Arq Bras Cardiol
Atualização
volume 72, (nº 1), 1999
Alterações Cardiovasculares e Cardiomorbidade da
Menopausa. Efeitos da Reposição Hormonal
Roberto Bassan
Rio de Janeiro, RJ
Considerações gerais e epidemiológicas
A cessação da ocorrência cíclica da ovulação e conse-
qüente interrupção da produção de estrogênio pelas células
foliculares dos ovários é um fato natural, que ocorre na mu-
lher ao redor dos 50 anos de idade, representando o fenôme-
no da menopausa ou climatério. Entretanto, a menopausa
pode resultar também de ooforectomia bilateral cirúrgica,
realizada na mulher ainda em idade fértil. Independente do
seu mecanismo, a menopausa causa importantes alterações
metabólicas e cardiovasculares na mulher, segundo diversos
estudos caso-controles e coortes. Estas alterações não pa-
recem ser decorrentes da diferença de idade ou de outros fa-
tores, sugerindo ser a redução da estrogenemia a sua causa.
A doença arterial coronária (DAC) é bastante infreqüen-
te na mulher durante sua vida fértil, com uma relação de mais
de 3:1 para com os homens de mesma idade. Após a meno-
pausa, esta relação cai progressivamente até alcançar 1:1 na
faixa etária >75 anos 1. Uma mulher de 50 anos de idade terá
uma chance de quase 50% de desenvolver DAC nos anos se-
guintes de vida e de cerca de 30% de vir a falecer de doença co-
ronária 2. Para o câncer de mama estas taxas são de 10% e 3%, e
para o câncer de endométrio 3% e 0,3%, respectivamente.
Deste modo, a DAC é a maior causa de morte na mulher
adulta (assim como no homem), nos países desenvolvidos.
Enquanto o câncer de mama é responsável por cerca de 43
mil óbitos anuais, e o câncer de pulmão por cerca de 51 mil
óbitos nas mulheres nos Estados Unidos da América
(EUA), a doença coronária causa, aproximadamente, 236 mil
mortes anuais e o acidente vascular cerebral (AVC) cerca de
87 mil 2,3.
Apesar de se ter observado uma redução em torno de
20% na mortalidade por DAC na mulher, no período de 1979
a 1989, o número absoluto de mulheres que falece por esta
doença continua a crescer. Isto se deve essencialmente ao
fato de que, com o progressivo aumento da expectativa de
vida, o contingente de mulheres com mais de 50 anos (e,
Hospital Pró-Cardíaco – Rio de Janeiro
Correspondência: Roberto Bassan – Hospital Pró-Cardíaco – Rua Dona
Mariana, 219 – 22280-020 – Rio de Janeiro, RJ
Recebido para publicação em 20/8/98
Aceito em 14/10/98
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Efeitos da reposição hormonal
portanto, na menopausa) é muito maior hoje do que em dé-
cadas passadas. Nos EUA a expectativa média de vida para
as mulheres está próximo dos 80 anos, indicando não só
mais mulheres no climatério, como também, que elas passa-
rão mais de 1/3 de suas vidas destituídas de estrogênio.
Menopausa e doença aterosclerótica
Do ponto de vista anatomopatológico, a doença ate-
rosclerótica incide mais tardiamente na mulher do que no
homem, principalmente nas artérias coronárias. Um estudo
de Kayan e col 4 mostrou que uma mulher com 50 anos tem
cerca de 45% da área de sua aorta e 25% da área de suas arté-
rias coronárias envolvidas pelo processo aterosclerótico,
enquanto um homem da mesma idade tem 50% e 40%, res-
pectivamente. Na idade de 75 anos, os valores são 75% na
aorta e 55% nas artérias coronárias na mulher e 70% e 55%
no homem, respectivamente, demonstrando que na mulher,
no período pós-menopausa, a velocidade de desenvolvi-
mento de doença aterosclerótica coronária é mais rápida
que no homem, na mesma faixa etária, apesar do envolvi-
mento aórtico ser semelhante.
Esses dados estão em concordância com as observa-
ções do estudo Framingham que demonstrou que infarto
agudo do miocárdio (IAM) – uma manifestação clínica de
aterosclerose coronária – foi raramente encontrado em mu-
lheres com menos de 45 anos de idade, com uma relação de
1:40 para com os homens 5. Na faixa etária de 45 aos 64 anos,
o número de infartos em mulheres foi 45 vezes maior do que
na faixa mais jovem, enquanto nos homens foi somente 3,5
vezes maior, gerando uma relação de 1:3 entre os sexos. Nos
indivíduos com mais de 65 anos, o número de infartos nas
mulheres aumentou 2,3 vezes, enquanto no homens não se
observou modificação, produzindo uma relação de 1:1,2.
Outro fato importante resultante do diferente envolvi-
mento aterosclerótico coronário na mulher é a sua maior mor-
talidade hospitalar no IAM. Diversos estudos, inclusive do
nosso grupo, têm demonstrado que o risco relativo de mor-
talidade das mulheres é 2-3 vezes maior que dos homens 6-8.
Enquanto alguns desses estudos justificam esta maior mor-
talidade pela maior prevalência de fatores de risco de morte,
inclusive a idade – já que a média etária das mulheres com
infarto é 6-10 anos maior que a dos homens – outros autores
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Efeitos da reposição hormonal
observaram que estas variáveis explicam, só parcialmente,
este excesso de mortalidade 6,7, indicando que o fator bioló-
gico sexual possa ser uma variável independente de risco de
mortalidade hospitalar no IAM.
Menopausa e pressão arterial
A hipertensão arterial (HA) é reconhecida como um
fator de risco para o desenvolvimento da doença ateroscle-
rótica – principalmente a coronária - em ambos os sexos 9,10.
Estudos epidemiológicos têm demonstrado que até os 35
anos de idade a prevalência da HA é maior nos homens que
nas mulheres, porém, após os 60 anos, isto se inverte 11. En-
tretanto, a morbi-mortalidade para qualquer nível de HA é
sempre menor nas mulheres, incluindo a ocorrência de
AVCs 12,13.
O efeito da menopausa sobre os níveis de pressão arte-
rial (PA) nas mulheres ainda não está completamente claro,
mas alguns estudos parecem indicar uma elevação pequena
e progressiva com os anos de climatério, principalmente da
pressão sistólica 14-16. Entretanto, como a idade é sabida-
mente um fator responsável por aumento da PA, o papel da
menopausa na elevação pressórica observada nas mulhe-
res ainda não pode ser quantificado.
O estrogênio apresenta efeito vasodilatador tanto ao
nível sistêmico como regional 17,18. Este efeito parece ser
dependente e também independente do endotélio. Recepto-
res de estrogênio são encontrados nas paredes das artérias
e, quando estimulados, respondem com vasodilatação 19.
Além disso, o estrogênio parece estimular a produção endo-
telial de óxido nítrico e de prostaciclina (PGI2) 20-22, que são
potentes agentes vasodilatadores, e modular a produção
endotelial de endotelina 23, um potente agente vasocons-
trictor. Por fim, o estrogênio parece ter também um efeito
bloqueador dos canais de cálcio na parede arterial 24,25, o que
resultaria em vasodilatação. As alterações na ação e produ-
ção dessas substancias vasoativas seriam responsáveis
por algumas modificações vasomotoras e pressóricas ob-
servadas na mulher na menopausa, entre elas a vasocons-
trição paradoxal coronária.
Menopausa e alterações lipídicas
As dislipidemias, principalmente aquelas com elevação
do colesterol de baixa densidade (LDL) e redução do coleste-
rol de alta densidade (HDL), além do aumento dos triglicerí-
deos, são relacionadas com a doença aterosclerótica, IAM e
morte cardíaca 26. Entretanto, nas mulheres, o HDL-colesterol
e os triglicerídeos foram os mais fortes preditores para desen-
volvimento de doença coronária tanto no estudo de Framing-
ham 27 como no estudo Lipid Research Clinics Follow-up
Study 28, enquanto o LDL-colesterol só foi no primeiro.
Estudos de redução de lípides plasmáticos têm demons-
trado diminuição de risco de eventos coronários e também
de progressão da aterosclerose, apesar de poucas dessas
investigações terem sido realizadas em mulheres 29-32.
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Alguns estudos 33,34 demonstraram que mulheres no
período pré-menopausa têm menores níveis plasmáticos de
LDL-colesterol que os homens. Entretanto, após a idade de
50 anos seus níveis se elevam consideravelmente, ultrapas-
sando inclusive aos dos homens de mesma faixa etária. Em
relação ao HDL-colesterol, nenhuma modificação significa-
tiva foi observada nas mulheres entre os períodos pré e pós-
menopausa, mas seus níveis plasmáticos sempre foram
maiores que nos homens.
O estudo de Framingham também demonstrou que
apesar do colesterol total aumentar progressivamente com
a idade em ambos os sexos, o incremento foi muito mais
acelerado nas mulheres, principalmente após os 45 anos 35.
Menopausa e metabolismo glicídico
O diabetes mellitus é considerado um importante fator
de risco para aterosclerose e DAC e também para mortalida-
de cardíaca. No estudo de Framingham o diabetes aumen-
tou o risco de doença coronária em cerca de três vezes nas
mulheres, o mesmo se observando para mortalidade cardía-
ca 36. O risco em homens parece ser a metade do observado
em mulheres 37.
O efeito da menopausa sobre o metabolismo glicídico
nas mulheres ainda não está completamente esclarecido. Pa-
rece ocorrer um aumento plasmático da insulina, paralelamen-
te a uma discreta elevação da glicemia, sugerindo algum grau
de resistência tissular à insulina 38,39. Entretanto, não foi com-
provado aumento da taxa de diabetes com a menopausa.
Reposição Hormonal na Menopausa
Efeito sobre o risco de doença cardiovascular
Diversos estudos do tipo caso-controle sugerem uma
relação inversa entre uso de estrogênio e risco e mortalida-
de por DAC em mulheres na menopausa 40. Entretanto, este
tipo de estudo é passível de sofrer influências de fatores difi-
cilmente controláveis e que podem se transformar em vie-
ses metodológicos ("bias"), os quais acabam influencian-
do também os resultados 2. Estudos coortes são menos
factíveis de sofrerem destes vieses, mas somente estudos
prospectivos, randomizados e controlados respondem
com maior fidelidade se uma forma terapêutica relaciona-se
a um evento em análise. Infelizmente, até o momento não
existe nenhum estudo deste tipo que esteja finalizado e que
avalie os benefícios da reposição hormonal sobre o risco de
doença cardiovascular na mulher no climatério.
O estudo de Framingham foi o primeiro ensaio clínico
prospectivo coorte a estabelecer uma relação de risco en-
tre menopausa e aparecimento de doença coronária, a
qual era independente do mecanismo natural ou cirúrgico
da menopausa 41.
Um pouco menos de uma década depois, Stampfer e
col publicaram sua primeira análise do denominado Nurses’
Health Study 42, posteriormente estendido para um total de
mais de 48 mil mulheres sadias pós-menopausa seguidas por
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10 anos 43. Nesse estudo prospectivo coorte os autores de-
monstraram que as mulheres que faziam uso de estrogênio
tinham uma significativa redução de 50% na taxa de desen-
volvimento de DAC (e de 50% na taxa de morte cardíaca) em
relação às mulheres que nunca haviam usado estrogênio.
Pouco depois do estudo das enfermeiras, Bush e col 44
publicaram outro estudo prospectivo coorte denominado
Lipid Research Clinics Study, utilizando 2.270 mulheres
sadias ou coronariopatas com idades entre 40 e 69 anos, e
observando uma redução de mais de 60% na mortalidade co-
ronária nas mulheres que usavam estrogênio em relação às
que não o usavam, num seguimento médio de 8,5 anos. A
redução foi mais acentuada naquelas que tinham doença
coronária conhecida.
Analisando todos os estudos prospectivos coortes
sobre a utilização de estrogênio em mulheres no climatério,
Stampfer e Colditz 40 e Grodstein e Stampfer 2 concluíram que
aquelas em uso da reposição hormonal tiveram uma redução
do risco de desenvolvimento de doença coronária de 45%
em relação às usuárias passadas e às não usuárias (interva-
lo de confiança de 95% = 30%; 56%). Entretanto, devemos
lembrar que em nenhum desses estudos a utilização ou não
de estrogênio foi feita ao acaso (randomizada).
Mais recentemente, o estudo coorte Leisure World de
Henderson e col 45 demonstrou uma significativa redução de
cerca de 50% na incidência de IAM em quase 9 mil mulheres
usuárias e não usuárias de reposição estrogênica. Falkeborn
e col também demonstraram uma redução significativa de
50% na ocorrência de infarto com o uso do estrogênio asso-
ciado à progesterona e de 26% com o seu uso isolado 46.
O efeito da terapia de reposição hormonal sobre a in-
cidência de AVC em mulheres na menopausa ainda não
está estabelecido. A taxa deste evento não se modificou
com o uso de estrogênio no grande estudo das enfermei-
ras 43 e na metanálise de Grady e col 47, fato este concor-
dante com a observação de semelhantes prevalências de
HA entre usuárias e não usuárias de estrogênio em outros
estudos 48. Entretanto, um outro estudo coorte mostrou
redução de quase 50% na incidência e na mortalidade por
AVC em mulheres que usaram estrogênio 45,49, e dois ou-
tros também mostraram redução na taxa de ocorrência de
AVC não só com o estrogênio mas também com a associa-
ção com progesterona 50,51.
Os efeitos crônicos da terapêutica de reposição estro-
gênica sobre a PA de mulheres no climatério ainda não es-
tão claros. Enquanto alguns estudos mostram ausência de
modificação pressórica 16,52, outros mostram elevação 53 ou
redução 54,55. Estes resultados díspares certamente se de-
vem aos vieses metodológicos dos estudos (caso-contro-
les, coortes, retrospectivos), indicando claramente a neces-
sidade de estudos prospectivos, randomizados e placebo-
controlados.
Os mecanismos que causam os efeitos benéficos sobre
a morbi-mortalidade cardíaca da terapêutica estrogênica em
mulheres na menopausa ainda não estão estabelecidos, mas
existem diversas explicações para os mesmos (quadro I),
discutidos a seguir.
Bassan R
Efeitos da reposição hormonal
Efeitossobreometabolismolipídicoeglicídico
A reposição estrogênica causa significativa modifica-
ção nos níveis plasmáticos dos lipídeos na mulher no clima-
tério. Observam-se elevação de 5-10% do HDL-colesterol e
queda de 10-15% do LDL-colesterol, enquanto o VLDL-
colesterol e os triglicerídeos se elevam em 10-15% 56-58. Além
disso, efeitos benéficos sobre a quantidade de apolipopro-
teína Lp(a) e sobre a oxidação do LDL-colesterol têm sido
vistos em alguns estudos 59-61. Admite-se que cerca de 50%
do efeito protetor da terapêutica estrogênica contra o de-
senvolvimento de DAC na mulher na menopausa se deva a
estas modificações lipídicas plasmáticas 62.
Nabulsi e col observaram em um estudo coorte de qua-
se 5 mil mulheres no climatério, que aquelas em uso de
estrogênio tinham níveis mais elevados de HDL-colesterol
e triglicerídeos e mais baixos de LDL-colesterol do que as
não usuárias, o que se traduziu numa redução de risco de
42% para o aparecimento de doença coronária 59.
O estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions) é o primeiro grande estudo prospectivo,
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado que analisa
os efeitos da terapêutica de reposição estrogênica, com ou
sem a adição de progesterona, sobre a morbi-mortalidade e os
parâmetros clínicos e laboratoriais de 875 mulheres sadias na
menopausa. Os resultados iniciais mostraram que todos os
esquemas de reposição hormonal produziram efeitos benéfi-
cos sobre os lipídeos plasmáticos 63. Não se observaram alte-
rações significativas na PA nas pacientes desse estudo.
Os efeitos benéficos da reposição hormonal sobre o
metabolismo glicídico nas mulheres na menopausa, obser-
vados por Barrett-Connor e Laakso 64, - redução da insuli-
nemia e da glicemia, - possivelmente também contribuem
para a redução da ocorrência de doença coronária, mas até o
momento isto nada mais é do que uma inferência.
A adição de progesterona à terapêutica estrogênica em
mulheres no climatério tende a reduzir o efeito desta no perfil
lipídico 58,63. Entretanto, o estudo de Nabulsi e col mostrou
efeito benéfico não só sobre a lipidemia, como também so-
bre a insulinemia, quando a progesterona é administrada
ciclicamente 59.
Efeitossobreaaterosclerosecoronária
Os possíveis efeitos benéficos que a terapêutica de
reposição hormonal exerceria sobre a aterosclerose coroná-
ria foram investigados por alguns autores.
Quadro I - Mecanismos propostos para justificar os efeitos
benéficos do uso de estrogênio sobre o risco de doença coronária
e morbi-mortalidade na mulher na menopausa
Efeito salutar sobre os lípides plasmáticos
Redução da oxidação do LDL-colesterol
Redução da resistência tissular à insulina
Efeito vasodilatador coronário direto (receptores de estrogênio)
Efeito vasodilatador endotélio-dependente (NO, PGI2)
Efeito vasodilatador cálcio-dependente (bloqueador dos canais)
Reversão da disfunção endotelial coronária
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Efeitos da reposição hormonal
Adams e col 65 estudaram macacas ooforectomizadas e
submetidas a dieta hiperlipídica, randomizadas a uso de estro-
gênio ou placebo, observando redução do grau de ateros-
clerose coronária à metade naquelas em uso do hormônio.
Estudos caso-controles retrospectivos em mulheres,
utilizando cinecoronariografia, demonstraram que o uso de
estrogênio foi preditor independente não somente da exis-
tência de DAC 66,67 e de sua maior gravidade angiográfica 68,
como também da sobrevivência ao final de 10 anos de segui-
mento naquelas com obstruções coronárias 69.
Esses estudos anatomopatológicos e angiográficos
fornecem evidências que fortalecem a relação de causa e
efeito entre as modificações benéficas observadas com o
uso de estrogênio no perfil lipídico das mulheres no clima-
tério e a redução da incidência de doença coronária e even-
tos cardíacos observados nos estudos coortes.
Efeitos sobre a vasomotricidade coronária
Algumas evidências recentes sugerem que os efeitos
benéficos do uso de estrogênio na mulher na menopausa
não se devem somente ao mecanismo antiaterosclerótico.
Estudos têm demonstrado que o estrogênio tem um
efeito direto sobre a função vasomotora das artérias coro-
nárias, causando vasodilatação 19,70, igual à vista em outros
órgãos 17,18. A injeção intracoronária de acetil-colina causa
efeito semelhante, que é mediado pela liberação do óxido
nítrico endotelial; entretanto, esta resposta torna-se vaso-
constrictora quando existe aterosclerose coronária, caracte-
rizando a disfunção endotelial 71.
Experimentos realizados em macacas ooforectomiza-
das e pré-alimentadas cronicamente com dieta rica em lipí-
deos demonstraram resposta vasoconstrictora coronária
com a administração de acetil-colina 72,73. Quando essas
macacas recebiam pré-tratamento com estrogênio aguda 73
ou cronicamente 72, a resposta à acetil-colina foi de vasodi-
latação, sugerindo que o hormônio exerce um efeito rápido e
possivelmente direto nas artérias coronárias com ateros-
clerose, revertendo a disfunção endotelial. Entretanto, um
efeito mediado pela liberação de óxido nítrico (ou facilitação
da sua ação) e/ou inibição de agentes vasoconstrictores
(p.ex, endotelina) não pode ser descartado 73.
Recentemente, três estudos placebo–controlados,
realizados durante cateterismo cardíaco, em mulheres na
menopausa e portadoras de aterosclerose coronária, confir-
maram as observações prévias em macacas, demonstrando
reversão da vasoconstrição paradoxal induzida pela acetil-
colina com o uso agudo de estrogênio 74-76. Em um desses es-
tudos 75 a administração do estrogênio também resultou em
vasodilatação coronária e aumento do fluxo no estado
basal (pré-acetil-colina).
Esses dados sugerem que o efeito benéfico e protetor
da reposição hormonal na mulher no climatério se deva, pelo
menos em parte, à sua ação vasodilatadora e à normalização
da vasomotricidade coronária nos casos com disfunção
endotelial.
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Corroborando esses estudos experimentais, um pe-
queno estudo clínico realizado em mulheres na menopausa
com doença coronária sintomática e resposta isquêmica ao
esforço demonstrou um discreto aumento no tempo para
desenvolvimento de infradesnível de 1mm do segmento ST
e no tempo total de esforço com o uso de estrogênio por via
sublingual quando comparado com placebo 77.
Efeitos adversos da reposição hormonal na
menopausa
Apesar de todos os efeitos benéficos que a terapia de
reposição estrogênica (com ou sem progesterona) exerce
sobre o aparelho cardiovascular e o metabolismo glico-lipí-
dico da mulher na menopausa, o uso deste hormônio pode
ter efeitos colaterais que merecem ser discutidos.
O uso de estrogênio sem a adição de progesterona na
mulher não histerectomizada tem um risco dose-dependente
e duração-dependente de causar câncer do endométrio 2-4
vezes maior do que o visto em mulheres que não usam o
hormônio 3,78-80. Este risco relativo parece ser reduzido para
valores muito baixos com a adição de progesterona, e esta
redução também parece ser dose-dependente e duração-
dependente 3,81,82. Além disso, alguns estudos caso-contro-
les demonstram menor agressividade e menor mortalidade
dos carcinomas de endométrio em mulheres usuárias de
estrogênio em relação às não usuárias 3.
Não há até o momento concordância entre os pesqui-
sadores em relação a um possível risco de desenvolvimento
de carcinoma de mama em mulheres em uso de reposição
estrogênica 3,78,83-86. Enquanto uma metanálise de estudos
caso-controles não mostrou maior risco 84, outra mostrou
um risco relativo de 1,3 somente após 15 anos de uso conti-
nuado de estrogênio 85. Interessante que em outro estudo
de Bergkvist e col 87, apesar da observada maior incidência
de carcinoma de mama nas mulheres usuárias de reposição
hormonal, a mortalidade pelo câncer de mama foi semelhan-
te ou menor em relação às não usuárias, corroborando re-
sultados de outros estudos 45,86. A adição de progesterona
também tem mostrado resultados inconsistentes em relação
à incidência do câncer 3.
Outros efeitos colaterais indesejáveis do uso do estro-
gênio na mulher na menopausa são o desenvolvimento (ou
recrudescimento) da calculose biliar e colecistite aguda e o
reaparecimento de cefaléias do tipo vasomotora 58.
Finalmente, deve ser mencionado que o uso de estro-
gênio reduz significativamente a incidência de osteoporose
e, conseqüentemente, das fraturas freqüentemente obser-
vadas na mulher no climatério 58.
Terapêutica de reposição hormonal: riscos
versus benefícios
Como foi visto previamente, todos os indícios de efei-
tos benéficos e maléficos do uso de estrogênio, associado
ou não à progesterona, na mulher na menopausa, foram
obtidos de estudos observacionais do tipo coorte ou caso-
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controle e de metanálises desses estudos. Apesar dos di-
versos autores terem procurado evitar que vieses metodoló-
gicos pudessem influenciar os resultados de seus estudos,
procurando inclusive controlar algumas variáveis confundi-
doras e/ou ajustar os seus resultados, é preciso usar de cau-
tela na interpretação destes resultados. Por isso, somente
com a realização de estudos prospectivos, randomizados,
duplo-cegos e placebo-controlados poder-se-á saber se a
terapêutica de reposição hormonal tem realmente efeitos
benéficos sobre a morbi-mortalidade de mulheres na meno-
pausa e quais os riscos decorrentes do seu uso. Para res-
ponder a estas questões, alguns estudos já estão em anda-
mento e até mesmo alguns resultados já foram divulgados
recentemente 63 mas ainda alguns anos serão necessários
para a apresentação dos efeitos sobre a morbi-mortalidade.
Enquanto isto, alguns autores utilizam-se de informa-
ções dos estudos coortes e valendo-se de seus dados, esti-
mam os efeitos da terapêutica de reposição hormonal sobre
a mortalidade. Assim, Henderson e col 88, utilizando riscos
relativos com o uso de estrogênio de 0,5 para desenvolvi-
mento de doença coronária, de 0,4 para fraturas osteoporó-
ticas, de 1,1 para câncer de mama, de 1,5 para colelitíase e de
2,0 para câncer de endométrio, estimaram as mortalidades
decorrentes desses riscos em mulheres que iniciassem o
uso diário de 0,625mg de estrogênios conjugados aos 50
anos de idade e que fossem seguidas até os 75 anos. A va-
riação dessa mortalidade com o uso do estrogênio em rela-
ção ao não uso foi de – 5.250 óbitos por doença coronária
para 100 mil mulheres tratadas, de –563 óbitos por fratura
osteoporótica, de +187 óbitos por câncer de mama, de +2
óbitos por colelitíase e de +63 óbitos por câncer de endomé-
trio. A soma algébrica destes números fornece uma varia-
ção da mortalidade global estimada de –5561 (ou –41%) com
o uso do estrogênio. Esta dramática redução na mortalidade
global correria por conta não só do elevado número de ca-
sos de DAC observados nestas mulheres como também
pela elevada mortalidade da própria doença coronária, fa-
zendo com que um risco relativo de 0,5 se traduza num enor-
me número de vidas salvas. O câncer de endométrio, mesmo
tendo um risco relativo semelhante (apesar de inverso) ao
da doença coronária, impõe um número de óbitos 100 vezes
menor, exatamente porque a sua ocorrência, além de ser rela-
tivamente baixa em relação à doença coronária, tem também
uma menor mortalidade.
De modo semelhante, fazendo uma metanálise dos di-
versos estudos publicados, Grady e col 47 estimaram o gan-
ho em anos de vida com a terapêutica de reposição hormo-
nal, prevendo que uma mulher branca de 50 anos de idade
teria uma chance de 46% de desenvolver doença coronária
durante o resto de sua vida e de 31% de vir a falecer dessa
doença. A terapêutica de reposição estrogênica reduziria
sua mortalidade em 45%. Esses números são comparados
com os estimados para as outras doenças relacionadas com
a menopausa e a reposição hormonal. Assim, o AVC ocorre-
ria em 20% dessas mulheres e a sua mortalidade seria de 8%,
mas a terapêutica estrogênica não modificaria esses núme-
ros. Em relação à fratura osteoporótica (colo de fêmur), o ris-
Bassan R
Efeitos da reposição hormonal
co de ocorrência seria de 15% e a mortalidade de 1,5%, e a
reposição hormonal reduziria ambos em 25%. Para o câncer
de mama, sua probabilidade de ocorrer nessa mulher seria
de 10% e a mortalidade de 3%, e a reposição hormonal au-
mentaria ambos em 25%. Finalmente, a taxa de desenvolvi-
mento de câncer de endométrio seria de 2,6% e a mortalida-
de de 0,3%, sendo que o uso de estrogênio sem progeste-
rona aumentaria o risco da doença em 800% e a mortalidade
em 300%. Baseados nesses números, os autores estimaram
que uma mulher branca que entra na menopausa e não tem
fatores de riscos cardíacos ou ginecológicos teria uma ex-
pectativa média de vida de 82,3 anos. Com reposição de
estrogênio ganharia 0,9 anos. Já uma mulher com fatores de
risco para DAC teria uma expectativa média de vida de 79,6
anos e ganharia 1,5 anos com terapia com estrogênio e 1,6
anos com estrogênio + progesterona. Finalmente, uma mu-
lher sabidamente portadora de DAC teria uma expectativa
média de vida de 76,0 anos e ganharia 2,1 anos com uso de
estrogênio e 2,2 anos com estrogênio + progesterona. Mes-
mo uma mulher com risco de câncer de mama (forte história
familiar, risco ao redor de 20%) e que teria uma expectativa
média de vida de 82,3 anos ganharia 0,7 anos com a terapêu-
tica estrogênica e 0,8 anos com estrogênio e progesterona.
Conclusõesfinais
Todos os dados discutidos acima sugerem fortemente
que a terapêutica de reposição hormonal na mulher no
climatério tem importantes efeitos benéficos sobre a morbi-
mortalidade, principalmente a de etiologia coronária, que se
sobrepõem aos riscos de efeitos deletérios. A dramática
redução na mortalidade cardíaca parece causar significati-
vo impacto na mortalidade geral, apesar das chances au-
mentadas de desenvolvimento de câncer de endométrio e
de mama. Este impacto é máximo nas mulheres com alto ris-
co de doença coronária ou naquelas já portadoras da
doença. A redução da mortalidade global manifestar-se-ia
sob a forma de um aumento na expectativa de vida das mu-
lheres tratadas. Entretanto, é importante frisar que estes
dados estão alicerçados em conhecimentos obtidos de
estudos considerados subótimos do ponto de vista me-
todológico. Apesar disso, seus resultados são suficiente-
mente consistentes para permitir a recomendação do uso
da reposição hormonal estrogênica, com ou sem progeste-
rona, em mulheres na menopausa, principalmente para
aquelas consideradas de alto risco cardíaco 89. Os estudos
prospectivos, randomizados e controlados que estão em
andamento no momento deverão trazer, nos próximos
anos, as informações finais tão ansiosamente aguardadas
sobre o assunto.
Adendo
Após a entrega deste manuscrito, foi publicado o estu-
do HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement
Study) por Hulley e col (JAMA 1998; 280: 605-13). Este en-
saio clínico prospectivo, randomizado, cego, placebo-con-
89
Bassan R
Efeitos da reposição hormonal
trolado, testou a utilização de 0,625mg de estrogênio asso-
ciado a 2,5mg de progesterona em 2763 mulheres na meno-
pausa e com cardiopatia coronária (idade média = 66,7 e últi-
ma menstruação = 18 anos) em relação ao desenvolvimento
de eventos cardíacos e não cardíacos ao final de quatro
anos de seguimento. Nesse estudo não se observou qual-
quer diferença significativa nas taxas de óbitos cardíaco e
não cardíaco, IAM não fatal e necessidade de revasculariza-
ção miocárdica entre mulheres em uso de terapia hormonal
em relação ao placebo. Além disso, não se observou aumen-
to significativo na taxa de desenvolvimento de câncer de
mama ou de endométrio com a terapêutica hormonal, mas
houve um aumento significativo de quase três vezes na taxa
de eventos tromboembólicos venosos em relação ao placebo.
O resultado negativo desse primeiro estudo randomi-
zado de prevenção secundária indica que a reposição hor-
monal em mulheres idosas pós-menopausa não altera signi-
ficativamente a história natural de sua doença coronária ao
final de quatro anos de seguimento. Entretanto, algumas
dúvidas podem ser levantadas: 1) teriam sido quatro anos
de terapêutica hormonal tardia suficientes para mostrar efei-
to benéfico?; 2) podem os resultados do estudo HERS ser
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extrapolados para uma população de mulheres pós-meno-
pausa coronariopatas mais jovens, que teriam uma expecta-
tiva de vida maior do que a das mulheres deste estudo?; 3)
será que a tendência de menor taxa de infarto não fatal ob-
servada nos últimos dois anos do estudo no grupo tratado
tornar-se-ia significativa com um seguimento mais longo,
modificando-se com isto também a mortalidade cardíaca?
O estudo HERS traz informações importantes para o
cardiologista e para o ginecologista, mas também levanta
questionamento acerca da validade da transposição destas
informações para a clínica. Nesta, o médico lida geralmente
com mulheres recém entradas na menopausa e por isso mais
jovens e com pouco tempo de exposição à hipoestrogene-
mia (e às sua ações cardiovasculares adversas). Mesmo
que já tenham doença coronária conhecida, é bem possível
que nessas mulheres a terapêutica hormonal tenha um efei-
to mais favorável do que a vista (ou não vista) nas mulheres
mais idosas e com importante doença coronária do estudo
HERS. Até porque uma maior expectativa de vida (e, por
isso, mais longo seguimento) pode ser necessário para se
demonstrar um efeito positivo da terapêutica hormonal em
mulheres com doença coronária.
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