MATHEUS GOMES ALVES

MICAEL FELIPE DA SILVA PEREIRA

RENATO EIKI RADOSKI
RODRIGO VILELA RESENDE DE OLIVEIRA
VICENTE TRÉS SILVEIRA PEDREIRA
VITOR ALVES VIEGAS

Portfólio Benegrupo:
CÂNCER E INIBIDORES DA TOPOISOMERASE

Londrina
2021
 SUMÁRIO

Sumário
1.CONHECENDO A DOENÇA .................................................................................... 3
1. Dados Epidemiológicos .................................................................................... 3
1.2 Fisiopatologia ..................................................................................................... 3
1.3 Tratamento ........................................................................................................ 4
2.APRESENTAÇÃO DA CLASSE TERAPÊUTICA - INIBIDORES DA
TOPOISOMERASE ...................................................... Erro! Indicador não definido.
2.1.Camptotecina ................................................................................................... 10
2.2. ANTRACICLINA ............................................................................................. 14
2.3. Etoposideo e Teniposídeo .............................................................................. 17
3. APRESENTAÇÃO DO FÁRMACO ........................................................................ 19
3.1 Histórico de Descoberta e Desenvolvimento ................................................... 19
3.2 Estratégias Adotadas Durante o Processo de Descoberta e Desenvolvimento
............................................................................................................................... 19
3.3 Características Farmacocinéticas Relevantes ................................................. 22
3.4 Mecanismo de Ação Molecular ........................................................................ 24
CONCLUSÃO............................................................................................................ 26
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 27
 3

1.CONHECENDO A DOENÇA

Apesar de mais bem elucidadas e compreendidas atualmente, as doenças

neoplásicas já haviam sido relatadas em múmias egípcias e seguem nos
acompanhando na atualidade com dados epidemiológicos expressivos, fato indicativo
de uma grande preocupação de saúde pública em torno da doença. O câncer engloba
um conjunto de muitas doenças as quais ocorre um crescimento desordenado de
células, com tendências à invasão de tecidos e órgãos (INSTITUTO NACIONAL DO
CÂNCER, 2021)

1. DADOS EPIDEMIOLÓGICOS

Segundo o Instituto Nacional de Câncer (INCA, 2021), os casos de câncer no Brasil

no ano de 2020 chegaram a 626.030, sendo 309.750 em homens e 316.280 em
mulheres. Nos homens, o câncer de próstata foi o que apresentou o maior número de
casos, com um total de 65840 casos relatados, representando 29,2% das neoplasias
em homens, já nas mulheres o câncer de mama apresenta o maior número de casos,
com 66280 casos, o que representa 29,7% das neoplasias em mulheres no Brasil. No
ano de 2019, mais de 230 mil pessoas morreram em decorrência de alguma neoplasia
no Brasil. Já no mundo, segundo as estimativas Globocan 2020 de incidência e
mortalidade de câncer (SUNG et al., 2021), produzidas pela agência internacional de
pesquisa sobre o câncer, cerca de 19,3 milhões de novos casos de câncer e 10
milhões de óbitos.

1.2 FISIOPATOLOGIA

As células cancerígenas são aquelas que, a partir de mutações adquiridas ou

herdadas, possuem anormalidades nos mecanismos de regulação do crescimento e
divisão celular. Essas anormalidades ocorrem principalmente devido a alterações de
dois fatores. O primeiro é a modificação dos proto-oncogenes, genes que controlam a
apoptose, diferenciação e divisão celular, transformando-os em oncogenes, genes
responsáveis pelo surgimento de tumores. O segundo fator são mutações em genes
relacionados a apoptose, como pela ativação de genes antiapoptóticos ou pela
inativação de genes pró-apoptóticos. Essas células perdem suas funções e passam a
se proliferar descontroladamente, caracterizando o tumor primário (Rang et al. 2015.).
 4

Essas alterações genéticas podem ser causadas em virtude de diversos

fatores, como por uma propensão genética, exposição a substâncias cancerígenas
(tabaco, amianto), exposição não recomendada a radiação. Também pode ocorrer o
desenvolvimento de tumores cancerígenos, originados por fatores hormonais. Alguns
vírus também podem ocasionar a mutação celular, o vírus causador de câncer mais
comum é o HPV (Papiloma vírus humano), este é responsável por causar o câncer do
colo de útero, no ânus entre outros. Também existe uma bactéria que causa câncer
como a H. pylori, que contribuem no desenvolvimento de câncer no estômago, com a
infecção ocasionada pela ingestão de alimentos contaminados (INCA), (Rang, et
al ,2015).
O tumor primário, devido às várias alterações genéticas, possui a capacidade
de se expandir para fora de seus tecidos, dando origem a metástases ou tumores
secundários. Esse processo ocorre através da secreção de enzimas degradadoras,
como as metaloproteinases, e pelo desenvolvimento de novos vasos sanguíneos,
além de várias outras alterações que permitem o seu estabelecimento fora de seu
tecido de origem. As manifestações patológicas variam de acordo com o local que
este tumor se instalou (Rang et al, 2015).

1.3 TRATAMENTO

Hoje sabemos que o tratamento do câncer implica em fatores os quais variam de

acordo com a doença e seus estágios de evolução e descoberta, entretanto a principal
forma de tratamento é por meio do uso de quimioterápicos aplicados conforme a
estratégia e objetivo do tratamento. Dentre os objetivos, observamos o Curativo que
está relacionado ao tratamento com intenção de curar completamente o câncer; o de
Controle da Doença é indicado para quando não há mais possibilidade de cura,
portanto os quimioterápicos agem de forma inibir e/ou retardar o crescimento e
espalhamento do tumor; já o tratamento Paliativo é aplicado em casos de estágio
muito avançado da doença, visando uma melhora da qualidade de vida do paciente.
Vale lembrar que a neoplasia maligna não desaparece por completo, mas procura-se
controlá-la como uma doença crônica. (Câncer Society 2019)

Com o compreendimento da fisiopatologia, entende-se que as células são mais

propensas a multiplicarem-se mais rapidamente, com isso, os medicamentos
 5

quimioterápicos terão sua ação no desenvolvimento da célula durante o ciclo celular.

Entretanto, esses medicamentos não diferenciam células saudáveis de células
cancerígenas, desse modo o tratamento busca uma manutenção do equilíbrio entre
eliminar as células tumorais e preservar células saudáveis. (Cancer Society, 2019)

Os medicamentos quimioterápicos são agrupados seguindo critérios quanto à

interação medicamentosa, forma de atuação e estrutura química. O grupo dos
inibidores da topoisomerase atuam inibindo enzimas essenciais durante os processos
de transcrição, replicação e recombinação do DNA, já que são responsáveis pela
alteração do enrolamento das fitas de DNA. O uso desses inibidores é indicado para
o tratamento de algumas leucemias, mas também câncer de pulmão, ovários, tumores
gastrointestinais, câncer colorretal e de pâncreas. Esses inibidores são agrupados de
acordo com o tipo de enzima em que atuam.

Segundo Jaqueline Cesar Rocha como precursor dos inibidores de topoisomerase

I utiliza-se a camptotecina (CPT), um alcalóide isolado da planta Camptotheca
acuminata (Fotografia 1) no ano de 1966. Nessa mesma época foi observado que a
CPT tinha como alvo a topoisomerase I, envenenado complexos cicláveis, inibindo-os
assim de maneira irreversível.

Fotografia 1: Fruta do lobo

Fonte: Renato Dias D’andrea. Retirada do site sitioearte.

 6

A atividade antitumoral dos fármacos dessa dessa classe envolve a inibição da

topoisomerase I enzima envolvida diretamente na replicação do código genético, essa
inibição ocorre pois o mecanismo complexo covalente da enzima e a clivagem dos
filamentos de DNA são estabilizados. O dano celular causado pela inibição da
topoisomerase I é a indução da proteína que cliva filamentos de DNA.

A partir dessa descoberta foram desenvolvidos os sucessores da CPT solúveis em

água, que hoje incluem incluem os fármacos: topotecano (figura 1), que é indicado
usualmente para tratamento de câncer de ovário e câncer de pulmão de pequenas
células; e o irinotecano (figura 1), principalmente utilizado no tratamento de tumores
gastrointestinais. Ambos os fármacos possuem a desvantagem da sua ação ser rápida
na alteração do pH fisiológico.

Figura 1: Topotecano, Irinotecano

Fonte: Autoria própria

Outra opção como tratamento do câncer é o uso da radioterapia. O início da utilização

da radiação ionizante para o tratamento do câncer data do fim século XX A
radioterapia é um tratamento de ampla utilização, no qual o uso da radiação ionizante
tem como objetivo impedir que as células malignas se multipliquem por mitose ou
mesmo levando a morte celular.
Dentre as radiações ionizantes utilizadas na radioterapia estão os raios X, que são
produzidos quando elétrons em movimento rápido se chocam com um objeto metálico
e a energia cinética do elétron é transformada em energia magnética. O aparelho tem
como função controlar a intensidade do fluxo de elétrons e produzir um feixe de raio
X com quantidade e qualidade adequada. Outro tipo de radiação ionizante empregada
na radioterapia é a radiação gama (γ) , que é uma energia de origem nuclear
 7

transmitida por movimentos ondulatórios, que parte da liberação do excesso de

energia de um núcleo atômico instável.
A radioterapia pode ser realizada de duas formas distintas a depender do local onde
o tumor está presente, sendo elas a teleterapia e a braquiterapia. A primeira é definida
como terapia a distância, onde o paciente fica a 1 metro de distância da fonte da
radiação, já na teleterapia são utilizados os equipamentos de Raios X Superficial,
Semi-Profundo ou de Ortovoltagem. Como fonte de radiação γ é utilizado o isótopo
cobalto-60 para liberação de fótons.
Enquanto a braquiterapia é definida como terapia de curta distância, nesta é
utilizada uma fonte encapsulada de radiação superficial, intracavitária, intraluminal e
intersticial. Em alguns casos a radioterapia pode ser usada em conjunto com a
quimioterapia.

1. 3.1 Inibidores da topoisomerase

A topoisomerase II é produzida na célula de mamíferos e é essencial para a

sobrevivência de células que estão em crescimento. Os fármacos inibidores da
topoisomerase II são separados em duas classes. A primeira são as que matam as
células através da inibição da topoisomerase II impedindo que ocorra a clivagem do
DNA. A segunda são fármacos que atuam aumentando os níveis dos complexos
cicláveis, chamadas de venenos da topo II, e também geram lesões que incluem
quebras de cadeias e proteínas ligadas covalentemente ao DNA. Os inibidores e os
venenos são geralmente antagonistas e podem ser distinguidos com base em critérios
e citotoxicidade.
Os fármacos dentro da classe de inibidores da topoisomerase II incluem mitoxantrona,
etoposido, doxorrubicina e teniposido. A mitoxantrona (figura 2) é um indicada para
uso quimioterápico em pacientes com câncer de mama, incluindo doenças como
leucemias agudas, mielóides e linfomas não-hodgkin(CONSULTA REMÉDIOS 2020).
O etoposido (figura 3) de acordo com a bula (CLIQUEFARMA 2016) tem seu uso
assinalado para pacientes em tratamento paliativo e/ou tratamento de pequenas
células neoplásicas do pulmão, neoplasias embrionárias de testiculo, linfomas de
hodgkin e leucemias. A doxorrubicina de acordo com a sua bula (EUROFARMA 2016)
(figura 4) é encontrada em forma de pó liofilizado injetável e é indicada para o
tratamento de carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireóide e também carcinomas
 8

ovarianos, sarcomas óseos, linfomas de hodgkin (figura 5) e não hodgkin (figura 5),
neuroblastomas sarcomas de tecidos moles, tumor de Wilms. Já o teniposide, (figura
6), com nome popular de Vumon, é utilizado para o tratamento de pacientes com
leucemia linfoblástica aguda de alto risco em adultos e crianças, tumores
intracranianos maligno, astrocitoma, carcinoma de bexiga, neuroblastoma e outros
tumores sólidos em crianças (MATHIAS, F., 2020).

Figura 2: Mitoxantrona Figura 3: Etoposido

Fonte: Autoria própria Fonte: Autoria própria

Figura 4: Doxorrubicina Figura 5: Linfoma de Hodgkin.

Fonte: Autoria própria Fonte: Retirado do site kcm.com.br.

Figura 6: Teniposídeo
 9

Fonte: Autoria própria.

 10

2. APRESENTAÇÃO DA CLASSE TERAPÊUTICA – INIBIDORES DA

TOPOISOMERASE

Quando se trata do câncer, a topoisomerase é conhecida como um grande alvo dos

fármacos quimioterápicos, pois essa enzima é responsável pelos processos que envolvem os
desenrolamentos das fitas de DNA por meio de uma quebra transitória da cadeia (figura 7).
Existem diferentes tipos de topoisomerase, que se diferem e se classifica de acordo com seu
mecanismo de ação, onde a topoisomerase I induz a quebra de apenas uma fita, enquanto a
topoisomerase II promove a quebra de duas fitas. (Pommier, et al. 2010)
A topoisomerase apresenta um mecanismo catalítico que envolve um ataque
nucleofílico de um resíduo de tirosina à ligação fosfodiéster existente entre os nucleotídeos
da fita de DNA, ocasionando a formação de uma ligação covalente entre o fosfato e a tirosina.
(Pommier, 2009).

Figura 7: Ação da topoisomerase.

Fonte: Khan Academy.

2.1.CAMPTOTECINA

Dentro dos inibidores da topoisomerase I, a camptotecina apresenta-se como um

alcalóide pentacíclico isolado do tronco de uma árvore chinesa chamada Camptotheca
acuminata no início dos anos de 1960. Esse composto e os fármacos derivados do mesmo
apresentam seu mecanismo de ação pela ligação do composto à topoisomerase I e ao
 11

complexo de DNA, resultando num complexo ternário capaz de estabilizar e prevenir a re-
ligação do DNA, de forma a causar danos e acarretar na apoptose.
A camptotecina, de acordo com o pH do meio, apresenta-se num equilíbrio entre a
forma lactona em configuração S (estrutura 1) e carboxilato em R , onde apenas a
configuração S possui atividade contra a topoisomerase I. Assim,os fármacos derivados
(estruturas 2 e 3) da mesma possuem essa função como porção crítica para a ação
terapêutica, de forma com que os radicais que dão origem a esses derivados se liguem a sua
estrutura, no caso do topotecano (estrutura 2) foi adicionado uma trimetilamina e uma
hidroxila na porção apolar da camptotecina , e foi feito no irinotecano (estrutura 3) um
processo de esterificação onde foi adicionado 2 anéis piperidínicos, também na porção apolar
da camptotecina.

Estrutura 1: Camptotecina em sua forma ativa (lactona) e Camptotecina em sua

forma inativa (carboxilada).

Fonte: Autoria própria.

Estrutura 2: Topotecano (derivado da camptotecina).

 12

Fonte: Autoria própria.

Estrutura 3: Irinotecano (derivado da camptotecina).

Fonte: Autoria própria.

Dentre os fármacos derivados, o Topotecano (estrutura 3) apresenta-se como um

antineoplásico utilizado principalmente para o tratamento do câncer de ovário, pulmão e
outros. Enquanto o irinotecano (estrutura 4) é um pró fármaco, que foi introduzido na clínica
em 1998, sendo utilizado no tratamento de tumores sólidos, que incluem câncer colorretal,
pancreático e de pulmão. Esse possui um metabolismo muito complexo devido ao
envolvimento de muitas enzimas e transportadores, e por conta disso, é sujeito a muitas
interações medicamentosas. Conforme a literatura, estão inseridos dados presentes na
 13

(tabela 1) referentes a farmacodinâmica e farmacocinética dos fármacos, foi utilizado o valor

de IC50 referente a linhagem celular U251 para os fármacos apresentados.

Tabela 1: Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas ADME Camptotecina,

Topotecano e Irinotecano.

Analisando a tabela acima, podemos comparando as 3 moléculas, temos uma grande

diferença no IC-50, sendo o topotecano mais eficaz na inibição da população enzimática, em
relação a meia vida comparando com os dados da literatura o topotecano tem uma meia-vida
de 2 a 3 horas, favorecendo seu uso em relação ao irinotecano (6 horas) e a camptotecina na
sua forma ativa tem uma meia-vida de cerca de 10 minutos. O clearence na literatura dos
fármacos não estão descritos a não ser o da Camptotecina que é 15,2 L/h.m2. Esses fármacos
são utilizados para câncer cerebral ou que se disseminaram para o cérebro, logo eles atravessam
a BHE.

As propriedades druglikeness (tabela 2) desses fármacos são bastante semelhantes,

porém apresentam diferenças pontuais. Nenhum dos fármacos viola a regra dos 5 de lipinski,
assim como também está de acordo com os parâmetros de druglikeness para Veber Egan e
Muegge. Sua violação está no alto peso molecular do irinotecano, que apresenta peso
molecular acima de 500 g/mol , assim como número de atomos >70 . Esses valores acima do
que é considerado adequado para ser “semelhante a fármacos" se deve a molécula que
originou o interesse em desenvolver esses fármacos, a Podofilotoxina, aliada às
características da síntese que agregou em uma maior estrutura molecular.

Quadro 1: Druglikeness para campotecina, topotecano e irinotecano.

 14

Fonte: Autoria própria.

2.2. ANTRACICLINA

As antraciclinas são uma classe relativamente antiga de fármacos utilizada no

tratamento de câncer, que possui como principal mecanismo o de intercalar com a dupla hélice
do DNA, assim impedindo a atividade da topoisomerase II. Os fármacos dessa classe
possuem em comum a presença de três anéis planares, responsáveis pela atividade biológica,
e um grupo amino, também importante para sua atividade biológica. (estrutura 4) (PATRICK,
2013).
Um dos membros das antraciclinas mais utilizado é a doxorrubicina (Dox). A Dox
(estrutura 5) é um medicamento amplamente utilizado no tratamento de diversos cânceres,
tendo sido primeiramente isolada de uma cepa de Streptomyces peucetius em 1967. A Dox é
utilizada no tratamento de 1ª linha de certos tipos de cânceres, como no tratamento
quimioterápico de Linfoma Difuso de Grandes Células (Protocolos Clínicos e Diretrizes
Terapêuticas em Oncologia). Apesar de sua atividade quimioterápica, estudos demonstram
que a Dox possui uma alta cardiotoxicidade, o que limita bastante seu uso terapêutico. Os
efeitos cardiotóxicos variam de acordo com a duração do tratamento, com a presença de
comorbidades e por influência epigenéticas. A origem de sua toxicidade é complexa, havendo
diversos fatores que influenciam em sua cardiotoxicidade. Acredita-se que o principal motivo
é devido a formação de espécies reativas de oxigênio (EROs) RAWAT, (Pushkar Singh et al.,
2021). Pela presença da estrutura quinona, o DOX pode atuar como aceptor de elétrons,
levando a formação de um radical semiquinona altamente reativo. Essa pode então ser
oxidada pelo oxigênio, gerando EROs (figura 8), (CARVALHO, et al. 2013)
 15

Figura 8: Imagem ilustrativa da formação de EROs.

Fonte: Carvalho, et al., 2013.

A mitoxantrona é um análogo simplificado, sintético das antraciclinas. Ao invés do anel

tetracíclico, ele possui um anel tricíclico (fundamental para sua atividade). Além disso, ele
possui duas cadeias laterais idênticas, o que torna a molécula simétrica. Nessas cadeias estão
presentes substituintes aminos, importantes para a atividade do fármaco. A mitoxantrona não
possui os efeitos adversos cardiotóxicos que antraciclinas como a doxorrubicina possui, o que
acredita-se que ocorre devido a ausência do açúcar daunosamina nas mitoxantronas
(EVISON, 2016).
No geral, essa classe possui uma baixa absorção por via oral, portanto são
administrados por via intravenosa. A Dox possui três vias metabólicas, mas a principal é a
redução por carbonilredutases/aldo-ceto reductases dependentes de NADPH, as quais geram
o doxorrubicinol, seu principal metabólito. Essa metabolização também é importante para seu
efeito, pois produz radicais OH- que causam dano às células. A eliminação da Dox ocorre em
cerca de 50% pela bile e cerca de 5% pela urina (SPETH, 1988). A mitoxantrona possui
metabolismo hepático divido em 3 principais fases: α, β, γ. A fase α e β são rápidas (até no
máximo 3 horas), enquanto a γ pode levar até 12 dias. A baixa depuração deste fármaco se
dá devido ao seu alto volume de distribuição. Em relação a BHE, nenhum dos fármacos
atravessa a BHE. (EVISON, 2016). Propriedades farmacocinéticas preditas para esses dois
fármacos estão resumidas no quadro 2.
 16

Quadro 2: Propriedades preditas para a doxorrubicina e mitoxantrona.

Fonte: Autoria própria

As propriedades druglikeness (quadro 3) desses fármacos são bastante semelhantes,

porém apresentam uma diferença onde a doxorrubicina passa no teste de lipinski diferente da
mitoxantrona neste parâmetro a doxorrubicina, apresenta apenas um número maior que 5 de
hidroxilas. Nos outros parâmetros que causam violação a mitoxantrona apresenta um peso
molecular maior que 500 g/mol, apresenta uma superfície polar maior que 140 angstrons, e
mais de 10 ligações de hidrogênio aceptoras, e mais que 5 doadoras, números de nitrogênio
e oxigênio maior que 10, e o número de NH e OH maior que 5. Tornando ambos fármacos
não druglikenses.
Quadro 3: Druglikeness para Doxorrubicina e Mitoxantrona.

Fonte: Autoria própria

 17

2.3. ETOPOSIDEO E TENIPOSÍDEO

O etoposídeo (estrutura 7) é um fármaco indicado para tratamento de diversos tipos

de neoplasia e é classificado como um envenenador da topoisomerase ll. Seu mecanismo de
ação consiste na inibição da síntese de DNA pela formação de um complexo com a
topoisomerase ll e o DNA, que induz a quebra de fita helicoidal e previne sua ligação com a
topoisomerase ll. Esse acúmulo de quebras nas fitas de DNA previne que a célula entre em
sua fase de mitose até, eventualmente, ocorrer a morte celular.
Teniposídeo (estrutura 7) é um inibidor mitótico usado em combinação de
quimioterapia para tratar a leucemia linfoblástica aguda infantil. Este fármaco é administrado
depois que outros tratamentos não funcionaram ou pararam de funcionar. É usado por via
intravenosa lentamente, de 30 a 60 minutos (Drug.com).
O teniposídeo, medicamento derivado da Podofilotoxina que é aceito em todos
critérios de drug-likeness (quadro 4), causa quebras de fita simples e dupla dependentes da
dose no DNA e nas ligações cruzadas da proteína DNA. Os efeitos citotóxicos do teniposídeo
estão relacionados ao número relativo de quebras de DNA de fita dupla produzidas nas
células, que são um reflexo da estabilização de um intermediário de topoisomerase II-
DNA.Seu mecanismo de ação se dá pela inibição da atividade da topoisomerase do tipo II,
uma vez que o teniposídeo não se intercala no DNA ou se liga fortemente ao DNA. O
teniposídeo se liga e inibe o DNA topoisomerase II. Existe também um hipótese alternativa
que tanto teniposide quanto etoposido atuam na enzima desidrogenase produzindo radicais
livres que podem colaborar para a quebra de DNA (MEDRADO, Héctor Hugo S. et al.,2015).

Quadro 4: Druglikeness para Etoposídoo e Teniposído

Fonte: Autoria própria.

O etoposido medicamento também derivado da Podofilotoxina que se encaixa em todos

parâmetros de druglikeness (quadro 4). Esse fármaco tem a capacidade de interagir
extensivamente tanto com a proteína e também com o DNA. Todas as partes do núcleo
 18

aglicona contribuem para interação entre o fármaco e DNA por estar localizada entre os pares
de bases. Os anéis A, B e D também medeiam as interações fármaco-proteína. A interação
entre a proteína, o DNA e o fármaco explicam a relação estrutura-atividade dos derivados de
etoposídeo e o com base em mutações resistentes aos medicamentos (ZHAO, Wei et al.,
2021).
Sua metabolização é principalmente por via hepática (50%) pela enzima CYP450 3A4, sendo
com 40% a 50% excretado inalterado na urina e o restante por via biliar, devido a essa alta
taxa de excreção renal, etoposide é comumente associado a doenças renais. O etoposídeo
também sofre conjugação com glutationa e glicuronídeo. As prostaglandinas sintases também
são responsáveis pela conversão do etoposídeo em metabólitos O-desmetilados. (ZHAO, Wei
et al., 2021).
Assim como a Camptotecina, o Teniposido e o Etoposido possuem a capacidade de
atravessar a BHE, esses fármacos são utilizados no tratamento de câncer cerebral. Seus
valores de meia-vida são para o teniposido de cerca de 5 horas e para o Etoposido entre 4 e
11 horas. A meia-vida de eliminação terminal do etoposídeo é menor do que a do teniposídeo
e as depurações plasmáticas e renais do etoposídeo são maiores, a depuração renal do
etoposídeo é aproximadamente I0 ml.min-¹.m-2 sendo cerca de seis vezes mais alto que a
depuração renal de teniposide.
 19

3. APRESENTAÇÃO DO FÁRMACO

3.1 HISTÓRICO DE DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO

A mitoxantrona é uma antracenediona sintética que é comumente aplicada no

tratamento de alguns cânceres. A sua descoberta foi realizada na década de 1980 por meio
uma pesquisa independente realizada por grupos que atuavam na American Cynamid e
Midwest Research Institute, os quais buscavam análogos que possuíssem a mesma eficácia
terapêutica comparável a outros fármacos da classe, porém sem a característica de
cardiotoxicidade (Evison, et. al, 2016). Foi aprovado pela FDA (Food and Drug administration),
em 1987, para o tratamento de leucemia mieloide aguda em adultos, no ano de 1996, para o
uso em câncer de próstata e, em 2000, para o tratamento de esclerose múltipla recorrente-
remitente agravada, esclerose múltipla secundária progressiva e esclerose múltipla recorrente
progressiva. (Fox, 2004).

3.2 ESTRATÉGIAS ADOTADAS DURANTE O PROCESSO DE DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO

Dois fatores foram cuidadosamente considerados pelos investigadores em sua busca

por novos análogos da doxorrubicina que mantiveram eficácia terapêutica comparável, mas
não tinham sua cardiotoxicidade característica. Primeiro, eles adotaram a premissa de que o
modo de ação da doxorrubicina e de outras antraciclinas depende, pelo menos em parte, da
ligação intercalante ao DNA (figura 7).

Figura 7. Representação da doxorrubicina intercalada no DNA.

Fonte: GRATISPNG
 20

Assim, os pesquisadores se concentraram em compostos que continham sistemas

aromáticos policíclicos planos, uma característica que se acredita favorecer a intercalação
dentro do DNA (figura 8). Em segundo lugar, a porção de açúcar daunosamina das
antraciclinas, considerada responsável pela cardiotoxicidade, foi substituída por cadeias
laterais substituídas com grupamentos amino ou alquilamino simplificados (Evison, et. al,
2016).

Figura 8. Representação esquemática de possíveis modos de interação complexo-DNA.

Fonte: Fonte BARRA, et al., 2015.

Dois grupos independentes de pesquisadores baseados na American Cyanamid Company e

no Midwest Research Institute adotaram essas idéias em sua descoberta da mitoxantrona
como um novo agente quimioterápico. Ambos os grupos iniciaram estudos de relação
estrutura-atividade em sistemas tumorais murinos com base em substâncias-líderes com as
características destacadas acima. (Evison, et. al, 2016).

Zee-Cheng e Cheng iniciaram seus estudos com um composto agora conhecido como
a ametantrona (figura 9). Paralelamente Murdock et al. descobriram que a substância-líder,
(1,4-bis-[[2-(dimethylamino)ethyl-amino]-9) (figura 10) inicialmente exibia atividade
antitumoral, sendo primeiro uma 5,8-di-hidroxilação do núcleo da antracenediona e, segundo,
a substituição de ambos os grupos dimetilamino terminais por funções hidroxietila (figura 11).
Murdock et al. haviam descoberto a mitoxantrona.
 21

Figura 9. Gráfico LIGPLOT PDB ID 4G0V

Fonte: PDBSum
 22

Figura 10: Estruturada (1,4-bis-[[2-(dimethylamino)ethyl-amino]-9)

Fonte: Autoria própria

Figura 11. Conversão do (1,4-bis-[[2-(dimethylamino)ethyl-amino]-9) em mitoxantrona

Fonte: Autoria própria

3.3 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS RELEVANTES

Através do site ADMETlab foram preditas diversas propriedades farmacocinéticas

desse fármaco (quadro 5), as quais algumas vão ao encontro de dados encontrados na
literatura, enquanto outras não. Uma propriedade que vai de encontro aos dados na literatura
é sua biodisponibilidade. A mitoxantrona é um fármaco que possui baixa biodisponibilidade e,
 23

por isso, é utilizada via intravenosa, o que é retificado pelo baixo valor de biodisponibilidade
(0.029) predito. Uma outra propriedade que vai de encontro com a literatura é seu clearance.
O baixo valor de clearance predito (1.141mL/min/kg) é atribuído à grande distribuição que o
fármaco tem no corpo, o que indica que a mitoxantrona se aloja em vários tecidos, em especial
cardíaco, hepático e na tireóide. Além disso, foi predito uma considerável hepatotoxicidade
(0.736), o que é confirmado na literatura, em que em estudos mostraram que a elevada
concentração de mitoxantrona no fígado aumenta a chance de intoxicação e lesões hepáticas,
levando ao aumento de biomarcadores como LDH, ALT e AST (ZENG, Z. X. et al, 1989). Outra
propriedade importante é o LD50, que quando comparado com valores experimentais obtidos
através de ensaios feitos em ratos, 682 mg/kg (Pfizer, safe data sheet, 2017) e ~6.6 mg/kg
(ZENG, Z. X. et al, 1989) para a via oral e intravenosa respectivamente, com o LD50 predito
(1562.544 mg/kg), observa-se que o valor aproxima-se do valor experimental para a via oral,
mas ainda continua longe do valor experimental.

O tempo de meia-vida predito se apresenta extremamente reduzido quando

comparado ao valor experimental (5 a 6 h), visto que em diversos pacientes foi observado que
após 35 horas da administração inicial ainda existia medicamento circulante (em menores
concentrações) e em tecidos (em maiores concentrações),. Em outros casos foi observado
presença de mitoxantrona em até 21 dias após a administração inicial, essa característica de
prolongação existe pois o fármaco quando alojado em tecidos é liberado lentamente no
plasma, assim aumentando sua meia-vida. Por fim, como esperado pela predição, a
mitoxantrona não atua como inibidor das CYPs (Evison, et. al, 2016).

Quadro 5. Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas para Mitoxantrona.

*Subs= Substratos / *Inib = Inibidor

Fonte: Autoria própria.

 24

3.4 MECANISMO DE AÇÃO MOLECULAR

A partir de uma ‘’busca avançada’’ no site Protein Research Data Bank (PDB), foi
inserido na aba ‘’Structure Atributes’’ o nome da macromolécula ‘’Topoisomerase’’ na sessão
de ‘’Macromolecule Name’’, em conjunto a busca por ‘’Mitoxantrone’’ na sessão ‘’Structure
Title’’. Como resultado foi obtida a estrutura de PDB ID 4G0V, que foi foi selecionada devido
a representação do complexo fármaco- alvo molecular de interesse e sua qualidade de
resolução de 2.55 Armstrongs.

A partir do código PDB, obteve-se com auxílio do PDBsum, o gráfico ligplot, nesse é
possível visualizar as interações em 2D do sítio catalítico com a presença dos resíduos de
aminoácidos envolvidos, assim como o tipo de interação com o ligante e distância em
ångström (quadro 6), a partir das informações do ligplot e por meio do auxílio do programa
Molecular Viewer foram projetadas e analisadas as interações do ligante com a
macromolécula por meio da visualização das imagens tridimensionais, que permitem uma
melhor visualização das distâncias, interações e complementaridades.

Quadro 6. Representação em tabela das interações presentes no gráfico ligplot do complexo

PDB ID 4G0V.
 25

Fonte: Autoria própria.

Além das ligações hidrofóbicas, as principais ligações presentes no complexo que

ajudam a estabilizar o complexo ligante-proteína foram 5 ligações de hidrogênio envolvendo
resíduos de diversos aminoácidos, as quais podem ser observadas na figura 12

Figura 12 - Mitoxantrona (em bolas e bastões colorida por elemento) ao centro e

aminoácidos do sítio de interação da topoisomerase em bastões amarelos.

Fonte: Obtido através do Viewer Lite

 26

CONCLUSÃO

Visto dados epidemiológicos expressivos, o câncer apresenta-se como uma grande

preocupação de saúde pública. Com isso o desenvolvimento de fármacos e estudos contínuos
são muito importantes para compreensão de seus mecanismos de ação e aprimoramentos
para o combate eficaz à doença.
A classe dos inibidores da topoisomerase demonstrou ter atividade no tratamento
contra o câncer, essa classe age por um mecanismo catalítico que envolve o ataque
nucleofílico de um resíduo de tirosina à ligação fosfodiéster existente entre os nucleotídeos
da fita de DNA, ocasionando a formação de uma ligação covalente entre o fosfato e a tirosina,
de forma a impedir a multiplicação celular.
O fármaco selecionado Mitoxantrona, conhecido por ser um veneno de topoisomerase
ll possui resultados extremamente satisfatórios no tratamento de neoplasias, também foram
observados diversas peculiaridades em respeito a como esse fármaco atua sobre o corpo,
como seu tempo de meia vida extremamente prolongado, baixa toxicidade e boa
disponibilidade metabólica a longo prazo, foi também observado que esses aspectos levam a
valores experimentais consideravelmente discrepantes aos valores reais.
 27

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