Distribuição e

Biotransformação

Ana Leonor Pardo Campos Godoy

O que acontece depois que um fármaco é
administrado?
(“Destino do Fármaco")

Liberação
Absorção
Processos simultâneos
Distribuição
Metabolismo
Excreção
 DISTRIBUIÇÃO

Fenômeno em que um fármaco

(xenobiótico), após a absorção, sai
da corrente sanguínea e dirige-se ao
seu local de ação (Biofase).
Há variação no processo de
distribuição ???
Fatores que afetam a distribuição
* Ligadas à droga: * Ligadas ao organismo:
- Tamanho molécula, - Variação no pH,
- grau de ionização, - Fatores genéticos,
- difusibilidade, - Idade,
- estabilidade química e - Estado gestacional,
forma farmacêutica, - Doenças,
- ligação às proteínas
plasmática, - Permeabilidade Tec
- Associação de drogas - Perfusão tecidual
A. Limitação pela Perfusão

sangue
Blood

Tissue
Tecido

B. Limitação pela Permeabilidade

sangue
Blood

Membrane
Membrana

Tecido
Tissue
1 alvo = Ligação a proteína plasmática
Ligação a proteína plasmática indica o
quanto da quantidade total do fármaco no
plasma está ligado às proteínas
plasmáticas

Importante determinante
de ação dos fármacos
Em todas as doses terapêuticas a % pp será a mesma

• reversível → força da ligação;

• número de sítios de ligação;
• valor da constante de afinidade
• equilíbrio rápido

D + P  DP

Kd =
PD 
P D
Proteína Concentração Tipo de fármaco Exemplo
normal ligado

Albumina 3.5 – 4.5 g/L Aniônico Fenitoína

(+ abundante) Catiônico

Alfa-1-glicoproteína 0.4 – 1.0g/L Catiônico Lidocaína

ácida
(maior da proteínas)

Lipoproteínas Variável Lipofílicos Ciclosporina

(alto peso
molecular)
Fármaco Ligação

Ampicilina

Clorafenicol

Digoxina

Gentamicina

Lidocaína

Fenitoína

Vancomicina
Mudanças na concentração plasmática
EX. Limitação pela perfusão
%Dose
Sangue
80
Viscera
Músculo
40 Gordura

20

10

1 2 3
Horas
IV BOLUS
Limitação pela Permeabilidade

Grau de
lipofilicidade
ionização

Velocidade de entrada Tempo para alcançar

no tecido equilíbrio de distribuição
Barreiras anatômicas
-Permeação do fármaco: Difusão passiva
* Barreira hemato-encefálica;
→ Fármacos com alta lipofilicidade;
→ Sob a forma não ionizadas;
(características físico-química)

* Barreira placentária;
→ Fármacos com alta lipofilicidade;
→ Peso Molar
→ baixa fixação plasmática
Ex. barreira Hemato-encefálica
Células da Glia

Cérebro

Endotélio
Capilar

SANGUE
• Sítios de armazenamento
– Ossos
• Ex: chumbo

– Tecido adiposo
• Fármacos altamente
lipofílicos
• Ex: DDT, bifenilas
policloradas

– Fígado e rins
• Ligandina (fígado): ânions
orgânicos
• Metalotioneína (rins): cádmio
 Modelo Esquemático do sistema de
transporte no fígado

ntcp= sodium dependent taurocholate peptide, oatp= organic-anion

transporting polypeptide, Ist = liver specific transporter, oct = organic-
cation transporter, bsep = bile salt excretory protein, mdr = multidrug
resistant protein, mrp = multiresistant drug protein
Extensão da distribuição do fármaco

Volume de Distribuição (Vd)

Volume aparente de distribuição
 Volume de Distribuição (Vd)

Volume aparente de distribuição

Trata-se de um espaço calculado, não

obedece a nenhum espaço anatômico real
e
baseia-se na dose administrada e na
concentração resultante do fármaco no
plasma
Concentração Concentração
 Cálculo Vd

biodisponibilidade

Dose .F
Vd =
Área sob AUC . Kel Constante de eliminação
curva

Unidade: volume (mL, L, or ajustado por peso córporeo)

Kel = 0,693 / t1/2

Usos do Vd na prática:

Na clínica, o volume de distribuição é

usado para o cálculo da dose de
ataque

DL = Vd x Css, target
 O Vd → usado para calcular a
concentração de Fármaco em
qualquer tempo

Quantidade no corpo = Vd . C observada

 Vd → usado para estimar o
viabilidade da utilização de
hemoperfusão ou diálise para
remoção de drogas em
casos de overdose

> Vd menor a eficácia da remoção da droga

 Volume de distribuição
Ibuprofeno 0.15 L/kg
Gentamicina (ECF) 0.25 L/kg
Antipirina (TBW) 0.60 L/kg
Diazepam 1.1 L/kg
Digoxina 7.3 L/kg
Azitromicina 31 L/kg
 Fatores que TAMBÉM
influenciam o Vd
 Fluxo sanguíneo nos diversos tecidos
 Lipossolubilidade do fármaco
 Coeficiente de partição do fármaco e
diferentes tipos de tecidos
 pH
 Ligação a protéina plasmática e componentes
teciduais
 Peso corpóreo
 Doenças
Modelos compartimentais
Monocompartimental
◼ Distribuição uniforme;
◼ Ocorre rapidamente quando comparada a
absorção e eliminação;
Modelo monocompartimental
Modelo bicompartimental
Modelo bicompartimental
Modelo tricompartimental
◼ Propofol, labetalol…
O que acontece depois que um fármaco é
administrado?
(“Destino do Fármaco")

Liberação
Absorção
Distribuição
Metabolismo ou biotransformação
Excreção
 Biotransformação

É o processo pelo qual os

xenobióticos (Fármacos) são
convertidos a metabólito(s) por meio
de reações químicas, geralmente
sob ação de enzimas
 BIOTRANSFORMAÇÃO
Xenobiótico

Fase I Fase II produtos

biotransformação biotransformação estáveis

bioativação desintoxicação
Intermediários
reativos

citotoxicidade genotoxicidade sensibilização

reparo

carcinogênese
necrose hipersensibilidade
teratogênse
BIOTRANSFORMAÇÃO

Xenobiótico lipossolúvel

enzima

produto de hidrossolúvel
biotransformação
 C

t
O principal fator para a manutenção da concentração do fármaco dentro
da janela terapêutica é sua taxa de remoção ou inativação
pela biotransformação
BIOTRANSFORMAÇÃO

FASE I
hidrólise
oxidação
redução

FASE II
conjugação
 Reação de Oxidação
Citocromo P-450 (somente no retículo endoplasmático)
Hidroxilação aromática

R3 R3

R1 C R1 C OH
Destoxificação
R2 R2

OH

Ativação - epóxido
 Sulfoxidação
O

R S R' R S R'

Dessulfuração
R C R' R C R'

S O
Desalogenação
X X O

R C H R C OH R C H

H H
Epoxidação
H
R
O
H

Cl Cl

Cl Cl
CCl2 CH2 CCl2 CH2 O
Cl Cl

Cl Cl

(Aldrin) (Dieldrin)
 Porém pode haver ativação…

Exemplos de biotransformação onde os produtos formados são

mais tóxicos:

 Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico)

 Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)

 Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante)

 Naftaleno - diidroxinaftaleno (provoca catarata)

 Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos)

Locais da biotransformação
 Fígado
 Rins
 Pulmão
 Pele
 Trato gastrintestinal
 BIOTRANSFORMAÇÃO
Reações de oxidação - Enzimas da Fase I

álcool desidrogenase / aldeído desidrogenase

flavina mono-oxigenases

peroxidases

sistema citocromo P450

álcool desidrogenase/ aldeído desidrogenase
flavina mono-oxigenases
Citocromo P450

Desintoxicação

Bioativação
- metabólitos ativos
Localização
Fígado
Retículo endoplasmático (microssomas)

Todos os tecidos
 Superfamília

CYP1A1
Família Gene - isoenzima

Subfamília

% de similaridade na seqüência de aa
Superfamília CYP
Família 40 CYP1
Subfamília 55 CYP1A
Membros individuais CYP1A1
Famílias 1, 2 e 3: biotransformação de xenobióticos
Famílias 4, 5, 7, 17, 21, 24: metabolismo endógeno
Funções do CYP
P450 family Function
CYP1 – CYP3 Drug, xenobiotic and steroid metabolism
CYP4 Fatty acid, protaglandin, leukotriene metabolism

CYP5 Thromboxane synthesis

CYP7 Cholesterol 7-hidroxylation

CYP11 Cholesterol side chain clevage + steroid

11hydroxylase

CYP17 Steroid 17-hidroxylation

CYP19 Aromatisation of steroids

CYP21 Steroid 21-hydroxylase

CYP24 Vitamin D hydroxylation

CYP27 Cholesterol 27-hydroxylase

Proporção relativa de
fármacos
Concentrações relativas
metabolizadas pelas
das isoformas do CYP
principais
no fígado
isoformas do CYP
CYP2D6 e CYP2C19 metabolizam
o propanolol
Variabilidade nos níveis e atividade
do CYP
Fatores ambientais:
 Doenças
 Nutrição
 Medicamentos
Idade  Cigarro
 Álcool

Inibição Competitiva
Omeprazol + Diazepam: CYP2C19
Sexo
inibidor clearance

Inibição Não Competitiva

-Inativação suicida do CYP por CCl4
Etnia
 Influência da Idade
Enzimas Desenvolvimento
ENZIMAS DE FASE I
CYP2D6 Ausente no fígado fetal, presente após 1 semana do nascimento
Baixa atividade (20%)
Atividade normal: 3- 5 anos idade.
CYP1A2 Ausente no fígado fetal
Atividade normal: 6 meses após nascimento
Crianças apresentam maior atividade e reduz na puberdade
CYP3A7 Forma fetal ativa do CYP3A
Desaparece após 1 mês nascimento – CYP3A4
ENZIMAS DA FASE II

NAT2 Alguma atividade durante a gestação

Pobre atividade até 2 anos idade
TPMT Níveis fetais 30% dos valores adultos.
Recém nascidos apresentam atividade 50% maior que os adultos
UGT Atividade é atingida entre 6 meses a 2 anos de idade
ST Níveis elevados durante a infância

Adaptado de Leeder, J.S. & Kearns, G.L. (1997)

Influência do cigarro

Fenacetina → antipirético e
analgésico, saiu do mercado
por sua alta incidência de
nefrotoxicidade - 1980

paracetamol acetanilida
 Indução Enzimática

Indutores: a velocidade de biotransformação de

xenobióticos

Ritonavir
Fenitoína

Substrato do
Indutor do
CYP3A4
CYP3A4
 Inibição enzimática
Inibidores: a velocidade de biotransformação de
xenobióticos
Grapefruit

CYP2A6
Nicotina hidroxicotinina
 SUBSTRATOS, INDUTORES
E INIBIDORES DO CYP
Substratos Indutores Inibidores
CYP2A6 cumarina barbituratos? pilocarpina
nicotina tranilcipromina
CYP2B6 bupropiona fenobarbital metoxiclor
ciclofosfamida rifampicina orfenadrina
CYP2C8 carbamazepina --- tamoxifeno
taxol R-verapamil
CYP2C9 S-warfarina rifampicina sulfafenazol
tetraidrocanabinol sulfiinpirazona
CYP2C19 citalopram rifampicina fluconazol
fenobarbital artemisinina? tranilcipromina
CYP2E1 acetaminofeno etanol disulfiran
etanol isoniazida 4-metilpirazol
CYP1A2 cafeina omeprazol fluvoxamina
aminas aromáticas ciprofloxacina
CYP2D6 fluoxetina ---- celecoxib
codeina quinidina
CYP3A4 nifedipina rifampicina cetoconazol
lidocaina fenitoina ritonavir
XENOBIÓTICOS ATIVADOS
PELO CYP
CYP1A1 hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
CYP1A2 acetaminofeno
2-aminofluoreno
tacrina
CYP2A6 N-nitrosodietilamina
CYP2B6 ciclofosfamida
ifofosfamida
CYP2C8,9,18,19 ácido valpróico
CYP2D6 NNK (nitrosamina do tabaco)
CYP2E1 acetaminofeno, halotano, benzeno,
tetracloreto de carbono
CY3A4 aflatoxina B1 e G1
acetaminofeno
REAÇÕES DA FASE II

UDP - glicuronosiltransferases

sulfotransferases

N-acetiltransferases

GSH - transferases
 Exemplos de
substâncias que
sofre
glicuronidação
N-ACETYLTRANSFERASES
Caso do acetominofeno

N-acetil-benzoquinoneimina
Caso do benzopireno
Ativação da aflotoxina B1 levando
a formação de tumor
Exercício
◼ É carnaval em SSA e LPM consome logo na
1 noite de festa doses exageradas de álcool
(afinal bebe sempre)… que se repete por
todo o evento… amanhecendo de ressaca no
último dia…toma paracetamol o dia todo de 4
em 4 h como diz a posologia … e piora
apresentando problemas como mal-estar,
vômitos, sudorese intensa, náuseas, palidez
e epigastralgia. O que pode ter acontecido
com LPM?
◼ Doses acima de 10 g/dia adulto =
intoxicação aguda!
◼ Dose máx recomendada→ 4g/dia adulto

•Suspeita-se de intoxicação por

paracetamol e hepatotoxicidade
•Pergunta-se na anamnesia…quanto
tempo tomou paracetamol?
•< 2 h lavagem gástrica
•Antídoto → N-acetilcisteína
◼ Os dados indicam que a acetilcisteína
também tem algum efeito terapêutico para
pacientes que apresentam 10 a 24 horas
após a ingestão , embora a sua eficácia
diminui à medida que o tempo de
tratamento aumenta .
◼ Terapia de suporte
◼ Certifique-se que a descontaminação
adequada foi realizada .
◼ Se o paciente não estiver respirando,
inicie respiração artificial
◼ Não provocar o vômito .
◼ Manter a calma paciente e manter a
temperatura corporal normal.
◼ Bem como rítmo cardíaco
◼ Controle das convulsões com BDZ