Farmacologia Odontológica I - Aula 5

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO

O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso

periférico e sistema nervoso central. No sistema nervoso
periférico há a divisão eferente (que vai do comando
central para a periferia) e aferente (da periferia para o
sistema nervoso). A divisão eferente, por sua vez, é
dividida em sistema nervoso autônomo (que abrange o
simpático, parassimpático e entérico) e sistema nervoso
somático.

OBS: o sistema nervoso entérico (inervação do trato gastrointestinal)

não será abordado, apenas o simpático e parassimpático.

DIFERENÇAS ENTRE SNA E SOMÁTICO

O sistema nervoso somático (neurônio motor

somático) está envolvido com o controle da contração
muscular. Nesse caso há uma única fibra/neurônio
que parte da medula espinhal e leva as informações
para os músculos esqueléticos.

O sistema nervoso autônomo (SNA) controla tudo

aquilo que é independente do controle voluntário
(funções vitais). Nesse caso, as informações partem
da medula espinhal por meio do neurônio pré-
ganglionar, que faz sinapse no gânglio autonômico
com o neurônio pós-ganglionar (depois do gânglio).
Essa fibra/neurônio pós-ganglionar é que vai inervar
os órgãos alvo.

FUNÇÕES DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA)

 Conduz todas as informações do SNC para o resto do
corpo.
 Independe do controle voluntário.
 Regula processos como: contração e relaxamento da
musculatura lisa de vasos e vísceras, secreções exócrinas e
algumas endócrinas, controle da frequência e força dos
batimentos cardíacos, controle do metabolismo energético
no fígado e musculatura esquelética.

DIVISÃO DO SNA (SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO)

A imagem mostra as fibras pré-ganglionares do simpático e
parassimpático partindo da medula espinhal (rosa). Os
pontos em preto representam os gânglios autonômicos, e a
partir dele, saem as fibras pós-ganglionares.

Características das fibras do parassimpático: Geralmente as

fibras pré-ganglionares são mais longas, os gânglios são bem
distribuídos e muito próximos (ou no interior) dos órgãos
alvo, e as fibras pós-ganglionares são mais curtas.
Características das fibras do simpático: As fibras pré-ganglionares são mais curtas, os gânglios autonômicos formam
uma cadeia paravertebral (ficam mais organizados), e as fibras pós-ganglionares são mais longas, chegando aos órgãos
alvo.

ÓRGÃOS ALVO QUE O SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO INERVAM

 Órgãos alvo são aqueles que

recebem a inervação autonômica
seja ela simpática ou
parassimpática. Essas funções nos
órgãos efetores podem ser
moduladas farmacologicamente.
 As ações do simpático e
parassimpático são opostas (um
contrabalanceia o outro), exceto
na genitália masculina, onde
atuam em conjunto para produzir
um efeito.
 É importante lembrar que somente
o simpático tem ação sobre os
vasos sanguíneos (nos vasos do
músculo esquelético causa
dilatação, já nos demais vasos,
causa constrição).

DIFERENÇAS FUNCIONAIS ENTRE SNA SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO

Em ações de repouso predomina o parassimpático:

 Frequência cardíaca menor;
 Pressão arterial menor;
 Menor utilização de glicose e gordura, pois o metabolismo está reduzido;
 Pupila não está dilatada (miose);
 Funções gastrointestinais estão aumentadas;
 Brônquios contraídos, pois não necessita de grande capacidade respiratória no repouso.

Em ações de luta e fuga, atividade, exercício físico e estresse, há predomínio do simpático:

 Aumento da frequência cardíaca;
 Aumento da pressão arterial;
 Aumento da utilização de glicose e gordura;
 Dilatação pupilar (midríase);
 Redução das funções gastrointestinais, peristaltismo.

*Essas reações de luta ou fuga (alerta) e repouso são conservadas ao longo do tempo para a sobrevivência das espécies. E quem comanda qual
deve ser ativado (simpático ou parassimpático) é o estímulo.

NEUROTRANSMISSORES DO SNA

Simpático: a fibra pré-ganglionar libera o neurotransmissor acetilcolina na primeira sinapse. A acetilcolina vai atuar
rapidamente no receptor do tipo canal iônico (receptor nicotínico) e ativar a fibra pós-ganglionar, que por sua vez,
liberará o neurotransmissor norepinefrina (também chamada de noradrenalina) no órgão alvo.

*Ou seja, o neurotransmissor do SNA simpático é a norepinefrina, pois é ela que atua nos órgãos .
Parassimpático: a fibra pré-ganglionar libera o neurotransmissor acetilcolina na primeira sinapse. A acetilcolina vai
atuar rapidamente no receptor do tipo
canal iônico (receptor nicotínico) e
ativar a fibra pós-ganglionar, que por sua
vez, liberará também o neurotransmissor
acetilcolina nos órgãos alvo.

*Nesse caso, o neurotransmissor do SNA

parassimpático é a acetilcolina, pois é ela que vai
atuar nos órgãos.

Simpático na suprarrenal: a fibra pré-

ganglionar libera a acetilcolina, que na
suprarrenal (glândula acima do rim),
através de um receptor nicotínico, vai
liberar principalmente o hormônio
adrenalina na corrente sanguínea (80%
de epinefrina e 20% de norepinefrina).
Nesse caso, a adrenalina promove um
efeito simpático (emoção, aceleramento
do coração, estresse, onde é liberada
adrenalina).

*Diferença entre adrenalina e noradrenalina: a adrenalina é um hormônio liberado na circulação sistêmica, já a noradrenalina é um
neurotransmissor liberado no órgão alvo para ter efeito mais localizado.

Acetilcolina
(neurotransmissor do sistema nervoso autônomo parassimpático)
FORMAÇÃO

O precursor da acetilcolina é a colina: nessa reação, a colina vai

sofrer a ação de uma enzima chamada CAT (colina
acetiltransferase), recebendo o grupamento acetil, para formar a
acetilcolina.

LIBERAÇÃO

A acetilcolina entra na vesícula através de um transportador que

ela tem afinidade. Quando há um estímulo para essa terminação
nervosa colinérgica, a acetilcolina é liberada através de um
processo de exocitose dependente de cálcio. Assim, ela vai
atuar no seu receptor na fibra pós-sináptica.

DEGRADAÇÃO

Posteriormente a acetilcolina é degradada/clivada por uma

enzima chamada de acetilcolinesterase, liberando novamente a
colina (há uma economia de neurotransmissor, pois ela é
captada novamente para o interior da terminação nervosa).

*Os quadros em vermelho mostram maneiras de modular farmacologicamente as ações da acetilcolina/neurotransmissão colinérgica.

Receptores para acetilcolina (receptores colinérgicos)

Há dois tipos principais de receptores que vão mediar as ações da acetilcolina: receptor nicotínico e receptor
muscarínico.
 1. RECEPTOR NICOTÍNICO
É um receptor do tipo canal iônico inserido na membrana plasmática, que
contêm 5 unidades/domínios (2 subunidades alfa, 1 beta, 1 gama e 1
delta). Os triângulos na imagem simbolizam o sítio de ligação para
acetilcolina. Assim, quando esse neurotransmissor é liberado e encontra o
receptor nicotínico na fibra pós-sináptica, duas moléculas de acetilcolina
precisam ligar nesses sítios para ativar o receptor. Quando ele é ativado, o
canal se abre e entra principalmente sódio e cálcio (íons positivos),
causando despolarização da célula pós-sináptica. Assim, a fibra pós-
ganglionar fica na forma ativada.

*Esses receptores também são importantes em muitos locais no organismo, como por
exemplo, na junção neuromuscular para deflagrar o processo de contração muscular
(ativação dos filamentos de actina e miosina).

SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTÍNICOS

Esses receptores podem ser formados por subunidades diferentes e consequentemente, presentes em locais diferentes,
como mostra a tabela. Por exemplo, os receptores musculares estão presentes nos músculos para mediar a contração
muscular (resposta excitatória), já nos gânglios autonômicos, eles medeiam a “conversa” entre a primeira e a segunda
fibra (resposta excitatória). Esses receptores nicotínicos de acetilcolina também estão presentes em várias regiões do
cérebro.

*Não será abordado nesta aula os fármacos que atuam nesses receptores, pois não são órgãos alvo de interesse na odontologia.

2. RECEPTOR MUSCARÍNICO
 É um receptor do tipo acoplado à proteína G.
 Há 5 tipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4, M5).
 Os receptores muscarínicos de número ímpar (M1, M3 e M5) vão ativar/estão acoplados a uma proteína G do tipo
Q, que vai levar a uma atividade/resultado excitatório (vai ativar a célula). Ou seja, acoplam-se à proteína Gq para
ativar a via de fosfatos de inositol.
 Se o órgão alvo expressar os receptores muscarínicos de número par (M2 e M4), que estão acoplados a uma
proteína Gi (inibitória), a resposta será inibitória. Em resumo, eles atuam através de Gi para abrir os canais de
potássio (Kir), provocando hiperpolarização da membrana, podendo ainda inibir a adenilato ciclase, embora a
quantidade de cAMP intracelular seja em geral baixa.

Exemplo - Receptor acoplado à proteína Gq:
Ela ativa uma enzima chamada de fosfolipase C, que cliva o
inositol trifosfato, leva a um aumento de cálcio intracelular e
ativa a diacilglicerol, que geralmente ativa algumas proteínas
quinase dentro da célula. A resposta que gera essa atividade
intracelular é EXCITATÓRIA, principalmente mediada por
aumento de cálcio intracelular.
Exemplo – Receptor acoplado a proteína Gi:
Ao ativar a proteína Gi, ela inibe uma enzima chamada adenilato
ciclase e diminui, dessa forma, os níveis intracelulares do 2º
mensageiro AMP cíclico. Assim, a resposta dessa ativação
geralmente é INIBITÓRIA na célula.

Em resumo: esquema slide

M1, M 3 e M5  Gq / +PLC (IP3 e DAG).
M2 e M4  Gi / - AC

SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Para entender sistema nervoso autônomo é necessário saber onde está o receptor e que tipo de resposta ocorre
(excitatória ou inibitória). Por exemplo, a principal localização de M1 é neuronal e glandular. Assim, como ele é
excitatório, através do aumento intracelular de cálcio, vai ativar as secreções glandulares (salivar, lacrimal, gástrica,
sudorípara, etc), que é efeito do parassimpático. O M2 é chamado de receptor do coração (principal localização e mais
importante), e por ser inibitório, ele promove a inibição/diminuição da frequência cardíaca. O M3 está localizado
principalmente na musculatura lisa, e como é excitatório, causa estimulação do trato gastrointestinal, bexiga,
vísceras, entre outros (efeito do parassimpático). Também é considerado um receptor glandular.

*M1, M2 e M3 são extremamente importantes para a ação do parassimpático e são utilizados como alvos para fármacos que vão modular essa
atividade parassimpática. OBS: M4 e M5 não serão abordados, porque são principalmente distribuídos no SNC e não há fármacos de uso
terapêutico que atuem nesses receptores.
 RESUMO DO LIVRO SOBRE OS SUBTIPOS (MAIS APROFUNDADO – PROVA)

Os receptores M1 (“neuronais”) são encontrados principalmente em neurônios do SNC, em neurônios periféricos e nas células parietais do
estômago. Atuam como mediadores dos efeitos excitatórios como, por exemplo, a excitação muscarínica lenta mediada pela ACh nos gânglios
simpáticos, e em neurônios centrais. Essa excitação é produzida por diminuição da condutância ao K+, que provoca despolarização da
membrana. A deficiência desse tipo de efeito mediado pela ACh no cérebro está possivelmente associada à demência, embora camundongos
transgênicos “nocaute” para o receptor M1 apresentem apenas uma leve disfunção cognitiva. Os receptores M1 também estão envolvidos no
aumento da secreção ácida do estômago que ocorre após estimulação vagal.

Os receptores M2 (“cardíacos”) estão presentes no coração e também nas terminações pré-sinápticas de neurônios centrais e periféricos.
Exercem efeitos inibitórios, principalmente por meio do aumento da condutância ao K+ e da inibição dos canais de cálcio. A ativação desses
receptores é responsável pela inibição colinérgica do coração, bem como pela inibição pré-sináptica no SNC e na periferia. Os receptores M2
também são expressos juntamente com os receptores M3 no músculo liso das vísceras e contribuem para o efeito estimulante da musculatura
lisa, próprio dos agonistas muscarínicos em vários órgãos.

Os receptores M3 (glandulares/do músculo liso) produzem principalmente efeitos excitatórios; ou seja, estimulação das secreções glandulares
(salivares, brônquicas, sudoríparas etc.) e contração do músculo liso das vísceras. A ativação dos receptores M3 também provoca relaxamento de
alguns músculos lisos (principalmente vascular) por meio da liberação de óxido nítrico de células endoteliais vizinhas. Os receptores M3
também estão presentes em locais específicos do SNC.

Os receptores M4 e M5 estão em grande parte restritos ao SNC, e seu papel funcional não está bem esclarecido, embora camundongos
desprovidos desses receptores mostrem alterações comportamentais.

Efeitos dos fármacos sobre o sistema nervoso parassimpático/transmissão colinérgica

Os fármacos podem ser divididos em dois tipos: de ação direta sobre os receptores colinérgicos muscarínicos e de
ação indireta.

1) Ação direta sobre os receptores colinérgicos:

 Agonistas muscarínicos;
 Antagonistas muscarínicos;
 Agonistas nicotínicos;
 Antagonistas nicotínicos.
* Os dois últimos não serão abordados.

2) Ação indireta (não atuam diretamente sobre os receptores):

 Atuam na neurotransmissão colinérgica;
 Inibidores da síntese e liberação de acetilcolina;
 Anticolinesterásicos, inibem as colinestares.

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

 São chamados de parassimpatomiméticos, pois mimetizam (imitam) a ação do parassimpático.

 Possuem a denominação “muscarínicos” devido a um cogumelo (Amanita muscaria), que possui uma substância
chamada muscarina, que se liga no receptor muscarínico e imita os efeitos acetilcolina.
 Há outras substâncias além da muscarina (que vem do cogumelo), como a pilocarpina (que vem do jaborandi),
arecolina, oxotremorina (sintético).
 Todas essas são substâncias naturais que se ligam aos receptores muscarínicos e conseguem mimetizar o efeito da
acetilcolina (são agonistas muscarínicos).

Amanita muscaria Pilocarpus jaborandi

Betelnut Areca catechu
USO CLÍNICO DOS FÁRMACOS

Limitação da utilização clínica da acetilcolina -

degradação rápida:
É comum se injetar adrenalina em casos de emergência para
salvar pacientes. Já acetilcolina nunca é injetada nesses casos
(não tem uso clínico), porque embora ela tenha uma função
muito importante em regular o parassimpático, ela é
degradada muito rapidamente (sofre prontamente hidrólise
pela acetilcolinesterase), então seu efeito seria muito rápido.
Por isso são utilizadas outras drogas, que sofrem menos
hidrólise pela acetilcolinesterase e duram mais tempo no
organismo.
*observa-se que a acetilcolina (mediador endógeno) consegue ativar com a
mesma eficácia, receptores muscarínicos e receptores nicotínicos.

Fármacos que possuem uso clínico:

São principalmente os agonistas muscarínicos que
ativam/atuam mais em receptores muscarínicos, menos em
receptores nicotínicos e que sofrem menos hidrólise pela
acetilcolinesterase, como é o caso do betanecol, muscarina,
pilocarpina, oxotremorina e cevimelina.

*Essas drogas passam pelas fases de metabolização e excreção (+

demorado para eliminar, efeito + prolongado).

EFEITOS (PARASSIMPÁTICOS) DOS FÁRMACOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS

No sistema cardiovascular

 Redução da frequência cardíaca: ativação de receptores M2 (inibitórios) do nodo sinoatrial do coração.

 Redução da força de contração: redução da contratilidade ventricular via ativação de receptores M2.
 Vasos sanguíneos: normalmente não recebem inervação parassimpática. Agonistas muscarínicos causam
vasodilatação generalizada e queda na pressão arterial via ativação de receptores M3 nas células endoteliais.

OBS - IMPORTANTE: Quem controla mais a atividade do coração é o sistema nervoso autônomo simpático (e não o parassimpático). Então
geralmente, não se utiliza drogas parassimpáticas para modular a atividade do sistema cardiovascular (nem mesmo para reduzir a
frequência cardíaca, porque o efeito é muito pequeno). Ou seja, a modulação da atividade cardiovascular é o principal feito farmacológico do
simpático. Outro fator que contribui para isso é que não se tem inervação parassimpática nos vasos sanguíneos (é inervação simpática). Além
disso, a inibição feita pelo M2 do coração é muito pequena.

No trato gastrointestinal

 Possuem ação importante no aumento da motilidade e contração do músculo liso (via receptor M3 expresso nessas
estruturas).
 Promovem aumento da secreção de suco gástrico pelas células parietais (via M1).
 Uso clínico: betanecol (agonista não seletivo), utilizado para estimular a motilidade gastrintestinal em casos de
íleo paralítico, distensão gástrica pós-operatória (onde o paciente tem grande redução da motilidade, constipação).

Em outros músculos lisos

 Causam contração dos brônquios, bexiga urinária, canal deferente, uretra (via M3).
 Uso clínico: betanecol (agonista não seletivo), utilizado para auxiliar no esvaziamento completo da bexiga
urinária, por estimular o receptor muscarínico M3 que está nos músculos lisos. É usado, por exemplo, em
pacientes que tem dificuldade em esvaziar totalmente a bexiga (sensação de urgência urinária).
 * No caso do parassimpático, as drogas tem pouca seletividade pelos receptores (M1 a M5). Por exemplo, o betanecol é chamado de agonista
são seletivo, mas ao encontrar esses receptores, esse fármaco tem uma preferência pelo M3 (liga mais facilmente nele).

Em secreções glandulares

 Principal utilização dos agonistas muscarínicos na odontologia.

 Causam estimulação das glândulas exócrinas: sudorípara, lacrimal, salivar, e brônquica (via M3).
 Uso clínico: pilocarpina (mais antiga, vendida na forma de colírio principalmente) e cevimelina (mais seletiva,
solução para uso oral) utilizadas para aumentar/estimular a secreção de glândulas salivares. Por exemplo, em
casos de boca seca, xerostomia pós-medicamentosa, Síndrome de Sjogren, entre outras.

Nos olhos

 Causam contração do músculo circular da íris, via receptores M3 e contração pupilar.

 Isso facilita a drenagem de humor aquoso.
 Uso clínico: aplicação tópica de pilocarpina para tratar glaucoma.

*Em resumo, pelo mesmo receptor, a pilocarpina

é muito utilizada para tratamento do glaucoma
(na forma de solução oftálmica) por contrair o
músculo ciliar da íris. Funcionamento: É
formado o humor aquoso, que lubrifica o olho, e
ele é drenado por uma via. Se o músculo estiver
mais relaxado, o humor aquoso acumula e
aumenta a pressão intraocular (que é o ocorre no
glaucoma). Ao contrair a musculatura (com o
fármaco pilocarpina), facilita a drenagem desse
líquido e alivia a pressão intraocular.

No sistema nervoso central (SNC)

 Efeitos centrais: ativação dos receptores M1 neuronal do cérebro, resultando em tremores, hipotermina, aumento da
atividade locomotora, melhora da cognição.
 Não há drogas na clínica que atuem nesse receptor, mas alguns agonistas estão sendo testados, para que se possa usar
em doenças cognitivas (como Parkinson).

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

 Esses fármacos são chamados de parassimpatolíticos, porque eles bloqueiam os receptores muscarínicos. Ou seja,
causam o efeito contrário ao parassimpático por meio do bloqueio da ação da acetilcolina (que é o mediador
endógeno) nesses receptores.
 Da planta Atropa Belladonna vem o principal antagonista muscarínico (competitivo), que é a atropina e a
escopolamina (ou seja, esses fármacos são alcaloides da Belladonna).

*História da planta: Atropa Belladonna é uma planta comum na Europa. Há muitos relatos antigos de intoxicação
por ela, pois o fruto derivado dela é adocicado, e se consumido em grande quantidade pode até mesmo levar à
morte (principalmente em crianças). O nome “Atropa” vem do sinal tóxico que possui. Já o termo “belladonna” se
refere à Roma antiga, onde as mulheres utilizavam a secreção dessa planta para pingar no olho e dilatar as pupilas
(padrão de beleza da época).
Atropa belladonna
ALGUNS EXEMPLOS DE DROGAS
 Além da atropina e da escopolamina, há outras drogas, como homatropina e tropicamida, que são sintéticos (não
seletivos) e possuem menor duração que a atropina.
 Outras drogas importantes são o ipatrópio e tiotrópio, que não atravessam a barreira hematoencefálica.
 Há derivados sintéticos que apresentam certa seletividade de receptor (é uma exceção), como pirenzepina (M1),
tolterodina (M3) e oxibutinina (M3).
 ATROPINA – REPRESENTANTE PRINCIPAL

É um antagonista muscarínico não seletivo (pode bloquear todos/ qualquer receptor muscarínico). Ela é um exemplo
de medicamento que tem uma estreita janela terapêutica, ou seja, o intervalo de doses terapêuticas é pequeno. A
atropina é utilizada na clínica no intervalo de doses de 0,5 a 2mg (dose terapêutica), sendo que nessas doses, já causa
alguns efeitos adversos contrários à ação parassimpática.

Por exemplo:

Com dose de 0,5 mg: causa ligeira desaceleração cardíaca (diminui batimentos),
alguma secura da boca, inibição da transpiração/sudorese (devido a menor ação do
parassimpático).
Com dose de 1 mg: aumenta secura da boca, sede, aceleração do coração, às vezes
precedida por desaceleração, dilatação leve das pupilas.
Com dose de 2 mg: frequência cardíaca rápida, palpitação, secura acentuada da boca,
dilatação das pupilas (deixando embaçada a visão de perto).
Com dose de 5mg: todos os sintomas acima acentuados, além de dificuldade em falar
e engolir, inquietação e fadiga, dor de cabeça, pele seca e quente (devido ao bloqueio
das glândulas sudoríparas), dificuldade de micção e redução do peristaltismo
intestinal.
Com dose de 10 mg: todos os sintomas acima acentuados, além de pulso rápido e
fraco, iris obliterada (praticamente), visão muito turva/embaçada, pele vermelha, seca
e quente, ataxia, inquietação e excitação, alucinações e delírio, coma (devido ao
bloqueio dos receptores muscarínicos no SNC). Por isso pessoas que ingeriam a
Atropa Belladonna podiam ir à óbito.

OBS: Por mais que o medicamento possa causar aumento da frequência cardíaca, não é perigoso para o paciente (só acelera devido ao bloqueio
de M2), pois quem controla mais o coração é o simpático.

EFEITOS DOS FÁRMACOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

No trato gastrointestinal

 Antagonistas como atropina e escopolamina causam inibição da motilidade e peristaltismo do TGI em condições
de aumento do tônus ou motilidade do TGI, como por exemplo, na síndrome do intestino irritável.
 Também existem bons medicamentos à base de atropina para cólica menstrual de adultos (no passado eram utilizados
em bebês, mas devido a inibição das secreções sudoríparas, a criança ficava vermelha e quente pela falta de troca de
calor – febre atropínica).
 Para inibição da secreção ácida do estômago era utilizado pirenzepina (antagonista preferencial de M1, que hoje está
obsoleto) e telenzepina (análogo da pirenzepina, com maior potência).
 Os antagonistas muscarínicos (como atropina) também são utilizados como antiespasmódicos no TGI.
 No passado, eram usados para o tratamento da úlcera péptica (hoje não se utiliza mais com esse objetivo).

No sistema nervoso central

 A atropina em doses tóxicas promove a estimulação do SNC (inquietação, agitação, irritabilidade, desorientação e
delírio).
 A escopolamina causa depressão do SNC, atuando como adjuvante da anestesia ou como medicação pré-anestésica
(efeito depressor).
 Escopolamina e atropina também são utilizadas como antimiméticos (presentes na composição de medicamentos
para náuseas/ enjoos e vômito).

*Diferença entre atropina e escopolamina: ambas atuam no SNC, mas a atropina tem dificuldade de atravessar a barreira hematencefálica em
doses terapêuticas, nesse caso, só vai chegar ao sistema nervoso quando estiver em doses muito altas (tóxicas). Já a escopolamina atravessa essa
barreira com mais facilidade, dessa forma, ela é utilizada como adjuvante no processo de anestesia, com a função de diminuir as secreções no
local da cirurgia (para visualização do campo cirúrgico) e causar depressão do SNC.

No trato respiratório

*O trato respiratório é uma das principais indicações atuais para o uso de fármacos antagonistas muscarínicos, pois estes causam broncodilatação
e inibem as secreções.
 Os antagonistas causam relaxamento da musculatura lisa da árvore brônquica (broncodilatação).
 Inibem as secreções do nariz, boca, faringe e brônquios (adjuvantes em anestesia).
 Indicados para asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
 Uso clínico: Ipratrópio (não seletivo) e tiotrópio (maior afinidade no bloqueio de M1 e M3) causam broncodilatação,
taquicardia e inibição das secreções. Por via inalatória, a boca seca é o principal efeito adverso (devido à inibição
das secreções salivares), mas a taquicardia também é um dos efeitos que ocorrem com a sua utilização (devido ao
bloqueio do receptor inibitório do coração), e é dependente da quantidade da droga que chega à circulação. Não
possui efeitos apreciáveis no SNC, e são utilizados em doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, rinorréia,
bronquite, entre outras que atrapalham a capacidade respiratória.

*Em crises de asma, rinite e inflamação do pulmão, o que atrapalha a respiração é a bronconstrição e as secreções do trato respiratório. Os
antagonistas muscarínicos como ipratrópio e tiotrópio promovem o contrário (broncodilatação e inibição das secreções), por isso são muito
utilizados via inalatória. Os aparelhos de inalação normalmente têm duas drogas misturadas com soro fisiológico. Uma delas atua no
parassimpático e a outra no simpático. A droga que atua no parassimpático é da classe dos antagonistas muscarínicos. Como ele é inalado, a
concentração que chega à circulação sistêmica é bastante variável.

Em outros músculos lisos

 Os antagonistas muscarínicos causam a diminuição do tônus normal e diminuição da amplitude das contrações do
ureter e bexiga urinária (contrário do que o agonista faz).
 Efeito anti-espasmódico leve na bexiga urinária e ducto biliar.
 Uso clínico: os medicamentos oxibutinina, tolterodina, darifenacina são indicados para relaxar bexiga hiperativa
(ativa constantemente, sensação de emergência). Outras indicações são para o tratamento da enurese infantil
(crianças que passaram da idade e ainda urinam na cama à noite) e redução da frequência urinária na paraplegia
espástica (onde o paciente não consegue controlar a bexiga). Os efeitos adversos são secura da boca e olhos.

*A secura da boca induzida por medicamento causa bastante incômodo ao paciente, pois está relacionada com outros problemas (atrapalha na
fala, gera halitose).

Nos olhos
 Os fármacos antagonistas causam midríase e paralisia de acomodação.
 Exemplo de fármaco: trompicamida. Esse medicamento é utilizado por oftalmologistas para fazer a dilatação da
pupila (o que faz com que a visão fique borrada).

No sistema cardiovascular
 Principal efeito dos antagonistas: taquicardia moderada (80 a 90 batimentos por minuto).
 Atropina: bloqueia vasodilatação periférica e queda na pressão arterial causada por ésteres da colina (causa o
aumento da frequência cardíaca).

Secreções
 Fármacos antagonistas muscarínicos causam inibição das secreções salivar (causa boca seca e dificuldade na
deglutição e fala), lacrimal, brônquica e sudorípara. Ex: febre atropínica, que é causada pela inibição dessas
secreções.

REAÇÕES TÓXICAS A AGONISTAS MUSCARÍNICOS

 Quando se tem uma reação tóxica a um agonista muscarínico, essa reação tóxica é revertida com atropina, já
que ela bloqueia todos os receptores muscarínicos por ser não seletiva. Ex: Sulfato de atropina (0,5 a 1mg para
adultos por via S. C ou I.V).
 Adrenalina (que atua no simpático) pode ser administrada em caso de broncoconstrição ou efeitos
cardiovasculares severos (emergências). Ela é mais potente no coração, do que a atropina.
 DROGAS DE AÇÃO INDIRETA

Drogas de ação indireta não atuam diretamente no receptor. Ou seja, são drogas que atuam na transmissão colinérgica,
e não ativando ou bloqueando receptores. Assim, eles atrapalham ou induzem a síntese/degradação de acetilcolina.

1) Fármaco que inibe a liberação de acetilcolina:

TOXINA BOTULÍNICA

Como ocorre a liberação de acetilcolina

normalmente:

As vesículas cheias de acetilcolina sofrem um

processo de fusão com a membrana (ancoradas
por proteínas) para liberar esse neurotransmissor
na fenda sináptica. Assim, a acetilcolina se liga
nos receptores nicotínicos e começa o processo de
contração muscular.

Atuação da toxina botulínica:

Ao injetar botox, essa toxina consegue entrar na

terminação nervosa pela própria vesícula que
liberou a acetilcolina. Depois ela cliva as proteínas
que ancoram, e impede a fusão da vesícula de
acetilcolina com a membrana. Sendo assim, sem a
acetilcolina na fenda sináptica não é possível
contrair a musculatura.

Indicações para o uso de toxina botulínica:

Bloqueio da contração muscular (espasmos musculares, hipertrofias musculares, assimetrias faciais, rugas e linhas
de expressão) e bloqueio autonômico (em casos de hiperidrose, que é suor excessivo e sialorreia). Ou seja, se injetar
no músculo, impede a contração muscular, se injetar em região de glândulas, impede que a acetilcolina seja liberada e
atue no receptor da glândula.

*Lembrar que a toxina botulínica atua na liberação de acetilcolina, e não nos receptores. Ela está sendo testada em pessoas com hipersecreção
salivar.

2) Substâncias que inibem a degradação de acetilcolina:

ANTICOLINESTERÁSICOS
Possuem a função de inibir as colinesterases (enzimas que degradam a acetilcolina). Ao inibir a degradação, a
acetilcolina se acumula. Há três tipos de drogas (reversíveis de ação curta, reversíveis de ação média e irreversíveis).

1) Reversíveis
De ação curta:
 A droga liga e se desliga rapidamente da enzima.
 Se bloquear de uma maneira muito rápida a enzima, é possível ver os efeitos imediatos da acetilcolina.
 Utilizados para teste de diagnóstico.
 Exemplo: edrofônio, utilizado no diagnóstico de miastenia gravis (fraqueza muscular grave), que é uma doença
autoimune onde se tem redução dos receptores nicotínicos de acetilcolina na junção neuromuscular. Assim, se tem
menos receptor nicotínico de acetilcolina, a contração muscular fica comprometida. Ao utilizar o edrofônio
(anticolinesterásico), vai aumentar muito a quantidade de acetilcolina na fenda sináptica, e mesmo que tenha menos
receptor, o fármaco faz com que o neurotransmissor dure mais tempo no local, restaurando a força muscular. Para o
diagnóstico, se a pessoa melhorar a força muscular com o uso do edrofônio, provavelmente ela possui a doença.
 Tacrina e donepezila: não covalentes, atravessam a BHE (barreira hematencefálica) e apresentam maior afinidade de
ligação com a acetilcolina.

De ação média
 Diferentemente do diagnóstico, onde se utiliza drogas de ação curta, no tratamento da doença são utilizadas drogas
que duram mais tempo (inibição mais duradoura da enzima).
 Exemplos: neostigmina, piridostigmina (tratamento de miastenia gravis) e fisostigmina (para o tratamento de
glaucoma, pois se necessita da acetilcolina para contrair o músculo da íris).
 Geralmente as pessoas com miastenia gravis (além dessas drogas citadas acima) devem utilizar imunossupressores
para impedir que o sistema imune “ataque” os receptores nicotínicos de acetilcolina.

2) Irreversíveis (organofosforados)
 São fármacos que inibem as colinesterases irreversivelmente (isso provoca excesso de acetilcolina e prejuízos ao
organismo).
 Exemplos: DFP (diisopropil fluorofosfato), paration, malation, TEPP (tetraetil pirofosfato).
 Uso: armas químicas (gases dos nervos: sarin, pesticidas e inseticidas).
 OBS: Ecotiopato é o único de uso clínico.

*Sarin: utilizado na 2ª guerra mundial, causando contração muscular excessiva de todos os músculos (espasmos), broncoconstrição, taquicardia,
aumento das secreções, aumento do peristaltismo, entre outros. Esses sintomas (além de constrição pupilar) também podem ocorrer em
agricultores de área rural que utilizam pesticidas e inseticidas (organofosforados) sem proteção.

EFEITOS DOS FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS

Aumento da atividade da acetilcolina nas sinapses pós-ganglionares

parassimpáticas: aumento das secreções das glândulas salivares, lacrimais,
brônquicas e gastrointestinais, aumento do peristaltismo, broncoconstrição, bradicardia
e hipotensão, constrição pupilar, entre outros.
Sobre a junção neuromuscular: espasmos musculares, e o acúmulo de ACH leva a
paralisia motora (bloqueio por despolarização, por conta da grande quantidade de
espasmos).
Sobre o SNC: causa excitação, convulsões, seguida de depressão, perda de
consciência e insuficiência respiratória.

*Lembrar que os fármacos anticolinesterásicos podem produzir atividade colinérgica exagerada, trazendo
prejuízos ao organismo.