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Porto
2015
Emília Maria dos Santos Ferreira Trindade Neves
Porto
2015
Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Assinatura:
Trabalho apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para
obtenção do grau de mestre em Ciências Farmacêuticas
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Sumário:
Abstract:
Macrophages are important cells of the immune system, resulting from the myeloid
lineage of the hematopoietic system, having monocytes as precursors. Macrophages
show phagocytic capacity and are involved in eliminating foreign cells/particles. These
cells are widely distributed throughout the body, having different designations
according to the body site occupied. Macrophages may present different phenotypes,
dependent upon its activation pathway, resulting in different properties. Macrophages
have an important role in pathogenesis and may have either a stimulatory or inhibitory
role in pathology. This revision aims to address some characteristics and functions of
this important cell type, as well as its role in different pathologies.
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Dedicatórias:
Quero também agradecer a todos os meus professores que durante a minha vida
académica me ajudaram a desenvolver os meus conhecimentos.
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Índice
I. Introdução.................................................................................................................. 1
V. O Monócito ............................................................................................................... 8
1. Fagocitose ............................................................................................................ 17
2. Apoptose .............................................................................................................. 18
4. Interação com a imunidade adaptativa ................................................................ 20
a) Imunidade inata e adaptativa ........................................................................... 20
b) Papel do macrófago na interação com a imunidade adaptativa ....................... 21
VII. Relação com parasitas intracelulares....................................................................... 21
1. Leishmania .......................................................................................................... 22
2. M. Tuberculosis ................................................................................................... 23
3. Vírus da imunodeficiencia humana ..................................................................... 24
1. Cancro.................................................................................................................. 28
2. Doenças autoimunes ............................................................................................ 34
3. Associação com aterosclerose ............................................................................. 36
IX. Conclusão ................................................................................................................ 40
X. Bibliografia.............................................................................................................. 41
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Índice de Figuras:
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Índice de Tabelas:
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
I. Introdução
Apesar da sua importância, a ação dos macrófagos pode ter também um importante
impacto no agravamento de certas patologias uma vez que alguns fenótipos promovem a
angiogénese (importante no desenvolvimento de tumores) e a geração de tecido adiposo
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
(relacionada com a obesidade) podendo, no entanto, ter também uma ação anti-tumoral
(Pollard, 2004; Obeid et al., 2010).
Compartimento Designação
Pulmões Macrófagos alveolares
Fígado Células de Kupffer
Rins Células Mesenquiais
Sistema Nervoso Células Microgliais
Tecido conjuntivo Histiócitos
A função dos macrófagos está adaptada aos tecidos onde reside. Assim, as células de
Kupffer presentes no fígado contribuem para a regeneração hepática após lesão,
enquanto que as células de Langerhans na pele são células sentinela importantes
mediando a vigilância imunológica. Os osteoclastos mediam a morfogênese óssea, a
microglia presente no cérebro apoia o desenvolvimento e a manutenção de redes
neuronais (Kedzierska e Crowe, 2014) e os macrófagos intestinais (órgão que constitui
o maior reservatório destas células no organismo humano) são essenciais para a
manutenção da mucosa, para a sua homeostasia face ao microbiota, para a renovação
epitelial. Os macrófagos intestinais são também importantes componentes da imunidade
protetora, encontrando-se envolvidos na patologia da doença inflamatória do intestino,
quando a sua função está comprometida (Bain e Mowat, 2014).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
O tempo de vida desta célula é muito variável, dependendo das suas funções
imunológicas e da sua localização no tecido (Shi e Pamer, 2011), tendo os macrófagos
inflamatórios, uma duração mais reduzida de apenas alguns dias, enquanto, os
macrófagos alveolares e as células da microglia, podem apresentar uma duração que
pode atingir anos (Koppensteiner et al., 2012). O objetivo desta tese de dissertação é
realizar uma revisão bibliográfica relativa aos principais aspetos da origem, diversidade
e biologia dos macrófagos. Serão igualmente consideradas a grande diversidade de
funções que este fagócito apresenta no sistema imunitário e a sua relação com algumas
doenças das mais diversas etiologias.
Esta revisão foi alvo de grande motivação, uma vez que é relativa a uma importante
célula do sistema imunitário que contribui para o perfeito funcionamento deste sistema.
Para desenvolvimento desta revisão foi necessário realizar uma recolha exaustiva de
dados provenientes, principalmente, de artigos científicos e livros que incidem sobre a
temática descrita, utilizando fontes fidedignas e mais recentes.
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Com estas observações Metchnikoff formulou uma nova teoria, baseada na capacidade
dos macrófagos ingerirem partículas estranhas, mecanismo denominado de fagocitose.
A sua teoria, batizada de teoria celular da imunidade, foi comprovada quando introduziu
numa das suas larvas um espinho de roseira, verificando que após esta invasão o
espinho ficou rodeado por macrófagos (Pacheco, 2012).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Apesar de inicialmente esta teoria ter criado controvérsia por parte da comunidade
científica, mais tarde foi aceite juntamente com a teoria humoral da imunidade, que
tinha sido formulada anos antes por Paul Ehrlich e que era a teoria aceite nesse período
(Pacheco, 2012). Ambas as teorias acabavam por se complementar (Metchnikoff, 1989;
Kaufmann, 2008).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
IV. Hematopoiese
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
O precursor linfoide pode dar origem às células B na própria medula óssea, mas pode
também originar células T imaturas, que migram para o timo, onde vão ser sujeitas a um
processo de seleção e maturação (Appelberg, 2005; Pacheco e Cardoso, 2012). O
precursor mieloide dá origem à linhagem fagocítica-mononuclear, tendo como primeiro
tipo celular os monoblastos. A sua divisão, com consequente diferenciação, origina
promonócitos e posteriormente monócitos que são libertados para a corrente sanguínea,
onde circulam temporariamente até migrarem para os tecidos, diferenciando-se aí em
células dendríticas ou macrófagos, como se pode ver na figura 2 (Douce et al., 2010;
Rodtke et al., 2013). A diferenciação em monócitos ocorre em resposta a citocinas
hematopoiéticas, tais como a IL-3 (interleucina-3), GM-CSF ("granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor"), M-CSF ("macrophage colony-stimulating factor"), IL-1,
IL-6 e TNF- entre outras (Rodtke et al., 2013). O fator de transcrição mieloide (PU.1)
é necessário para os primeiros passos de compromisso da linhagem mieloide das células
estaminais hematopoiéticas e a sua ausência resulta em deficiência desta linhagem
(Douce et al., 2010; Geissmann et al., 2010; Bain e Mowat, 2014).
Figura 2-O macrófago e os seus percursores (figura adaptada de (King e Goodell, 2011))
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
V. O Monócito
Os monócitos são heterogéneos, podendo ser divididos em três subtipos baseados nos
seus marcadores de superfície, especificamente os recetores CD14 e CD16 (Straus-
Ayeli et al., 2007). Cada subtipo exibe funções específicas, diferindo entre si
relativamente ao seu tamanho, tráfego, expressão de recetores imunes e capacidade de
se diferenciarem quando estimulados. Apresentam também um papel distinto na
fisiopatologia de determinadas doenças (Taylor et al., 2005; Shi e Pamer, 2011).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Figura 3-Diferenças estruturais entre monócitos e macrófagos (figura adaptada de (Herbein et al., 2010))
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VI. Os Macrófagos
1. Estrutura intracelular
2. Recetores de superfície
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Os recetores TLR são uma grande família de recetores transmembranares, com cerca de
onze membros, distribuídos diferencialmente pela célula, encontrando-se envolvidos na
imunidade inata (Taylor et al., 2005). São importantes para a detecção da invasão de
agentes patogénicos microbianos e transdução de sinais moleculares. O reconhecimento
via TLR promove a iniciação de vias de transdução de sinal, que podem estar
envolvidas no desenvolvimento da imunidade adquirida e resposta inflamatória (Takeda
e Akira, 2005). Os diferentes membros da família TLR apresentam domínios
semelhantes às imunoglobulinas e desempenham papéis importantes no reconhecimento
de componentes microbianos específicos derivados de organismos patogénicos,
incluindo bactérias, fungos, protozoários e vírus (Peters et al., 2005). O recetor TLR2
reconhece uma grande variedade de componentes microbianos, onde se inclui o
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Figura 4- Os diferentes membros da família de recetores toll-like (figura adaptada de (Takeda e Akira,
2005))
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
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3. Diversidade Fenotípica
Os macrófagos podem ser ativados por duas vias distintas, a via clássica e a via
alternativa (Solinas et al., 2009). Estas duas vias dão origem a macrófagos com
diferentes designações e finalidades, devendo se encontrar num estado de equilíbrio
para um conveniente funcionamento do sistema imunitário. Os macrófagos podem
tomar a designação de macrófagos M1 ou macrófagos M2, consoante a ativação ocorrer
pela via clássica ou pela via alternativa (Mosser e Edwards, 2008; Geissmann et al.,
2010). Os macrófagos M1 desempenham um papel preponderante na proteção a agentes
patogénicos intracelulares e a células cancerígenas em virtude da sua grande atividade
citotóxica e da resposta imune que despoletam (Solinas et al., 2009; Geissmann et al.,
2010). A ativação clássica (M1) é mediada por estímulos como IFN-γ, TNF-α, recetores
TLR e lipopolissacáridos (LPS), enquanto que a alternativa é mediada pela interleucina-
4 (IL-4) e IL-13, atuando através do receptor IL-4R (Gordon, 2003). A ativação clássica
leva a produção de IL-1, IL-12, IL-23, TNF-α e CXCL10, bem como de ROS e RNI,
como o oxido nítrico (NO), com uma potente atividade microbicida. Além disso, os
macrófagos M1 expressam altos níveis de antigénios das classes I e II do MHC, o que
lhes permite funcionar como células apresentadoras de antigénios (Clark et al., 2007).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Figura 8-O equilíbrio entre macrófagos M1 e M2 (Figura adaptada de (Miron et al., 2013))
Além destes dois subtipos, pode existir um terceiro subtipo denominado de M3, que
exerce um papel na produção de PGE2 (de la Torre et al., 2008).
1. Fagocitose
A fagocitose é um processo que ocorre seguindo uma serie de etapas. Esta é iniciada,
por um processo não dependente de energia, quando se dá a ligação de uma determinada
partícula à membrada da célula fagocítica. Após esta ligação pode-se dar ou não a
transmissão de um sinal que leva (ou não) a posterior ingestão da partícula que se adere
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
ao fagócito. Os antigénios microbianos são reconhecidos por PRR, como os TLR, e uma
ampla gama de recetores não-opsónicos. Quando se dá a ingestão resultante da interação
entre recetores da e a superfície da partícula, ocorre a emissão de pseudópodes
(extensões provenientes do citoplasma, constituídos por filamentos de actina e miosina)
que envolvem a partícula, resultando na fusão que origina um vacúolo fagocítico, no
interior da célula. O vacúolo fagocítico (fagossoma) passa por um processo de
maturação até, num estadío final, fundir com lisossomas, onde as enzimas hidrolíticas,
ROS e RNI contribuem para a degradação microbiana (Appelberg, 2005; Pacheco e
Cardoso, 2012).
2. Apoptose
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dimensões mais reduzidas, ocorre fragmentação nuclear, o citoplasma fica mais denso e
os organelos ficam mais agrupados, levando a formação de corpos apoptóticos, após
formação e libertação de "bolhas" a partir da membrana das células (Elmore, 2007).
Apos a morte celular por apoptose, a célula ou seus corpos apoptóticos é rapidamente
fagocitada e eliminada por macrófagos (Savill et al., 2002). Embora seja comum
afirmar que este é um processo neutral sob o ponto de vista imunológico, existem
evidências que contrariam essa afirmação. De facto, a fagocitose das células apoptóticas
pode levar à produção de mediadores anti-inflamatórios e a imunossupressão (situações
de deficiente eliminação de células apoptóticas, podem conduzir a doenças autoimunes
e inflamatórias). Por outro lado, noutras situações a remoção de células apoptóticas
pode levar a exacerbação da inflamação (Savill et al., 2002; Teo, 2003).
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A resposta imunitária, de ambos os tipos pode ser também controlada pelo sistema
nervoso central, através de neuropeptídeos libertados a partir de órgãos linfoides
atuando como estimuladores ou inibidores da resposta imunológica. A sua concentração
é aumentada na presença de LPS e citocinas (Ezekowitz e Gordon, 2006; Romeo et al.,
2010).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
1. Leishmania
A leishmaniose é uma síndrome que engloba uma ampla gama de patologias resultantes
da infeção dos macrófagos, resultando quer em lesões cutâneas (L. major, L. mexicana)
quer em lesões em órgãos internos, variando desde a infeção assintomática até grave,
apresentando associada uma morbilidade variável (Sacks e Noben-Trauth, 2002),
estando esta dependente das espécies de Leishmania que dão origem à infeção (Kumar
et al., 2014). O ciclo de vida deste parasita implica uma interação célula-a-célula e
inicia-se com a infeção por promastigotas por via intradérmica transmitida pela picada
de flebotomíneos fêmeas infetadas. Os promastigotas entram rapidamente nos
macrófagos através da ligação entre o recetor de complemento CR3 destas células, e
duas moléculas presentes abundantemente na membrana dos promastigotas, o
lipofosfoglicano (GPL) e a metaloproteinase gp63 (Sacks e Noben-Trauth, 2002). Esta
interação resulta na internalização e formação de vacúolos parasitóforos contendo
Leishmania. Estas secretam proteofosfoglicano e replicam-se, tendo um período de
cerca de uma semana para a formação de uma nova geração (Kumar et al., 2014). Os
macrófagos massivamente infectados acabam por lisar, libertando os parasitas que se
dividem rapidamente em amastigotas (Sacks e Noben-Trauth, 2002). Este parasita
durante o seu ciclo de vida alterna a forma amastigota e promastigota (Kumar et al.,
2014).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Figura 10- O ciclo de vida da leishmânia (figura adaptada de (Sacks e Noben-Trauth, 2002))
2. M. Tuberculosis
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
A doença crónica causada por um dos vírus com grande impacto na sociedade é a
síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), causada pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV). Este vírus é um membro do género lentivírus e para
realizar o seu ciclo viral necessita de uma célula hospedeira, mas também de
determinadas proteínas virais que desempenham uma importante função na patogénese
viral, nomeadamente através da modulação da sinalização celular (Herbein et al., 2010).
Existem dois tipos, HIV1 e HIV2, sendo o tipo 1 o mais disseminado.
Os reservatórios são células infetadas que apresentam o vírus na sua forma latente ou
com baixos níveis de replicação. Nestas células, não se dá a produção de partículas
virais infeciosas, podendo esta ser ativada após um dado estímulo (Koppensteiner et al.,
2012; Kedzierska e Crowe, 2014; Kumar et al., 2014)
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
anticorpos. Promovem também a expansão do vírus uma vez que secretam citocinas e
quimiocinas (MIP-1α, MIP-1β, MCP-1 e CCL-5) que atraem linfócitos que poderão ser
infetados, e também induzem resistência a apoptose nas células infetadas (Douce et al.,
2010; Koppensteiner et al., 2012).
As proteínas virais do vírus da imunodeficiência humana (Nef, Tat, Vpr, e gp120) são
libertadas por células infetadas pelo vírus e têm a capacidade de entrarem em
macrófagos e de modularem as suas funções, sobretudo aquelas que afetam o ciclo de
vida do vírus. A proteína viral Nef, ao atuar sobre os macrófagos infetados pelo HIV,
induz a formação de projeções citoplasmáticas, permitindo aos vírus transferir essa
proteína a outras células, nomeadamente às células B. A transmissão de Nef a estas
células inibe as suas funções imunológicas, comprometendo a produção de IgG2a e IgA
(Fig. 11). (Rudnicka e Schwartz, 2009; Herbein et al., 2010). A estimulação fisiológica
de macrófagos através do recetor CD40 ou da proteína viral Nef conduz também à
ativação do fator NF-kappaB que induz a libertação das formas solúveis de CD23 e
ICAM, as quais vão interagir com os seus ligandos presentes nos linfócitos T, tornando-
os permissivos à infeção, uma vez que permitem a entrada do vírus e a expressão de
novas proteínas virais (Rudnicka e Schwartz, 2009).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Os macrófagos da mucosa genital são das primeiras células a contactarem com o vírus e
a serem infetadas, promovendo o desenvolvimento da resposte imune e transmitindo o
vírus através de contacto de célula-célula durante a apresentação dos antigénios HIV.
Estes macrófagos da mucosa recrutam células T CD4+ e contribuem para o
estabelecimento da infeção. As células da microglia, apresentam um especial
significado clínico nesta infeção uma vez que, quando infetadas durante a fase aguda,
são responsáveis pela neuropatogénese e pela patogénese da demência associada ao
HIV. Estas células tem um tempo de vida longo (vários anos), sendo um importante
reservatório em pacientes infetados (Koppensteiner et al., 2012; Kumar et al., 2014).
Os macrófagos intestinais induzem uma regulação negativa dos receptores de superfície
envolvidos na adesão viral (CD4 e CCR5), levando a latência. Como são também APC,
podem estar envolvida na orquestração da resposta primária de anticorpos que
suprimem as cargas virais de HIV-1 no início da fase crónica (Douce et al., 2010;
Koppensteiner et al., 2012; Kedzierska e Crowe, 2014; Kumar et al., 2014).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
obstáculo do tratamento, o desafio é atuar sobre a persistência para deste modo se tentar
encontrar uma cura. Assim, um objetivo primordial será a eliminação dos vírus que se
encontram nos reservatórios, impedindo também a formação destes reservatórios
(Douce et al., 2010; Koppensteiner et al., 2012; Kumar et al., 2014).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Figura 12--Subtipos macrofágicos e a sua relação com diferentes doenças (Figura adaptada de (Canton et
al., 2013))
1. Cancro
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
A massa tumoral que se forma apresenta uma constituição com uma grande diversidade
de tipos celulares, constituindo os macrófagos cerca de metade dessa massa, podendo
também estar presentes células neoplásicas com origem na linhagem fagocítico-
mononuclear, fibroblastos, células endoteliais, células mieloides com atividade
imunossupressora que interagem entre si, apresentando um estroma reativo resultante da
presença de uma grande abundancia de mediadores inflamatórios e enzimas
proteolíticas (Solinas et al., 2009). Essa elevada quantidade de macrófagos desempenha
um papel de grande relevância na patogénese dos tumores (Goerdt e Orfanos, 1999;
Pollard, 2009; Solinas et al., 2009).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Figura 13- O TAM e as suas ações promotoras do crescimento tumoral (Figura adaptada de (Chen et al.,
2005)
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Nos estágios iniciais os TAM podem adotar o fenótipo M1, de modo a inibir a
angiogénese e ativar a imunidade, embora posteriormente mudem para um estado M2,
com as características referidas acima (Obeid et al., 2010; Chanmee et al., 2014).
(Clark et al., 2007; Obeid et al., 2010) (Shih et al., 2006a).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
macrófagos M1. A figura abaixo representa a ação anti-tumoral dos TAM (Chanmee et
al., 2014).
Figura 14- O TAM e as suas ações contra o desenvolvimento tumoral (Figura adaptada de (Chen et al.,
2005)
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
Por outro lado, como os macrófagos infiltram naturalmente os tumores tem sido
pensada a sua utilização como vetores terapêuticos. A administração de macrófagos
geneticamente modificados com um vetor de expressão constitutiva de IL-12 num
modelo murino de cancro da próstata, levou a uma redução do crescimento do tumor
(Satoh et al., 2003). Os macrófagos podem também ser utilizados como potenciadores
do sistema imunitário. (Carta et al., 2001).
2. Doenças autoimunes
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
As doenças auto-imunes têm diferente evolução em diferentes pacientes, uma vez que a
ascendência genética contribui para a heterogeneidade clínica. Em cada paciente a
patologia ocorre em diferentes fases, incluindo sintomas tais como artralgia, artrite,
alopecia, fadiga e fotossensibilidade (Anaya, 2012).
Os macrófagos podem atuar quer como apresentadores de antigénios para iniciar uma
resposta auto-imune, quer como células efectoras citotóxicas através da citotoxicidade
mediada por células dependente de anticorpos. Também produzem citocinas que
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
recrutam outras células e induzem inflamação (Anaya, 2012; Kieseier et al., 2012).
Actualmente, as opções terapêuticas são limitadas, envolvendo a aplicação de
anticorpos monoclonais humanizados, tais como rituximab ou alemtuzumab, que são
anticorpos monoclonais, que atuam respetivamente sob os linfócitos B e os linfócitos
maduros, tendo fornecido resultados clínicos promissores. Podem também ser utilizados
outros imunomoduladores e fármacos imunossupressores (Kieseier et al., 2012).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
diferenciação para macrófagos, e seus fenótipos podem ser moduladas por fatores
presentes no interior do microambiente da parede arterial, incluindo lípidos oxidados,
ligandos de TLR, fatores de crescimento hematopoiético, citocinas e quimiocinas (Ley
et al., 2011; Shi e Pamer, 2011; Chang et al., 2012). A formação de espuma celular é o
evento que inicia a formação de placas ateroscleróticas e é o resultado da acumulação
excessiva de lípidos nos macrófagos da parede vascular. Os macrófagos são recrutadas
para estrias gordurosas (as primeiras lesões ateroscleróticas visíveis, que consistem em
depósitos de lípidos e infiltração de células nas artérias) em artérias ateroscleróticas e
tornam-se, eventualmente, células espuma lípido-densas através de um processo de
absorção de LDL modificado e efluxo de colesterol e outros lípidos (Ley et al., 2011;
Shi e Pamer, 2011). As células de espuma podem migrar de volta para a circulação,
atravessando o endotélio da parede vascular em sentido inverso. Os macrófagos
encontram-se na região adventícia para além da íntima, da membrana do vaso celular,
onde podem participar na apresentação de antigénios e na produção de citocinas e
expressam altos níveis de 12/15-lipoxigenase (12 /15-LO) (Ley et al., 2011).
Figura 15-O macrófago e a lesão aterosclerótica (figura adaptada de (Ley et al., 2011)
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
A sua falha leva à necrose secundária dos macrófagos, e libertação dos seus conteúdos
celulares, incluindo detritos, lipídios oxidados, e mediadores pró-inflamatórios,
amplificando a resposta inflamatória e conduzindo ao desenvolvimento de um núcleo
necrótico na placa, como está representado na figura abaixo (Ley et al., 2011).
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
IX. Conclusão
O macrófago tem características únicas que levam a que seja uma célula singular nos
mais vastos sistemas onde se encontra envolvida, tomando diferentes designações
consoante o tecido onde está presente e diferentes características, apresntando grande
diversidade em cada um desses tecidos, nomeadamente do ponto de vista morfológico e
do tempo de vida.
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Macrófagos: Biologia, Diversidade e Função
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