cholinergic
Deficits in Senile Dementia”.
6. BOWEN, SMITH et al., “Neurotransmitter-Related Enzymes and
Indices of Hypoxia in Senile Dementia and Other Abiotrophies”.
7. TAYLOR, The Last Asylum, p. 249.
8. LØMO, “The Discovery of Long-Term Potentiation”.
9. DRACHMAN E LEAVITT, “Human Memory and the Cholinergic
System”.
10. BARTUS, DEAN et al., “The Cholinergic Hypothesis of Geriatric
Memory Dysfunction”.
11. SUMMERS, VIESSELMAN et al., “Use of THA in Treatment of
Alzheimer’s-Like Dementia”.
12. SUMMERS, MAJOVSKI et al., “Oral Tetrahydroaminoacridine in
Long-Term Treatment of Senile Dementia, Alzheimer’s Type”.

Capítulo 4: Diagnóstico
1. PRINCE, WIMO et al., “World Alzheimer Report 2015”.
2. Departamento de Saúde do Reino Unido, Dementia, p. 6.
3. PRINCE, BRYCE e FERRI, “The Benefits of Early Diagnosis and
Intervention”.

Capítulo 5: O gene do Alzheimer


1. HESTON, MASTRI et al., “Dementia of the Alzheimer Type”.
2. TANZI, Decoding Darkness, p. 21.
3. GLENNER e WONG, “Alzheimer’s Disease”.
4. GLENNER e WONG, “Alzheimer’s Disease and Down’s Syndrome”.
5. GOLDGABER, LERMAN et al., “Characterization and Chromosomal
Localization of a cDNA Encoding Brain Amyloid of Alzheimer’s Disease”;
TANZI, GUSELLA et al., “Amyloid Beta Protein Gene”; ROBAKIS,
RAMAKRISHNA et al., “Molecular Cloning and Characterization of a
cDNA Encoding the Cerebrovascular and the Neuritic Plaque Amyloid
Peptides”; KANG, LEMAIRE et al., “The Precursor of Alzheimer’s Disease
Amyloid A4 Protein Resembles a Cell-Surface Receptor”.
6. A. GOATE, CHARTIER-HARLIN et al., “Segregation of a Missense
Mutation in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial
Alzheimer’s Disease”.
7. POPHAM, “Dementia: I Have a 50:50 Chance”.

Capítulo 6: A ciência por trás das manchetes


1. Esses dados referem-se a mulheres. Em homens, a doença cardíaca
continua sendo a principal causa de morte. Não está claro por que o
Alzheimer é mais provável em mulheres; alguns acham que é porque elas
caracteristicamente vivem mais tempo, outros acreditam que a
responsabilidade é das diferenças genéticas.
2. J. A. HARDY E HIGGINS, “Alzheimer’s Disease”.
3. GAMES, ADAMS et al., “Alzheimer-Type Neuropathology in
Transgenic Mice Overexpressing V717F Beta-Amyloid Precursor
Protein”.
4. DUFF e HARDY, “Mouse Model Made”.
5. SAUNDERS, STRITTMATTER et al., “Association of Apolipoprotein E
Allele Epsilon 4 with Late-Onset Familial and Sporadic Alzheimer’s
Disease”.
6. ROSES, “On the Discovery of the Genetic Association of Apolipo-
protein E Genotypes and Common Late-Onset Alzheimer’s Disease”.
7. STRITTMATTER, SAUNDERS et al., “Apolipoprotein E”.
8. SMALL, ERCOLI et al., “Cerebral Metabolic and Cognitive Decline in
Persons at Genetic Risk for Alzheimer’s Disease”.
9. HERRUP, “The Case for Rejecting the Amyloid Cascade Hypothesis”.
10. Correspondência com o professor Karoly Nikolich.
11. SHENK, The Forgetting, p. 68.

Capítulo 7: O segundo cérebro


1. FIELDS, The Other Brain, p. 11.
2. MCGEER, ITAGAKI et al., “Reactive Microglia in Patients with Senile
Dementia of the Alzheimer Type Are Positive for the Histocompatiblity
Glycoprotein HLA-DR”.
3. BLOCK e HONG, “Microglia and Inflammation-Mediated Neuro-
degeneration”; BLOCK, ZECCA, HONG, “Microglia-Mediated
Neurotoxicity”.
4. JEBELLI, HOOPER e POCOCK, “Microglial p53 Activation Is
Detrimental to Neuronal Synapses During Activation-Induced
Inflammation”; JEBELLI, SU et al., “Glia”; JEBELLI, HOOPER, GARDEN e
POCOCK, “Emerging Roles of p53 in Glial Cell Function in Health and
Disease”.
5. WATKINS e TREISMAN, “Cognitive Impairment in Patients with
Aids”.
6. SCHENK, “Amyloid-β Immunotherapy for Alzheimer’s Disease”.
7. Apenas 18% conseguem, de acordo com uma estimativa. ARROW-
SMITH, “Trial Watch”.
8. HOCK, KONIETZKO et al., “Antibodies Against Beta-Amyloid Slow
Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease”.
9. SPINNEY, “The Forgetting Gene”.
10. KLUNK, ENGLER et al., “Imaging Brain Amyloid in Alzheimer’s
Disease with Pittsburgh Compound-B”.
11. STEIN, Four in America, p. 175.
Capítulo 8: Poder cerebral sueco
1. ARAI, TERAJIMA et al., “TAU in Cerebrospinal Fluid”; BLENNOW e
ZETTERBERG, “The Application of Cerebrospinal Fluid Biomarkers in
Early Diagnosis of Alzheimer Disease”.
2. SHAHIM, TEGNER et al., “Blood Biomarkers for Brain Injury in
Concussed Professional Ice Hockey Players”; SIMAN, SHAHIM et al.,
“Serum SNTF Increases in Concussed Professional Ice Hockey Players
and Relates to the Severity of Postconcussion Symptoms”.
3. MAPSTONE, CHEEMA et al., “Plasma Phospholipids Identify
Antecedent Memory Impairment in Older Adults”.
4. Anunciado na conferência da Sociedade Americana de Neurociência,
Washington, nov. 2014.
5. Anunciado na conferência da Sociedade Americana de Neurociência,
San Diego, nov. 2013.
6. Clare Walton, da Alzheimer’s Society, em Mail Online, 11 nov. 2013.
7. Global Age Watch Index 2013: Insight Report, Summary and
Methodology.
8. SONTAG, Illness as Metaphor, p. 3.

Capítulo 9: Estresse
1. MCEWEN e GIANAROS, “Stress-and Allostasis-Induced Brain
Plasticity”; MARCELLO, GARDONI, DI LUCA, “Alzheimer’s Disease and
Modern Lifestyle”.
2. MCEWEN e GIANAROS, “Central Role of the Brain in Stress and
Adaptation”.
3. GANZEL, KIM et al., “Resilience after 9/11”.
4. YAFFE, VITTINGHOFF et al., “Post-Traumatic Stress Disorder and
Risk of Dementia among U.S. Veterans”.
5. CSERNANSKY, DONG et al., “Plasma Cortisol and Progression of
Dementia in Subjects with Alzheimer-Type Dementia”.
6. WILSON, BARNES et al., “Proneness to Psychological Distress and
Risk of Alzheimer Disease in a Biracial Community”.
7. WILSON, ARNOLD et al., “Chronic Psychological Distress and Risk of
Alzheimer’s Disease in Old Age”.
8. BAGLIETTO-VARGAS, CHEN et al., “Short-Term Modern Life-Like
Stress Exacerbates Abeta-Pathology and Synapse Loss in 3XTG-AD
Mice”.
9. SELYE, The Stress of Life, p. 247.

Capítulo 10: Dieta


1. M. C. MORRIS, TANGNEY et al., “MIND Diet Associated with Reduced
Incidence of Alzheimer’s Disease”.
2. SINGH, PARSAIK et al., “Association of Mediterranean Diet with Mild
Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease”.
3. BRANISTE, AL-ASMAKH et al., “The Gut Microbiota Influences Blood-
Brain Barrier Permeability in Mice”.
4. MIKLOSSY, “Alzheimer’s Disease – A Neurospirochetosis”.
5. FRYDMAN-MAROM, LEVIN et al., “Orally Administrated Cinnamon
Extract Reduces β-Amyloid Oligomerization and Corrects Cognitive
Impairment in Alzheimer’s Disease Animal Models”.
6. NGANDU, LEHTISALO et al., “A 2 Year Multidomain Intervention of
Diet, Exercise, Cognitive Training, and Vascular Risk Monitoring Versus
Control to Prevent Cognitive Decline in At-Risk Elderly People
(FINGER)”.

Capítulo 11: Exercício


1. NELSON, GARD e TABET, “Hypertension and Inflammation in
Alzheimer’s Disease”.
2. ROCKWOOD, LINDSAY e MCDOWELL, “High Blood Pressure and
Dementia”.
3. NELSON e TABET, “Slowing the Progression of Alzheimer’s Disease”.
4. ERIKSON, VOSS et al., “Exercise Training Increases Size of
Hippocampus and Improves Memory”.
5. FARINA, RUSTED e TABET, “The Effect of Exercise Interventions on
Cognitive Outcome in Alzheimer’s Disease”.

Capítulo 12: Treino do cérebro


1. L. Sieg, Special Report – Can Japan’s Youth Save Their Ageing Nation, 2001.
Disponível em: <http://uk.reuters.com/article/uk-japan-youth-
idUKTRE71E1OY20110215>; acesso em: mar. 2018.
2. Alzheimer’s Society, Brain Training Trial, 2015. Disponível em:
<https://www.alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?
documentID=3119>; acesso em: mar. 2018.
3. MOZOLIC, HAYASAKA e LAURIENTI, “A Cognitive Training
Intervention Increases Resting Cerebral Blood Flow in Healthy Older
Adults”.
4. WILSON, MENDES DE LEON et al., “Participation in Cogniti vely
Stimulating Activities and Risk of Incident Alzheimer Disease”.
5. ALEMAN, Our Ageing Brain, p. 125.
6. SNOWDON, Aging with Grace, p. 118.
Capítulo 13: Sono
1. MORAN, LYNCH et al., “Sleep Disturbance in Mild to Moderate
Alzheimer’s Disease”.
2. J. E. KANG, LIM et al., “Amyloid-β Dynamics Are Regulated by Orexin
and the Sleep-Wake Cycle”.
3. ROH, HUANG et al. “Disruption of the Sleep-Wake Cycle and Diurnal
Fluctuation of β-Amyloid in Mice with Alzheimer’s Disease Pathology”.
4. NEDERGAARD, “Garbage Truck of the Brain”.
5. M. P. WALKER, “The Mysteries of Sleep”. Disponível em:
<https://www.youtube.com/watch?v=rOI45ntO0iA>; acesso em: mar.
2018.
6. MANDER, MARKS et al. “β-Amyloid Disrupts Human NREM Slow
Waves and Related Hippocampus-Dependent Memory Consolidation”.
7. LUCEY e HOLTZMAN, “How Amyloid, Sleep and Memory Connect”.

Capítulo 14: Regeneração


1. YAMANAKA, Lasker Lecture at Albert Einstein College of Medicine.
Disponível em: <https://www.youtube.com/watch?v=DQNoyDwCPzM>;
acesso em: mar. 2018.
2. THOMSON, ITSKOVITZ-ELDOR et al., “Embryonic Stem Cell Lines
Derived from Human Blastocysts”.
3. TAKAHASHI e YAMANAKA, “Induction of Pluripotent Stem Cells from
Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors”.
4. TAKAHASHI, TANABE et al., “Induction of Pluripotent Stem Cells
from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors”.
5. VAN DER WORP, HOWELLS et al., “Can Animal Models of Disease
Reliably Inform Human Studies?”.
6. WARREN, TOMPKINS et al., “Mice Are Not Men”.
7. SEOK, WARREN et al., “Genomic Responses in Mouse Models Poorly
Mimic Human Inflammatory Diseases”.
8. DE SOUZA, “Mouse Model Challenged”.
9. CHOI, KIM et al., “A Three-Dimensional Human Neural Cell Culture
Model of Alzheimer’s Disease”.
10. HALLETT, COOPER et al., “Long-Term Health of Dopaminergic
Neuron Transplants in Parkinson’s Disease Patients”.
11. BLURTON-JONES, KITAZAWA et al., “Neural Stem Cells Improve
Cognition Via BDNF in a Transgenic Model of Alzheimer Disease”.
12. MUKHERJEE, Laws of Medicine (TED), p. 18.
13. LAPILLONNE, KOBARI et al., “Red Blood Cell Generation from Human
Induced Pluripotent Stem Cells”.
14. TANG, HAMMACK et al., “Zika Virus Infects Human Cortical Neural
Progenitors and Attenuates Their Growth”.
15. PAUL KNOEPFLER, em M. SCUDELLARI, “How iPS Cells Changed the
World”.

Capítulo 15: Sangue jovem


1. MCCAY, POPE et al., “Parabiosis Between Old and Young Rats”.
2. LEAROYD, “The History of Blood Transfusion Prior to the 20th
Century”.
3. BERT, “Expériences et considérations sur la greffe animale”.
4. I. M. CONBOY, M. J. CONBOY et al., “Rejuvenation of Aged Progenitor
Cells by Exposure to a Young Systemic Environment”.
5. VON RADOWITZ, “Vampire Therapy”.
6. VILLEDA, PLAMBECK et al., “Young Blood Reverses Age-Related
Impairments in Cognitive Function and Synaptic Plasticity in Mice”.
7. VILLEDA, LUO et al., “The Ageing Systemic Milieu Negatively
Regulates Neurogenesis and Cognitive Function”.
8. HARRISON, STRONG et al., “Rapamycin Fed Late in Life Extends
Lifespan in Genetically Heterogeneous Mice”.
9. DE GREY, Ending Aging, p. 163.

Capítulo 16: Sementes da demência


1. BRAAK e DEL TREDICI, “Alzheimer’s Pathogenesis”.
2. MEYER-LUEHMANN, COOMARASWAMY et al., “Exogenous Induction
of Cerebral Beta-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host”.
3. LIPINSKI e HOPKINS, “Navigating Chemical Space for Biology and
Medicine”.
4. EISELE, OBERMÜLLER et al., “Peripherally Applied Abeta-Containing
Inoculates Induce Cerebral Beta-Amyloidosis”.
5. R. M. RIDLEY, BAKER et al., “Very Long Term Studies of the Seeding
of Beta-Amyloidosis in Primates”.
6. JAUNMUKTANE, MEAD et al., “Evidence for Human Transmission of
Amyloid-β Pathology and Cerebral Amyloid Angiopathy”.
7. PRUSINER, Madness and Memory, p. 202.
8. A fim de tranquilizar, o Departamento de Saúde do Reino Unido criou
uma linha telefônica de ajuda para quem tivesse recebido hormônio
cadavérico do crescimento e estivesse preocupado com o risco de DCJ ou
Alzheimer.
9. A. MILLER, J. DOWD, M. D. HEATH et al., After the Storm? UK Blood
Safety and the Risk of Variant Creutzfeldt-Jakob Disease, Comissão de Ciência
e Tecnologia da Câmara dos Comuns. Disponível em:
<www.publications.parliament.uk/pa/cm201415/cmselect/cmsctech/327/327.pdf>;
acesso em: mar. 2018.
10. ANON., “Alzheimergate? When Miscommunication Met Sensatio
nalism”.
11. GYE, “Chief Medical Officer Is Accused of Trying to Discredit Impact
of Controversial Study on Alzheimer’s Before Findings Were Published”.
12. A. ABBOTT, “The Red-Hot Debate about Transmissible Alzheimer’s”.

Capítulo 17: Olhando, mas sem ver


1. CRUTCH, LEHMANN et al., “Posterior Cortical Atrophy”.
2. PRATCHETT, Shaking Hands with Death, p. 31.
3. SACKS, The Mind’s Eye, p. 19.
4. CRUTCH, SCHOTT et al., “Shining a Light on Posterior Cortical
Atrophy”.
5. WHITLOCK, SUTHERLAND et al., “Navigating from Hippocampus to
Parietal Cortex”.
6. BREVEGLIERI, HADJIDIMITRAKIS et al., “Eye Position Encoding in
Three-Dimensional Space”.

Capítulo 18: Entre a cruz e a espada


1. ARIGA, “Common Mechanisms of Onset of Cancer and Neuro-
degenerative Diseases”.
2. STAROPOLI, “Tumorigenesis and Neurodegeneration”.
3. J. ALTMAN, “Two Faces of Evil: Cancer and Neurodegeneration”,
Alzforum. Disponível em: <http://www.alzforum.org/news/conference-
coverage/two-faces-evil-cancer-and-neurodegeneration>; acesso em:
mar. 2018
4. CRAMER, CIRRITO et al., “APOE-Directed Therapeutics Rapidly Clear
Beta-Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Models”.
5. STAMPS, BARTOSHUK, HEILMAN, “A Brief Olfactory Test for
Alzheimer’s Disease”.
6. WANG, “Alzheimer’s Families Clamor for Drug”.
7. PIERROT, LHOMMEL et al., “Targretin Improves Cognitive and
Biological Markers in a Patient with Alzheimer’s Disease”.
8. SHEN, “Studies Cast Doubt on Cancer Drug as Alzheimer’s
Treatment”.

Capítulo 19: Até os confins da Terra


1. SALVOR NORDAL, da Universidade da Islândia, em E. J. KIRBY,
“Iceland’s DNA: The World’s Most Precious Genes?”, BBC, 2014.
Disponível em: <http://www.bbc.co.uk/news/magazine-27903831>;
aces-so em: mar 2018.
2. SMILEY, The Sagas of the Icelanders.
3. JONSSON, ATWAL et al.; “A Mutation in APP Protects Against
Alzheimer’s Disease and Age-Related Cognitive Decline”.
4. POWER, STEINBERG et al.; “Polygenic Risk Scores for Schizophrenia
and Bipolar Disorder Predict Creativity”.
5. K. W. Burton, “Anti-Alzheimer’s Gene May Have Led to the Rise of
Grandparents’, Science. Disponível em:
<http://www.sciencemag.org/news/2015/11/anti-alzheimer-s-gene-
may-have-led-rise-grandparents>; acesso em: mar 2018.
6. VASSAR, “BACE1 Inhibitor Drugs in Clinical Trials for Alzheimer’s
Disease”.
7. CUMMINGS, MORSTORF e ZHONG, “Alzheimer’s Disease Drug-
Development Pipeline”.
8. DEREK LOWE, em M. BURKE, “Why Alzheimer’s Drugs Keep Failing”,
Scientific American. Disponível em: <https://www.scientificame-
rican.com/article/why-alzheimer-s-drugs-keep-failing/>; acesso em:
mar. 2018.

Capítulo 20: Insights da Índia


1. CHANDRA, GANGULI, RATCLIFF et al., “Studies of the Epidemiology of
Dementia”.
2. HENDRIE, OSUNTOKUN et al., “Prevalence of Alzheimer’s Disease and
Dementia in Two Communities”.
3. HENDRIE, HALL et al., “Alzheimer’s Disease Is Rare in Cree”.
4. WHITE, PETROVITCH et al., “Prevalence of Dementia in Older
Japanese-American Men in Hawaii”.
5. ONO, HASEGAWA et al., “Curcumin Has Potent Anti-Amyloidogenic
Effects for Alzheimer’s Beta-Amyloid Fibrils in Vitro”.
6. F. YANG, LIM et al., “Curcumin Inhibits Formation of Amyloid Beta
Oligomers and Fibrils, Binds Plaques, and Reduces Amyloid in Vivo”.
7. BELVIRANLI, OKUDAN et al., “Curcumin Improves Spatial Memory
and Decreases Oxidative Damage in Aged Female Rats”.
8. BAUM, LAM et al., “Six-Month Randomized, Placebo-Controlled,
Double-Blind, Pilot Clinical Trial of Curcumin in Patients with Alzheimer
Disease”.
9. M. TAYLOR, MOORE et al., “Effect of Curcumin-Associated and Lipid
Ligand-Functionalized Nanoliposomes on Aggregation of the
Alzheimer’s Aβ Peptide”.
10. POPPER, The Logic of Scientific Discovery, p. 316.

Capítulo 21: Pistas da Colômbia


1. LEMERE, LOPERA et al., “The E280A Presenilin 1 Alzheimer Mutation
Produces Increased A Beta 42 Deposition and Severe Cerebellar
Pathology”.
2. SEPULVEDA-FALLA, GLATZEL e LOPERA, “Phenotypic Profile of
Early-Onset Familial Alzheimer’s Disease Caused by Presenilin-1 E280A
Mutation”.
3. BELLUCK, “Alzheimer’s Stalks a Colombian Family”.

Capítulo 22: O legado do Alzheimer


1. BROOKMEYER, JOHNSON et al., “Forecasting the Global Burden of
Alzheimer’s Disease”.
2. ZISSIMOPOULOS, CRIMMINS e ST CLAIR, “The Value of Delaying
Alzheimer’s Disease Onset”.
3. DE STROOPER e KARRAN, “The Cellular Phase of Alzheimer’s
Disease”.
4. KALLO, EMRI et al., “Changes in the Chemical Barrier Composition of
Tears in Alzheimer’s Disease Reveal Potential Tear Diagnostic
Biomarkers”.
5. KAISER, “What Does a Disease Deserve?”.
6. HERPER, “The Coming Boom in Brain Medicines”.
BIBLIOGRAFIA

ABBOTT, A. “The Red-Hot Debate about Transmissible Alzheimer’s”.


Nature, 531 (7.594), pp. 294-7, 2016.
ABBOTT, N. J.; PATABENDIGE, A. A.; DOLMAN, D. E.; YUSOF, S. R.;
BEGLEY, D. J. “Structure and Function of the Blood-Brain Barrier”.
Neurobiology of Disease, 37 (1), pp. 13-25, 2010.
AGUZZI, A.; BARRES, B. A.; BENNETT, M. L. “Microglia: Scapegoat,
Saboteur, or Something Else?”. Science, 339 (6.116), pp. 156-61, 2013.
ALEMAN, A. Our Ageing Brain. Melbourne/Londres: Scribe Publications,
2014.
ALEXANDER, F. G.; SELESNICK, S. T. The History of Psychiatry. Nova York:
Harper & Row, 1966.
ANDREWS, J. Dementia: The One-Stop Guide: Practical Advice for Families,
Professionals, and People Living with Dementia and Alzheimer’s Disease.
Londres: Profile, 2015.
ANON. “Alzheimergate? When Miscommunication Met Sensationalism”.
Lancet, 386 (9.999), p. 1.109, 2015.
ARAI, H.; TERAJIMA, M.; MIURA, M.; HIGUCHI, S.; MURAMATSU, T.;
MACHIDA, N. et al. “TAU in Cerebrospinal Fluid: A Potential
Diagnostic Marker in Alzheimer’s Disease”. Annals of Neurology, 38
(4), pp. 649-52, 1995.
ARIGA, H. “Common Mechanisms of Onset of Cancer and
Neurodegenerative Diseases”. Biological and Pharmaceutical Bulletin (6),
pp. 795-808, 2015.
ARROWSMITH, J. “Trial Watch: Phase II Failures: 2008-2010”. Nature
Reviews Drug Discovery, 10 (5), pp. 328-9, 2011.
BAGLIETTO-VARGAS, D.; CHEN, Y.; SUH, D.; AGER, R. R.; RODRIGUEZ-
ORTIZ, C. J.; MEDEIROS, R. et al. “Short-Term Modern Life-Like
Stress Exacerbates Abeta-Pathology and Synapse Loss in 3xTg-AD
Mice”. Journal of Neurochemistry, 134 (5), pp. 915-26, 2015.
BALLATORE, C.; LEE, V. M.; TROJANOWSKI, J. Q. “TAU-Mediated
Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease and Related Disorders”.
Nature Reviews Neuroscience, 8 (9), pp. 663-72, 2007.
BALLENGER, J. F. Self, Senility, and Alzheimer’s Disease in Modern America: A
History. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2006.
BARTUS, R. T.; DEAN, R. L.; BEER, B.; LIPPA, A. S. “The Cholinergic
Hypothesis of Geriatric Memory Dysfunction”. Science, 217 (4.558),
pp. 408-14, 1982.
BAUM, L.; LAM, C. W.; CHEUNG, S. K.; KWOK, T.; LUI, V.; TSOH, J. “Six-
Month Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Pilot Clinical
Trial of Curcumin in Patients with Alzheimer Disease”. Journal of
Clinical Psychopharmacology, 28 (1), pp. 110-3, 2008.
BECKER, A. J.; MCCULLOCH, E. A.; TILL, J. E. “Cytological Demonstration
of the Clonal Nature of Spleen Colonies Derived from Transplanted
Mouse Marrow Cells”. Nature, 197, pp. 452-4, 1963.
BELLUCK, P. “Alzheimer’s Stalks a Colombian Family”. The New York
Times, 1o jun. 2010.
BELVIRANLI, M.; OKUDAN, N.; ATALIK, K.; ÖZ, M. “Curcumin Improves
Spatial Memory and Decreases Oxidative Damage in Aged Female
Rats”. Biogerontology, 14 (2), pp. 187-96, 2013.
BERRIOS, G. The History of Mental Symptoms: Descriptive Psychopathology
Since the Nineteenth Century. Cambridge: Cambridge University Press,
1996.
BERT, P. “Expériences et considérations sur la greffe animale”. Journal
de l’Anatomie et de la Physiologie, 1, pp. 69-87, 1864.
BESSIS, A.; BECHADE, C.; BERNARD, D.; ROUMIER, A. “Microglial
Control of Neuronal Death and Synaptic Properties”, Glia, 55 (3), pp.
233-8, 2007.
BIANCONI, E.; PIOVESAN, A.; FACCHIN, F.; BERAUDI, A.; CASADEI, R.;
FRABETTI, F. et al. “An Estimation of the Number of Cells in the
Human Body”. Annals of Human Biology, 40 (6), pp. 463-71, 2013.
BISHOP, N. A.; LU, T.; YANKNER, B. A. “Neural Mechanisms of Ageing
and Cognitive Decline”. Nature, 464 (7.288), pp. 529-35, 2010.
BLENNOW, K.; ZETTERBERG, H. “The Application of Cerebrospinal Fluid
Biomarkers in Early Diagnosis of Alzheimer Disease”. Medical Clinics of
North America, 97 (3), pp. 369-76, 2013.
BLENNOW, K.; ZETTERBERG, H.; FAGAN, A. M. “Fluid Biomarkers in
Alzheimer Disease”. Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 2 (9),
a006221, 2012.
BLOCK, M. L.; HONG, J. S. “Microglia and Inflammation-Mediated
Neurodegeneration: Multiple Triggers with a Common Mechanism”.
Progress in Neurobiology, 76 (2), pp. 77-98, 2005.
BLOCK, M. L.; ZECCA, L.; HONG, J. S. “Microglia-Mediated Neurotoxicity:
Uncovering the Molecular Mechanisms”. Nature Reviews Neuroscience,
8 (1), pp. 57-69, 2007.
BLOCK, S. The Story of Forgetting. Londres: Faber & Faber, 2009.
BLURTON-JONES, M.; KITAZAWA, M.; MARTINEZ-CORIA, H.;
CASTELLO, N. A.; MÜLLER, J. F.; LORING, J. F. et al. “Neural Stem
Cells Improve Cognition Via BDNF in a Transgenic Model of Alzheimer
Disease”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 106 (32), pp.13.594-9, 2009.
BOLLER, F. “History of Dementia”. In: Handbook of Clinical Neurology.
Nova York: Elsevier, 2008, v. 89.
BOWEN, D. M.; SMITH, C. B.; WHITE, P.; DAVISON, A. N.
“Neurotransmitter-Related Enzymes and Indices of Hypoxia in Senile
Dementia and Other Abiotrophies”. Brain, 99 (3), pp. 459-96, 1976.
BRAAK, H.; DEL TREDICI, K. “Alzheimer’s Pathogenesis: Is There
Neuron-To-Neuron Propagation?”. Acta Neuropathologica, 121 (5), pp.
589-95, 2011.
BRADL, M.; LASSMANN, H. “Oligodendrocytes: Biology and Pathology”.
Acta Neuropathologica, 119 (1), pp. 37-53, 2010.
BRANISTE, V.; AL-ASMAKH, M.; KOWA, C.; ANUAR, F.; ABBASPOUR, A.;
TOTH, M. et al. “The Gut Microbiota Influences Blood-Brain Barrier
Permeability in Mice”. Science Translational Medicine, 6 (263),
263ra158, 2014.
BRAY, D. Wetware: A Computer in Every Living Cell. New Haven: Yale
University Press, 2011.
BREVEGLIERI, R.; HADJIDIMITRAKIS, K.; BOSCO, A.; SABATINI, S. P.;
GALLETTI, C.; FATTORI, P. “Eye Position Encoding in Three-
Dimensional Space: Integration of Version and Vergence Signals in
the Medial Posterior Parietal Cortex”. Journal of Neuroscience, 32 (1),
pp. 159-69, 2012.
BROOKMEYER, R.; JOHNSON, E.; ZIEGLER-GRAHAM, K.; ARRIGHI, H. M.
“Forecasting the Global Burden of Alzheimer’s Disease”. Alzheimer’s &
Dementia, 3 (3), pp. 186-91, 2007.
BROWN, G. C. “Nitric Oxide and Neuronal Death”. Nitric Oxide, 23 (3), pp.
153-65, 2010.
BROWN, G. C.; NEHER, J. J. “Inflammatory Neurodegeneration and
Mechanisms of Microglial Killing of Neurons”. Molecular Neurobiology,
41 (2-3), pp. 242-7, 2010.
BRUNDIN, P.; MELKI, R.; KOPITO, R. “Prion-Like Transmission of
Protein Aggregates in Neurodegenerative Diseases”. Nature Reviews
Molecular Cell Biology, 11 (4), pp. 301-7, 2010.
BYNUM, W. F.; PORTER, R. Dictionary of Scientific Quotations. Orxford:
Oxford University Press, 2006.
CALLAWAY, E. “Alzheimer’s Drugs Take a New Tack”. Nature, 489
(7.414), pp. 13-4, 2012.
CARACI, F.; COPANI, A.; NICOLETTI, F.; DRAGO, F. “Depression and
Alzheimer’s Disease: Neurobiological Links and Common
Pharmacological Targets”. European Journal of Pharmacology, 626 (1),
pp. 64-71, 2010.
CAREY, N. The Epigenetics Revolution: How Modern Biology is Rewriting Our
Understanding of Genetics, Disease and Inheritance. Nova York: Columbia
University Press, 2012.
CARPER, J. 100 Simple Things You Can Do to Prevent Alzheimer’s and Age-
Related Memory Loss. Londres: Vermilion, 2011.
CATINDIG, J. A.; VENKETASUBRAMANIAN, N.; IKRAM, M. K.; CHEN, C.
“Epidemiology of Dementia in Asia: Insights on Prevalence, Trends
and Novel Risk Factors”. Journal of Neurological Sciences, 321 (1-2), pp.
11-6, 2012.
CHANDRA, V.; DEKOSKY, S. T.; PANDAV, R.; JOHNSTON, J.; BELLE, S. H.;
RATCLIFF; G.; GANGULI, M. “Neurologic Factors Associated with
Cognitive Impairment in a Rural Elderly Population in India: The
Indo-US Cross-National Dementia Epidemiology Study”. Journal of
Geriatric Psychiatry and Neurology, 11 (1), pp. 11-7, 1998.
CHANDRA, V.; GANGULI, M.; PANDAV, R.; JOHNSTON, J.; BELLE, S.;
DEKOSKY, S. T. “Prevalence of Alzheimer’s Disease and other
Dementias in Rural India: The Indo-US Study”. Neurology, 51 (4), pp.
1.000-8, 1998.
CHANDRA, V.; GANGULI M.; RATCLIFF, G.; PANDAV, R.; SHARMA, S.;
BELLE, S. et al. “Practical Issues in Cognitive Screening of Elderly
Illiterate Populations in Developing Countries. The Indo-US Cross-
National Dementia Epidemiology Study”. Aging Clinical and
Experimental Research, 10 (5), pp. 349-57, 1998.
CHANDRA, V.; GANGULI, M.; RATCLIFF, G.; PANDAV, R.; SHARMA, S.;
GILBY, J. et al. “Studies of the Epidemiology of Dementia:
Comparisons Between Developed and Developing Countries”. Aging
Clinical and Experimental Research, 6 (5), pp. 307-21, 1994.
CHANDRA, V.; PANDAV, R.; DODGE, H. H.; JOHNSTON, J. M.; BELLE, S.
H.; DEKOSKY, S. T.; GANGULI, M. “Incidence of Alzheimer’s Disease
in a Rural Community in India: The Indo-US Study”. Neurology, 57
(6), pp. 985-9, 2001.
CHOI, S. H.; KIM, Y. H.; HEBISCH, M.; SLIWINSKI, C.; LEE, S.;
D’AVANZO, C. et al. “A Three-Dimensional Human Neural Cell
Culture Model of Alzheimer’s Disease”. Nature, 515 (7.526), pp. 274-8,
2014.
CICERO, M. T. How to Grow Old: Ancient Wisdom for the Second Half of Life.
Nova Jersey: Princeton University Press, 2016.
CLARE, R.; KING, V. G.; WIRENFELDT, M.; VINTERS, H. V. “Synapse Loss
in Dementias”. Journal of Neuroscience Research, 88 (10), pp. 2.083-90,
2010.
COHEN, A. D.; KLUNK, W. E. “Early Detection of Alzheimer’s Disease
Using PIB and FDG PET”. Neurobiology of Disease, 72 Pt A, pp. 117-22,
2014.
CONBOY, I. M.; CONBOY, M. J.; WAGERS, A. J.; GIRMA, E. R.; WEISSMAN,
I. L.; RANDO, T. A. “Rejuvenation of Aged Progenitor Cells by
Exposure to a Young Systemic Environment”. Nature, 433 (7.027), pp.
760-4, 2005.
CONBOY, M. J.; CONBOY, I. M.; RANDO, T. A. “Heterochronic Parabiosis:
Historical Perspective and Methodological Considerations for Studies
of Aging and Longevity”. Aging Cell, 12 (3), pp. 525-30, 2013.
CORCORAN, D. The New York Times Book of Science: More Than 100 Years of
Groundbreaking Scientific Coverage. Nova York: Sterling, 2015.
CRAMER, P. E.; CIRRITO, J. R.; WESSON, D. W.; LEE, C. Y.; KARLO, J. C.;
ZINN, A. E. et al. “APOE-Directed Therapeutics Rapidly Clear Beta-
Amyloid and Reverse Deficits in AD Mouse Model”. Science, 335
(6.075), pp. 1503-6, 2012.
CRUTCH, S. J.; LEHMANN, M.; SCHOTT, J. M.; RABINOVICI, G. D.;
ROSSOR, M. N.; FOX, N. C. “Posterior Cortical Atrophy”. Lancet
Neurology, 11 (2), pp. 170-8, 2012.
CRUTCH, S. J.; SCHOTT, J. M.; RABINOVICI, G. D.; BOEVE, B. F.; CAPPA, S.
F.; DICKERSON, B. C. et al. “Shining a Light on Posterior Cortical
Atrophy”. Alzheimer’s & Dementia, 9 (4), pp. 463-5, 2013.
CSERNANSKY, J. G.; DONG, H.; FAGAN, A. M.; WANG, L.; XIONG, C.;
HOLTZMAN, D. M.; MORRIS, J. C. “Plasma Cortisol and Progression of
Dementia in Subjects with Alzheimer-Type Dementia”. American
Journal of Psychiatry, 163 (12), pp. 2.164-9, 2006.
CUMMINGS, J. L.; MORSTORF, T.; ZHONG, K. “Alzheimer’s Disease
Drug-Development Pipeline: Few Candidates, Frequent Failures”.
Alzheimer’s Research and Therapy, 6 (4), p. 37, 2014.
DAVIES, J. A. Life Unfolding: How the Human Body Creates Itself. Oxford:
Oxford University Press, 2015.
DAVIES, P.; MALONEY, A. J. “Selective Loss of Central Cholinergic
Neurons in Alzheimer’s Disease”. Lancet, 2 (8.000), p. 1.403, 1976.
DAWKINS, R. The Selfish Gene: 40th Anniversary Edition. Oxford: Oxford
University Press, 2016.
DE GREY, A. Ending Aging: The Rejuvenation Breakthroughs That Could
Reverse Human Aging in Our Lifetime. Nova York: St Martin’s Griffin,
2008.
DE SOUZA, N. “Mouse Model Challenged”. Nature Methods, 10 (4), p. 288,
2013.
DE STROOPER, B.; KARRAN, E. “The Cellular Phase of Alzheimer’s
Disease”. Cell, 164 (4), pp. 603-15, 2016.
DILUCA, M.; OLESEN, J. “The Cost of Brain Diseases: A Burden or a
Challenge?”. Neuron, 82 (6), pp. 1.205-8, 2014.
DRACHMAN, D. A.; LEAVITT, J. “Human Memory and the Cholinergic
System. A Relationship to Aging?”. Archives of Neurology, 30 (2), pp.
113-21, 1974.
DRAKE, A. C. “Of Mice and Men: What Rodent Models Don’t Tell Us”.
Cellular & Molecular Immunology, 10 (4), pp. 284-5, 2013.
DUFF, K.; HARDY, J. “Mouse Model Made”. Nature, 373 (6.514), pp. 476-
7, 1995.
EISELE, Y. S.; OBERMÜLLER, U.; HEILBRONNER, G.; BAUMANN, F.;
KAESER, S. A.; WOLBURG, H. et al. “Peripherally Applied Abeta-
Containing Inoculates Induce Cerebral Beta-Amyloidosis”. Science,
330 (6.006), pp. 980-2, 2010.
ENDERS, G. Gut. Melbourne/Londres: Scribe Publications, 2015.
ERIKSON, K. I.; VOSS, M. W.; PRAKASH, R. S.; BASAK, C.; SZABO, A.;
CHADDOCK, L. et al. “Exercise Training Increases Size of
Hippocampus and Improves Memory”. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America, 108 (7), pp. 3.017-22,
2011.
EROGLU, C.; BARRES, B. A. “Regulation of Synaptic Connectivity by
Glia”. Nature, 468 (7.321), pp. 223-31, 2010.
FARINA, N.; RUSTED, J.; TABET, N. “The Effect of Exercise Interventions
on Cognitive Outcome in Alzheimer’s Disease: A Systematic Review”.
International Psychogeriatrics, 26 (1), pp. 9-18, 2014.
FARRER, L. A. “Expanding the Genomic Roadmap of Alzheimer’s
Disease”. Lancet Neurology, 14 (8), pp. 783-5, 2015.
FERRY, J. S. G. The Common Thread. Londres: Corgi, 2009.
FIELDS, R. D. The Other Brain: The Scientific and Medical Breakthroughs That
Will Heal Our Brains and Revolutionize Our Health. Nova York: Simon &
Schuster, 2011.
FILLENBAUM, G. G.; CHANDRA, V.; GANGULI, M.; PANDAV, R.; GILBY, J.
E.; SEABERG, E. C. et al. “Development of an Activities of Daily Living
Scale to Screen for Dementia in an Illiterate Rural Older Population in
India”. Age and Ageing, 28 (2), pp. 161-8, 1999.
FINGER, S. Origins of Neuroscience: A History of Explorations into Brain
Function. Nova York: Oxford University Press, 2001.
FRASER, L. “Consulting Report ‘Estimation of Future Cases of Dementia
from Those Born in 2015’”. Alzheimer’s Research UK and Office of Health
Economics, 17 jul. 2015.
FRISONI, G. B.; VISSER, P. J. “Biomarkers for Alzheimer’s Disease: A
Controversial Topic”. Lancet Neurology, 14 (8), pp. 781-3, 2015.
FRYDMAN-MAROM, A.; LEVIN, A.; FARFARA, D.; BENROMANO, T.;
SCHERZER-ATTALI, R.; PELED, S. et al. “Orally Administrated
Cinnamon Extract Reduces β-Amyloid Oligomerization and Corrects
Cognitive Impairment in Alzheimer’s Disease Animal Models”. PloS
One, 6 (1), e16564, 2011.
GALENO, C. De symptomatum differentiis liber. In: KUHN, K. Opera Omnia.
Leipzig: Knobloch, 1821, v. 7, p. 33.
GAMES, D.; ADAMS, D.; ALESSANDRINI, R.; BARBOUR, R.;
BERTHELETTE, P.; BLACKWELL, C. et al. “Alzheimer-Type
Neuropathology in Transgenic Mice Overexpressing V717F Beta-
Amyloid Precursor Protein”. Nature, 373 (6.514), pp. 523-7, 1995.
GANDY, S.; HEPPNER, F. L. “Microglia as Dynamic and Essential
Components of the Amyloid Hypothesis”. Neuron, 78 (4), pp. 575-7,
2013.
GANGULI, M.; CHANDRA, V.; GILBY, J. E.; RATCLIFF, G.; SHARMA, S. D.;
PANDAV, R. et al. “Cognitive Test Performance in a Community-
Based Nondemented Elderly Sample in Rural India: The Indo-US
Cross-National Dementia Epidemiology Study”. International
Psychogeriatrics, 8 (4), pp. 507-24, 1996.
GANGULI, M.; CHANDRA, V.; KAMBOH, M. I.; JOHNSTON, J. M.; DODGE,
H. H.; THELMA, B. K. et al. “Apolipoprotein E Polymorphism and
Alzheimer Disease: The Indo-US Cross-National Dementia Study”.
Archives of Neurology, 57 (6), pp. 824-30, 2000.
GANGULI, M.; DUBE, S.; JOHNSTON, J. M.; PANDAV, R.; CHANDRA, V.;
DODGE; H. H. “Depressive Symptoms, Cognitive Impairment and
Functional Impairment in a Rural Elderly Population in India: A Hindi
Version of the Geriatric Depression Scale (GDS-H)”. International
Journal of Geriatric Psychiatry, 14 (10), pp. 807-20, 1999.
GANGULI, M.; RATCLIFF, G.; CHANDRA, V.; SHARMA, S.; GILBY, J.;
PANDAV, R. et al. “A Hindi Version of the MMSE: The Development of
a Cognitive Screening Instrument for a Largely Illiterate Rural Elderly
Population in India”. International Journal of Geriatric Psychiatry, 10 (5),
pp. 367-77, 1994.
GANZEL, B. L.; KIM, P.; GLOVER, G. H.; TEMPLE, E. “Resilience after
9/11: Multimodal Neuroimaging Evidence for Stress-Related Change
in the Healthy Adult Brain”. NeuroImage, 40 (2), pp. 788-95, 2008.
GARDEN, G. A.; LA SPADA, A. R. “Intercellular (Mis)communication in
Neurodegenerative Disease”. Neuron, 73 (5), pp. 886-901, 2012.
GARDEN, G. A.; MOLLER, T. “Microglia Biology in Health and Disease”.
Journal of Neuroimmune Pharmacology, 1 (2), pp. 127-37, 2006.
GENOVA, L. Still Alice. Nova York: Simon & Schuster, 2015.
GLASS, C. K.; SAIJO, K.; WINNER, B.; MARCHETTO, M. C.; GAGE, F. H.
“Mechanisms Underlying Inflammation in Neurodegeneration”. Cell,
140 (6), pp. 918-34, 2010.
GLENNER, G. G.; WONG, C. W. “Alzheimer’s Disease and Down’s
Syndrome: Sharing of a Unique Cerebrovascular Amyloid Fibril
Protein”. Biochemical and Biophysical Research Communications, 122 (3),
pp. 1.131-5, 1984.
GLENNER, G. G.; WONG, C. W. “Alzheimer’s Disease: Initial Report of the
Purification and Characterization of a Novel Cerebrovascular Amyloid
Protein”. Biochemical and Biophysical Research Communications, 120 (3),
pp. 885-90, 1984.
GOATE, A.; CHARTIER-HARLIN, M.; MULLAN, M.; BROWN, J.;
CRAWFORD, F.; FIDANI, L. et al. “Segregation of a Missense Mutation
in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer’s
Disease”. Nature, 349 (6.311), pp. 704-6, 1991.
GOATE, A. M.; OWEN, M. J.; JAMES, L. A.; MULLAN, M. J.; ROSSOR, M. N.;
HAYNES, A. R. et al. “Predisposing Locus for Alzheimer’s Disease on
Chromosome 21”. Lancet, 1 (8.634), pp. 352-5, 1989.
GOEDERT, M.; WISCHIK, C. M.; CROWTHER, R. A.; WALKER, J. E.; KLUG,
A. “Cloning and Sequencing of the cDNA Encoding a Core Protein of
the Paired Helical Filament of Alzheimer Disease: Identification as the
Microtubule-Associated Protein TAU”. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America, 85 (11), pp. 4.051-5,
1988.
GOLDGABER, D.; LERMAN, M.; MCBRIDE, O. W.; SAFFIOTTI, U.;
GAJDUSEK, D. C. “Characterization and Chromosomal Localization of
a cDNA Encoding Brain Amyloid of Alzheimer’s Disease”. Science, 235
(4.791), pp. 877-80, 1987.
GREENBERG, S. M.; BACSKAI, B. J.; HYMAN, B. T. “Alzheimer Disease’s
Double-Edged Vaccine”. Nature Medicine, 9 (4), pp. 389-90, 2003.
GYE, H. “Chief Medical Officer Is Accused of Trying to Discredit Impact
of Controversial Study on Alzheimer’s Before Findings Were
Published”. Mail Online, 24 set. 2015.
HALLETT, P. J.; COOPER, O.; SADI, D.; ROBERTSON, H.; MENDEZ, I.;
ISACSON, O. “Long-Term Health of Dopaminergic Neuron
Transplants in Parkinson’s Disease Patients”. Cell Reports, 7 (6), pp.
1.755-61, 2014.
HAMPEL, H.; FRANK, R.; BROICH, K.; TEIPEL, S. J.; KATZ, R. G.; HARDY,
J. et al. “Biomarkers for Alzheimer’s Disease: Academic, Industry and
Regulatory Perspectives”. Nature Reviews Drug Discovery, 9 (7), pp.
560-74, 2010.
HARDY, J. “A Hundred Years of Alzheimer’s Disease Research”. Neuron,
52 (1), pp. 3-13, 2006.
HARDY J.; SELKOE, D. J. “The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s
Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics”. Science,
297 (5.580), pp. 353-6, 2002.
HARDY, J. A.; HIGGINS, G. A. “Alzheimer’s Disease: The Amyloid Cascade
Hypothesis”. Science, 256 (5.054), pp. 184-5, 1992.
HARRISON, D. E.; STRONG, R.; SHARP, Z. D.; NELSON, J. F.; ASTLE, C.
M.; FLURKEY, K. “Rapamycin Fed Late in Life Extends Lifespan in
Genetically Heterogeneous Mice”. Nature, 460 (7.253), pp. 392-5,
2009.
HAUSER, P. S.; RYAN, R. O. “Impact of Apolipoprotein E on Alzheimer’s
Disease”. Current Alzheimer Research, 10 (8), pp. 809-17, 2013.
HENDRIE, H. C; HALL, K. S.; PILLAY, N.; RODGERS, D.; PRINCE, C.;
NORTON, J. et al. “Alzheimer’s Disease Is Rare in Cree”. International
Psychogeriatrics, 5 (1), pp. 5-14, 1993.
HENDRIE, H. C.; OSUNTOKUN, B.; HALL, K. S.; OGUNNIYI, A. O.; HUI, S.
L.; UNVERZAGT, F. W. et al. “Prevalence of Alzheimer’s Disease and
Dementia in Two Communities: Nigerian Africans and African
Americans”. American Journal of Psychiatry, 152 (10), pp. 1.485-92,
1995.
HEPPNER, F. L.; RANSOHOFF, R. M.; BECHER, B. “Immune Attack: The
Role of Inflammation in Alzheimer Disease”. Nature Reviews
Neuroscience, 16 (6), pp. 358-72, 2015.
HERPER, M. “The Coming Boom in Brain Medicines”. Forbes, 2 mar.
2015.
HERRUP, K. “The Case for Rejecting the Amyloid Cascade Hypothesis”.
Nature Neuroscience, 18 (6), pp. 794-9, 2015.
HESTON, L. L.; MASTRI, A. R.; ANDERSON, V. E.; WHITE, J. “Dementia of
the Alzheimer Type. Clinical Genetics, Natural History, and Associated
Conditions”. Archives of General Psychiatry, 38 (10), pp. 1.085-90, 1981.
HOCK, C.; KONIETZKO, U.; STREFFER, J. R.; TRACY, J.; SIGNORELL, A.;
MÜLLER-TILLMANNS, B. et al. “Antibodies Against Beta-Amyloid
Slow Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease”. Neuron, 38 (4), pp.
547-54, 2003.
HUMPEL, C. “Identifying and Validating Biomarkers for Alzheimer’s
Disease”. Trends in Biotechnology, 29 (1), pp. 26-32, 2011.
HUNSBERGER, J. G.; RAO, M.; KURTZBERG, J.; BULTE, J. W. M.; ATALA,
A.; LAFERLA, F. M. et al. “Accelerating Stem Cell Trials for
Alzheimer’s Disease”. Lancet Neurology, 15 (2), pp. 219-30, 2016.
HUNT, M. The Story of Psychology. Nova York: Anchor Books, 2007.
INOUE, H.; NAGATA, N.; KUROKAWA, H.; YAMANAKA, S. “iPS Cells: A
Game Changer for Future Medicine”. EMBO J, 33 (5), pp. 409-17, 2014.
ISRAEL, M. A.; YUAN, S. H.; BARDY, C.; REYNA, S. M.; MU, Y.; HERRERA,
C. et al. “Probing Sporadic and Familial Alzheimer’s Disease Using
Induced Pluripotent Stem Cells”. Nature, 482 (7.384), pp. 216-20,
2012.
JAMESON, T. Essays on the Changes of the Human Body, at Its Different Ages.
Charleston: Nabu Press, 2011.
JAUNMUKTANE, Z.; MEAD, S.; ELLIS, M.; WADSWORTH, J. D.; NICOLL, A.
J.; KENNY, J. et al. “Evidence for Human Transmission of Amyloid-β
Pathology and Cerebral Amyloid Angiopathy”. Nature, 525 (7.568), pp.
247-50, 2015.
JEBELLI, J.; HOOPER, C.; GARDEN, G. A.; POCOCK, J. M. “Emerging Roles
of p53 in Glial Cell Function in Health and Disease”. Glia, 60 (4), pp.
515-25, 2012.
JEBELLI, J.; HOOPER, C.; POCOCK, J. M. “Microglial p53 Activation Is
Detrimental to Neuronal Synapses During Activation-Induced
Inflammation: Implications for Neurodegeneration”. Neuroscience
Letters, 583, pp. 92-7, 2014.
JEBELLI, J.; SU, W.; HOPKINS, S.; POCOCK, J.; GARDEN, G. A. “Glia:
Guardians, Gluttons, or Guides for the Maintenance of Neuronal
Connectivity?”. Annals of the New York Academy of Sciences, 1.351, pp. 1-
10, 2015.
JONES, S. The Language of the Genes. Londres: Flamingo, 2000.
JONSSON, T.; ATWAL, J. K.; STEINBERG, S.; SNAEDAL, J.; JONSSON, P. V.;
BJORNSSON, S. et al. “A Mutation in APP Protects Against Alzheimer’s
Disease and Age-Related Cognitive Decline”. Nature, 488 (7.409), pp.
96-9, 2012.
JUSTICE, N. J.; HUANG, L.; TIAN, J. B.; COLE, A.; PRUSKI, M.; HUNT, JR,
A. J. et al. “Posttraumatic Stress Disorder-Like Induction Elevates
Beta-Amyloid Levels, which Directly Activates Corticotropin-
Releasing Factor Neurons to Exacerbate Stress Responses”. Journal of
Neuroscience, 35 (6), pp. 2.612-23, 2015.
KAISER, J. “‘Rejuvenation Factor’ in Blood Turns Back the Clock in Old
Mice”. Science, 344 (6.184), pp. 570-1, 2014.
KAISER, J. “What Does a Disease Deserve?”. Science, 350 (6.263), pp.
900-2, 2015.
KALLO, G.; EMRI, M.; VARGA, Z.; UJHELYI, B.; TOZSER, J.; CSUTAK, A.;
CSOSZ, E. “Changes in the Chemical Barrier Composition of Tears in
Alzheimer’s Disease Reveal Potential Tear Diagnostic Biomarkers”.
PLoS One, 11 (6), e0158000, 2016.
KANDEL, E. R.; SCHWARTZ, J. H.; JESSELL, T. M.; SIEGELBAUM, S. A.;
HUDSPETH, A. J. Principles of Neural Science, Fifth Edition. Nova York:
McGraw-Hill Education/Medical, 2012.
KANEKO, M.; SANO, K.; NAKAYAMA, J.; AMANO, N. “Nasu-Hakola
Disease: The First Case Reported by Nasu and Review: The 50th
Anniversary of Japanese Society of Neuropathology”. Neuropathology,
30 (5), pp. 463-70, 2010.
KANG, J.; LEMAIRE, H. G.; UNTERBECK, A.; SALBAUM, J. M.; MASTERS,
C. L.; GRZESCHIK, K. H. et al. “The Precursor of Alzheimer’s Disease
Amyloid A4 Protein Resembles a Cell-Surface Receptor”. Nature, 325
(6.106), pp. 733-6, 1987.
KANG, J. E.; LIM, M. M.; BATEMAN, R. J.; LEE, J. J.; SMYTH, L. P.;
CIRRITO, J. R. et al. “Amyloid-β Dynamics Are Regulated by Orexin
and the Sleep-Wake Cycle”. Science, 326 (5.955), pp. 1.005-7, 2009.
KATSIMPARDI, L.; LITTERMAN, N. K.; SCHEIN, P. A.; MILLER, C. M.;
LOFFREDO, F. S.; WOJTKIEWICZ, G. R. et al. “Vascular and Neurogenic
Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors”.
Science, 344 (6.184), pp. 630-4, 2014.
KATZMAN, K. B. R. Alzheimer Disease: The Changing View. San Diego:
Academic Press, 2000.
KATZMAN, R. “Editorial: The Prevalence and Malignancy of Alzheimer
Disease. A Major Killer”. Archives of Neurology, 33 (4), pp. 217-8, 1976.
KEAN, S. The Tale of the Duelling Neurosurgeons: The History of the Human
Brain as Revealed by True Stories of Trauma, Madness, and Recovery.
Londres: Black Swan, 2015.
KIDD, M. “Paired Helical Filaments in Electron Microscopy of
Alzheimer’s Disease”. Nature, 197, pp. 192-3, 1963.
KIM, J.; HOLTZMAN, D. M. “Prion-Like Behavior of Amyloid-β”. Science,
330 (6.006), pp. 918-9, 2010.
KLUNK, W. E.; ENGLER, H.; NORDBERG, A.; WANG, Y.; BLOMQVIST, G.;
HOLT, D. P. et al. “Imaging Brain Amyloid in Alzheimer’s Disease
with Pittsburgh Compound-B”. Annals of Neurology, 55 (3), pp. 306-
19, 2004.
KONDO, T.; ASAI, M.; TSUKITA, K.; KUTOKU, Y.; OHSAWA, Y.; SUNADA,
Y. et al. “Modeling Alzheimer’s Disease with IPSCs Reveals Stress
Phenotypes Associated with Intracellular Abeta and Differential Drug
Responsiveness”. Cell Stem Cell, 12 (4), pp. 487-96, 2013.
KUHN, T. S. The Structure of Scientific Revolutions. Chicago: University of
Chicago Press, 2012.
LAMBERT, J. C.; IBRAHIM-VERBAAS, C. A.; HAROLD, D.; NAJ, A. C.;
SIMS, R.; BELLENGUEZ, C. et al. “Meta-Analysis of 74,046
Individuals Identifies 11 New Susceptibility Loci for Alzheimer’s
Sisease”. Nature Genetics, 45 (12), pp. 1.452-8, 2013.
LANE, N. Power, Sex, Suicide: Mitochondria and the Meaning of Life. Oxford:
Oxford University Press, 2006.
LAPILLONNE, H.; KOBARI, L.; MAZURIER, C.; TROPEL, P.; GIARRATANA,
M. C.; ZANELLA-CLEON, I. et al. “Red Blood Cell Generation from
Human Induced Pluripotent Stem Cells: Perspectives for Transfusion
Medicine”. Haematologica, 95 (10), pp. 1.651-9, 2010.
LEAROYD, P. “The History of Blood Transfusion Prior to the 20th
Century”. Transfusion Medicine, 22 (5), pp. 308-14, 2012.
LEDOUX, J. Synaptic Self: How Our Brains Become Who We Are. Nova York:
Penguin, 2003.
LEE, M.; BARD, F.; JOHNSON-WOOD, K.; LEE, C.; HU, K.; GRIFFITH, S. G.
et al. “Abeta42 Immunization in Alzheimer’s Disease Generates Abeta
N-Terminal Antibodies”. Annals of Neurology, 58 (3), pp. 430-5, 2005.
LEFF, J. “Science and Society: The Psychiatric Revolution: Care in the
Community”. Nature Reviews Neuroscience, 3 (10), pp. 821-4, 2002.
LEMERE, C. A.; LOPERA, F.; KOSIK, K. S.; LENDON, C. L.; OSSA, J.; SAIDO,
T. C. et al. “The E280A Presenilin 1 Alzheimer Mutation Produces
Increased A Beta 42 Deposition and Severe Cerebellar Pathology”.
Nature Medicine, 2 (10), pp. 1.146-50, 1996.
LEVY-LAHAD, E.; WASCO, W.; POORKAJ, P.; ROMANO, D. M.; OSHIMA, J.;
PETTINGELL, W. H. et al. “Candidate Gene for the Chromosome 1
Familial Alzheimer’s Disease Locus”. Science, 269 (5.226), pp. 973-7,
1995.
LEVY-LAHAD, E.; WIJSMAN, E. M.; NEMENS, E.; ANDERSON, L.;
GODDARD, K. A.; WEBER, J. L. et al. “A Familial Alzheimer’s Disease
Locus on Chromosome 1”. Science, 269 (5.226), pp. 970-3, 1995.
LIPINSKI, C.; HOPKINS, A. “Navigating Chemical Space for Biology and
Medicine”. Nature, 432 (7.019), pp. 855-61, 2004.
LOFFREDO, F. S.; STEINHAUSER, M. L.; JAY, S. M.; GANNON, J.;
PANCOAST, J. R.; YALAMANCHI, P. et al. “Growth Differentiation
Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac
Hypertrophy”. Cell, 153 (4), pp. 828-39, 2013.
LØMO, T. “The Discovery of Long-Term Potentiation”. Philosophical
Transactions of the Royal Society of London Series B, 358 (1.432), pp. 617-
20, 2003.
LUCEY, B. P.; HOLTZMAN, D. M. “How Amyloid, Sleep and Memory
Connect”. Nature Neuroscience, 18 (7), pp. 933-4, 2015.
MAGNUSSON, SALLY. Where Memories Go: Why Dementia Changes
Everything. Londres: Two Roads, 2015.
MANDER, B. A.; MARKS, S. M.; VOGEL, J. W.; RAO, V.; LU, B.; SALETIN, J.
M. et al. “β-Amyloid Disrupts Human Nrem Slow Waves and Related
Hippocampus-Dependent Memory Consolidation”. Nature
Neuroscience, 18 (7), pp. 1.051-7, 2015.
MAPSTONE, M.; CHEEMA, A. K.; FIANDACA, M. S.; ZHONG, X.; MHYRE,
T. R.; MACARTHUR, L. H. et al. “Plasma Phospholipids Identify
Antecedent Memory Impairment in Older Adults”. Nature Medicine, 20
(4), pp. 415-8, 2014.
MARCELLO, E.; GARDONI, F.; DI LUCA, M. “Alzheimer’s Disease and
Modern Lifestyle: What Is the Role of Stress?”. Journal of
Neurochemistry, 134 (5), pp. 795-8, 2015.
MÁRQUEZ, G. G. One Hundred Years of Solitude. Nova York: Harper
Perennial, 1967.
MAURER, K.; MAURER, U. Alzheimer: The Life of a Physician and the Career
of a Disease. Nova York: Columbia University Press, 2003.
MCCAY, C. M.; POPE, F.; LUNSFORD, W.; SPERLING, G.;
SAMBHAVAPHOL, P. “Parabiosis Between Old and Young Rats”.
Gerontologia, 1 (1), pp. 7-17, 1957.
MCEWEN, B. S.; GIANAROS, P. J. “Central Role of the Brain in Stress and
Adaptation: Links to Socioeconomic Status, Health, and Disease”.
Annals of the New York Academy of Sciences, 1.186, pp. 190-222, 2010.
MCEWEN, B. S.; GIANAROS, P. J. “Stress- and Allostasis-Induced Brain
Plasticity”. Annual Review of Medicine, 62, pp. 431-45, 2011.
MCGEER, P. L.; ITAGAKI, S.; TAGO, H.; MCGEER, E. G. “Reactive
Microglia in Patients with Senile Dementia of the Alzheimer Type Are
Positive for the Histocompatibility Glycoprotein HLA-DR”.
Neuroscience Letters, 79 (1-2), pp. 195-200, 1987.
MEDAWAR, P. Advice to a Young Scientist. Nova York: Basic Books, 1981.
MEDAWAR, P. The Limits of Science. Oxford: Oxford University Press, 1985.
MERTON, R. K. Science, Technology and Society in Seventeenth-Century
England. Nova York: Howard Fertig, 2002.
MEYER-LUEHMANN, M.; COOMARASWAMY, J.; BOLMONT, T.; KAESER,
S.; SCHAEFER, C.; KILGER, E. et al. “Exogenous Induction of Cerebral
Beta-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host”. Science, 313
(5.794), pp. 1.781-4, 2006.
MIKLOSSY, J. “Alzheimer’s Disease – A Neurospirochetosis. Analysis of
the Evidence Following Koch’s and Hill’s Criteria”. Journal of
Neuroinflammation, 8, p. 90, 2011.
MORAN, M.; LYNCH, C. A.; WALSH, C.; COEN, R.; COAKLEY, D.; LAWLOR,
B. A. “Sleep Disturbance in Mild to Moderate Alzheimer’s Disease”.
Sleep Medicine, 6 (4), pp. 347-52, 2005.
MORRIS, L. G.; VEERIAH, S.; CHAN, T. A. “Genetic Determinants at the
Interface of Cancer and Neurodegenerative Disease”. Oncogene, 29
(24), pp. 3.453-64, 2010.
MORRIS, M.; MAEDA, S.; VOSSEL, K.; MUCKE, L. “The Many Faces of
TAU”. Neuron, 70 (3), pp. 410-26, 2011.
MORRIS, M. C.; TANGNEY, C. C.; WANG, Y.; SACKS, F. M.; BENNETT, D.
A.; AGGARWAL, N. T. “Mind Diet Associated with Reduced Incidence
of Alzheimer’s Disease”. Alzheimer’s & Dementia, 11 (9), pp. 1.007-14,
2015.
MORTIMER, J. A.; BORENSTEIN, A. R.; GOSCHE, K. M.; SNOWDON, D. A.
“Very Early Detection of Alzheimer Neuropathology and the Role of
Brain Reserve in Modifying Its Clinical Expression”. Journal of Geriatric
Psychiatry and Neurology, 18 (4), pp. 218-22, 2005.
MOTTER, R.; VIGO-PELFREY, C.; KHOLODENKO, D.; BARBOUR, R.;
JOHNSON-WOOD, K.; GALASKO, D. et al. “Reduction of Beta-Amyloid
Peptide42 in the Cerebrospinal Fluid of Patients with Alzheimer’s
Disease”. Annals of Neurology, 38 (4), pp. 643-8, 1995.
MOZOLIC, J. L.; HAYASAKA, S.; LAURIENTI, P. J. “A Cognitive Training
Intervention Increases Resting Cerebral Blood Flow in Healthy Older
Adults”. Frontiers in Human Neuroscience, 4, p. 16, 2010.
MUKHERJEE, S. Laws of Medicine (TED). Nova York: Simon & Schuster,
2015.
MUKHERJEE, S.The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. Londres:
Fourth Estate, 2011.
MUKHERJEE, S.The Gene: An Intimate History. Londres: Bodley Head, 2016.
MUSIEK, E. S.; HOLTZMAN, D. M. “Three Dimensions of the Amyloid
Hypothesis: Time, Space and ‘Wingmen’”. Nature Neuroscience, 18 (6),
pp. 800-6, 2015.
NEDERGAARD, M. “Garbage Truck of the Brain”. Science, 340 (6.140), pp.
1.529-30, 2013.
NELSON, L.; GARD, P.; TABET, N. “Hypertension and Inflammation in
Alzheimer’s Disease: Close Partners in Disease Development and
Progression”. Journal of Alzheimer’s Disease, 41 (2), pp. 331-43, 2014.
NELSON, L.; TABET, N. “Slowing the Progression of Alzheimer’s Disease:
What Works?”. Ageing Research Reviews, 23, Pt B, pp. 193-209, 2015.
NERI, G.; OPITZ, J. M. “Down Syndrome: Comments and Reflections on
the 50th Anniversary of Lejeune’s Discovery”. American Journal of
Medical Genetics A, 149A (12), pp. 2.647-54, 2009.
NEWTON, R. D. “The Identity of Alzheimer’s Disease and Senile
Dementia and Their Relationship to Senility”. British Journal of
Psychiatry, 94 (395), pp. 225-49, 1948.
NGANDU, T.; LEHTISALO, J.; SOLOMON, A.; LEVÄLAHTI, E.; AHTILUOTO,
S.; ANTIKAINEN, R. et al. “A 2 Year Multidomain Intervention of Diet,
Exercise, Cognitive Training, and Vascular Risk Monitoring Versus
Control to Prevent Cognitive Decline in at-Risk Elderly People
(FINGER): A Randomised Controlled Trial”. Lancet, 385 (9.984), pp.
2.255-63, 2015.
NICOLL, J. A.; WILKINSON, D.; HOLMES, C.; STEART, P.; MARKHAM, H.;
WELLER, R. O. “Neuropathology of Human Alzheimer Disease After
Immunization with Amyloid-Beta Peptide: A Case Report”. Nature
Medicine, 9 (4), pp. 448-52.
NIMMERJAHN, A.; KIRCHHOFF, F.; HELMCHEN, F. “Resting Microglial
Cells Are Highly Dynamic Surveillants of Brain Parenchyma in Vivo”.
Science, 308 (5.726), pp. 1.314-18, 2005.
NOBLE, D. The Music of Life: Biology Beyond Genes. Oxford: Oxford
University Press, 2008.
NORDBERG, A.; RINNE, J. O.; KADIR, A.; LÅNGSTRÖM, B. “The Use of
PET in Alzheimer Disease”. Nature Reviews Neurology, 6 (2), pp. 78-87,
2010.
OFFICE FOR NATIONAL STATISTICS. Statistical Bulletin: Deaths Registered
in England and Wales (Series DR): 2015, 14 nov. 2016.
ONO, K.; HASEGAWA, K.; NAIKI, H.; YAMADA, M. “Curcumin Has Potent
Anti-Amyloidogenic Effects for Alzheimer’s Beta-Amyloid Fibrils in
Vitro”. Journal of Neuroscience Research, 75 (6), pp. 742-50, 2004.
PANDAV, R.; DODGE, H. H.; DEKOSKY, S. T.; GANGULI, M. “Blood
Pressure and Cognitive Impairment in India and the United States: A
Cross-National Epidemiological Study”. Archives of Neurology, 60 (8),
pp. 1.123-8, 2003.
PANDAV, R.; FILLENBAUM, G.; RATCLIFF, G.; DODGE, H.; GANGULI, M.
“Sensitivity and Specificity of Cognitive and Functional Screening
Instruments for Dementia: The Indo-US Cross-National Dementia
Epidemiology Study”. Journal of the America Geriatric Society, 50 (3), pp.
554-61, 2002.
PANDAV, R.; MEHTA, A.; BELLE, S. H.; MARTIN, D. E.; CHANDRA, V.;
DODGE, H. H.; GANGULI, M. “Data Management and Quality
Assurance for an International Project: The Indo-US Cross-National
Dementia Epidemiology Study”. International Journal of Geriatric
Psychiatry, 17 (6), pp. 510-8, 2002.
PARK, H. W. “Longevity, Aging, and Caloric Restriction: Clive Maine
McCay and the Construction of a Multidisciplinary Research
Program”. Historical Studies in the Natural Sciences, 40 (1), pp. 79-124,
2010.
PAUL, S. M.; REDDY, K. “Young Blood Rejuvenates Old Brains”. Nature
Medicine, 20 (6), pp. 582-3, 2014.
PERLMUTTER, D. Grain Brain: The Surprising Truth about Wheat, Carbs, and
Sugar – Your Brain’s Silent Killers. Londres: Yellow Kite, 2014.
PERRY, E. K.; PERRY, R. H.; BLESSED, G.; TOMLINSON, B. E. “Necropsy
Evidence of Central Cholinergic Deficits in Senile Dementia”. Lancet, 1
(8.004), p. 189, 1977.
PERRY, G.; AVILA, J.; KINOSHITA, J.; SMITH, M. A. Alzheimer’s Disease: A
Century of Scientific and Clinical Research. Clifton: VA, IOS Press, 2006.
PERRY, V. H.; NICOLL, J. A.; HOLMES, C. “Microglia in
Neurodegenerative Disease”. Nature Reviews Neurology, 6 (4), pp. 193-
201, 2010.
PIERROT, N.; LHOMMEL, R.; QUENON, L.; HANSEEUW, B.; DRICOT, L.;
SINDIC, C. et al. “Targretin Improves Cognitive and Biological
Markers in a Patient with Alzheimer’s Disease”. Journal of Alzheimer’s
Disease, 49 (2), pp. 271-6, 2016.
POPHAM, P. “Dementia: I Have a 50:50 Chance. But I Try Not to Worry”.
Independent, 16 ago. 2012.
POPOVICH, P. G.; LONGBRAKE, E. E. “Can the Immune System Be
Harnessed to Repair the CNS?”. Nature Reviews Neuroscience, 9 (6), pp.
481-93, 2008.
POPPER, K. The Logic of Scientific Discovery. Londres: Routledge, 2002.
PORTER, R. Madness: A Brief History. Oxford: Oxford University Press,
2002.
POWER, R. A.; STEINBERG, S.; BJORNSDOTTIR, G.; RIETVELD, C. A.;
ABDELLAOUI, A.; NIVARD, M. M. et al. “Polygenic Risk Scores for
Schizophrenia and Bipolar Disorder Predict Creativity”. Nature
Neuroscience, 18 (7), pp. 953-5, 2015.
PRATCHETT, T. Shaking Hands with Death. Nova York: Penguin, 2014.
PRINCE, M. “The Need for Research on Dementia in Developing
Countries”. Tropical Medicine & International Health, 2 (10), pp. 993-
1.000, 1997.
PRINCE, M.; BRYCE, R.; FERRI, C. The Benefits of Early Diagnosis and
Intervention. Alzheimer’s Disease International (ADI), 2011.
PRINCE, M.; COMAS-HERRERA, A.; KNAPP, M.; GUERCHET, M.;
KARAGIANNIDOU, M. World Alzheimer’s Report 2016: Improving
Healthcare for People Living with Dementia: Coverage, Quality and Costs
Now and in the Future. Alzheimer’s Disease International (ADI), 2016.
PRINCE, M.; WIMO, A.; MAËLENN, G.; ALI G.; WU, Y.; PRINA, M. World
Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia: An Analysis of
Prevalence, Incidence, Cost and Trends. Alzheimer’s Disease International
(ADI), 2015.
PRUSINER, S. B. Madness and Memory: The Discovery of Prions – A New
Biological Principle of Disease. New Haven: Yale University Press, 2016.
PSALTOPOULOU T.; SERGENTANIS, T. “Mediterranean Diet May Reduce
Alzheimer’s Risk”. Evidence-Based Medicine, 20 (6), pp. 202, 2015.
RAINE, C. S. “Correspondence: re: Robert Terry and Robert Katzman”.
Alzheimer’s & Dementia, 1, pp. 90-1, 2005.
RANSOHOFF, R. M. “Ageing: Blood Ties”. Nature, 447, pp. 41-2, 2011.
RATCLIFF, G.; GANGULI, M.; CHANDRA, V.; SHARMA, S.; BELLE, S.;
SEABERG, E.; PANDAV, R. “Effects of Literacy and Education on
Measures of Word Fluency”. Brain and Language, 61 (1), pp. 115-22,
1998.
REAGAN, R. Handwritten Letter Courtesy of the Ronald Reagan Presidential
Foundation and Library, 5 nov. 1994.
REAGAN, R. Proclamation 5565 – National Alzheimer’s Disease Month [Filed
with the Office of the Federal Register, 11:19 a.m.; 6 nov. 1986], 1986.
RENNIE, J. “The Mice that Missed: Two Models for Alzheimer’s Disease
Are Retracted”. Scientific American, 1o jun. 1992.
RIDLEY, M. Genome: The Autobiography of a Species in 23 Chapters. Londres:
Fourth Estate, 2000.
RIDLEY, R. M.; BAKER, H. F.; WINDLE, C. P.; CUMMINGS, R. M. “Very
Long Term Studies of the Seeding of Beta-Amyloidosis in Primates”.
Journal of Neural Transmission (Vienna), 113 (9), pp. 1.243-51, 2006.
ROBAKIS, N. K.; RAMAKRISHNA, N.; WOLFE, G.; WISNIEWSKI, H. M.
“Molecular Cloning and Characterization of a cDNA Encoding the
Cerebrovascular and the Neuritic Plaque Amyloid Peptides”.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America, 84 (12), pp. 4.190-4, 1987.
ROCKWOOD, K.; LINDSAY, J.; MCDOWELL, I. “High Blood Pressure and
Dementia”. Lancet, 348 (9.019), pp. 65-6, 1996.
ROGAEV, E. I.; SHERRINGTON, R.; ROGAEVA, E. A.; LEVESQUE, G.;
IKEDA, M.; LIANG, Y. et al. “Familial Alzheimer’s Disease in Kindreds
with Missense Mutations in a Gene on Chromosome 1 Related to the
Alzheimer’s Disease Type 3 Gene”. Nature, 376 (6.543), pp. 775-8,
1995.
ROH, J. H.; HUANG, Y.; BERO, A. W.; KASTEN, T.; STEWART, F. R.;
BATEMAN, R. J.; HOLTZMAN, D. M. “Disruption of the Sleep-Wake
Cycle and Diurnal Fluctuation of β-Amyloid in Mice with Alzheimer’s
Disease Pathology”. Science Translational Medicine, 4 (150), 150ra122,
2012.
ROSCA, E. C.; ROSCA, O.; SIMU, M.; CHIRILEANU, R. D. “HIV-Associated
Neurocognitive Disorders: A Historical Review”. Neurologist, 18 (2),
pp. 64-7, 2012.
ROSÉN, C.; HANSSON, O.; BLENNOW, K.; ZETTERBERG, H. “Fluid
Biomarkers in Alzheimer’s Disease – Current Concepts”. Molecular
Neurodegeneration, 8 (20), pp. 1-11, 2013.
ROSES, A. D. “On the Discovery of the Genetic Association of
Apolipoprotein E Genotypes and Common Late-Onset Alzheimer
Disease”. Journal of Alzheimer’s Disease, 9, supl. 3, pp. 361-6, 2006.
ROTH, M.; TOMLINSON, B. E.; BLESSED, G. “Correlation Between Scores
for Dementia and Counts of ‘Senile Plaques’ in Cerebral Grey Matter
of Elderly Subjects”. Nature, 209 (5.018), pp. 109-10, 1996.
SACKS, O. Awakenings. Londres: Picador, 2012.
SACKS, O. The Man Who Mistook His Wife for a Hat. Londres: Picador, 2011.
SACKS, O. The Mind’s Eye. Londres: Picador, 2011.
SAPOLSKY, R. M. Why Zebras Don’t Get Ulcers. Nova York: St Martin’s
Press, 2004.
SAUNDERS, A. M.; STRITTMATTER, W. J.; SCHMECHEL, D.; GEORGE-
HYSLOP, P. H.; PERICAK-VANCE, M. A.; JOO, S. H. et al. “Association
of Apolipoprotein E Allele Epsilon 4 with Late-Onset Familial and
Sporadic Alzheimer’s Disease”. Neurology, 43 (8), pp. 1.467-72, 1993.
SCHELLENBERG, G. D.; BIRD, T. D.; WIJSMAN, E. M.; ORR, H. T.;
ANDERSON, L.; NEMENS, E. et al. “Genetic Linkage Evidence for a
Familial Alzheimer’s Disease Locus on Chromosome 14”. Science, 258
(5.082), pp. 668-71, 1992.
SCHENK, D. “Amyloid-β Immunotherapy for Alzheimer’s Disease: The
End of the Beginning”. Nature Reviews Neuroscience, 3, pp. 824-8,
2002.
SCUDELLARI, M. “How iPS Cells Changed the World”. Nature, 534
(7.607), pp. 310-2, 2016.
SELKOE, D. J.; MANDELKOW, E.; HOLTZMAN, D. M. The Biology of
Alzheimer Disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2012.
SELYE, H. The Stress of Life. Nova York: McGraw-Hill/Schaum’s Outlines,
1978.
SEOK, J.; WARREN, H. S.; CUENCA, A. G.; MINDRINOS, M. N.; BAKER, H.
V.; XU, W. et al. “Host Response to Injury, L. S. C. R. P. Genomic
Responses in Mouse Models Poorly Mimic Human Inflammatory
Diseases”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 110 (9), pp. 3.507-12, 2013.
SEPULVEDA-FALLA, D.; GLATZEL, M.; LOPERA, F. “Phenotypic Profile of
Early-Onset Familial Alzheimer’s Disease Caused by Presenilin-1
E280A Mutation”. Journal of Alzheimer’s Disease, 32 (1), pp. 1-12, 2012.
SHAHIM, P.; TEGNER, Y.; WILSON, D. H.; RANDALL, J.; SKILLBACK, T.;
PAZOOKI, D. et al. “Blood Biomarkers for Brain Injury in Concussed
Professional Ice Hockey Players”. Jama Neurology, 71 (6), pp. 684-92,
2014.
SHELLEY, M. Frankenstein: Or, the Modern Prometheus. Londres/Nova York:
Penguin Classics, 2003.
SHEN, H. “Studies Cast Doubt on Cancer Drug as Alzheimer’s
Treatment”. Nature, 23 maio 2013. Disponível em:
www.nature.com/news/studies-cast-doubt-on-cancer-drug-as-
alzheimer-s-treatment-1.13058; acesso em: mar. 2018
SHENK, D. The Forgetting: Alzheimer’s: Portrait of an Epidemic. Nova York:
Anchor Books, 2001.
SHERRINGTON, R.; ROGAEV, E. I.; LIANG, Y.; ROGAEVA, E. A.;
LEVESQUE, G.; IKEDA, M. et al. “Cloning of a Gene Bearing Missense
Mutations in Early-Onset Familial Alzheimer’s Disease”. Nature, 375
(6.534), pp. 754-60, 1995.
SIMAN, R.; SHAHIM, P.; TEGNER, Y.; BLENNOW, K.; ZETTERBERG, H.;
SMITH, D. H. “Serum SNTF Increases in Concussed Professional Ice
Hockey Players and Relates to the Severity of Postconcussion
Symptoms”. Journal of Neurotrauma, 32 (17), pp. 1.294-300, 2015.
SINGH, B.; PARSAIK, A. K.; MIELKE, M. M.; ERWIN, P. J.; KNOPMAN, D.
S.; PETERSEN, R. C.; ROBERTS, R. O. “Association of Mediterranean
Diet with Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease: A
Systematic Review and Meta-Analysis”. Journal of Alzheimer’s Disease,
39 (2), pp. 271-82, 2014.
SINHA, M.; JANG, Y. C.; OH, J.; KHONG, D.; WU, E. Y.; MANOHAR, R. et al.
“Restoring Systemic GDF11 Levels Reverses Age-Related Dysfunction
in Mouse Skeletal Muscle”. Science, 344 (6.184), pp. 649-52, 2014.
SMALL, G. W.; ERCOLI, L. M.; SILVERMAN, D. H.; HUANG, S. C.; KOMO,
S.; BOOKHEIMER, S. Y. et al. “Cerebral Metabolic and Cognitive
Decline in Persons at Genetic Risk for Alzheimer’s Disease”.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America, 97 (11), pp. 6.037-42, 2000.
SMILEY, J. The Sagas of the Icelanders. Nova York: Penguin, 2005.
SNOWDON, D. Aging with Grace: The Nun Study and the Science of Old Age.
How We Can All Live Longer, Healthier and More Vital Lives. Londres:
Fourth Estate, 2011.
SOLDNER, F.; JAENISCH, R. “IPSC Disease Modeling”. Science, 338 (6.111),
pp. 1.155-6, 2012.
SOLFRIZZI, V.; PANZA, F.; FRISARDI, V.; SERIPA, D.; LOGROSCINO, G.;
IMBIMBO, B. P.; PILOTTO, A. “Diet and Alzheimer’s Disease Risk
Factors or Prevention: The Current Evidence”. Expert Reviews of
Neurotherapeutics, 11 (5), pp. 677-708, 2011.
SONTAG, S. Illness as Metaphor. Nova York: Penguin, 1991.
SPINNEY, L. “The Forgetting Gene”. Nature, 510 (7.503), pp. 26-8, 2014.
ST GEORGE-HYSLOP, P.; HAINES, J.; ROGAEV, E.; MORTILLA, M.;
VAULA, G.; PERICAK-VANCE, M. et al. “Genetic Evidence for a Novel
Familial Alzheimer’s Disease Locus on Chromosome 14”. Nature
Genetics, 2 (4), pp. 330-4, 1992.
ST GEORGE-HYSLOP, P. H.; TANZI, R. E.; POLINSKY, R. J.; HAINES, J. L.;
NEE, L.; WATKINS, P. C. et al. “The Genetic Defect Causing Familial
Alzheimer’s Disease Maps on Chromosome 21”. Science, 235 (4.791),
pp. 885-90, 1987.
STADTFELD, M.; HOCHEDLINGER, K. “Induced Pluripotency: History,
Mechanisms, and Applications”. Genes & Development, 24 (20), pp.
2.239-63, 2010.
STAMPS, J. J.; BARTOSHUK, L. M.; HEILMAN, K. M. “A Brief Olfactory
Test for Alzheimer’s Disease”. Journal of the Neurological Sciences, 333
(1-2), pp. 19-24, 2013.
STAROPOLI, J. F. “Tumorigenesis and Neurodegeneration: Two Sides of
the Same Coin?”. Bioessays, 30 (8), pp. 719-27, 2008.
STEIN, G. Four in America. New Haven: Yale University Press, 1947.
STEINBERG, M.; LEOUTSAKOS, J. M.; PODEWILS, L. J.; LYKETSOS, C. G.
“Evaluation of a Home-Based Exercise Program in the Treatment of
Alzheimer’s Disease: The Maximizing Independence in Dementia
(MIND) Study”. International Journal of Geriatric Psychiatry, 24 (7), pp.
680-5, 2009.
STERN, Y. “What Is Cognitive Reserve? Theory and Research Application
of the Reserve Concept”. Journal of the International Neuropsychological
Society, 8 (3), pp. 448-60, 2002.
STOSSEL, S. My Age of Anxiety. Londres: Windmill Books, 2014.
STRITTMATTER, W. J.; SAUNDERS, A. M.; SCHMECHEL, D.; PERICAK-
VANCE, M.; ENGHILD, J.; SALVESEN, G. S.; ROSES, A. D.
“Apolipoprotein E: High-Avidity Binding to β-Amyloid and Increased
Frequency of Type 4 Allele in Late-Onset Familial Alzheimer
Disease”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 90 (5), pp. 1.977-81, 1993.
SUMMERS, W. K.; MAJOVSKI, L. V.; MARSH, G. M.; TACHIKI, K. KLING,
A. “Oral Tetrahydroaminoacridine in Long-Term Treatment of Senile
Dementia, Alzheimer’s Type”. New England Journal of Medicine, 315
(20), pp. 1.241-5, 1986.
SUMMERS, W. K.; VIESSELMAN, J. O.; MARSH, G. M.; CANDELORA, K.
“Use of THA in Treatment of Alzheimer’s-Like Dementia: Pilot Study
in Twelve Patients”. Biological Psychiatry, 16 (2), pp. 145-53, 1981.
SWAAB, D. We Are Our Brains: From the Womb to Alzheimer’s. Nova York:
Penguin, 2015.
TAKAHASHI, K.; TANABE, K.; OHNUKI, M.; NARITA, M.; ICHISAKA, T.;
TOMODA, K.; YAMANAKA, S. “Induction of Pluripotent Stem Cells
from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors”. Cell, 131 (5), pp.
861-72, 2007.
TAKAHASHI, K.; YAMANAKA, S. “Induction of Pluripotent Stem Cells
From Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined
Factors”. Cell, 126 (4), pp. 663-76, 2006.
TANG, H.; HAMMACK, C.; OGDEN, S. C.; WEN, Z.; QIAN, X.; LI, Y. et al.
“Zika Virus Infects Human Cortical Neural Progenitors and Attenuates
Their Growth”. Cell Stem Cell, 18 (5), pp. 587-90, 2016.
TANZI, R. E. Decoding Darkness: The Search for the Genetic Causes of
Alzheimer’s Disease. Cambridge (MA): Perseus, 2001.
TANZI, R. E. “A Brief History of Alzheimer’s Disease Gene Discovery”.
Journal of Alzheimer’s Disease, 33, supl. 1, pp. S5-13, 2013.
TANZI, R. E.; BERTRAM, L. “Twenty Years of the Alzheimer’s Disease
Amyloid Hypothesis: A Genetic Perspective”. Cell, 120 (4), pp. 545-55.
TANZI, R. E.; GUSELLA, J.; WATKINS, P. C.; BRUNS, G. A.; ST GEORGE-
HYSLOP, P.; VAN KEUREN, M. L. et al. “Amyloid Beta Protein Gene:
cDNA, mRNA Distribution, and Genetic Linkage Near the Alzheimer
Locus”. Science, 235 (4.791), pp. 880-4, 1987.
TAYLOR, B. The Last Asylum: A Memoir of Madness in Our Times. Londres:
Penguin, 2015.
TAYLOR, M.; MOORE, S.; MOURTAS, S.; NIARAKIS, A.; RE, F.; ZONA, C. et
al. “Effect of Curcumin-Associated and Lipid Ligand-Functionalized
Nanoliposomes on Aggregation of the Alzheimer’s Aβ Peptide”.
Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine, 7 (5), pp. 541-50,
2011.
TERRY, R. D.; GONATAS, N. K.; WEISS, M. “Ultrastructural Studies in
Alzheimer’s Presenile Dementia”. American Journal of Pathology, 44,
pp. 269-97, 1964.
THELMA, B. K.; JUYAL, R. C.; DODGE, H. H.; PANDAV, R.; CHANDRA, V.;
GANGULI, M. APOE “Polymorphism in a Rural Older Population-
Based Sample in India”. Human Biology, 73 (1), pp. 135-44, 2001.
THOMSON, J. A.; ITSKOVITZ-ELDOR, J.; SHAPIRO, S. S.; WAKNITZ, M. A.;
SWIERGIEL, J. J.; MARSHALL, V. S.; JONES, J. M. “Embryonic Stem
Cell Lines Derived from Human Blastocysts”. Science, 282 (5.391), pp.
1.145-7, 1998.
UK DEPARTMENT OF HEALTH. Dementia: A State of the Nation Report on
Dementia Care and Support in England. 29 nov. 2013.
UNDERWOOD, E. “Alzheimer’s Amyloid Theory Gets Modest Boost”.
Science, 349 (6.247), p. 464, 2015.
VAN BROECKHOVEN, C.; BACKHOVENS, H.; CRUTS, M.; DE WINTER, G.;
BRUYLAND, M.; CRAS, P.; MARTIN, J. J. “Mapping of a Gene
Predisposing to Early-Onset Alzheimer’s Disease to Chromosome
14q24.3”. Nature Genetics, 2 (4), pp. 335-9, 1992.
VAN DE WINCKEL, A.; FEYS, H.; DE WEERDT, W.; DOM, R. “Cognitive
and Behavioural Effects of Music-Based Exercises in Patients with
Dementia”. Clinical Rehabilitation, 18 (3), pp. 253-60, 2004.
VAN DER WORP, H. B.; HOWELLS, D. W.; SENA, E. S.; PORRITT, M. J.;
REWELL, S.; O’COLLINS, V.; MACLEOD, M. R. “Can Animal Models of
Disease Reliably Inform Human Studies?”. PLoS Medicine, 7 (3),
e1000245, 2010.
VASSAR, R. “BACE1 Inhibitor Drugs in Clinical Trials for Alzheimer’s
Disease”. Alzheimer’s Research and Therapy, 6 (9), p. 89, 2014.
VERGHESE, A. The New York Times Book of Medicine: More Than 150 Years of
Reporting on the Evolution of Medicine. Nova York: Sterling, 2015.
VERKHRATSKY, A.; BUTT, A. Glial Neurobiology. John Wiley, 2007.
VILLEDA, S. A.; LUO, J.; MOSHER, K. I.; ZOU, B.; BRITSCHGI, M.; BIERI,
G. et al. “The Ageing Systemic Milieu Negatively Regulates
Neurogenesis and Cognitive Function”. Nature, 477 (7.362), pp. 90-4,
2011.
VILLEDA, S. A.; PLAMBECK, K. E.; MIDDELDORP, J.; CASTELLANO, J. M.;
MOSHER, K. I.; LUO, J. et al. “Young Blood Reverses Age-Related
Impairments in Cognitive Function and Synaptic Plasticity in Mice”.
Nature Medicine, 20 (6), pp. 659-63, 2014.
VON RADOWITZ, J. “Vampire Therapy: Young Blood May Reverse
Ageing”. The Independent, 4 maio 2014.
VONNEGUT, K. Cat’s Cradle. Nova York: Penguin Classics, 2008.
WADE, N. “Thomas S. Kuhn: Revolutionary Theorist of Science”. Science,
197 (4.299), pp. 143-5, 1977.
WANG, S. S. “Alzheimer’s Families Clamor for Drug”. The Wall Street
Journal, 11 fev. 2012.
WARREN, H. S.; TOMPKINS, R. G.; MOLDAWER, L. L.; SEOK, J.; XU, W.;
MINDRINOS, M. N. et al. “Mice Are Not Men”. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the United States of America, 112 (4), p.
E345, 2015.
WATKINS, C. C.; TREISMAN, G. J. “Cognitive Impairment in Patients
with Aids – Prevalence and Severity”. HIV AIDS, 7, pp. 35-47, 2015.
WATSON, J. The Double Helix. Londres: Weidenfeld & Nicolson, 2011.
WEINGARTEN, M. D.; LOCKWOOD, A. H.; HWO, S. Y.; KIRSCHNER, M. W.
“A Protein Factor Essential for Microtubule Assembly”. Proceedings of
the National Academy of Sciences, 72 (5), pp. 1.858-62, 1975.
WEISSMAN, I. L. “The Road Ended Up at Stem Cells”. Immunological
Reviews, 185, pp. 159-74, 2002.
WHITE, L.; PETROVITCH, H.; ROSS, G. W.; MASAKI, K. H.; ABBOTT, R. D.;
TENG, E. L. et al. “Prevalence of Dementia in Older Japanese-
American Men in Hawaii: The Honolulu-Asia Aging Study”. Journal of
American Medical Association, 276 (12), pp. 955-60, 1996.
WHITLOCK, J. R.; SUTHERLAND, R. J.; WITTER, M. P.; MOSER, M. B.;
MOSER, E. I. “Navigating from Hippocampus to Parietal Cortex”.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America, 105 (39), pp. 14.755-62, 2009.
WILSON, R. S.; ARNOLD, S. E.; SCHNEIDER, J. A.; KELLY, J. F.; TANG, Y.;
BENNETT, D. A. “Chronic Psychological Distress and Risk of
Alzheimer’s Disease in Old Age”. Neuroepidemiology, 27 (3), pp. 143-
53, 2006.
WILSON, R. S.; BARNES, L.; BENNETT, D. A.; LI, Y.; BIENIAS, J. L.;
MENDES DE LEON, C. F.; EVANS, D. A. “Proneness to Psychological
Distress and Risk of Alzheimer Disease in a Biracial Community”.
Neurology, 64 (2), pp. 380-2, 2005.
WILSON, R. S.; EVANS, D. A.; BIENIAS, J. L.; MENDES DE LEON, C. F.;
SCHNEIDER, J. A.; BENNETT, D. A. “Proneness to Psychological
Distress is Associated with Risk of Alzheimer’s Disease”. Neurology, 61
(11), pp. 1.479-85, 2003.
WILSON, R. S.; MENDES DE LEON, C. F.; BARNES, L. L.; SCHNEIDER, J.
A.; BIENIAS, J. L.; EVANS, D. A.; BENNETT, D. A. “Participation in
Cognitively Stimulating Activities and Risk of Incident Alzheimer
Disease”. Journal of the American Medical Association, 287 (6), pp. 742-
8, 2002.
WINBLAD, B.; BLUM, K. I. “Hints of a Therapeutic Vaccine for
Alzheimer’s?”. Neuron, 38 (4), pp. 517-8, 2003.
WISE, J. “Blood Test Can Predict Alzheimer’s Disease, Say US Scientists”.
BMJ, 348, p. g2.074, 2014.
WISEMAN, F. K.; AL-JANABI, T.; HARDY, J.; KARMILOFF-SMITH, A.;
NIZETIC, D.; TYBULEWICZ, V. L. et al. “A Genetic Cause of Alzheimer
Disease: Mechanistic Insights from Down Syndrome”. Nature Reviews
Neuroscience, 16 (9), pp. 564-74, 2015.
WOLPERT, L. How We Live and Why We Die: The Secret Lives of Cells. Londres:
Faber & Faber, 2010.
WOLPERT, L. Malignant Sadness: The Anatomy of Depression. Nova York:
Free Press, 2000.
WOOD, H. “Alzheimer Disease: Evidence for Trans-Synaptic and Exo-
Synaptic TAU Propagation in Alzheimer Disease”. Nature Reviews
Neurology, 11 (12), p. 665, 2015.
WORLD HEALTH ORGANIZATION (WHO). Dementia: Fact Sheet. abr. 2016.
WRIGHT, D. E.; WAGERS, A. J.; GULATI, A. P.; JOHNSON, F. L.;
WEISSMAN, I. L. “Physiological Migration of Hematopoietic Stem and
Progenitor Cells”. Science, 294 (5.548), pp. 1.933-6, 2001.
YAFFE, K. D.; VITTINGHOFF, E.; LINDQUIST, K.; BARNES, D.; COVINSKY,
K.; NEYLAN, T. et al. “Post-Traumatic Stress Disorder and Risk of
Dementia Among US Veterans”. Archives of General Psychiatry, 67 (6),
pp. 608-13, 2010.
YAGUEZ, L.; SHAW, K. N.; MORRIS, R.; MATTHEWS, D. “The Effects on
Cognitive Functions of a Movement-Based Intervention in Patients
with Alzheimer’s Type Dementia: A Pilot Study”. International Journal
of Geriatric Psychiatry, 26 (2), pp. 173-81, 2011.
YANG, F.; LIM, G. P.; BEGUM, A. N.; UBEDA, O. J.; SIMMONS, M. R.;
AMBEGAOKAR, S. S. et al. “Curcumin Inhibits Formation of Amyloid
Beta Oligomers and Fibrils, Binds Plaques, and Reduces Amyloid in
Vivo”. Journal of Biological Chemistry, 280 (7), pp. 5.892-901, 2005.
YANG, J.; LI, S.; HE, X. B.; CHENG, C.; LE, W. “Induced Pluripotent Stem
Cells in Alzheimer’s Disease: Applications for Disease Modeling and
Cell-Replacement Therapy”. Molecular Neurodegeneration, 11 (1), p. 39,
2016.
ZETTERBERG, H.; E BLENNOW, K. “Cerebrospinal Fluid Biomarkers for
Alzheimer’s Disease: More to Come?”. Journal of Alzheimer’s Disease,
33, supl. 1, p. S361-9, 2013.
ZISSIMOPOULOS, J.; CRIMMINS, E.; ST CLAIR, P. “The Value of Delaying
Alzheimer’s Disease Onset”. Forum for Health Economics and Policy, 18
(1), pp. 25-39, 2014.
ZLOKOVIC, B. V. “The Blood-Brain Barrier in Health and Chronic
Neurodegenerative Disorders”. Neuron, 57 (2), pp. 178-201, 2008.
ÍNDICE

DA nas subentradas refere-se à doença de Alzheimer

abrangência da saúde 187


acetilcolina 47-52, 82, 93
acetilcolinesterase 52-4, 71, 208, 240
acetilcolinesterase, inibidores da 53, 71, 240
Addenbrooke’s Cognitive Examination (ACE) 69-71
aducanumab 275
Agakamatasa (Papua-Nova Guiné) 189-91
agentes sobre o sistema nervoso 53
Aggarwal, Neelum 137-8
Aging with Grace (Snowdon) 151
Aguzzi, Adriano 202
Aids 106, 271
Akira [pesquisador japonês] 149-50
Aldrich Chemical Company 54
Aleman, André 148
alho 139
Alkahest 185-6
alucinações 205
Alzheimer, Alois: apresentação de seus achados 10, 33-4;
casamento 26;
descoberta da DA 11, 26-30, 35, 43, 55, 80, 89;
educação 23-4;
em Munique 19, 27-8;
morte 31;
nascimento e infância 23;
no Hospital Mental de Frankfurt 24-6
Alzheimer, Elisabeth 26
Alzheimer’s Society 48, 147-8, 203
Alzheimer visual, ver atrofia cortical posterior
Amgen 234, 240
amígdala 220
amiloide: alvo de pesquisa 37-8, 78-9;
bexaroteno 217-25;
hipótese de cascata de amiloide 93-5, 97-8, 100-1, 111-3,
167, 171, 234-5;
nomenclatura 37;
PSEN1 167, 171, 270;
síndrome de Down 79
aminoácidos 38, 169
amostras de tecido cerebral: descoberta de placas e
emaranhados 10, 33;
extração de beta-amiloide 79;
manchas de Nissl 25-6;
níveis de acetilcolina 49-51
AN-1792 [vacina] 108-9, 111-3
analogia com o filme Shawshank Redemption [Um sonho de
liberdade] 119
Anderson, Per 49-50
Andrews, June 283-4
anestésico 48-9, 53
anestésicos para o parto 48-9
ânimo: exercício 144
anosmia 220-1
ansiedade 72, 133, 175, 186
anticorpos 108, 112, 117, 194, 275, 278
Apertando a mão da morte (Pratchett) 206
APOE4 [gene] 96-101, 113-4, 135, 138, 207-8, 218, 224, 248,
270, 273
apolipoproteína E (APOE) 96-7, 218
Archives of Neurology 41
AriceptTM 56, 71, 210
Aristizábal, Gabriel 257-8
arte terapia 124-6
Associação Americana de Psiquiatria 35
AstraZeneca 240
astrócitos 103-4
ataxia cerebral 259
Athena Neurosciences 94, 107, 109
atitudes 271
ativismo em saúde 48
atrofia cortical posterior (ACP) 205-9, 210, 212
Austen, Jane 13, 277
autofagia 142
autogenic stem cell transplantation (auto-SCT) 172-3
autorretratos 126
axônios 45, 100, 104, 120
azeite de oliva 139

BACE (beta-site APP-cleaving enzyme) 239-41, 275


bactérias: cérebro 105, 138-9;
CRISPR 273;
intestino 138
bactérias intestinais 138-9
Balanchine, George 192-3
Ballabgarh, Índia 243-7, 249-52
Ballenger, Jesse 39
bancos de células 176
Bapineuzumab (Bapi, vacina) 112-4
“BAPtistas” [seguidores da hipótese de cascata de amiloide]
93, 101, 113
barreira hematoencefálica 138
BDNF (brain-derived neurotrophic factor ou fator neurotrófico
derivado do cérebro) 142, 173
Belmira (Colômbia) 255-6, 261-5
Belviranli, Muaz 251
Benson, Frank 205
Bert, Paul 177-8
beta-amiloide: aducanumab 275;
amiloide oligomérica 223;
apolipoproteína E (APOE) 218;
bexaroteno 217-8, 223-5;
células-tronco 171;
compostos inibidores da 239-41;
curcumina 251;
estresse 132;
estrutura 80;
fluido espinhal 118-9, 122;
gene APP 234;
hipótese de cascata de amiloide 92-5, 97-9, 167;
“PiB” [composto de Pittsburgh B] 113-4, 155;
primeira extração 78-9;
PSEN1 167, 171;
sequência de DNA 80;
sono 154-6;
teoria do príon 192-7;
vacinas 108, 111-3, 223, 275
bexaroteno 217-25
Biogen 240, 275
“biologia de sistemas” 270
biomarcadores 117-9, 122-3, 125, 127, 261, 271
Blessed, Gary 40-1
Boston Naming Test 246
Bowen, David 48
Braak, Heiko 192
bulbo olfatório 220-1

cães: demência 186-7


calor inato 178
Cama de gato (Vonnegut) 192
Cameron, David 70, 272
Campbell, Peter 48
câncer: conexão inversa com DA 216;
financiamento à pesquisa 268, 271;
índices de mortalidade 9, 271;
linfoma de células T 217
canela 139
canibalismo 190-1
capacidade cognitiva: declínio cognitivo relacionado à idade
127, 139, 223, 236, 275;
estresse 132;
exercício 132;
gene SEMA3C 209;
pontuação da demência 40;
sintomas de demência 12, 83;
Teste Cognitivo de Addenbrooke (ACE) 69-71;
Teste de Nomeação de Boston 246;
testes “adequados à cultura” 245-6
Castelo dos Doidos, ver Hospital para Insanos e Epilépticos de
Frankfurt
células: autofagia 141-2;
células-tronco 162-6, 169-73, 178-81, 195, 274;
fagocitose 8-9, 110;
iPS 164-6, 168-76;
primórdios da compreensão científica 24
células iPS (induced pluripotent stem cells ou células-tronco
pluripotentes induzidas) 164-6, 169-76
células-tronco 162-4, 166, 169, 171-3, 178-9, 181, 195, 274-5
células-tronco embrionárias (ES) 162, 171
células-tronco neurais (CTNs) 181
Cem anos de solidão (García Márquez) 264
Centro para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) 202
cerebelo 45-6
cérebro: assimilação de açúcar no cérebro 98;
bactérias 138-9;
complexidade 8, 44-7, 165;
desenvolvimento 172-3, 180-1;
encolhimento devido à DA 40-1, 111, 119;
encolhimento devido à idade 39-40, 118;
estresse 133-4;
estrutura 25, 28;
genética 212;
micróglias 8, 104-7, 110, 138, 141;
plasticidade 139, 141, 150;
TAUpatias 101;
volume de sangue 179;
ver também fluido espinhal; glia; neurônios
Cícero 22, 141
citoplasma 45
Chand, Hari 243-52
Chandra, Vijay 244-5
China 13, 182-3
Christen, Yves 216
clínicas da memória 69, 72-3
Clinton, Bill 102
clorofórmio 48-9
colina 51-2
Collinge, John 195-202
Collins, Francis 102
Colômbia 13, 255-65
comida, ver dieta
Comissão de Ciência e Tecnologia (Reino Unido) 199-200
comparações com a população africana 249-50
comparações entre populações 248-9
compostos inibidores da BACE 239-40
condição social 134
Conolly, John 24
consciência: córtex cerebral 46
Constantino, imperador 178
corantes de tecidos 25, 180
corpus callosum 46
córtex cerebral 10, 28, 30, 46, 49-50, 66, 134, 148, 155, 180,
192, 207-9, 212;
ver também córtex frontal; córtex parietal; córtex temporal
córtex frontal 10, 66, 134, 148, 155
córtex parietal 126, 212
córtex parietal posterior (CPP) 212
córtex piriforme 221
córtex pré-frontal 134, 148, 155
córtex temporal 70-1
córtex visual 207-9
corticogênese 169
cortisol 134
Cramer, Paige 217-24
Crenezumab 260-1
Creutzfeldt-Jakob, doença de (DJC) 191-3, 195-8, 200-1
criatividade 126, 188, 234, 236
Crick, Francis 37
CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats
ou “repetições palindrômicas curtas agrupadas e
regularmente espaçadas”) 273-4
cromossomo 19 96
cromossomo 21 79, 82
Crutch, Sebastian 208-9, 212
cuidar de crianças 237
Cummings, Jeffrey 224-5
cúrcuma 251-2
curcumina 251-2
Curran, Tom 216
Curschmann, Hans 29

Danie [cuidador de Arnold Levi] 11-2, 61-7, 71-5, 279-81


Davies, Peter 48
Davies, Sally 199-200
De Grey, Aubrey 187
De Strooper, Bart 270
declínio cognitivo associado à idade 139
Decode Genetics 232-6, 240
delírios paranoicos 72
demência: atitude chinesa 183-4;
de Nasu-Hakola 107;
definição 20-1;
doença de Lyme 139;
encefalopatia traumática crônica 120;
envelhecimento da população aumenta a incidência de 10;
incertezas das primeiras pesquisas 35-9;
prevalência global 71;
primeiro uso da palavra 21;
neuroAids 106;
proporção de casos de DA 21, 81;
tipos 20-3;
ver também doença de Alzheimer demência corporal de
Lewy 20
demência de Nasu-Hakola 107
demência frontotemporal 20
demência vascular 20
“Dementia Challenge” [“desafio à demência”] 272
dendritos 45, 133, 135
“densidade de ideias” 150-1
dentistas 197
depressão 20, 68, 133, 138, 175
Descartes, René 23
desenvolvimento da criança 146-7, 195-6
desenvolvimento da medicina regenerativa 163, 173, 177
Deter, Auguste 19-20, 26-33, 193, 268
diabetes: insulina 98, 123, 269;
tipo três 98
diagnóstico: exames de sangue 113;
opções de testes no futuro 269;
processo 34, 68, 72;
recursos 268, 271-2;
testes de fluido espinhal 118-9, 121-3, 125;
testes de retina 123
Díaz, família 257-9
dieta: colina 51;
cúrcuma 251-2;
mediterrânea 137-9, 156;
ocidental 250;
pesquisa de suplementos 51;
terapias medievais 22
diferenças culturais 250
“distúrbio amnésico de escrita” 27
DNA: CRISPR 273-4;
estrutura 37-8, 45, 78;
fatores de transcrição 218;
reação em cadeia da polimerase (RCP) 96;
sequenciamento 78, 80, 82, 86, 94, 96, 107, 218, 232, 234,
273-4, 281
doença como parte da evolução 260
doença de Alzheimer: atrofia cortical posterior (ACP) 205-12;
custos 240;
descoberta 9-11, 31;
“familiar” 79-82, 88, 166, 268;
índices de mortalidade 9, 42, 91, 271;
manifestação precoce 11, 34, 41, 75, 78, 83, 97, 113, 131-2,
166-7, 196, 207, 234, 255, 270;
manifestação tardia 80, 89, 95-7, 208;
prevalência global 9, 41-2, 199, 236, 248-50;
primeira utilização do termo 20;
visão geral histórica da pesquisa 10-1;
ver também demência; diagnóstico; fatores de risco; genes;
patologia; príons; sintomas; tratamentos
doença de Alzheimer de manifestação precoce 11, 34, 75, 78,
83, 87, 97, 113, 123, 131-2, 166-7, 196, 207, 234, 255, 268,
270
doença de Alzheimer de manifestação tardia 80-1, 89, 95-7,
269
doença de Alzheimer “familiar” 78-84, 88, 122, 166, 168
doença de Huntington 83
doença de Lyme 139
doença de Parkinson 50, 120, 172-3, 216
doença mental: atitudes do século 13, 23;
atitude dos chineses 183-4;
atitudes em outras épocas 21;
teorias da época do Iluminismo 23
Dolmetsch, Ricardo 240-1
Donepezil (AriceptTM) 56, 71, 210
dopamina 50
Drachman, David 50
drogas antiepilépticas 204, 225
DuPont 198-9
Dzemila [técnica sueca] 121-2

E-Lilly 239
“E4tristas” 98, 186
EEB (encefalopatia espongiforme bovina) 197-8, 201
efeito do observador 147
efeito Hawthorne 147
“Efeito Avó” 237
Eisai 240-1
Elan 110-1
emaranhados: células-tronco 162;
curcumina 251-2;
descoberta 10, 21, 29;
estrutura 10, 21, 29;
formação 10, 21, 29, 33, 37-9, 41;
hipótese da deficiência mitocondrial 98;
ponto de vista de Summers 53-4;
processo normal de envelhecimento 27, 39, 236;
TAU 99, 171;
ver também beta-amiloide
emoção: córtex cerebral 46-7;
exercício 126;
memória 49, 219
Emperor of All Maladies, The (Mukherjee) 9
encefalopatia espongiforme bovina (EEB) 197-8, 201
encefalopatia traumática crônica 120
England’s Saracens (rúgbi) 120
envelhecimento: ampliar a abrangência da saúde 187;
DA como forma acelerada 236-7;
encolhimento normal do cérebro 10, 39, 142;
modelos animais 170-1;
qualidade de vida 124, 187;
teoria grega 178
envelhecimento da população 9-10, 12, 42, 146
enzimas: BACE 239-41;
Cas9 273
eotaxina 181
epidemiologia 143, 268
epilepsia 204, 259
escala de neuroticismo 134-5
esclerose múltipla 104
“escolha de Hobson” 83
escopolamina 48-51
escrita: “distúrbio amnésico de escrita” 27
esfregaço 232
espiroquetas 139
esquecimentos: processo normal de envelhecimento 39-40
Esquirol, Jean-Étienne 23
esquizofrenia 236
Estados Unidos: comparações populacionais 243-4;
Lei da Pesquisa sobre o Envelhecimento 48
estatinas 225
esterilização de instrumentos 105, 198-9
estresse 13-5, 131-40, 156, 238
ética 257, 274
eugenia 30
European Medicines Agency (EMA) 110
European Prevention of Alzheimer’s Disease (EPAD) 272
evidências episódicas 188
evolução 236, 260, 270
exames de sangue 68
exercício 22, 132, 141-4, 150, 156
expectativa de vida: abrangência da saúde 187;
aumento 7-8;
Índia 248;
Suécia 124

fagocitose 8-9, 110


família, efeito na 7-9, 11-3, 20-1, 67, 72-7, 82, 84, 87-8, 94,
114, 125, 127, 166, 183-4, 263, 268
Farc 256-7
fatores de risco: ambientais 238;
bactérias 138;
depressão 133;
dieta 238;
distúrbios do sono 153-4;
estresse 134-5;
pressão sanguínea 141;
ver também genes
fatores de transcrição 218
fatores Yamanaka 169-70
Faulkner, Pam 203-7, 210-3, 241
Federoff, Howard 122-3
fibroblastos 169
Fields, Douglas 103-4
filósofos gregos 21, 189
filósofos romanos 21-2
financiamento 271-2
fluido espinhal 118-9, 121-3, 125, 154, 210
Foell, Jens 63-4, 68-9
“fonte da juventude” 178
Food and Drug Administration (FDA) 54-5, 110, 113
Fox, Nick 267-8, 272-4
fracasso 112, 115, 117
fraturas de ossos 107
freiras 150-1
Freud, Sigmund 28-30, 34-5
Frölunda (Suécia) 124-8
função executiva 71

Gajdusek, Carleton 190-1


galantamina (RazadyneTM) 56
Galeno 22
Games, Dora 109-10
Ganguli, Mary 244-9, 252-3
Gattaca [filme] 273-4
Gaupp, Robert 29
Geisenheimer, Cecilie 26
Geisenheimer, Otto 26
genealogia 233
Genentech 260
genes: APOE 96-101, 113-4, 135, 138, 207-8, 218, 224, 248,
270, 273;
atrofia cortical posterior 205-6;
CD33 237;
cérebro 215;
conexão inversa do câncer com a DA 216;
CREB 181;
cromossomo 19 96;
cromossomo 21 79, 82;
DAP12 107;
dilemas em relação a realizar o teste 87-8;
edição 273-4;
ética 257;
fatores de transcrição 218;
função biológica 38;
gene APP 80, 82, 89, 94, 113, 167, 234, 238-9, 270;
manifestação tardia DA 80, 89, 95-6;
modelos animais 94, 162;
mutações 79-83, 87, 89, 93-6, 107, 113, 167, 216, 219, 234-
9, 255-6, 259, 261;
pesquisa atual 10-1;
pesquisa celular de iPS 164-7;
pesquisa inicial 78;
Projeto Genoma Humano 101-2;
PSEN1 167-8;
ratos 162;
reação em cadeia da polimerase (RCP) 96;
rumos futuros da pesquisa 263, 269-70;
SEMA3C 209-10;
sequenciamento 78;
TREM2 107;
variantes 95-6
gene APP (proteína precursora da amiloide) 80, 82, 89, 113,
167, 234, 238, 270
gene CD33 237
gene CREB 181-2
gene DAP12 107
gene SEMA3C 209
gene TREM2 107
Genome-Wide Association Studies (GWAS) 102
Genova, Lisa 145
Gershon, Sam 53
giro denteado 180
giro para-hipocampal 66
Glenner, George 78-80, 96, 112-3
glia: função biológica 44;
sistema glimpático 154, 210;
tipos 103-7;
ver também astrócitos; micróglia; oligodendrócitos
glioblastoma 103-4
glutamato 47, 169
Goate, Alison 81-3, 256
Grifols 186
Grünthal, Ernst 34
guerra bioquímica 52-3
guerra Irã-Iraque 52

Halabja, Curdistão 52
Hallett, Penelope 172-3
Hardy, John 92-5, 99-101, 108-9, 113-4, 167, 234
Hartley, David 23
Harvard University 172, 178-9, 190
Heston, Leonard 77-9
hipertensão 141
hipocampo: astrócitos 103-4;
barreira hematoencefálica 138;
BDNF 142;
células-tronco neurais (CTNs) 181;
condicionamento do medo 220;
diagnóstico da DA 71;
estresse 134;
exercício 142;
gene SEMA3C 209;
giro denteado 180;
localização 46;
memória 10, 46, 49, 66, 134, 138, 173, 180, 207, 209, 259;
mutação Paisa 255, 259;
placas 10;
teoria do príon 192
Hipócrates 137
hipotálamo 46
hipótese da deficiência mitocondrial 98
hipótese ou modelo de potenciação de longo prazo (LTP) 49-
50, 180-1, 236
hipótese TAU 100-1
hipotireoidismo 53
HIV 106-7, 198-9, 271
Hoche, Alfred 29-30
Hock, Christopher 112
Holstein, Judy 126
Holtzman, David 154-6
home care 146
hóquei 119-20
hormônio de crescimento da pituitária 195-6
Horton, Richard 200
Hospital Bicêtre (Paris) 23
Hospital Mental de Frankfurt 20, 24, 27
Hospital Mölndal (Gotemburgo) 117-8
Hospital Nacional de Neurologia e Neurocirurgia (Londres)
268
Hospital para Insanos e Epilépticos de Frankfurt 20, 24-7, 193
Hospital St. Mary (Londres) 77, 81, 85-7
Huntley, Victoria 166-8, 170-1, 174-5, 183, 219, 241
Hussein, Saddam 53
Hutchings, Richard 35

ideias: mudanças de paradigma 41, 201-2


Ilha de Páscoa 186-7
imagens do cérebro: estresse 134;
exercício 141-2;
funcional 155, 209;
sono 153-6
imbecilidade 22
imunoterapia: testes humanos 278
incidência: em comparação com prevalência 248
Índia 243-9, 251-3, 265
inflamação 138, 141
insônia 153
instalações para assistência a idosos: Frölunda (Suécia) 124-
8;
home care 146
Instituto de Neurologia de Londres 8, 35, 92, 168
interação social 175
Islândia 231-3, 236-8, 265
Japão 145-9, 151, 161-2, 173, 202, 250
Jebelli, Abbas [avô do autor] 7-8, 13, 20, 59, 131, 159-60, 229-
30, 281
Jebelli, Joseph: conhece a família Díaz 257-9;
conhece a família Jennings 80-1, 86, 94, 277-9;
conhece Arnold Levi 11-2, 131-2, 279-81;
conhece Pam Faulkner 203-5;
experiência de infância 7, 281;
panorama geral da pesquisa 10-3, 77, 121-3, 160, 186, 230;
preferência por hipótese 101
Jennings, Carol 77, 80-8, 94, 119, 131-2, 219, 234, 239, 241,
256, 277-9
Jennings, John 86-8, 119
Jennings, Joyce 85-7, 278
Jennings, Stuart 84-8, 277-9
Jennings, Walter 77, 80-1, 84-7
Johnson & Johnson 112, 272
Jucker, Mathias 193-5, 197
Jung, Carl 29

Kallir, Lilian 206


Kamb, Sasha 240
Kapogiannis, Dimitrios 123
Karran, Eric 270
Katzman, Robert 41
Kawashima, Ryuta 145-51
Khachaturian, Zaven 112-3
Kidd, Michael 35-8, 41, 92, 99
Kim, Doo Yeon 171-2
Kim Jong-il 178
Kitcher, Philip 274
Klein, George 118-9
Knoll, Max 36
Kraepelin, Emil 27-9, 31, 34
Kuhn, Thomas 33, 41, 201
kuru 191-2
La bobera 255, 257
labirinto de água de Morris 180
LaFerla, Frank 135-6, 173
lágrimas 271
Lancet 200-1
Landreth, Gary 217, 221-4
Leavitt, Janet 50
lesões na cabeça 120
lesões relacionadas ao esporte 120
Levi, Arnold 11-2, 61-9, 71-5, 131, 241, 279-81
Levodopa 50
Libavius, Andreas 177-8
liga sueca de hóquei 119-20
linfoma de células T 217
linguagem: córtex cerebral 46
Lipinski, Christopher 194
lógica 141
Lømo, Terje 49-50
Lopera, Francisco 255-7, 259-63
Lorenz, Konrad 52
Lucey, Brendan 156
Luís XV [rei da França] 178
luto 229-30

Madrigal, Lucía 258-9, 261


Magorrian, Karen 6
Mahoney, Florence 48
manchas de Nissl 25-6
Manual de psiquiatria (Kraepelin) 31
Marie [paciente sueca] 125-7, 241
Márquez, Gabriel García 264
Marton, Ladislaus 36
matéria cinza 104, 134-5
Mattsson, Marika 124-5, 127
McCay, Clive 177-8
Medellín, Colômbia 255-7, 261
medo 200, 219-20
medulla oblongata 45
mel 139
memantina (NamendaTM) 56, 240
memória: de curto prazo 46, 49, 66, 71;
de procedimento 50;
declarativa 50, 71;
emoção 49-50;
estresse 134, 136, 138;
gene CD33 237;
gene CREB 181-2;
hipocampo 10, 46, 49;
hipótese de potenciação de longo prazo (LTP) 49-50, 180-
1, 236;
incertezas na pesquisa 235-6;
medo 119-20;
operante 70-1;
pesquisa da escopolamina 48-9, 51;
sono 153-6
memória de curto prazo 46, 49, 66, 71
memória de longo prazo 10, 46, 49-50, 71, 181
memória de procedimento 50
memória declarativa 50, 71
memória operante 70-1
Mental Patients’ Union (MPU) 48
Merck 239
Mês Nacional da Doença de Alzheimer 43
metabolismo da glicose 98
microbioma 138
micróglia: demência de Nasu-Hakola 107;
função biológica 105-7, 110;
inflamação 141;
microbioma 138;
sistema imunológico 8, 104-5, 138;
vírus 106-7
microscópio eletrônico 35-6, 38
microscópios 10, 25-6, 28, 35-6, 38, 41, 103
microtúbulos 99-100
mielina 104, 172
Miklossy, Judith 138-9
mitocôndria 45, 98
mitos 253
modelos animais: BACE 239-41, 275;
bactérias do intestino 138;
Crenezumab 260-1;
desvantagens 170-1;
dieta 162;
doença de Parkinson 172-3;
drogas antiepilépticas 225;
drogas para o câncer no tratamento da DA 215-7, 225, 240,
273, 275;
estatinas 225;
estresse 133, 135-6;
exercício 141-2;
genes 162;
hipótese de cascata de amiloide 94;
labirinto de água de Morris 180;
pesquisa sobre o sangue 177-9, 18-2;
rastreamento de drogas 165;
sementes de beta-amiloide 193-5;
simuladores de incretina 225;
sono 154;
testes de retina 123;
transplante 172-3;
treino cerebral 148;
vacinas 110-1
morosis 22
morte sorridente 190
mortes: porcentagem causada por DA 9, 91, 271
Mortimer, James 150
movimento: ataxia cerebral 259;
cerebelo 45;
córtex parietal posterior (CPP) 212
mudanças de paradigma 30-1, 33, 41, 201
Mukherjee, Siddhartha 9, 175
Mullis, Kary 96
Museu de Ciências (Londres) 208, 267
mutação E280A (Paisa) 255, 259-61

NamendaTM 56, 240


nanopartículas 252
National Institute of Health (NIH, EUA) 48, 54-5, 123
National Institute on Aging (NIA, EUA) 48, 95, 112-3, 243-4
National Prion Clinic (Londres) 197-8
nativos indígenas cree 250
Nature 40, 94, 155, 163, 165, 176, 195, 197, 200, 202, 223
Nature Methods 165
Nature Neuroscience 155
nazistas 30
Nedergaard, Maiken 154
neuroAids 106
neurociência 30, 35, 39, 49-50, 92, 145, 268, 281
neurofeedback 149
neurogênese 180-1
neurogenética 92, 275
neurônios: analogia com as redes sociais 44;
BDNF 142;
células-tronco 163, 165;
complexidade 45;
“disparo” 47;
estresse 133;
estrutura 44-5;
função biológica 44-5, 47, 49;
hipótese da deficiência mitocondrial 98;
hipótese TAU 100;
micróglia 104;
parabiose 177-9;
Projeto Conectoma Humano 270;
testes de retina 123;
ver também emaranhados; placas
neurotransmissores: células-tronco 169;
efeitos do sarin 52-3;
função 47;
hipótese tau 100;
ver também acetilcolina; dopamina
New England Journal of Medicine (NEJM) 43, 54
Newcastle University 38, 49
Nicotera, Pierluigi 202
Nigéria 249-50
Nikolich, Karoly 184-7
Nintendo 145, 147, 149
Nissl, Franz 25-6
Nixon, Richard 48
Novartis 240, 272
núcleo [do neurônio] 45
O imperador de todos os males (Mukherjee) 9
O olhar da mente (Sacks) 206
O outro cérebro (Fields) 103-4
O velho e o mar(Hemingway) 103
olhos: atrofia cortical posterior 205-10, 212;
testes de retina 123
oligodendrócitos 104
Organização Mundial da Saúde (OMS) 21

Papua-Nova Guiné 189-91


parabiose 177-80
parentes, efeito nos 7-9, 11-3, 20-1, 67, 72-7, 82, 84, 87-8,
94, 114, 125, 127, 166, 183-4, 263, 268
Pasteur, Louis 175
patologia: amiloide 37-7, 78-9;
atrofia cortical posterior 205-10;
incertezas das primeiras pesquisas 34-5;
processo da DA 98-9;
redução de acetilcolina 47-52;
ver também hipótese da deficiência mitocondrial; hipótese
de cascata de amiloide; hipótese TAU
pensamentos: neurotransmissores 47
perda do olfato 220
Perry, Elaine 48
Perry, Robert 48
pesquisa científica: correlação 155-6;
divergências 101;
efeito do observador 147;
evidências 188, 192, 201, 217;
evidências episódicas 188, 192;
financiamento 271-2;
fracassos 112;
in vitro e in vivo 194;
investimento 257;
justificativa 39;
mudanças de paradigma 30-1, 33, 41, 201;
rumos futuros 263, 269, 274, 281-2;
ver também modelos animais; testes humanos
pesquisa in vitro: desvantagens 194
Pfizer 112, 194
PiB (Pittsburgh compound B ou composto Pittsburgh B) 113-4,
155
Pinel, Philippe 23
pintura 126
Pitágoras 21-2
placas: alvos de pesquisa 77-8;
apolipoproteína E (APOE) 96, 218;
células-tronco 165-7;
correlação com a pontuação de demência 40;
descoberta 8, 10, 21, 29, 33;
estrutura 21, 29, 33;
formação 10, 97;
hipótese da deficiência mitocondrial 98;
hipótese de cascata de amiloide 93-4, 98, 101, 111, 167, 171;
micróglias 8, 104;
ponto de vista de William Summers 43, 53;
processo normal de envelhecimento 10, 27, 39, 68-9, 236,
270;
ver também beta-amiloide
Placas e emaranhados (Wilson) 77
plasticidade 150
pneumonia 12, 229
pontuação de demência 40
Popper, Karl 253
positividade 283
Pratchett, Terry 132, 203, 205-6, 212, 274
pressão sanguínea 141
prevalência: em comparação com incidência 248
prevenção, ver redução de risco
Prevenção Europeia da Doença de Alzheimer (EPAD) 272
príons 191-202, 225, 275
Projeto Conectoma Humano 270
Projeto Genoma Humano 101-2
proteína de insulina IRS-1 123
proteínas: BDNF 142;
câncer 216;
emaranhados 21;
estrutura 37-8;
fatores de transcrição 218;
função biológica 37-8, 93;
IRS-1 123;
na lágrima 271;
príons 191-202, 225, 275;
sangue 179-80, 182, 186;
ver também amiloide; beta-amiloide; gene APP
proteínas da superfície da célula 93
Prusiner, Stanley 191-3
PSEN1 (presenilina 1) 167, 171, 270
psicanálise 28, 30, 35
psiquiatras do sudoeste da Alemanha 19, 29
psiquiatria: primórdios do desenvolvimento 23-4, 27
Rando, Thomas 179
rapamicina 186-7
rastreamento de drogas: índice de fracasso 240;
modelos animais 165
ratos gnotobióticos 138
Rayner, Rosalie 219
reação em cadeia da polimerase (RCP) 96
Reagan, Ronald 9, 43
recursos 268-9, 271-2
redução de riscos: conselhos gerais 293-4;
dieta mediterrânea 156-7;
exercício 141-4, 248;
incerteza a respeito dos benefícios 237-8;
sono 153-6;
treino cerebral 148-51
reducionismo 43-4
Reiman, Eric 98, 260
região de Broca 46
religião 22
RelyOnTM 198
retina 123, 173, 207
retratos 126
ribossomos 45
Rivastigmina (ExelonTM) 56
RNA 218
Roche 272
Rodríguez, Miguel 262-3
Roses, Allen 95-8, 100, 114, 218
Roth, Martin 39-41
Rothschild, David 34-5
rúgbi 120, 161
Ruska, Ernst 36
RXR (receptor X retinoide) 218
Ryan, Natalie 268

Sacks, Oliver 206


Sagan, Carl 202
Salmon, Roland 200
sangue: bancos de células 176;
eotaxina 181;
função biológica 179;
pesquisa sobre parabiose 177-80;
teste de príon 191-202;
transfusões 198-201
sarin 52-3
Saunders, Ann 96-7
Schenk, Dale 107-14
Science 217
Selye, Hans 133, 136
Shakespeare, William 19, 128, 231, 236
simuladores de incretina 225
sinapses: astrócitos 103-4;
BDNF 142;
células-tronco 169, 173, 180-1;
neurônios 44-9;
parabiose 177-9
síndrome de Down 79, 82, 174
sintomas: desenvolvimento da definição 34, 40, 56, 62, 80;
estágios finais 72, 74, 107, 127, 144, 174-5, 184-5, 278-9;
estágios intermediários 72, 113, 142;
limites de idade 34, 80;
primeiros estágios 11, 62, 66, 68, 80, 136, 267, 271
Sioli, Emil 24, 28
sistema glimpático 154, 210
sistema imunológico: aducanumab 275;
células-tronco embrionárias (ES) 162;
exercício 144;
micróglias 8, 104-7, 110, 138, 141
Snowdon, David 151-1
Sociedade de Neurociência 159
soma 44
sono 45-6, 153-6
Sontag, Susan 127
Stamps, Jennifer 220-1
Stanford University 178-9
star ascidian [“ascídia composta”] 179
Stefánsson, Kari 231-7, 241
Stein, Gertrude 115
Strittmatter, Warren 96
subnutrição 12
“substância branca” 104
substantia nigra 173
Suécia: expectativa de vida 124;
Hospital Mölndal (Gotemburgo) 117-8;
instalações de assistência aos idosos 124-7;
Instituto Karolinska (Estocolmo) 139, 145
Sulston, John 102
Summers, William 43, 53-6, 112, 241

Tabet, Naji 143-4


tacrina 53-6, 82
Takahashi, Kazutoshi 164
Takahashi, Masayo 173
tálamo 45-6
Targretin® 217
TAU (tubulin-associated unit) 99-101, 118, 120, 122, 147, 171,
186, 192, 195, 274
TAUistas 99-101
taupatias 100-1
Taylor, Mark 252
teoria da reserva cerebral 150-1
terapia vampiresca 179
terapias racionais 22
Terry, Robert 35-8, 41, 92, 99
Teste Cognitivo de Addenbrooke (ACE) 69-71
Teste de Nomeação de Boston 246
testes humanos: aducanumab 275;
bexaroteno 217-25;
compostos inibidores da BACE 239;
dieta 132-4;
exercício 141-3;
“experimento do Pequeno Albert” 219-20;
freiras 150-1;
imunoterapia 278-9;
sono 153-6;
supervisão do processo 110-1;
testes de prevenção 260-1;
transfusões de sangue 198-9;
treino cerebral 148-9;
vacinas 110-5, 215-6
Thomas, Dylan 88-9
Thomson, James 162-3
tireoide 53
Toga, Arthur 132
Tomlinson, Bernard 40-1
transmissão 193-5, 197, 201
transplante autogênico de células-tronco (auto-SCT) 172-3
transplantes 166, 171-3
transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) 134
tratamentos: drogas aprovadas 56, 110, 215, 240;
primeiro desenvolvimento 43-4;
tacrina 53-6, 82;
vacinas 108, 110-2, 114-5, 138, 154, 175, 187, 215-6;
ver também redução de riscos; testes humanos treino
cerebral 148-51
treino cognitivo 51, 132, 147-51
trepanação 21
tribo fore 190-2
tribo hadza (Tanzânia) 237
triglicérides 222, 224
tronco cerebral 45-6
Trojanowski, John 268
Turner, Marc 200
Turner, Scott 123

Ultra Vets 143


University College London 8, 35, 92, 189, 195, 208, 221
University of California 43, 54, 98, 135, 154, 173, 251
University of Cambridge 187, 195
University of Pittsburgh (Pensilvânia) 113, 142, 244-5
Utermohlen, William 126

vaca louca, ver encefalopatia espongiforme bovina (EEB)


vacinas 108, 110-2, 114-5, 138, 154, 175, 187, 215-6
Van Leeuwenhoek, Antonie 36
Varki, Ajit 237
Vear, Mandy 222
vídeo games 145, 149
Virchow, Rudolf 24, 37
vírus 106-7, 273
visão 125, 148, 191, 207-9, 225
Vonnegut, Kurt 192

Wagers, Amy 178-9


Walker, Matthew 154-6
Warren, H. Shaw 165
Watson, James 37
Watson, John 219
Wei, Li 182-4, 188, 241
Weissman, Irving 178-9
Williamson, Lorna 200
Wilson, Nicola 77, 268
Wilson, Robert S. 134-5
Wolpert, Lewis 44
Wray, Selina 168-75
Wyeth 110-1
Wyss-Coray, Tony 179-82, 185, 188

Yamanaka, Shinya 161-4, 169-70, 173, 176-7


Yang, Fusheng 251

Zetterberg, Henrik 118-24, 128, 260-1


zika, vírus 108, 176
* “Kiss my arse”, literalmente “beije minha bunda”, é uma expressão
irreverente, com o sentido de “não vou fazer o que você quer”, “pode
esperar sentado” ou, ainda, “dane-se você”. (N. T.)
* “Bugger” refere-se à sodomia. Assim, para usar uma expressão de
teor aproximado, tachar algo de embuggerance seria como dizer que é
desconfortável como “tomar na bunda”. (N. T.)
* MÁRQUEZ, Gabriel García. Cem anos de solidão. Tradução de Eliane
Zagury. 48. ed. Rio de Janeiro: Record, 2007. (N. T.)
* ELIOT, T. S. Quatro quartetos. Tradução, introdução e notas de Ivan
Junqueira. v. 1. Edição bilíngue. São Paulo: Arx, 2004. (N. T.)
O que somos nós sem a memória? Nada. Afinal, é ela que define os
parâmetros da nossa existência. Se não conseguimos nos lembrar
das pessoas que amamos, das viagens que fizemos, dos nossos
feitos e fracassos, nada somos. É assim que uma pessoa com
Alzheimer se sente. Neste livro brilhante, o neurocientista Joseph
Jebelli traça a história dessa doença, que está virando epidemia
mundial desde 1906, quando foi originalmente identificada. Jebelli
viu em casa, na figura de seu avô, como a demência afeta o cérebro
e acaba com a vida de uma pessoa – não importa a idade. O autor
mostra o que tem sido feito para diagnosticar e prevenir a doença,
qual estilo de vida contribui para piorar o Alzheimer, a melhor
forma de estimular a mente e até a dieta que ajuda a desacelerar os
efeitos.

“Um estudo detalhado, fascinante e emocionante do passado, presente e futuro


do Alzheimer pelo ponto de vista de um neurocientista que conviveu com a
doença no laboratório e em casa. Além de decifrar os mistérios dessa doença, a
história contada por Jebelli servirá de conforto para muitos.”
The Observer

“Uma elegante e convincente biografia do Alzheimer, doença que virou uma


epidemia mundial.”
Wall Street Journal

“Em busca da memória oferece uma pesquisa magistralmente bem-feita sobre


essa doença que mata tanto quanto o câncer. Jebelli mistura a trajetória da
medicina com trágicas histórias de famílias, como a sua própria.”
The Sunday Times

Sobre o autor
Joseph Jebelli fez doutorado em Neurobiologia na University
College London. Ele mora na Inglaterra e o foco de sua pesquisa
continua sendo o Alzheimer.
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Selocritica
planetadelivros.com.br

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