Hematologia Básica

Amanda Faria de Figueiredo

amandaffbr@gmail.com

Curso de Especialização em Hematologia

Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas – Faculdade de
Farmácia / UFRJ
 Hematologia

ESTUDO DO SANGUE
 O que é sangue?

• sangue é um tecido vivo

– Que circula pelo corpo levando O2 e
nutrientes às células
• Plasma (parte líquida)
• Hemácias, Leucócitos e Plaquetas (parte
sólida)
 Células Sanguíneas
Aparência e Função distintas entre si
HEMATOPOIESE

Radical Latino Grego “POIEN”

SANGUE FAZER
 HEMATOPOIESE
Processo altamente dinâmico da
formação sanguínea que
compreende a produção,
diferenciação, maturação e morte
celular
História da Hematologia
Linha do Tempo da Hematologia
 Linha do Tempo da Hematologia
Período Paleolítico

Período Paleolítico: Noção: Sangue é vida!

Desenho de um mamute
que sangrava até a
morte (Gruta Altamira,
Espanha)
 Linha do Tempo da Hematologia
3000-1000AC

3000-1000 aC: Inscrições

cuneiformes com possível
significado de sangue

Primeiros hominídeos –
associação da perda de
sangue à morte
 Linha do Tempo da Hematologia
Antigos Hebreus

Antigos Hebreus/Judeus:
Sangue = princípio vital
(como a alma), sendo proibido bebê-lo
 Linha do Tempo da Hematologia

Grécia Antiga

Sangue para animar moribundos

 Linha do Tempo da Hematologia

Egito Antigo

Antigos Egípcios:Alimentos
no estômago se
transformavam em sangue,
por ação do coração
Banhos com sangue para
melhorar a saúde
 Linha do Tempo da Hematologia

460-377 AC

Hipócrates:
Teoria humoral: flegma, bile
negra, bile amarela e
SANGUE
Equilíbrio = saúde
Desequilíbrio = doença
Sangrias/purgativos
para retirar os maus
humores
 Linha do Tempo da Hematologia

Teoria dos Quatro Humores

- principal tentativa de explicar a fisiologia do

sangue e sua relação com as doenças
- dominou a ciência médica ocidental por mais
de um milênio
 Linha do Tempo da Hematologia

• Teoria dos Quatro Humores:

"A saúde seria o resultado do equilíbrio dos
humores, que, em excesso ou falta, provocariam
as doenças físicas e mentais",
 Linha do Tempo da Hematologia

310-250 AC
310-250 aC: Erasistratus
dizia que as artérias
continham ar, sublimado
como espírito vital após
passar pelos pulmões; as
veias é que tinham sangue
 Linha do Tempo da Hematologia

• Pensamento:

Se a saída do sangue podia

curar, porque não a sua
entrada de novo no corpo?
 Sangue – “fluido da vida”
• Alguns relatos de cientistas que
experimentavam injetar substâncias na
corrente sanguínea
 Sangue – “fluido da vida”
• Alguns relatos de cientistas que
experimentavam injetar substâncias na
corrente sanguínea
• Exemplo: como vinho em cães de caça
 Linha do Tempo da Hematologia

1492
1492: Papa Inocêncio VIII recebe
sangue, em seu leito de morte,
de 3 jovens - todos morrem
 Linha do Tempo da Hematologia

1500-1600

1600-1700
• 1590: Jansen inventa o 1612: Galileu Galilei
microscópio simples constrói microscópio para
o rei da Polônia
 Sangue – “fluido da vida”
• 1628
- Decifrou o
funcionamento do sistema
circulatório
- Papel do coração no
bombeamento do sangue
- Enigma dos pulmões –
papel de resfriar o sangue?? William Harvey
1578 – 1657
Médico Britânico
Linha do Tempo da Hematologia

1600-1700
1628: circulação do sangue
descrita por Harvey
1649: canais capilares são
descritos por Power
1661: Malphigi descreve
capilares de sangue
Linha do Tempo da Hematologia

1600-1700
1667: Denis (França) e Lower
(Inglaterra), separadamente,
relatam a primeira transfusão de
sangue em humanos
 Sangue – “fluido da vida”
• 1667

- Primeiras transfusões
bem-sucedidas
registradas oficialmente;
- Inovou usando tubos
para transferir sangue
entre animais.
RICHARD LOWER
1631 – 1691
Médico de Oxford
 Sangue – “fluido da vida”
- Entusiasmado, Jean-Baptiste Denis quis dar um passo
além e injetou sangue de bezerro num rapaz
violento, na tentativa de amansar seu temperamento
 Sangue – “fluido da vida”
- Entusiasmado, Jean-Baptiste Denis quis dar um passo
além e injetou sangue de bezerro num rapaz
violento, na tentativa de amansar seu temperamento

- Morte
 Sangue – “fluido da vida”
- Entusiasmado, Jean-Baptiste Denis quis dar um passo
além e injetou sangue de bezerro num rapaz violento, na
tentativa de amansar seu temperamento

- Morte

- Levado a julgamento, o médico foi inocentado, mas uma

sequência de malfadadas (e quase sempre trágicas)
transfusões posteriores levou a sociedade médica
parisiense e, mais tarde, os parlamentos francês e inglês a
declararem a prática ilegal.
 Sangue – “fluido da vida”
- Entusiasmado, Jean-Baptiste Denis quis dar um passo
além e injetou sangue de bezerro num rapaz violento, na
tentativa de amansar seu temperamento

- Morte

- Levado a julgamento, o médico foi inocentado, mas uma

sequência de malfadadas (e quase sempre trágicas)
transfusões posteriores levou a sociedade médica
parisiense e, mais tarde, os parlamentos francês e inglês a
declararem a prática ilegal.
Tal proibição por lei, adiou os avanços
por mais de 150 anos!!
Linha do Tempo da Hematologia

1600-1700
1678: Glóbulos vermelhos são
desenhados por Swammerdam
Linha do Tempo da Hematologia

1700-1800
1770-1777: Hewson descreve
leucócitos (linfócitos) e alguns
fatores de coagulação
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1826-1836: Leucócitos são observados
por Donné, Gulliver e Addison,
independentemente
1832: Introduzida a pílula de Blaud, com
sulfato ferroso e carbonato de potássio,
para tratar a clorose (palidez/anemia)
1832: Hodgkin descreve o aumento dos
gânglios linfáticos em um paciente (Em
1865, a doença seria chamada de Doença
de Hodgkin)
 HISTÓRIA DA HEMATOLOGIA

• Blundell (1790-1877), em seu livro de 1824,

considerou:
– A morte por hemorragia pode ser evitada pela
transfusão de sangue;
– Para transfusão no “homem”, apenas sangue
humano é adequado;
– O sangue pode passar por uma seringa sem perder
as suas propriedades;
– O sangue venoso é tão adequado quanto o sangue
arterial
 Sangue – “fluido da vida”
• 1818: o obstetra inglês
James Blundell realizou a
primeira transfusão de
sucesso feita com sangue
humano

• Paciente com hemorragia

pós-parto: ele extraiu uma
porção do sangue do braço
do marido dela e aplicou na
mulher com uma seringa JAMES BLUNDELL
1790 – 1878
 Sangue – “fluido da vida”

• Entre 1825 e 1830, Blundell

foi feliz em cinco entre dez
transfusões e ainda projetou
diversos instrumentos para
serem usados no
procedimento
 Sangue – “fluido da vida”
• Dez anos depois, em 1840,
assessorou em Londres o
médico Samuel Armstrong
Lane durante a primeira
transfusão total de
sangue, feita num doente
hemofílico.

Samuel Armstrong Lane

Cirurgião Inglês
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1840: Lane faz a primeira transfusão de
sangue total para tratar “hemofilia”
1844: Donné publica o livro Curso de
Microscopia, sendo feitas observações
e descrições da “hiperleucocitemia”
(junto com Virchow)
1845: Andral publica a primeira
monografia sobre hematologia (Essai
d’hématologie pathologique)
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1845: McIntyre e Bence Jones
descrevem uma doença caracterizada
por dores ósseas violentas e “urina
espumosa” (era o Mieloma Múltiplo,
estudado por eletroforese em 1937, por
Tiselius)
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1847: Virchow chama de leucemia a
hiperleucocitemia

1851-1852: Vierordt quantifica os

glóbulos vermelhos

1855: Addison descreve a anemia

perniciosa

1856: Denis vê que o sangue “coagula”

fora dos vasos sanguíneos
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1862: Seyler descobre a hemoglobina
(Hb) no sangue e que o oxigênio liga-se
a ela
1864: Hb é fracionada em hemina +
proteína
1865: Schultze reconhece “plaquetas”
no sangue (Em 1873, Osler as
correlaciona com a coagulação)

1867: Lister usa anti-sépticos para

controlar infecções associadas às
transfusões
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1868: Neumann estabelece que os
glóbulos vermelhos se originam na
medula óssea e reconhece a leucemia
mielógena; Bizzozero estende o
conceito aos leucócitos

1875: Golgi colore células e tecidos

com prata
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1877: Ehrlich desenvolve novas técnicas
para corar células do sangue e melhorar a
sua visualização microscópica
1883: Metchnikoff descobre a “fagocitose”
1890: Arthus vê que a coagulação
sanguínea só ocorre com a presença de
cálcio
1891: Pekelharing descreve a
protrombina, que se transforma em
trombina, sob ação do cálcio
Linha do Tempo da Hematologia

1800-1900
1891-1906: Novos métodos de
coloração
Dimitri Romanowski
Richard May (May-
Grunwald)
Gustave Giemsa
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1901: Landsteiner caracteriza
grupos de sangue
 Linha do Tempo da Hematologia

• 1901:
- Karl Landsteiner identifica
os três primeiros tipos
sanguíneos (A, B e O)
- Um ano mais tarde, outros
pesquisadores acrescentarem
à lista o quarto (AB)
- Transfusões foram
incorporadas de vez à prática Karl Landsteiner
médica. 1868 – 1943
Médico Austríaco
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1903-1905: Morawitz descobre a
tromboquinase, dividindo a
coagulação em duas fases,
uma não dependente do cálcio
1907: Hektoen diz que a
segurança da transfusão pode
ser melhorada por reações
cruzadas do sangue do
doador/receptor
 Linha do Tempo da Hematologia

• Descoberta da composição do sangue e a

identificação da medula óssea como o órgão
responsável pela fabricação de elementos
como hemácias e plaquetas
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1907: Ottenberg faz a primeira
transfusão com sangue tipado e
“cruzado”, observa a herança
mendeliana dos grupos sanguíneos e o
uso "universal" do grupo O
1910: Primeira descrição de células
falciformes é publicada na literatura
médica por Herrick
1914: Descobre-se a propriedade
anticoagulante do citrato de sódio,
permitindo que o sangue seja
armazenado
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1923: Di Guglielmo descreve a
eritremia aguda (LMA M6, FAB)
1925: Hart realiza a primeira
exsanguineotransfusão
1926: A Cruz Vermelha britânica
instituiu o primeiro serviço de
transfusão do mundo.
 Sangue – “fluido da vida”
- não havia tempo a perder, e os
ingleses rapidamente usaram
seus estoques para tratar
soldados na Primeira Guerra.
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1940: Novas técnicas
microscópicas
(fase/eletrônica/interferência)

1944: Admite-se que o código

genético está no ADN
1945: Coombs, Mourant e Race
usam Ig anti-humana para
identificar anticorpos
incompletos
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1953: Estrutura em dupla-hélice
do ADN
1957: Primeiro TMO em
humanos
1958: Dausset dá os primeiros
passos para identificar os HLA;

Anomalias genéticas
em casos de leucemia aguda
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1960: Primeiro citômetro de
fluxo; descrição do cromossomo Ph
na LMC por Nowell e Hungerford

1972: A aférese é usada para extrair

componentes celulares, retornando o
restante do sangue ao doador

1978: Southern Blot para

estudos do ADN
Linha do Tempo da Hematologia

1900-2000
1980: O HIV (VIH) é identificado, mas o vírus já havia se
espalhado pela população hemofílica
1985-1986: O sangue já pode ser testado para o HCV e o
tratamento térmico do sangue torna-se disponível,
tornando-o novamente seguro para tratar hemofílicos
1987: PCR
1990: Projeto Genoma Humano é iniciado
1990s: Fatores recombinantes de crescimento; terapias
“doença-específica”
 Linha do Tempo da Hematologia

O sangue não era mais divino nem

espiritual, mas simplesmente humano
 Linha do Tempo da Hematologia

2000- Hoje
O céu é um limite?
Terapia celular
Terapia molecular
Terapia gênica
 Sangue - Funções
Transporte:

- de oxigênio dos pulmões e nutrientes do trato

gastrointestinal para as células do corpo.

- de produtos tóxicos (dióxido de carbono, resíduos)

produzidos pelo metabolismo celular para órgãos
específicos.

- de hormônios e anticorpos dos sítios de produção

para os sítios de ação.
 Sangue - Funções
- Contribuir para a Homeostase, auxiliando na
distribuição de água, solutos e calor.

- Atuar como via para migração de leucócitos

entre os compartimentos de tecido conjuntivo
do corpo.
 Sangue - Funções

Defesa
Imunológica

Microorganismos
(QUIMIOTAXIA)
 Sangue - Componentes
• Componente líquido (55% do volume)
- plasma
 Sangue - Componentes
PLASMA
- Água (90%)

Albuminas – pressão coloidosmótica

globulinas – transporte/defesa
- Proteínas (9%) complemento – destruição microorganismos
fribrinogênio / protrombina – malha de fibrina

enzimas
anticorpos
• - Outras substâncias orgânicas
hormônios
(1%)
vitaminas
 Sangue - Componentes
PLASMA

- Aminoácidos

- Substâncias nitrogenadas ureia

e excreção ácido úrico
creatina
colesterol
- Lipídios
triglicérides

- Glicídios glicose
 Sangue - Componentes
• Componente líquido (55% do volume)
- plasma

• Componente celular (45% do volume)

Eritrócitos (Hemácias)
Leucócitos (células brancas)
Trombócitos (plaquetas)
Sangue – Componentes Celulares
Aparência e Função
 Sangue - Componentes
COMPONENTE CELULAR

ERITRÓCITOS (hemácias)
média de 120 dias
de vida

Células anucleadas,
em formato de disco
bicôncavo que
contém hemoglobina
(maior proteína que
7
se liga ao oxigênio) m
 Sangue - Componentes
COMPONENTE CELULAR

ERITRÓCITOS (hemácias)
Principal função: Transporte de oxigênio dos
pulmões para os tecidos.
Principal componente: proteína: Hemoglobina

Origem (eritropoese) Medula Óssea

Fim Baço
Fígado
 Sangue - Componentes
COMPONENTE CELULAR
LEUCÓCITOS
Principal função: Defesa do organismo.

Tipos de células:
Neutrófilo
Granulócitos Basófilo
(65%) Eosinófilo

Linfócito
Agranulócitos
(35%) Monócito
Células Sanguíneas

Granulócitos e Monócitos -
são células com capacidade
de sair dos vasos sanguíneos
e migrar entre as células de
vários tecidos.
Papel fundamental na
Inflamação e Fagocitose
Células Sanguíneas

Plaquetas – Células anucleadas e

pequenas que contêm
Moléculas importante para a homeostase
Atuam nas reações da cascata de
Coagulação
Linfócitos – Participam na imunidade
específica contra
microorganismos e outros tipos de
macromoléculas estranhas ao indivíduo
Células Sanguíneas
Células Sanguíneas

HEMATOPOESE
Células Sanguíneas - Diferenciação

Mieloblastos

Pró-mielócitos

Mielócitos

Metamielócitos
Bastões Granulócitos
Células Sanguíneas - Diferenciação

1. Céls. Tronco 2. Céls. Progenitoras

Potencialidade Mitose
Autorenovação

4. Céls. Maduras 3. Céls. Precursoras

Atividade funcional Influência dos
diferenciada fatores de
crescimento
 Hematopoese
• Regulação: Processo complexo
• Para cada linhagem celular existe um fator de
crescimento específico
• Qual a importância da regulação específica
por linhagem celular??
 Hematopoese
• Regulação: Processo complexo
• Para cada linhagem celular existe um fator de
crescimento específico
• Qual a importância da regulação específica por
linhagem celular??
• grande variabilidade de vida útil dos diferentes
subtipos celulares; diversidade de funções que
cada subtipo celular desempenha
• Entretanto, existe fatores regulatórios que
influenciam toda a hematopoese como um todo
(atuam em células progenitoras)
Hematopoiese
 Hematopoese

Processo Contínuo por toda a vida!

Órgãos Hematopoéticos
• Fase final da gastrulação:
Hematopoese primitiva
(Transitória)
- formação de ilhotas
sanguíneas no saco vitelino
extraembrionário (19º dia – 8ª
semana)
- formada basicamente por
eritrócitos nucleados, que
requerem menores quantidades
de EPO para sobrevivência durante
a diferenciação
- hemoglobina fetal
 Órgãos Hematopoéticos
Hematopoese definitiva (Ocorre por toda a
vida)
- pouco depois da hematopoese primitiva
e ocorre na região da aorta dorsal (Região
AGM: aorta-gônodas-mesonéfrons)
- inclui todos os tipos celulares
(granulócitos, linfócitos, plaquetas,
eritrócitos)
- Eritrócitos: anucleados, requerem
maior quantidade de EPO para
sobrevivência durante a diferenciação
- Formas de Hemoglobina Fetal e Adulta
 Órgãos Hematopoéticos
Hematopoese definitiva (Ocorre por toda a vida)
- uma vez que a hematopoese definitiva se forma: as
células sanguíneas migram para o FÍGADO
- Fígado: maior sítio hematopoético entre 6 semanas e
6/7 meses de gestação atuando com a participação do
baço; continuam a produzir células sanguíneas até duas
semanas após o nascimento
- Medula óssea: se torna o maior sítio hematopoético a
partir dos 6/7 meses de vida fetal
- Infância e Vida Adulta: Medula óssea é a única fonte de
produção de células hematopoéticas em condições
normais
Órgãos Hematopoéticos
 Órgãos Hematopoéticos
• Até os 2 anos de idade:
praticamente toda a medula
óssea é hematopoética
• Crescimento: Substituição
progressiva da medula dos
ossos longos por tecido
adiposo
• Adulto: medula confinada
ao esqueleto central e às
extremidades proximais do
fêmur e do úmero
Medula ossea
 Órgãos Hematopoéticos
• Medula Óssea Gordurosa
pode ser revertida em
Medula Hematopoética
• Em condições patológicas
com a expansão da
hematopoese aos ossos
longos
• Fígado e o baço podem
voltar ao ter papel na
hematopoese
(hematopoese
extramedular)

Hoffbrand – Fundamentos em Hematologia (6ª Edi

Células-tronco e Progenitoras
Hematopoéticas
AUTORENOVAÇÃO
ORIGEM LINHAGENS CELULARES
 Células-tronco e Progenitoras
Hematopoéticas
• Células-tronco: escassas, talvez 1 para cada 20
milhões de células nucleadas na medula óssea
• Aparência de uma linfócito de tamanho
pequeno/médio
• Residem em nichos especializados
• Fenótipo: CD34+ /CD38-
Hoffbrand – Fundamentos em Hematologia (6ª Edição)
Células-tronco e Progenitoras
Hematopoéticas

POTENCIAL
DE DESENVOLVIMENTO
RESTRITO

Existência comprovada
por cultura in vitro
 Células-tronco e Progenitoras
Hematopoéticas
• Célula-tronco:
- capacidade de autorenovação
- celularidade geral da medula, em
condições estáveis de saúde, permanece constante
- uma célula-tronco, após 20 divisões celulares: capaz
de produzir cerca de 10 milhões de células sanguíneas
maduras
- células precursoras: capazes de responder a fatores
de crescimento com aumento da produção seletiva de
uma ou outra linhagem, de acordo com a necessidade
 Estroma da Medula Óssea
• Células-Tronco: São capazes de circular no
organismo
• Podem ser encontradas em pequeno número
no sangue periférico
• Para sair da Medula: as células devem
atravessar o endotélio vascular
• G-CSF: auxilia no processo de mobilização das
células-tronco no sangue-periférico
 Estroma da Medula Óssea
• Medula Óssea: constitui-se em ambiente
adequado para sobrevida, autorenovação e
formação de células progenitoras
diferenciadas
 Estroma da Medula Óssea
• Microambiente: células do estroma e uma rede
microvascular
- Células do Estroma: Adipócitos, Fibroblastos,
Células Endoteliais e Macrófagos
- Secretam: colágeno, glicoproteínas
(fibronectina e trombospondina) e
glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados
condroitínicos) para formar uma matriz
extracelular; secretam também fatores de
crescimento necessários à sobrevivência da célula-
tronco
Estroma da Medula Óssea

Hoffbrand – Fundamentos em Hematologia (6ª Edi

 Estroma da Medula Óssea
• Células-Tronco Mesenquimais: CRÍTICAS NA
FORMAÇÃO DO ESTROMA
• Junto com os osteoblastos formam nichos e
fornecem os fatores de crescimento,
moléculas de adesão e citocinas que dão
suporte à células-tronco
• EXEMPLO: Proteína que permeia as células
estromais liga-se ao receptor NOTCH1 nas
células tronco – envolvimento no ciclo celular
 Estroma da Medula Óssea
• Viabilidade das Células-Tronco: garantida por
meio de um conjunto de interações críticas e
produção de estroma
- Fator de Células-Tronco (SCF)
- Proteínas Permeantes Estromais
- Seus respectivos Receptores KIT e NOTCH,
expressos nas células-tronco
Regulação da Hematopoese
 Fatores de Crescimento
Hematopoéticos
• Hormônios glicoproteicos
• Regulam a proliferação, diferenciação,
maturação, apoptose das células progenitoras
• Função das células sanguíneas maduras
• Atuam: - localmente (contato célula a célula)
- podem circular pelo plasma
- podem ligar-se à matrix extracelular
(nichos) aos quais aderem as células-tronco e as
progenitoras
Hoffbrand – Fundamentos em Hematologia (6ª Ed
 Fatores de Crescimento
Hematopoéticos

AGEM EM DIFERENTES ETAPAS

DA HEMATOPOESE
 Fatores de Crescimento
Hematopoéticos
• Principal Fonte:
✓ Células do Estroma

✓ Eritropoetina – 90% da produção

feitas nos rins

✓ Trombopoetina – Sintetizada
principalmente no fígado
 Fatores de Crescimento
Hematopoéticos
• Aspectos importantes:
- Podem agir sinergicamente no estímulo a
proliferação ou diferenciação de uma célula em
particular
- a ação de um fator pode ser um estímulo a
produção de outro fator ou de um receptor de
fator
 Fatores de Crescimento
Hematopoéticos

AUMENTO DA PRODUÇÃO
• Infecção ou inflamação
como estímulos para a
produção hematopoiética
• Liberação de IL-1 e TNF
 Fatores de Crescimento
Hematopoéticos

DIMINUIÇÃO DA PRODUÇÃO
• TGF-beta e IFN-gama
• Podem exercer efeito
negativo na hematopoese
• Desempenho de anemia Medula Normal
aplástica

Medula aplásica
Ciclo Celular
 Ciclo Celular

• Processo complexo
• Intervalo entre uma geração celular e outra
(um ciclo mitose-mitose)
• Chave da hematopoese
• Desregulação da proliferação – pode promover o
desenvolvimento de neoplasias malignas
• Princípios básicos comuns a todos
• Duração do ciclo celular: varia de tecido para
tecido
 Ciclo Celular

• Duração do ciclo celular: varia de tecido para

tecido e em diferentes épocas do desenvolvimento
- revestimento da parede interna do intestino pode
se dividir ao longo da vida
- uma célula do cérebro pode não se dividir mais
após o nascimento
- embrião e feto – mitoses rápidas
- ao nascer – taxa mitótica diminui muito
 Ciclo Celular
Como é garantido que os eventos do ciclo celular ocorram
na ordem correta?

uma célula não pode começar a se dividir até que

seu DNA tenha sido replicado, e corretamente

Controlado por sinais químicos de fora e de dentro da célula

que
Induzem a proliferação celular (controle positivo)

Sinais externos: hormônios (agem à distância) e fatores de

crescimento (agem mais localmente)
Sinais internos: duas classes de proteínas – ciclinas e quinases
dependente de ciclinas (CDKs)
 Ciclo Celular

• Ciclo Celular:
Cdk – quinases dependente de ciclinas
Ciclinas
- Controlam o ciclo celular em dois
checkpoints
- coordenam o processo de divisão no fim das
fases G1 e G2
 Apoptose
• Apoptose (morte celular programada)
- Processo regulado de morte celular
fisiológica
- Células destinadas à morte ativam enzimas
intracelulares que degradam seu próprio DNA e
proteínas citoplasmáticas
- Processo importante de MANUTENÇÃO DA
HOMESTASIA TECIDUAL na hematopoese e no
desenvolvimento de linfócitos
 Apoptose
- Morfologia: encolhimendo celular,
condensação da cromatina nuclear,
fragmentação do núcleo e quebra de DNA em
sítios internucleossômicos
 Apoptose

Cerca de 50 – 70 bilhões de células morrem todos os

dias por apoptose em média em um adulto. Em
crianças entre os 8 – 14 anos cerca de 30 – 40
bilhões de células morrem em um dia

(Karam, Jose A. – 2009)

 Apoptose
Resulta da ação de Caspases (cisteína- proteases
intracelulares)
✓ ativadas depois da clivagem
✓ levam à digestão de DNA por endonuclease e
desintegração do esqueleto celular
✓ duas vias principais:
-sinalização por meio de proteínas de membrana
(FAS ou receptor de TNF)
-liberação do citocromo c das mitocôndrias (p53
papel importante nessa via)
P53 regulada por MDM2
 Apoptose
Depois da morte:
- células apoptóticas expõe moléculas
- ingestão por macrófagos
 Apoptose
Moléculas pró apoptóticas versus anti apoptóticas

Favorecem a apoptose

Ex.: BAX Protege contra a apoptose

Ex.: BCL2
 Apoptose
Moléculas pró apoptóticas versus anti apoptóticas

Relação Intracelular de BAX e BCL2:

- determina a suscetibilidade relativa das células à

apoptose
(ex.: Determina a sobrevida de plaquetas)

- pode agir pela regulação da liberação de citocromo c

pelas mitocôndrias
 Apoptose: Função na Doença

APOPTOSE EXACERBADA: Atrofia Tecidual

Doenças neurogenerativas
etc

APOPTOSE DIMINUÍDA: Hiperplasia

Câncer
etc
 Apoptose
Muitas alterações genéticas associadas a doenças
malignas diminuem o índice de apoptose e
prolongam a sobrevida celular

- Linfoma Folicular
t(14;18) - Translocação do gene da BCL-2
para o lócus da cadeia pesada de imunoglobulina.
A superexpressão da proteína BCL-2 torna
as células B malignas menos suscetíveis à apoptose
 Apoptose
• Doenças hematopoéticas malignas:

Presença de translocações t(9;22), t(1;14),

t(15;17)
Mutações na p53 e ATM: podem ser
inativados

INIBIÇÃO DA APOPTOSE
 Apoptose versus Necrose
Necrose
- Processo patológico e desordenado de morte celular (diferente
da apoptose)
- Causado por fatores que levam à lesão celular irreversível:
hipóxia/isquemia, agente químicos tóxicos ou agentes biológicos
que causem dano direto ou desencadeiem resposta imunológica
danosa, como fungos, bactérias e vírus
- Ocorre a perda de integridade da membrana plasmática, em
geral há um infiltrado inflamatório em resposta à liberação dos
conteúdos celulares, células ficam tumeficadas.
 Moléculas de Adesão
• Família de moléculas de glicoproteína
• Medeiam a ligação de células precursoras da
medula, leucócitos e plaquetas a vários componentes
da matriz extracelular, ao endotélio, a outras
superfícies e umas às outras.
• Moléculas de adesão na superfície de leucócitos:
RECEPTORES
• RECEPTORES interagem com moléculas (LIGANTES)
na superfície de células-alvo potenciais
 Moléculas de Adesão
• Três famílias principais:
- Superfamília de Imunoglobulinas
- Selectinas
- Integrinas
 Moléculas de Adesão
- Superfamília de Imunoglobulinas
Inclui receptores que reagem com antígenos
(receptores de células T e imunoglobulinas) e
moléculas superficiais de adesão independente
de antígenos
 Moléculas de Adesão
- Selectinas
Envolvidas principalmente na adesão de
leucócitos e plaquetas ao endotélio na inflamação e
coagulação

- Integrinas
Envolvidas na adesão celular à matriz
extracelular, por exemplo, ao colágeno na
cicatrização de feridas e na adesão de leucócitos e
plaquetas
 Moléculas de Adesão
Importantes:
- no desenvolvimento e na manutenção das
respostas inflamatória e imunológica
- nas interações de plaquetas e leucócitos com
a parede dos vasos
 Moléculas de Adesão
- Fatores extracelulares e intracelulares podem
modificar a expressão das moléculas de adesão

- Essa alteração pode ser quantitativa ou

funcional
 Moléculas de Adesão
Padrão de Pode determinar
expressão de seu modo de
moléculas de disseminação e sua
adesão em células localização tecidual
tumorais Ex.: padrão de
metástases de células
carcinomatosas e de
células de linfoma em
padrão folicular ou
difuso
RESUMO
 RESUMO
- A hematopoese (formação das células sanguíneas) origina-
se de células-tronco pluripotentes na medula óssea

- Células-tronco dão origem a células progenitoras que, após

divisão e diferenciação, forma eritrócitos, granulócitos,
monócitos, plaquetas e linfócitos

- O tecido hematopoético ocupa cerca de 50% do espaço

medular na medula óssea normal do adulto.
 RESUMO
- A hematopoese no adulto é confinada ao esqueleto centro;
em lactentes e crianças jovens, o tecido hematopoético
estende-se pelos ossos longos dos membros superiores e
inferiores

- Células-tronco residem em nichos formados por células do

estroma e, em pequeno número, circulam no sangue

- Fatores de crescimento ligam-se a receptores celulares

específicos e produzem uma cascata de eventos de
fosforilação no núcleo celular
 RESUMO
- Fatores de transcrição conduzem a mensagem aos genes que
devem ser ativados para estimular divisão celular,
diferenciação, atividade funcional ou suprimir apoptose

- Fatores de transcrição são moléculas que se ligam ao DNA e

controlam a transcrição de genes específicos ou de famílias de
genes

- Apoptose é um processo fisiológico de morte celular

decorrente da ativação de caspases. A relação intracelular
entre proteínas pró-apoptóticas e antiapoptóticas determina
a suscetibilidade da células à apoptose
 RESUMO
- Moléculas de adesão são uma ampla família de glicoproteínas
que medeiam o acoplamento de precursores mielóides,
leucócitos maduros e plaquetas à matriz extracelular, ao
endotélio – e uns aos outros.
OBRIGADA!