ANA LUIZA SOUZA AFONSO

DAYANNE DA SILVA VIEIRA

GEAN TORRES DOS SANTOS
ISIS SILVA RODRIGUES
KALISTON AURELIO LOMBA
LAURA MORAIS RAMOS
TAÍS DOS SANTOS DA CRUZ

TERAPIA DAS DOENÇAS PARASITÁRIAS:

ANTIPROTOZIÁRIOS E ANTI-HELMÍNTICOS

Revisão bibliográfica apresentada à disciplina de

farmacologia do curso de farmácia da Universidade
Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri

Docente: Thiago Sardinha de Oliveira

MINAS GERAIS
2020
Outras doenças Parasitárias

Os seres humanos estão propensos a diversas infecções causadas por protozoários

que levam a complicações de saúde. Amebíase, tripanossomíase africana, leishmaniose
e a doença de Chagas são exemplos de doenças parasitárias de grande relevância clínica
em determinadas regiões do mundo. No entanto, o tratamento dessas doenças apresenta
diversos obstáculos. Tendo em vista que a grande maioria afeta regiões pobres cuja
população exibe baixa renda, nota-se falta de esforço e investimento por parte da
indústria farmacêutica no desenvolvimento de medicamentos para essas infecções. No
que diz respeito aos medicamentos já disponíveis, muitos já são utilizados há décadas, e
existe uma crescente resistência desenvolvida por muitos dos parasitas a esses agentes
antiprotozoários mais comumente administrados. Ademais, pacientes que adquiriram os
protozoários causadores da doença de Chagas e da tripanossomíase africana enfrentam
a falta de um medicamento eficaz e seguro no mercado. Portanto, nota-se uma
dificuldade por parte dos profissionais de saúde no tratamento de pacientes que
apresentam protozooses¹.

A amebíase afeta aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo, sendo mais

constante nas populações que vivem em condições precárias devido à sua forma de
contaminação, que consiste na ingestão dos cistos de seu protozoário via oral-fecal¹. A
Entamoeba dispar e E. histolytica são protozoários entéricos que infectam humanos, no
entanto apenas a última provoca comprometimento do endotélio intestinal e requer
tratamento². Os cistos ingeridos chegam até o fim do intestino delgado ou intestino grosso
onde desenvolvem-se até trofozoítos. Os trofozoítos podem manter-se aderidos a
mucosas, de forma comensal, e eventualmente se transformam em cistos e são
eliminados com as fezes. As complicações ocorrem quando há invasão dos trofozoítos ao
epitélio intestinal, se multiplicando nas úlceras, atingindo a circulação porta e sendo
disseminados para o fígado e outros tecidos 3. A amebíase pode ser assintomática ou
pode provocar sintomas clínicos que consistem em uma colite severa, com decorrente
aparecimento de abscessos hepáticos4.

Assim como a amebíase, a giardíase também é causada por um protozoário

entérico, o Giardia intestinalis. Esse é transmitido aos seres humanos por via fecal-oral e
provoca uma diarreia aguda autolimitada ou uma diarreia crônica, todavia, pode manter-
se também de forma assintomática. A giardíase é uma zoonose extremamente comum
em todo o mundo1.

A Tripanossomíase africana, também conhecida como doença do sono da África, é

causada pelo Trypanosoma brucei (sendo dois os subtipos: T. brucei rhodesiense e T.
brucei gambiense) que tem como vetor moscas hematófagas do gênero Glossinia. Os
sintomas na fase inicial consistem em febre, linfadenopatia, esplenomegalia e
ocasionalmente miocardite, e com o desenvolvimento da doença há o aparecimento de
complicações no SNC, resultando em confusão, má coordenação, desarranjo do ciclo do
sono e quando não tratado progride para coma e morte¹. Na América do Sul, há maior
ocorrência da doença de Chagas causada pelo Trypanosoma cruzi4. A doença de Chagas
pode manter-se assintomática durante toda a vida do indivíduo ou pode demorar anos
para exibir os sintomas que consistem, principalmente, em complicações no coração que
envolvem insuficiência cardíaca congestiva e arritmias, devido a lesões causada pelo
protozoário, além da destruição do SNA simpático e parassimpático e também
complicações devido ao exsudato decorrente das reações inflamatórias geradas 3.

A Leishmaniose é causada por vários protozoários do gênero Leishmania, que são

transmitidos à humanos através do inseto flebotomíneo fêmea. A leishmaniose provoca
diferentes manifestações clínicas que dependem da espécie do parasito infectante, sendo
que cada tipo da doença é recorrente em regiões geográficas específicas¹. A forma
cutânea da doença se apresenta como infecção na pele que gera feridas purulentas. Essa
forma é a mais comum e sendo registrada com mais constância no continente americano,
em alguns países do Mediterrâneo e em parte da Ásia central. A forma mucocutânea se
manifesta como úlceras na mucosa da boca, nariz e garganta, e é mais relatada na
América do Sul. Por último, a forma visceral grave afeta os órgãos internos provocando
hepatomegalia, anemia, febre intermitente e anemia. A forma visceral, também chamada
de calazar, atinge principalmente as populações da África ocidental e do continente
subindiano4. A forma cutânea, geralmente, cura-se dentro de 3 a 18 meses de forma
espontânea, deixando cicatrizes. Em contrapartida, as formas mucocutânea e visceral
requerem o tratamento medicamentose¹.

Outra protozoose também relevante é a toxoplasmose. Essa é transmitida por

ingestão dos cistos do protozoário Toxoplasma gondii que utilizam, mais comumente, o
gato como hospedeiro intermediário, logo, a ingestão ocorre por contato oral direto com
as fezes dos gatos, por alimentos contaminados ou ainda pela ingestão de carne mal
passada contendo cistos, visto que outros animais, como o gado, também são infectados.
A toxoplasmose geralmente é autolimitada, ou seja, encerra-se espontaneamente sem a
precisão do tratamento. No entanto, o indivíduo infectado, principalmente quando
apresenta algum comprometimento do sistema imunológico, pode desenvolver a
encefalite toxoplasmótica causada pela reativação dos cistos do parasito no cérebro,
fazendo necessário o tratamento¹.

Faz-se importante salientar a relação oportunista das protozooses com pacientes

infectados com o vírus da imunodeficiência humana. Devido ao comprometimento do
sistema imunológico desses pacientes, o risco de infecção por protozoários torna-se
maior, de forma que, quando infectados, os sintomas e manifestações apresentam-se
mais intensificados, causando maior risco à vida. Desse modo, uma infecção parasitária
em um paciente com HIV pode ocasionar um demasiado declínio da sua condição de
saúde5. A leishmaniose e a toxoplasmose são dois exemplos de protozooses que
apresentam significativa relação com os pacientes com HIV, comprometendo de forma
alarmante a situação desses. A encefalite toxoplasmótica ocorre em grande nesses
pacientes e é potencialmente fatal quando não tratada corretamente¹.

Antiprotozoários

O principal fármaco utilizado no tratamento da amebíase é o metronidazol. As

amebas são microrganismos anaeróbios, logo utilizam a enzima piruvato-ferredoxina
oxidorretudasse (PFOR) para catalisar o piruvato em acetil-CoA. Essa reação promove a
redução da ferredoxina. O metronidazol é um fármaco inativo que precisa ser reduzido
para gerar seus efeitos. Com a redução da ferredoxina, essa transfere elétrons ao
metronidazol, ativando-o. O metronidazol reduzido gera compostos citotóxicos que
causam lesões nas proteínas, nas membranas e no DNA das células alvo. Visto que a
PFOR não é expressa por mamíferos, o fármaco é seletivo aos protozoários anaeróbios
que expressam a enzima². O metronidazol apresenta meia vida de 7 horas e é
administrado via oral4. O fármaco é altamente absorvido no intestino, de forma que não
alcança concentrações suficientes no lúmen do colon e logo não mostra eficácia contra os
parasitos intraluminais, diferente dos trofozoítos extraintestinais, os quais são atingidos
pelo medicamento¹. Desse modo, pacientes com amebíase invasiva são tratados com
metronidazol e também com um agente luminal, como iodoquinol ou paraminicina, cujos
mecanismos de ação não foram elucidados². Pacientes que foram diagnosticados com
contaminação por E. histolytica, mas apresentam-se assintomáticos, sem invasão de
trofozoítos ao tecido são tratados com agentes luminais 1. Os efeitos adversos do
metronidazol, apesar de raros, consistem em desconforto gastrointestinal, cefaleias,
neuropatia ocasional e gosto metálico². O metronidazol também é utilizado no tratamento
da giardíase, sendo administrado por cinco dias. No entanto, o tinidazol, análogo do
metronidazol, administrado em dose única, mostra-se ainda mais eficiente no tratamento
da giardíase1.

Para o tratamento da amebíase, o metronidazol deve ser administrado via oral

durante 7-10 dias, sendo 3 doses diárias de 500-750mg para adultos e 35-50mg/kg/dia
(dividido em 3 doses) para crianças. Para o tratamento da giardíase, o tratamento padrão
consiste em uma dose única de 2g de tinidazol 1.

A suramina é o principal fármaco usado no tratamento da doença do sono africana

no estágio inicial causada pelo Trypanosoma brucei rhodesiense (doença africana
oriental). É administrado via parenteral por longos períodos, no entanto não é efetiva em
estágios mais avançados da doença. A suramina inibe diversas enzimas necessárias à
sobrevivência do protozoário, incluindo a RNA polimerase, o que afeta sua replicação 2. No
tratamento da doença, no estágio inicial, causada pelo T. brucei gambiense (doença
africana ocidental), o fármaco utilizado é a pentamidina, que é administrado da mesma
maneira da suramina e também não é eficaz em estágios mais avançados¹. A
pentanamina age por inibição da síntese de DNA, RNA, proteínas e fosfoliídeos². Em
estágios avançados, utiliza-se o melarsoprol, no entanto esse causa encefalopatia reativa
fatal em 10% dos pacientes 1, estando esse efeito relacionado com mais de 50% da taxa
de mortalidade. O mecanismo de ação do melarsoprol acarreta inibição da glicose e
diminuição da produção de ATP². Em infecções causadas pelo T. brucei gambiense, a
eflornitina tem sido considerada como o fármaco mais eficaz para o tratamento. Apresenta
menor toxicidade que o melarsoprol, porém não apresenta efeitos na doença do sono
ocidental¹. A eflornitina age inibindo a ornitina descarboxilase, inibindo, portanto, a síntese
de poliaminas².

A suramina é administrada, para infecções por T. brucei rhodesiense, via

intravenosa na dose de 1g para adultos nos dias 1,3,7,14 e 21 e na dose de 20g para
crianças seguindo o mesmo esquema. É aconselhável administrar uma dose teste
(200mg para adultos) antes da primeira aplicação. Já para infecções por T. brucei
gambiense, aplica-se doses únicas de 4mg/kg de pentamidina durante sete dias. Nos
estágios mais avançados da doença, recomenda-se doses de melarsoprol de 2,2
mg/kg/dia durante 10 dias contínuos administrados por injeção intravenosa lenta. Já a
eflornitina, para os estágios mais avançados da doença causada pelo T. brucei
gambiense, mostrou-se eficaz em doses de 100mg/kg a cada 6h, sendo administrada via
intravenosa, por infusão de 2h durante 14 dias 1.

A doença de Chagas é tratada com benzonidazol e nifurtimox. Ambos os fármacos

apresentam eficácia significativa na fase aguda da doença, porém devem ser tomados por
longos períodos e apresentam alta toxidade 1. Quando recomendados nas fases crônicas
da infecção, esses medicamentos apresentam poucos resultados e não recuperam os
danos já causados. O benzonidazol e o nifurtimox agem por mecanismos que envolvem a
formação de radicais livres6. O nifurtimox, através de uma série de reações, gera radicais
de oxigênio que são tóxicos ao parasita e acarretam no efeito tripanocida 2. Já o
mecanismo do benzonidazol resulta na formação de radical nitro que se liga
covalentemente a macromoléculas do T. cruzi, causando sua morte. O benzonidazol
ainda inibe o crescimento do parasito pela inibição da enzina NADH-fumarato redutase 6.
Ambos os fármacos são administrados via oral e, de acordo com esquemas
recomendados nos EUA, o nifurtimox é utilizado em adultos na concentração de 8-10
mg/kg/dia dividido em 3-4 doses durante 90-120 dias. Já o benzonidazol, é utilizado em
adultos na concentração de 5-7mg/kg/dia, dividido em duas doses por 60 dias 1.

Para o tratamento da leishmaniose, utiliza-se composto de antimônio pentavalente,

como estibogluconato de sódio e o antimoniato de meglumina. O mecanismo de ação
desses fármacos não está bem elucidado, mas acredita-se que envolve a inibição da via
glicolítica e a oxidação de ácidos graxos². Administra-se o estibogluconato de sódio por
via parenteral com um esquema padrão de 20 mg/kg/dia durante 21 dias para a
leishmaniose cutânea, e por 28 dias para a leishmaniose visceral 1. Os efeitos adversos
desses fármacos incluem hepatite reversível e pancreatite 4. Nota-se uma resistência das
leishmanias a esses fármacos, principalmente na Índia. Dessa forma, a miltefosina, cujo
mecanismo não está bem elucidado, está sendo usada como fármaco alternativo 2. A
miltefosina é administrada por via oral, em adultos (>25kg) para a leishmaniose visceral
em uma dose diária de 50mg por 28 dias, e para a forma cutânea na dose de 2,5m/kg/dia,
não ultrapassando 150mg/dia, durante 28 dias 1. Seus efeitos adversos consistem apenas
em náuseas e vômitos4. A pentamidina também tem sido utilizada no tratamento da
leishmania1.

O tratamento da encefalite toxoplasmótica consiste na combinação de

pirimetamina-sulfadiazina associado ao ácido fólico. No entanto, em muitos pacientes o
tratamento acarreta em toxicidade pela sulfa 1. Utiliza-se como tratamento alternativo a
combinação de clindamicina, claritromicina ou azitromicina 4. Essa combinação apresenta
menor toxicidade que a primeira, todavia é menos eficaz 1. Levando em conta que a
toxoplasmose apresenta diversos riscos ao feto quando adquirida na gravidez, utiliza-se a
espiramicina para evitar a transmissão da mãe ao feto 1. Em pacientes com HIV
infectados, utiliza-se pirimetamina em uma dose de 200mg por dia, que posteriormente é
reduzida para 50-75mg por dia, combinada à sulfadiazina administrada quatro vezes ao
dia em doses de 1-1,5g, e ao ácido fólico 15mg uma vez ao dia 5.

Infecções Helmínticas

As infecções por helmintos ou por vermes parasitários afetam cerca de 2 milhões

de pessoas no mundo, sendo que maioria está situado em países tropicais e pobres 1.
Estes vermes parasitários são multicelulares com sistema excretor, nervoso e digestivo.
Sendo que eles podem parasitar vários tecidos do corpo humano. Os helmintos que são
clinicamente importantes podem ser definidos em três classes: nematódeos, trematódeos
e cestódeos. Os anti-helmínticos podem atuar localmente no TGI ou podem ter ação
sistêmica contra helmintos localizados fora do TGI 2.

Anti-helmínticos

A ivermectina apresenta atividade contra uma série de helmintos, sendo o fármaco

de primeira escolha no tratamento da oncocercíase, causada pela Onchocerca volvulus2.
O mecanismo de ação da ivermectina, apesar de não bem elucidado, envolve a ativação
de canais de Cl- sensíveis à glutamato, causando hiperpolarização pelo aumento da
concentração de cloreto dentro das células. Esses canais de cloro estão presentes na
musculatura faríngea dos helmintos, portanto a hiperpolarização resultante da abertura
desses, causa imobilização da faringe dos vermes 1. É provável que a ivermectina também
aumente a liberação de ácido gama-aminobutírico (GABA), aumentando seus efeitos nos
nervos periféricos e, logo, causando também a paralisia 2. A ivermectina causa paralisia
das microfilárias (larvas em desenvolvimento), mas o efeito não é estendido aos vermes
adultos. No entanto, a ivermectina impede a liberação de novas microfilárias pelas fêmeas
adultas2. O fármaco é útil para reverter danos oculares e reduzir os casos de cegueira por
microfilárias e é amplamente utilizado em programas de controle nas regiões onde a
doença é endêmica. É administrado em dose única, via oral, na concentração de 150- 200
µg/kg, durante 6-12 meses. Após a eliminação das microfilárias da pele e dos tecidos
oculares, que leva até 12 meses, a dose é repetida 1.

Além da ivermectina, os benzimidazólicos (BZs) também são utilizados em

infecções por helmintos. Essa classe envolve os fármacos albendazol, mebendazol e
tiabendazol. Esses fármacos possuem seletividade à proteína β-tubulina dos vermes,
inibindo a polimerização dessa e resultando no bloqueio da motilidade dos vermes e da
replicação do DNA2. O tiabendazol é altamente absorvido pelo trato gastrointestinal e é
bastante utilizado no tratamento de infecções por filárias e Strongyloides, sendo
administrado duas vezes ao dia por três dias, e no tratamento de infestações pelo
ancilóstomo e pelos nematelmintos, sendo administrado duas vezes ao dia por até cinco
dias3. Já o albendazol e o mebendazol não são bem absorvidos e logo são utilizados no
tratamento por nematódeos gastrintestinais, como A. lumbricoides, T. trichiura e
ancilóstomos. O mebendazol é utilizado, tanto para adultos quanto para crianças acima
de 2 anos, das seguintes formas: (1) Para o tratamento da ascaridíase, da tricuríase ou da
ancilostomíase, é administrado, via oral, duas doses ao dia de 100 mg cada durante 3
dias; (2) para o tratamento da enterobíase, é administrado uma dose de 100mg, repetindo
após duas semanas. Já o albendazol é utilizado nos seguintes esquemas: (1) para o
tratamento da neurocisticercose causada por larvas de Taenia solium, sendo administrado
em doses de 400 mg 2 vezes/dia durante 8-30 dias para os adultos, e 15 mglkg/dia
(máximo de 800 mg) em duas doses diárias durante 8-30 dias para crianças; (2) para o
tratamento de enterobíase, ascaridíase, tricuriase e ancilostomíase, é administrado em
dose única de 400 mg para adultos e crianças acima de 2 anos, e 200mg para menores
de 2 anos1.

Efeitos adversos são raros para o albendazol e mebendazol, porém são comuns com a
utilização de tiabendazol e incluem alterações gastrointestinais, cefaléia, tonturas,
sonolência e reações alérgicas4.
 No tratamento de infestações por tênias adultas e trematódeos, o fármaco utilizado
é o praziquantel. O mecanismo de ação não está claro, mas é provável que o praziquantel
gere espécies reativas de oxigênio e também aumenta permeabilidade da membrana do
verme ao cálcio, aumentando a entrada de cálcio e causando paralisia 2. O praziquantel é
o fármaco de primeira escolha no tratamento de esquistossomose causada por
Schistosoma mansoni, S. haematobium ou S. japonicum. Para isso é administrado, via
oral, em dose única de 40mg/kg ou três doses de 20mg/kg com intervalos de 4-6h 1. Os
efeitos adversos do praziquantel consistem em alterações gastrointestinais, tontura, dores
musculares e articulares, erupções cutâneas e febre baixa, porém são raros e brandos.
Ademais, o fármaco pode ser utilizado no tratamento de grávidas e lactantes 4.

REFERÊNCIAS

1. . Brunton, L.L; Chabner BA; Knollmann BC. Goodman & Gilman: As Bases
Farmacológicas da Terapêutica. 12ª edição. Rio de Janeiro, McGraw-Hill, 2012,2112 p

2. GOLAN, David E.; TASHIJIAN, Armen H.; ARMSTRONG, Ehrin J.; ARMSTRONG, April
W. Princípios de Farmacologia - a Base Fisiopatológica da Farmacoterapia - 2ª Ed.
2009

3. Neves, DP. Parasitologia Humana, 13ª ed, São Paulo, Atheneu, 2016.

4. Rang, H. P.; Dale, M. M.; Ritter, J. M.; Flower, R. J.; Henderson G. Rang & Dale.
Farmacologia. 7ª edição. Rio de Janeiro, Elsevier, 2012.808 p.

5. BRUM, Jorge Wilson Andrade. et. al. Parasitoses oportunistas em pacientes com o
vírus da imunodeficiência humana. Rev Bras Clin Med. São Paulo, 2013 jul-
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6. DIAS, Luiz C. et al. Quimioterapia da doença de Chagas: estado da arte e

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32, n. 9, p. 2444-2457, 2009 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?
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Dec. 2020. https://doi.org/10.1590/S0100-40422009000900038.