Docking (molekul)

Di bidang pemodelan molekul , docking adalah metode yang memprediksi orientasi yang disukai dari satu molekul ke detik ketika terikat satu sama lain untuk membentuk stabil kompleks . [1] Pengetahuan tentang orientasi yang diutamakan pada gilirannya dapat digunakan untuk memprediksi kekuatan dasar atau afinitas mengikat antara dua molekul menggunakan misalnya fungsi penilaian . Asosiasi antara molekul biologis yang relevan seperti protein , asam nukleat , karbohidrat , dan lemak memainkan peran sentral dalam transduksi sinyal . Selanjutnya, orientasi relatif dari dua mitra berinteraksi dapat mempengaruhi jenis sinyal yang dihasilkan (misalnya, agonism vs antagonisme ). Oleh karena itu docking adalah berguna untuk memprediksi baik kekuatan dan jenis sinyal yang dihasilkan. Docking sering digunakan untuk memprediksi orientasi pengikatan molekul kecil obat kandidat untuk target protein mereka dalam rangka untuk pada gilirannya memprediksi afinitas dan aktivitas molekul kecil. Oleh karena itu docking memainkan peran penting dalam desain obat rasional . [2] Mengingat biologis dan farmasi signifikansi docking molekuler, upaya yang cukup besar telah diarahkan untuk meningkatkan metode yang digunakan untuk memprediksi docking. Definisi masalah Docking molekul dapat dianggap sebagai masalah "kunci-dan-kunci", di mana satu yang tertarik dalam menemukan orientasi relatif benar dari "kunci" yang akan membuka "kunci" (dimana pada permukaan adalah kunci lubang kunci, arah mana yang harus memutar kunci setelah dimasukkan, dll). Di sini, protein dapat dianggap sebagai "kunci" dan ligan dapat dianggap sebagai "kunci". Molekuler docking dapat didefinisikan sebagai masalah optimasi, yang akan menggambarkan "kecocokan" orientasi ligan yang mengikat protein tertentu yang menarik. Namun, karena keduanya ligan dan protein yang fleksibel, sebuah "tangan-di-sarung tangan" analogi yang lebih tepat daripada "kunci-dan-kunci". [3] Selama proses, ligan dan protein mereka menyesuaikan konformasi untuk mencapai keseluruhan "kecocokan" 1

dan ini semacam penyesuaian konformasi sehingga mengikat keseluruhan disebut sebagai "diinduksicocok". [4] Fokus docking molekul adalah untuk komputasi mensimulasikan pengakuan molekul proses. Tujuan docking molekul adalah untuk mencapai konformasi dioptimalkan untuk kedua protein dan ligan dan orientasi relatif antara protein dan ligan sedemikian rupa sehingga energi bebas dari sistem secara keseluruhan diminimalkan.

Docking pendekatan
Dua pendekatan yang sangat populer dalam komunitas docking molekul. Salah satu pendekatan menggunakan teknik yang cocok yang menggambarkan protein dan ligan sebagai pelengkap permukaan. [5] [6] Pendekatan kedua mensimulasikan proses docking yang sebenarnya di mana energi berpasangan ligan protein interaksi dihitung. [7] Kedua pendekatan memiliki signifikan keuntungan serta beberapa keterbatasan. Ini dijelaskan di bawah ini.

Bentuk saling melengkapi

Geometris yang cocok / bentuk metode saling melengkapi menggambarkan protein dan ligan sebagai seperangkat fitur yang membuat mereka dockable. [8] Fitur-fitur ini mungkin termasuk permukaan molekul / permukaan yang saling melengkapi deskriptor. Dalam hal ini, permukaan molekul reseptor ini dijelaskan dalam hal ini pelarut diakses luas permukaan dan permukaan molekul ligan adalah dijelaskan dalam hal deskripsi permukaan pencocokan nya. Saling melengkapi antara kedua jumlah permukaan untuk deskripsi bentuk yang cocok yang dapat membantu menemukan pelengkap pose docking target dan molekul ligan. Pendekatan lain adalah untuk menjelaskan fitur hidrofobik dari protein menggunakan ternyata di utama-rantai atom. Namun pendekatan lain adalah dengan menggunakan teknik Fourier bentuk deskripsi. [9] [10] [11] Bahwa pendekatan melengkapi bentuk berbasis biasanya cepat dan kuat, mereka tidak bisa biasanya model gerakan-gerakan atau perubahan dinamis dalam ligan / protein konformasi akurat, meskipun perkembangan terakhir memungkinkan metode ini untuk menyelidiki fleksibilitas ligan. Bentuk metode saling melengkapi dengan cepat dapat memindai melalui beberapa ribu ligan dalam hitungan detik dan benar-benar mencari tahu apakah mereka dapat mengikat di situs aktif protein, dan biasanya terukur bahkan interaksi protein-protein. Mereka juga jauh lebih bisa menerima pendekatan berbasis pharmacophore, karena mereka menggunakan deskripsi geometris dari ligan untuk menemukan mengikat yang optimal.

Simulasi
Simulasi dari proses docking seperti adalah proses yang jauh lebih rumit. Dalam pendekatan ini, protein dan ligan ini dipisahkan oleh beberapa jarak fisik, dan ligan menemukan posisi ke situs aktif protein setelah sejumlah tertentu dari "bergerak" dalam ruang konformasi nya. Bergerak menggabungkan transformasi tubuh kaku seperti translasi dan rotasi, serta perubahan internal untuk struktur ligan yang termasuk rotasi sudut torsi. Masing-masing bergerak dalam ruang konformasi ligan menginduksi biaya energi total sistem, dan karenanya setelah pindah setiap energi total dari sistem dihitung. Keuntungan yang jelas dari metode ini adalah bahwa lebih setuju untuk menggabungkan fleksibilitas ligan ke dalam pemodelan, sedangkan bentuk teknik melengkapi harus menggunakan beberapa metode cerdik untuk menggabungkan fleksibilitas dalam ligan. Keuntungan lain adalah bahwa proses ini secara fisik lebih dekat dengan apa yang
2

terjadi dalam kenyataan, ketika protein dan ligan pendekatan satu sama lain setelah pengakuan molekul. Kelemahan yang jelas dari teknik ini adalah bahwa dibutuhkan waktu lebih lama untuk mengevaluasi yang optimal pose mengikat karena mereka harus menjelajahi lanskap energi agak besar. Namun grid berbasis teknik serta metode optimasi cepat secara signifikan diperbaiki masalah ini.

Mekanika docking
Untuk melakukan layar docking, persyaratan pertama adalah struktur protein yang menarik. Biasanya struktur telah ditentukan dengan menggunakan teknik biofisik seperti kristalografi sinar-x , atau kurang sering, spektroskopi NMR . Struktur protein dan database ligan potensial berfungsi sebagai masukan untuk program docking. Keberhasilan dari program docking tergantung pada dua komponen: algoritma pencarian dan fungsi penilaian .

algoritma Pencarian
Para ruang pencarian dalam teori terdiri dari semua orientasi mungkin dan konformasi protein dipasangkan dengan ligan. Namun dalam praktek dengan sumber daya komputasi saat ini, adalah mustahil untuk mengeksplorasi pencarian mendalam-ruang ini akan melibatkan enumerasi semua distorsi kemungkinan setiap molekul (molekul yang dinamis dan ada dalam sebuah ensemble dari negara konformasi) dan semua kemungkinan rotasi dan translasi orientasi dari relatif terhadap protein pada tingkat tertentu ligan granularity . Kebanyakan program docking di account digunakan untuk ligan fleksibel, dan mencoba beberapa model reseptor protein yang fleksibel. Setiap "snapshot" dari pasangan ini disebut sebagai sebuah sikap. Berbagai strategi pencarian konformasi telah diterapkan untuk ligan dan reseptor. Ini termasuk: sistematis atau stokastik torsi pencarian tentang obligasi rotatable dinamika molekul simulasi algoritma genetik untuk "berevolusi" konformasi baru energi rendah fleksibilitas Ligan Konformasi dari ligan dapat dihasilkan tanpa adanya reseptor dan kemudian berlabuh [12] atau konformasi dapat dihasilkan on-the-fly di hadapan rongga reseptor mengikat. [13] Angkatan bidang evaluasi energi yang paling sering digunakan untuk pilih konformasi penuh semangat yang wajar, [14] tetapi pengetahuan berbasis metode juga telah digunakan. fleksibilitas Reseptor Kapasitas komputasi telah meningkat secara dramatis selama dekade terakhir yang memungkinkan penggunaan metode yang lebih canggih dan komputasi intensif di komputerdibantu desain obat. Namun, berurusan dengan fleksibilitas reseptor dalam metodologi docking
3

masih merupakan masalah berduri. Alasan utama di balik kesulitan ini adalah jumlah besar derajat kebebasan yang harus dipertimbangkan dalam jenis perhitungan. Namun, mengabaikan hal itu, mengarah ke hasil docking miskin dalam hal mengikat menimbulkan prediksi. [16] Struktur statis Beberapa eksperimen ditentukan untuk protein yang sama dalam konformasi yang berbeda sering digunakan untuk meniru fleksibilitas reseptor. [17] Atau perpustakaan rotamer rantai samping asam amino yang mengelilingi rongga mengikat dapat dicari untuk menghasilkan konformasi protein alternatif namun penuh semangat yang wajar.

Fungsi Penilaian
Fungsi penilaian mengambil pose sebagai input dan mengembalikan sebuah angka yang menunjukkan kemungkinan bahwa pose merupakan interaksi yang mengikat yang menguntungkan. Fungsi penilaian Sebagian besar fisika berbasis mekanika molekul medan gaya yang memperkirakan energi pose; energi (negatif) yang rendah menunjukkan sistem yang stabil dan dengan demikian kemungkinan interaksi yang mengikat. Sebuah pendekatan alternatif adalah untuk menurunkan potensi statistik untuk interaksi dari database besar protein-ligan kompleks, seperti Protein Data Bank , dan mengevaluasi kecocokan pose sesuai dengan potensi tereka. Ada sejumlah besar struktur dari kristalografi sinar-X untuk kompleks antara protein dan ligan afinitas tinggi, tapi relatif lebih sedikit untuk ligan afinitas rendah sebagai kompleks kemudian cenderung kurang stabil dan karena itu lebih sulit untuk mengkristal. Penilaian fungsi dilatih dengan data ini dapat dermaga ligan afinitas tinggi benar, tapi mereka juga akan memberikan konformasi merapat masuk akal untuk ligan yang tidak mengikat. Hal ini memberikan sejumlah besar positif palsu hits, yaitu, ligan diperkirakan untuk mengikat protein yang sebenarnya tidak ketika ditempatkan bersama-sama dalam tabung reaksi. Salah satu cara untuk mengurangi jumlah positif palsu adalah untuk menghitung ulang energi dari penilaian atas pose menggunakan (berpotensi) lebih akurat tetapi teknik komputasi intensif lebih seperti Generalized Lahir atau Hahahaha-Boltzmann metode.

Aplikasi
Sebuah interaksi yang mengikat antara molekul kecil ligan dan enzim protein yang dapat menyebabkan aktivasi atau inhibisi enzim. Jika protein reseptor, mengikat ligan dapat mengakibatkan agonism atau antagonisme . Docking ini paling sering digunakan dalam bidang desain obat - obat yang paling kecil organik molekul, dan docking dapat diterapkan untuk: hit identifikasi - docking dikombinasikan dengan fungsi penilaian dapat digunakan untuk dengan cepat layar database besar potensi obat in silico untuk mengidentifikasi molekul yang mungkin untuk mengikat target protein bunga (lihat skrining virtual ). memimpin optimasi - docking dapat digunakan untuk memprediksi di mana dan di mana orientasi relatif ligan mengikat protein (juga disebut sebagai modus mengikat atau pose).
4

Informasi ini mungkin pada gilirannya dapat digunakan untuk desain analog lebih kuat dan selektif. Bioremediasi - Protein docking ligan juga dapat digunakan untuk memprediksi polutan yang dapat didegradasi oleh enzim.