Farmacologia Odontológica I - Aula 3

FARMACODINÂMICA
“O que o fármaco faz com o organismo”.

A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e seus mecanismos de ação.

 De que maneira as drogas agem no organismo para produzir seus efeitos?

Sempre que se falar em farmacodinâmica = mecanismo de ação, ou seja, como a droga faz para produzir seu efeito.

 Fármaco, nunca, cria uma função nova (por exemplo, receptor e transportador novo), ele sempre utiliza os
recursos do organismo e modifica o funcionamento dele, modulando a função do nosso organismo;

HISTÓRICO:

John Newport Langley (1905) Paul Ehrlich (1915)

Substância receptiva Receptor

“Os fármacos formavam compostos com algumas “Uma substância não irá funcionar, ao não ser que
substâncias” esteja ligada”

Ambos os pesquisadores propunham que todo o fármaco deve se ligar a uma substância para fazer efeito no
organismo, apenas nomearam a substância de modo diferente, sendo que o termo receptor permaneceu em uso até os
dias de hoje.

RECEPTORES FISIOLÓGICOS:

São as moléculas-alvo com as quais os mediadores endógenos (fisiológicos solúveis –hormônios, neurotransmissores,
mediadores inflamatórios etc;) se combinam para produzir seus efeitos. Exemplos: Receptores para acetilcolina,
receptores para citocinas, receptores para esteroides e receptores para o hormônio do crescimento.

 O termo receptor geralmente indica uma molécula de reconhecimento para um mediador químico através do qual uma
resposta é traduzida.
 Os receptores são os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a função e as respostas de
todas as diferentes células do organismo, sendo mensageiros químicos os vários hormônios, transmissores e outros
mediadores;

Fármacos vão se ligar aos receptores para mimetizar (imitar) ou bloquear os efeitos dos mediadores endógenos.

Portanto, um fármaco não cria um novo efeito, mas modula os efeitos dos mediadores endógenos, aumentando,
diminuindo ou bloqueando o efeito;

Exemplo: Adrenalina se liga em um receptor, mas em situações com pouca liberação de adrenalina, precisamos de um
fármaco que irá mimetizar a ação da adrenalina deve-se escolher um fármaco semelhante a ela que se ligue no mesmo
receptor e produza os efeitos semelhantes à adrenalina. Em contrapartida, em situações de muito stress e ansiedade
(liberação excessiva de adrenalina), para reduzir os efeitos da adrenalina, deve ser escolhido um fármaco, também
semelhante à adrenalina, que bloqueie a ligação da adrenalina no receptor, ou seja, impede o efeito da adrenalina nos
receptores.

 Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência
química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica, ou seja, as moléculas de um
fármaco precisam ficar tão próximas das moléculas dos constituintes celulares, que estas interagem quimicamente, de modo
que a função desses últimos seja alterada.
 ALVOS PARA A AÇÃO DOS FÁRMACOS:

Dentre os alvos para a ação dos fármacos, podemos citar os receptores como sendo os principais alvos, entretanto eles
não são os únicos alvos.

 A maioria dos alvos farmacológicos é representada por moléculas proteicas, entretanto, alguns fármacos interagem
diretamente com o DNA, em vez de interagirem com as proteínas;
RECEPTOR:

O receptor é uma molécula (proteína) que está presente na célula

que o nosso fármaco irá se ligar, ele por sua vez:

 Pode se ligar e ativar esse receptor, imitando o efeito do

mediador endógeno;
 Pode se ligar e bloquear esse receptor, impedindo que o seu
ligante endógeno produza seu efeito;

Receptores fisiológicos são proteínas que atuam

como receptores de ligantes endógenos.
CANAIS IÔNICOS:

 O alvo para ação dos anestésicos locais é um canal

iônico;
 Esses canais de modo seletivo permitem a passagem de
determinados íons e que se abrem ou fecham por
diversos mecanismos;

Exemplo: Anestésico local irá modular o canal de sódio

dependente de voltagem, se ligando em um determinado sítio desse canal iônico, impedindo o influxo de íons sódio.

ENZIMAS:

Fármaco pode interferir em enzimas, um exemplo é a classe dos anti-

inflamatórios não esteroidais (AINES) - Aspirina, ibuprofeno,
nimesulida, endometacina. Eles atuam inibindo a COX (ciclooxigenase).

TRANSPORTADORES:

Os antidepressivos tricíclicos atuam bloqueando o transporte das amino-

simpatomiméticas, por exemplo, seratonina e noradrenalina para o interior
da terminação nervosa, portanto, os neurotransmissores se acumulam na
fenda sináptica.

Esses alvos serão trabalhados especificamente em cada aula, nesse momento serão discutidos os receptores que são os
principais alvos de fármacos.

RECEPTORES:

PRINCÍPIOS BÁSICOS DA INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR FARMACOLÓGICO:

  Interação droga-receptor e relação dose  Afinidade, eficácia e potência;
resposta;  Agonismo e antagonismo;
 Curva dose-resposta e DE50;

INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR:

O fármaco se liga por meio de ligação físico-química ao seu receptor específico no organismo, ela pode ser fraca ou
forte (forças de van der wals, ligações de hidrogênio etc), chamadas também de reversíveis ou irreversíveis;

 Reversíveis: Fármaco encontra seu receptor e faz pontes de H (ligação fraca), logo ele se dissocia;
 Irreversível ou pouco reversível: Fármaco encontra seu receptor e faz ligações covalentes (ligações fortes), ou
seja, envolvem a transferência de elétrons, não se dissocia facilmente, ficando horas, dias ou semanas;

CURVA DOSE X RESPOSTA (CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA):

(A) É necessário testar experimentalmente a ação/resposta em um dos

possíveis órgãos isoláveis disponíveis para avaliar com maior precisão a ação
 É necessário testar experimentalmente a ação em um dos possíveis É
do fármaco: fármacos vasoconstritores são avaliados em vasos isolados de
diferentes regiões da árvore vascular, como, por exemplo, as veias porta ou
safena ou as artérias mesentérica, coronária ou basilar;
Experimento órgão isolado: Nesse experimento, um cobaia é escolhido,
rapidamente, é removido um vaso sanguíneo e esse órgão é isolado, colocado
em uma solução que mantêm esse órgão vivo (ambiente fisiologicamente
muito semelhante ao do organismo vivo). Esse órgão é amarrado em um
sistema de transdução que registra o que ocorre com o vaso sanguíneo.

 Ao testar um medicamento que se acredita apresentar um

potencial vaso constritor, é necessário o acréscimo dessa
droga no banho, em concentrações crescentes. Nesse caso, à
medida que as concentrações aumentavam o vaso contraia
mais.

À medida que aumenta as concentrações são observadas

respostas, portanto é possível realizar um gráfico [ ] (dose)
x resposta.

*Pode ser realizado em experimentos in vivo também, em um grupo de pessoas divido em 3 minigrupos que receberam doses
diferentes, no caso de teste de drogas analgésicas é induzido um protocolo de dor e o grupo 1 recebe 10mg, o grupo 2 recebe
30mg e o grupo 3 recebe 100mg. É demonstrado uma escala de dor em que o paciente de cada grupo relata sua dor e analgesia
com a respectiva dose e a partir disso é possível criar um gráfico dose (concentração) x resposta, permitindo a observação de que
se com o aumento da dose ocorre melhor resposta (melhor analgesia).

*A resposta está mais relacionada com o mecanismo que ele gera ao ser acionado pelos receptores, independente da quantidade de
receptores na célula. As células para economizar, apresentam vários receptores que não precisam ser todos ativados para
desencadear uma resposta, apenas alguns ativados já são capazes, portanto a resposta não está relacionada com o número de
ARITMÉTICA: LOGARÍTMICA: receptores ativados.

A logarítmica possibilita uma melhor visualização da

concentração, pois utiliza intervalos maiores das doses e
seus respectivos efeitos. Permitindo a melhor
visualização do perfil da droga;

A aritmética não é tão utilizada porque é necessário

várias quantidades para analisar;

*Existem drogas que quando em aumentos de dose, ela realiza

uma curva em “U” ou seja, seu efeito diminui.
  Curva dose X resposta é a mesma coisa que curva concentração X resposta? Não, a dose é o que
prescrevemos, a concentração é o que atinge os tecidos alvos (concentrações diferentes em cada tecido, a
droga não se distribui de modo homogêno). A dose prescrita se divide em vários locais do organismo.

Características da curva dose x resposta:

Curva concentração X resposta do fármaco verde (histamina) e

vermelho (acetilcolina):

Qual deles é mais potente e porquê?

Verde, pois ele apresenta uma resposta (potência) melhor.

SEMPRE analisar a mesma reposta, mas para calcular potência

sempre considerar a resposta efetiva (dose) 50% = CE 50 ou DE50.
Ou seja, quem atingiu 50% em menor concentração.

CE ou DE = dose (concentração) efetiva para produzir 50% de resposta;

Potência é calculada a partir da DE ou CE 50.

POTÊNCIA  Afinidade e eficácia

Potência é dependente da afinidade e eficácia:

Potência é determinada pela concentração da droga necessária para a produção

de 50% de seu efeito máximo (CE50);

Droga A, B e C em uma curva dose X efeito;

Com base na DE50 concluimos que:

PX: potência droga X. PA > PB > PC

É possível afirmar que ambas as drogas apresentam afinidade pelo seu receptor,
pois para gerar uma resposta é necessária a afinidade (ligação) com o receptor,
logo:

 Afinidade é a capacidade da droga de se ligar ao receptor;

Portanto, não é possível afirmar que o B possui mais afinidade que o C, o que podemos afirmar é que eles apresentam
afinidade com o receptor.

*Existem testes específicos com radioligantes para mensurar essa afinidade.

Ambos (A,B, e C) produzem o efeito máximo, por exemplo, no caso dos vasos sanguíneo, todas elas conseguem
contrair ao máximo o vaso sanguíneo, mas a A é mais potente (consegue contrair o máximo em doses menores). Logo,
quando elas apresentam essa capacidade de produzir o efeito, afirmamos que elas são eficazes.

 Eficácia é a tendência do fármaco, uma vez ligado, ativar o receptor e produzir um efeito. Pode ter drogas que
ligam mas não ativam.

Nesse caso, elas apresentam a mesma eficácia, pois ambas apresentam 100% de eficácia*.

*O que as difere é a potência.

A potência depende da capacidade de ligação (afinidade) e a capacidade de produzir o efeito (eficácia –capacidade de
ativar esse receptor).

AGONISTAS TOTAIS E PARCIAIS:

Agonista total (preto)

Agonista parcial (azul)

 Qual a mais potente? Agonista total, em preto, pois ele é

capaz de atingir o DE50 em uma menor dose.
 Qual mais eficaz? A preta também (A.Total) porque ela
atinge maior efeito (curva mais alta).

Agonista total: É um fármaco que se liga no receptor e produzir seu efeito máximo (eficácia máxima) de 100% (x=1).
Nesse caso, o fármaco se liga ao receptor fisiológico e simula o efeito desencadeado pelos reguladores endógenos,
esses fármacos possuem afinidade e atividade intrínseca.

Agonista parcial: É o fármaco que se liga no receptor, mas não é capaz de produzir o efeito máximo, mesmo
aumentando as doses (limite). Eficácia maior que O e menor que 100% (0< x <1). Pode ser parcial, mas ser mais
potente que o total por atingir 50% do efeito em menor concentração.

No exemplo do vaso sanguíneo em que há a necessidade do uso de um medicamento vasoconstritor, um agonista total
é aquele fármaco capaz de contrair o vaso no seu máximo*, enquanto o agonista parcial contrai mais ou menos esse
vaso.

*Máximo comparado com o fisiológico, a endotelina que é a molécula que

causa a máxima contração dos vasos.

 B é mais potente do que A, por que atinge o seu CE 50 em uma

menor dose;
 A é mais eficaz que B, porque é capaz de atingir eficácia de
100% enquanto o agonista parcial atinge aproximadamente
55% de eficácia; (1) Eficácia máxima de B;
(2) CE50 de A;
(3) CE50 de B;
Agonistas parciais são muito utilizados quando não se quer reduzir por
completo aquela função, mais sim apenas parte dela, por exemplo,
causar uma pequena vasoconstrição.Porque é importante ter uma droga
mais potente? Porque assim é possível utilizar doses menores, uma vez que
a maioria dos efeitos colaterais são dose-dependentes, ou seja, quanto
1
maior a dose, maiores os efeitos colaterais (adversos).

ATENÇÃO:

A CE50 é calculada individualmente, ou seja, cada curva (droga) tem sua 2

CE50 que indica a dose necessária para atingir os 50% de seu efeito
3

4
 1,2 e 3 são agonsitas parciais, pois não
atingem eficácia máxima (100%).
máximo. A potência é baseada nessa CE50, ou seja, qual dos fármacos precisa de uma dose menor para atingir sua
CE50.

Portanto, para saber qual é o mais potente desses 4 ao lado temos que:

(1) CE50= 80/2 = 40% (3) CE50= 30/2 = 15%

(2) CE50= 40/2 = 20% (4) CE50= 0*

O mais potente é o 1.

*Droga que não gera resposta, logo ela se liga ao receptor e o bloqueia (tem afinidade), não deixando o mediador endógeno se
ligar, não tem eficácia. Eles são chamados de ANTAGONISTAS.

ANTAGONISTAS: Fármacos que se ligam aos receptores, porém não simulam os efeitos dos componentes
reguladores endógenos, possuem afinidade, mas não eficácia = 0 (atividade intrínseca).

Relembrando: Agonistas se ligam aos receptores e simulam os efeitos dos componentes reguladores endógenos, apresentam
afinidade e atividade intrínseca.

EFICÁCIA INTRÍNSECA:

É a capacidade da droga de promover um efeito próprio, através da ativação de um receptor específico, ou seja, se
ligar, ativar o receptor e produzir um efeito.

Atividade intrínseca (a)

 Agonistas totais: a=1;

 Agonistas parciais 0< a < 1;
 Antagonista competitivo a=0;

Antagonista não possui efeito, então para realizar uma observação de sua influência, é necessário o acréscimo dele
juntamente com um agonista, por exemplo, agonista no nosso corpo, o mediador endógeno e quero utilizar um
antagonista que bloqueará (reversivelmente ou irreversivelmente) a ação desse mediador endógeno:

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS REVERSÍVEIS:

A linha em azul demonstra o efeito de um agonista total (chega na resposta máxima
=100% ou 1). A partir desse ponto, são adicionadas concentrações crescentes de
antagonista, ou seja, à medida que aumenta a concentração do agonista,
proporcionalmente, aumenta a do antagonista.

De modo que para que ocorra o efeito máximo, é necessário o aumento das doses
(concentração) do agonista, pois o antagonista dificulta esse processo.

Antagonista e agonista vão se ligar ao mesmo receptor. Porém o

antagonista tem ligação fraca, então liga e já desliga.

 Observe que em (A) o aumento da concentração do agonista

supera o efeito do antagonista reversível (o bloqueio é superável), de modo que a resposta máxima não se altera;

Uma célula cheia de receptores, em rosa temos o agonista e em vermelho temos o antagonista. O agonista está
ocupando uma parcela dos receptores*, produzindo uma resposta, isso gera a curva
azul de cima (resposta gerada).

*Apenas uma fração é ocupada, pois nossas células apresentam mais receptores do que o
necessário;

Agora, um antagonista é adicionado e, por ele apresentar afinidade, ele também

ocupa receptores.
Porque aumentando a dose do antagonista ainda é possível produzir uma resposta? Ele precisa ocupar um número x de
receptores para que seja gerada a resposta, portanto, mesmo com antagonistas, ele gera respostas, pois o antagonista se
liga fracamente aos receptores o que faz com que ele se “solte” facilmente e o agonista ocupe o receptor.

 As características do antagonismo competitivo reversível descritas refletem o fato de as moléculas agonistas e antagonistas

competitivas não ficarem ligadas ao receptor, mas sim dissociarem-se e ligarem-se de novo continuamente;

Características da curva:

 Desvio da curva para a direita, sem alterar  A adição do antagonista reduz a ocupação
inclinação ou resposta máxima; do receptor pelo agonista;
 Afinidade pelo receptor, mas não possui  Reversão do efeito causado pelo agonista
atividade intrínseca; é SUPERÁVEL;

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS IRREVERSÍVEIS:

Agonista sozinho (azul) produzindo seu efeito máximo, as demais linhas (vermelho) são o
agonista na presença de concentrações crescentes do antagonista, nota-se que há uma
competição pelo mesmo receptor, nesse caso, irreversível, pois a ligação entre o antagonista
e o receptor é forte, ou seja, dificilmente se separam, isso faz com que seja mais difícil para
o agonista gerar uma resposta, portanto não adianta aumentar a concentração do agonista
porque não há sítios disponíveis para se ligar e gerar uma resposta máxima.

 Antagonismo competitivo irreversível (ou de não equilíbrio) ocorre

quando o antagonista se liga ao receptor na mesma posição do agonista,
mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se dissocia, o
que resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do antagonista
quando o agonista é adicionado.
 Nesse caso, é insuperável, e a ocupação total pelo agonista não pode ser atingida;

Ambos competem pelo mesmo receptor, esse antagonista se liga fortemente (irreversível) ao receptor o que dificulta
sua dissociação, portanto, o agonista perde a capacidade de produzir seu efeito, uma vez que à medida que aumentam
as concentrações do antagonista, mais sítios são ligados e mais difícil é para o agonista gerar uma resposta.

*O antagonista pode se dissociar do receptor, mas como o processo é demorado (horas, dias ou semanas), o fármaco, agonista, já
até foi metabolizado.

 As vezes, essa ligação é tão forte que a célula precisa

gerar novos receptores para suprir a necesidade de
resposta.
 Esse antagonista, quando se dissociar será eliminado do
nosso organismo.

Atrapalha o efeito máximo.

Características da curva:

 Reversão do efeito causado pelo antagonista é

INSUPERÁVEL, mesmo com o aumento do agonista;
 A adição do antagonista reduz a ocupação do receptor
pelo agonista;
 Antagonista dissocia-se muito lentamente, ou não se
dissocia do receptor;
Os neurônios do cérebro do rato respondem ao agonista opióide
normorfina antes e depois de serem expostos ao antagonista
competitivo irreversível β-funaltrexamina por 30 min e, depois,
lavados para remover o antagonista. Observe a depressão da
resposta máxima.
ANTAGONISTAS NÃO COMPETITIVOS: Antagonista e
agonistas não competem pelo mesmo receptor. Continua com
a ação de diminuir o efeito do agonista.

Duas possibilidades de antagonistas não competitivos:

1) Atua bloqueando uma etapa da via de sinalização:

Para bloquear/diminuir a liberação de saliva poderia ser

utilizado:
Essa via demonstra um receptor presente na célula responsável por
 Antagonista competitivo reversível, competindo com a realizar a liberação de saliva. A acetilcolina, nosso mediador endógeno,
acetilcolina pelo receptor (dissocia facilmente); está se ligando nesse receptor, ativando uma via de sinalização
intracelular que resulta no aumento de Ca++ que promove a liberação de
 Irreversível pode ser usado, mas o paciente apresentará saliva. Porém determinadas enzimas são bloqueadas impedindo a ação
salivação diminuída por tempo prolongado (efeito drástico);
 Não competitivo que bloqueia uma etapa da via de
sinalização, portanto, não adianta produzir mais acetilcolina porque a enzima da via é impedida;

2) Atua em um sítio de ligação:

 Nesse caso, o receptor apresenta mais de um sítio de ligação, um para a ligação do agonista e um de ligação
diferente para o antagonista, chamado de sítio de ligação alostérico;

(A) O receptor inativo não-ligado.

(B) O receptor é ativado pela ligação do agonista, isso desencadeia a produção de um efeito. Observe a mudança de conformação
induzida no receptor pela ligação do agonista, por exemplo, a abertura de um canal iônico transmembrana.

(C) Os antagonistas no sítio agonista ligam-se ao sítio agonista do receptor, porém não ativam o receptor; esses agentes
bloqueiam a ligação do agonista ao receptor.

(D) Os antagonistas alostéricos ligam-se a um sítio alostérico (distinto do sítio agonista) e, por conseguinte, impedem a ativação
do receptor, mesmo se o agonista estiver ligado ao receptor.

 Em ambos os casos, não adianta aumentar a quantidade de agonistas, pois o antagonista está atrapalhando o
efeito dele.
Os antagonistas não competitivos:

 Não competem com o agonista pelo receptor;

 Inibem uma etapa da via de sinalização celular desencadeada pelo agonista ou se encontram em um sítio alostérico
(diferente do antagonista);
 Interferem com efeitos mediados por outros receptores que dependem do mesmo passo;
 Antagonismo não competitivo descreve a situação em que o antagonista bloqueia, em algum ponto adiante do local de ligação
no receptor, a cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista.Por exemplo, a cetamina entra no poro do
canal iônico do receptor NMDA (ver Capítulo 39), bloqueando-o, impedindo deste modo o fluxo iônico através dos canais.

Curva:

 Redução da inclinação e do efeito máximo da curva log da

concentração-efeito do agonista, porém também é possível
ocorrer algum grau de deslocamento da curva para a
direita*.

*Similar à curva do antagonismo competitivo irreversível;

 Quanto maior a concentração de antagonista não

competitivo, mais ele bloqueia a via, portanto, mais ele
atrapalha o efeito do agonista, mas os dois não competem
pelo sítio de ligação.

CLASSES DE RECEPTORES:

Relembrando: Os receptores são os alvos mais utilizados pelos fármacos, eles uma vez ligados podem mimetizar o
efeito de um mediador endógeno ou bloquear esse efeito. Esses receptores são divididos em quatro classes:

 Canais iônicos;  Ligados à enzima;

 Acoplados à proteína G;  Receptores nucleares;

CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR LIGANTES:

Chamados também de receptores do tipo 1 ou ionotrópicos;

Estrutura química: um domínio de ligação ao ligante, quatro ou cinco

domínios que cruzam a membrana e um domínio intracelular*.
  Interação com o sítio receptor ou com outras partes da molécula do canal, modulando sua
função;
 Receptores de resposta rápida (milissegundos) , pois a entrada de íons provoca uma resposta
(hiperpolarização ou despolarização;
 São os receptores mais rápidos no organismo;
 Tem na junção neuromuscular, gerando contração muscular.

 Tipo 1: canais iônicos controlados por ligantes (também conhecidos como

receptores ionotrópicos). Tipicamente, esses são os receptores nos quais os

Molécula rosa representa um ligante (mediador endógeno ou fármaco). Nesse caso o poro do canal se abre com a
ligação, permitindo o influxo de íons. Por exemplo, se for um canal que permite o influxo de sódio ou cálcio, a célula
despolariza, caso entre cloreto, hiperpolariza.

neurotransmissores rápidos agem;

Exemplo 1: Receptores nicotínicos de acetilcolina

Apresenta 5 subunidades (domínios) que atravessam a membrana
(transmembrana), no meio dessas subunidades se encontra o poro para
entrada dos íons. Possui dois sítios de ligação para a Acetilcolina
(mediador endógeno), quando a acetilcolina se liga, a conformação do
canal muda, permitindo o influxo de íons sódio e potássio, fechando
novamente com a saída da acetilcolina.

 Localizados na junção neuromuscular, portanto, quando a

Acetilcolina se liga a esse receptor é deflagrado o início da contração muscular que é rápida, imediata
(milissegundos).

*Diferença do canal iônico que é alvo para o canal receptor? Para ser receptor, o fármaco deve atuar como agonista ou
antagonista, nesse caso, se o canal é receptor, isso quer dizer que ele precisa ter um sítio de ligação para o fármaco
para o fármaco atuar como agonista ou antagonista. Se for um canal iônico alvo, ele não apresenta sítio de ligação,
mas sim ele é regulado pela voltagem;

 Um antagonista, nesse caso, bloquearia a contração muscular.

Exemplo 2: Receptor Gabaérgico (GABA A)

 Receptor inibitório;
O GABA é um neurotransmissor inibitório, portanto, quando ele se liga
ele faz a inibição de várias sinapses no SNC, por meio do influxo de
cloreto para o meio intracelular. O cloreto é inibitório pois
deixa mais difícil a despolarização da célula, por ser negativo (lembrar
aula fisio)

Drogas como benzodiazepínico (drogas para sedação, induzir sono) se

ligam nesse receptor em outro sitio e melhoram/potencializam o efeito
do GABA por permitir o influxo de cloreto.

Juntos eles se ligam para acentuar a resposta, ou seja, mais cloreto entra na célula, melhorando a resposta do GABA.
 É possível notar que o GABA e o fármaco se ligam em sítios diferentes no receptor, portanto, o sítio que a droga se
liga é chamado de alostérico.

RECEPTOR ACOPLADO À PROTEINA G:

Chamado, também, de tipo 2 ou metabotrópicos.

 Classe mais abundante de receptores fisiológicos;

Estrutura química: Um domínio extracelular de ligação ao ligante,

sete domínios transmembrana, um domínio intracelular onde se
localiza a proteína G acoplada.

 Essa via, toda vez que ativada, produz no interior da célula segundos mensageiros
como AMP ciclico (moléculas que ativam vias de sinalização);
 Demora um pouco mais para gerar uma resposta celular (segundos);

 Tipo 2: receptores acoplados à proteína G (também conhecidos como receptores

metabotrópicos ou receptores heptaelicoidais. São receptores de membrana que estão
acoplados a sistemas efetores intracelulares principalmente por uma proteína G. Constituem a
maior família e incluem receptores para vários hormônios e transmissores lentos;

Os fármacos podem ser agonistas (mimetizando/ativando os receptores) ou antagonistas

(bloquear o sítio, inativando-o).

Como funciona a proteína G?

A proteína G tem três subunidades (α, β, γ) que

quando não ativada se encontra associada a um
GDP. Quando a ligação do mediador com o receptor
ocorre a troca do GDP pelo GTP intracelular, isso
faz com que a subunidade alfa se dissocie da beta e
gama. Cada uma dessas subunidades ativa uma via
de sinalização intracelular (enzima, canal iônico
etc;), portanto é essa dissociação que promove as
respostas.
Posteriormente, quando o receptor é desocupado, a
subunidade alfa fosforila (perde o fosfato), retornando
Exemplo de receptor acoplado a proteína G: ao formato inativo

1 (1) Receptores acoplados à proteína G que quando

interagem com ligantes, são ativados;
(2) Uma das vias é a influência da adenilato ciclase;
(3) Ativa canais iônicos;
3 2
Essa ativação faz com que sejam ativadas vias de
sinalização que pode ser proteína G inibitória ou
estimulatória.
 Exemplo: Receptores adrenérgicos

As proteínas G alfa podem ser estimulatorias (s), inibitórias(i),

ativação da fosfolipase c (q)
 LIGADOS A QUINASES (ENZIMAS):

Também chamados de receptores tirosina-quinases, ligados a

enzimas (quinases).

Estrutura química: Um domínio extracelular de ligação ao ligante,

um único domínio trasmembrana e um dóminio intracelular
catalítico (enzimático).

 Esse receptor tem uma quinase que é ativada no meio

intracelular;
 Quando ativados, esses receptores fosforilam uma cascata de
proteinas e posteriormente, ativam um fator de transcrição que
se direciona ao núcleo, estimulando a síntese de uma nova
proteína que ira realizar o efeito;
 Demorado pelas várias etapas (horas);
 Efeito celular é dependente da nova proteína a ser sintetizada;

 receptores relacionados e ligados a quinases. Este é um grande e heterogêneo grupo de

receptores de membrana que respondem principalmente aos mediadores proteicos. Em muitos
casos, o domínio intracelular tem natureza enzimática (com atividade proteinoquinase ou
guanilil ciclase). Alguns não têm atividade enzimática própria, mas ligam-se a enzimas
efetoras intracelulares através da sua ligação de proteínas adaptadoras.

 Medeiam as ações de fatores de crescimento, citocinas e hormônios (ex: insulina);

 Envolvidos principalmente em eventos que controlam a divisão, crescimento e diferenciação celular por
regulação da transcrição gênica;

Exemplo:

Receptor tirosina-quinase que é ativado quando ocorre a

ligação de um fator de crescimento ao receptor, ao serem
ativados, eles formam homodímeros (pares de receptores
iguais).
Esses pares fazem com que o resíduo tirosina-quinase seja
ativado (domínio catalítico ativado), recrutando proteinas
intracelulares que ativam outras proteínas (cascata de
ativação de proteínas) que culminam na ativação de um
Processo infeccioso inflamatório, por exemplo,
fator de transcrição que no núcleo promove a transcrição de
dor de garganta. Nesse local de infecção são
uma nova proteína a ser sintetizada.
produzidas citocinas pró-inflamatórias que se
ligam em um receptor tirosina-quinase,
formando homodímeros (par de receptores),
ativando as proteínas (resíduos) tirosina-quinase
que ativa uma cascata de proteínas que resultam
Exemplo 2: na ativação de um fator de transcrição que no
núcleo promove a resposta de produzir
mediadores inflamatórios (proteínas)*.
*O processo infeccioso/inflamatório se mantêm pela produção de mediadores inflamatórios pelas citocinas pró-inflamatórias
(mais citocinas, produzem mais mediadores).

 Para controlar o processo inflamatório pode ser utilizada uma droga que bloqueie esse receptor das citocinas
pró-inflamatórias, impedindo que a citocina ative esse receptor*.
*Muito utilizado no tratamento da COVID-19.

Por que há receptores na membrana? Para facilitar, o fármaco se liga a esse receptor e desencadeia um efeito. No caso
dos receptores nucleares, o fármaco precisa ser pequeno o suficiente e lipossolúvel na medida exata para atravessar a
membrana celular e conseguir alcançar seu receptor e desencadear o efeito.

RECEPTORES NUCLEARES:

Os receptores nucleares estão dentro da célula, não necessariamente

no núcleo.

 Moléculas pequenas e lipossolúveis (mais faceis de atravessar

pela membrana) para encontrar seu sítio de ligação que se
encontra no meio intraelular (citoplasma- mas induzem o efeito
no núcleo ou diretamente no núcleo da célula);
 Demora horas;
 Ativação ou repressão de genes.

 Tipo 4: receptores nucleares. São receptores que regulam a transcrição gênica. Os receptores desse tipo também reconhecem
muitas moléculas estranhas, induzindo a expressão de enzimas que os metabolizam.

A ligação do mediador a esse receptor estimula a transcrição de um gene que irá levar a síntese de uma nova proteína.
Essa proteína que é reponsável pelos efeitos esperados.

Exemplo: Receptores para corticoides (AINES), por exemplo, dexametasona, cortisona e etc;

Os antiinflamatórios não esteroidais (AINES) são moléculas pequenas

e extremamente lipossolúveis, portanto, encontram o receptor dele
(GRE) no próprio citoplasma.

Quando encontra seu receptor (GRE), essa ligação entre a droga e o

receptor, faz com que seja liberada a proteína que estava acoplada a
ele.

Esse processo faz com que esse receptor seja liberado e possa migrar
para o núcleo onde ocorre uma interação com o DNA da célula,
induzindo a transcrição de várias proteínas antiinflamatórias,
reprimindo a transcrição de genes de citocinas pró-inflamatórias*.

 Controla a expressão gênica da célula, ativando-a ou reprimindo-a (importante imunossupressor e

antiinflamatório);

*Corticóide usado para tratamento de pele, quando passando em áreas muito extensas e em grande quantidade pode atingir a
circulação sistêmica, podendo ser admistrado em qualquer via (caráter extremamente ideal de lipossolubilidade).