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Legislao Farmacutica Compilada

Decreto-Lei n. 176/2006, de 30 de Agosto

Decreto-Lei n. 176/2006, de 30 de Agosto Estatuto do Medicamento


1 - O presente decreto-lei marca uma profunda mudana no sector do medicamento, designadamente nas reas do fabrico, controlo da qualidade, segurana e eficcia, introduo no mercado e comercializao dos medicamentos para uso humano. Na disciplina jurdica dos medicamentos de uso humano desempenhou um papel fundamental o Decreto-Lei n. 72/91, de 8 de Fevereiro, que deu coerncia dogmtica e sistemtica a um sector at ento regido por um conjunto disperso de normas. Contudo, o incessante progresso tcnico e cientfico, os novos problemas, as novas prioridades polticas e a necessidade de adaptar a legislao nacional aos comandos emanados dos rgos competentes da Comunidade Europeia conduziu outra vez a uma fragmentao excessiva da legislao aplicvel aos medicamentos para uso humano. O presente decreto-lei procede, deste modo, transposio da legislao comunitria e reviso, em conformidade, da legislao vigente. 2 - A legislao at agora dispersa reunida num nico texto legal, respeitando-se, no entanto, a autonomia e especialidade de certas matrias, que se mantiveram fora do mbito de aplicao do presente decreto-lei. Algumas, alis, constituem j instrumentos legislativos com os quais o presente decreto-lei ter de interagir, designadamente com a Lei dos Ensaios Clnicos e com os diplomas dos regimes de preos e comparticipaes do Estado no preo dos medicamentos. 3 - Neste Estatuto h aspectos que merecem ser sublinhados pelo que tm de inovador. Um destaque especial merece a matria relativa aos procedimentos de autorizao de introduo no mercado, crescentemente variados. Aos procedimentos nacional, de reconhecimento mtuo e centralizado, j hoje previstos na legislao nacional e comunitria, aditado agora o procedimento descentralizado, que permite a uma empresa efectuar, em vrios Estados membros e em simultneo, um pedido de autorizao de introduo no mercado. 4 - O regime da renovao das autorizaes de introduo no mercado profundamente alterado. Com efeito, at presente data as autorizaes de introduo no mercado de medicamentos para uso humano eram obrigatoriamente renovveis de cinco em cinco anos mas, de agora em diante, passa a vigorar o princpio da renovao nica e por perodo ilimitado, salvo se razes de farmacovigilncia impuserem soluo diferente. 5 - No que se refere a outras formas de introduo e comercializao no mercado de medicamentos, o presente decreto-lei actua em vrios sentidos. Pela primeira vez, a legislao nacional ocupa-se de institutos h muito consagrados na jurisprudncia dos tribunais comunitrios e, crescentemente, na legislao de vrios Estados membros da Comunidade Europeia, como o caso do instituto das importaes paralelas de medicamentos. So ainda agilizados e corrigidos alguns aspectos de procedimentos especiais de autorizao, como os relativos utilizao especial de medicamentos ou da sua aquisio directa. Paralelamente, em cumprimento de uma obrigao comunitria, introduz-se um novo procedimento, a autorizao excepcional, que permitir dotar o mercado nacional de oferta de medicamentos no comercializados entre ns nem objecto de pedidos de autorizao de introduo no mercado ao abrigo dos procedimentos tradicionais. Estas medidas visam permitir uma maior oferta e concorrncia, no mercado nacional, no que concerne aos medicamentos, sem prejuzo da necessidade de assegurar o respeito pela sade pblica e pelos interesses dos consumidores. 6 - Entre as matrias reguladas pelo presente Estatuto do Medicamento, cumpre destacar algumas que, pela novidade ou releitura, se consideram mais importantes. Salienta-se, a este propsito, a reformulao de alguns institutos particularmente relevantes na ptica do consumidor. o caso da rotulagem e do folheto informativo, que alvo de uma preocupao especial que se consubstancia na garantia do fornecimento de uma informao correcta e compreensvel ao pblico, especialmente tratando-se de medicamentos que interfiram com a capacidade de conduo de veculos. tambm o caso da publicidade dos medicamentos. O presente decreto-lei aperfeioa o regime at hoje constante do Decreto-Lei n. 100/94, de 19 de Abril. Neste particular, foi considerada especialmente a necessidade de assegurar o pleno respeito pelo direito sade, conjugado com a proteco constitucional dos consumidores, no quadro dos valores constitucionalmente protegidos e tambm acolhidos no plano da ordem jurdica e jurisdicional da Unio Europeia. Particular destaque merece, tambm, a inovao relativa prescrio de medicamentos que, gradualmente, passar a ser feita por via electrnica. Uma das vantagens deste mecanismo consiste no facto de todos os medicamentos serem prescritos com a indicao da denominao comum da substncia activa. 7 - O objectivo de consolidao num diploma principal de um conjunto muito significativo de diplomas e matrias at hoje reguladas em legislao avulsa ainda acompanhado de outro objectivo j assinalado, que o de proceder a uma transposio coerente e sistemtica das mais recentes directivas emanadas pelos rgos competentes da Comunidade Europeia.

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Deste modo, partindo da codificao operada pela Directiva n. 2001/83/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um cdigo comunitrio relativamente aos medicamentos para uso humano, foi tido em conta o processo de reviso da legislao farmacutica comunitria, que culminou na recente adopo da Directiva n. 2004/27/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Maro de 2004. 8 - Procurou ainda dotar-se o Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento (INFARMED), no plano interno, de competncias e mecanismos que permitam uma aco mais eficaz, designadamente na fiscalizao do respeito pela legislao nacional e no aconselhamento cientfico da indstria nacional, no plano externo, reforando os instrumentos de cooperao com organizaes e organismos internacionais, em especial no quadro europeu. 9 - Tem igualmente o Governo a conscincia de que a implementao deste decreto-lei exige, para a sua plena aplicao, uma importante aco por parte dos agentes econmicos no mercado. Mas tambm certo que a sua execuo exige da Administrao Pblica que tutela o sector um grande esforo de readaptao em ordem ao cumprimento das exigncias dele decorrentes. 10 - Finalmente, mas no menos relevante, este decreto-lei regulamenta igualmente a base XXI da Lei de Bases da Sade, a qual remete a actividade farmacutica para legislao especial, submetendo-a disciplina e fiscalizao dos ministrios competentes de forma a garantir a defesa e a proteco da sade, a satisfao das necessidades da populao e a racionalizao do consumo de medicamentos. Foi promovida a audio do Conselho Nacional do Consumo. O INFARMED participou na elaborao das normas constantes do presente decreto-lei. Foram ouvidas, a ttulo facultativo, a Ordem dos Mdicos, a Ordem dos Farmacuticos, Ordem dos Mdicos Dentistas, a Associao Nacional das Farmcias, a Associao de Farmcias de Portugal, a Associao Portuguesa da Indstria Farmacutica, o Instituto Nacional da Propriedade Industrial, a Associao Portuguesa de Empresas de Distribuio, a Agncia Portuguesa para o Investimento, a Associao Portuguesa das Empresas Qumicas, a Associao dos Cegos e Amblopes de Portugal, a Associao Portuguesa de Alimentao Racional e Diettica, a Associao Portuguesa das Empresas de Dispositivos Mdicos, a Associao Portuguesa de Genricos, a Associao Portuguesa das Empresas de Publicidade e Comunicao, a Plataforma Sade em Dilogo e outras associaes representativas do sector. Foi ouvida a Comisso Nacional de Proteco de Dados. Assim: No desenvolvimento do regime jurdico estabelecido pela Lei n. 48/90, de 24 de Agosto, nos termos da alnea c) do n. 1 do artigo 198., o Governo decreta o seguinte:

CAPTULO I Disposies Gerais SECO I Objecto, mbito e definies Artigo 1. Objecto 1 - O presente decreto-lei estabelece o regime jurdico a que obedece a autorizao de introduo no mercado e suas alteraes, o fabrico, a importao, a exportao, a comercializao, a rotulagem e informao, a publicidade, a farmacovigilncia e a utilizao dos medicamentos para uso humano e respectiva inspeco, incluindo, designadamente, os medicamentos homeopticos, os medicamentos radiofarmacuticos e os medicamentos tradicionais base de plantas. 2 - O presente decreto-lei transpe: a) A Directiva n. 2001/83/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um cdigo comunitrio relativo aos medicamentos para uso humano, adiante designada por Directiva n. 2001/83;

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b) O artigo 31. da Directiva n. 2002/98/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27 de Janeiro de 2003, que estabelece normas de qualidade e segurana em relao colheita, anlise, processamento, armazenamento e distribuio de sangue humano e de componentes sanguneos e que altera a Directiva n. 2001/83; c) A Directiva n. 2003/63/CE, da Comisso, de 25 de Junho de 2003, que altera a Directiva n. 2001/83/CE; d) A Directiva n. 2003/94/CE, da Comisso, de 8 de Outubro de 2003, que estabelece princpios e directrizes das boas prticas de fabrico de medicamentos para uso humano e de medicamentos experimentais para uso humano; e) A Directiva n. 2004/24/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Maro de 2004, que altera, em relao aos medicamentos tradicionais base de plantas, a Directiva n. 2001/83/CE; f) A Directiva n. 2004/27/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Maro de 2004, que alterou a Directiva n. 2001/83/CE. 3 - Os anexos ao presente decreto-lei fazem dele parte integrante. Artigo 2. mbito de aplicao 1 - Sem prejuzo do disposto em legislao especial e nos nmeros seguintes, o presente decreto-lei aplica-se aos medicamentos preparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processo industrial. 2 - Excluem-se do mbito de aplicao do presente decreto-lei: a) Os produtos intermdios destinados a transformao posterior por um fabricante autorizado, salvo o disposto no n. 4; b) Os medicamentos manipulados, designadamente na forma de preparados oficinais ou de frmulas magistrais; c) Os medicamentos experimentais, salvo disposio em contrrio; d) Os radionclidos utilizados sob a forma de fontes seladas; e) O sangue total, o plasma e as clulas sanguneas de origem humana, excepo do plasma e das clulas estaminais hematopoiticas que sejam utilizadas em terapia celular, em cuja produo intervenha um processo industrial. 3 - O presente decreto-lei no prejudica a aplicao: a) Da legislao relativa proteco contra radiaes de pessoas sujeitas a exames ou tratamento mdicos ou relativa proteco da sade contra o perigo de radiaes ionizantes; b) Do acordo europeu relativo ao intercmbio de substncias teraputicas de origem humana, enquanto vincular a Comunidade Europeia e o Estado portugus;

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c) Do disposto na lei relativamente comercializao, dispensa ou utilizao de medicamentos contraceptivos ou abortivos, sem prejuzo da obrigao de comunicao Comisso Europeia; d) Do regime previsto na legislao comunitria aplicvel aos medicamentos cuja autorizao de introduo no mercado compete a rgos da Comunidade Europeia. 4 - Aos produtos intermdios e aos medicamentos exclusivamente destinados a exportao aplicvel o disposto nos artigos 55. a 76. Artigo 3. Definies 1 - Para efeitos do disposto no presente decreto-lei, entende-se por: a) Abuso de medicamentos, a utilizao intencional e excessiva, persistente ou espordica, de medicamentos, associada a consequncias fsicas ou psicolgicas lesivas; Acondicionamento primrio, recipiente ou qualquer outra forma de acondicionamento que esteja em contacto directo com o medicamento; Acondicionamento secundrio, embalagem acondicionamento primrio colocado; exterior em que o

b) c) d)

Agncia, a Agncia Europeia de Medicamentos, instituda pelo Regulamento (CE) n. 726/2004, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Maro de 2004; Alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado, a alterao dos termos em que uma autorizao de introduo no mercado de um medicamento foi concedida, desde que no seja qualificvel como extenso; Alterao menor ou alterao de tipo IA ou alterao de tipo IB, a alterao prevista no anexo III ao presente decreto-lei, desde que respeite as condies a previstas; Alterao maior ou alterao de tipo II, a alterao que no possa ser qualificada como alterao menor ou como extenso; Avaliao benefcio-risco, a avaliao dos efeitos teraputicos positivos de um medicamento face aos riscos no que toca sade dos doentes ou sade pblica e relacionados com a segurana, qualidade e eficcia do mesmo; Apresentao, dimenso da embalagem tendo em conta o nmero de unidades; Boas prticas de fabrico, a componente da garantia da qualidade destinada a assegurar que os produtos sejam consistentemente produzidos e controlados de acordo com normas de qualidade adequadas utilizao prevista; Comercializao efectiva, disponibilizao de medicamentos em locais de dispensa ao pblico, em quantidade suficiente para abastecer o mercado nacional durante um perodo de tempo contnuo no inferior a um ano;

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g) h)

i) j)

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m)

Denominao comum, designao comum internacional recomendada pela Organizao Mundial de Sade para substncias activas de medicamentos (DCI), de acordo com regras definidas e que no pode ser objecto de registo de marca ou de nome, ou, na falta desta, a designao comum habitual ou nome genrico de uma substncia activa de um medicamento, nos termos adaptados a Portugal ou definidos periodicamente pela autoridade nacional reguladora do sector do medicamento, o Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento, adiante designado por INFARMED; Distribuio por grosso, actividade de abastecimento, posse, armazenagem ou fornecimento de medicamentos destinados transformao, revenda ou utilizao em servios mdicos, unidades de sade e farmcias, excluindo o fornecimento ao pblico; Dosagem, teor de substncia activa, expresso em quantidade por unidade de administrao ou por unidade de volume ou de peso, segundo a sua apresentao; Estado membro, Estado membro da Comunidade Europeia e, se cumpridas as exigncias previstas em tratado internacional, outros Estados Parte no Acordo do Espao Econmico Europeu ou em acordo equiparado; Estudo de segurana ps-autorizao, um estudo farmacoepidemiolgico ou um ensaio clnico efectuado em conformidade com os termos da autorizao, destinado a identificar ou quantificar um risco de segurana associado a um medicamento autorizado; Estojo ou kit, qualquer preparado destinado a ser reconstitudo ou combinado com radionclidos no medicamento radiofarmacutico final, nomeadamente antes da sua administrao; Excipiente, qualquer matria-prima que, includa nas formas farmacuticas, se junte s substncias activas ou suas associaes para servir-lhes de veculo, possibilitar a sua preparao ou estabilidade, modificar as suas propriedades organolpticas ou determinar as propriedades fsico-qumicas do medicamento e a sua biodisponibilidade; Extenso, a alterao de valor equivalente a uma nova autorizao, nos casos previstos no anexo IV ao presente decreto-lei, que pressupe a apresentao de um novo pedido de autorizao; Folheto informativo, informao escrita que se destina ao utilizador e que acompanha o medicamento; Forma farmacutica, estado final que as substncias activas ou excipientes apresentam depois de submetidas s operaes farmacuticas necessrias,a fim de facilitar a sua administrao e obter o maior efeito teraputico desejado; Frmula magistral, qualquer medicamento preparado numa farmcia de oficina ou servio farmacutico hospitalar, segundo uma receita mdica e destinado a um doente determinado; Gases medicinais, os gases ou a mistura de gases, liquefeitos ou no, destinados a entrar em contacto directo com o organismo humano e que

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desenvolvam uma actividade apropriada a um medicamento, designadamente pela sua utilizao em terapias de inalao, anestesia, diagnstico in vivo ou para conservar ou transportar rgos, tecidos ou clulas destinados a transplantes, sempre que estejam em contacto com estes; aa) Garantia da qualidade farmacutica, todo o conjunto de medidas organizadas destinadas a garantir que os medicamentos e os medicamentos experimentais tenham a qualidade necessria para a utilizao prevista; Gerador, qualquer sistema que contenha um radionclido genitor determinado a partir do qual se produz um radionclido de filiao, obtido por eluio ou por outro mtodo e utilizao num radiofrmaco; Importador paralelo, a pessoa singular ou colectiva que, no sendo titular de autorizao de introduo no mercado portugus de um medicamento considerado, seja titular de uma autorizao de importao paralela (IP) de um medicamento idntico ou essencialmente similar legalmente comercializado num Estado membro; Matria-prima, qualquer substncia, activa ou no, e qualquer que seja a sua origem, empregue na produo de um medicamento, quer permanea inaltervel quer se modifique ou desaparea no decurso do processo; Medicamento, toda a substncia ou associao de substncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenas em seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser humano com vista a estabelecer um diagnstico mdico ou, exercendo uma aco farmacolgica, imunolgica ou metablica, a restaurar, corrigir ou modificar funes fisiolgicas; Medicamento base de plantas, qualquer medicamento que tenha exclusivamente como substncias activas uma ou mais substncias derivadas de plantas, uma ou mais preparaes base de plantas ou uma ou mais substncias derivadas de plantas em associao com uma ou mais preparaes base de plantas; Medicamento considerado, medicamento objecto de autorizao de introduo no mercado vlida em Portugal com a mesma composio quantitativa e qualitativa em substncias activas, a mesma forma farmacutica e as mesmas indicaes teraputicas de um medicamento objecto de importao paralela; Medicamento derivado do sangue ou do plasma humanos, medicamento preparado base de componentes de sangue, nomeadamente a albumina, os concentrados de factores de coagulao e as imunoglobulinas de origem humana; Medicamento de referncia, medicamento que foi autorizado com base em documentao completa, incluindo resultados de ensaios farmacuticos, pr-clnicos e clnicos; Medicamento equivalente, o medicamento tradicional base de plantas que se caracteriza por possuir as mesmas substncias activas, independentemente dos excipientes utilizados, uma finalidade pretendida idntica, uma dosagem e posologia equivalentes e uma via de

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administrao idntica do medicamento tradicional base de plantas a que o pedido se refere; ll) Medicamento essencialmente similar, o medicamento com a mesma composio qualitativa e quantitativa em substncias activas, sob a mesma forma farmacutica e para o qual, sempre que necessrio, foi demonstrada bioequivalncia com o medicamento de referncia, com base em estudos de biodisponibilidade apropriados;

mm) Medicamento experimental, a forma farmacutica de uma substncia activa ou placebo, testada ou utilizada como referncia num ensaio clnico, incluindo os medicamentos cuja introduo no mercado haja sido autorizada mas que sejam utilizados ou preparados, quanto forma farmacutica ou acondicionamento, de modo diverso da forma autorizada, ou sejam utilizados para uma indicao no autorizada ou destinados a obter mais informaes sobre a forma autorizada; nn) Medicamento genrico, medicamento com a mesma composio qualitativa e quantitativa em substncias activas, a mesma forma farmacutica e cuja bioequivalncia com o medicamento de referncia haja sido demonstrada por estudos de biodisponibilidade apropriados; Medicamento homeoptico, medicamento obtido a partir de substncias denominadas stocks ou matrias-primas homeopticas, de acordo com um processo de fabrico descrito na farmacopeia europeia ou, na sua falta, em farmacopeia utilizada de modo oficial num Estado membro, e que pode conter vrios princpios; Medicamento imunolgico, vacinas, toxinas e soros, incluindo, nomeadamente, qualquer produto administrado para produzir uma imunidade activa ou passiva especfica, bem como qualquer produto destinado a diagnosticar, induzir ou reduzir uma hipersensibilidade especfica na resposta imunolgica a um agente alergeno; Medicamento rfo, qualquer medicamento que, ao abrigo do Regulamento (CE) n. 141/2000, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de Dezembro de 1999, seja designado como tal; Medicamento radiofarmacutico, qualquer medicamento que, quando pronto para ser utilizado, contenha um ou vrios radionclidos ou istopos radioactivos destinados a diagnstico ou a utilizao teraputica; Medicamento tradicional base de plantas, qualquer medicamento base de plantas que respeite o disposto no artigo 141.; Medida urgente de segurana, uma alterao transitria da informao sobre o medicamento constante da autorizao e que afecte as informaes de segurana contidas no resumo das caractersticas do medicamento, nomeadamente indicaes, posologia, contra-indicaes, advertncias e reaces adversas, em virtude de novos dados relacionados com a segurana da utilizao do medicamento; Nome do medicamento, designao do medicamento, a qual pode ser constituda por uma marca insusceptvel de confuso com a denominao comum, pela denominao comum acompanhada de uma marca ou pelo nome do requerente ou do titular da autorizao, contanto que no

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rr)

ss) tt)

uu)

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estabelea qualquer equvoco com as propriedades teraputicas e a natureza do medicamento; vv) xx) zz) Ocultao, dissimulao deliberada da identidade de um medicamento experimental, de acordo com as instrues do promotor; Precursor, qualquer outro radionclido usado para a marcao radioactiva de uma outra substncia antes da sua administrao; Pessoa qualificada, o director tcnico ou o tcnico qualificado que, em relao ao titular da autorizao de fabrico ou de importao, assume as responsabilidades previstas na presente lei e na lei dos ensaios clnicos; Preparaes base de plantas, preparaes obtidas submetendo as substncias derivadas de plantas a tratamentos como a extraco, a destilao, a expresso, o fraccionamento, a purificao, a concentrao ou a fermentao, tais como as substncias derivadas de plantas pulverizadas ou em p, as tinturas, os extractos, os leos essenciais, os sucos espremidos e os exsudados transformados; Preparado oficinal, qualquer medicamento preparado segundo as indicaes compendiais de uma farmacopeia ou de um formulrio oficial, numa farmcia de oficina ou em servios farmacuticos hospitalares, destinado a ser dispensado directamente aos doentes assistidos por essa farmcia ou servio; Profissional de sade, a pessoa legalmente habilitada a prescrever, dispensar ou administrar medicamentos, designadamente, mdicos, mdicos dentistas, mdicos veterinrios, odontologistas ou farmacuticos; Quebra da ocultao, quebra do cdigo de identificao do medicamento ocultado; Reaco adversa, qualquer reaco nociva e involuntria a um medicamento que ocorra com doses geralmente utilizadas no ser humano para profilaxia, diagnstico ou tratamento de doenas ou recuperao, correco ou modificao de funes fisiolgicas; Reaco adversa grave, qualquer reaco adversa que conduza morte, ponha a vida em perigo, requeira a hospitalizao ou o prolongamento da hospitalizao, conduza a incapacidade persistente ou significativa ou envolva uma anomalia congnita; Reaco adversa inesperada, qualquer reaco adversa cuja natureza, gravidade, intensidade ou consequncias sejam incompatveis com os dados constantes do resumo das caractersticas do medicamento; Receita mdica, documento atravs do qual so prescritos, por um mdico ou, nos casos previstos em legislao especial, por um mdico dentista ou por um odontologista, um ou mais medicamentos determinados; Relatrio peridico de segurana, a comunicao peridica e actualizada da informao de segurana disponvel a nvel mundial referente a cada medicamento, acompanhada da avaliao cientfica dos riscos e benefcios do mesmo;

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jjj) lll)

Representante local, pessoa designada pelo titular da autorizao para o representar perante as autoridades pblicas portuguesas; Risco associado, qualquer situao ou circunstncia, relacionada com a qualidade, a segurana ou eficcia de um medicamento, que possa pr em causa a sade dos doentes ou a sade pblica, bem como produzir efeitos indesejveis sobre o ambiente;

mmm) Rotulagem, menes contidas no acondicionamento secundrio ou no acondicionamento primrio; nnn) ooo) Substncia, toda a matria, seja qual for a sua origem, humana, animal, vegetal ou qumica; Substncias derivadas de plantas, quaisquer plantas inteiras, fragmentadas ou cortadas, partes de plantas, algas, fungos e lquenes no transformados, secos ou frescos e alguns exsudados no sujeitos a tratamento especfico, definidas atravs da parte da planta utilizada e da taxonomia botnica, incluindo a espcie, a variedade, se existir, e o autor; Transferncia, a mudana do titular de uma autorizao de um medicamento, desde que no se traduza apenas na mudana do nome do titular, que permanece o mesmo.

ppp)

2 - Em caso de dvida e quando, de acordo com a globalidade das suas caractersticas, um determinado produto possa ser abrangido pela definio de medicamento, nos termos do disposto na alnea ee) do nmero anterior, aplicam-se as disposies do presente decreto-lei. 3 - Para efeitos do disposto na alnea bbb) do n. 1, aceite qualquer farmacopeia ou formulrio reconhecido em Portugal, neles se incluindo as farmacopeias e formulrios oficiais aprovados ou reconhecidos pelo rgo mximo do INFARMED. 4 - As definies constantes do n. 1 devem ser interpretadas luz das directrizes elaboradas pela Comisso da Comunidade Europeia, adiante designada Comisso Europeia e adoptadas por regulamento do INFARMED. SECO II Princpios Gerais Artigo 4. Proteco da sade pblica 1 - As disposies do presente decreto-lei devem ser interpretadas e aplicadas de acordo com o princpio do primado da proteco da sade pblica. 2 - A suspenso, revogao ou alterao de autorizaes ou registos relativos a medicamentos por razes de proteco da sade pblica, bem como outros actos praticados pelo INFARMED com o mesmo objectivo, tm carcter urgente. Artigo 5. Uso racional do medicamento 1 - A utilizao dos medicamentos no mbito do sistema de sade, nomeadamente atravs da prescrio mdica ou da dispensa pelo farmacutico, deve realizar-se no

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respeito pelo princpio do uso racional do medicamento, no interesse dos doentes e da sade pblica, nos termos previstos no presente decreto-lei e na demais legislao aplicvel. 2 - Os profissionais de sade assumem, no mbito das respectivas responsabilidades, um papel fundamental na utilizao racional dos medicamentos e na informao dos doentes e consumidores quanto ao seu papel no uso correcto e adequado dos medicamentos. Artigo 6. Obrigao de fornecimento e dispensa 1 - Os fabricantes, importadores, distribuidores por grosso, farmcias de oficina, servios farmacuticos hospitalares e locais autorizados a vender medicamentos no sujeitos a receita mdica esto obrigados a fornecer, a dispensar ou a vender os medicamentos que lhes sejam solicitados, nas condies previstas no presente decretolei e na demais legislao aplicvel. 2 - Os responsveis pelo fabrico, distribuio, venda e dispensa de medicamentos tm de respeitar o princpio da continuidade do servio comunidade. Artigo 7. Desburocratizao e transparncia 1 - Tendo em vista a desburocratizao, a simplificao e a celeridade dos procedimentos, o INFARMED deve dispensar a realizao de formalidades ou diligncias e a apresentao de documentos que, fundamentadamente, considere desnecessrios, desde que tal no prejudique o disposto em normas imperativas do presente decreto-lei e demais legislao aplicvel. 2 - O INFARMED divulga junto do pblico o seu regulamento interno e o das comisses bem como, relativamente s matrias abrangidas pelo disposto no presente decreto-lei e sem prejuzo do disposto no artigo 188., os pontos da ordem do dia das reunies, um relato das votaes e das decises adoptadas, acompanhados, nestes ltimos casos, de uma exposio dos motivos e das opinies minoritrias. Artigo 8. Denominaes nacionais 1 - A cada substncia activa medicamentosa atribuda, pelo INFARMED, uma denominao comum. 2 - No mbito das suas atribuies, o INFARMED publica as denominaes comuns portuguesas e, no quadro da Farmacopeia Europeia, a lista de termos-padro aplicveis s formas farmacuticas, vias de administrao, acondicionamentos dos medicamentos e suas actualizaes posteriores.

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SECO III Informao do medicamento Artigo 9. Dever de colaborao e informao 1 - Com o objectivo de assegurar a proteco da sade pblica e os demais objectivos do presente decreto-lei, as instituies que exercem funes no mbito do Sistema de Sade fornecem ao INFARMED quaisquer dados ou informaes decorrentes das suas competncias e considerados necessrios boa aplicao das disposies do mesmo decreto-lei. 2 - Os fabricantes, titulares de autorizaes ou registos, distribuidores por grosso e entidades legalmente autorizadas a adquirir directamente ou a dispensar medicamentos ao pblico devem disponibilizar ao INFARMED qualquer informao de que disponham, nos domnios cobertos pelo presente decreto-lei, nos casos e termos previstos em regulamento deste Instituto. Artigo 10. Informao do medicamento A informao relativa a cada medicamento autorizado ou registado, nomeadamente o resumo das caractersticas do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo, deve ser elaborada com o objectivo de garantir a utilizao segura e eficaz dos medicamentos, acompanhar cada apresentao do medicamento e apresentar-se adaptada aos profissionais de sade e ao consumidor, conforme os casos, evitando, designadamente textos e sua formatao, desenhos, cores ou formulaes que possam criar dificuldades na identificao dos medicamentos ou na distino das diferentes dosagens e formas farmacuticas. Artigo 11. Base de dados nacional de medicamentos 1 - O INFARMED assegura a existncia e actualizao de uma base de dados nacional de medicamentos da qual constem todos os medicamentos possuidores de uma autorizao de introduo no mercado vlida em Portugal ou que beneficiem de uma outra autorizao ou registo que, de modo especfico, justifique a sua incluso. 2 - O INFARMED disponibiliza a base de dados ao Sistema de Sade, aos profissionais de sade e ao pblico, em moldes a definir para cada um dos destinatrios, por regulamento do INFARMED, sem prejuzo do disposto no artigo 192. Artigo 12. Agentes autorizados 1 - O INFARMED publica e mantm actualizados, designadamente na sua pgina electrnica, registos nacionais de fabricantes, distribuidores por grosso, farmcias, importadores paralelos e locais de venda de medicamentos no sujeitos a receita mdica. 2 - O INFARMED publica e mantm actualizada, designadamente na sua pgina electrnica, uma lista das pessoas singulares ou colectivas autorizadas a adquirir

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directamente medicamentos, bem como das pessoas que, por fora de legislao especial, se encontrem autorizadas a adquirir, comercializar ou dispensar medicamentos. Artigo 13. Cdigo nacional do medicamento Nos termos a aprovar pelo Ministro da Sade, estabelecido um cdigo nacional do medicamento, de aplicao geral, que facilite a rpida identificao do medicamento, respectiva autenticao e rastreabilidade. CAPTULO II Autorizao de introduo no mercado SECO I Disposies gerais SUBSECO I Procedimento de autorizao Artigo 14. Autorizao 1 - Salvo disposio em contrrio, a comercializao de medicamentos no territrio nacional est sujeita a autorizao do rgo mximo do INFARMED. 2 - Sempre que um medicamento tiver obtido uma autorizao de introduo no mercado, quaisquer dosagens, formas farmacuticas, vias de administrao e apresentaes adicionais, bem como quaisquer alteraes e extenses que venham a ser autorizadas, consideram-se includas na autorizao de introduo no mercado inicialmente concedida. 3 - Todas as autorizaes a que se referem os nmeros anteriores fazem parte da mesma autorizao de introduo no mercado, no conferindo, nomeadamente, direito a qualquer prazo adicional de proteco de dados. 4 - A concesso de uma autorizao no prejudica a responsabilidade, civil ou criminal, do titular da autorizao de introduo no mercado ou do fabricante. Artigo 15. Requerimento 1 - A autorizao concedida a requerimento do interessado, dirigido ao presidente do rgo mximo do INFARMED, do qual conste: a) Nome ou firma e domiclio ou sede, num Estado membro, do requerente e, eventualmente, do fabricante; b) Nmero de identificao atribudo pelo Registo Nacional de Pessoas Colectivas ou nmero fiscal de contribuinte, excepto se o requerente tiver a sua sede, domiclio ou estabelecimento principal noutro Estado membro; c) Nome proposto para o medicamento;

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d) Nmero de volumes que constituem o processo. 2 - O requerimento acompanhado dos seguintes elementos e documentos, em lngua portuguesa: a) Forma farmacutica e composio quantitativa e qualitativa de todos os componentes do medicamento, designadamente substncias activas e excipientes, acompanhada, no caso de existir, da denominao comum, ou, na sua falta, da meno da denominao qumica; b) Indicaes teraputicas, contra-indicaes e reaces adversas; c) Posologia, modo e via de administrao, apresentao e prazo de validade; d) d) Fundamentos que justifiquem a adopo de quaisquer medidas preventivas ou de segurana no que toca ao armazenamento do medicamento, sua administrao aos doentes ou eliminao dos resduos, acompanhadas da indicao dos riscos potenciais para o ambiente resultantes do medicamento; e) Uma ou mais reprodues do projecto de resumo das caractersticas do medicamento, dos acondicionamentos, primrio e secundrio, e do folheto informativo, com as menes previstas no presente decreto-lei, e, quando pertinente, acompanhados dos resultados das avaliaes realizadas em cooperao com grupos-alvo de doentes; f) Cpia da autorizao de fabrico vlida em Portugal e, caso o medicamento no seja fabricado em Portugal, certido comprovativa da titularidade de autorizao de fabrico do medicamento por parte do fabricante, no respectivo pas; g) Dados relativos ao fabrico do medicamento, incluindo a descrio do mtodo de fabrico; h) Descrio dos mtodos de controlo utilizados pelo fabricante; i) Resultado dos ensaios farmacuticos, pr-clnicos e clnicos; j) Descrio pormenorizada do sistema de farmacovigilncia, acompanhada de prova da existncia de um responsvel pela farmacovigilncia e da posse dos meios necessrios para notificar qualquer suspeita de reaco adversa e, quando for caso disso, do sistema de gesto de riscos que o requerente vai aplicar; l) Relatrio de avaliao dos riscos ambientais colocados pelo medicamento, acompanhado, sempre que necessrio, das medidas propostas para a limitao dos riscos; m) Declarao comprovativa de que os ensaios clnicos realizados fora da Comunidade Europeia respeitaram os requisitos ticos exigidos pela legislao relativa aos ensaios clnicos; n) Cpia das autorizaes de introduo no mercado do medicamento noutros Estados membros, bem como das decises de recusa da autorizao, incluindo a respectiva fundamentao; o) Cpia das autorizaes de introduo no mercado do medicamento em pases terceiros, bem como das decises de recusa da autorizao, incluindo a respectiva fundamentao;

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p) Indicao dos Estados membros em que tenha sido apresentado pedido de autorizao de introduo no mercado para o medicamento em questo, incluindo cpias dos resumos de caractersticas dos medicamentos e dos folhetos informativos a propostos ou autorizados; q) Quando aplicvel, cpia de qualquer designao do medicamento como medicamento rfo, nos termos previstos no Regulamento (CE) n. 141/2000, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de Dezembro de 1999, acompanhado de uma cpia do parecer da Agncia; r) Indicao dos elementos em relao aos quais deve ser garantida a confidencialidade, aps a eventual concesso da autorizao, acompanhada da respectiva fundamentao, em cada caso; s) Verso no confidencial dos documentos abrangidos pelo disposto na alnea anterior; t) Comprovativo do pagamento da taxa devida; u) Outros elementos e informaes exigidos no anexo I. 3 - O pedido acompanhado de todas as informaes relevantes para a avaliao do medicamento em questo, independentemente de serem favorveis ao requerente e de todos os elementos respeitantes a qualquer teste ou ensaio farmacutico, pr-clnico ou clnico do medicamento, ainda que incompleto ou interrompido. 4 - Mediante justificao, o requerente pode solicitar o diferimento da apresentao dos resultados das avaliaes referidas na alnea e) ou de resultados de ensaios previstos na alnea i), ambos do n. 2, sendo a data da apresentao definida, sempre que aplicvel, pelo INFARMED. 5 - Os documentos e informaes relativos ao disposto nas alneas h) e i) do n. 2 so acompanhados de resumos pormenorizados, elaborados em conformidade com o disposto no Anexo I, e assinados por peritos que possuam as habilitaes tcnicas e profissionais necessrias, as quais devem constar de um breve currculo, que acompanha os resumos. 6 - Os documentos previstos na segunda parte das alneas n) e o) do n. 2 so apresentados em verso oficial, acompanhados de traduo oficial para a lngua portuguesa, salvo quando esta seja expressamente dispensada pelo INFARMED. 7 - A designao de um representante local no exime o requerente das responsabilidades que para este resultam do presente decreto-lei. Artigo 16. Instruo do processo 1 - O INFARMED verifica, no prazo de dez dias, a regularidade da apresentao do requerimento e, quando for caso disso, dos elementos comprovativos da aplicao do disposto nos artigos 19. a 22., podendo solicitar ao interessado que fornea, no prazo que fixar para o efeito, os elementos e os esclarecimentos que sejam considerados necessrios. 2 - O requerimento que no respeite o disposto no artigo 15. considerado invlido e devolvido ao requerente acompanhado dos fundamentos da invalidao.

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3 - Decorrido o prazo do n. 1 sem que o INFARMED devolva o requerimento ao requerente ou sem que o notifique para fornecer os elementos e os esclarecimentos que sejam considerados necessrios, o pedido considerado vlido. 4 - As informaes transmitidas com o requerimento so permanentemente actualizadas pelo requerente, no que se refere aos dados de segurana do medicamento e no que se refere aos elementos referidos nas alneas n), o) e p) do n. 2 do artigo anterior. 5 - Do processo de autorizao tem de constar um relatrio de avaliao actualizado com as observaes produzidas na apreciao do pedido, em especial as respeitantes aos resultados dos ensaios farmacuticos, pr-clnicos e clnicos do medicamento. 6 - At ao termo do prazo previsto no n. 1 do artigo 23., o INFARMED pode solicitar ao requerente, no prazo que fixar para o efeito, a prestao das informaes e dos esclarecimentos, bem como a transmisso dos documentos, considerados necessrios, sob pena de indeferimento. 7 - Sempre que tome conhecimento de que um pedido de autorizao de introduo no mercado relativo ao mesmo medicamento foi anteriormente apresentado e se encontra em apreciao noutro Estado membro, o INFARMED suspende a instruo do pedido, informando o requerente do procedimento aplicvel, nos termos previstos no presente decreto-lei e na legislao comunitria aplicvel. 8 - A deciso referida no nmero anterior notificada ao requerente da autorizao de introduo no mercado e autoridade competente do Estado membro em causa. 9 - As regras tcnicas relativas instruo do procedimento de autorizao de introduo no mercado de medicamentos, bem como as normas tcnicas a que ficam sujeitos os ensaios pr-clnicos ou clnicos, constam do anexo I. Artigo 17. Controlo laboratorial 1 - O INFARMED pode submeter ou exigir que o requerente submeta ao laboratrio oficial de comprovao da qualidade do Instituto ou a um laboratrio de reconhecida idoneidade, pblico ou privado, o medicamento, as matrias-primas, os produtos intermdios ou outros, designadamente para certificar em ensaio laboratorial a adequao dos elementos referidos na alnea h) do n. 2 do artigo 15.. 2 - Os resultados dos exames devem ser apresentados no prazo fixado pelo INFARMED. Artigo 18. Resumo das caractersticas do medicamento 1 - Para alm de outras exigidas por lei, o resumo das caractersticas do medicamento inclui as seguintes informaes, pela ordem seguinte: a) Nome do medicamento, seguido da dosagem e da forma farmacutica; b) Composio qualitativa e quantitativa em substncias activas e em componentes do excipiente cujo conhecimento seja necessrio para uma

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correcta administrao do medicamento, de acordo com as respectivas denominaes comuns ou qumicas; c) Informaes clnicas: i) Indicaes teraputicas; ii) Posologia e modo de administrao para adultos e, quando aplicvel, para crianas; iii) Contra-indicaes; iv) Advertncias e precaues especiais de utilizao; v) Interaces medicamentosas e outras formas de interaco; vi) Utilizao durante a gravidez e o aleitamento; vii) Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas; viii) Efeitos indesejveis; ix) Sobredosagem, incluindo sintomas, medidas de emergncia e antdotos; d) Propriedades farmacolgicas: i) Propriedades farmacodinmicas; ii) Propriedades farmacocinticas; iii) Dados de segurana pr-clnica; e) Informaes farmacuticas: i) Lista de excipientes; ii) Incompatibilidades graves; iii) Prazo de validade, antes e, se necessrio, aps a primeira abertura do acondicionamento primrio ou a reconstituio do medicamento; iv) Precaues especiais de conservao; v) Natureza e composio do acondicionamento primrio; vi) Precaues especiais para a eliminao dos medicamentos no utilizados ou dos resduos derivados desses medicamentos, caso existam; f) Nome ou firma e domiclio ou sede do titular da autorizao; g) Nmero ou nmeros de autorizao de introduo no mercado do medicamento; h) Data da primeira autorizao ou renovao da autorizao; i) Data da reviso do texto. 2 - O resumo das caractersticas do medicamento aprovado pelo INFARMED e notificado ao requerente, nos termos previstos no n. 2 do artigo 26. 3 - O resumo das caractersticas do medicamento actualizado, em conformidade com a lei, devendo o titular da autorizao de introduo no mercado apresentar os pedidos de alterao adequados, por sua iniciativa ou aps solicitao do INFARMED. 4 - Nos casos abrangidos pelo artigo seguinte, permitida a aprovao de um resumo das caractersticas do medicamento idntico ao do medicamento de referncia,

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sem prejuzo de no ser permitida a divulgao, por qualquer forma, das partes do resumo das caractersticas do medicamento que se refiram s indicaes ou dosagem que ainda se encontrem protegidas por direitos de propriedade industrial na altura da comercializao do medicamento genrico. Artigo 19. Ensaios 1 - Sem prejuzo dos direitos da propriedade industrial, o requerente fica dispensado de apresentar os ensaios pr-clnicos e clnicos previstos na alnea i) do n. 2 do artigo 15. se puder demonstrar que o medicamento um genrico de um medicamento de referncia que tenha sido autorizado num dos Estados membros ou na Comunidade, h pelo menos oito anos. 2 - Quando o medicamento de referncia no tiver sido autorizado em Portugal e o requerente indicar o Estado membro em que o medicamento de referncia est ou foi autorizado, o INFARMED solicita autoridade competente desse Estado membro documento comprovando que o referido medicamento est ou foi autorizado, bem como o fornecimento da composio completa do medicamento e, se necessrio, de demais documentao que considere relevante. 3 - Os medicamentos genricos autorizados ao abrigo do presente artigo s podem ser comercializados, consoante os casos: a) Dez anos aps a autorizao inicial do medicamento de referncia, concedida a nvel nacional ou comunitrio; b) Onze anos aps a autorizao inicial do medicamento de referncia, caso, nos primeiros oito dos dez anos, o titular da autorizao de introduo no mercado do medicamento de referncia tenha obtido uma autorizao para uma ou mais indicaes teraputicas novas que, na avaliao cientfica prvia sua autorizao, se considere trazerem um benefcio clnico significativo face s teraputicas at a existentes. 4 - Para efeito do disposto nos nmeros anteriores, entende-se que: a) Os diferentes sais, steres, ismeros, misturas de ismeros, complexos ou derivados de uma substncia activa so considerados uma mesma substncia activa, a menos que difiram significativamente em propriedades relacionadas com a segurana ou a eficcia, caso em que o requerente tem de fornecer dados suplementares destinados a comprovar a segurana e a eficcia dos vrios sais, steres ou derivados de uma substncia activa autorizada; b) As diferentes formas farmacuticas orais de libertao imediata so consideradas como uma mesma forma farmacutica; c) O requerente pode ser dispensado da obrigao de apresentao de estudos de biodisponibilidade se demonstrar que o medicamento genrico satisfaz os critrios especficos definidos para a matria em directrizes adoptadas pelo INFARMED ou no espao comunitrio. 5 - Os resultados dos ensaios pr-clnicos ou clnicos adequados tm de ser apresentados sempre que um dos seguintes casos se verifique: a) O medicamento no est abrangido pelo disposto no nmero anterior;

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b) A bioequivalncia no pode ser demonstrada atravs de estudos de biodisponibilidade; c) O medicamento apresenta, relativamente ao medicamento de referncia, alteraes da ou das substncias activas, das indicaes teraputicas, da dosagem, da forma farmacutica ou da via de administrao. 6 - Caso um medicamento biolgico similar a um medicamento biolgico de referncia no satisfaa as condies da definio de medicamento genrico, devido, em especial, s diferenas relacionadas com as matrias-primas ou relativas aos processos de fabrico, so apresentados os resultados dos ensaios pr-clnicos ou clnicos adequados e relacionados com essas condies, em termos que correspondam aos critrios pertinentes constantes do Anexo I e das orientaes adoptadas em conexo com os mesmos, e sem prejuzo para a circunstncia de no ser exigvel a apresentao de resultados de outros ensaios constantes do processo do medicamento de referncia. 7 - Para alm do disposto nos n.os 1 a 3, o titular de uma autorizao de introduo no mercado tem direito a um ano de proteco de dados, no cumulativo, quando tiver apresentado um pedido para uma nova indicao teraputica de uma substncia activa bem conhecida e realizado ensaios pr-clnicos ou clnicos significativos relativos nova indicao. 8 - Sem prejuzo do disposto no artigo 102. do Cdigo da Propriedade Industrial, aprovado pelo Decreto-Lei n. 36/2003, de 5 de Maro, a realizao dos estudos e ensaios necessrios aplicao dos n.os1 a 6, e as exigncias prticas da decorrentes, no so contrrias aos direitos relativos a patentes ou a certificados complementares de proteco de medicamentos. Artigo 20. Uso clnico bem estabelecido 1 - Sem prejuzo dos direitos da propriedade industrial, o requerente fica dispensado de apresentar os ensaios pr-clnicos e clnicos previstos na alnea i) do n. 2 do artigo 15. se puder demonstrar que as substncias activas do medicamento tm tido um uso clnico bem estabelecido na Comunidade Europeia h, pelo menos, dez anos, com eficcia reconhecida e um nvel de segurana aceitvel, nos termos das condies previstas no anexo I. 2 - No caso previsto no nmero anterior, os resultados dos ensaios tm de ser substitudos por bibliografia cientfica adequada, devendo o relatrio previsto no n. 5 do artigo 15. justificar o recurso referida bibliografia. Artigo 21. Nova associao fixa Sempre que o medicamento contiver substncias activas presentes em medicamentos autorizados mas que ainda no tenham sido associadas para fins teraputicos, tm de ser fornecidos os resultados dos novos ensaios pr-clnicos ou clnicos relativos associao, mas no as referncias cientficas a cada uma das substncias activas.

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Artigo 22. Consentimento O titular da autorizao pode consentir que a sua documentao farmacutica, prclnica e clnica seja utilizada na avaliao de requerimento de autorizao apresentado relativamente a um medicamento com a mesma composio qualitativa e quantitativa em substncias activas e a mesma forma farmacutica. Artigo 23. Prazos 1 - O INFARMED decide sobre o pedido de autorizao de introduo no mercado de um medicamento no prazo de duzentos e dez dias, contados da data da recepo de um requerimento vlido, em conformidade com o disposto no artigo 15. e no n. 1 do artigo 16. 2 - O prazo previsto no nmero anterior suspende-se sempre que ao requerente seja exigida a correco de deficincias do requerimento previsto no artigo 15., reiniciando-se com a recepo dos elementos em falta. 3 - O INFARMED cria e mantm um registo dos prazos relativos a cada processo, bem como das causas e datas de suspenso ou interrupo dos mesmos. Artigo 24. Autorizao com condies 1 - A autorizao pode ser concedida sob condio de realizao posterior de estudos complementares ou do cumprimento de regras especiais no que toca comunicao de reaces adversas, nos casos e de acordo com o disposto no anexo I. 2 - A aplicao do nmero anterior precedida de audio do requerente, procedendo o INFARMED divulgao adequada e imediata das condies, prazos e datas de execuo. 3 - A autorizao concedida ao abrigo do disposto no presente artigo anualmente reavaliada, devendo o titular requerer a sua reavaliao, devidamente instruda, at noventa dias do termo da autorizao, sob pena de caducidade. Artigo 25. Indeferimento 1 - O requerimento de autorizao de introduo no mercado indeferido sempre que um dos seguintes casos se verifique: a) O requerimento, apesar de validado, no foi apresentado em conformidade com o disposto no artigo 15.; b) O processo no est instrudo de acordo com as disposies do presente decreto-lei ou contm informaes incorrectas ou desactualizadas; c) O medicamento nocivo em condies normais de utilizao; d) O efeito teraputico do medicamento no existe ou foi insuficientemente comprovado pelo requerente; e) O medicamento no tem a composio qualitativa ou quantitativa declarada;

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f) A relao benefcio-risco considerada desfavorvel, nas condies de utilizao propostas; g) O medicamento susceptvel, por qualquer outra razo relevante, de apresentar risco para a sade pblica. 2 - Para determinar se um medicamento preenche as condies previstas nas alneas c) a f) do nmero anterior, o INFARMED tem em conta os dados relevantes, ainda que protegidos. 3 - Para efeitos do disposto no presente artigo, apenas o requerente responsvel pela exactido dos documentos e dos dados que apresente. Artigo 26. Notificao 1 - A deciso sobre o pedido de autorizao notificada ao requerente e divulgada junto do pblico, pelos meios mais adequados, designadamente na pgina electrnica do INFARMED. 2 - No caso de deferimento, o INFARMED envia ao titular da autorizao uma cpia do resumo das caractersticas do medicamento, do contedo da rotulagem e do folheto informativo, nos termos aprovados, bem como o nmero de registo de autorizao de introduo no mercado do medicamento. 3 - No caso de indeferimento ou de imposio de condies ou obrigaes especiais, so igualmente notificados os fundamentos da deciso. 4 - O INFARMED envia Agncia uma cpia da autorizao, juntamente com o resumo das caractersticas do medicamento aprovado. Artigo 27. Validade da autorizao 1 - Sem prejuzo do disposto na lei relativamente comercializao efectiva do medicamento, a autorizao de introduo no mercado vlida por cinco anos, renovvel nos termos previstos no artigo seguinte. 2 - Aps a primeira renovao, a autorizao vlida por tempo indeterminado, salvo se o INFARMED, por razes de farmacovigilncia, exigir a renovao por um perodo adicional de cinco anos. Artigo 28. Renovao da autorizao 1 - Compete ao INFARMED decidir sobre a renovao da autorizao, com base numa reavaliao da relao benefcio-risco. 2 - O pedido de renovao deve ser apresentado pelo respectivo titular at ao centsimo octogsimo dia anterior ao termo da validade da autorizao. 3 - O pedido de renovao: a) acompanhado de uma verso consolidada e actualizada do processo quanto qualidade, segurana e eficcia do medicamento, incluindo todas as alteraes que hajam sido introduzidas desde a concesso inicial da autorizao;

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b) Descreve a situao respeitante aos dados de farmacovigilncia do medicamento; c) Quando for caso disso, acompanhado de documentao complementar actualizada que demonstre a adaptao ao progresso tcnico e cientfico do medicamento anteriormente autorizado. 4 - Conjuntamente com o pedido de renovao, o requerente fornece o projecto de resumo das caractersticas do medicamento, rotulagem e folheto informativo, devidamente actualizados. 5 - A no apresentao do pedido de renovao no prazo fixado, ou o seu indeferimento, implicam a caducidade da autorizao, no termo dos prazos referidos no artigo anterior ou no prazo determinado na deciso. 6 - A deciso de renovao notificada ao requerente, acompanhada do resumo das caractersticas do medicamento, da rotulagem e do folheto informativo aprovados, nos termos de regulamentao adoptada pelo INFARMED. Artigo 29. Obrigaes do titular da autorizao 1 - Alm de outras obrigaes impostas por lei, o titular da autorizao de introduo no mercado: a) Comercializa o medicamento e assume todas as responsabilidades legais pela introduo do medicamento no mercado, no respeito pela lei; b) Atende ao progresso cientfico e tcnico, no que respeita aos processos e mtodos de fabrico e de controlo referidos nas alneas g) e h) do n. 2 do artigo 15.; c) Para fins de comprovao da qualidade do medicamento e sempre que exigido pelo INFARMED, submete a este Instituto ou a um laboratrio, de acordo com o n. 1 do artigo 17., matrias-primas, produtos intermdios e outros componentes no disponveis comercialmente; d) Assegura, no limite das suas responsabilidades, em conjugao com os distribuidores por grosso, o fornecimento adequado e contnuo do medicamento no mercado geogrfico relevante, de forma a satisfazer as necessidades dos doentes e cumprir a obrigao prevista na alnea c) do n. 1 do artigo 100.; e) Notifica imediatamente ao INFARMED qualquer deciso ou aco de suspenso da comercializao ou de retirada de um medicamento do mercado, acompanhada da respectiva fundamentao, se estiver em causa a eficcia do medicamento ou a proteco da sade pblica; f) Mantm o INFARMED permanentemente actualizado, nomeadamente quanto a quaisquer dados relativos qualidade, segurana ou eficcia do medicamento; g) Transmite ao INFARMED, mediante pedido, quaisquer informaes relativas ao medicamento, designadamente os dados relativos ao volume de vendas do medicamento e os dados disponveis sobre o volume de prescries;

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h) Responsabiliza-se pelo respeito das normas que regem a rotulagem, o folheto informativo e a publicidade dos medicamentos de que titular de autorizao ou registo; i) Fornece ao INFARMED quaisquer novas informaes que possam implicar a modificao dos elementos, informaes ou documentos referidos no n. 2 do artigo 15., no n. 1 do artigo 18., nos artigos 19. a 22., no anexo I, ou do relatrio de avaliao apresentado pela Agncia, nomeadamente quaisquer proibies ou restries impostas pela autoridade competente de qualquer Estado; j) Transmite ao INFARMED, sempre que este o solicite, dados de farmacovigilncia ou outros que comprovem que a relao benefcio-risco se mantm favorvel; l) Cumpre as obrigaes em matria de farmacovigilncia e assegura que as mesmas so cumpridas pelo responsvel pela farmacovigilncia; m) Responsabiliza-se pela recolha de medicamentos e participa na sua execuo, nos termos previstos no presente diploma; n) Responde civil, contra-ordenacional e criminalmente pela exactido dos documentos e dados apresentados e pela violao das normas aplicveis. 2 - Para cumprimento do disposto na alnea b) do nmero anterior, o titular requer ao INFARMED autorizao para as alteraes necessrias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado segundo mtodos cientficos e tcnicos geralmente aceites. 3 - No caso previsto na alnea e) do n. 1, o INFARMED transmite a informao Agncia. Artigo 30. Publicao 1 - As decises de autorizao, suspenso, revogao ou as declaraes de caducidade de uma autorizao de introduo no mercado, so publicadas na pgina electrnica do INFARMED. 2 - A publicidade da deciso de suspenso ou de revogao no condio de eficcia da mesma, quando se baseie em razes de sade pblica. 3 - O INFARMED publicita igualmente, designadamente na sua pgina electrnica, as decises de retirada de um pedido de autorizao de introduo no mercado de um medicamento. 4 - Sem prejuzo da regulamentao adoptada pelo INFARMED, este Instituto: a) Coloca disposio do pblico, designadamente na sua pgina electrnica, o relatrio de avaliao referido na alnea seguinte, a autorizao de introduo no mercado e a informao aprovada para cada medicamento; b) Elabora um relatrio de avaliao e tece observaes relativamente aos resultados dos ensaios farmacuticos, pr-clnicos e clnicos do medicamento, devendo o relatrio ser actualizado sempre que surjam novas informaes que sejam consideradas importantes para a avaliao da qualidade, segurana e eficcia do medicamento, e apresentar uma fundamentao autnoma relativamente a cada uma das indicaes requeridas para o medicamento.
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5 - A divulgao junto do pblico do relatrio de avaliao, acompanhado da respectiva fundamentao, feita com supresso de qualquer informao comercial de natureza confidencial. SUBSECO II Alteraes de autorizao concedida Artigo 31. mbito e regime 1 - As alteraes dos termos de uma autorizao concedida ao abrigo do presente decreto-lei dependem de autorizao do INFARMED, nos termos do disposto na presente subseco, que igualmente regula a sua tipologia, pressupostos e respectivo regime procedimental. 2 - As alteraes so implementadas imediatamente aps a autorizao pelo INFARMED, salvo se outra coisa resultar da deciso respectiva, na qual tido em conta o prazo sugerido pelo requerente. 3 - O disposto na presente subseco aplica-se aos pedidos de passagem a medicamento genrico de um medicamento objecto de autorizao de introduo no mercado. 4 - O pedido de alterao de um elemento da rotulagem ou do folheto informativo no relacionado com o resumo das caractersticas do medicamento, instrudo com os respectivos projectos, decidido no prazo de 90 dias, decorrido o qual se considera tacitamente autorizado. Artigo 32. Extenses 1 - As extenses das autorizaes de introduo no mercado de medicamentos abrangidas pelo disposto no anexo IV ficam sujeitas ao disposto na subseco anterior. 2 - As alteraes requeridas ao abrigo de procedimentos comunitrios regem-se pela legislao comunitria aplicvel, sem prejuzo de o INFARMED assegurar, em relao a Portugal, as obrigaes, direitos e prerrogativas resultantes da mesma para as autoridades competentes dos Estados membros. Artigo 33. Classificao das alteraes As alteraes dos termos de uma autorizao de introduo no mercado classificam-se como: a) Menores ou de tipo I, regidas pelo disposto nos artigos 34. e 35.; b) Maiores ou de tipo II, que se regem pelo disposto no artigo 36.; c) Transferncias, que se regem pelo disposto no artigo 37.

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Artigo 34. Alteraes de tipo I 1 - Por cada alterao menor de tipo IA ou de tipo IB, o titular da autorizao de introduo no mercado apresenta ao INFARMED uma notificao, instruda com os seguintes elementos: a) Documentao comprovativa da alterao produzida, incluindo os documentos modificados em virtude da alterao; b) Comprovativo do pagamento das taxas devidas; c) Referncia a outras notificaes apresentadas ou a apresentar relativamente a alteraes do mesmo tipo e da mesma autorizao, salvo no caso previsto no nmero seguinte; d) Verso revista do resumo das caractersticas do medicamento, da rotulagem ou do folheto informativo, se a alterao implicar uma tal reviso. 2 - Se uma alterao menor de tipo IA implicar outras alteraes de tipo IA ou se uma alterao de tipo IB implicar alteraes de tipo IA e ou de tipo IB, estas podem ser includas numa nica notificao, a qual descreve a relao existente entre as vrias alteraes do mesmo tipo efectuadas, sem prejuzo do pagamento das taxas devidas por cada alterao. Artigo 35. Deciso das alteraes de tipo I 1 - A notificao de uma alterao de tipo IA, em conformidade com o disposto no artigo anterior decidida pelo INFARMED no prazo de 14 dias. 2 - Sem prejuzo do disposto nos n.os 5 a 8, presume-se tacitamente concedida a autorizao para a alterao notificada ao abrigo do nmero anterior, se o INFARMED no se pronunciar no prazo previsto. 3 - A notificao de uma alterao de tipo IB, em conformidade com o disposto no artigo anterior, deve ser validada pelo INFARMED no prazo de cinco dias, contados da data da notificao. 4 - As notificaes de alteraes de tipo IB validadas nos termos do nmero anterior consideram-se tacitamente deferidas se, no prazo de 30 dias contados da validao e sem prejuzo do disposto nos nmeros seguintes, o INFARMED no proferir acto expresso de indeferimento devidamente fundamentado, no havendo lugar audincia a que se referem os artigos 100. e seguintes do Cdigo do Procedimento Administrativo, adiante designado por CPA, aprovado pelo Decreto-Lei n. 442/91, de 15 de Novembro, na redaco que lhe foi conferida pelo Decreto-Lei n. 6/96, de 31 de Janeiro. 5 - Em caso de indeferimento, o notificante pode alterar a notificao, de forma a atender aos fundamentos da deciso, aplicando-se, com as devidas adaptaes, o previsto nos n.os 3 e 4, ou apresentar nova notificao. 6 - Se a notificao prevista nos n.os 1 e 3 for apresentada de forma irregular ou no se apresentar devidamente instruda, o INFARMED, no prazo de cinco dias contados da apresentao da mesma, convida o notificante a completar ou corrigir a notificao em prazo que no exceder os cinco dias consecutivos.

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7 - Se, aps a recepo da notificao, devidamente instruda, o INFARMED considerar necessria a prestao de informaes complementares, solicita as mesmas ao notificante, fixando um prazo para o efeito. 8 - Os prazos para deciso ou validao suspendem-se no decurso dos prazos fixados ao abrigo dos n.os 6 e 7. 9 - Consideram-se indeferidos os pedidos de alterao se a notificao no for completada ou corrigida ou se as informaes no forem prestadas, no prazo para o efeito fixado pelo INFARMED. 10 - Os actos praticados pelo INFARMED ao abrigo do presente artigo so comunicados ao notificante. Artigo 36. Alteraes de tipo II 1 - Por cada alterao maior ou de tipo II, o titular da autorizao de introduo no mercado apresenta ao INFARMED um pedido, instrudo com os seguintes elementos: a) Dados e documentos comprovativos previstos para a instruo de um requerimento de autorizao de introduo no mercado; b) Dados justificativos da alterao solicitada; c) Verso revista dos documentos alterados na sequncia do pedido, incluindo, se for caso disso, o resumo das caractersticas do medicamento, a rotulagem ou o folheto informativo, se a alterao implicar uma tal reviso; d) Adendas ou relatrios actualizados, avaliaes crticas ou sumrios realizados por peritos, tendo em conta as alteraes requeridas; e) Referncia a outros pedidos de alterao maior da mesma autorizao j apresentados ou a apresentar, sem prejuzo do disposto no nmero seguinte; f) Comprovativo do pagamento das taxas devidas; g) No caso de alteraes relacionadas com questes de segurana, uma proposta justificada de prazo para a implementao das mesmas. 2 - Se uma alterao maior implicar outras alteraes maiores da mesma autorizao, os vrios pedidos podem ser cumulados, descrevendo-se a relao existente entre as vrias alteraes requeridas, sem prejuzo do pagamento das taxas devidas por cada alterao. 3 - Sem prejuzo do disposto nos nmeros seguintes, o INFARMED decide cada pedido no prazo de sessenta dias, que pode ser prorrogado por mais trinta dias, no caso de modificaes ou alargamento das indicaes teraputicas e caso se justifique. 4 - At deciso, o INFARMED pode ordenar ao requerente a prestao de informaes complementares, em prazo para o efeito fixado, ficando suspensos os prazos de deciso at recepo das informaes solicitadas. 5 - A deciso do INFARMED sobre o pedido de alterao notificada ao requerente, acompanhada, no caso de indeferimento, dos respectivos fundamentos.

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Artigo 37. Transferncia 1 - Os pedidos de transferncia de titular de uma autorizao de introduo no mercado so apresentados ao INFARMED, o qual decide no prazo de 60 dias, contados da data da apresentao de requerimento vlido. 2 - O requerimento apresentado pelo titular da autorizao, instrudo com os seguintes elementos: a) Nome do medicamento a que a transferncia se refere, nmero ou nmeros de registo da autorizao e datas da respectiva concesso; b) Identificao, incluindo sede ou residncia, do titular da autorizao e da pessoa em favor da qual a transferncia deve ser efectuada; c) Proposta comum das pessoas referidas na alnea anterior, relativamente data a partir da qual a transferncia deve produzir efeitos, se autorizada; d) Documento comprovativo de que o processo relativo ao medicamento em questo, devidamente actualizado e completo, foi ou ser colocado disposio da pessoa a favor de quem a transferncia deve ser efectuada; e) Resumo das caractersticas do medicamento, projecto de acondicionamento primrio, de embalagem e de folheto informativo, com os elementos referentes pessoa em favor da qual a transferncia deve ser efectuada; f) Comprovativo do pagamento das taxas devidas; g) Certido, certificado ou outros documentos comprovativos da posse, pela pessoa em favor de quem a transferncia deve ser efectuada, das habilitaes e da competncia e experincia exigidas por lei ao titular de uma autorizao de introduo no mercado; h) Documento que identifique o responsvel pela farmacovigilncia, acompanhado do respectivo curriculum vitae, morada e nmeros de contacto telefnico e electrnico; i) Documento identificando o departamento cientfico responsvel pela informao relativa ao medicamento, acompanhado do currculo do respectivo responsvel, morada e nmeros de contacto telefnico e electrnico. 3 - Os documentos referidos nas alneas c), d), g) a i) do nmero anterior so assinados pelo requerente e pela pessoa em favor de quem se efectua a transferncia. 4 - Em cada requerimento s pode ser solicitada autorizao para uma nica transferncia, a qual deve ser indeferida sempre que ocorra uma das seguintes situaes: a) O requerimento no seja apresentado em conformidade com o disposto nos nmeros anteriores; b) A pessoa em favor da qual a transferncia deva ser efectuada no esteja estabelecida num Estado membro. Artigo 38. Alteraes provisrias por motivos de sade pblica No caso de pandemia relacionada com um vrus, desde que devidamente reconhecida pela Organizao Mundial de Sade, ou no quadro da rede de vigilncia

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epidemiolgica e de controlo das doenas transmissveis na Comunidade Europeia, instituda pela Deciso n. 2119/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 24 de Setembro, o INFARMED pode, a ttulo excepcional e temporrio, tomar uma deciso provisria relativa a um pedido de alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado, sem prejuzo da apresentao de dados completos relativos segurana e eficcia clnicas do medicamento e da aplicao paralela do procedimento previsto no presente decreto-lei. Artigo 39. Medidas urgentes de segurana 1 - Em caso de risco para a sade pblica, o titular de uma autorizao de introduo no mercado adopta as medidas urgentes de segurana, devendo comunic-las imediata e previamente ao INFARMED, para os efeitos previstos no nmero seguinte. 2 - No prazo de vinte e quatro horas aps a comunicao e antes da implementao das medidas pelo titular da autorizao, o INFARMED pode: a) Decidir impedir a adopo das medidas urgentes de segurana; b) Determinar as formas de implementao das medidas urgentes de segurana, em articulao com o titular da autorizao. 3 - O INFARMED pode ainda adoptar, nos termos da lei, as medidas urgentes de segurana ou outras medidas que se mostrem necessrias para a defesa e garantia da sade pblica. 4 - O disposto nos nmeros anteriores no prejudica a obrigao de apresentao, pelo titular da autorizao, no prazo de quinze dias aps o incio da implementao das medidas urgentes de segurana, da notificao prevista nos artigos 34. ou 36., devidamente instruda. 5 - As notificaes previstas nos n.os 1 e 2 so feitas por via electrnica ou por telecpia, em termos a definir pelo INFARMED. SECO II Procedimento de reconhecimento mtuo Artigo 40. Objecto e mbito de aplicao A presente seco aplica-se aos pedidos apresentados perante o INFARMED com vista ao: a) Reconhecimento noutro Estado membro de uma autorizao de introduo no mercado de um medicamento concedida em Portugal; b) Reconhecimento em Portugal de uma autorizao de introduo no mercado de um medicamento concedida noutro Estado membro. Artigo 41. Requerimento e instruo 1 - O requerimento apresentado ao abrigo da presente seco instrudo com os seguintes elementos:

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a) A indicao de que o INFARMED assumir a qualidade de Estado membro de referncia, no caso previsto na alnea a) do artigo anterior, ou a indicao do Estado membro de referncia, responsvel pela elaborao do relatrio de avaliao, no caso previsto na alnea b) do artigo anterior; b) Os documentos e demais elementos previstos nos artigos 15. e 18., bem como, consoante os casos, nos artigos 19. a 22., podendo o INFARMED autorizar que algum ou alguns deles sejam apresentados noutras lnguas, nos termos definidos em regulamento por si adoptado; c) Todos os demais elementos relevantes para a elaborao do relatrio de avaliao previsto no artigo seguinte, sempre que aplicvel. 2 - So correspondentemente aplicveis, com as devidas adaptaes, as disposies pertinentes dos artigos 15. e 16. Artigo 42. Estado membro de referncia 1 - O INFARMED actua na qualidade de Estado membro de referncia quando a primeira autorizao do medicamento objecto do procedimento de reconhecimento mtuo tiver sido concedida em Portugal. 2 - Quando actue na qualidade de Estado membro de referncia, o INFARMED prepara e apresenta o relatrio de avaliao ou, caso este j exista e se mostre necessrio, uma sua verso actualizada, no prazo de noventa dias, contados da data da recepo de um pedido vlido. 3 - O relatrio de avaliao, ou a sua actualizao, transmitido ao requerente e aos restantes Estados membros envolvidos, acompanhado dos projectos de resumo das caractersticas do medicamento, de rotulagem e de folheto informativo. 4 - Caso os restantes Estados membros envolvidos, no prazo de noventa dias contados da notificao prevista no nmero anterior, aprovem os documentos a referidos e notifiquem a aprovao ao INFARMED, este encerra o procedimento e notifica a deciso ao requerente. Artigo 43. Estado membro envolvido 1 - Quando no actue na qualidade de Estado membro de referncia, o INFARMED aprova, no prazo de noventa dias aps a respectiva recepo, o relatrio e os projectos referidos no n. 3 do artigo anterior, elaborados pela autoridade competente do Estado membro de referncia, e comunica o facto ao mesmo Estado, salvo nos casos previstos no artigo seguinte. 2 - Caso o Estado membro de referncia haja constatado e comunicado a existncia de um acordo entre os vrios Estados membros a que o pedido diz respeito, o INFARMED adopta, no prazo de trinta dias e em conformidade com os elementos a que se refere o n. 3 do artigo anterior, a deciso de autorizao. Artigo 44. Parecer desfavorvel 1 - O INFARMED emite, no prazo referido, consoante os casos, no n. 2 do artigo 42. ou no n. 1 do artigo anterior, parecer desfavorvel aprovao dos documentos a

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que se refere o n. 3 do artigo 42., caso considere existir um potencial risco grave para a sade pblica. 2 - O parecer notificado ao Estado membro de referncia, aos restantes Estados membros envolvidos, ao requerente e, quando actue como Estado membro de referncia, ao grupo de coordenao a quem compete examinar questes relativas autorizao de introduo no mercado de um medicamento em dois ou mais Estados membros. Artigo 45. Arbitragem 1 - Pode ser pedida a interveno do Comit dos Medicamentos para Uso Humano da Agncia, (CHMP), sempre que ocorra uma das seguintes situaes: a) Na sequncia do parecer previsto no artigo anterior, o acordo entre os Estados membros envolvidos no for alcanado no seio do grupo de coordenao, no prazo de 60 dias; b) O interesse comunitrio o justifique; c) Se verifique um dos casos previstos no n. 3 do artigo 46. 2 - A interveno do CHMP pode igualmente ser pedida caso os Estados membros adoptem decises divergentes relativamente autorizao, suspenso ou revogao de autorizao relativa a um medicamento, ou antes da adopo de qualquer deciso de alterao dos termos de uma autorizao, nomeadamente por razes de farmacovigilncia. 3 - A interveno do CHMP pode ser requerida pela Comisso Europeia, pelo INFARMED ou pelo requerente ou titular da autorizao de introduo no mercado. 4 - A questo a submeter ao CHMP deve ser claramente definida, devendo o requerente e o titular da autorizao de introduo no mercado, quando no hajam solicitado a interveno do CHMP, ser devidamente informados. 5 - Os Estados membros e o requerente ou o titular da autorizao de introduo no mercado enviam ao CHMP toda a informao disponvel relativamente ao assunto em questo. 6 - As regras de funcionamento e de procedimento aplicveis ao CHMP so as definidas ao abrigo da legislao comunitria aplicvel. Artigo 46. Alterao da autorizao de introduo no mercado 1 - Qualquer pedido de alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado concedida pelo INFARMED ao abrigo da presente seco deve ser apresentado pelo respectivo titular ao mesmo Instituto e s autoridades competentes dos Estados membros em que o medicamento esteja autorizado. 2 - Caso o INFARMED considere necessria, para a proteco da sade pblica, a alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado concedida ao abrigo do disposto na presente seco ou a sua suspenso ou revogao, pode adoptar uma ou ambas as medidas seguintes: a) Submeter imediatamente a questo Agncia, para aplicao dos procedimentos previstos no artigo 45.;
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b) Suspender cautelarmente a autorizao de introduo no mercado e a utilizao do medicamento no territrio nacional, nos casos em que seja necessria uma aco urgente para proteger a sade pblica. 3 - A deciso prevista na alnea b) do nmero anterior, acompanhada da respectiva fundamentao, notificada, o mais tardar at ao termo do primeiro dia til seguinte, Comisso Europeia e aos restantes Estados membros envolvidos. 4 - Aos pedidos de alterao previstos no presente artigo aplica-se o disposto no Regulamento (CE) n. 1084/2003, da Comisso, de 3 de Junho de 2003. SECO III Procedimento descentralizado Artigo 47. Objecto e mbito de aplicao A presente seco aplica-se aos pedidos de autorizao de introduo no mercado apresentados perante o INFARMED com a indicao da apresentao em simultneo de igual pedido noutro ou noutros Estados membros. Artigo 48. Requerimento e instruo 1 - O requerimento apresentado ao abrigo da presente seco instrudo com os seguintes elementos: a) A lista dos Estados membros envolvidos; b) A indicao do Estado membro de referncia, responsvel pela elaborao do relatrio de avaliao; c) Os documentos e demais elementos previstos nos artigos 15. e 18., bem como, consoante os casos, nos artigos 19. a 22., podendo o INFARMED autorizar que algum ou alguns deles sejam apresentados noutras lnguas, nos termos definidos em regulamento por si adoptado; d) Todos os demais elementos relevantes para a elaborao do relatrio de avaliao previsto no artigo seguinte e dos projectos de resumo das caractersticas do medicamento, da rotulagem e do folheto informativo, sempre que aplicvel, ou que lhe sejam solicitados. 2 - So correspondentemente aplicveis, com as devidas adaptaes, as disposies pertinentes dos artigos 15. e 16. Artigo 49. Estado membro de referncia 1 - O INFARMED actua na qualidade de Estado membro de referncia quando o requerente o solicitar. 2 - Quando actuar na qualidade de Estado membro de referncia, o INFARMED prepara e apresenta o relatrio de avaliao no prazo de cento e vinte dias, a contar da recepo de um pedido vlido, bem como os projectos de resumo das caractersticas do medicamento, rotulagem e folheto informativo.

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3 - Os elementos referidos no nmero anterior so transmitidos ao requerente e aos restantes Estados membros envolvidos. 4 - Caso os restantes Estados membros, no prazo de noventa dias contados da notificao prevista no nmero anterior, aprovem os documentos referidos no n. 2 e notifiquem a aprovao ao INFARMED, este encerra o procedimento e notifica a deciso ao requerente. Artigo 50. Estado membro envolvido 1 - Quando no actue na qualidade de Estado membro de referncia, o INFARMED aprova, no prazo de noventa dias aps a respectiva recepo, o relatrio e os projectos referidos no n. 2 do artigo anterior, elaborados pela autoridade competente do Estado membro de referncia, e comunica o facto ao mesmo Estado, salvo nos casos previstos no artigo seguinte. 2 - Caso o Estado membro de referncia haja constatado e comunicado a existncia de um acordo entre os vrios Estados membros a que o pedido diz respeito, o INFARMED decide, no prazo de trinta dias, em conformidade com os elementos a que se refere o n. 2 do artigo anterior. Artigo 51. Parecer desfavorvel 1 - O INFARMED emite, nos prazos referidos, consoante os casos, no n. 1 do artigo anterior e no n. 2 do artigo 49., parecer desfavorvel aprovao dos projectos de resumo das caractersticas do medicamento, rotulagem e folheto informativo, caso considere existir um potencial risco grave para a sade pblica. 2 - O parecer notificado ao Estado membro de referncia, aos restantes Estados membros envolvidos, ao requerente e, quando actue como Estado membro de referncia, ao grupo de coordenao. Artigo 52. Arbitragem 1 - Pode ser pedida a interveno do CHMP em qualquer dos casos seguintes: a) Na sequncia do parecer previsto no artigo anterior, o acordo entre os Estados membros a que o pedido diga respeito no for alcanado no seio do grupo de coordenao, no prazo de 60 dias; b) O interesse comunitrio o justifique; c) Se verifique um dos casos previstos no n. 3 do artigo seguinte. 2 - A interveno do CHMP pode igualmente ser pedida caso os Estados membros adoptem decises divergentes relativamente autorizao, suspenso ou revogao de autorizao relativa a um medicamento. 3 - A interveno do CHMP pode ser requerida pela Comisso Europeia, pelo INFARMED ou pelo requerente ou titular da autorizao de introduo no mercado. 4 - A questo a submeter ao CHMP deve ser claramente definida, devendo o requerente e o titular da autorizao de introduo no mercado, quando no hajam solicitado a interveno do CHMP, ser devidamente informados.

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5 - Os Estados membros e o requerente ou o titular da autorizao de introduo no mercado enviam ao CHMP toda a informao disponvel relativamente ao assunto em questo. 6 - As regras de funcionamento e de procedimento aplicveis ao CHMP so as definidas ao abrigo da legislao comunitria aplicvel. Artigo 53. Alterao da autorizao de introduo no mercado 1 - Qualquer pedido de alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado concedida pelo INFARMED ao abrigo da presente seco apresentado pelo respectivo titular ao Instituto e s autoridades competentes dos Estados membros em que o medicamento esteja autorizado. 2 - Caso o INFARMED considere necessria, para a proteco da sade pblica, a alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado concedida ao abrigo do disposto na presente seco ou a sua suspenso ou revogao, pode adoptar uma ou ambas as medidas seguintes: a) Submeter imediatamente a questo Agncia, para aplicao dos procedimentos previstos no artigo anterior; b) Suspender cautelarmente a autorizao de introduo no mercado e a utilizao do medicamento no territrio nacional, nos casos em que seja necessria uma aco urgente para proteger a sade pblica. 3 - A deciso prevista na alnea b) do nmero anterior, acompanhada da respectiva fundamentao, notificada, o mais tardar at ao termo do primeiro dia til seguinte, Comisso Europeia e aos restantes Estados membros envolvidos. 4 - Aos pedidos de alterao previstos no presente artigo aplica-se o disposto no Regulamento (CE) n. 1084/2003 da Comisso, de 3 de Junho de 2003. SECO IV Procedimento comunitrio centralizado Artigo 54. Disposies aplicveis 1 - Os medicamentos autorizados por rgos da Comunidade Europeia, ao abrigo de legislao comunitria aplicvel, esto sujeitos ao disposto no presente decreto-lei, em tudo o que no contrariar a referida legislao. 2 - Os titulares de uma autorizao de introduo no mercado concedida ao abrigo da legislao referida no nmero anterior requerem ao INFARMED a atribuio de um nmero de registo de autorizao de introduo no mercado do medicamento, em termos a definir por regulamento do mesmo Instituto.

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CAPTULO III Fabrico, importao e exportao SECO I Fabrico Artigo 55. mbito de aplicao 1 - O fabrico, total ou parcial, de medicamentos no territrio nacional est sujeito a autorizao do INFARMED. 2 - A autorizao de fabrico igualmente exigida para as operaes de diviso, acondicionamento, primrio ou secundrio, ou apresentao. 3 - O fabrico, total ou parcial, de medicamentos experimentais, bem como a realizao das operaes referidas no nmero anterior, esto igualmente sujeitos a autorizao de fabrico, regendo-se pelo disposto no presente decreto-lei e, subsidiariamente, pela Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto, e pela legislao relativa s boas prticas clnicas. 4 - Exceptuam-se do disposto nos nmeros anteriores: a) As operaes de preparao, diviso, alterao de acondicionamento ou apresentao efectuadas em farmcias por farmacuticos ou outras pessoas legalmente habilitadas, com vista dispensa de medicamentos; b) A reconstituio de medicamentos experimentais antes da utilizao ou do acondicionamento, sempre que estas operaes sejam efectuadas em hospitais, centros de sade ou clnicas por farmacuticos ou outras pessoas legalmente autorizadas a efectuar tais operaes e os medicamentos experimentais se destinem a ser utilizados exclusivamente nessas instituies. Artigo 56. Requisitos 1 - A autorizao de fabrico requerida pela pessoa singular ou colectiva que fabrique ou pretenda fabricar medicamentos no territrio nacional. 2 - Sob pena de indeferimento, o requerimento: a) Especifica os medicamentos a fabricar e as respectivas formas farmacuticas; b) Indica o local de fabrico ou de controlo; c) Assegura o cumprimento das exigncias tcnicas e legais em matria de direco tcnica, instalaes, equipamentos e possibilidades de controlo; d) Identifica o director tcnico. 3 - A autorizao s concedida se o requerente dispuser de instalaes devidamente licenciadas e de equipamentos adequados, com as caractersticas estabelecidas na legislao aplicvel, cumprindo as boas prticas de fabrico previstas na lei.

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4 - Os requisitos previstos nos nmeros anteriores devem estar preenchidos na data da apresentao do requerimento, cabendo ao requerente comprovar os elementos e dados constantes do requerimento. 5 - O cumprimento dos requisitos referidos no n. 3 confirmado pelos servios competentes do INFARMED, designadamente por via de inspeco ou inqurito, antes da deciso de concesso ou recusa da autorizao. Artigo 57. Deciso 1 - A deciso relativamente ao pedido de autorizao de fabrico adoptada no prazo mximo de 90 dias, contados da data da entrada de requerimento vlido. 2 - A autorizao pode ser concedida sob condio do cumprimento, pelo requerente, imediatamente ou em momento posterior, de obrigaes especficas destinadas a assegurar o respeito pelo disposto nos n.os 2 a 4 do artigo anterior. 3 - A autorizao apenas se aplica aos locais e aos medicamentos ou formas farmacuticas indicadas no requerimento previsto no artigo anterior ou especificamente autorizadas. 4 - O INFARMED transmite Agncia, em simultneo com a notificao ao requerente, cpia da autorizao, para efeitos de introduo na base de dados comunitria. 5 - O INFARMED revoga ou suspende a autorizao de fabrico para um medicamento ou uma forma farmacutica sempre que qualquer das exigncias resultantes dos nmeros anteriores no for observada. Artigo 58. Alterao 1 - O pedido de alterao de autorizao de fabrico, mormente de algum dos elementos constantes dos n.os 2 e 3 do artigo 56., decidido pelo INFARMED no prazo mximo de 30 dias. 2 - No decurso do prazo referido no nmero anterior, o INFARMED pode, em casos excepcionais devidamente justificados, decidir a sua prorrogao por um perodo que, no total, no pode exceder os 90 dias. Artigo 59. Obrigaes do titular da autorizao 1 - O titular da autorizao de fabrico fica obrigado a: a) Ter ao seu servio pessoal qualificado, tanto no que se refere ao fabrico como ao controlo de qualidade; b) Produzir e dispor apenas dos medicamentos para os quais tenha obtido autorizao de fabrico; c) Informar previamente o INFARMED de qualquer alterao introduzida nas informaes transmitidas com o requerimento ou posteriormente; d) Comunicar imediatamente ao INFARMED a substituio imprevista do director tcnico;

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e) Facultar imediatamente o acesso aos locais e instalaes pelos trabalhadores, funcionrios e agentes do INFARMED, no exerccio dos seus poderes de inspeco; f) Disponibilizar ao director tcnico os meios necessrios ao cumprimento das suas obrigaes; g) Assegurar que todas as operaes de fabrico de medicamentos, incluindo os destinados exclusivamente a exportao, se efectuam em conformidade com as boas prticas de fabrico e com as respectivas autorizaes de fabrico; h) Assegurar que todas as operaes integradas no fabrico de medicamentos cuja introduo no mercado ou comercializao carea de autorizao so efectuadas no respeito pelas informaes dadas no pedido de autorizao e aceites pelas autoridades competentes; i) Comprovar, atravs da elaborao de relatrio, a execuo dos controlos realizados no medicamento, nos seus componentes e produtos intermdios de fabrico, de acordo com os mtodos de controlo descritos em aplicao do disposto na alnea h) do n. 2 do artigo 15. 2 - Para efeitos do disposto na alnea g) do nmero anterior, o fabricante s pode utilizar, como matrias-primas, substncias activas fabricadas de acordo com as boas prticas de fabrico de matrias-primas, tal como definidas por regulamento do INFARMED. 3 - Para efeitos do disposto no nmero anterior, o fabrico de substncias activas utilizadas como matrias-primas inclui o fabrico, total ou parcial, ou a importao de uma substncia de base, tal como definida no n. 3.2.1.1. alnea b) da parte I do anexo I, bem como as diversas operaes de diviso ou acondicionamento anteriores sua incorporao num medicamento, incluindo o reacondicionamento e a re-rotulagem, designadamente efectuados por um distribuidor por grosso de matrias-primas. Artigo 60. Director tcnico 1 - O titular de autorizao de fabrico fica obrigado a dispor, de forma permanente e efectiva, de um director tcnico, que assume as obrigaes previstas no artigo seguinte. 2 - O titular da autorizao pode assumir a funo de director tcnico, desde que rena as condies definidas no presente decreto-lei. 3 - As funes de director tcnico so assumidas por farmacutico especialista em indstria farmacutica, inscrito na Ordem dos Farmacuticos e sujeito aos deveres resultantes do Decreto-Lei n. 288/2001, de 10 de Novembro, na redaco que lhe foi conferida pelo Decreto-Lei n. 134/2005, de 16 de Agosto. Artigo 61. Competncias do director tcnico 1 - O director tcnico responsvel por todos os actos praticados no mbito do fabrico, competindo-lhe, nomeadamente:

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a) Garantir que cada lote de medicamentos foi fabricado e controlado no respeito pela lei e das boas prticas de fabrico, de acordo com os mtodos e tcnicas fixados no processo de autorizao de introduo no mercado; b) Assegurar que cada lote de medicamentos que no tenha sido fabricado num Estado membro objecto de uma anlise qualitativa completa, de uma anlise quantitativa abrangendo pelo menos todas as substncias activas e da realizao de todos os ensaios ou verificaes necessrios para assegurar a qualidade do medicamento de acordo com a respectiva autorizao de introduo no mercado; c) Atestar que cada lote de fabrico respeita o disposto nas normas aplicveis, procedendo ao respectivo registo em documento prprio, que mantido permanentemente actualizado; d) Elaborar os relatrios de controlo de qualidade; e) Disponibilizar aos interessados e ao INFARMED os registos e os relatrios previstos nas alneas anteriores, pelo menos at ao termo do prazo de um ano aps a caducidade do lote e durante um prazo que no pode ser inferior a cinco anos; f) Diligenciar para que as substncias activas e outras matrias-primas sujeitas a operaes de fraccionamento sejam analisadas de modo a garantir a sua qualidade e pureza; g) Zelar pelo armazenamento e acondicionamento dos medicamentos e matriasprimas; h) Garantir o cumprimento das disposies legais que regulam o emprego de estupefacientes e substncias psicotrpicas. 2 - O director tcnico fica dispensado da obrigao de realizar os controlos previstos na alnea b) do nmero anterior, se o lote de medicamentos: a) J tiver sido introduzido no mercado de outro Estado membro e vier acompanhado dos relatrios de controlo assinados pelo responsvel no referido Estado membro; b) Provier de um Estado que no seja Estado membro, adiante designado como Estado terceiro, mas que, por acordo com a Comunidade Europeia, garanta o fabrico dos medicamentos de acordo com boas prticas de fabrico e o controlo dos mesmos segundo mtodos equivalentes aos previstos no presente decretolei. 3 - A informao relativa ao acordo referido na alnea b) do nmero anterior pode ser solicitada ao INFARMED, que a disponibilizar, designadamente por via electrnica. 4 - A responsabilidade do director tcnico no exclui nem limita a responsabilidade do fabricante. 5 - Em caso de incumprimento pelo director tcnico das suas obrigaes, o INFARMED pode decidir suspender ou solicitar associao ou ordem profissional respectiva, consoante os casos, que determine a suspenso do exerccio das suas funes at concluso do procedimento criminal, contra-ordenacional ou disciplinar instaurado ou a instaurar, nos termos da lei, pelas entidades competentes.

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Artigo 62. Fabricantes 1 - Os fabricantes devem demonstrar que se encontram em condies de: a) Realizar o fabrico de acordo com a descrio do processo de fabrico constante da alnea g) do n. 2 do artigo 15.; b) Efectuar os controlos segundo os mtodos descritos no processo e referidos na alnea h) do n. 2 do artigo 15. 2 - Os processos de fabrico novos ou as alteraes relevantes de um dado processo de fabrico so validados, estando as fases crticas do processo de fabrico sujeitas a reavaliaes peridicas. 3 - Compete ainda ao fabricante assegurar o respeito pelas boas prticas de fabrico e, em particular: a) Criar e aplicar um sistema eficaz de garantia da qualidade farmacutica que envolva a participao activa da gesto e do pessoal dos vrios departamentos e implique a realizao reiterada de auto-inspeces; b) Assegurar que as instalaes e equipamentos respeitam as exigncias previstas no presente decreto-lei; c) Dispor, em cada local de fabrico, de pessoal competente, adequadamente qualificado e em nmero suficiente para que se alcancem os objectivos de garantia da qualidade farmacutica explicitados no presente decreto-lei e nas demais normas aplicveis; d) Contratar a pessoa responsvel pelo sistema de controlo da qualidade e garantir os meios necessrios ao desempenho das suas funes; e) Assegurar que todas as operaes de produo se efectuam de acordo com instrues e procedimentos previamente definidos e em conformidade com as boas prticas de fabrico e a autorizao de fabrico, ainda que o medicamento se destine exclusivamente exportao; f) Garantir que todas as operaes de fabrico de medicamentos cuja introduo no mercado carea de autorizao so efectuadas de acordo com as informaes prestadas no pedido de autorizao; g) Dispor dos meios suficientes e adequados ao controlo do processo de fabrico, garantindo o registo e a investigao aprofundada de todos os desvios do processo de fabrico e dos defeitos de produo; h) Adoptar todas as medidas tcnicas e organizativas que se revelem adequadas a evitar a contaminao cruzada e a mistura involuntria de produtos; i) Respeitar a informao dada pelo promotor, nas operaes de fabrico de medicamentos experimentais usados em ensaios clnicos; j) Proceder anlise peridica dos mtodos de fabrico, luz do progresso cientfico e tcnico e dos avanos da elaborao do medicamento experimental; l) Estabelecer e manter um sistema de documentao;

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m) Criar e manter um sistema de controlo da qualidade independente da produo, sob a responsabilidade de uma pessoa que preencha os requisitos necessrios em termos de qualificaes; n) Implementar um sistema de registo e anlise das reclamaes. 4 - O fabricante coloca um ou mais laboratrios de controlo da qualidade, com pessoal e equipamento adequados execuo do exame e ensaio das matrias-primas e dos materiais de embalagem e do ensaio de produtos intermdios e acabados, disposio da pessoa responsvel a que se referem as alneas d) e m) do nmero anterior, ou garante o acesso desta pessoa aos mesmos. 5 - Aquando do controlo final dos produtos acabados que precede a sada para venda, a distribuio ou o uso em ensaios clnicos, o sistema de controlo de qualidade toma em considerao, alm dos resultados analticos, outros dados essenciais, como as condies de produo, os resultados dos controlos durante o fabrico, a anlise dos documentos relativos ao fabrico e a conformidade dos produtos com as respectivas especificaes, incluindo a embalagem final. 6 - Se, na sequncia da aplicao do disposto na alnea j) do n. 3, se revelar necessrio alterar os termos da autorizao de introduo no mercado ou introduzir uma alterao ao pedido apresentado pelo promotor do ensaio clnico, de acordo com o disposto na respectiva legislao, a proposta de alterao submetida ao INFARMED, nos termos previstos na legislao aplicvel. 7 - O fabrico de medicamentos apenas pode ser suspenso ou proibido nos casos previstos nas alneas c) a e) do n. 1 do artigo 25. ou de desrespeito dos requisitos previstos no artigo 56. Artigo 63. Conservao de amostras 1 - So conservadas amostras de todos os lotes de medicamentos acabados at ao final do primeiro ano subsequente ao termo do prazo de validade do respectivo lote. 2 - So igualmente conservadas amostras suficientes de todos os lotes de medicamentos experimentais formulados a granel e dos principais componentes de embalagem utilizados para cada lote do medicamento acabado, durante, pelo menos, dois anos aps a concluso ou a cessao formal do ltimo ensaio clnico, de acordo com o que for mais recente, em que os lotes tenham sido utilizados. 3 - As amostras das matrias-primas utilizadas no processo de fabrico, com excepo dos solventes, gases ou gua, so conservadas durante o prazo previsto no n. 1, o qual no pode, em qualquer caso, ser inferior a dois anos, contados da sada para venda ou distribuio do produto. 4 - O perodo previsto no nmero anterior pode ser reduzido, designadamente se o perodo de estabilidade dessas matrias, tal como referido na especificao relevante, for inferior. 5 - As amostras so mantidas disposio do INFARMED e demais autoridades competentes. 6 - Sem prejuzo do disposto no nmero seguinte, as condies de amostragem e conservao podem ser definidas por acordo com o INFARMED, quando se trate de matrias-primas e de medicamentos fabricados individualmente ou em pequenas

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quantidades ou quando o armazenamento dos medicamentos seja susceptvel de criar problemas especiais. 7 - Na falta de acordo, o INFARMED determina, por regulamento ou deciso, as condies previstas no nmero anterior. Artigo 64. Aquisio de servios 1 - O INFARMED pode autorizar o fabricante a contratar com terceiro ou terceiros a realizao de certas fases do processo de fabrico de um medicamento ou de um medicamento experimental ou de actos de controlo previstos no n. 1 do artigo 62., segundo os mtodos descritos no processo de fabrico. 2 - O contrato escrito e inclui obrigatoriamente: a) O nome ou firma e domiclio ou sede do prestador de servios, bem como os demais elementos de contacto; b) As operaes de fabrico, ou relacionadas com o fabrico, a realizarem; c) As obrigaes de cada uma das partes, e, em particular, a sujeio observncia das boas prticas de fabrico pelo prestador de servios; d) O modo como o responsvel pela certificao dos lotes exerce as suas responsabilidades. 3 - O prestador de servios no pode subcontratar qualquer das prestaes que para ele resultem do contrato sem autorizao escrita do fabricante, o qual notificar do facto o INFARMED, junto com os elementos relevantes para a identificao do subcontratado. 4 - O prestador de servios fica obrigado a cumprir os princpios e directrizes relevantes das boas prticas de fabrico e est sujeito a inspeces por parte do INFARMED ou de outras autoridades competentes, nos termos previstos no presente decreto-lei ou na legislao aplicvel aos ensaios clnicos. Artigo 65. Obrigaes em matria de pessoal 1 - O fabricante fica obrigado a dispor, em cada local de fabrico, de pessoal competente, adequadamente qualificado e em nmero suficiente para que se alcancem os objectivos de garantia da qualidade farmacutica. 2 - Sempre que solicitado, facultado ao INFARMED um documento de onde constem as funes do pessoal de gesto e fiscalizao, incluindo as pessoas qualificadas responsveis pela aplicao e pelo respeito das boas prticas de fabrico, bem como a respectiva relao hierrquica. 3 - O pessoal sujeito a formao inicial e contnua adequada, nos termos previstos no Cdigo do Trabalho e na respectiva regulamentao, incluindo o disposto nos respectivos estatutos profissionais. 4 - Devem ser integralmente respeitadas as disposies legais em vigor em matria de higiene e segurana no trabalho.

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Artigo 66. Instalaes e equipamento 1 - As instalaes e o equipamento de fabrico localizam-se e so concebidos, construdos, adaptados e mantidos em moldes adequados s operaes a efectuar. 2 - A concepo, disposio e utilizao das instalaes e do equipamento processam-se por forma a minimizar o risco de erros e permitir uma limpeza e manuteno eficazes, a fim de evitar a contaminao, a contaminao cruzada e, em geral, qualquer efeito danoso da qualidade do produto. 3 - As instalaes e o equipamento previstos para os processos de fabrico e que sejam vitais para a qualidade dos produtos so submetidos a qualificao e validao adequadas, nos termos da lei. Artigo 67. Sistema de documentao 1 - O fabricante fica obrigado a criar e manter um sistema de documentao com base em especificaes, frmulas de fabrico, instrues de processamento e embalagem, procedimentos e registos das vrias operaes de fabrico que execute. 2 - Os documentos devem ser claros, isentos de erros e actualizados. 3 - O fabricante fica obrigado a dispor de procedimentos de actuao previamente elaborados relativamente s operaes e condies gerais de fabrico, bem como de documentos especficos relativos ao fabrico de cada lote que permitam reconstituir o respectivo fabrico e as alteraes introduzidas aquando do desenvolvimento de medicamentos experimentais. Artigo 68. Certificao e conservao dos documentos 1 - A pessoa qualificada atesta, em livro de registo ou em documento equivalente, definido pelo INFARMED, que cada lote de fabrico de um medicamento obedece ao disposto no presente decreto-lei. 2 - A documentao relativa a cada lote conservada durante cinco anos, contados da atestao a que se refere o nmero anterior e, independentemente desse prazo, at ao termo do prazo de um ano aps a caducidade do lote. 3 - A documentao relativa a cada lote de medicamentos experimentais conservada durante, pelo menos, cinco anos, contados da concluso ou da cessao formal do ltimo ensaio clnico em que os lotes tenham sido utilizados. 4 - O titular da autorizao de introduo no mercado ou, caso no seja a mesma pessoa, o promotor do ensaio clnico, garante que os registos so conservados nas condies exigidas para a autorizao de introduo no mercado, de acordo com o previsto na lei, se forem necessrios para uma autorizao de introduo no mercado posterior. 5 - Os documentos previstos no presente artigo so colocados disposio dos trabalhadores, funcionrios ou agentes do INFARMED e de outras autoridades competentes, durante os prazos previstos nos n.os 2 e 3 do presente artigo.

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Artigo 69. Tratamento de dados 1 - O fabricante valida previamente os sistemas electrnicos, fotogrficos ou, de qualquer forma, no escritos, de tratamento de dados, atravs da comprovao da adequao do armazenamento dos dados durante o perodo previsto de armazenamento. 2 - Os dados armazenados nestes sistemas devem poder ser rapidamente disponibilizados em formato legvel e a pedido das autoridades competentes. 3 - Os dados armazenados electronicamente so protegidos por mtodos de segurana, tais como a duplicao ou cpias de segurana e transferncia para outro sistema de armazenamento, de forma a evitar a sua perda ou danificao, devendo ainda ser mantidos registos de verificao. 4 - matria regulada no presente artigo aplicvel, com as devidas adaptaes, o disposto no artigo anterior. Artigo 70. Auto-inspeces 1 - Sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei, o fabricante fica obrigado a realizar repetidas auto-inspeces, integradas no sistema de garantia da qualidade, com vista ao acompanhamento da aplicao e observncia das boas prticas de fabrico e introduo das medidas de correco necessrias. 2 - O fabricante mantm registos das auto-inspeces realizadas, bem como de quaisquer medidas de correco subsequentes. Artigo 71. Reclamaes 1 - O fabricante fica obrigado a dispor de um sistema de registo e de anlise de reclamaes. 2 - Todas as reclamaes relativas a deficincias de qualidade de medicamentos e de medicamentos experimentais so devidamente registadas e investigadas pelo fabricante. 3 - O sistema de registo e anlise de reclamaes relativas a medicamentos experimentais implementado em colaborao com o promotor, devendo ser identificados todos os centros de ensaios e, na medida do possvel, indicados os pases de destino. 4 - O fabricante de medicamentos experimentais que beneficiem de autorizao de introduo no mercado informa, em colaborao com o promotor, o titular da referida autorizao sobre qualquer defeito que possa relacionar-se com o medicamento autorizado. Artigo 72. Suspenso e recolha 1 - O fabricante informa imediatamente o INFARMED de qualquer deficincia de qualidade susceptvel de conduzir recolha ou a restries anormais de fornecimento de medicamentos ou de medicamentos experimentais, bem como, na medida do possvel, indicar todos os pases de destino.

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2 - O fabricante ou o titular da autorizao de introduo no mercado comunicam imediatamente ao INFARMED qualquer aco empreendida no sentido de suspender ou retirar do mercado um medicamento, acompanhada da respectiva fundamentao, quando a mesma disser respeito eficcia do medicamento ou proteco da sade pblica. 3 - A deciso de recolha e os respectivos motivos devem ser imediatamente levados ao conhecimento da Agncia e, quando possa estar em causa a sade pblica em Estados terceiros, Organizao Mundial de Sade. 4 - O fabricante de medicamentos experimentais fica obrigado a implementar, em colaborao com o promotor, um sistema eficaz para retirar prontamente e a qualquer momento os medicamentos experimentais colocados na rede de distribuio. 5 - O promotor fica obrigado a implementar um procedimento que permita, sob sua responsabilidade, quebrar rapidamente o cdigo de identificao do medicamento ocultado, se e quando tal seja necessrio para recolher prontamente o medicamento do mercado, tal como referido no nmero anterior. SECO II Importao e exportao Artigo 73. Autorizao de importao 1 - A importao de medicamentos est sujeita a autorizao do INFARMED. 2 - Exceptuam-se do disposto no nmero anterior os medicamentos importados de Estados terceiros com os quais a Comunidade Europeia tenha estabelecido acordos que tenham por efeito dispensar a autorizao nacional de importao. Artigo 74. Regime de importao 1 - importao de medicamentos de Estados terceiros em relao Comunidade Europeia aplica-se, com as necessrias adaptaes, o disposto na seco anterior, em especial nos artigos 56., 57., 59., 61. e nos n.os 1, 2 e 4 do artigo 62., sem prejuzo do disposto nos nmeros seguintes. 2 - Cada lote de medicamentos importados, ainda que fabricados, mas no controlados ou libertados, num Estado membro, submetido a anlise qualitativa completa e a uma anlise quantitativa, pelo menos no que se refere s substncias activas, e a quaisquer outros ensaios ou verificaes necessrios comprovao da qualidade, de acordo com a respectiva autorizao de introduo no mercado. 3 - No esto submetidos ao disposto no nmero anterior os lotes de medicamentos controlados num Estado membro, de acordo com as exigncias referidas no nmero anterior, sem prejuzo de deverem fazer-se acompanhar dos certificados de libertao de lote assinados pelo tcnico responsvel. 4 - Compete ao importador garantir que os medicamentos e os medicamentos experimentais importados de Estados terceiros foram fabricados por fabricantes devidamente autorizados ou notificados e aceites, para esse fim, respectivamente, no

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respectivo pas, e de acordo com normas que sejam, no mnimo, equivalentes s boas prticas de fabrico fixadas no mbito da Comunidade Europeia. Artigo 75. Exportao de medicamentos 1 - O fabrico de medicamentos para exportao est sujeito a autorizao de fabrico. 2 - Os medicamentos exclusivamente destinados a exportao no esto sujeitos s normas do presente decreto-lei relativas ao acondicionamento, rotulagem e apresentao. 3 - proibida a exportao de medicamentos que tenham sido retirados do mercado por razes de proteco da sade pblica. 4 - Qualquer requerente de uma autorizao de exportao pode solicitar ao INFARMED a emisso de parecer cientfico sobre a avaliao de medicamentos destinados exclusivamente a exportao. Artigo 76. Certificao 1 - A requerimento do fabricante, do exportador ou de autoridade competente de um Estado terceiro, o INFARMED emite, no prazo de dez dias teis, documento que certifique a titularidade da autorizao de fabrico por parte de um fabricante de medicamentos no territrio nacional. 2 - Ao certificar, o INFARMED toma em considerao as disposies em vigor na Organizao Mundial de Sade. 3 - Se lhe for solicitado, o INFARMED fornece, para efeito de exportao, o resumo das caractersticas do medicamento, nos termos em que foi aprovado. 4 - Se o requerente fabricante no for titular de uma autorizao de introduo no mercado, o requerimento previsto no n. 1 acompanhado de uma declarao que apresente os motivos pelos quais no dispe da referida autorizao de introduo no mercado. 5 - A pedido do exportador, o INFARMED emite uma declarao destinada unicamente a indicar que os medicamentos nela discriminados esto autorizados a ser comercializados em Portugal, a qual seguir o formato recomendado pela Organizao Mundial de Sade, nos termos a definir por regulamento do INFARMED.

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CAPTULO IV Comercializao SECO I Disposies gerais Artigo 77. Regime de comercializao 1 - Sem prejuzo do disposto na legislao aplicvel, s podem ser comercializados no territrio nacional medicamentos que beneficiem de uma autorizao ou de um registo, vlidos e em vigor, concedidos pelo INFARMED ou por rgo competente da Comunidade Europeia. 2 - A comercializao de medicamentos tem ainda de observar os requisitos legais previstos no presente decreto-lei para a distribuio por grosso. 3 - A no comercializao efectiva do medicamento durante trs anos consecutivos, por qualquer motivo, desde que no imposto por lei ou deciso judicial imputvel ao INFARMED ou por este considerado como justificado, implica a caducidade da respectiva autorizao ou registo, aps a notificao prevista no n. 3 do artigo seguinte. Artigo 78. Notificaes 1 - O titular da autorizao ou registo notifica o INFARMED da data de incio da comercializao efectiva do medicamento no mercado nacional, tendo em conta as diferentes apresentaes autorizadas. 2 - O titular da autorizao notifica ainda o INFARMED, com a antecedncia mnima de dois meses, salvo casos de urgncia e sem prejuzo do disposto no nmero seguinte, da data de suspenso ou cessao da comercializao efectiva do medicamento, tendo em conta as diferentes apresentaes autorizadas. 3 - Sempre que, por qualquer razo, cessar a comercializao efectiva do medicamento, o titular da autorizao deve notificar ao INFARMED a deciso, acompanhada dos respectivos fundamentos. 4 - Sem prejuzo do disposto nos nmeros anteriores, devem igualmente ser notificadas ao INFARMED as rupturas de existncias, meramente transitrias, de fabrico ou fornecimento de um medicamento, nos casos, termos, forma e prazo fixados pelo INFARMED. 5 - Ao abrigo dos seus poderes de regulamentao, o INFARMED pode determinar ainda as formas e meios de publicitao da informao prestada ou conhecida junto dos profissionais de sade e do pblico em geral. 6 - O INFARMED pode, em caso de incumprimento do disposto nos nmeros anteriores e sempre que tal se mostre necessrio, adoptar as medidas que se mostrem adequadas a garantir a transparncia do mercado ou a defesa da sade pblica.

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Artigo 79. Aquisio directa de medicamentos 1 - Os fabricantes, importadores ou distribuidores por grosso s podem: a) Vender medicamentos directamente a farmcias; b) Vender medicamentos no sujeitos a receita mdica a pessoas singulares ou colectivas autorizadas, por fora da lei, a vender medicamentos ao pblico; c) Transaccionar medicamentos livremente entre si; d) Vender medicamentos a estabelecimentos e servios de sade, pblicos ou privados, e a instituies de solidariedade social sem fins lucrativos, que disponham de servio mdico e farmacutico, bem como de regime de internamento, desde que os medicamentos adquiridos se destinem ao seu prprio consumo e estes estabelecimentos, servios e instituies se encontrem devidamente autorizados para o efeito pelo INFARMED; e) Vender determinado medicamento a entidades pblicas ou privadas a quem o INFARMED haja concedido, por razes fundamentadas de sade pblica ou para permitir o normal exerccio da sua actividade, uma autorizao de aquisio directa do medicamento em questo, desde que seja assegurado o acompanhamento individualizado dos lotes e adoptadas as medidas cautelares adequadas. 2 - O INFARMED publica, na sua pgina electrnica, as autorizaes concedidas nos termos do nmero anterior, bem como, anualmente, a lista das entidades autorizadas. 3 - A autorizao referida na alnea e) do n. 1 concedida para uma nica operao de aquisio directa de medicamentos e obedece aos requisitos e condies fixados pelo INFARMED na respectiva autorizao. SECO II Importao paralela Artigo 80. Objecto 1 - A importao paralela de medicamentos rege-se pelo disposto no presente decreto-lei, com as alteraes resultantes do disposto na presente seco. 2 - A presente seco no prejudica a aplicao do regime previsto para a importao de medicamentos de Estados terceiros ou de disposies constantes de convenes internacionais que vinculem os Estados membros. Artigo 81. Requisitos gerais 1 - A importao paralela de medicamentos est sujeita s seguintes condies e requisitos: a) O medicamento objecto, no Estado membro de provenincia, de uma autorizao de introduo no mercado vlida;

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b) A importao paralela notificada ao titular da autorizao de introduo no mercado nacional do medicamento considerado, nos termos do disposto no artigo seguinte; c) A importao paralela autorizada nos termos previstos no presente decretolei; d) O medicamento comercializado no respeito pelas condies estabelecidas no presente decreto-lei e demais legislao aplicvel. 2 - S podem ser objecto de importao paralela os medicamentos que: a) Em relao ao medicamento considerado, tenham a mesma composio quantitativa e qualitativa em substncias activas, a mesma forma farmacutica e as mesmas indicaes teraputicas; b) Tenham uma origem comum; c) Na falta de origem comum, a autorizao no represente um risco para a sade pblica; d) Utilizem excipientes diferentes ou em quantidades diferentes sem incidncia teraputica. 3 - Consideram-se como tendo origem comum os medicamentos fabricados noutro Estado membro por uma empresa ligada contratualmente empresa titular da autorizao de introduo no mercado em Portugal ou a uma empresa do mesmo grupo de sociedades. 4 - O disposto no alnea b) do n. 2 e no nmero anterior aplica-se igualmente no caso da empresa titular da autorizao de introduo no mercado em Portugal fabricar ou comercializar em Portugal o medicamento em virtude de um acordo estabelecido com uma empresa contratualmente ligada empresa titular da autorizao de introduo no mercado no Estado membro de provenincia. 5 - Incumbe ao requerente, em caso de dvida, demonstrar que a autorizao de importao paralela de medicamento, que no tenha uma origem comum ou que apresente excipientes diferentes ou os mesmos excipientes em quantidades diferentes em relao ao medicamento considerado, no representa um risco para a sade pblica e, no caso dos excipientes, no tem qualquer incidncia sobre a eficcia teraputica ou segurana do medicamento. Artigo 82. Notificao 1 - A importao paralela notificada previamente: a) Ao titular da autorizao de introduo no mercado no Estado membro de provenincia do medicamento objecto de importao paralela; b) Ao titular da autorizao de introduo no mercado em Portugal do medicamento considerado. 2 - As notificaes so feitas por carta registada com aviso de recepo, com a antecedncia mnima de, respectivamente, 15 e 5 dias teis sobre a data de apresentao do requerimento previsto no artigo seguinte. 3 - As notificaes contm, alm de outros elementos que possam vir a ser determinados por regulamento do INFARMED:
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a) Os elementos referidos nas alneas a) a e) e h) do n. 2 do artigo seguinte; b) Uma amostra do medicamento, incluindo a rotulagem e o folheto informativo, tal como o requerente pretenda que venham a ser comercializados, aps autorizao do INFARMED. 4 - As pessoas referidas no n. 1 podem, no prazo de quinze dias contados da notificao, solicitar ao INFARMED o indeferimento do requerimento apresentado ou a apresentar, com um dos seguintes fundamentos relativamente ao medicamento objecto do pedido: a) No ser idntico ou essencialmente similar ao medicamento considerado; b) Ser embalado ou acondicionado de modo a prejudicar a reputao ou a identidade do medicamento considerado, ou com nome diferente; c) Ser apresentado com alteraes ao seu estado original; d) No ter sido colocado no mercado do Estado membro de importao pelo titular da autorizao ou com o seu consentimento; e) Ser proveniente de um Estado membro abrangido por disposies derrogatrias ou complementares resultantes do Acto de adeso Unio e Comunidades Europeias de Chipre, da Eslovquia, da Eslovnia, da Estnia, da Hungria, da Letnia, da Litunia, de Malta, da Polnia e da Repblica Checa, assinado em Atenas a 16 de Abril de 2003, ratificado pelo Decreto do Presidente da Repblica n. 4-A/2004, de 15 de Janeiro, e em vigor desde 1 de Maio de 2004. Artigo 83. Requerimento e autorizao 1 - A importao paralela objecto de autorizao, a conceder pelo INFARMED no prazo de 45 dias, contados da apresentao de requerimento vlido. 2 - O requerimento dirigido ao presidente do rgo mximo do INFARMED, instrudo com os seguintes elementos: a) Nome ou firma e domiclio ou sede do requerente e, quando aplicvel, do seu representante legal; b) Nmero de identificao atribudo pelo Registo Nacional de Pessoas Colectivas ou nmero fiscal de contribuinte, excepto se o requerente tiver a sua sede, domiclio ou estabelecimento principal noutro Estado membro; c) Estado membro de provenincia do medicamento e identificao da autoridade que autorizou a introduo do medicamento no mercado nesse pas; d) Nome do medicamento no Estado membro de provenincia e nome ou firma e domiclio ou sede do titular da autorizao; e) Composio quantitativa e qualitativa em substncias activas, dosagem, forma farmacutica e via de administrao do medicamento objecto de importao paralela; f) Nome e nmero de registo de autorizao de introduo no mercado do medicamento considerado;

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g) Nome ou firma e domiclio ou sede do titular de autorizao de introduo no mercado em Portugal do medicamento considerado; h) Nome ou firma e domiclio ou sede do fabricante que efectua a operao de re-embalagem do medicamento objecto de importao paralela e do distribuidor por grosso, se for diferente; i) Termo de responsabilidade pelo qual o importador paralelo se obriga a cumprir as demais condies resultantes da legislao portuguesa aplicvel, nomeadamente em matria de distribuio por grosso e farmacovigilncia; j) Preo a praticar; l) Outros elementos considerados necessrios pelo INFARMED, atravs de regulamento. 3 - O requerimento acompanhado dos seguintes elementos: a) Traduo oficial do certificado de autorizao de introduo no mercado do medicamento objecto de importao paralela; b) Rotulagem e folheto informativo do medicamento autorizado em Portugal; c) Declarao do requerente atestando que o estado original do medicamento objecto de importao paralela no ser, em qualquer momento, alterado; d) Declarao do requerente sobre se a importao paralela implica, por fora das disposies legais em vigor em Portugal, a alterao da apresentao do medicamento, face quela existente no Estado membro de provenincia; e) Certificado de boas prticas de fabrico emitido pela autoridade competente do Estado membro onde se procede operao de re-embalagem do medicamento objecto de importao paralela, se for diferente do fabricante do medicamento no Estado membro de provenincia; f) Comprovativo das notificaes referidas no artigo anterior; g) Documento contendo os elementos relativos ao farmacovigilncia em Portugal, previstos no anexo II; h) Comprovativo do pagamento da taxa devida; i) Quaisquer outros elementos que devam acompanhar os requerimentos para a concesso de uma autorizao de introduo no mercado ao abrigo do disposto no presente decreto-lei, sempre que tal seja considerado conveniente, atravs de regulamento do INFARMED. 4 - O certificado referido na alnea e) do nmero anterior apenas apresentado caso os fabricantes no estejam autorizados em Portugal. 5 - O prazo previsto no n. 1 interrompe-se sempre que ao requerente seja exigida a correco de deficincias do requerimento previsto no n. 2 ou dos elementos transmitidos ao abrigo do n. 3, reiniciando-se com a recepo dos elementos em falta. 6 - Para efeitos do disposto no presente artigo, apenas o requerente responsvel pela exactido dos documentos e dos dados que apresente. 7 - A deciso de autorizao notificada ao requerente, produzindo efeitos aps publicao na pgina electrnica do INFARMED. responsvel pela

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Artigo 84. Indeferimento 1 - O requerimento indeferido sempre que se verifique um ou ambos os casos seguintes: a) No esteja preenchida qualquer das condies estabelecidas nos artigos 81. a 83.; b) A garantia da sade pblica o exija. 2 - A deciso, devidamente fundamentada, notificada ao requerente. Artigo 85. Obrigaes do importador paralelo 1 - Obtida a autorizao, o importador paralelo fica sujeito s obrigaes que resultam da lei para o titular de uma autorizao de introduo no mercado, em particular nos domnios da comercializao, da farmacovigilncia, das alteraes da autorizao, da publicidade e da recolha, sem prejuzo do disposto nos nmeros seguintes. 2 - O importador paralelo fica obrigado a dispor, em nome prprio ou por contrato com entidades legalmente habilitadas para realizar no territrio nacional a distribuio por grosso de medicamentos, de instalaes adequadas ao tratamento, conservao, gesto e distribuio dos medicamentos objecto de importao paralela. 3 - O importador paralelo fica ainda obrigado a dispor, em territrio nacional, em nome prprio ou por contrato com entidades legalmente habilitadas, de pessoal qualificado, incluindo uma pessoa que assegure, de forma permanente e efectiva, a direco tcnica e que responda pela qualidade das actividades desenvolvidas, que se encontra submetido ao regime da distribuio por grosso de medicamentos. 4 - O importador paralelo pode designar um representante ou mandatrio para os contactos com as autoridades sanitrias e demais autoridades pblicas. 5 - O importador paralelo conserva disposio do INFARMED e de outras autoridades competentes todos os dados e informaes referentes aos lotes concretos de medicamentos importados at ao final do segundo ano aps a cessao da autorizao de importao paralela e, em todo o caso, pelo menos durante os dois anos posteriores ao termo do prazo de validade de cada lote concreto dos medicamentos objecto de importao paralela. 6 - O importador paralelo solidariamente responsvel pelos actos praticados em seu nome ou por sua conta. Artigo 86. Rotulagem e folheto informativo 1 - O medicamento objecto de importao paralela respeita o disposto no presente decreto-lei relativamente rotulagem e folheto informativo, sem prejuzo do disposto nos nmeros seguintes. 2 - A rotulagem inclui ainda: a) O nome do medicamento, que o mesmo do medicamento considerado; b) A indicao IP";

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c) O nome ou firma e domiclio ou sede do importador paralelo; d) O nmero de registo do medicamento no Estado membro de provenincia; e) O nmero de registo atribudo pelo INFARMED. 3 - O folheto informativo contm ainda, alm dos elementos resultantes dos nmeros anteriores: a) As precaues particulares de conservao do medicamento objecto da autorizao de importao paralela, se forem diferentes das do medicamento considerado; b) A data da ltima reviso do folheto informativo do medicamento objecto da importao paralela, em vez da data referida na alnea j) do n. 3 do artigo 106. Artigo 87. Preos e comparticipao 1 - Ao medicamento objecto de importao paralela aplica-se o regime de comparticipao do medicamento considerado, salvo o disposto em legislao especial. 2 - O importador paralelo comunica ao INFARMED o preo a praticar em relao ao medicamento objecto de importao paralela, o qual inferior, em qualquer caso, ao preo do medicamento considerado e dos medicamentos idnticos ou essencialmente similares objecto de autorizao de introduo no mercado em Portugal. Artigo 88. Validade A autorizao de importao paralela vlida durante cinco anos ou, caso o medicamento considerado deva ser objecto de renovao, at data da renovao deste, sem prejuzo do disposto no artigo seguinte. Artigo 89. Renovao 1 - A autorizao de importao paralela renovvel por iguais perodos, nos termos previstos nos nmeros seguintes. 2 - A renovao da autorizao concedida ao abrigo da presente seco requerida com a antecedncia mnima de sessenta dias sobre o termo de vigncia da autorizao em vigor, sob pena de caducidade no termo do prazo previsto no artigo anterior. 3 - Aplica-se ao pedido de renovao, com as devidas adaptaes, o disposto nos artigos 16., 81., 83. e 84., sem prejuzo para a possibilidade de o INFARMED, nos casos e condies definidos em regulamento ou a pedido do requerente, poder dispensar a apresentao de documentos ou outros elementos que se revelem idnticos aos que foram objecto da autorizao ou renovao anteriores. 4 - Considera-se renovada a autorizao se, requerida validamente e em conformidade com o disposto no presente decreto-lei, o INFARMED no se pronunciar at ao termo do prazo previsto no n. 2.

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Artigo 90. Exportao de medicamentos objecto da autorizao de importao paralela 1 - Sem prejuzo para as obrigaes assumidas no quadro da Comunidade Europeia ou da Organizao Mundial do Comrcio, a exportao de medicamentos comercializados em Portugal ao abrigo da presente seco observa o regime resultante da lei e das convenes internacionais de que Portugal seja signatrio. 2 - A exportao de medicamentos objecto de importao paralela ao abrigo do presente decreto-lei s pode ocorrer enquanto a autorizao de importao paralela no mercado nacional for vlida e se mantiver em vigor. 3 - Para efeitos de exportao, apresentada uma cpia do certificado de autorizao de importao paralela emitida pelo INFARMED, com a indicao do seu prazo de validade e do respectivo nmero de autorizao. 4 - No que toca aos medicamentos abrangidos por uma autorizao de importao paralela, os agentes alfandegrios verificam se o nmero da autorizao de importao consta do acondicionamento primrio ou secundrio, sem prejuzo para a possibilidade da autorizao ser exibida no momento do cumprimento das formalidades aduaneiras. Artigo 91. Suspenso, revogao e caducidade 1 - A autorizao de importao paralela pode ser suspensa ou revogada pelo INFARMED numa das seguintes situaes: a) Esteja preenchida qualquer das circunstncias previstas no n. 4 do artigo 82.; b) Ocorra qualquer das razes de indeferimento previstas no n. 1 do artigo 84.; c) O importador paralelo no respeite qualquer das obrigaes a que se encontre sujeito, ao abrigo do disposto no presente decreto-lei. 2 - A autorizao de importao paralela considera-se suspensa ou revogada, independentemente de deciso autnoma, quando a autorizao de introduo no mercado do medicamento considerado for suspensa ou revogada por razes de sade pblica. 3 - As decises proferidas ao abrigo dos nmeros anteriores so notificadas ao titular da autorizao de importao paralela, para os devidos efeitos. 4 - A eficcia das decises proferidas ao abrigo do presente artigo que se baseiem em razes de sade pblica ou de farmacovigilncia no depende de publicidade. 5 - A aplicao do disposto na alnea c) do n. 1 depende de regulamentao adoptada por portaria do Ministro da Sade, designadamente quanto dispensa ao pblico.

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SECO III Autorizaes especiais Artigo 92. Autorizao de utilizao especial 1 - O INFARMED pode autorizar a utilizao em Portugal de medicamentos no possuidores de qualquer das restantes autorizaes previstas no presente decreto-lei, quando se verifique uma das seguintes condies: a) Mediante justificao clnica, sejam considerados imprescindveis preveno, diagnstico ou tratamento de determinadas patologias; b) Sejam necessrios para dar resposta propagao, actual ou potencial, de agentes patognicos, toxinas, agentes qumicos, ou de radiao nuclear, susceptveis de causar efeitos nocivos; c) Em casos excepcionais, sejam adquiridos por servio farmacutico ou farmcia de oficina e dispensados a um doente especfico. 2 - O INFARMED aprova, por regulamento, os requisitos, condies e prazos de que depende o pedido de autorizao previsto no nmero anterior. Artigo 93. Autorizao excepcional 1 - O INFARMED pode autorizar, por razes fundamentadas de sade pblica, ainda que abrangidas pelo disposto no artigo anterior, a comercializao de medicamentos que no beneficiem de autorizao ou registo vlidos em Portugal ou que no tenham sido objecto de um pedido de autorizao ou registo vlido. 2 - Antes de conceder a autorizao prevista no nmero anterior, o INFARMED: a) Notifica o titular da autorizao de introduo no mercado no Estado membro onde o medicamento em questo est autorizado do requerimento apresentado ao abrigo do nmero anterior, salvo se for o prprio; b) Solicita autoridade competente do referido Estado membro uma cpia actualizada do relatrio de avaliao e da autorizao de introduo no mercado em vigor para o medicamento em questo. 3 - A concesso ou a revogao de uma autorizao ao abrigo do presente artigo notificada Comisso Europeia, acompanhada do nome ou firma e domiclio ou sede do titular da autorizao. 4 - Nos casos previstos nas alneas a) e b) do n. 1 do artigo anterior ou de revogao, a pedido do titular, de uma autorizao concedida anteriormente, considerase preenchida a hiptese prevista na alnea c) do n. 1 do artigo 107. e no artigo 110., ambos do Cdigo da Propriedade Industrial, aprovado pelo Decreto-Lei n. 36/2003, de 5 de Maro. 5 - O titular da autorizao concedida ao abrigo do presente artigo assegura o respeito pelo disposto no presente decreto-lei, nomeadamente quanto rotulagem e ao folheto informativo, publicidade e farmacovigilncia, salvo regulamentao do INFARMED adoptada para os casos previstos no n. 1 do artigo anterior.

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6 - Sem prejuzo do disposto na lei relativa responsabilidade civil do produtor, no caso previsto na alnea b) do n. 1 do artigo anterior, os fabricantes, titulares das autorizaes de introduo no mercado ou profissionais de sade no so responsveis, civil ou contra-ordenacionalmente, pela utilizao dos medicamentos, quando tal utilizao seja recomendada ou exigida pelas autoridades de sade. 7 - O INFARMED define os requisitos, prazos e demais elementos a que devem obedecer os pedidos de autorizao a que se referem os n.os 1 e 2, os documentos com que os mesmos devem ser instrudos, bem como os elementos, documentao e registos que devem ser conservados pelas instituies de sade e pelos requerentes. 8 - O INFARMED pode indeferir o pedido sempre que no estiver devidamente demonstrada a segurana, a eficcia ou a qualidade do medicamento, designadamente quanto s condies de aquisio ou de transporte do mesmo. SECO IV Distribuio por grosso Artigo 94. Autorizao 1 - A actividade de distribuio por grosso de medicamentos depende sempre de autorizao do INFARMED, salvo nos casos previstos no artigo seguinte. 2 - A actividade de distribuio por grosso de medicamentos pode ser exercida a ttulo principal ou acessrio. Artigo 95. Dispensa de autorizao 1 - Os titulares de uma autorizao de fabrico concedida ao abrigo do presente decreto-lei esto dispensados de obter a autorizao prevista no artigo anterior para a distribuio dos medicamentos por si fabricados. 2 - Os titulares de uma licena que permita o exerccio da actividade de distribuio por grosso de medicamentos noutro Estado membro e que no disponham em Portugal de instalaes especialmente destinadas a esse fim esto dispensados de obter a autorizao prevista no artigo anterior. 3 - O disposto nos nmeros anteriores no exime os respectivos titulares do cumprimento das restantes disposies do presente decreto-lei. Artigo 96. Requerimento 1 - A autorizao de distribuio por grosso depende de requerimento do interessado, dirigido ao presidente do rgo mximo do INFARMED, do qual devem constar: a) Nome ou firma e domiclio ou sede do requerente; b) Nmero de identificao atribudo pelo Registo Nacional de Pessoas Colectivas ou nmero fiscal de contribuinte, excepto se o requerente tiver a sua sede, domiclio ou estabelecimento principal noutro Estado membro;

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c) Identificao do director tcnico; d) Localizao do estabelecimento onde ser exercida a actividade. 2 - O requerimento ainda instrudo com os seguintes elementos: a) Certificado ou documento comprovativo das habilitaes acadmicas e profissionais do director tcnico; b) Termo de responsabilidade assinado pelo director tcnico; c) Planta e memria descritiva das instalaes onde dever ser exercida a actividade; d) Cpia do alvar de licena de utilizao do estabelecimento emitida pelo rgo competente da Administrao; e) Cpia dos contratos celebrados com a pessoa que assumir a direco tcnica e, quando for caso disso, com o distribuidor por grosso que assegurar a armazenagem dos medicamentos; f) Comprovativo do pagamento da taxa devida. 3 - Aps a apresentao do requerimento, o INFARMED verifica, no prazo de 10 dias teis, a regularidade da apresentao do mesmo, solicitando ao interessado, quando for caso disso, que fornea os elementos e os esclarecimentos adicionais considerados necessrios, sob pena de aquele ser rejeitado. Artigo 97. Requisitos 1 - O exerccio da actividade de distribuio por grosso de medicamentos apenas autorizado no caso de o interessado dispor de: a) Direco tcnica que assegure a qualidade das actividades desenvolvidas, nos termos estabelecidos por regulamento do INFARMED; b) Instalaes e equipamentos adequados e com capacidade para assegurar uma boa conservao e distribuio dos medicamentos. 2 - Para os efeitos previstos na alnea b) do nmero anterior, o INFARMED, depois de verificar a regularidade da apresentao do requerimento, determina a realizao, no prazo mximo de 30 dias, de vistoria das instalaes onde o requerente pretende exercer a actividade. 3 - A vistoria destina-se a verificar a conformidade das instalaes com as condies de exerccio exigidas na presente seco e nas demais normas aplicveis. 4 - No caso de as instalaes no se encontrarem nas condies exigidas, concedido ao interessado um prazo no inferior a 30 dias para corrigir as deficincias verificadas. Artigo 98. Deciso 1 - Sem prejuzo do disposto no n. 4 do artigo anterior, o INFARMED decide no prazo de trinta dias, contados da data da realizao da vistoria ou da data da apresentao do requerimento vlido, caso exista autorizao vlida para o local.

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2 - A autorizao especifica o local e o estabelecimento comercial para o qual vlida. 3 - O pedido indeferido quando no se mostrem cumpridos os requisitos exigidos na presente seco e na demais legislao aplicvel, incluindo as normas relativas s boas prticas de distribuio. 4 - A deciso notificada ao requerente, acompanhada, no caso de indeferimento, dos respectivos fundamentos. Artigo 99. Caducidade da autorizao 1 - A autorizao para o exerccio da actividade de distribuio por grosso de medicamentos caduca em qualquer dos seguintes casos: a) O titular no inicie a actividade no prazo de doze meses, contados da data da notificao prevista no n. 4 do artigo anterior; b) O titular suspenda a actividade por prazo superior a 12 meses. 2 - Em casos devidamente justificados, o titular da autorizao pode requerer ao INFARMED uma nica prorrogao, por igual perodo, do prazo previsto na alnea a) do nmero anterior. Artigo 100. Obrigaes do titular da autorizao 1 - O titular de autorizao de exerccio da actividade de distribuio por grosso de medicamentos deve respeitar as seguintes disposies: a) Cumprir as boas prticas de distribuio; b) Aprovisionar-se de medicamentos apenas junto de pessoas que possuam autorizao de distribuio ou que desta estejam dispensados; c) Dispor permanentemente de medicamentos em quantidade e variedade suficientes para garantir o fornecimento adequado e contnuo do mercado geogrfico relevante, de forma a garantir a satisfao das necessidades dos doentes; d) Conservar, disposio do INFARMED e demais autoridades pblicas competentes, os contratos, que devem assumir a forma escrita, celebrados com a pessoa responsvel pela direco tcnica e, quando aplicvel, com o armazm e com as empresas que procedam ao transporte dos medicamentos objecto de distribuio por grosso; e) Possuir registos, sob a forma de facturas, preferencialmente informatizadas, de todas as transaces de medicamentos efectuadas, durante um perodo mnimo de cinco anos; f) Distribuir exclusivamente medicamentos que sejam objecto de: i) Uma autorizao de introduo no mercado, ou que dela estejam isentos, ou de registo, nos termos da legislao em vigor; ii) Uma autorizao de importao paralela, ao abrigo do disposto no presente decreto-lei ou em legislao adoptada pelos rgos competentes da Comunidade Europeia; ou
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iii) Uma autorizao concedida ao abrigo do disposto nos artigos 92. ou 93.; g) Distribuir exclusivamente os medicamentos a farmcias, a outros distribuidores por grosso de medicamentos, a entidades autorizadas a adquirir directamente medicamentos ou a locais de venda registados junto do INFARMED, nos termos do disposto no Decreto-Lei n. 134/2005, de 16 de Agosto, que estabelece o regime da venda de medicamentos no sujeitos a receita mdica fora das farmcias; h) No distribuir os medicamentos cuja retirada do mercado tenha sido ordenada pelas autoridades competentes ou decidida pelos titulares de autorizao que permita a sua comercializao ou pelos respectivos representantes; i) Facultar aos trabalhadores, funcionrios ou agentes do INFARMED ou de outras entidades com competncia fiscalizadora o acesso aos locais, instalaes e equipamentos referidos na alnea b) do n. 1 do artigo 97., bem como disponibilizar aos mesmos os contratos e demais documentos comprovativos do respeito pelo disposto no presente decreto-lei. 2 - Para assegurar o cumprimento do disposto na alnea c) do nmero anterior, o rgo mximo do INFARMED pode definir, por regulamento, as quantidades mnimas ou os critrios de determinao das quantidades mnimas de medicamentos que devem ser mantidas permanentemente pelos distribuidores que operam no territrio nacional, para garantia de continuidade do fornecimento e do acesso aos medicamentos por parte dos doentes. 3 - Os contratos referidos na alnea d) do n. 1 contm todos os elementos essenciais certificao, pela autoridade competente, do respeito pelo disposto na legislao e demais regulamentao aplicvel distribuio por grosso de medicamentos. 4 - Os registos a que se refere a alnea e) do n. 1 contm, pelo menos, as seguintes indicaes: a) Data da transaco; b) Nome do medicamento, apresentao e nmero de lote; c) Quantidade recebida ou fornecida; d) Nome ou firma e domiclio ou sede do fornecedor e do destinatrio. 5 - Para os efeitos previstos na alnea h) do n. 1, os estabelecimentos de distribuio por grosso de medicamentos dispem de um plano de emergncia que permita a imediata e efectiva retirada do mercado de um medicamento, ordenada pelo INFARMED ou em cooperao com o fabricante ou o titular da autorizao de introduo no mercado do medicamento em questo. Artigo 101. Suspenso, revogao e interdio 1 - O INFARMED pode suspender a autorizao de distribuio por grosso de medicamentos quando verifique a violao das normas legais e regulamentares aplicveis ou das condies da autorizao. 2 - No caso previsto no nmero anterior, concedido ao interessado um prazo, no inferior a trinta dias, para corrigir as deficincias que deram origem suspenso.

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3 - O incumprimento do nus previsto no nmero anterior determina a adopo de uma ou ambas as seguintes medidas: a) Revogao da autorizao; b) Interdio do exerccio da actividade de distribuio em territrio nacional, nos casos previstos no artigo 95. 4 - As decises adoptadas ao abrigo do presente artigo so notificadas ao titular da autorizao, para os devidos efeitos legais. 5 - O INFARMED comunica as decises de suspenso, revogao da autorizao ou de interdio do exerccio da actividade Comisso Europeia e s autoridades competentes dos restantes Estados membros. Artigo 102. Legislao especial O disposto na presente seco no prejudica a aplicao de outras disposies legais e regulamentares relativas distribuio por grosso de medicamentos especiais, designadamente medicamentos imunolgicos, medicamentos radiofarmacuticos, medicamentos derivados do sangue e do plasma humano ou medicamentos contendo estupefacientes e psicotrpicos. SECO V Preos e comparticipao Artigo 103. Regime 1 - O regime de preos dos medicamentos sujeitos a receita mdica e dos medicamentos no sujeitos a receita mdica comparticipados fixado por decreto-lei. 2 - Compete ao INFARMED regular e autorizar o preo dos medicamentos comparticipados pelo Servio Nacional de Sade (SNS). 3 - Sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei, o regime de comparticipao do Estado no preo dos medicamentos est sujeito a legislao especial e regulamentao adoptada em sua aplicao. 4 - Salvo disposio em contrrio, os medicamentos comparticipados que no tenham sido introduzidos no mercado como medicamentos genricos mas tenham sido objecto do procedimento previsto no n. 3 do artigo 31. mantm automaticamente a respectiva comparticipao, devendo para o efeito notificar as entidades competentes, com a antecedncia mnima de 30 dias, do novo preo a praticar, aprovado nos termos gerais.

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CAPTULO V Rotulagem e folheto informativo Artigo 104. Princpio geral proibido fornecer ao pblico medicamentos em acondicionamentos que no estejam rotulados ou que no contenham folhetos informativos conformes ao disposto no presente captulo. Artigo 105. Rotulagem 1 - Salvo disposio legal em contrrio, a rotulagem do acondicionamento secundrio e, caso no exista, do acondicionamento primrio, contm as seguintes indicaes: a) Nome do medicamento, seguido da denominao comum, quando o medicamento no contenha a associao fixa de mais de trs substncias activas, das dosagens, forma farmacutica e, quando aplicvel, da meno para lactentes, crianas ou adultos; b) Composio qualitativa e quantitativa das substncias activas por unidade de administrao, volume ou peso, determinados segundo a forma de administrao, devendo utilizar-se as denominaes comuns, sempre que existam; c) Apresentao e contedo em peso, volume ou nmero de unidades; d) Lista dos excipientes com aco ou efeito notrio cujo conhecimento seja necessrio para a utilizao conveniente do medicamento, devendo ser indicados todos os excipientes no caso de preparaes injectveis, preparaes de aplicao tpica ou colrios; e) Modo e, se necessrio, a via de administrao, dispondo de um espao adequado e especificamente destinado inscrio, pelo farmacutico, da posologia prescrita; f) A expresso Manter fora do alcance e da vista das crianas; g) Classificao do medicamento relativamente dispensa ao pblico, nos termos do disposto no artigo 113.; h) Indicaes de utilizao dos medicamentos no sujeitos a receita mdica; i) Pictograma adequado a alertar para os efeitos do consumo do medicamento sobre a capacidade de conduo ou utilizao de mquinas, sempre que aplicvel; j) A expresso Uso externo, impressa em fundo vermelho, quando for caso disso; l) Prazo de validade, incluindo ms e ano; m) Prazo de utilizao aps reconstituio do medicamento ou primeira abertura do acondicionamento primrio, quando for caso disso; n) Precaues particulares de conservao, quando for caso disso;
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o) Precaues especiais para a eliminao dos medicamentos no utilizados ou dos resduos ou detritos deles provenientes, fazendo referncia ao sistema apropriado de eliminao; p) Preo de venda ao pblico; q) Nome ou firma e domiclio ou sede do titular da autorizao de introduo no mercado e, quando for caso disso, do representante local; r) Nmero de registo de autorizao de introduo no mercado do medicamento; s) Nmero do lote de fabrico; t) As expresses Amostra gratuita, Proibida a venda ao pblico ou outras semelhantes, quando for caso disso; u) Elementos que garantam a identidade e autenticidade do medicamento, definidos ao abrigo do disposto no artigo 13. e no n. 2 do artigo 109. 2 - O acondicionamento secundrio pode incluir sinais ou imagens, previstos em regulamentao especial, destinados a explicar certas informaes mencionadas no nmero anterior, bem como outras informaes compatveis com o resumo das caractersticas do medicamento e teis para o doente, sendo excludo todo e qualquer elemento de carcter publicitrio. 3 - Quando contidos em acondicionamentos secundrios em conformidade com o disposto no n. 1, os acondicionamentos primrios sob forma de fita contentora incluem, pelo menos, as seguintes menes: a) Nome do medicamento, tal como previsto na alnea a) do n. 1; b) Nome do titular da autorizao de introduo no mercado; c) Prazo de validade; d) Nmero do lote de fabrico. 4 - As ampolas e outros pequenos acondicionamentos primrios contendo uma dose unitria e nos quais no seja possvel mencionar todas as referncias previstas nos nmeros anteriores devem conter: a) Nome do medicamento, tal como previsto na alnea a) do n. 1 e a via de administrao; b) Nmero do lote de fabrico; c) Prazo de validade; d) Contedo em peso, volume ou unidade. 5 - No caso de existir mais de uma dosagem do mesmo medicamento na mesma forma farmacutica ou formas farmacuticas diferentes, em dosagens distintas ou no, do mesmo medicamento, a rotulagem apresenta-se de forma devidamente diferenciada por forma a evitar erros de utilizao, devendo, nomeadamente e sem prejuzo de regulamentao do INFARMED, o acondicionamento secundrio indicar obrigatoriamente a dosagem a que se refere, utilizando cor diferente ou caracteres diferentes dos utilizados para a identificao das restantes dosagens, de modo a garantir a fcil diferenciao.

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6 - Se o medicamento no se destinar a ser fornecido ao doente para automedicao, o INFARMED pode autorizar a no incluso de determinadas menes na rotulagem, designadamente as indicaes teraputicas. 7 - O acondicionamento secundrio dos medicamentos apresenta ainda o nome do medicamento, na medida do possvel com os elementos previstos na alnea a) do n. 1, em braille. 8 - O acondicionamento secundrio dos medicamentos comparticipados est sujeito ao regime de limites mnimos e mximos das apresentaes, a definir por portaria do Ministro de Sade. 9 - Alm do disposto nos nmeros anteriores, os medicamentos comparticipados podem incluir outros elementos que se justifiquem, atendendo sua natureza ou ao disposto em regulamentao especial. 10 - O medicamento genrico deve ser identificado pelo seu nome, seguido da dosagem, da forma farmacutica e da sigla "MG", que devem constar do seu acondicionamento secundrio. Artigo 106. Folheto informativo 1 - Com excepo dos medicamentos a que seja concedida autorizao especial nos termos do artigo 92., obrigatria a incluso de um folheto informativo na embalagem que contm o medicamento, excepto se a informao por ele veiculada constar do acondicionamento primrio ou do acondicionamento secundrio. 2 - O folheto informativo destina-se a informar o doente e deve dizer apenas respeito a um medicamento, no podendo fazer referncia a outros e, quando tal seja determinado pelo INFARMED para garantir a segurana na sua utilizao, pode dizer apenas respeito a determinadas dosagens ou formas farmacuticas de um mesmo medicamento. 3 - O folheto informativo elaborado em conformidade com o resumo das caractersticas do medicamento, devidamente actualizado, e contm os elementos seguintes, pela ordem indicada: a) Nome do medicamento, seguido das suas dosagens, forma farmacutica e, quando for caso disso, da meno para lactentes, crianas ou adultos; deve ainda incluir a denominao comum, se o medicamento contiver apenas uma substncia activa e o seu nome for um nome de fantasia; b) Categoria farmacoteraputica ou tipo de actividade, em termos facilmente compreensveis para o doente; c) Indicaes teraputicas; d) Informaes relevantes para a utilizao do medicamento: i) Contra-indicaes; ii) Precaues de utilizao adequadas; iii) Interaces medicamentosas e outras, designadamente com lcool, tabaco ou alimentos, susceptveis de afectar a aco do medicamento; iv) Advertncias especiais.

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e) Instrues de utilizao, incluindo: i) Posologia; ii) Modo e via de administrao; iii) Frequncia da administrao, se necessrio indicando o momento em que o medicamento pode ou deve ser administrado. f) Quando for caso disso, em funo da natureza do medicamento, outras informaes relevantes para a utilizao do medicamento, tais como: i) A durao do tratamento, quando deva ser limitado; ii) As medidas a adoptar em caso de sobredosagem ou intoxicao, nomeadamente os sintomas, as medidas de urgncia e os antdotos; iii) As instrues sobre a atitude a tomar quando for omitida a administrao de uma ou mais doses; iv) A indicao de eventuais efeitos de privao, em caso de suspenso do tratamento; ou v) Uma recomendao especfica para consultar o mdico ou o farmacutico, para qualquer esclarecimento relativo utilizao do medicamento. g) Descrio das reaces adversas que podem surgir com a normal utilizao do medicamento, bem como das medidas a adoptar, incluindo a indicao de que deve ser comunicada ao mdico ou farmacutico qualquer reaco adversa no descrita no folheto informativo; h) Chamada de ateno para o prazo de validade inscrito no acondicionamento secundrio ou no acondicionamento primrio, incluindo: i) Advertncia quanto aos perigos de no ser respeitado tal prazo; ii) Precaues especficas de conservao, quando for caso disso; iii) Indicao dos principais sinais visveis de deteriorao do medicamento, quando for caso disso; iv) Composio qualitativa completa em substncias activas e excipientes, bem como a composio quantitativa, para cada apresentao do medicamento, em substncias activas, utilizando as denominaes comuns; v) Forma farmacutica e respectivo contedo em peso, volume ou nmero de unidades, por apresentao do medicamento; vi) Nome ou firma e domiclio ou sede do titular da autorizao de introduo no mercado e, quando for caso disso, do representante local; vii) vNome ou firma e domiclio ou sede do fabricante. i) Se o medicamento tiver sido autorizado ao abrigo dos procedimentos de reconhecimento mtuo ou descentralizado, o nome do medicamento em cada um dos Estados membros, se for diferente; j) Data da aprovao ou da ltima reviso aprovada do folheto informativo. 4 - As informaes previstas na alnea d) do nmero anterior devem: a) Ter em conta os efeitos em grvidas, lactentes, crianas, idosos e em doentes com patologias especiais;
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b) Mencionar os efeitos potenciais sobre a capacidade de conduo e utilizao de mquinas, devendo, quando existam, ser acompanhados do pictograma previsto na alnea i) do n. 1 do artigo 105.; c) Indicar os excipientes cujo conhecimento seja importante para uma utilizao eficaz e segura do medicamento, devendo ser indicados todos os excipientes no caso de produtos injectveis, preparaes de aplicao tpica e colrios. 5 - O folheto informativo pode incluir sinais ou imagens destinados a explicar certas informaes mencionadas no n. 3, bem como outras informaes compatveis com o resumo das caractersticas do medicamento e teis para o doente, sendo excludo todo e qualquer elemento de carcter publicitrio. 6 - O presidente do rgo mximo do INFARMED, ouvida a comisso tcnica especializada competente, pode decidir da omisso no folheto informativo de algumas indicaes teraputicas cuja difuso seja susceptvel de trazer graves inconvenientes ao doente. Artigo 107. Redaco e legibilidade 1 - As inscries constantes da rotulagem e do folheto informativo so redigidas em lngua portuguesa, em termos indelveis, facilmente legveis, claros, compreensveis e fceis de utilizar para o doente, devendo os requerentes da autorizao ou registo proceder realizao de testes de legibilidade junto do pblico-alvo de doentes e reflectir em cada formato do folheto informativo o resultado destes testes. 2 - Sem prejuzo do disposto no nmero anterior, o contedo da rotulagem e do folheto informativo pode constar simultaneamente noutras lnguas. 3 - No caso de certos medicamentos rfos, as menes referidas no artigo 105. podem ser redigidas s numa das lnguas da Comunidade, aps a apresentao de pedido fundamentado. 4 - O titular da autorizao de introduo no mercado disponibiliza, a pedido de uma organizao representativa de doentes ou de um estabelecimento ou servio de sade, uma verso do folheto informativo em formatos apropriados para consulta por pessoas com deficincia visual. Artigo 108. Suspenso da autorizao 1 - Em caso de incumprimento do disposto no presente captulo, o titular da autorizao de introduo no mercado notificado pelo INFARMED para proceder, no prazo por este fixado e que no deve exceder os quarenta e cinco dias, s correces devidas. 2 - O incumprimento do disposto no nmero anterior pelo titular da autorizao de introduo no mercado determina a suspenso da autorizao de introduo no mercado at que a rotulagem ou o folheto informativo do medicamento em causa estejam em conformidade com o disposto no presente decreto-lei. 3 - A suspenso implica a retirada do medicamento do mercado, no prazo fixado na respectiva deciso ou em regulamento do INFARMED.

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Artigo 109. Regulamentao 1 - Sem prejuzo do regime comunitrio aplicvel aos medicamentos rfos, o rgo mximo do INFARMED pode definir normas especiais, homologadas por portaria do Ministro da Sade, relativas rotulagem e folheto informativo dos medicamentos e sobre os seguintes aspectos: a) Formulao de advertncias especiais, no que respeita a determinadas categorias de medicamentos ou utilizao na composio de medicamentos de certas substncias com aco ou efeito conhecido; b) Necessidades especficas de informao relativas a medicamentos no sujeitos a receita mdica; c) Legibilidade das menes inscritas na rotulagem ou no folheto informativo, designadamente nos casos previstos na segunda parte do n. 2 do artigo 106.; d) Mtodo de identificao e autenticao dos medicamentos ou das diferentes dosagens de uma mesma substncia activa, designadamente quanto ao tipo de codificao ou s cores a utilizar; e) Lista dos excipientes que devem constar da rotulagem dos medicamentos, bem como do modo de indicao dos referidos excipientes; f) Aplicao na rotulagem do disposto nas alneas l), p), r) e s) do n. 1 do artigo 105.; g) O ou os pictogramas a que se refere a alnea i) do n. 1 do artigo 105. 2 - O disposto na alnea u) do n. 1 do artigo 105. e no artigo 123. definido por portaria do Ministro da Sade, podendo, nomeadamente: a) Exigir a insero de menes que se mostrem necessrias, designadamente por razes de proteco da sade pblica ou de conferncia de facturao; b) Determinar a inutilizao, pela indstria ou por outrem, de etiquetas, do regime de comparticipao ou de outros elementos a previstos; c) Permitir que o rgo mximo do INFARMED autorize a sobreposio, pela indstria ou por outrem, de etiquetas ou de autocolantes, em casos devidamente justificados.

Artigo 110. Responsabilidade O fabricante e o titular da autorizao de introduo no mercado so responsveis criminal, contra-ordenacional e civilmente pelo incumprimento do disposto no presente captulo, ainda que o INFARMED no se haja oposto autorizao de introduo no mercado, ou ao registo, e suas alteraes ou alterao da rotulagem ou do folheto informativo.

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CAPTULO VI Ensaios clnicos e boas prticas clnicas Artigo 111. Ensaios clnicos Sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei, o regime jurdico aplicvel aos ensaios clnicos e utilizao de medicamentos, nomeadamente experimentais, em ensaios clnicos em seres humanos rege-se por legislao especial. Artigo 112. Boas prticas clnicas 1 - Os princpios e directrizes pormenorizadas de boas prticas clnicas, bem como a autorizao de fabrico ou de importao de medicamentos experimentais e, nomeadamente, as directrizes pormenorizadas relativas documentao sobre o ensaio clnico, aos mtodos de arquivo, qualificao dos inspectores e procedimentos de inspeco, regem-se pela Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto, e por legislao especial. 2 - No que respeita s matrias identificada no nmero anterior, o presente decreto-lei subsidiariamente aplicvel, com as devidas adaptaes. CAPTULO VII Dispensa ao pblico Artigo 113. Classificao 1 - Os medicamentos so classificados, quanto dispensa ao pblico, em: a) Medicamentos sujeitos a receita mdica; b) Medicamentos no sujeitos a receita mdica. 2 - Os medicamentos sujeitos a receita mdica podem ainda ser classificados como: a) Medicamentos de receita mdica renovvel; b) Medicamentos de receita mdica especial; c) Medicamentos de receita mdica restrita, de utilizao reservada a certos meios especializados. 3 - O Ministro da Sade pode, ouvido o INFARMED, criar outras classificaes, designadamente se razes de gesto do risco o justificarem. 4 - A deciso de autorizao classifica o medicamento, para os efeitos do presente captulo, de acordo com os critrios definidos na lei e regulamentados por portaria do Ministro da Sade. 5 - Os medicamentos homeopticos e os medicamentos tradicionais base de plantas so classificados como medicamentos no sujeitos a receita mdica, salvo se estiverem preenchidos quaisquer dos requisitos previstos no artigo 114.

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6 - Quando uma alterao da classificao tenha sido autorizada com base em ensaios pr-clnicos ou clnicos significativos, o INFARMED no far, durante o perodo de um ano aps a primeira alterao, referncia aos resultados dos ensaios aquando do exame de um pedido apresentado por outro requerente ou titular de uma autorizao de introduo no mercado, para efeitos de alterao da classificao do mesmo medicamento. Artigo 114. Medicamentos sujeitos a receita mdica 1 - Esto sujeitos a receita mdica os medicamentos que preencham uma das seguintes condies: a) Possam constituir um risco para a sade do doente, directa ou indirectamente, mesmo quando usados para o fim a que se destinam, caso sejam utilizados sem vigilncia mdica; b) Possam constituir um risco, directo ou indirecto, para a sade, quando sejam utilizados com frequncia em quantidades considerveis para fins diferentes daquele a que se destinam; c) Contenham substncias, ou preparaes base dessas substncias, cuja actividade ou reaces adversas seja indispensvel aprofundar; d) Destinem-se a ser administrados por via parentrica. 2 - As indicaes, modelos ou formato a que devem obedecer as receitas mdicas so aprovados por portaria do Ministro da Sade. Artigo 115. Medicamentos no sujeitos a receita mdica 1 - Os medicamentos que no preencham qualquer das condies previstas no artigo anterior no esto sujeitos a receita mdica. 2 - Os medicamentos no sujeitos a receita mdica no so comparticipveis, salvo nos casos previstos na legislao que define o regime de comparticipao do Estado no preo dos medicamentos. Artigo 116. Receita mdica renovvel So passveis de receita mdica renovvel os medicamentos sujeitos a receita mdica que se destinem a determinadas doenas ou a tratamentos prolongados e possam, no respeito pela segurana da sua utilizao, ser adquiridos mais de uma vez, sem necessidade de nova prescrio mdica. Artigo 117. Receita mdica especial Esto sujeitos a receita mdica especial os medicamentos que preencham uma das seguintes condies: a) Contenham, em dose sujeita a receita mdica, uma substncia classificada como estupefaciente ou psicotrpico, nos termos da legislao aplicvel;

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b) Possam, em caso de utilizao anormal, dar origem a riscos importantes de abuso medicamentoso, criar toxicodependncia ou ser utilizados para fins ilegais; c) Contenham uma substncia que, pela sua novidade ou propriedades, se considere, por precauo, dever ser includa nas situaes previstas na alnea anterior. Artigo 118. Receita mdica restrita 1 - Esto sujeitos a receita mdica restrita os medicamentos cuja utilizao deva ser reservada a certos meios especializados por preencherem, designadamente, uma das seguintes condies: a) Destinarem-se a uso exclusivo hospitalar, devido s suas caractersticas farmacolgicas, sua novidade, ou por razes de sade pblica; b) Destinarem-se a patologias cujo diagnstico seja efectuado apenas em meio hospitalar ou estabelecimentos diferenciados com meios de diagnstico adequados, ainda que a sua administrao e o acompanhamento dos pacientes possam realizar-se fora desses meios; c) Destinarem-se a pacientes em tratamento ambulatrio, mas a sua utilizao ser susceptvel de causar efeitos adversos muito graves, requerendo a prescrio de uma receita mdica, se necessrio emitida por especialista, e uma vigilncia especial durante o perodo de tratamento. 2 - Os medicamentos sujeitos a receita mdica restrita que no sejam de uso exclusivo hospitalar podem ser vendidos nas farmcias de oficina em termos a definir por regulamento do INFARMED. Artigo 119. Alterao da classificao 1 - A alterao da classificao requerida pelo interessado ou determinada oficiosamente pelo INFARMED. 2 - Em particular, a adequao da classificao quanto dispensa ao pblico pode ser avaliada durante o procedimento de renovao da autorizao ou registo e sempre que o INFARMED tome conhecimento, por qualquer via, de elementos novos susceptveis de determinar uma tal reviso. 3 - O INFARMED pode adoptar a regulamentao necessria definio das situaes que possam determinar uma alterao da classificao e implementao do disposto no presente artigo. Artigo 120. Prescrio de medicamentos 1 - A prescrio de medicamentos , preferencialmente, feita por via electrnica ou, no sendo possvel, manualmente. 2 - A prescrio de medicamentos por via electrnica inclui a indicao da denominao comum da substncia activa, da marca, do nome do titular da autorizao de introduo no mercado, da forma farmacutica da dosagem e da posologia.

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3 - A prescrio manual de medicamentos deve respeitar o disposto no nmero antecedente, podendo atender s seguintes especificidades: a) Nas substncias activas com um ou mais medicamentos genricos autorizados, o prescritor pode omitir a indicao da marca e do titular da autorizao de introduo do mercado; b) Nas substncias activas sem medicamentos genricos autorizados, o prescritor pode omitir a indicao da denominao comum; c) O prescritor pode omitir a indicao da denominao comum nos casos das associaes fixas de duas ou mais substncias activas; d) O prescritor pode omitir a indicao das substncias activas para as quais no exista denominao comum. 4 - As regras da receita mdica destinada prescrio electrnica, bem como o regime transitrio da receita manual de medicamentos, so definidos por portaria do Ministro da Sade. CAPTULO VIII Disposies especiais para certas categorias de medicamentos SECO I Medicamentos experimentais Artigo 121. mbito e regime 1 - O fabrico de medicamentos experimentais rege-se pelo disposto na presente lei e no regime jurdico aplicvel s boas prticas clnicas, sem prejuzo do disposto no presente captulo. 2 - subsidiariamente aplicvel, com as devidas adaptaes, o disposto na Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto. Artigo 122. Conformidade de fabrico 1 - Sem prejuzo do disposto nos artigos 55. a 72., cabe ao fabricante de medicamentos experimentais assegurar que todas as operaes so efectuadas de acordo com a informao constante do pedido de autorizao do ensaio clnico apresentado pelo promotor e aceite pela autoridade competente para a autorizao do ensaio. 2 - O fabricante analisa periodicamente, luz do progresso cientfico e tcnico e dos avanos na elaborao do medicamento experimental, os mtodos de fabrico utilizados, devendo, caso se revele necessrio, modificar o processo de autorizao de introduo no mercado ou introduzir uma alterao ao pedido de realizao de ensaio clnico e submeter s autoridades competentes uma proposta de alterao, nos termos previstos na lei. 3 - O processo de fabrico dos medicamentos experimentais integralmente validado, tendo em conta a etapa de desenvolvimento do medicamento, envolvendo, necessariamente, a validao das fases crticas do processo, tais como a esterilizao e,

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bem assim, a documentao das fases de concepo e de desenvolvimento do processo de fabrico. 4 - Com vista a assegurar os objectivos previstos na alnea h) do n. 3 do artigo 62., deve ser concedida uma particular ateno ao manuseamento dos medicamentos durante e aps quaisquer operaes de ocultao. 5 - No caso de medicamentos experimentais, o promotor assegura que o controlo laboratorial realizado por laboratrio contratado que preencha as condies resultantes do pedido de autorizao do ensaio clnico, tal como aceite pela autoridade competente. 6 - Em caso de importao de pases terceiros, o controlo analtico pode ser dispensado ou o INFARMED autorizar que seja realizado fora do territrio nacional. Artigo 123. Rotulagem Sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei ou na legislao relativa s boas prticas clnicas, a rotulagem dos medicamentos experimentais deve assegurar a proteco dos participantes e a rastreabilidade, permitir a identificao do medicamento experimental e do ensaio e facilitar o uso adequado desses mesmos medicamentos. SECO II Medicamentos imunolgicos Artigo 124. Autorizao 1 - Os medicamentos imunolgicos que consistam em vacinas, toxinas, soros e alergnios esto sujeitos s disposies do presente decreto-lei, com as especificaes decorrentes da presente seco. 2 - preparao de vacinas e alergnios destinados a um doente especfico por estabelecimentos ou servios autorizados aplica-se o regime legal dos medicamentos manipulados, com as devidas adaptaes. 3 - Os processos de fabrico de medicamentos imunolgicos so validados de modo a assegurar continuamente a conformidade dos lotes. 4 - Os fabricantes de medicamentos imunolgicos colocam disposio do INFARMED os relatrios de controlo referidos na alnea i) do n. 1 do artigo 59., devidamente assinados pelo director tcnico. Artigo 125. Nome do medicamento O nome dos medicamentos imunolgicos sempre acompanhado da denominao comum das substncias activas. Artigo 126. Resumo das caractersticas do medicamento O resumo das caractersticas dos medicamentos imunolgicos inclui ainda as seguintes indicaes, junto das advertncias e precaues especiais de utilizao:

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a) Precaues especiais que devam ser tomadas pelas pessoas que os manuseiam ou administram; b) Precaues especiais que devam ser tomadas pelos doentes. Artigo 127. Controlo laboratorial 1 - Sempre que razes de sade pblica o justifiquem, o regime previsto no artigo 17. aplicado aos seguintes medicamentos: a) Vacinas vivas; b) Medicamentos imunolgicos utilizados na imunizao primria de crianas ou de grupos de risco; c) Medicamentos imunolgicos utilizados no domnio de programas de imunizao da sade pblica; d) Medicamentos imunolgicos novos, fabricados com a ajuda de tcnicas novas ou que apresentem um carcter inovador para determinado fabricante, durante um perodo transitrio. 2 - Pode ainda ser exigida a submisso a controlo laboratorial de amostras de cada lote do produto a granel ou do medicamento, antes da sua introduo no mercado, salvo se, tendo o lote sido fabricado noutro Estado membro, tiver sido analisado e aprovado pela respectiva autoridade competente. SECO III Medicamentos radiofarmacuticos Artigo 128. mbito e regime 1 - Os medicamentos radiofarmacuticos, os geradores, os estojos e os precursores esto sujeitos s disposies do presente decreto-lei, com as especificaes decorrentes da presente seco. 2 - O pedido de autorizao de introduo no mercado de um gerador deve conter igualmente: a) Uma descrio geral do sistema, conjuntamente com uma descrio pormenorizada dos componentes do sistema susceptveis de afectar a composio ou a qualidade de um radionucldo-filho; b) As caractersticas qualitativas e quantitativas da substncia eluda ou sublimada. 3 - O disposto nos nmeros anteriores no se aplica aos radionclidos utilizados sob a forma de fonte selada e aos medicamentos radiofarmacuticos preparados para um doente especfico e efectuados por estabelecimentos ou servios autorizados. 4 - No esto sujeitos a autorizao de fabrico, ao abrigo do presente decreto-lei, os medicamentos radiofarmacuticos preparados no momento da utilizao e em conformidade com as instrues do fabricante, por pessoa ou instituio autorizada e exclusivamente a partir de geradores, conjuntos inactivos ou precursores autorizados.

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Artigo 129. Resumo das caractersticas do medicamento O resumo das caractersticas dos medicamentos radiofarmacuticos inclui ainda, aps a data de reviso do texto: a) Pormenores sobre a dosimetria interna das radiaes; b) Instrues complementares pormenorizadas para a preparao extempornea e o controlo de qualidade desta preparao e, quando for caso disso, o perodo mximo de armazenamento durante o qual qualquer preparao intermdia, tal como uma substncia eluda ou sublimada ou o medicamento radioactivo pronto para ser utilizado, corresponde s especificaes previstas; c) Quaisquer precaues especiais a tomar pelo utilizador e pelo doente durante a preparao e administrao do medicamento; d) Precaues especiais para eliminar a embalagem e o seu contedo no utilizado, quando for caso disso. Artigo 130. Rotulagem 1 - O acondicionamento secundrio e o recipiente de medicamentos que contenham radionclidos so rotulados em conformidade com a regulamentao da Agncia Internacional da Energia Atmica relativa segurana do transporte de materiais radioactivos, sem prejuzo do disposto nos nmeros seguintes. 2 - A rotulagem da blindagem de proteco inclui, alm das especificaes referidas no artigo 106., todas as explicaes relativas aos cdigos utilizados no recipiente e, quando for caso disso, indica, para uma hora e data determinadas, a actividade radioactiva por dose ou por recipiente e o nmero de cpsulas ou, para os lquidos, o nmero de mililitros contidos no recipiente. 3 - A rotulagem do recipiente contm as seguintes informaes: a) O nmero de registo de autorizao de introduo no mercado do medicamento, incluindo a designao ou o smbolo qumico do radionclido; b) A identificao do lote e data de validade; c) O smbolo internacional da radioactividade; d) O nome e o endereo do fabricante; e) A actividade radioactiva por dose, tal como especificado no nmero anterior. Artigo 131. Folheto informativo O texto do folheto informativo inclui ainda as precaues a tomar pelo utilizador e pelo doente durante a preparao e a administrao do medicamento e as precaues especiais para eliminar o acondicionamento primrio e o seu contedo no utilizado.

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SECO IV Medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos Artigo 132. mbito Os medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos esto sujeitos s disposies do presente decreto-lei, com as especificaes decorrentes da presente seco. Artigo 133. Nome do medicamento O nome do medicamento sempre acompanhado da denominao comum das substncias activas. Artigo 134. Medidas de segurana 1 - As normas relativas qualidade e segurana da colheita, anlise, processamento e armazenamento de sangue ou do plasma humanos e de componentes sanguneos so definidas por legislao especial. 2 - Sem prejuzo do disposto na legislao prevista no nmero anterior, a fim de evitar a transmisso de doenas infecciosas, devem ser adoptadas as medidas constantes das farmacopeias portuguesa e europeia relativas ao sangue ou ao plasma humanos e as medidas adoptadas pelo Conselho da Europa e pela Organizao Mundial de Sade, nomeadamente em matria de seleco e controlo dos dadores de sangue e de plasma. 3 - Sem prejuzo do disposto no n. 1, os importadores de sangue ou plasma humanos de Estados terceiros devem certificar o cumprimento das medidas de segurana referidas no presente artigo. Artigo 135. Controlo 1 - A fim de evitar a contaminao viral especfica, o fabricante fica obrigado a comunicar ao INFARMED o mtodo utilizado para reduzir ou eliminar os agentes patognicos susceptveis de ser transmitidos pelos medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos. 2 - Os processos de fabrico e de purificao utilizados na produo de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos so devidamente validados, de modo a assegurar continuamente a conformidade dos lotes e garantir, na medida do conhecimento tcnico mais actual, a ausncia de contaminao viral especfica. 3 - O INFARMED pode determinar a realizao de um controlo laboratorial, para efeitos da certificao prevista no n. 3 do artigo anterior, durante a instruo do requerimento de autorizao de introduo no mercado ou aps a emisso desta autorizao. 4 - Nos casos previstos nos nmeros anteriores, pode ainda ser exigida a submisso a controlo laboratorial, nos termos e prazos previstos no presente decreto-lei, de amostras de cada lote do produto a granel ou do medicamento, antes da sua

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introduo no mercado, salvo se, tendo o lote sido fabricado noutro Estado membro, este tiver sido analisado e aprovado pela autoridade competente desse Estado membro. SECO V Medicamentos homeopticos Artigo 136. Regime 1 - Os medicamentos homeopticos esto sujeitos s disposies do presente decreto-lei, com as especificaes decorrentes da presente seco. 2 - O facto de o medicamento beneficiar noutro Estado membro de uma autorizao ou de um registo que permita a sua comercializao nesse Estado tido em conta pelo INFARMED. 3 - Os medicamentos homeopticos preparados de acordo com uma frmula magistral ou um preparado oficinal esto excludos do mbito do presente decreto-lei, aplicando-se-lhes, com as devidas adaptaes, as boas prticas de fabrico a observar na preparao de medicamentos manipulados. 4 - O Ministro da Sade pode adoptar, por portaria, normas especiais relativamente aos ensaios pr-clnicos e clnicos dos medicamentos homeopticos, de acordo com os princpios e as particularidades da medicina homeoptica portuguesa, bem como relativamente prescrio, dispensa ou sistema de vigilncia aplicvel. 5 - Os medicamentos homeopticos no abrangidos pelo artigo seguinte esto sujeitos ao disposto no captulo X do presente decreto-lei. Artigo 137. Medicamentos homeopticos sujeitos a registo simplificado 1 - Esto sujeitos a um procedimento de registo simplificado os medicamentos homeopticos que, cumulativamente: a) Sejam administrados por via oral ou externa; b) Apresentem um grau de diluio que garanta a inocuidade do medicamento, no devendo este conter mais de uma parte por 10000 de tintura-me, nem mais de 1/100 da mais pequena dose eventualmente utilizada em alopatia, para as substncias activas cuja presena num medicamento aloptico obrigue a receita mdica; c) No apresentem quaisquer indicaes teraputicas especiais na rotulagem ou em qualquer informao relativa ao medicamento. 2 - Sempre que novos conhecimentos cientficos o justifiquem, os requisitos previstos na alnea b) do nmero anterior podem ser adaptados, por deciso do INFARMED adoptada em conformidade com deciso da Comisso Europeia. 3 - O disposto no presente artigo no prejudica a aplicao, com as devidas adaptaes, da alnea c) do n. 3 do artigo 2., do artigo 23., do n. 1 do artigo 24., do artigo 25., dos artigos 27. e 28., das alneas b) e e) do n. 1 do artigo 29., do artigo 150. e seguintes, das normas relativas a fiscalizao e sanes, das normas que estabelecem a responsabilidade civil, contra-ordenacional e criminal do fabricante e do

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titular de uma autorizao de introduo no mercado e a obrigatoriedade da realizao de controlos. Artigo 138. Registo simplificado 1 - O registo simplificado concedido a requerimento do interessado, dirigido ao presidente do rgo mximo do INFARMED e instrudo com a documentao que comprove a qualidade farmacutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico dos medicamentos, designadamente: a) Denominao cientfica, ou outra denominao constante de uma farmacopeia, dos stocks homeopticos, com meno das vrias vias de administrao, formas farmacuticas, graus de diluio e apresentaes que se pretendem registar; b) Processo que descreva o modo de obteno e o controlo dos stocks homeopticos e que fundamente o seu carcter homeoptico, com base em bibliografia adequada; c) Processo de fabrico e controlo de todas as formas farmacuticas e descrio dos mtodos de diluio e de dinamizao; d) Autorizao de fabrico dos medicamentos em questo; e) Cpia dos registos ou autorizaes eventualmente obtidos, para os mesmos medicamentos, noutros Estados membros; f) Uma ou mais reprodues do acondicionamento primrio acondicionamento secundrio dos medicamentos a registar; g) Dados relativos estabilidade do produto. 2 - O pedido de registo simplificado pode abranger toda uma srie de medicamentos obtidos a partir da mesma ou dos mesmos stocks homeopticos. 3 - Os medicamentos homeopticos sujeitos a registo simplificado no esto sujeitos ao procedimento de arbitragem a que se referem os artigos 45. e 52. Artigo 139. Rotulagem e folheto informativo 1 - O acondicionamento secundrio dos medicamentos homeopticos sujeitos a registo simplificado e o acondicionamento primrio, bem como o folheto informativo, contm ainda a indicao medicamento homeoptico, aposta de forma bem visvel e legvel, em maisculas e em fundo azul, bem como as seguintes informaes: a) Denominao cientfica do ou dos stocks homeopticos, seguida do grau de diluio, utilizando os smbolos de uma farmacopeia adoptada, de acordo com o disposto no presente decreto-lei, e, se forem vrios os stocks, a respectiva denominao cientfica pode ser completada por um nome de fantasia; b) Nome e endereo do titular do registo simplificado e, quando for caso disso, do fabricante; c) Modo de administrao e, se necessrio, via de administrao; d) Prazo de validade explcito, incluindo ms e ano, escrito de forma indelvel; e do

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e) Forma farmacutica; f) Apresentao; g) Precaues especficas de conservao, quando for caso disso; h) Advertncias especiais, quando o medicamento assim o exigir; i) Nmero de lote de fabrico; j) Nmero de registo da autorizao de introduo no mercado do medicamento; l) Meno Sem indicaes teraputicas aprovadas; m) Aviso aconselhando o utilizador a consultar o mdico se persistirem os sintomas. 2 - O INFARMED pode exigir o recurso a modalidades de acondicionamento primrio ou secundrio que permitam formas adequadas de indicao do preo. 3 - Na publicidade dos medicamentos homeopticos sujeitos a registo simplificado apenas podem ser utilizadas as informaes previstas no n. 1, aplicandose, com as devidas adaptaes, o disposto no captulo IX. Artigo 140. Comercializao Sem prejuzo das atribuies do INFARMED, os medicamentos homeopticos sujeitos a registo simplificado podem ser comercializados fora das farmcias e de outros locais autorizados a vender medicamentos no sujeitos a receita mdica, desde que no respeito pelas disposies do presente decreto-lei e pela regulamentao adoptada pelo INFARMED. SECO VI Medicamentos tradicionais base de plantas Artigo 141. Registo de utilizao tradicional 1 - Esto sujeitos a um procedimento de registo de utilizao tradicional os medicamentos base de plantas que, cumulativamente: a) Tenham indicaes exclusivamente adequadas a medicamentos base de plantas e, dadas a sua composio e finalidade, se destinem e sejam concebidos para serem utilizados sem vigilncia de um mdico para fins de diagnstico, prescrio ou monitorizao do tratamento; b) Se destinem a ser administrados exclusivamente de acordo com uma dosagem e posologia especificadas; c) Possam ser administrados por uma ou mais das seguintes vias: oral, externa ou inalatria; d) J sejam objecto de longa utilizao teraputica, de acordo com os dados ou pareceres referidos na alnea m) do n. 2 do artigo seguinte; e) Sejam comprovadamente no nocivos quando utilizados nas condies especificadas, de acordo com a informao existente e reputada suficiente;

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f) Possam demonstrar, de acordo com informao existente e reputada suficiente, efeitos farmacolgicos ou de eficcia plausvel, tendo em conta a utilizao e a experincia de longa data. 2 - A presena de vitaminas ou de minerais cuja segurana esteja devidamente comprovada no impede a aplicao do disposto no nmero anterior, desde que a aco das vitaminas ou dos minerais seja complementar da aco das substncias activas base de plantas em relao ou s indicaes especificadas invocadas. 3 - O INFARMED pode determinar a sujeio de um medicamento tradicional base de plantas ao disposto nos artigos 14. a 39. ou ao disposto no artigo 137. Artigo 142. Procedimento 1 - O registo de utilizao tradicional concedido a requerimento do interessado, dirigido ao presidente do rgo mximo do INFARMED, que inclua os seguintes elementos: a) Nome ou firma e domiclio ou sede do requerente e, eventualmente, do fabricante; b) Nmero de identificao atribudo pelo Registo Nacional de Pessoas Colectivas ou nmero fiscal de contribuinte, excepto se o requerente tiver a sua sede, domiclio ou estabelecimento principal noutro Estado membro; c) Nome proposto para o medicamento, se aplicvel; d) Forma farmacutica e composio quantitativa e qualitativa de todos os componentes do medicamento, designadamente substncias activas e excipientes, acompanhada, no caso de existir, da denominao comum ou, na sua falta, da meno da denominao qumica; e) Indicaes teraputicas. 2 - O requerimento acompanhado dos seguintes dados e documentos: a) Contra-indicaes e reaces adversas; b) Posologia, modo e via de administrao, apresentao e prazo de validade; c) Descrio pormenorizada do sistema de farmacovigilncia, acompanhada de prova da existncia de um responsvel pela farmacovigilncia e da posse dos meios necessrios para notificar qualquer suspeita de reaco adversa notificvel e ainda, quando for caso disso, do sistema de gesto de riscos que o requerente vai aplicar; d) Razes que justifiquem a adopo de quaisquer medidas preventivas ou de segurana no que toca ao armazenamento do medicamento, sua administrao aos doentes ou eliminao dos resduos, acompanhadas da indicao dos riscos potenciais para o ambiente resultantes do medicamento; e) Projecto de resumo das caractersticas do medicamento, nos termos previstos no presente decreto-lei, com excluso das propriedades farmacolgicas; f) Uma ou mais reprodues do acondicionamento secundrio, do acondicionamento primrio e do folheto informativo, com as menes previstas no presente decreto-lei, e, quando pertinente, acompanhados dos

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resultados das avaliaes realizadas em cooperao com grupos-alvo de doentes; g) Dados relativos ao fabrico do medicamento, incluindo a descrio do mtodo de fabrico e, caso o medicamento no seja fabricado em Portugal, certido comprovativa da titularidade de autorizao de fabrico do medicamento por parte do fabricante, no respectivo pas; h) Descrio dos mtodos de controlo utilizados pelo fabricante; i) Resultados dos ensaios farmacuticos; j) Em relao s associaes de uma ou mais substncias derivadas de plantas, uma ou mais preparaes base de plantas ou uma ou mais substncias derivadas de plantas com uma ou mais preparaes base de plantas ou destas com vitaminas ou minerais, os dados referidos na alnea e) do n. 1 do artigo 141. relativos prpria associao; se as substncias activas no forem suficientemente conhecidas individualmente, os dados tambm devero dizer respeito a cada uma delas; l) Qualquer autorizao ou registo obtido pelo requerente noutro Estado, com vista introduo do medicamento no mercado, bem como pormenores, incluindo os motivos, sobre qualquer deciso de recusa de autorizao ou de registo; m) Dados bibliogrficos ou pareceres de peritos que provem que o medicamento em questo, ou um medicamento equivalente, teve uma utilizao teraputica durante os trinta anos anteriores, incluindo, obrigatoriamente, quinze anos num Estado membro; n) Uma reviso bibliogrfica dos dados de segurana, acompanhada de um relatrio pericial. 3 - O registo da comprovao da utilizao teraputica durante o perodo previsto na alnea m) do nmero anterior considera-se preenchido mesmo que a comercializao do medicamento no se tenha baseado numa autorizao especfica ou o nmero ou quantidade de substncias presentes no medicamento tenha sido objecto de reduo durante esse perodo. 4 - No mbito do procedimento previsto no presente artigo, o INFARMED: a) Pode solicitar ao Comit dos Medicamentos Base de Plantas, adiante designado por Comit, da Agncia, a emisso de parecer relativo adequao das provas de longa utilizao do medicamento, apresentando os documentos justificativos pertinentes; b) Remete ao Comit o pedido de registo de medicamento que seja utilizado h menos de 15 anos num Estado membro, acompanhado dos documentos justificativos pertinentes; c) Pode exigir a apresentao dos dados necessrios para a avaliao da segurana do medicamento.

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Artigo 143. Indeferimento 1 - O INFARMED indefere o pedido de registo de utilizao tradicional sempre que o mesmo no respeite o disposto nos artigos anteriores e, em particular, sempre que ocorra qualquer das seguintes circunstncias: a) A composio qualitativa ou quantitativa do medicamento no corresponde declarada; b) O requerente e o titular do registo no esto estabelecidos num Estado membro; c) As indicaes no observam as condies definidas no artigo 141.; d) O medicamento pode ser nocivo em condies normais de utilizao; e) Os dados relativos utilizao tradicional so insuficientes, em particular se os efeitos farmacolgicos ou a eficcia no forem plausveis, tendo em conta a utilizao e a experincia de longa data; f) A qualidade farmacutica no est devidamente demonstrada pelo requerente. 2 - A deciso de indeferimento, acompanhada da respectiva fundamentao, notificada ao requerente, Comisso Europeia e, mediante pedido fundamentado, a qualquer outra autoridade competente. Artigo 144. Pedidos de registo em vrios Estados membros 1 - Os procedimentos previstos nas seces II e III do captulo II do presente decreto-lei so aplicveis por analogia aos registos de utilizao tradicional concedidos ao abrigo do disposto no presente artigo sempre que ocorra um dos seguintes casos: a) Tiver sido elaborada uma monografia comunitria de plantas medicinais respeitantes a medicamentos base de plantas abrangidos pelo artigo 20. e a medicamentos tradicionais base de plantas; b) O medicamento base de plantas seja composto por substncias derivadas de plantas, preparaes ou associaes das mesmas constantes da lista comunitria. 2 - Nos restantes casos, o INFARMED, ao avaliar o pedido de registo de utilizao tradicional, tomar em considerao os registos concedidos por outro Estado membro. 3 - Se o pedido de registo de utilizao tradicional disser respeito a uma substncia derivada de plantas, a uma preparao ou a uma associao constante da lista comunitria, no aplicvel o disposto nas alneas j), l) e m) do n. 2 do artigo 142. e nas alneas d) e e) do n. 1 do artigo anterior. 4 - No prazo de trs meses contados da retirada de uma substncia da lista referida no nmero anterior, so apresentados os dados e documentos referidos nas alneas j) a n) do n. 2 do artigo 142., sob pena de revogao do registo do medicamento.

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Artigo 145. Rotulagem, folheto informativo e publicidade 1 - A rotulagem e o folheto informativo de medicamentos abrangidos pela presente seco obedecem, com as necessrias adaptaes, ao disposto no presente decreto-lei, e contm ainda as seguintes informaes: a) A meno de que se trata de um medicamento tradicional base de plantas para utilizao na ou nas indicaes nele especificadas e baseado exclusivamente numa utilizao de longa durao; b) A indicao de que o utilizador deve consultar um mdico ou outro profissional de sade, designadamente um farmacutico, se os sintomas persistirem durante o perodo de utilizao do medicamento ou se surgirem reaces adversas no mencionadas no folheto informativo; c) A natureza da tradio associada ao medicamento em questo. 2 - A publicidade dos medicamentos abrangidos pelo disposto na presente seco obedece ao disposto no presente decreto-lei e sempre acompanhada da meno Medicamento tradicional base de plantas, para utilizao na ou nas indicaes especificadas, baseado exclusivamente numa utilizao de longa data. Artigo 146. Alterao do registo 1 - Qualquer alterao de um registo de utilizao tradicional requerida ao INFARMED, aplicando-se, com as devidas adaptaes, o disposto no presente decretolei. 2 - O disposto no nmero anterior no prejudica a possibilidade de o titular do registo de utilizao tradicional alterar o processo de registo, na sequncia da aprovao de uma monografia comunitria de plantas medicinais, desde que notifique ao INFARMED as alteraes a efectuar. Artigo 147. Normas aplicveis Alm do disposto nos artigos anteriores, ao registo de utilizao tradicional previsto na presente seco ainda aplicvel, com as devidas adaptaes, o disposto na alnea b) do n. 2 e na alnea c) do n. 3 do artigo 2., nos n.os 1 e 4 do artigo 14., no n. 5 do artigo 15., no n. 1 do artigo 16., no artigo 17., no n. 1 do artigo 23., nos artigos 27. e 28., na alnea b) do n. 1 e no n. 2 do artigo 29., nos artigos 55. a 76., nos artigos 94. a 102., nos artigos 113. a 120., nos artigos 166. a 175., no artigo 176., no n. 1 do artigo 177., no artigo 178., no artigo 179., no n. 1 do artigo 180., nos artigos 181. a 185. e no n. 2 do artigo 196.

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SECO VII Medicamentos contendo estupefacientes e substncias psicotrpicas Artigo 148. Regime aplicvel Os medicamentos em cuja composio se incluam estupefacientes ou substncias psicotrpicas esto sujeitos s disposies deste decreto-lei e demais legislao aplicvel. SECO VIII Gases medicinais Artigo 149. Regime 1 - Esto sujeitos ao presente decreto-lei e ao disposto na legislao relativa s boas prticas de fabrico os gases medicinais que preencham a noo de medicamento e que sejam fabricados de acordo com o disposto no n. 1 do artigo 2., sem prejuzo do disposto em legislao especial ou na regulamentao adoptada ao abrigo do n. 4. 2 - Os gases medicinais devem cumprir as exigncias tcnicas de qualidade constantes da farmacopeia portuguesa ou, na sua falta, da farmacopeia europeia ou de uma farmacopeia de outro Estado membro, s podendo ser autorizados, nos restantes casos, aps um processo completo de avaliao da qualidade, segurana e eficcia. 3 - Os gases medicinais que contenham o mesmo componente com diferentes qualidades segundo vrias farmacopeias so considerados produtos diferentes, para efeitos da respectiva autorizao de introduo no mercado. 4 - A disciplina jurdica aplicvel ao acondicionamento, primrio ou secundrio, rotulagem, ao folheto informativo, direco tcnica, ao transporte, distribuio, comercializao, ao fornecimento e entrega domiciliria a doentes de gases medicinais definida por regulamento do INFARMED. CAPTULO IX Publicidade Artigo 150. Definio 1 - Considera-se publicidade de medicamentos, para efeitos do presente decretolei, qualquer forma de informao, de prospeco ou de incentivo que tenha por objecto ou por efeito a promoo da sua prescrio, dispensa, venda, aquisio ou consumo em qualquer das seguintes circunstncias: a) Junto do pblico em geral; b) Junto de distribuidores por grosso e dos profissionais de sade; c) Atravs da visita de delegados de informao mdica s pessoas referidas na alnea anterior;

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d) Atravs do fornecimento de amostras ou de bonificaes comerciais a qualquer das pessoas abrangidas pelo disposto na alnea b); e) Atravs da concesso, oferta ou promessa de benefcios pecunirios ou em espcie, excepto quando o seu valor intrnseco seja insignificante; f) Pela via do patrocnio de reunies de promoo a que assistam pessoas abrangidas pelo disposto na alnea b); g) Pela via do patrocnio a congressos ou reunies de carcter cientfico em que participem pessoas referidas na alnea b), nomeadamente pelo pagamento, directo ou indirecto, dos custos de acolhimento; h) Atravs da referncia ao nome comercial de um medicamento. 2 - A publicidade de medicamentos pode ser realizada directamente pelo titular de autorizao ou registo de um medicamento ou, em nome deste, por terceiro, sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei. 3 - A publicidade de medicamentos: a) Deve conter elementos que estejam de acordo com as informaes constantes do resumo das caractersticas do medicamento, tal como foi autorizado; b) Deve promover o uso racional dos medicamentos, fazendo-o de forma objectiva e sem exagerar as suas propriedades; c) No pode ser enganosa. Artigo 151. mbito de excluso 1 - Salvo disposio em contrrio, o presente captulo no se aplica: a) rotulagem e ao folheto informativo que acompanham os medicamentos, aprovadas ao abrigo do presente decreto-lei ou da legislao comunitria aplicvel; b) correspondncia necessria para dar resposta a uma pergunta especfica sobre determinado medicamento, eventualmente acompanhada de qualquer documento, desde que no contenha qualquer elemento de carcter publicitrio; c) s informaes concretas e aos documentos de referncia relativos s alteraes do acondicionamento secundrio, s advertncias sobre as reaces adversas no mbito da farmacovigilncia, bem como aos catlogos de venda e s listas de preos, desde que no contenham qualquer outra informao sobre o medicamento; d) s informaes relativas sade humana ou a doenas humanas, desde que no faam referncia, ainda que indirecta, a um medicamento. 2 - O presente captulo no se aplica s medidas ou prticas comerciais em matria de margens, preos e descontos.

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Artigo 152. Proibio 1 - proibida a publicidade de medicamentos que no sejam objecto de uma autorizao ou registo vlidos para o mercado nacional ou que tenham sido autorizados ao abrigo do artigo 92. e 93. 2 - proibida a publicidade junto do pblico em geral dos medicamentos: a) Sujeitos a receita mdica; b) Contendo substncias definidas como estupefacientes ou psicotrpicos, ao abrigo de convenes internacionais que vinculem o Estado portugus; c) Comparticipados pelo Servio Nacional de Sade. 3 - O disposto no nmero anterior no prejudica: a) A realizao de campanhas de vacinao efectuadas pela indstria, desde que aprovadas pelo INFARMED; b) A realizao de campanhas de promoo de medicamentos genricos efectuadas pela indstria desde que aprovadas pelo INFARMED. 4 - proibida a distribuio directa de medicamentos ao pblico pela indstria. 5 - proibida a meno ao nome de um medicamento, no patrocnio de todas as iniciativas dirigidas ao pblico, salvo se a meno for realizada nos termos previstos no presente decreto-lei. Artigo 153. Publicidade junto do pblico 1 - Podem ser objecto de publicidade junto do pblico os medicamentos no sujeitos a receita mdica, desde que no abrangidos pela alnea c) do n. 2 do artigo anterior. 2 - A publicidade dos medicamentos junto do pblico inequivocamente identificada enquanto tal, indicando expressamente que se trata de um medicamento e incluindo as informaes previstas no nmero seguinte. 3 - A publicidade junto do pblico contm, pelo menos, as seguintes informaes: a) Nome do medicamento, bem como a denominao comum, caso o medicamento contenha apenas uma substncia activa, ou a marca; b) Informaes indispensveis ao uso racional do medicamento, incluindo indicaes teraputicas e precaues especiais; c) Aconselhamento ao utente para ler cuidadosamente as informaes constantes do acondicionamento secundrio e do folheto informativo e, em caso de dvida ou de persistncia dos sintomas, consultar o mdico ou o farmacutico. 4 - A publicidade de medicamentos junto do pblico no pode conter qualquer elemento que: a) Leve a concluir que a consulta mdica ou a interveno cirrgica desnecessria, em particular sugerindo um diagnstico ou preconizando o tratamento por correspondncia;

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b) Sugira que o efeito do medicamento garantido, sem reaces adversas ou efeitos secundrios, com resultados superiores ou equivalentes aos de outro tratamento ou medicamento; c) Sugira que o estado normal de sade da pessoa pode ser melhorado atravs da utilizao do medicamento; d) Sugira que o estado normal de sade da pessoa pode ser prejudicado caso o medicamento no seja utilizado, excepto no que diga respeito s campanhas de vacinao previstas na alnea a) do n. 3 do artigo 152.; e) Se dirija exclusiva ou principalmente a crianas; f) Faa referncia a uma recomendao emanada por cientistas, profissionais de sade ou outra pessoa que, pela sua celebridade, possa incitar ao consumo de medicamentos; g) Trate o medicamento como um produto alimentar, produto cosmtico ou de higiene corporal ou qualquer outro produto de consumo; h) Sugira que a segurana ou eficcia do medicamento devida ao facto de ser considerado um produto natural; i) Possa induzir, por uma descrio ou representao detalhada da anamnese, a um falso autodiagnstico; j) Se refira de forma abusiva, assustadora ou enganosa a demonstraes ou garantias de cura; l) Utilize de forma abusiva, assustadora ou enganosa representaes visuais das alteraes do corpo humano causadas por doenas ou leses, ou da aco de um medicamento no corpo humano ou em partes do corpo humano. 5 - proibida qualquer forma de publicidade comparativa. 6 - proibida a distribuio directa de medicamentos para fins promocionais. Artigo 154. Publicidade junto de profissionais de sade 1 - Os medicamentos sujeitos a receita mdica s podem ser anunciados ou publicitados em publicaes tcnicas ou suportes de informao destinados e acessveis exclusivamente por mdicos e outros profissionais de sade. 2 - A publicidade de medicamentos junto dos profissionais de sade inclui: a) O nome do medicamento; b) As informaes essenciais compatveis com o resumo das caractersticas do medicamento; c) A classificao do medicamento para efeitos de dispensa, nomeadamente indicao de que o medicamento um medicamento sujeito a receita mdica, quando for caso disso; d) O regime de comparticipao. 3 - Quando a publicidade se destinar exclusivamente a uma chamada de ateno para o nome do medicamento, so dispensadas as demais indicaes previstas nos nmeros anteriores.

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4 - O INFARMED pode identificar e regulamentar as situaes em que, tendo em conta o tipo de suporte publicitrio utilizado ou os destinatrios da publicidade, se justifica: a) A apresentao de uma verso reduzida do resumo das caractersticas do medicamento ou das informaes essenciais compatveis com o resumo das caractersticas do medicamento; b) A dispensa da incluso na documentao publicitria de algum ou alguns dos elementos considerados obrigatrios, ao abrigo do presente artigo. Artigo 155. Documentao publicitria 1 - Sem prejuzo do disposto no artigo anterior, a documentao transmitida a profissionais de sade inclui as informaes previstas no artigo antecedente e indica a data em que foi estabelecida ou revista pela ltima vez. 2 - A informao contida na documentao tem de ser exacta, actual, verificvel e suficientemente completa para permitir ao destinatrio fazer uma ideia correcta do valor teraputico do medicamento. 3 - As citaes e o material ilustrativo retirados de publicaes mdicas ou trabalhos cientficos que se destinem a ser usados na documentao devem ser correctamente reproduzidos e indicada a respectiva fonte. Artigo 156. Obrigaes das empresas 1 - O titular da autorizao de introduo no mercado fica obrigado a criar e manter um servio cientfico responsvel pela informao relativa aos medicamentos de que titular. 2 - O titular da autorizao de introduo no mercado fica ainda obrigado, nomeadamente atravs do servio cientfico referido no nmero anterior, a: a) Manter registos completos e pormenorizados de toda a publicidade realizada pela empresa, em fichas que mencionem os destinatrios, modo e data da primeira difuso; b) Manter os registos previstos na alnea anterior disposio das autoridades com competncia fiscalizadora durante um perodo mnimo de cinco anos, contados da data prevista na alnea anterior; c) Garantir que a publicidade efectuada pela sua empresa ou por conta ou em nome dela respeita as obrigaes impostas por lei; d) Assegurar que os delegados de informao mdica que promovem medicamentos por sua conta ou em seu nome dispem das habilitaes adequadas e da formao profissional necessria ao cabal desempenho das suas funes, exercendo a sua profisso no respeito pleno das respectivas obrigaes; e) Criar os mecanismos necessrios para assegurar a recepo e o tratamento das informaes referidas no n. 3 do artigo seguinte;

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f) Colaborar com as autoridades pblicas com competncia no mbito do presente captulo, nomeadamente fornecendo as informaes e a assistncia necessrias ao exerccio das suas competncias; g) Respeitar as decises adoptadas no mbito do presente captulo, sem prejuzo do direito de impugnao resultante da lei. 3 - As empresas responsveis pela informao ou promoo de um medicamento transmitem ao titular da autorizao de introduo no mercado, imediatamente, no caso de reaces adversas, ou em prazo nunca superior a quinze dias, nos restantes casos, todas as informaes ou elementos necessrios ao cumprimento, por este, das obrigaes previstas no nmero anterior. 4 - O titular da autorizao de introduo no mercado e as empresas responsveis pela informao ou promoo dos medicamentos so solidariamente responsveis pelo recrutamento, formao profissional e actos praticados pelos delegados de informao mdica, com vnculo contratual, no exerccio das suas funes. 5 - A responsabilidade prevista no nmero anterior no depende de culpa. Artigo 157. Delegados de informao mdica 1 - Os delegados de informao mdica devem ser adequadamente formados e dispor de conhecimentos cientficos e de formao deontolgica que lhes permita fornecer informaes precisas e to completas quanto possvel sobre os medicamentos que apresentam. 2 - Os delegados de informao mdica devem, em cada visita, apresentar ou colocar disposio do profissional de sade visitado, quanto a cada um dos medicamentos que apresentem, o resumo das caractersticas do produto, completado pelas informaes sobre o preo e, se for o caso, as condies de comparticipao. 3 - Os delegados de informao mdica devem comunicar imediatamente ao servio cientfico do titular da autorizao de introduo no mercado ou empresa a que se encontram contratualmente ligados, para efeitos do disposto no n. 3 do artigo anterior, quaisquer informaes relativas utilizao dos medicamentos que promovem, em especial no que se refere s reaces adversas que lhes sejam transmitidas pelos profissionais de sade visitados. 4 - Os requisitos necessrios para o exerccio da profisso de delegado de informao mdica so definidos por portaria conjunta dos Ministros do Trabalho e da Solidariedade Social, da Educao e da Sade. 5 - O regime de acesso dos delegados de informao mdica aos estabelecimentos e servios que integram o SNS definido por despacho do Ministro da Sade, o qual determina ainda os mecanismos e as regras que permitam assegurar o normal funcionamento dos servios e a transparncia da actividade profissional dos delegados. Artigo 158. Prmios, ofertas e outros benefcios 1 - proibido ao titular de uma autorizao de introduo no mercado, empresa responsvel pela informao ou pela promoo de um medicamento ou ao distribuidor por grosso dar ou prometer, directa ou indirectamente, aos profissionais de sade, prmios, ofertas, bnus ou benefcios pecunirios ou em espcie, excepto quando se

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trate de objectos de valor insignificante e relevantes para a prtica da medicina ou da farmcia. 2 - Sem prejuzo do disposto no nmero anterior, proibido aos profissionais de sade, por si ou por interposta pessoa, pedir ou aceitar, directa ou indirectamente, prmios, ofertas, bnus ou outros benefcios pecunirios ou em espcie, por parte do titular da autorizao de introduo no mercado, da empresa responsvel pela informao ou promoo de um medicamento ou do distribuidor por grosso, ainda que os mesmos sejam percebidos no estrangeiro ou ao abrigo de legislao estrangeira e independentemente da existncia ou no de qualquer contrapartida relativa ao fornecimento, prescrio, dispensa ou venda de medicamentos por parte das mesmas pessoas. 3 - O Ministro da Sade pode definir, por despacho, o sentido e mbito da excepo prevista na parte final do n. 1. 4 - No constitui violao do disposto nos n.os 1 e 2 do presente artigo o pagamento de honorrios a profissionais de sade pela sua participao activa, nomeadamente atravs da apresentao de comunicaes cientficas em eventos desta natureza ou em aces de formao e de promoo de medicamentos, desde que, em qualquer caso, o aludido pagamento no fique dependente ou seja contrapartida da prescrio ou dispensa de medicamentos. 5 - Sem prejuzo das atribuies e competncias das entidades pblicas, proibido efectuar, por qualquer meio e a qualquer ttulo, a recolha, o tratamento e a disponibilizao de informaes referentes prescrio de medicamentos por parte de pessoas habilitada a prescrev-los ou a dispens-los. Artigo 159. Transparncia e publicidade 1 - O patrocnio, por qualquer entidade abrangida pelo presente decreto-lei, de congressos, simpsios ou quaisquer aces ou eventos de cariz cientfico ou de divulgao, directa ou indirecta, de medicamentos, deve constar da documentao promocional relativa aos mesmos, bem como da documentao dos participantes e dos trabalhos ou relatrios publicados aps a realizao dessas mesmas aces e eventos. 2 - O titular da autorizao de introduo no mercado ou a empresa responsvel pela informao ou promoo do medicamento devem manter, no servio referido no n. 1 do artigo 156., a documentao referente a cada um dos eventos ou aces patrocinados ou organizados, ainda que indirectamente. 3 - A documentao acima referida inclui, de forma completa e fiel, o seguinte: a) Programa das aces e eventos; b) Identificao da entidade ou das entidades que realizam, patrocinam e organizam as aces ou eventos; c) Cpia das comunicaes cientficas ou profissionais efectuadas; d) Mapa das despesas e eventuais receitas e respectivos documentos justificativos. 4 - A documentao referida nos nmeros anteriores conservada durante um prazo mnimo de cinco anos, contados da data da concluso da aco ou evento, e colocada disposio das entidades com competncia fiscalizadora.

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Artigo 160. Aces cientficas ou de promoo 1 - As aces de formao, informao ou de promoo de vendas s podem ser dirigidas a profissionais de sade. 2 - As entidades promotoras ou organizadoras de aces abrangidas pelo nmero anterior apenas podem suportar custos de acolhimento dos respectivos participantes e estritamente limitado ao objectivo principal da aco. 3 - O disposto nos nmeros anteriores aplica-se igualmente a aces ou eventos de cariz exclusivamente profissional e cientfico. 4 - O Ministro da Sade define as regras de participao dos profissionais de sade do SNS nas aces ou eventos abrangidos pelo presente artigo. Artigo 161. Custos de acolhimento 1 - Apenas se consideram custos de acolhimento os encargos com a inscrio, deslocao e estadia dos profissionais de sade participantes nas aces previstas no artigo anterior. 2 - Os custos de acolhimento com a estadia no podem exceder o perodo compreendido entre o dia anterior ao do incio da aco ou do evento e o dia seguinte ao do termo do evento ou das aces nem comportar qualquer programa ou actividade de carcter social susceptvel de prejudicar ou impedir a plena participao nas sesses de cariz cientfico e profissional. 3 - A escolha dos locais de realizao das aces e dos eventos cientficos previstos no artigo anterior, obedece a critrios ajustados do ponto de vista profissional e logstico e envolve, designadamente quanto aos nveis de hospitalidade, custos financeiros adequados ao fim em vista. Artigo 162. Amostras gratuitas 1 - As amostras gratuitas de medicamentos s podem ser cedidas a profissionais de sade habilitados a prescrever, a ttulo excepcional, desde que verificadas, cumulativamente, as seguintes condies: a) No excederem o nmero de amostras de cada medicamento que anualmente podem ser cedidas a cada profissional de sade; b) Serem objecto de pedido escrito do destinatrio, devidamente datado e assinado; c) No serem superiores apresentao mais pequena que for comercializada; d) Conterem as menes Amostra gratuita e Venda proibida, ou outras semelhantes; e) Serem acompanhadas de um exemplar do resumo das caractersticas do medicamento.

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2 - O limite previsto na alnea a) do nmero anterior pode constar da autorizao de introduo no mercado do medicamento ou ser definido em termos genricos pelo INFARMED. 3 - As amostras gratuitas de medicamentos sujeitos a receita mdica s podem ser cedidas durante os dois anos subsequentes data de incio da respectiva comercializao efectiva. 4 - proibida a cedncia de amostras de medicamentos contendo estupefacientes ou substncias psicotrpicas. 5 - As entidades que fornecem as amostras ficam obrigadas a criar um sistema adequado de controlo e de responsabilizao, que mantido disposio das autoridades com competncia fiscalizadora, durante cinco anos. Artigo 163. Conselho Nacional de Publicidade de Medicamentos 1 - institudo o Conselho Nacional de Publicidade de Medicamentos, adiante designado por CNPM, que funciona na dependncia do INFARMED, com competncia consultiva no domnio da publicidade dos medicamentos de uso humano. 2 - O CNPM composto por um nmero mpar de membros, nomeados pelo Ministro da Sade, em termos que assegurem a representao adequada das instituies pblicas relevantes, das associaes representativas das entidades que actuam no mercado dos medicamentos, designadamente associaes das profisses mdicas, farmacuticas ou de informao mdica, da indstria farmacutica, das farmcias, das empresas publicitrias ou jornalsticas, dos jornalistas, dos consumidores e dos doentes. 3 - A composio e as regras de funcionamento do CNPM so definidas por portaria do Ministro da Sade. 4 - As recomendaes do CNPM so transmitidas ao INFARMED. Artigo 164. Fiscalizao 1 - No mbito dos seus poderes de superviso, incumbe ao INFARMED registar e apreciar toda a publicidade de medicamentos. 2 - O rgo mximo do INFARMED pode, por sua iniciativa, na sequncia de parecer do CNPM, a pedido de outra entidade pblica ou privada ou mediante queixa: a) Ordenar as medidas, provisrias ou definitivas, necessrias para impedir qualquer forma de publicidade que viole o disposto no presente decreto-lei, ainda que no iniciada, ou para corrigir ou rectificar os efeitos de publicidade j iniciada junto dos consumidores e das empresas; b) Apreciar, a ttulo preventivo, a conformidade com a lei de determinada forma ou projecto publicitrio; c) Definir os critrios a que obedecer a fiscalizao do cumprimento do disposto no presente captulo. 3 - A publicao ou divulgao de publicidade proibida constitui crime de desobedincia, nos termos previstos no artigo 348. do Cdigo Penal, sem prejuzo da responsabilidade contra-ordenacional a que houver lugar e da aplicao das sanes

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pecunirias e administrativas adequadas, nos termos previstos no presente decreto-lei ou, na sua falta, na legislao sobre publicidade. 4 - Os titulares de autorizaes ou registos concedidos ao abrigo do presente decreto-lei e as entidades a que se refere o n. 1 do artigo 182. esto obrigadas a remeter ao INFARMED, no prazo mximo de 10 dias, um exemplar do suporte de cada pea publicitria a medicamento. 5 - Se a publicidade configurar uma violao do regime jurdico da concorrncia, o INFARMED exerce as suas competncias de autoridade reguladora, sem prejuzo do estabelecido na Lei n. 18/2003, de 11 de Junho, que aprova o regime jurdico da concorrncia. Artigo 165. Legislao subsidiria Em tudo o que no encontre previsto no presente captulo, aplica-se o disposto no cdigo da publicidade. CAPTULO X Vigilncia e fiscalizao Artigo 166. Sistema Nacional de Farmacovigilncia 1 - institudo o Sistema Nacional de Farmacovigilncia de Medicamentos para Uso Humano, adiante denominado Sistema, que compreende o conjunto articulado de regras e meios materiais e humanos tendentes: a) recolha sistemtica de toda a informao relativa a suspeitas de reaces adversas no ser humano pela utilizao de medicamentos; b) avaliao cientfica dessa informao; c) Ao tratamento e processamento da informao, nos termos resultantes das normas e directrizes nacionais e comunitrias, designadamente pela sua comunicao aos outros Estados membros e Agncia; d) implementao das medidas de segurana adequadas a minimizar os riscos associados utilizao de um medicamento; e) comunicao e divulgao de outra informao pertinente aos profissionais de sade, aos doentes e ao pblico em geral. 2 - O INFARMED a entidade responsvel pelo acompanhamento, coordenao e aplicao do Sistema, nos termos previstos no presente decreto-lei e no seu regulamento interno. 3 - A estrutura do Sistema consta do anexo II ao presente decreto-lei, que dele faz parte integrante, podendo ser alterada por portaria do Ministro da Sade. Artigo 167. Objectivos 1 - Ao Sistema incumbe, nomeadamente:

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a) Recolher, avaliar e divulgar toda a informao til sobre as suspeitas de reaces adversas dos medicamentos; b) Recolher e avaliar a informao transmitida em aplicao do disposto no n. 3 do artigo 28.; c) Identificar, o mais precocemente possvel, as reaces adversas que ocorram em consequncia da utilizao dos medicamentos; d) Examinar e analisar, mediante o processamento da informao e dos dados recolhidos, a possvel existncia de uma relao de causalidade entre a utilizao de medicamentos e a ocorrncia de reaces adversas; e) Estabelecer os mtodos mais adequados de obteno de dados sobre as reaces adversas; f) Avaliar sistematicamente o perfil de segurana dos medicamentos comercializados, nomeadamente atravs da anlise da relao entre o risco e o benefcio dos frmacos e de outros aspectos relevantes, tendo em vista a necessidade de adopo de medidas de segurana; g) Participar na elaborao das normas tcnico-cientficas de utilizao de medicamentos e desencadear aces para reduzir os seus riscos; h) Coligir e analisar dados sobre o consumo de medicamentos, tendo em vista a identificao de situaes de utilizao inadequada ou abusiva, com possvel impacto na avaliao dos respectivos riscos e benefcios. 2 - O Sistema tem ainda por funo recolher, avaliar e divulgar a informao sobre as suspeitas de reaces adversas que lhe so dadas a conhecer, nos termos previstos no regime jurdico dos ensaios clnicos realizados com medicamentos em seres humanos, bem como as relativas aos medicamentos objecto de autorizao de utilizao especial ou excepcional. Artigo 168. Estrutura do sistema 1 - A estrutura do Sistema assegura a integrao dos servios competentes, de modo a garantir a prossecuo dos objectivos previstos no artigo anterior e a plena participao neste das unidades e estabelecimentos, pblicos ou privados, de prestao de cuidados de sade. 2 - O INFARMED coordena o Sistema, nos termos previstos no anexo II, adoptando as normas e orientaes tcnicas a que deve obedecer a actividade de farmacovigilncia. Artigo 169. Profissionais de sade 1 - Os profissionais de sade, pertencentes ou no ao SNS, comunicam, to rpido quanto possvel, s entidades referidas no anexo II ou ao servio do INFARMED responsvel pela farmacovigilncia, quando aquelas no existam, as reaces adversas e suspeitas de reaces adversas graves ou inesperadas de que tenham conhecimento resultantes da utilizao de medicamentos. 2 - Podem ainda ser notificadas outras informaes que sejam consideradas relevantes para a utilizao do medicamento.

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Artigo 170. Obrigaes do titular de autorizao de introduo no mercado 1 - O titular da autorizao de introduo no mercado de um medicamento fica obrigado a dispor, em relao ao territrio nacional, de uma pessoa com qualificaes apropriadas em matria de farmacovigilncia e que, de forma permanente e contnua, assuma as responsabilidades previstas no artigo seguinte. 2 - O titular da autorizao de introduo no mercado fica ainda obrigado a: a) Manter registos pormenorizados de todas as suspeitas de reaces adversas ocorridas em Portugal, em qualquer outro Estado membro ou em Estados terceiros; b) Registar e notificar imediatamente ao INFARMED todas as suspeitas de reaces adversas graves ocorridas em Portugal e que lhe sejam comunicadas por profissionais de sade ou de que deva ter conhecimento, por qualquer outra via; c) Assegurar a notificao Agncia e ao INFARMED de todas as suspeitas de reaces adversas graves inesperadas, bem como todas as suspeitas de transmisso de um agente infeccioso atravs de um medicamento, que ocorram num Estado terceiro e lhe sejam transmitidas por um profissional de sade ou cheguem ao seu conhecimento por qualquer outra via; d) Fornecer ao INFARMED toda a informao complementar relativa evoluo dos casos notificados; e) Transmitir s autoridades competentes quaisquer outros dados relevantes para a avaliao benefcio-risco, nomeadamente dados adequados sobre estudos de segurana ps-autorizao. 3 - Sem prejuzo do disposto nos nmeros anteriores, o titular da autorizao de introduo no mercado assegura ainda a notificao ao INFARMED de todas as suspeitas de reaces adversas graves ocorridas no territrio de um Estado membro, quando o Instituto actue na qualidade de Estado membro de referncia, no que toca aos medicamentos: a) De alta tecnologia, nomeadamente os resultantes de biotecnologia; b) Que tenham sido objecto do procedimento de reconhecimento mtuo ou descentralizado; c) Que sejam remetidos apreciao do CHMP por a concesso da autorizao de introduo no mercado ou a manuteno da respectiva vigncia, nos precisos termos em que foi concedida, poder constituir um risco para a sade pblica. 4 - Nos casos previstos no nmero anterior, o INFARMED responsvel pela anlise e acompanhamento das referidas reaces adversas. 5 - O titular de uma autorizao de introduo no mercado notifica previamente ao INFARMED toda e qualquer informao que pretenda transmitir ao pblico em geral, directamente ou atravs do responsvel pela farmacovigilncia, sobre questes de farmacovigilncia.

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6 - As informaes transmitidas ao abrigo do nmero anterior so apresentadas de forma objectiva e no enganosa. Artigo 171. Notificaes 1 - As notificaes previstas no presente captulo so efectuadas sob a forma de relatrio por via electrnica, no prazo mais curto possvel, o qual no pode exceder quinze dias aps a recepo da informao. 2 - As notificaes previstas nas alneas b) e c) do n. 2 do artigo anterior realizam-se em conformidade com as directrizes adoptadas nos termos do disposto na alnea c) do n. 1 do artigo 202.. 3 - ainda aplicvel o disposto no artigo 174. Artigo 172. Obrigaes do responsvel pela farmacovigilncia 1 - O responsvel pela farmacovigilncia referido no n. 1 do artigo 170. fica obrigado a: a) Criar e gerir um sistema de farmacovigilncia que garanta que a informao relativa a todas as suspeitas de reaces adversas comunicadas a qualquer pessoa que se encontre ao seu servio, incluindo os delegados de informao mdica da empresa, seja recolhida, avaliada e coligida de modo a estar disponvel em, pelo menos, um lugar determinado; b) Preparar e submeter ao INFARMED e demais autoridades competentes os relatrios previstos no presente decreto-lei; c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido de prestao de informaes, formulado pelo INFARMED ou outra autoridade competente, relativo a informaes que estas considerem necessrias para a avaliao benefcio-risco de um medicamento; d) Implementar ou acompanhar a implementao das medidas de segurana adoptadas ao abrigo do presente decreto-lei; e) Assegurar que a informao divulgada aos profissionais de sade ou a qualquer outra pessoa no contm qualquer elemento publicitrio ou, por qualquer forma, estranho farmacovigilncia. 2 - Para efeitos do disposto na alnea c) do nmero anterior, consideram-se necessrios, designadamente: a) As informaes relativas ao volume de vendas ou de prescrio do medicamento em questo; b) Os dados relativos aos estudos de segurana ps-autorizao; c) As informaes completas relativas reviso da literatura tcnica e cientfica nacional e internacional. 3 - O titular da autorizao de introduo no mercado responde solidariamente com o responsvel pela farmacovigilncia, pelo cumprimento das obrigaes emergentes para este do presente decreto-lei.

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Artigo 173. Relatrios peridicos de segurana 1 - O titular da autorizao de introduo no mercado fica obrigado a apresentar ao INFARMED relatrios peridicos de segurana, os quais devem conter as reaces adversas ocorridas e ainda uma avaliao cientfica da relao benefcio-risco do medicamento. 2 - Salvo o disposto no nmero seguinte, os relatrios peridicos de segurana, devidamente actualizados, so notificados: a) Imediatamente, aps solicitao; b) Semestralmente, desde a concesso da autorizao de introduo no mercado at ao termo do perodo de dois anos aps a primeira colocao no mercado; c) Anualmente, nos dois anos seguintes ao termo do prazo fixado na alnea anterior; d) Trienalmente, a partir do termo do prazo referido na alnea anterior; e) Aquando da renovao da autorizao de introduo no mercado. 3 - O INFARMED pode determinar, na deciso de autorizao de introduo no mercado ou em deciso posterior, por sua iniciativa ou, no que toca a prazos, a pedido do titular da autorizao, regras especficas relativas notificao dos relatrios peridicos de segurana. 4 - Aos pedidos apresentados ao abrigo do nmero anterior aplica-se o disposto nos artigos 31. e seguintes. Artigo 174. Rede Europeia 1 - O INFARMED, em cooperao com outros Estados membros e com a Comisso Europeia, colabora com a Agncia na criao de uma rede informtica destinada a facilitar o intercmbio de dados de farmacovigilncia relativos aos medicamentos introduzidos no mercado comunitrio, permitindo a partilha simultnea da informao obtida pelas autoridades competentes. 2 - Atravs do recurso rede prevista no n. 1, o INFARMED assegura que as notificaes de suspeitas de reaces adversas graves so prontamente comunicadas aos outros Estados membros, Agncia e ao titular da autorizao de introduo no mercado, num prazo no superior a quinze dias aps a data da respectiva notificao. 3 - Os requisitos tcnicos para a transmisso electrnica de dados de farmacovigilncia, nomeadamente no que se refere recolha, verificao e apresentao das comunicaes de reaces adversas, obedecero aos formatos internacionalmente aprovados, no mbito da Conferncia Internacional de Harmonizao, e terminologia mdica internacionalmente aprovada. 4 - O INFARMED dispe do direito de consulta permanente da base de dados europeia, a qual deve estar igualmente disposio do pblico.

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Artigo 175. Medidas restritivas 1 - A suspenso, revogao ou alterao de uma autorizao concedida ao abrigo do presente decreto-lei por razes de farmacovigilncia obedece ao previsto na subseco II da seco I do captulo II, com as alteraes previstas nos nmeros seguintes ou no anexo II. 2 - As medidas referidas no nmero anterior so previamente comunicadas Agncia, aos restantes Estados membros e ao titular da autorizao. 3 - O disposto no nmero anterior no prejudica a possibilidade de o INFARMED, nos termos da lei, adoptar uma deciso urgente e imediata de suspenso de uma autorizao ou quaisquer outras medidas de segurana, a ttulo provisrio ou definitivo, que se revelem necessrias e proporcionadas defesa da sade pblica ou da sade ou segurana dos doentes ou de terceiros, por sua iniciativa ou a solicitao da Comisso Europeia. 4 - A deciso referida no nmero anterior imediatamente notificada, o mais tardar no primeiro dia til seguinte sua adopo, Agncia, Comisso Europeia e aos restantes Estados membros, bem como ao titular da autorizao. CAPTULO XI Inspeco, infraces e sanes SECO I Inspeco Artigo 176. Poderes de inspeco 1 - Compete ao INFARMED, atravs dos seus trabalhadores, funcionrios ou agentes, que dispem dos poderes necessrios para o efeito, realizar as inspeces necessrias para zelar pelo cumprimento das disposies deste decreto-lei e demais legislao complementar, nomeadamente: a) Proceder a inspeces nas instalaes, estabelecimentos ou locais de fabrico, de distribuio por grosso, de fornecimento e venda ao pblico e de administrao de medicamentos, bem como de laboratrios encarregados de efectuar controlos ou de realizar certas fases de fabrico, por fora de contrato celebrado com o titular da autorizao de fabrico, bem como quaisquer outras instalaes, estabelecimentos ou equipamentos por si autorizados ou que sejam efectivamente utilizados para os fins previstos no presente decreto-lei; b) Proceder a inspeces no anunciadas junto dos fabricantes de substncias activas utilizadas como matrias-primas no fabrico dos medicamentos ou das instalaes de titular de autorizao de introduo no mercado, sempre que existam motivos para suspeitar do incumprimento dos princpios e boas prticas de fabrico; c) Inspeccionar as instalaes dos titulares de autorizaes concedidas ao abrigo do presente decreto-lei ou de qualquer empresa ou pessoa encarregada pelo

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titular de autorizao, da realizao das actividades previstas na lei no domnio da farmacovigilncia; d) Inspeccionar os estabelecimentos, instalaes e equipamentos de titulares de autorizaes de distribuio por grosso por si concedidas ou estabelecidos em Portugal, a pedido das autoridades competentes de outro Estado membro ou da Comisso Europeia; e) Colher amostras de quaisquer componentes para a realizao de ensaios em laboratrio abrangido pelo n. 1 do artigo 17., com vista ao controlo da qualidade; f) Proceder ao exame de todos os documentos relacionados com o objecto da inspeco; g) Inutilizar os medicamentos colocados venda sem autorizao, a expensas do inspeccionado; h) Verificar o cumprimento do disposto na alnea a) do n. 1 do artigo 62.; i) Verificar os registos, relatrios e demais documentao que deva ser elaborada ou conservada por entidades abrangidas pelo presente decreto-lei; j) Verificar a independncia e o funcionamento das farmacovigilncia, das redes de comunicao e do mercado; actividades de

l) Elaborar auto de notcia sempre que verifique a existncia de factos susceptveis de constituir uma violao das disposies constantes do presente decreto-lei. 2 - As inspeces efectuam-se igualmente no estabelecimento designado ao abrigo do disposto no n. 3 do artigo 62. 3 - As inspeces previstas na alnea b) do n. 1 podem igualmente ser efectuadas a pedido de outro Estado membro, da Comisso Europeia, da Agncia ou do prprio fabricante. 4 - Salvo disposio em contrrio adoptada entre a Comunidade e as respectivas autoridades nacionais, o INFARMED pode solicitar, directamente ou atravs da Comisso Europeia ou da Agncia, que um fabricante num pas terceiro se submeta a uma inspeco. 5 - Nas inspeces aos fabricantes, que devem ser realizadas de forma reiterada ou sistemtica, o INFARMED tem em conta os procedimentos comunitrios relativos s inspeces e troca de informaes publicados pela Comisso Europeia. 6 - As amostras podem ser colhidas em qualquer fase da produo ou comercializao, designadamente no transporte, armazenamento, aquisio e exposio para dispensa. Artigo 177. Relatrios, autos e certificados 1 - Os inspectores elaboram e apresentam, at sessenta dias aps o termo da inspeco, relatrio circunstanciado sobre a observncia das boas prticas de fabrico, das normas sobre farmacovigilncia e do cumprimento das restantes normas legais, cujo contedo comunicado s entidades inspeccionadas e, mediante pedido fundamentado, autoridade competente de outro Estado membro.

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2 - At ao termo do prazo de noventa dias contados da realizao da inspeco, o INFARMED emite a favor do fabricante um certificado de boas prticas de fabrico, sempre que da inspeco se concluir que o fabricante respeita a lei e demais directrizes no que toca s boas prticas de fabrico. 3 - Sempre que a inspeco seja realizada no mbito de um procedimento de acordo com as monografias da Farmacopeia Europeia, emitido um certificado. 4 - O INFARMED assegura a insero na base de dados comunitria dos certificados de boas prticas de fabrico e das infraces por si detectadas numa inspeco relativamente s boas prticas de fabrico. 5 - Os autos de notcia de infraces detectadas no mbito de inspeces ou, por qualquer outro motivo, levantados nos termos do presente decreto-lei, fazem f em juzo. 6 - O INFARMED reconhece as concluses resultantes de relatrios apresentados por autoridades competentes de outros Estados membros, a no ser que razes de sade pblica a isso se oponham, caso em que informar a Comisso Europeia e a Agncia e, caso a divergncia persista, a Comisso Europeia pode solicitar a realizao de nova inspeco pelo mesmo inspector, que pode ser acompanhado por dois inspectores de Estados membros que no sejam parte no diferendo. Artigo 178. Recolha de medicamentos 1 - Sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei ou em legislao especial, o INFARMED define, eventualmente em cooperao com outras entidades, os princpios gerais a que devem obedecer os sistemas de retirada, recolha ou eliminao de medicamentos, acondicionamentos ou resduos de medicamentos que, por qualquer razo, devam ser retirados do mercado. 2 - Os titulares de autorizao de introduo no mercado, de autorizao de importao paralela ou de outras autorizaes equivalentes so responsveis pela retirada, recolha e eliminao dos medicamentos e acondicionamentos que, por qualquer razo, devam ser retirados do mercado, sem prejuzo da possibilidade da retirada ser desencadeada, no caso de medicamentos cujo prazo de validade haja expirado, pelo distribuidor, pela farmcia ou por outras pessoas singulares ou colectivas legalmente detentoras de medicamentos para fornecimento, a qualquer ttulo, ao pblico. 3 - Os medicamentos recolhidos so creditados aos distribuidores, s farmcias, aos locais de venda de medicamentos no sujeitos a receita mdica e s unidades de prestao de cuidados de sade, assumindo os titulares de autorizaes referidas no nmero anterior as correspondentes responsabilidades financeiras, salvo dolo ou negligncia grosseira.

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SECO II Suspenso, revogao ou alterao e outras consequncias da desconformidade com a autorizao ou registo Artigo 179. Suspenso, revogao ou alterao 1 - O INFARMED pode decidir a suspenso, por prazo fixado na deciso, a revogao ou a alterao dos termos de uma autorizao ou registo concedido ao abrigo do presente decreto-lei, a retirada de um medicamento do mercado ou a proibio da sua dispensa sempre que o mesmo seja desconforme com as normas legais e regulamentares aplicveis ou com as condies da respectiva autorizao, designadamente quando se verifique: a) Qualquer das circunstncias previstas nas alneas b) a g) do n. 1 do artigo 25.; b) Que no foram efectuados os controlos sobre o produto acabado ou sobre os componentes e produtos intermdios de fabrico; c) O desrespeito pela obrigao prevista na alnea b) do n. 1 do artigo 29.; d) O incumprimento do dever de requerer alteraes, nos casos e termos previstos no presente decreto-lei ou na legislao comunitria aplicvel; e) A existncia de alteraes em desconformidade com o disposto nas normas constantes dos artigos 31. a 39.; f) O incumprimento do disposto nos artigos 62. a 72., bem como nas demais disposies relativas s boas prticas de fabrico de medicamentos ou de medicamentos experimentais. 2 - As autorizaes ou os registos podem ainda ser revogados pelo INFARMED a pedido dos respectivos titulares. 3 - A deciso de suspenso notificada ao titular da autorizao, acompanhada dos respectivos fundamentos e da indicao de um prazo para o suprimento das deficincias que lhe deram origem. 4 - O incumprimento do disposto na parte final do nmero anterior, no termo do prazo fixado na deciso, determina a revogao da respectiva autorizao. 5 - A revogao, acompanhada da respectiva fundamentao, notificada ao titular da autorizao e divulgada junto do pblico, pelos meios mais adequados. 6 - A suspenso ou revogao de uma autorizao relativa a um medicamento implicam sempre a retirada do medicamento do mercado, no prazo fixado na respectiva deciso ou em regulamento do INFARMED. Artigo 180. Dever de Comunicao 1 - O INFARMED deve comunicar Agncia, ao CHMP, s autoridades competentes dos restantes Estados membros e, no caso previsto no n. 4 do artigo 190., Organizao Mundial de Sade, a deciso de suspenso ou revogao da autorizao concedida ao abrigo do presente decreto-lei.

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2 - Sem prejuzo do disposto no nmero anterior, o INFARMED ou o titular da autorizao podem decidir submeter ao CHMP a deciso de suspenso ou revogao da autorizao de introduo no mercado do medicamento, nos casos especficos em que o interesse comunitrio se mostre especialmente relevante e nos casos previstos nos artigos 45. e 52. SECO III Responsabilidade contra-ordenacional Artigo 181. Infraces e coimas 1 - Sem prejuzo da responsabilidade criminal, disciplinar, civil e das sanes ou medidas administrativas a cuja aplicao houver lugar, as infraces s normas previstas no presente decreto-lei cuja observncia seja assegurada pelo INFARMED constituem contra-ordenaes punveis nos termos do disposto na presente seco. 2 - Constitui contra-ordenao, punvel com coima de (euro) 2000 a (euro) 3740,98 ou at (euro) 44891,81, consoante o agente seja pessoa singular ou pessoa colectiva: a) O fabrico, introduo no mercado, comercializao, distribuio, importao, exportao, importao paralela, dispensa, fornecimento ou venda ao pblico, ou administrao de medicamentos ou medicamentos experimentais sem as autorizaes exigidas; b) O fabrico, introduo no mercado, comercializao, distribuio, importao, exportao, importao paralela, dispensa, fornecimento ou venda ao pblico, ou administrao de medicamentos ou medicamentos experimentais autorizados, em desconformidade com os termos das respectivas autorizaes; c) O fabrico, introduo no mercado, comercializao, distribuio, importao, exportao, importao paralela, dispensa, fornecimento ou venda ao pblico, ou administrao de medicamentos ou medicamentos experimentais cuja autorizao haja sido revogada ou suspensa ou cuja retirada do mercado haja sido ordenada pela autoridade competente ou comunicada pelo fabricante ou pelo promotor; d) O incumprimento do disposto no n. 1 do artigo 59., excepo da alnea g), nos artigos 60. e 62., nos n.os 1 a 5 do artigo 63., nos n.os 2 a 4 do artigo 64. e nos artigos 65. a 72. do presente decreto-lei relativos ao fabrico de matrias-primas e de medicamentos e de medicamentos experimentais; e) O fabrico ou distribuio por grosso de medicamentos ou medicamentos experimentais sem dispor de direco tcnica; f) O fabrico de medicamentos e medicamentos experimentais sem dispor de pessoa responsvel pelo sistema de controlo da qualidade farmacutica; g) O incumprimento do disposto nos artigos 31., 32., 37. e no n. 1 do artigo 39. do presente decreto-lei; h) O fabrico ou comercializao de medicamentos homeopticos ou de medicamentos tradicionais base de plantas sujeitos a registo sem precedncia ou em desconformidade com o registo efectuado;

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i) A violao do disposto nos artigos 6., 9., nas alneas a) a m) do n. 1 e no n. 2 do artigo 29., nos n.os 1 a 4 do artigo 78., nos artigos 85.e 94., nos n.os 1 e 3 a 5 do artigo 100. e no artigo 170.; j) A violao do disposto no presente decreto-lei sobre rotulagem e folheto informativo; l) O incumprimento do disposto no n. 3 do artigo 150., nos n.os 1, 2, 4 e 5 do artigo 152., nos n.os 4, 5 e 6 do artigo 153., nos n.os 1, 2 e 4 do artigo 158., nos artigos 159. a 161. e nos artigos 172. e 173. do presente decreto-lei; m) O incumprimento do disposto no presente decreto-lei relativamente ao exerccio dos poderes de inspeco do INFARMED; n) A violao do disposto no presente decreto-lei em matria de recolha, tratamento, contedo, divulgao e conservao de informao publicitria, sem prejuzo do disposto na alnea h) do n. 3; o) A transmisso ao pblico ou aos profissionais de sade de informaes em matria de farmacovigilncia de forma no objectiva ou enganosa. 3 - Constitui contra-ordenao punvel com coima de 1000 a 3740,98 ou at 35000, consoante o agente seja pessoa singular ou colectiva: a) A violao, pelo director tcnico ou, caso seja diferente, pela pessoa responsvel pelo sistema de controlo da qualidade farmacutica ou ainda pelo responsvel pela farmacovigilncia, dos deveres resultantes do presente decreto-lei; b) A violao do dever de assegurar, de forma efectiva, a direco tcnica, nos casos em que a mesma exigida pelo presente decreto-lei; c) A violao do disposto no presente decreto-lei sobre investigao e informao de reclamaes, bem como de recolha de medicamentos ou de medicamentos experimentais e de respectivos resduos e acondicionamentos; d) A omisso do registo das transaces de medicamentos realizadas ou o registo em desconformidade com o disposto no presente decreto-lei; e) A distribuio por grosso de medicamentos a entidades que no estejam legalmente habilitadas a adquiri-los; f) A dispensa ou venda ao pblico ou a administrao de medicamentos por estabelecimentos de distribuio por grosso ou por outras pessoas a tal no autorizadas; g) A transmisso ao pblico de informaes em questes de farmacovigilncia sem prvia notificao das mesmas ao INFARMED; h) O acesso no autorizado pelos delegados de informao mdica aos estabelecimentos e servios do Servio Nacional de Sade; i) O fornecimento de amostras gratuitas de medicamentos fora dos casos permitidos pelo presente decreto-lei. 5 - A negligncia e a tentativa so punveis, sendo os montantes mnimos e mximos da coima reduzidos a metade dos valores fixados nos nmeros anteriores. 6 - O disposto no presente artigo aplicado sem prejuzo do disposto no n. 3 do artigo 84. do Regulamento (CE) n. 726/2004, do Parlamento Europeu e do Conselho,

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de 31 de Maro de 2004, que estabelece procedimentos comunitrios de autorizao e de fiscalizao de medicamentos para uso humano e veterinrio e que institui uma Agncia Europeia de Medicamentos. Artigo 182. Regras especiais sobre publicidade 1 - So punidos como autores ou co-autores das contra-ordenaes previstas no presente decreto-lei para a violao dos deveres previstos no captulo IX o anunciante, a agncia de publicidade ou qualquer outra entidade que exera a actividade publicitria, o titular do suporte publicitrio ou o respectivo concessionrio. 2 - A deciso que decrete a aplicao de uma coima por violao dos deveres prescritos no captulo IX pode determinar a publicitao, em meios de comunicao social e a expensas do arguido, dos elementos essenciais da condenao, bem como a suspenso, por perodo que no pode exceder dois anos, da publicidade do medicamento. 3 - A abertura de processo contra-ordenacional por violao dos deveres prescritos no captulo IX e que diga respeito a um medicamento comparticipado no prejudica a instaurao, com base nos mesmos factos, de procedimento tendente excluso da comparticipao do Estado no preo do referido medicamento, nos termos do n. 5 do artigo 7. do Decreto-Lei n. 118/92, de 25 de Junho, na ltima redaco que lhe foi conferida pelo Decreto-Lei n. 129/2005, de 11 de Agosto. 4 - A violao das regras adoptadas em execuo do disposto no n. 5 do artigo 157. pode determinar ainda a interdio do acesso dos delegados de informao mdica e dos titulares de autorizao de introduo no mercado por conta de quem actuem, aos estabelecimentos e servios que integram o SNS. Artigo 183. Processo de contra-ordenao 1 - Aos processos de contra-ordenaes previstas neste decreto-lei aplica-se subsidiariamente o disposto no regime geral das contra-ordenaes, aprovado pelo Decreto-Lei n. 433/82, de 27 de Outubro, com a redaco que lhe foi dada pelo Decreto-Lei n. 356/89, de 17 de Outubro, pelo Decreto-Lei n. 244/95, de 14 de Setembro, e pela Lei n. 109/2001, de 24 de Dezembro. 2 - A instruo dos procedimentos de contra-ordenao cabe ao INFARMED, sem prejuzo da interveno, no domnio das respectivas atribuies, de outras entidades pblicas. 3 - A aplicao das coimas previstas no presente decreto-lei compete ao presidente do rgo mximo do INFARMED. Artigo 184. Produto das coimas O produto das coimas aplicadas ao abrigo do disposto no presente captulo constitui receita prpria do INFARMED e do Estado, na proporo de 40% e 60%, respectivamente.

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Artigo 185. Responsabilidade 1 - Pela prtica das contra-ordenaes previstas neste decreto-lei podem ser responsabilizadas pessoas singulares, pessoas colectivas, independentemente da regularidade da sua constituio, sociedades e associaes sem personalidade jurdica. 2 - As pessoas colectivas ou equiparadas, nos termos do disposto no nmero anterior, so responsveis pelas contra-ordenaes previstas no presente decreto-lei quando os factos tiverem sido praticados pelos seus rgos no exerccio das suas funes. 3 - Os titulares do rgo de administrao das pessoas colectivas e entidades equiparadas incorrem na sano prevista para a pessoa colectiva ou entidade equiparada, especialmente atenuada, quando, conhecendo ou devendo conhecer a prtica da infraco, no adoptem as medidas adequadas para lhe pr termo imediatamente, a no ser que sano mais grave lhes caiba por fora de outra disposio legal. CAPTULO XII Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento SECO I Direitos, Obrigaes e Competncias Artigo 186. Autoridade competente 1 - O INFARMED designado como autoridade competente, para efeito de exerccio dos direitos, das obrigaes e das competncias que a ordem jurdica comunitria confere s autoridades competentes dos Estados membros, nos termos previstos na lei e nas normas comunitrias aplicveis. 2 - No mbito dos seus poderes de superviso, incumbe ao INFARMED fiscalizar o cumprimento do disposto no presente decreto-lei. 3 - Os poderes atribudos pelo presente decreto-lei ao INFARMED so exercidos, salvo disposio expressa em contrrio, pelo respectivo rgo mximo, o qual pode delegar os poderes no presidente, nos demais membros desse rgo ou nos responsveis pelos servios, com faculdade de subdelegao. 4 - A eficcia em relao a terceiros da delegao prevista no nmero anterior depende de publicao na pgina electrnica do INFARMED. Artigo 187. Aconselhamento cientfico O INFARMED pode assegurar, nos termos por si definidos, o aconselhamento cientfico de requerentes ou titulares de autorizaes ou registos, designadamente quanto admissibilidade e contedo de requerimentos e pedidos ou s condies tcnico-cientficas de concesso, alterao, suspenso ou revogao de uma autorizao ou registo a conceder ou concedidos ao abrigo do disposto no presente decreto-lei.

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Artigo 188. Dever de Confidencialidade 1 - Os trabalhadores, funcionrios ou agentes do INFARMED, bem como qualquer pessoa que, por ocasio do exerccio das suas funes, tome conhecimento de elementos apresentados a este Instituto, Comisso Europeia, Agncia ou autoridade competente de outro Estado membro, esto sujeitos ao dever de sigilo. 2 - So confidenciais os elementos apresentados ao INFARMED ou a este transmitidos pela Agncia ou pela autoridade competente de outro Estado membro, sem prejuzo do disposto no presente decreto-lei. 3 - A consulta de processos e a passagem de certides rege-se pelo disposto nos artigos 61. a 63. do Cdigo do Procedimento Administrativo, aprovado pelo DecretoLei n. 442/91, de 15 de Novembro, na redaco resultante do Decreto-Lei n. 6/96, de 31 de Janeiro, no que respeita informao procedimental, e, nos restantes casos, pelo disposto nos artigos 12. e seguintes da Lei n. 65/93, de 26 de Agosto, na redaco resultante da Lei n. 8/95, de 29 de Maro, e da Lei n. 94/99 de 16 de Julho. 4 - Em caso de dvida, compete ao presidente do rgo mximo do INFARMED determinar, por despacho, se certo elemento ou documento classificado ou susceptvel de revelar um segredo comercial, industrial ou profissional ou um segredo relativo a um direito de propriedade literria, artstica ou cientfica. 5 - O INFARMED pode estabelecer regras relativas identificao, pelos requerentes ou apresentantes de quaisquer documentos ou informaes, dos elementos em relao aos quais estes considerem dever ser garantida a confidencialidade, bem como relativamente apresentao de verses no confidenciais dos mesmos documentos. Artigo 189. Independncia 1 - Os trabalhadores, funcionrios, agentes, peritos e demais colaboradores do INFARMED devem, no incio das suas funes em reas abrangidas pelo disposto no presente decreto-lei, declarar a inexistncia de qualquer conflito de interesses. 2 - Se sobrevier conflito de interesses, deve o mesmo ser, de imediato, declarado ao presidente do rgo mximo do INFARMED, o qual submete o assunto a apreciao do mesmo rgo. 3 - Caso o rgo mximo do INFARMED conclua pela existncia de um conflito de interesses, o trabalhador, funcionrio, agente, perito ou colaborador tem de, no prazo fixado pelo presidente do respectivo rgo mximo, promover a cessao da situao geradora de conflito de interesses. 4 - Sempre que qualquer membro de comisses tcnicas especializadas ou de qualquer outro organismo consultivo ou tcnico do INFARMED considerar que existe conflito de interesses, em relao a uma matria sobre a qual se deva pronunciar, deve declar-lo em acta e abster-se de qualquer participao nos trabalhos com elas relacionados. 5 - Para efeitos do disposto nos nmeros anteriores, considera-se existir um conflito de interesses sempre que se verifique qualquer causa qualificada como tal pelo Decreto-Lei n. 413/93, de 23 de Dezembro, que refora as garantias de iseno da Adminsitrao Pblica.

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6 - As declaraes relativas a conflitos de interesse so publicadas na pgina electrnica do INFARMED. Artigo 190. Colaborao com outras instncias 1 - O INFARMED colabora, na medida das suas atribuies, com a Comisso Europeia, com a Agncia, o CHMP e os demais comits cientficos, com o grupo de coordenao e com as autoridades competentes de outros Estados membros, designadamente no mbito da rede europeia de Autoridades do Medicamento da Unio Europeia, no exerccio das actividades regulamentares, de autorizao, de consulta e de fiscalizao. 2 - Para a realizao dos objectivos previstos no presente decreto-lei e salvo disposio em contrrio, o INFARMED designa os representantes portugueses junto do grupo de coordenao e dos demais rgos consultivos e cientficos previstos na legislao europeia aplicvel no domnio dos medicamentos de uso humano. 3 - O INFARMED envia anualmente ao grupo de coordenao uma proposta de lista dos medicamentos relativamente aos quais devem ser elaborados resumos das caractersticas do medicamento harmonizados, podendo, por acordo com a Agncia, submeter esses medicamentos ao CHMP. 4 - Sempre que seja determinada a suspenso, revogao ou retirada do mercado de um medicamento, por razes que possam ter efeitos sobre a sade pblica de pases terceiros, o INFARMED transmite informao adequada sobre as aces empreendidas Organizao Mundial de Sade, com cpia para a Agncia. Artigo 191. Comisso de Avaliao de Medicamentos 1 - A Comisso de Avaliao de Medicamentos um rgo consultivo do INFARMED, a quem compete emitir parecer sobre questes relacionadas com medicamentos, designadamente sobre avaliao de medicamentos no quadro nacional ou comunitrio e sobre farmacovigilncia, sempre que solicitada pelo rgo mximo do INFARMED. 2 - As disposies relativas composio, ao estatuto, organizao e ao funcionamento da Comisso de Avaliao de Medicamentos so fixadas por portaria do Ministro da Sade. Artigo 192. Tratamento de dados relativos aos medicamentos e de dados pessoais 1 - O INFARMED pode estabelecer, por si ou em colaborao com as instncias internacionais competentes, designadamente a Agncia, a Comisso Europeia e a Organizao Mundial de Sade, sistemas de informao que permitam a recolha e o acesso informao relativa aos medicamentos, que se mostre indispensvel ao cabal desempenho das suas atribuies. 2 - No estrito respeito pelas condies estabelecidas na Lei de Proteco de Dados Pessoais, aprovada pela Lei n. 67/98, de 26 de Outubro, o INFARMED pode proceder recolha, tratamento e interconexo de dados pessoais, desde que se mostrem indispensveis ao exerccio das suas atribuies.

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3 - O acesso de autoridades competentes de outros Estados membros, da Agncia, da Comisso Europeia ou de quaisquer outras entidades, pblicas ou privadas, aos dados pessoais previstos no nmero anterior depende de prvia autorizao da Comisso Nacional de Proteco de Dados, concedida, nos termos da alnea d) do n. 1 do artigo 28. da Lei de Proteco de Dados Pessoais, sob proposta do INFARMED. Artigo 193. Taxas 1 - Sem prejuzo de outras receitas resultantes de legislao especial, o custo dos actos relativos aos procedimentos previstos neste decreto-lei e dos exames laboratoriais constitui encargo dos requerentes. 2 - Em contrapartida dos actos praticados pelo INFARMED, bem como dos servios por este prestados, so devidas taxas, que constituem receita prpria do Instituto. 3 - As taxas a que se refere o nmero anterior constituem condio do prosseguimento dos pedidos a que respeitam e so devidas: a) Pelos destinatrios de quaisquer actos ou factos praticados pelo INFARMED previstos na lei ou em regulamento, incluindo, nomeadamente, os actos de registo, autorizao, dispensa, aprovao, reconhecimento, declarao, recepo de comunicaes, emisso de cpia ou de certido; b) Pelas entidades cuja actividade esteja sujeita a autorizao ou registo perante o INFARMED, em contrapartida dos servios de manuteno de registos e seus averbamentos; c) Pelas entidades sujeitas a fiscalizao do INFARMED, em contrapartida dos servios de fiscalizao, incluindo, nomeadamente, as que incidem sobre os titulares de autorizaes de introduo no mercado ou de importao paralela, fabricantes, importadores, exportadores, farmcias ou distribuidores de medicamentos; d) Por quem exera actividades especializadas no domnio da publicidade de medicamentos, para manuteno de um servio de superviso e fiscalizao dessa informao; e) Por quaisquer outras pessoas ou entidades, em contrapartida de quaisquer outros actos praticados ou servios prestados pelo INFARMED e de que aquelas sejam destinatrias. 4 - As taxas a que se refere o nmero anterior so fixadas, liquidadas e cobradas nos termos definidos por portaria do Ministro da Sade, ouvido o INFARMED, a qual, no respeito pelo presente decreto-lei, define a incidncia objectiva, o montante, a periodicidade e, quando for caso disso, as isenes, totais ou parciais, de cada taxa, bem como os respectivos modos e prazos de liquidao e cobrana. 5 - A cobrana coerciva das dvidas provenientes da falta de pagamento das taxas faz-se atravs de processo de execuo fiscal, servindo de ttulo executivo a certido passada para o efeito pelo INFARMED.

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Artigo 194. Iseno de formalidades 1 - A aquisio ou importao pelo INFARMED, para prossecuo das suas atribuies, de substncias activas, controladas ou no, reagentes qumicos, citostticos, produtos com actividade radiofarmacutica ou outros destinados a uso em ensaios laboratoriais esto sujeitas a registo pelo prprio Instituto. 2 - As operaes referidas no nmero anterior esto isentas de quaisquer formalidades administrativas, sem prejuzo do cumprimento da legislao em vigor em matria de aquisies de bens e servios e de formalidades aduaneiras. Artigo 195. Notificaes Salvo disposio em contrrio, as notificaes previstas no presente decreto-lei so feitas por carta registada com aviso de recepo ou, nos casos determinados por regulamento do INFARMED, electronicamente ou por telecpia. Artigo 196. Prazos 1 - Salvo disposio em contrrio, todos os prazos previstos no presente decretolei so fixados em dias consecutivos, obedecendo o seu cmputo ao disposto no artigo 279. do Cdigo Civil. 2 - Em relao aos procedimentos de autorizao previstos no presente decretolei, os prazos para o INFARMED se pronunciar ou decidir suspendem-se sempre que ao requerente sejam solicitados elementos ou esclarecimentos adicionais, at data da recepo dos elementos ou esclarecimentos requeridos. Artigo 197. Arquivo 1 - O titular de uma autorizao ou registo concedido ao abrigo do presente decreto-lei pode ser designado depositrio do processo ou parte do processo relativo autorizao ou registo, nos casos e termos definidos por regulamento do INFARMED. 2 - At regulamentao do nmero anterior, aplicvel o disposto na Portaria n. 683/97, de 12 de Agosto. Artigo 198. Publicitao 1 - Independentemente da publicidade a que por lei estejam sujeitos e, nomeadamente, sem prejuzo do disposto no artigo 188., os actos com eficcia externa adoptados pelo INFARMED em execuo do presente decreto-lei devem ser publicitados na pgina electrnica do Instituto. 2 - A actualizao anual da lista dos medicamentos sujeitos a receita mdica e a lista dos medicamentos no sujeitos a receita mdica, com referncia a eventuais subcategorias, publicada pelo INFARMED, designadamente na sua pgina electrnica, e transmitida Comisso Europeia e s autoridades competentes dos restantes Estados membros.

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3 - O INFARMED publicita regularmente, designadamente na sua pgina electrnica, a identidade dos fabricantes de matrias-primas medicamentosas, de fabricantes de medicamentos, das empresas que exercem a actividade de distribuio por grosso, das farmcias, das entidades autorizadas aquisio directa de medicamentos e dos estabelecimentos autorizados venda de medicamentos no sujeitos a receita mdica, com indicao de quaisquer especificidades. 4 - As entidades habilitadas a comercializar medicamentos ou a dispensar medicamentos ao pblico devem manter, durante cinco anos, as facturas relativas a medicamentos por si adquiridos, contendo os elementos referidos no n. 4 do artigo 100., comunicando-as em termos a definir por regulamento do INFARMED. Artigo 199. Autorizaes especiais 1 - Nos casos previstos no n. 1 do artigo 92., mediante autorizao prvia do INFARMED, os estabelecimentos hospitalares podem contratar a outras entidades a produo de preparados equiparados a preparados oficinais ou frmulas magistrais, destinados exclusivamente a ser utilizados naqueles estabelecimentos, nas condies dos nmeros seguintes. 2 - Os produtos referidos no nmero anterior incluem, nomeadamente, medicamentos, produtos qumicos e preparaes descritas em farmacopeias ou formulrios, devendo constar do Formulrio Hospitalar Nacional de Medicamentos ou suas adendas aprovadas pelas Comisses de Farmcia e Teraputica hospitalares, ou de uma lista especial elaborada pelo INFARMED, ouvidas as comisses tcnicas especializadas competentes. 3 - A autorizao prevista no n. 1 apenas pode ser concedida desde que, cumulativamente: a) O servio farmacutico do hospital requerente no rena as condies materiais necessrias para preparar o produto em causa; b) No existam em Portugal medicamentos essencialmente similares aprovados com idntica composio qualitativa e quantitativa em substncias activas e forma farmacutica ou, quando existam, estes no sejam comercializados; c) O produto se destine a resolver problemas clnicos comprovadamente sem teraputica alternativa. 4 - A autorizao apenas pode ser concedida para contratao junto de titulares de uma autorizao de fabrico, com vista produo de lotes no industriais, desde que as respectivas instalaes industriais estejam autorizadas para as formas farmacuticas pretendidas. 5 - No caso previsto no nmero anterior, o fabricante fica obrigado a cumprir as Boas Prticas a Observar na Preparao de Medicamentos Manipulados em Farmcia de Oficina e Hospitalar, em consonncia com a legislao sobre boas prticas de fabrico de medicamentos.

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SECO II Orgnica Artigo 200. Alterao ao Decreto-Lei n. 495/99, de 18 de Novembro O artigo 35. do Decreto-Lei n. 495/99, de 18 de Novembro, passa a ter a seguinte redaco: Artigo 35. [...] 1 - Os membros dos rgos e servios do INFARMED, bem como os membros das comisses tcnicas, os relatores e os peritos no podem ter interesses, financeiros ou outros, em qualquer entidade sujeita s atribuies do INFARMED e que sejam susceptveis de afectar a sua imparcialidade e independncia. 2 - Todas as pessoas abrangidas pelo disposto no nmero anterior devem apresentar anualmente uma declarao sobre os seus interesses financeiros, da qual constem todos os interesses directos ou indirectos que possam estar relacionados com entidades que estejam sujeitas a regulao ou superviso do INFARMED. 3 - O INFARMED assegura, pelos meios mais adequados e no respeito pela legislao aplicvel, tanto o registo como a consulta, por quaisquer terceiros, do registo de interesses previsto no nmero anterior. CAPTULO XIII Disposies finais e transitrias Artigo 201. Direito subsidirio 1 - No exerccio dos poderes conferidos pelo presente decreto-lei, o INFARMED toma em considerao as directrizes, orientaes ou interpretaes formuladas pelos rgos competentes da Comunidade Europeia, as quais so subsidiariamente aplicveis. 2 - O disposto no presente decreto-lei aplicvel com respeito pelas atribuies e competncias resultantes de normas comunitrias para os rgos competentes da Comunidade Europeia, a Agncia ou os comits consultivos de cariz cientfico previstos na legislao comunitria aplicvel. Artigo 202. Regulamentao 1 - O rgo mximo do INFARMED aprova todos os regulamentos, directrizes ou instrues que se revelem necessrios boa execuo do presente decreto-lei, incluindo, em particular, os tendentes : a) Adequada instruo dos pedidos de autorizao de introduo no mercado, das respectivas alteraes, renovaes, suspenso ou revogao, bem como, entre outros, das demais autorizaes ou registos, concedidas ao abrigo do presente decreto-lei ou de legislao complementar;

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b) Definio do objecto, contedo, forma e prazos de apresentao de, designadamente, documentos, requerimentos, notificaes, registos, relatrios ou certificados, bem como de realizao de inspeces, previstos no presente decreto-lei ou em legislao complementar; c) Emisso de normas e orientaes tcnico-cientficas a que deve obedecer a actividade de farmacovigilncia, de modo a assegurar a integrao das directrizes emitidas pelas instituies internacionais relevantes, nomeadamente pela Comisso Europeia ou pela Agncia; d) Adequada identificao dos rgos consultivos ou de apoio tcnico necessrios para assegurar o exerccio das suas atribuies, definindo a respectiva composio, organizao, funcionamento e competncias; e) Determinao dos requisitos que devem estar preenchidos para o reconhecimento de idoneidade de laboratrios, para os efeitos previstos no artigo 17.; f) Definio dos procedimentos ou situaes em que pode ser autorizada a apresentao de algum ou alguns documentos em lngua diferente da lngua portuguesa, bem como do ou dos idiomas em que a referida documentao pode ser apresentada; g) Garantia do regular funcionamento das actividades de distribuio por grosso, incluindo as normas relativas s boas prticas de distribuio; h) Definio do modo de implementao pelos requerentes e titulares das normas previstas no presente decreto-lei relativamente utilizao do braille e ao teste de legibilidade da rotulagem e folheto informativo, definio, representatividade e operacionalidade dos grupos-alvo de doentes ou de sistemas de gesto de risco; i) Garantia do respeito pelo disposto na lei relativamente publicidade de medicamentos; j) Adequada regulamentao de normas constantes do presente decreto-lei ou em legislao complementar. 2 - O contedo dos pedidos de autorizao de introduo no mercado de medicamentos, das respectivas alteraes e renovaes, bem como das autorizaes de fabrico, dos relatrios relativos s inspeces, dos relatrios peridicos de segurana e certificados de boas prticas de fabrico, devem ainda conformar-se com as directrizes e instrues em vigor, designadamente em matria de qualidade, segurana e eficcia dos medicamentos, incluindo farmacovigilncia, aprovadas nos termos do n. 1, ou, na sua falta, pelos rgos competentes da Comunidade Europeia. 3 - Sem prejuzo do disposto no artigo 198., os regulamentos adoptados pelo rgo mximo do INFARMED ao abrigo do presente decreto-lei so publicados na pgina electrnica do INFARMED. 4 - Sem prejuzo do disposto no artigo 204., a regulamentao adoptada ao abrigo da legislao revogada pelo presente decreto-lei mantm-se em vigor at sua substituio. 5 - O presente decreto-lei no prejudica os direitos dos directores tcnicos em funes data da entrada em vigor do Decreto-Lei n. 72/91, de 8 de Fevereiro, ou, at adopo da regulamentao prevista no n. 4 do artigo 149., das pessoas que, data

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da entrada em vigor do presente decreto-lei, exeram funes de direco tcnica relativamente a gases medicinais abrangidos pelo presente decreto-lei. 6 - Mantm-se em vigor, at sua substituio, o disposto no Despacho n. 9114/2002 (2. srie), de 15 de Maro. 7 - At implantao do ou dos sistemas previstos no n. 1 do artigo 178. e sem prejuzo do disposto no artigo 179. e no n. 1 do artigo 180., subsidiariamente aplicvel recolha de medicamentos o disposto no Despacho n. 1/88 do Secretrio de Estado da Administrao da Sade, de 12 de Maio de 1988, na redaco resultante do Despacho n. 13/93, de 23 de Maio de 1993, sendo o prazo para escoamento, nos restantes casos, correspondente ao prazo de validade do medicamento. 8 - Os medicamentos homeopticos autorizados ou registados ao abrigo da legislao em vigor em 31 de Dezembro de 1993 no esto sujeitos obrigao de registo ou autorizao prevista no presente decreto-lei. 9 - O rgo mximo do INFARMED adopta, no prazo de dois anos, a regulamentao necessria adaptao ao presente decreto-lei dos produtos farmacuticos homeopticos cujo registo haja sido promovido ao abrigo do Decreto-Lei n. 94/95, de 9 de Maio. 10 - Mantm-se em vigor, at disposio em contrrio, o disposto no n. 4 do artigo 5. do Decreto-Lei n. 101/94, de 19 de Abril, na redaco resultante do DecretoLei n. 283/2000, de 10 de Novembro. Artigo 203. Norma transitria 1 - O disposto na parte final da alnea e) e nas alneas j) e l) do n. 2 do artigo 15. aplicvel aos pedidos de autorizao de introduo no mercado apresentados a partir do dia 1 de Novembro de 2005 que no hajam sido objecto de deciso final, devendo os requerentes, em prazo a fixar pelo INFARMED, introduzir as modificaes ao pedido que se revelem pertinentes, sem prejuzo da obrigao de avaliao do impacto em cada caso e, se necessrio, da apresentao de propostas adequadas tendentes respectiva limitao. 2 - No que toca aos procedimentos de autorizao de introduo no mercado iniciados at 31 de Outubro de 2005, o disposto na parte final do n. 7 do artigo 16. ou nas seces II ou III do captulo II no aplicvel, podendo o INFARMED prosseguir o procedimento ou decidir suspend-lo, at ao envio do relatrio de avaliao pelo Estado membro onde idntico pedido haja j sido apresentado, devendo, neste caso, a deciso do INFARMED ser notificada ao requerente e autoridade competente do referido Estado membro. 3 - Sem prejuzo do disposto no nmero seguinte, os perodos de proteco de dados previstos no artigo 19. no se aplicam a medicamentos de referncia relativamente aos quais tenha sido apresentado um pedido de autorizao at 31 de Outubro de 2005, bem como aos medicamentos que, tendo sido primeiro autorizados pela autoridade competente de um Estado membro, sejam depois submetidos ao procedimento comunitrio centralizado. 4 - O disposto no n. 2 do artigo 19. aplica-se aos medicamentos de referncia cuja autorizao de introduo no mercado no Estado membro de origem tenha sido concedida at 31 de Outubro de 2005.

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5 - A antecedncia prevista no n. 2 do artigo 28. no aplicvel aos pedidos de renovao de autorizao de introduo no mercado cuja validade cesse at 180 dias aps a entrada em vigor do presente decreto-lei. 6 - O disposto no artigo 60. no prejudica os direitos adquiridos das pessoas que, ao abrigo da lei vigente data da entrada em vigor do presente decreto-lei, exeram as funes de director tcnico, nem os direitos resultantes da legislao comunitria pertinente, aplicada em condies de igualdade a nacionais do Estado portugus ou dos demais Estados membros, sem prejuzo da obrigao da comprovao perante a Ordem dos Farmacuticos, por parte do titular da formao acadmica requerida, do prvio exerccio, durante dois anos e em empresas titulares de autorizao de fabrico de medicamentos, de actividades relacionadas com o fabrico de medicamentos, designadamente de anlise qualitativa dos medicamentos, de anlise quantitativa das substncias activas, assim como de ensaios e verificaes necessrios para assegurar a qualidade dos medicamentos. 7 - A contagem dos prazos previstos no n. 3 do artigo 77. s se inicia a partir da data da entrada em vigor do presente decreto-lei. 8 - rotulagem e folheto informativo aplica-se a lei em vigor data do pedido de autorizao ou registo, sem prejuzo para: a) A possibilidade de a rotulagem e folheto informativos propostos at data da entrada em vigor do presente decreto-lei o serem j em conformidade com as novas disposies; b) A obrigao de os titulares de autorizaes ou registos concedidos aps a entrada em vigor deste decreto-lei mas apresentados at 31 de Outubro de 2005, promoverem, nas condies e prazos a definir pelo INFARMED, a sua adaptao ao disposto no presente decreto-lei; c) A obrigao de os titulares de autorizaes ou registos concedidos antes da data referida na alnea anterior promoverem, nas condies e prazos a definir pelo INFARMED, a sua adaptao ao disposto no presente decreto-lei. 9 - O disposto na seco VI do captulo VIII aplicvel a partir da data da entrada em vigor do presente decreto-lei. 10 - Sem prejuzo do disposto no nmero anterior, aos medicamentos tradicionais base de plantas j comercializados em 30 de Abril de 2004 aplicvel, at 30 de Abril de 2011, o regime vigente naquela data. 11 - Os gases medicinais comercializados data da entrada em vigor do presente decreto-lei devem adaptar-se integralmente ao que neste se dispe no prazo de dezoito meses. Artigo 204. Norma revogatria 1 - So expressamente revogados os seguintes diplomas: a) Decreto-Lei n. 72/91, de 8 de Fevereiro, com as alteraes resultantes do Decreto-Lei n. 249/93 de 9 de Julho, do Decreto-Lei n. 209/94, de 6 de Agosto, do Decreto-Lei n. 272/95, de 23 de Outubro, do Decreto-Lei n. 291/98, de 17 de Setembro, do Decreto-Lei n. 242/2000, de 26 de Setembro, da Lei n. 84/2001, de 3 de Agosto, do Decreto-Lei n. 249/2003, de 11 de

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Outubro, do Decreto-Lei n. 90/2004, de 20 de Abril, do Decreto-Lei n. 95/2004, de 22 de Abril, e do Decreto-Lei n. 97/2004, de 23 de Abril; b) Decreto-Lei n. 100/94, de 19 de Abril, com a redaco resultante do DecretoLei n. 170/98, de 25 de Junho, e do Decreto-Lei n. 48/99, de 16 de Fevereiro; c) Decreto-Lei n. 101/94, de 19 de Abril, com a redaco resultante do DecretoLei n. 283/2000, de 10 de Novembro, e do Decreto-Lei n. 81/2004, de 10 de Abril; d) Decreto-Lei n. 209/94, de 6 de Agosto, na redaco resultante do Decreto-Lei n. 134/2005, de 16 de Agosto; e) Decreto-Lei n. 94/95, de 9 de Maio; f) Decreto-Lei n. 135/95, de 9 de Junho, e demais legislao complementar, na redaco resultante do Decreto-Lei n. 134/2005, de 16 de Agosto; g) Decreto-Lei n. 291/98, de 17 de Setembro; h) Decreto-Lei n. 48/99, de 16 de Fevereiro; i) Decreto-Lei n. 161/2000, de 27 de Julho, e Portaria n. 321/92, de 8 de Abril; j) Decreto-Lei n. 242/2000, de 26 de Setembro; k) Decreto-Lei n. 242/2002, de 5 de Novembro; l) Decreto-Lei n. 85/2004, de 15 de Abril; m) Decreto-Lei n. 97/2004, de 23 de Abril; n) N. 2 do artigo 4. da Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto; o) Decreto-Lei n. 92/2005, de 7 de Junho. 2 - As referncias feitas em diplomas legais ou regulamentares em vigor a normas revogadas consideram-se feitas s normas correspondentes do presente decreto-lei. Artigo 205. Entrada em vigor 1 - O presente decreto-lei entra em vigor no dia seguinte ao da sua publicao, sem prejuzo do disposto no artigo 203. 2 - As obrigaes previstas no presente decreto-lei relativas s boas prticas de fabrico de medicamentos ou medicamentos experimentais aplicam-se aos processos de fabrico j em curso.

Visto e aprovado em Conselho de Ministros de 25 de Maio de 2006. - Jos Scrates Carvalho Pinto de Sousa - Diogo Pinto de Freitas do Amaral - Fernando Teixeira dos Santos - Alberto Bernardes Costa - Manuel Antnio Gomes de Almeida de Pinho - Jos Antnio Fonseca Vieira da Silva - Antnio Fernando Correia de Campos Maria de Lurdes Reis Rodrigues. Promulgado em 8 de Agosto de 2006. Publique-se. O Presidente da Repblica, ANBAL CAVACO SILVA.

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Referendado em 17 de Agosto de 2006. Pelo Primeiro-Ministro, Antnio Lus Santos Costa, Ministro de Estado e da Administrao Interna.

ANEXO I Normas e protocolos analticos, farmacotoxicolgicos e clnicos em matria de ensaios de medicamentos Introduo e princpios gerais. (1) Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorizao de introduo no mercado devem ser apresentados em trs partes, em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atender s directrizes e instrues aprovadas pelo INFARMED e s directrizes publicadas pela Comisso Europeia nas Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia, Volume 2 B Informaes aos Requerentes, Medicamentos para uso humano. Apresentao e contedo do dossi, Documento Tcnico Comum (DTC). (2) Os referidos elementos e documentos devem ser apresentados em cinco mdulos: o mdulo 1 fornece dados administrativos especficos; o mdulo 2 fornece resumos de qualidade, no clnicos e clnicos, o mdulo 3 presta informaes qumicas, farmacuticas e biolgicas, o mdulo 4 apresenta relatrios no clnicos e o mdulo 5 apresenta relatrios de estudos clnicos. Esta apresentao implementa um formato comum para todas as regies ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) (Comunidade Europeia, Estados Unidos da Amrica e Japo). Estes cinco mdulos devem ser apresentados em conformidade estrita com o formato, contedo e sistema de numerao delineados em pormenor no volume 2 B das Informaes aos Requerentes acima referido. (3) A apresentao do DTC da Comunidade Europeia aplicvel a todos os tipos de pedidos de autorizao de introduo no mercado independentemente do procedimento a aplicar (ou seja, centralizado, de reconhecimento mtuo ou nacional) e do facto de serem pedidos de autorizao completos ou abreviados. tambm aplicvel a todos os tipos de produtos, incluindo novas entidades qumicas (NEQ), medicamentos radiofarmacuticos, medicamentos derivados do plasma, vacinas, medicamentos base de plantas, etc. (4) Ao constiturem o dossi de pedido de autorizao de introduo no mercado, os requerentes devem atender s directrizes e instrues aprovadas pelo INFARMED e s normas cientficas relativas qualidade, segurana e eficcia dos medicamentos para uso humano, adoptadas pelo Comit das Especialidades Farmacuticas (CEF) e publicadas pela Agncia e as outras normas farmacuticas comunitrias - publicadas pela Comisso Europeia nos vrios volumes das Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia - ou nacionais. (5) No que respeita aos aspectos relacionados com a qualidade (qumica, farmacutica e biolgica) includos no dossi, so aplicveis todas as monografias, incluindo monografias e captulos gerais da Farmacopeia Portuguesa e da Europeia.

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(6) O processo de fabrico deve respeitar os requisitos relativos s boas prticas de fabrico constantes de legislao especial e os princpios e guia das boas prticas de fabrico publicadas pela Comisso no volume 4 das Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia. (7) Dos pedidos devem constar todas as informaes relevantes para a avaliao do medicamento em questo, independentemente de lhe serem ou no favorveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos relevantes respeitantes a estudos ou ensaios farmacotoxicolgicos ou clnicos incompletos ou interrompidos relativos ao medicamento e/ou a ensaios completos relativos a indicaes teraputicas no abrangidas pelo pedido. (8) Todos os ensaios clnicos efectuados no territrio nacional devem respeitar os requisitos da lei. Para que sejam tidos em considerao durante a avaliao de um pedido, os ensaios clnicos efectuados fora da Comunidade Europeia e respeitantes a medicamentos destinados a serem utilizados na Comunidade Europeia sero concebidos, implementados e notificados, no que respeita boa prtica clnica e aos princpios ticos, com base em princpios equivalentes aos dispostos na Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto. Devem ser realizados em conformidade com os princpios ticos reflectidos, por exemplo, na Declarao de Helsnquia. (9) Os estudos no clnicos (farmacotoxicolgicos) devem ser realizados em conformidade com as disposies relacionadas com as boas prticas de laboratrio estabelecidas no Decreto-Lei n. 99/2000, de 30 de Maio, respeitante aplicao dos princpios de boas prticas de laboratrio e ao controlo da sua aplicao aos ensaios sobre as substncias qumicas e no Decreto-Lei n. 95/2000, de 23 de Maio, relativo inspeco e verificao das boas prticas de laboratrio (BPL). (10) Os ensaios realizados com animais devem decorrer em conformidade com o disposto na legislao nacional e comunitria aplicvel e respeitante proteco dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins cientficos. (11) De forma a controlar a avaliao benefcio/risco, devem ser enviadas s autoridades competentes quaisquer novas informaes que no constem do pedido original e todos os relatrios de farmacovigilncia. Assim que a autorizao de introduo no mercado tiver sido concedida, qualquer alterao dos dados do dossi deve ser apresentada s autoridades competentes de acordo com os requisitos dos Regulamentos (CE) n. 1084/2003 ou (CE) n. 1085/2003 da Comisso ou, se relevante, em conformidade com as disposies nacionais, bem como com os requisitos do volume 9 da publicao da Comisso Europeia Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia. O presente anexo divide-se em quatro partes distintas: - A parte I descreve o formato do pedido de autorizao, o resumo das caractersticas do medicamento, a rotulagem, o folheto informativo e os requisitos de apresentao para pedidos normalizados (mdulos 1 a 5); - A parte II prev uma derrogao para pedidos especficos, ou seja, medicamentos de uso clnico bem estabelecido, medicamentos essencialmente similares, associaes fixas, medicamentos biolgicos similares, pedidos em circunstncias excepcionais e pedidos mistos (pedidos em parte bibliogrficos e em parte baseados em estudos prprios);

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- A parte III trata os requisitos para pedidos particulares relativos a medicamentos biolgicos (arquivo mestre do plasma; arquivo mestre do antigneo da vacina), medicamentos radiofarmacuticos, medicamentos homeopticos, medicamentos base de plantas e medicamentos rfos; - A parte IV trata os medicamentos de terapia avanada e diz respeito a requisitos especficos para medicamentos de terapia gnica (utilizando o sistema autlogo ou alognico humano, ou o sistema xenognico), medicamentos de terapia celular, quer de origem humana, quer de origem animal, e medicamentos de xenotransplantao. PARTE I Requisitos normalizados para os dossis de autorizao de introduo no mercado 1 - Mdulo 1: Informaes administrativas. 1.1 - ndice. Deve ser apresentado um ndice exaustivo dos mdulos 1 a 5 do dossi de autorizao de introduo no mercado. 1.2 - Formulrio do pedido. O medicamento objecto de pedido deve ser identificado atravs da respectivo nome e da designao da ou das substncias activas, bem como da forma farmacutica, do modo de administrao, da dosagem e da apresentao final, incluindo a embalagem. Deve indicar-se o nome e endereo do requerente, bem como dos fabricantes, e das instalaes envolvidas nas vrias fases de fabrico (incluindo do fabricante do produto acabado e do ou dos fabricantes da ou das substncias activas) e, quando relevante o nome e o endereo do importador. O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicvel, quais as amostras que so tambm fornecidas. Em anexo s informaes administrativas, devem ser entregues cpias da autorizao de fabrico, tal como disposto no presente diploma, juntamente com a lista de pases em que a autorizao foi concedida, cpias de todos os resumos das caractersticas do medicamento, em conformidade com o disposto no artigo 15., e na forma em que foram aprovados, e a lista dos pases em que foi apresentado o pedido. Tal como destacado no formulrio, os requerentes fornecero, inter alia, informaes pormenorizadas sobre o medicamento objecto do pedido, o fundamento jurdico do pedido, o titular da autorizao de introduo no mercado e o ou os fabricantes propostos, informaes sobre o estatuto de medicamento rfo, os pareceres cientficos e o programa de desenvolvimento peditrico. 1.3 - Resumo das caractersticas do medicamento, rotulagem e folheto informativo. 1.3.1 - Resumo das caractersticas do medicamento. O requerente deve propor um resumo das caractersticas do medicamento em conformidade com o disposto no artigo 19. 1.3.2 - Rotulagem e folheto informativo. fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondicionamento primrio ou do acondicionamento secundrio, bem como do folheto informativo. Estes textos devem ser redigidos de acordo com todos os pontos obrigatrios para a rotulagem dos medicamentos para uso humano e ao folheto informativo. 1.3.3 - Projectos de embalagem e amostras.

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O requerente deve fornecer amostras ou projectos do acondicionamento primrio e secundrio, dos rtulos e do folheto informativo do medicamento em questo. 1.3.4 - Resumo das caractersticas do medicamento j aprovado. s informaes administrativas do formulrio do pedido devem ser anexadas cpias de todos os resumos das caractersticas do medicamento, em conformidade com o disposto no presente diploma, na forma em que foram aprovados, quando aplicvel, bem como uma lista dos pases em que foi apresentado um pedido. 1.4 - Informaes sobre os peritos. Em conformidade com o disposto no presente diploma, os peritos devem fornecer relatrios detalhados das suas observaes sobre os documentos e os elementos especficos que constituem o dossi de autorizao de introduo no mercado, nomeadamente, sobre os mdulos 3, 4 e 5 (documentao qumica, farmacutica e biolgica, documentao no clnica e documentao clnica, respectivamente). Os peritos devem tratar os pontos crticos relacionados com a qualidade do medicamento e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como realar todos os dados relevantes para a avaliao. Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da qualidade, uma sntese no clnica (dados de estudos realizados com animais) e uma sntese clnica que deve ser introduzida no mdulo 2 do dossi do pedido de autorizao de introduo no mercado. No mdulo 1, deve ser apresentada uma declarao assinada pelos peritos, bem como uma descrio sucinta das respectivas habilitaes acadmicas, formao e experincia profissional. Os peritos tero qualificaes tcnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a relao profissional entre o perito e o requerente. De acordo com as respectivas qualificaes, os peritos devem: - Proceder aos trabalhos prprios da sua disciplina (anlise, farmacologia e cincias experimentais anlogas, clnica) e descrever objectivamente os resultados obtidos (quantitativos e qualitativos); - Descrever as verificaes realizadas, nomeadamente informando o que se mostrar necessrio do ponto de vista do analista (se o medicamento est de acordo com a composio declarada, concretizando integralmente os mtodos de controlo utilizados pelo fabricante), do farmacologista ou especialista com competncia experimental anloga (toxicidade e propriedades farmacolgicas verificadas) ou do clnico (nvel de tolerncia do medicamento, posologia aconselhada, correspondncia entre informaes do requerente e os efeitos nas pessoas, contra-indicaes e reaces adversas); - Justificar o eventual recurso bibliografia cientfica detalhada. 1.5 - Requisitos especficos para diferentes tipos de pedidos. Os requisitos especficos para os diferentes tipos de pedidos so tratados na parte II do presente anexo. 1.6 - Avaliao do risco ambiental. Quando aplicvel, os pedidos de autorizao de introduo no mercado devem incluir uma apreciao global da avaliao do risco com a indicao dos riscos possveis para o ambiente causados pela utilizao e/ou eliminao do medicamento e propor disposies de rotulagem adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado libertao de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos geneticamente modificados), na acepo do artigo 2. do Decreto-Lei n. 72/2003, de 10 de Abril que transpe para a ordem jurdica interna a Directiva n. 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Maro de 2001 relativa libertao

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deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados e que revoga a Directiva n. 90/220/CEE do Conselho. A informao relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como apndice ao mdulo 1. A informao deve ser apresentada de acordo com as disposies do Decreto-Lei n. 72/2003, de 10 de Abril, tendo em conta os documentos de orientao publicados, pela Comisso Europeia no que respeita aplicao da referida directiva, ou pelo Governo. A informao constituda por: - Uma introduo; - Uma cpia de quaisquer consentimentos escritos para a libertao deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados para efeitos de investigao e de desenvolvimento, em conformidade com o captulo II do Decreto-Lei n. 72/2003, de 10 de Abril; - A informao solicitada nos anexos II a IV do Decreto-Lei n. 72/2003, de 10 de Abril, incluindo os mtodos de deteco e de identificao, bem como, o cdigo nico dos OGM, e qualquer informao adicional sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco ambiental; - Um relatrio sobre a avaliao dos risco ambiental (ARA) preparado com base na informao especificada nos anexos III e IV do Decreto-Lei n. 72/2003, de 10 de Abril e em conformidade com o anexo II do mesmo diploma; - Tendo em considerao a supracitada informao e a ARA, uma concluso que proponha uma estratgia adequada de gesto do risco que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um plano de vigilncia ps-comercializao no mercado e a identificao de qualquer particularidade que deva constar no resumo das caractersticas do medicamento, rotulagem e folheto informativo; - Medidas adequadas para informao ao pblico. - Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitaes acadmicas, a formao e a experincia profissional do mesmo, bem como, uma declarao da relao profissional entre o autor e o requerente. 2 - Mdulo 2: Resumos. Este mdulo visa resumir os dados qumicos, farmacuticos e biolgicos, os dados no clnicos e os dados clnicos apresentados nos mdulos 3, 4 e 5 do dossi de autorizao de introduo no mercado, e fornecer os relatrios ou as snteses descritos no artigo 16. do presente diploma. Os pontos crticos sero abordados e analisados. Sero fornecidos resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatrios devem constar referncias s tabelas ou informao contida na documentao principal apresentada no mdulo 3 (documentao qumica, farmacutica e biolgica), no mdulo 4 (documentao no clnica) e no mdulo 5 (documentao clnica). A informao contida no mdulo 2 deve ser apresentada de acordo com o formato, o contedo e o sistema de numerao indicados no volume 2 das Informaes aos Requerentes. As snteses e os resumos devem respeitar os princpios e requisitos bsicos como a seguir se indica: 2.1 - ndice geral. O mdulo 2 deve conter um ndice da documentao cientfica apresentada nos mdulos 2 a 5. 2.2 - Introduo.

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Deve ser fornecida informao sobre o grupo farmacolgico, o modo de aco e o uso clnico proposto do medicamento para o qual se solicitou uma autorizao de introduo no mercado. 2.3 - Resumo geral da qualidade. Uma reviso da informao relacionada com os dados qumicos, farmacuticos e biolgicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade. Devem ser salientados os parmetros crticos fundamentais e questes relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificao nos casos em que as normas orientadoras correspondentes no tenham sido seguidas. Este documento deve atender ao mbito e s linhas gerais dos correspondentes dados pormenorizados, apresentados no mdulo 3. 2.4 - Sntese no clnica. necessria uma apreciao integrada e crtica da avaliao no clnica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se- a argumentao e a justificao da estratgia de ensaio e de qualquer desvio s normas orientadoras correspondentes. Exceptua-se o caso dos medicamentos biolgicos, em que uma avaliao das impurezas e dos produtos de degradao deve ser includa juntamente com os seus potenciais efeitos farmacolgicos e txicos. Devem ser discutidas as implicaes de quaisquer diferenas verificadas na quiralidade, na forma qumica e no perfil de impureza entre o composto utilizado nos estudos no clnicos e o medicamento a introduzir no mercado. No caso dos medicamento biolgicos, deve ser avaliada a comparao entre o material utilizado nos estudos no clnicos e clnicos e o medicamento a introduzir no mercado. Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliao de segurana especfica. Devem ser definidas as caractersticas do medicamento, tal como demonstradas pelos estudos no clnicos, e discutidas as implicaes das concluses quanto segurana do medicamento para a utilizao clnica no homem. 2.5 - Sntese clnica. A sntese clnica pretende fornecer uma anlise crtica dos dados clnicos includos no resumo clnico e no mdulo 5. Deve ser indicada a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clnico do medicamento, incluindo a concepo do estudo crtico, as decises relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos. Deve ser fornecida uma sntese sucinta das concluses clnicas, incluindo as limitaes mais importantes, bem como, uma avaliao dos benefcios e dos riscos, baseada nessas concluses. Deve ser apresentada uma interpretao do modo como as concluses em matria de eficcia e de segurana suportam as indicaes e as doses propostas e uma avaliao em como o resumo das caractersticas do medicamento e outras abordagens podero optimizar os benefcios e gerir os riscos. Devem ser explicados os aspectos de eficcia e de segurana encontrados no desenvolvimento e as questes por resolver. 2.6 - Resumo no clnico. Os resultados dos estudos farmacolgicos, farmacocinticos e toxicolgicos efectuados em animais/in vitro sero facultados em resumos factuais descritivos e em tabelas que sero apresentados pela seguinte ordem: - Introduo; - Resumo descritivo farmacolgico; - Resumo farmacolgico em forma tabelar;

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- Resumo descritivo farmacocintico; - Resumo farmacocintico em forma tabelar; - Resumo descritivo toxicolgico; - Resumo toxicolgico em forma tabelar. 2.7 - Resumo clnico. Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informao clnica sobre o medicamento includo no mdulo 5, contendo os resultados de todos os estudos bio-farmacuticos, de estudos farmacolgicos clnicos e de estudos de eficcia e de segurana clnicas. necessria uma sinopse de cada estudo. As informaes clnicas resumidas sero apresentadas pela seguinte ordem: - Resumo dos mtodos biolgicos, farmacuticos e analticos associados; - Resumo dos estudos farmacolgicos clnicos; - Resumo da eficcia clnica; - Resumo da segurana clnica; - Sinopses de estudos individuais. 3 - Mdulo 3: Informaes qumica, farmacutica e biolgica relativas aos medicamentos que contm substncias activas qumicas e/ou biolgicas. 3.1 - Formato e apresentao. O esboo geral do mdulo 3 o seguinte: - ndice; - Conjunto dos dados; - Substncia activa. Informaes gerais: - Nomenclatura; - Estrutura; - Propriedades gerais. Fabrico: - Fabricante(s); - Descrio do processo de fabrico e dos controlos em processo; - Controlo das matrias-primas; - Controlos das fases crticas e das fases intermdias; - Validao e/ou avaliao do processo; - Desenvolvimento do processo de fabrico. Caracterizao: - Elucidao da estrutura e outras caractersticas; - Impurezas. Controlo da substncia activa: - Especificao;

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- Procedimentos analticos; - Validao dos procedimentos analticos; - Boletins de anlise; - Justificao da especificao. Substncias ou preparaes de referncia. Sistema de fecho do acondicionamento primrio. Estabilidade: - Resumo e concluses quanto estabilidade; - Protocolo de estabilidade ps-aprovao e compromisso de estabilidade; - Dados de estabilidade. - Produto acabado. Descrio e composio do medicamento. Desenvolvimento farmacutico: - Componentes do medicamento; - Substncia activa; - Excipientes. - Medicamento: - Desenvolvimento da formulao; - Sobrecarga no fabrico; - Propriedades fsico-qumicas e biolgicas; - Desenvolvimento do processo de fabrico; - Sistema de fecho do acondicionamento primrio; - Propriedades microbiolgicos; - Compatibilidade. Fabrico: - Fabricante(s); - Frmula de fabrico; - Descrio do processo de fabrico e dos controlos em processo; - Controlos das fases crticas e das fases intermdias; - Avaliao e/ou Validao do processo. Controlo dos excipientes: - Especificaes; - Procedimentos analticos; - Validao dos procedimentos analticos; - Justificao das especificaes; - Excipientes de origem humana ou animal; - Excipientes novos. Controlo do produto acabado: - Especificao(es); - Procedimentos analticos;

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- Validao dos procedimentos analticos; - Boletins de anlise; - Perfil de impurezas; - Justificao da(s) especificao(es). Substncias ou preparaes de referncia. Sistema de fecho do acondicionamento primrio. Estabilidade: - Resumo e concluso quanto estabilidade; - Protocolo de estabilidade ps-aprovao e compromisso de estabilidade; - Dados de estabilidade; - Apndices; - Instalaes e equipamento (apenas medicamentos biolgicos); - Avaliao da segurana dos agentes adventcios; - Excipientes; - Informaes adicionais para a Comunidade Europeia; - Esquema do processo de validao do medicamento; - Dispositivo mdico; - Certificado ou certificados de conformidade; - Medicamentos que contm ou utilizam no respectivo processo de fabrico substncias de origem animal e/ou humana (procedimento EET); - Referncias bibliogrficas. 3.2 - Contedo: princpios e requisitos bsicos: (1) Os dados qumicos, farmacuticos e biolgicos a apresentar relativamente ou s substncias activas e ao produto acabado devem incluir toda a informao relevante sobre o desenvolvimento, o processo de fabrico, a caracterizao e as propriedades, as operaes e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como a descrio da composio e da apresentao do produto acabado. (2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informaes relacionados com a ou as substncias activas e com o produto acabado, respectivamente. (3) Este mdulo deve fornecer, alm disso, informaes detalhadas sobre as substncias de base, as matrias-primas utilizadas durante as operaes de fabrico da ou das substncias activas e sobre os excipientes incorporados na formulao do produto acabado. (4) Todos os procedimentos e mtodos utilizados para o fabrico e controlo da substncia activa e do produto acabado devem ser descritos com o pormenor necessrio para que sejam reprodutveis em ensaios de controlo efectuados a pedido da autoridade competente. Todos os procedimentos analticos devem corresponder ao estado actual do progresso cientfico e ter sido objecto de validao. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validao. No que respeita aos procedimentos analticos constantes da Farmacopeia Europeia, a referida descrio substituda pela correspondente referncia detalhada ou s monografias e aos captulos gerais. (5) As monografias da Farmacopeia Europeia so aplicveis a todas as substncias, preparaes e formas farmacuticas que dela constem. No que se refere a outras substncias, exigida a observncia da Farmacopeia Portuguesa. No entanto, quando uma substncia constante da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa tiver sido preparada atravs de um mtodo passvel de deixar impurezas no controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas e os

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respectivos limites mximos de tolerncia devem ser declarados, e o procedimento de anlise adequado, deve ser descrito. No caso de uma especificao includa numa monografia da Farmacopeia Europeia ou da Farmacopeia Portuguesa ser insuficiente para assegurar a qualidade da substncia, as autoridades competentes podem solicitar especificaes mais adequadas ao titular da autorizao de introduo no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorizao de introduo no mercado deve fornecer s autoridades responsveis por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficincia e as especificaes adicionais aplicadas. No caso dos procedimentos analticos includos na Farmacopeia Europeia, esta descrio deve ser substituda em cada seco relevante pela correspondente referncia pormenorizada ou s monografias e ao ou aos captulos gerais. (6) Caso as substncias de base e as matrias-primas, a ou as substncias activas ou os excipientes no se encontrem descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados membros, pode ser aceite a observncia da monografia constante de uma farmacopeia de um pas terceiro. Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cpia da monografia acompanhada pela validao dos procedimentos analticos constantes da mesma, bem como, se adequado, da respectiva traduo. (7) Quando a substncia activa e ou a matria-prima e a substncia de base ou o excipiente ou excipientes forem objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade que, concedido pela Direco Europeia de Qualidade dos Medicamentos, deve ser apresentado na seco correspondente deste mdulo. Os referidos certificados de conformidade da monografia da Farmacopeia Europeia so considerados como substitutos dos dados relevantes das seces correspondentes descritas neste mdulo. O fabricante garantir por escrito ao requerente que o processo de fabrico no foi modificado desde a concesso do certificado de conformidade pela Direco Europeia de Qualidade dos Medicamentos. (8) No caso de uma substncia activa bem definida, o seu fabricante ou requerente pode tomar medidas para que: (i) a descrio pormenorizada do processo de fabrico; (ii) o controlo da qualidade durante o fabrico; e (iii) a validao do processo, constem de um documento separado, denominado dossi principal da substncia activa, enviado directamente s autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substncia. Nesse caso, o fabricante deve, porm, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessrios para que este possa responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que ir assegurar a homogeneidade dos lotes e que no alterar nem o processo de fabrico nem as especificaes sem o informar. Devem ser fornecidos s autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alterao; estes documentos e elementos sero tambm fornecidos ao requerente quando digam respeito parte aberta do dossi principal. (9) Medidas especficas relativas preveno da transmisso de encefalopatias espongiformes animais (substncias de origem ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente deve demonstrar a conformidade das substncias utilizadas com a Norma Orientadora sobre a Minimizao do Risco de Transmisso das Encefalopatias

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Espongiformes Animais atravs dos Medicamentos e suas actualizaes, publicadas pela Comisso Europeia no Jornal Oficial da Unio Europeia. A demonstrao da conformidade com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferncia, um certificado de conformidade com a monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida pela Direco Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer fornecendo dados cientficos que consubstanciem esta conformidade. (10) No caso dos agentes adventcios, deve ser fornecida informao que avalie o risco relativamente contaminao potencial com estes agentes, sejam eles no virais ou virais, como disposto nas normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e no captulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes. (11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptveis de serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas operaes de controlo do medicamento devem ser descritos com o pormenor adequado. (12) Quando aplicvel e se necessrio, aposta a marcao CE requerida pela legislao comunitria em matria de dispositivos mdicos. Deve ser dada especial ateno aos seguintes elementos. 3.2.1 - Substncia(s) activa(s). 3.2.1.1 - Informaes gerais e informaes relacionadas com as substncias de base e as matrias-primas. a) Devem ser fornecidas informaes sobre a nomenclatura da substncia activa, incluindo a denominao comum, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante, e o ou os nomes qumicos. Deve ser indicada a frmula estrutural, incluindo a esteroqumica relativa e absoluta, a frmula molecular e a massa molecular relativa. No caso dos medicamentos biotecnolgicos, se aplicvel, deve ser tambm indicada a sequncia esquemtica de aminocidos e a massa molecular relativa. Deve ser fornecida uma lista das propriedades fsico-qumicas e outras propriedades relevantes da substncia activa, incluindo a actividade biolgica no caso dos medicamentos biolgicos. b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substncia de base todas as substncias a partir dos quais a substncia activa fabricada ou dos quais extrada. No que respeita aos medicamentos biolgicos, entende-se por substncias de base todas as substncias de origem biolgica, como microorganismos, rgos e tecidos de origem vegetal ou animal, clulas ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e construo biotecnolgica celular (substratos celulares, sejam ou no recombinantes, incluindo as clulas primrias). Excluem-se desta definio as substncias de origem biolgica como aminocidos, gelatina, derivados do sebo, amido, acares, heparinas e metabolitos secundrios como antibiticos, vitaminas, purinas e pirimidinas. Um medicamento biolgico um medicamento cuja substncia activa uma substncia biolgica. Entende-se por substncia biolgica uma substncia extrada ou produzida a partir de uma fonte biolgica e cuja caracterizao e definio de qualidade requerem a combinao de ensaios fsicos, qumicos e biolgicos, em conjunto com o processo de fabrico e respectivo controlo. Devem considerar-se como medicamentos biolgicos os seguintes medicamentos: medicamentos imunolgicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, tal como definidos no presente diploma, os medicamentos abrangidos pelos n.os 1 e 2 do anexo ao Regulamento (CE) n. 726/2004 e os medicamentos de terapia avanada definidos na parte IV do presente anexo.

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Quaisquer outras substncias utilizadas para o fabrico ou para a extraco da ou das substncias activas,mas das quais esta(s) no (so) directamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura, soro fetal de vitelo, aditivos e solues-tampo envolvidas em cromatografia, etc, so denominadas matrias-primas. 3.2.1.2 - Processo de fabrico da ou das substncias activas. a) A descrio do processo de fabrico da substncia activa representa o compromisso do requerente em fabricar a substncia activa. Para descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do processo, deve ser fornecida informao adequada em conformidade com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela Agncia. b) Devem ser indicadas todas as substncias necessrias para fabricar a(s) substncia(s) activa(s), identificando em que fase do processo utilizada cada substncia. Deve ser fornecida informao sobre a qualidade e o controlo dessas substncias, bem como, informaes demonstrando que as substncias satisfazem os padres adequados para o uso a que se destinam. Deve ser elaborada uma lista das matrias-primas e devem ser tambm documentados os respectivos processos de controlo e a respectiva qualidade. Deve indicar-se o nome, o endereo e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatrios e de cada local ou instalao de produo propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios. c) No caso dos medicamentos biolgicos, aplicam-se os seguintes requisitos adicionais. A origem e o historial das substncias de base devem ser descritos e documentados. No que respeita s medidas especficas para a preveno da transmisso de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar a conformidade da substncia activa com a Norma Orientadora sobre a Minimizao do Risco de Transmisso das Encefalopatias Espongiformes Animais atravs dos Medicamentos e suas actualizaes, publicadas pela Comisso Europeia no Jornal Oficial da Unio Europeia. Caso se utilizem bancos de clulas, deve demonstrar-se que as caractersticas celulares se mantiveram inalteradas na gerao usada na produo e etapas subsequentes. Os inculos (lotes de sementes) primrios, os bancos de clulas, a mistura de fraces de soro ou plasma e outras substncias de origem biolgica, bem como, sempre que possvel, os materiais de que derivam, devem ser analisados de forma a comprovar a ausncia de agentes adventcios. Caso seja inevitvel a presena de agentes adventcios potencialmente patognicos, a substncia correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo processamento subsequente assegurar a sua eliminao e ou inactivao, e o processo tiver sido validado. Sempre que possvel, a produo de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote de inoculao (sementeira) e de bancos de clulas bem determinados. No que respeita s vacinas bacterianas e virais, as caractersticas do agente infeccioso devem ser demonstradas nas sementeiras. Alm disso, no que respeita s vacinas vivas, a estabilidade das caractersticas de atenuao deve ser demonstrada no inculo primrio; caso tal no baste, as caractersticas de atenuao devem tambm ser demonstradas na fase de produo. No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critrios e processos de colheita,

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transporte e conservao do material de base, de acordo com o disposto na parte III do presente anexo. Deve descrever-se as instalaes e o equipamento de fabrico. d) Os ensaios e os critrios de aceitabilidade aplicados em todas as fases crticas, a informao sobre a qualidade e o controlo das fases intermdias e os estudos de validao e/ou avaliao do processo devem ser fornecidos conforme adequado. e) Caso seja inevitvel a presena de agentes adventcios potencialmente patognicos, a substncia correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminao e ou desactivao, devendo este processo ser validado na seco que aborda a avaliao da segurana viral. f) Quaisquer alteraes significativas efectuadas no processo de fabrico durante o desenvolvimento e ou fabrico no local de fabrico da substncia activa devem ser descritas e discutidas. 3.2.1.3 - Caracterizao da ou das substncias activas. Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras caractersticas da ou das substncias activas. Devem ser facultadas informaes para confirmao da estrutura da ou das substncias activas com base em quaisquer mtodos fsico-qumicos e ou imunoqumicos e/ou biolgicos, bem como informaes sobre impurezas. 3.2.1.4 - Controlo da ou das substncias activas. Devem ser fornecidas informaes sobre as especificaes utilizadas para o controlo de rotina da ou das substncias activas, uma justificao para a escolha dessas especificaes, os mtodos de anlise e a sua validao. Devem ser apresentados os resultados do controlo efectuado em lotes individuais fabricados durante o desenvolvimento. 3.2.1.5 - Preparaes ou substncias de referncia. As preparaes e as substncias de referncia devem ser identificados e descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substncia de referncia qumica e biolgica da Farmacopeia Europeia. 3.2.1.6 - Acondicionamento primrio e sistema de fecho da substncia activa. Deve ser fornecida uma descrio do acondicionamento primrio e do ou dos sistemas de fecho e as suas especificaes. 3.2.1.7 - Estabilidade da ou das substncias activas. a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efectuados, dos protocolos utilizados e dos resultados dos estudos. b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as informaes sobre os procedimentos analticos utilizados para obter os dados e a validao destes procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado. c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade ps-aprovao e o compromisso de estabilidade. 3.2.2 - Produto acabado. 3.2.2.1 - Descrio e composio do produto acabado. Deve ser apresentada uma descrio do produto acabado e da sua composio. As informaes devem incluir a descrio da forma farmacutica e da composio com todos os componentes do produto acabado, a sua quantidade por unidade e a funo do ou dos componentes: - Da substncia(s) activa(s); - Dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes,

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correctivos do paladar, aromatizantes, etc, destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos (cpsulas duras, cpsulas moles, cpsulas rectais, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos por pelcula, etc.). Estas informaes devem ser completadas por quaisquer outros dados relevantes relativos ao acondicionamento primrio e, caso aplicvel, ao respectivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos por intermdio dos quais o medicamento ir ser utilizado ou administrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento. Entende-se por terminologia habitual, a utilizar na descrio dos componentes de medicamentos, sem pre-juzo da aplicao de outras disposies da alnea a) do n. 2 do artigo 15.: - No que respeita s substncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela no constem, da Farmacopeia Portuguesa, a denominao principal constante do ttulo da respectiva monografia, com indicao da farmacopeia em questo; - No que respeita a outras substncias, a denominao comum ou, caso no exista, a denominao cientfica exacta; as substncias que no disponham de denominao comum nem de denominao cientfica exacta devem ser descritas atravs de uma meno da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessrio, por outros elementos relevantes; - No que respeita s matrias corantes, a designao atravs do cdigo E que lhes foi atribudo pela Directiva n. 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa aproximao das legislaes dos Estados membros respeitantes s matrias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua colorao ou na Directiva 94/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de Junho de 1994, relativa aos corantes para utilizao nos gneros alimentcios, transpostos para a ordem jurdica interna pelo Decreto-Lei n. 193/2000, de 18 de Agosto, com a ltima redaco resultante do Decreto-Lei n. 166/2002, de 18 de Julho. Por forma a especificar a composio quantitativa da ou das substncias activas do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacutica em questo, especificar a massa ou o nmero de unidades de actividade biolgica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume, de cada substncia activa. As substncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e, se necessrio ou relevante, da massa da fraco activa ou das fraces da molcula. No caso dos medicamentos que contenham uma substncia activa que objecto de um pedido de autorizao de introduo no mercado em qualquer Estado membro pela primeira vez, a declarao quantitativa de uma substncia activa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fraco activa ou das fraces da molcula. A composio quantitativa de todos os medicamentos autorizados subsequentemente nos Estados membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substncia activa. Devem ser especificadas as unidades de actividade biolgica no que respeita s substncias que no possam ser definidas em termos moleculares. Caso a Organizao Mundial de Sade tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biolgica, deve utilizar-se a referida unidade. Caso no esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biolgica deve ser expressa para que veicule

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informao desprovida de ambiguidades sobre a actividade da substncia, utilizando, se aplicvel, as unidades da Farmacopeia Europeia. 3.2.2.2 - Desenvolvimento farmacutico. Este captulo deve ser dedicado informao sobre os estudos de desenvolvimento efectuados para determinar se a apresentao, a formulao, o processo de fabrico, o sistema de fecho do acondicionamento primrio, as propriedades microbiolgicas e as instrues de uso so adequados para a utilizao a que se destinam, especificada no dossi de pedido de autorizao de introduo no mercado. Os estudos descritos neste captulo so diferentes dos ensaios de controlo de rotina efectuados de acordo com as especificaes. Os parmetros crticos da formulao e as caractersticas do processo que possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos captulos correspondentes do mdulo 4 (relatrios dos estudos no clnicos) e no mdulo 5 (relatrios dos estudos clnicos) do dossi do pedido de autorizao de introduo no mercado. a) A compatibilidade da substncia activa com os excipientes, bem como, as caractersticas fsicoqumicas mais importantes da substncia activa que possam influenciar o desempenho do produto acabado ou a compatibilidade das diferentes substncias activas entre si, no caso de produtos em associao, devem ser documentadas; b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relao s suas funes e concentrao respectivas, deve ser documentada; c) Deve ser fornecida uma descrio do desenvolvimento do produto acabado, tendo em considerao o modo e via de administrao e a utilizao propostos; d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s) formulao(es); e) No que respeita s propriedades fsico-qumicas e biolgicas, qualquer parmetro relevante para o desempenho do produto acabado deve ser abordado e documentado; f) Devem ser indicadas a seleco e optimizao do processo de fabrico, bem como as diferenas entre o ou os processos de fabrico utilizados para produzir lotes clnicos crticos e o processo utilizado para o fabrico do produto acabado proposto; g) A adequao do recipiente e do sistema de fecho utilizado para armazenamento, transporte e utilizao do produto acabado deve ser documentada. Uma possvel interaco entre medicamento e acondicionamento primrio pode ter de ser considerada; h) As propriedades microbiolgicas da forma farmacutica em relao a produtos no estreis e estreis devem estar em conformidade com a Farmacopeia Europeia e documentados tal como a prescrito; i) De forma a fornecer informaes de apoio adequadas para a etiquetagem, a compatibilidade do produto acabado com o ou os solventes de reconstituio ou os dispositivos de dose deve ser documentada. 3.2.2.3 - Processo de fabrico do produto acabado. a) A descrio do mtodo de fabrico que acompanha o pedido de autorizao, por fora da alnea g) do n. 2 do artigo 15., deve ser redigida de forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operaes utilizadas. Para este efeito deve incluir, no mnimo:

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- A meno das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de controlo e os critrios de aceitao correspondentes, por forma a que se possa apreciar se os processos empregues na obteno da forma farmacutica so susceptveis de provocar uma alterao adversa dos componentes; - No caso de fabrico contnuo, todas as informaes detalhadas sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do produto acabado; - Estudos experimentais de validao do processo de fabrico, caso se trate de um mtodo de fabrico no normalizado ou se tal se afigure crtico para o produto; - No que respeita aos medicamentos estreis, informaes sobre os processos de esterilizao e/ou de assepsia utilizados; - A composio detalhada da frmula de fabrico. Deve indicar-se o nome, o endereo e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatrios e de cada local ou instalao de produo propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios. b) Devem ser includas informaes relativas aos ensaios de controlo de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermdias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regularidade do processo de produo. Estes ensaios so indispensveis para a verificao da conformidade do medicamento com a respectiva frmula caso o requerente proponha, a ttulo excepcional, um mtodo analtico para o ensaio do produto acabado que no inclua o doseamento de todas as substncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substncias activas). O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo respectivo mtodo de preparao. c) Devem ser apresentados a descrio, a documentao e os resultados dos estudos de validao para os passos ou doseamentos crticos utilizados no processo de fabrico. 3.2.2.4 - Controlo dos excipientes. a) Todas as substncias necessrias para fabricar o ou os excipientes devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada substncia utilizada. Devem ser fornecidas informaes sobre a qualidade e o controlo dessas substncias, bem como, informaes que demonstram que as substncias satisfazem os padres adequados para o uso a que se destinam. Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos das Directivas n. 78/25/CEE e/ou 94/36/CE, respeitando os critrios de pureza estabelecidos no DecretoLei n. 193/2000, de 18 de Agosto, na redaco resultante do Decreto-Lei n. 166/2002, de 18 de Julho. b) Para cada excipiente, as especificaes e as suas justificaes devem ser detalhadas. Os procedimentos analticos devem ser descritos e devidamente validados. c) Deve ser dada ateno especfica aos excipientes de origem humana ou animal. No que respeita s medidas especficas relativas preveno da transmisso das encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar tambm para os excipientes que o medicamento fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimizao do Risco de Transmisso das Encefalopatias Espongiformes Animais atravs dos Medicamentos e suas actualizaes, publicadas pela Comisso Europeia no Jornal Oficial da Unio Europeia. A demonstrao da conformidade com a referida norma orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferncia, um certificado de conformidade com a

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monografia correspondente sobre as encefalopatias espongiformes transmissveis da Farmacopeia Europeia, quer fornecendo dados cientficos que consubstanciem essa conformidade. d) Excipientes novos: Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou atravs de um nova via de administrao, os dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterizao e os controlos, com referncias cruzadas a dados de segurana que os apoiem, no clnicos e clnicos, devem ser fornecidos de acordo com a substncia activa no formato previamente descrito. Deve ser apresentado um documento contendo as informaes qumicas, farmacuticas e biolgicas em pormenor. Estas informaes devem ser formatadas na mesma ordem que a do captulo dedicado ou s substncias activas includas no mdulo 3. As informaes sobre o ou os novos excipientes podem ser apresentadas num documento nico que respeite o formado descrito nos anteriores pargrafos. Quando o requerente no seja o fabricante do novo excipiente, o referido documento nico deve ser posto disposio do requerente para ser apresentado autoridade competente. As informaes adicionais sobre os estudos de toxicidade com o novo excipiente devem ser fornecidas no mdulo 4 do dossi. Os estudos clnicos devem ser fornecidos no mdulo 5. 3.2.2.5 - Controlo do produto acabado. Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de substncia e submetidas mesma srie de operaes de fabrico e/ou esterilizao ou, caso se trate de um processo de produo contnua, o conjunto das unidades fabricadas num dado perodo de tempo. Salvo justificao adequada, o desvio mximo aceitvel para o teor de substncia activa no produto acabado no deve exceder (mais ou menos) 5% aquando do fabrico. Devem ser fornecidas informaes pormenorizadas sobre as especificaes (de libertao e de prazo de validade) justificao para a sua escolha, os mtodos de anlise e a sua validao. 3.2.2.6 - Preparaes ou substncias de referncia. As preparaes e substncias de referncia utilizados para os ensaios do produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se no o tiverem sido previamente feitos na seco relativa substncia activa. 3.2.2.7 - Acondicionamento primrio e sistema de fecho do produto acabado. Deve ser fornecida uma descrio do acondicionamento primrio e do(s) sistema(s) de fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamento primrio e as suas especificaes, que devem incluir a descrio e identificao. Os mtodos no includos nas farmacopeias (com validao) sero includos quando adequado. No caso do material de acondicionamento secundrio no funcional deve ser fornecida apenas uma breve descrio. No caso do material de acondicionamento secundrio funcional, deve ser fornecida informao suplementar. 3.2.2.8 - Estabilidade do produto acabado. a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efectuados, os protocolos utilizados e os resultados dos estudos. b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo informaes sobre os procedimentos analticos utilizados para obter os dados e a validao desses

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procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser fornecidas informaes, quando adequado, sobre a estabilidade cumulativa. c) O protocolo de estabilidade ps-aprovao e o compromisso de estabilidade devem ser fornecidos. 4 - Mdulo 4: Relatrios no clnicos. 4.1 - Formato e apresentao - O esboo geral do mdulo 4 o seguinte: ndice; Relatrio dos estudos; Farmacologia: - Farmacodinmica primria; - Farmacodinmica secundria; - Farmacologia de segurana; - Interaces farmacodinmicas. Farmacocintica: - Relatrios sobre mtodos analticos e validao; - Absoro; - Distribuio; - Metabolismo; - Excreo; - Interaces farmacocinticas (no clnicas); - Outros estudos farmacocinticos. Toxicologia: - Toxicidade por dose nica; - Toxicidade por dose repetida; - Genotoxicidade: - In vitro; - In vivo (incluindo avaliaes toxicocinticas de suporte). Carcinogenicidade: - Estudos a longo prazo; - Estudos a curto ou mdio prazo; - Outros estudos. Toxicidade para a funo reprodutora e para o desenvolvimento: - Fertilidade e desenvolvimento embrionrio inicial; - Desenvolvimento embrionrio e fetal; - Desenvolvimento pr-natal e ps-natal; - Estudos em que a descendncia (animais juvenis) tratada com determinadas doses e/ou posteriormente avaliada; - Tolerncia local. Outros estudos de toxicidade: - Antigenicidade;

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- Imunotoxicidade; - Estudos do mecanismo de aco; - Dependncia; - Metabolitos; - Impurezas; - Outros. Referncias bibliogrficas. 4.2 - Contedo: princpios e requisitos bsicos - Deve ser dada especial ateno aos seguintes elementos: (1) Os ensaios toxicolgicos e farmacolgicos devem demonstrar: a) A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos txicos perigosos ou indesejveis nas condies de utilizao propostas para o ser humano; estes devem ser avaliados em relao patologia em questo; b) As propriedades farmacolgicas do produto relacionadas com a utilizao prevista no ser humano, em termos quantitativos e qualitativos. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicao geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se mtodos matemticos e estatsticos na concepo dos mtodos experimentais e na avaliao dos resultados. Alm disso, importa informar os clnicos sobre o potencial teraputico e toxicolgico do produto. (2) No que respeita aos medicamentos biolgicos, como medicamentos imunolgicos e medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, os requisitos do presente mdulo podero ter de ser adaptados ao produto em questo; por conseguinte, o requerente deve fundamentar o programa de ensaios efectuado. Ao definir um programa de ensaios, deve atender-se ao que se segue: - Todos os ensaios que requeiram a administrao repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender eventual induo de, ou interferncia com, anticorpos; - Deve ponderar-se o exame da funo reprodutora, da toxicidade embrionria/fetal e perinatal e do potencial mutagnico e carcinognico. Quando os componentes potencialmente txicos no forem substncias activas, este estudo pode ser substitudo pela validao da sua supresso. (3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocintica de um excipiente utilizado pela primeira vez no domnio farmacutico. (4) Quando exista a possibilidade de degradao significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se toxicologia dos produtos de degradao. 4.2.1 - Farmacologia. O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas: - Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequadamente as aces relacionadas com a utilizao teraputica proposta. Quando possvel, sero utilizados ensaios reconhecidos e validados, quer in vivo quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizadamente as tcnicas experimentais novas por forma a que possam ser reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, atravs do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. Sempre que possvel sero feitas comparaes com os dados relativos a substncias com uma aco teraputica semelhante; - Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos farmacodinmicos indesejveis da substncia sobre as funes fisiolgicas. Estas

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investigaes devem ser realizadas com exposies na gama teraputica antecipada e superiores. Devem descrever-se pormenorizadamente as tcnicas experimentais, excepto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser investigada qualquer suspeita de alterao das reaces resultantes da administrao repetida da substncia. No que respeita interaco farmacodinmica do medicamento, os ensaios com associaes de substncias activas podem ser desencadeados com base, quer em premissas farmacolgicas, quer em indicaes de efeitos teraputicos. No primeiro caso, o estudo farmacodinmico deve revelar as interaces susceptveis de contribuir para o valor teraputico da associao. No segundo caso, em que se pretende uma justificao cientfica para a associao atravs de experimentao teraputica, a investigao deve determinar se ou no possvel comprovar no animal os efeitos previstos da associao, devendo ser no mnimo investigada a importncia de quaisquer efeitos colaterais. 4.2.2 - Farmacocintica. A farmacocintica estuda o comportamento da substncia activa e/ou dos seus metabolitos no organismo, e abrange o estudo da absoro, distribuio, metabolismo (biotransformao) e excreo destas substncias. O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio de mtodos fsicos, qumicos ou possivelmente biolgicos, e pela observao da actividade farmacodinmica da prpria substncia. A informao sobre a distribuio e eliminao pode ser necessria nos casos em que tais dados sejam indispensveis para a determinao da dose no ser humano e no que respeita a substncias quimioteraputicas (antibiticos, etc.) e a substncias cuja utilizao dependa dos seus efeitos no farmacodinmicos (por exemplo, vrios meios de diagnstico, etc.). Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substncias de origem humana para comparao com substncias de origem animal (ou seja, ligao a protenas, metabolismo, interaco entre medicamentos). necessria a investigao farmacocintica de todas as substncias farmacologicamente activas. No caso de novas associaes de substncias j investigadas e conhecidas, em conformidade com o disposto no presente diploma, podem no ser necessrios os estudos de farmacocintica, se os ensaios de toxicidade e a experimentao teraputica justificarem a sua omisso. O programa farmacocintico deve ser concebido para permitir a comparao e a extrapolao entre os animais e o ser humano. 4.2.3 - Toxicologia. a) Toxicidade por dose nica. Um ensaio de toxicidade por dose nica um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos txicos eventualmente resultantes da administrao nica da ou das substncias activas presentes num medicamento, nas propores e no estado fsico-qumico em que esto presentes no mesmo. O ensaio de toxicidade por dose nica deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agncia. b) Toxicidade por dose repetida. Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alteraes fisiolgicas e/ou anatomopatolgicas induzidas pela administrao repetida

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da substncia activa ou da associao de substncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose. Em temos gerais, considera-se desejvel a execuo de dois ensaios: um a curto prazo, com uma durao de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A durao deste ltimo deve depender das condies da sua utilizao clnica. O seu objectivo descrever os potenciais efeitos adversos a que se deve prestar ateno nos estudos clnicos. A durao est definida nas normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agncia. c) Genotoxicidade. O estudo do potencial mutagnico e clastognico destina-se a revelar as alteraes que uma substncia pode causar no material gentico dos indivduos ou das clulas. As substncias mutagnicas podem ser perigosas para a sade, uma vez que a exposio a estas substncias comporta o risco de mutao germinal, incluindo a possibilidade de disfunes hereditrias, e o risco de mutaes somticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo obrigatrio para todas as substncias novas. d) Carcinogenicidade. So geralmente requeridos ensaios de deteco de efeitos carcinognicos: 1 - Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos susceptveis de ser administrados regularmente durante um perodo prolongado de vida dos doentes, quer de forma contnua, quer repetidamente de forma intermitente. 2 - Estes estudos so recomendados para certos medicamentos cujo potencial carcinognico suscite preocupao, por analogia, por exemplo, a um medicamento do mesmo grupo ou de estrutura semelhante, ou devido a efeitos observados em estudos de toxicidade por dose repetida. 3 - No so necessrios estudos com compostos cuja genotoxicidade seja inequvoca, pois presume-se que so carcinogneos trans-espcies que implicam um risco para os seres humanos. Se um medicamento deste tipo se destinar a administrao crnica aos seres humanos, pode ser necessrio um estudo crnico para detectar efeitos tumorignicos precoces. e) Toxicidade para a funo reprodutora e o desenvolvimento. A investigao de possveis reaces adversas sobre a funo reprodutora masculina ou feminina, bem como de efeitos nocivos na descendncia deve ser realizada atravs de ensaios adequados. Estes ensaios incluem estudos do efeito sobre a funo reprodutora adulta de machos e fmeas, estudos dos efeitos txicos e teratognicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a concepo maturidade sexual, bem como dos efeitos latentes quando o medicamento em investigao foi administrado s fmeas durante a gravidez. A omisso destes ensaios deve ser adequadamente justificada. Dependendo da utilizao indicada do medicamento, podem ser necessrios estudos suplementares que abordem o desenvolvimento da descendncia quando o medicamento lhe administrado. Os ensaios de toxicidade embrionria e fetal devem normalmente efectuar-se em duas espcies de mamferos, uma das quais no deve ser roedora. Os estudos perinatais e ps-natais devem efectuar-se em pelo menos uma espcie. Se conhecido que o metabolismo de um dado medicamento numa espcie particular semelhane ao observado no homem, desejvel a incluso desta espcie. igualmente desejvel que uma das espcies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida. Ao determinar a concepo do estudo deve atender-se ao estado dos conhecimentos cientficos aquando da apresentao do pedido.

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f) Tolerncia local. Os estudos de tolerncia local destinam-se a determinar se os medicamentos (quer substncias activas quer excipientes) so tolerados em locais do corpo que podero vir a entrar em contacto com o medicamento em consequncia da sua administrao na prtica clnica. A estratgia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecnicos da administrao ou aces meramente fsico-qumicas do medicamento e efeitos txicos ou farmacodinmicos. Os ensaios de tolerncia local devem ser realizados com a preparao que est a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o veculo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo. Os controlos positivos ou as substncias de referncia sero includos quando necessrio. A concepo dos ensaios de tolerncia local (escolha de espcies, durao, frequncia, via de administrao, doses) depender do problema a ser investigado e das condies de administrao propostas para utilizao clnica. Deve ser realizada a reversibilidade das leses locais quando relevante. Os estudos com animais podem ser substitudos por ensaios in vitro validados desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade comparveis, para efeitos de avaliao da segurana. No caso de substncias qumicas a aplicar na pele (por exemplo, drmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilizao deve ser avaliado, pelo menos, por um dos mtodos de ensaio actualmente disponveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gnglio linftico local). 5 - Mdulo 5: Relatrios de estudos clnicos. 5.1 - Formato e apresentao. O esboo geral do mdulo 5 o seguinte: - ndice dos relatrios de estudos clnicos. - Lista de todos os estudos clnicos em forma de tabela. - Relatrios de estudos clnicos. - Relatrios de estudos bio-farmacuticos. - Relatrios de estudos de biodisponibilidade. - Relatrios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalncia. - Relatrios de estudos de correlao in vitro - in vivo. - Relatrios de estudos de mtodos bioanalticos e analticos. - Relatrios de estudos relevantes para a farmacocintica utilizando substncias biolgicas de origem humana. - Relatrios de estudos de ligao a protenas plasmticas. - Relatrios de estudos do metabolismo heptico e da interaco entre medicamentos. - Relatrios de estudos que utilizam outras substncias biolgicas de origem humana. - Relatrios de estudos de farmacocintica no ser humano. - Relatrios de estudos de farmacocintica e de tolerabilidade inicial em indivduos saudveis. - Relatrios de estudos de farmacocintica e de tolerabilidade inicial em doentes. - Relatrios de estudos de farmacocintica de factor intrnseco. - Relatrios de estudos de farmacocintica de factor extrnseco. - Relatrios de estudos de farmacocintica na populao.

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- Relatrios de estudos de farmacodinmica no ser humano. - Relatrios de estudos de farmacodinmica e farmacocintica / farmacodinmica em indivduos saudveis. - Relatrios de estudos de farmacodinmica e farmacocintica / farmacodinmica em doentes. - Relatrios de estudos de eficcia e segurana. - Relatrios de estudos clnicos controlados relevantes para a indicao requerida. - Relatrios de estudos clnicos no controlados. - Relatrios de anlises de dados provenientes de mais do que um estudo, incluindo quaisquer anlises integradas, meta-anlises e anlises de ligao. - Outros relatrios de estudos clnicos. - Relatrios de experincia ps-comercializao. - Referncias bibliogrficas. 5.2 - Contedo: princpios e requisitos bsicos. Deve ser dada especial ateno aos seguintes elementos: a) Os elementos de ordem clnica a apresentar por fora da alnea i) do n. 2 do artigo 15. e do artigo 19. devem permitir a elaborao de um parecer cientificamente vlido e suficientemente fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critrios que regem a concesso da autorizao de introduo no mercado. Por conseguinte, o facto de serem divulgados os resultados de todos os ensaios clnicos, favorveis ou desfavorveis, constitui um requisito essencial. b) Os ensaios clnicos devem ser sempre precedidos de ensaios farmacolgicos e toxicolgicos adequados efectuados no animal em conformidade com os requisitos do mdulo 4 do presente anexo. O investigador deve tomar conhecimento das concluses dos estudos farmacolgicos e toxicolgicos, devendo portanto o requerente colocar sua disposio pelo menos a brochura do investigador, que inclui toda a informao relevante conhecida antes do incio do ensaio clnico e abrange os dados qumicos, farmacuticos e biolgicos e os dados toxicolgicos, farmacocinticos e farmacodinmicos no animal, bem como os resultados de ensaios clnicos prvios, sendo os dados adequados para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e durao do ensaio proposto; devem ser apresentados, mediante pedido, os relatrios farmacolgicos e toxicolgicos integrais. No que respeita s substncias de origem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponveis para assegura, antes do incio do ensaio, a no transmisso de agentes infecciosos antes do incio do ensaio. c) Os titulares das autorizaes de introduo no mercado devem tomar as medidas necessrias para que os documentos essenciais relativos aos ensaios clnicos (incluindo os formulrios/relatrios de registo e de notificao de casos clnicos ou reaces adversas), excepo dos processos mdicos dos doentes, sejam conservados pelos proprietrios dos dados: - Durante, pelo menos, 15 anos aps a concluso ou interrupo do ensaio. - Ou, pelo menos, 2 anos aps a concesso da ltima autorizao de introduo na Comunidade Europeia e at no haver pendente nem previsto qualquer pedido de introduo no mercado na Comunidade Europeia. - Ou, pelo menos, 2 anos aps a interrupo formal do desenvolvimento clnico do medicamento experimental.

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Os processos clnicos dos doentes devem ser conservados em conformidade com a legislao aplicvel e de acordo com o perodo de tempo mximo permitido pelo hospital, instituio ou consultrio particular. No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais tempo se os requisitos regulamentares aplicveis o exigirem ou por acordo com o promotor. Cabe ao promotor informar o hospital, a instituio ou o consultrio de quando os documentos deixam de ser necessrios. O promotor ou outro proprietrio dos dados deve conservar toda a restante documentao relativa ao ensaio durante o perodo em que o medicamento autorizado. Estes dados devem abranger: o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentao, os objectivos e a concepo estatstica e a metodologia do ensaio, as condies ao abrigo das quais este se processa e gerido, bem como informaes sobre o medicamento experimental, o medicamento de referncia e/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a brochura do investigador; os formulrios de notificao de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatrio final; o ou os certificados de auditoria, se disponveis. O promotor ou proprietrio subsequente deve conservar o relatrio final durante cinco anos aps a autorizao do medicamento ter sido cancelada. Alm dos ensaios realizados no territrio da Comunidade Europeia, o titular da autorizao de introduo no mercado toma as medidas adicionais necessrias para arquivar a documentao em conformidade com o disposto na Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto, e na Directiva n. 2005/28/CE e aplica as orientaes pormenorizadas. Deve ser documentada qualquer mudana de propriedade dos dados. Todos os dados e documentos devem ser postos disposio das autoridades competentes se estas os exigirem. d) As informaes relativas a cada ensaio clnico devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo relativamente: - Ao protocolo, incluindo a fundamentao, os objectivos e a concepo estatstica e metodologia do ensaio, as condies ao abrigo das quais este se processa e gerido, bem como informaes sobre o medicamento experimental utilizado; - Ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponveis; - lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o respectivo nome, morada, funes, qualificaes e actividades clnicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador deve coligir separadamente a informao relativa a cada doente, incluindo os formulrios de notificao de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; - Ao relatrio final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicntricos, por todos os investigadores principais ou pelo investigador coordenador (principal). e) As informaes acima referidas relativas aos ensaios clnicos devem ser enviadas s autoridades competentes. Contudo, caso estas concordem, o requerente pode omitir parte desta informao. Mediante pedido, a documentao integral deve ser imediatamente colocada disposio das autoridades competentes. Nas suas concluses sobre os dados experimentais, o investigador deve emitir um parecer quanto segurana do medicamento em condies normais de utilizao, sua tolerncia e sua eficcia e incluir todas as informaes teis relativas s indicaes e contra-indicaes, posologia e durao mdia do tratamento, bem como, a quaisquer precaues especiais a tomar durante o tratamento e aos sintomas clnicos da

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sobredosagem. Ao notificar os resultados de um estudo multicntrico, o investigador principal deve exprimir, nas respectivas concluses, um parecer sobre a segurana e eficcia do medicamento experimental em nome de todos os centros. f) No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informaes clnicas que especifiquem: 1) O nmero e o sexo dos indivduos tratados; 2) A seleco e a repartio etria dos grupos de doentes examinados e dos ensaios comparativos; 3) O nmero de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os respectivos motivos; 4) Caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as condies acima referidas, indicar se o grupo de controlo: - No recebeu tratamento; - Recebeu um placebo; - Recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos; - Recebeu um outro tratamento sem medicamentos; 5) A frequncia das reaces adversas observadas; 6) Informaes relativas a doentes que possam apresentar um risco acrescido (por exemplo, idosos, crianas, mulheres grvidas ou em idade frtil) ou cujo estado fisiolgico ou patolgico carea de especial ateno; 7) Parmetros ou critrios de avaliao da eficcia e resultados no mbito desses parmetros; 8) Uma avaliao estatstica dos resultados, quando tal se justifique em virtude da concepo dos ensaios e dos factores variveis em questo. g) Alm disso, o investigador deve indicar sempre as suas observaes no tocante a: 1) Quaisquer sinais de habituao, dependncia ou dificuldades no desmame dos doentes em relao ao medicamento; 2) Quaisquer interaces observadas com outros medicamentos administrados concomitantemente; 3) Critrios que conduzam excluso de certos doentes do ensaio; 4) Quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no perodo de observao que se lhe segue. h) As informaes relativas a qualquer nova associao de medicamentos devem ser idnticas s requeridas para os medicamentos novos e comprovar a segurana e eficcia da associao. i) Deve justificar-se a omisso total ou parcial de dados. Caso se verifiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem efectuar-se e analisar-se novos ensaios toxicolgicos e farmacolgicos pr-clnicos. j) Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo, devem ser dadas informaes relativas a qualquer eventual alterao da aco farmacolgica na sequncia de administraes repetidas, devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma administrao a longo prazo. 5.2.1 - Relatrios de estudos bio-farmacuticos. Devem ser fornecidos relatrios de estudos de biodisponibilidade, relatrios de estudos comparativos de biodisponiblidade e de bioequivalncia, relatrios sobre estudos de correlao in vitro e in vivo, bem como, os mtodos biolgicos e analticos.

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A avaliao da biodisponibilidade deve tambm efectuar-se caso seja necessria para demonstrar a bioequivalncia dos medicamentos, como referido no artigo 19. 5.2.2 - Relatrios de estudos relevantes para a farmacocintica utilizando substncias biolgicas de origem humana. Para efeitos do presente anexo, entende-se por material biolgico humano quaisquer protenas, clulas, tecidos e substncias afins de origem humana que so utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinticas das substncias medicamentosas. A este respeito, devem ser fornecidos relatrios de estudos de ligao a protenas plasmticas, de estudos sobre o metabolismo heptico e a interaco de substncias activas e relatrios de estudos utilizando outro material biolgico humano. 5.2.3 - Relatrios de estudos farmacocinticos no ser humano. a) Sero descritas as seguintes caractersticas farmacocinticas: - Absoro (velocidade e grau); - Distribuio; - Metabolismo; - Excreo. Devem ser descritas as caractersticas clinicamente significativas, nomeadamente as implicaes dos dados cinticos na posologia, especialmente nos doentes de risco, e as diferenas entre o homem e as espcies animais utilizadas nos estudos pr-clnicos. Alm dos estudos farmacocinticos normalizados de amostras mltiplas, as anlises de farmacocintica populacional com base em amostras analisadas durante os estudos clnicos tambm podem servir para abordar as questes relativas contribuio de factores intrnsecos e extrnsecos para a variabilidade da relao entre a dose e a resposta farmacocintica. Devem ser fornecidos relatrios de estudos de farmacocintica e de tolerncia inicial em indivduos saudveis e em doentes, relatrios de estudos de farmacocintica para avaliar os efeitos de factores intrnsecos e extrnsecos e relatrios de estudos de farmacocintica populacional. b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informaes sobre os ensaios de administrao conjunta efectuados de forma a demonstrar eventuais modificaes da aco farmacolgica. As interaces farmacocinticas entre a substncia activa e outros medicamentos ou substncias devem ser investigadas. 5.2.4 - Relatrios de estudos de farmacodinmica no ser humano. a) Deve ser demonstrada a aco farmacodinmica correlacionada com a eficcia, incluindo: - A relao dose-efeito e a respectiva evoluo no tempo; - A justificao da dose e das condies de administrao; - Se possvel, o modo de aco. Deve ser descrita a aco farmacodinmica no relacionada com a eficcia. A demonstrao de efeitos farmacodinmicos no homem, por si s, no basta para justificar concluses relativas a um potencial efeito teraputico. b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informaes sobre os ensaios de

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administrao conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modificaes da aco farmacolgica. As interaces farmacodinmicas entre a substncia activa e outros medicamentos e substncias devem ser investigadas. 5.2.5 - Relatrios de estudos de eficcia e segurana. 5.2.5.1 - Relatrios de estudos clnicos controlados relevantes para a indicao requerida. Os ensaios clnicos devem, em geral, assumir a forma de ensaios clnicos controlados, se possvel aleatrios e, conforme adequado, comparativamente a um placebo e a um medicamento conhecido com valor teraputico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribudo ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questes deontolgicas e do domnio teraputico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficcia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor teraputico comprovado e no com a de um placebo. (1) Na medida do possvel e em especial nos ensaios em que o efeito do medicamento no possa ser objectivamente medido, devem adoptar-se medidas de preveno de erros, como a aleatorizao e os ensaios em ocultao. (2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrio pormenorizada dos mtodos estatsticos a utilizar, do nmero de doentes e dos motivos para sua incluso (incluindo clculos do valor estatstico de ensaio), do nvel de significncia a utilizar e uma descrio da unidade de calculo estatstico. Devem ser documentadas as medidas adoptadas para evitar os erros, nomeadamente mtodos de aleatorizao. A incluso de um grande nmero de indivduos num ensaio no deve ser encarada como uma forma de compensar a ausncia de um ensaio adequado. Os dados relativos segurana devem ser analisados luz das normas orientadoras publicadas pela Comisso Europeia, dando particular ateno a acontecimentos resultantes de uma alterao da dose ou da necessidade de medicao concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a excluso do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial ateno a doentes potencialmente vulnerveis que possam estar presentes em nmero reduzido, por exemplo, crianas, grvidas, idosos frgeis, pessoas com deficincias evidentes de metabolismo ou de excreo, etc. Deve ser descrita a implicao da avaliao da segurana para as possveis utilizaes do medicamento. 5.2.5.2 - Relatrios de estudos clnicos no controlados, relatrios de anlises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatrios de estudos clnicos. Devem ser fornecidos os relatrios acima referidos. 5.2.6 - Relatrios de experincia ps-comercializao. Caso o medicamento esteja j autorizado em pases terceiros, devem ser apresentadas informaes relativamente s reaces adversas do medicamento em questo, bem como, aos medicamentos com a(s) mesma(s) substncia(s) activa(s), indicando se possvel a sua incidncia. 5.2.7 - Formulrios de notificao de casos e registos individuais dos doentes. Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agncia, os formulrios de notificao de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatrios de estudos clnicos e indexados por estudo. PARTE II

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Dossis e requisitos especficos de autorizao de introduo no mercado Alguns medicamentos apresentam caractersticas especficas tais, que todos os requisitos do dossi do pedido de autorizao de introduo no mercado, conforme o disposto na parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situaes especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentao do dossi. 1 - Uso clnico bem estabelecido (artigo 20.). Para medicamentos cuja substncia ou substncias activas tenham um uso clnico bem estabelecido, como referido no artigo 21., e apresentem uma eficcia reconhecida e um nvel de segurana aceitvel, devem aplicar-se as seguintes regras especficas. O requerente deve apresentar os mdulos 1, 2 e 3 de acordo com a parte I do presente anexo. Para os mdulos 4 e 5, uma bibliografia cientfica detalhada abordar caractersticas no clnicas e clnicas. Aplicam-se as seguintes regras especficas de forma a demonstrar o uso clnico bem estabelecido: a) Os factores a que se deve atender a fim de estabelecer o uso clnico bem estabelecido dos componentes dos medicamentos so: - O perodo de tempo durante o qual a substncia foi utilizada; - Os aspectos quantitativos da utilizao da substncia; - O grau de interesse cientfico na utilizao da substncia (reflectido na literatura cientfica publicada); e - A coerncia das avaliaes cientficas. Por conseguinte, podem ser necessrios perodos de tempo diferentes para estabelecer o uso bem determinado de substncias diferentes. Em todo o caso, porm, o perodo de tempo exigido para o estabelecimento do uso bem determinado no deve ser inferior a uma dcada aps a primeira utilizao sistemtica e documentada dessa substncia como medicamento na Comunidade. b) A documentao apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspectos da avaliao da eficcia e/ou da segurana e incluir ou referir-se a uma reviso da literatura relevante, que atenda a estudos anteriores e posteriores introduo no mercado e literatura cientfica publicada referente experincia em termos de estudos epidemiolgicos, nomeadamente estudos epidemiolgicos comparativos. Toda a documentao, favorvel e desfavorvel, deve ser comunicada. No que respeita s disposies relativas ao uso clnico bem estabelecido, particularmente necessrio esclarecer que a referncia bibliogrfica a outras fontes de dados (estudos posteriores introduo no mercado, estudos epidemiolgicos, etc.), e no apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova vlida de segurana e eficcia de um medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilizao de tais fontes de informao de forma satisfatria. c) Deve prestar-se particular ateno a qualquer informao inexistente e deve ser apresentada uma justificao do motivo por que se pode defender a demonstrao de um nvel de segurana e/ou eficcia aceitvel, pese embora a ausncia de alguns estudos. d) As snteses no clnicas e/ou clnicas devem explicar a importncia de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado.

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H que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado anlogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorizao de introduo no mercado, apesar das diferenas existentes. e) A experincia ps-comercializao com outros medicamentos que contenham os mesmos componentes particularmente importante e os requerentes devem dar nfase especial a esta questo. 2 - Medicamentos essencialmente similares. a) Os pedidos apresentados ao abrigo do artigo 22. com base em documentao completa relativa autorizao de um medicamento de referncia devem conter os dados descritos nos mdulos 1, 2 e 3 da parte I do presente anexo, desde que o requerente tenha obtido o consentimento do titular da autorizao original de introduo no mercado para se referir ao contedo dos mdulos 4 e 5. b) Os pedidos apresentados ao abrigo do artigo 19. e fundamentados no decurso do prazo de proteco de dados de que beneficia o titular do medicamento de referncia devem conter os dados descritos nos mdulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente anexo e os dados que demonstrem biodisponibilidade e bioequivalncia com o medicamento original desde que este no seja um medicamento biolgico (ver ponto 4 da parte II Medicamentos biolgicos similares). No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as snteses no clnicos e clnicos focaro em particular os seguintes elementos: - Os motivos por que se evoca uma semelhana essencial; - Um resumo das impurezas presentes nos lotes da ou das substncias activas, bem como nos lotes do produto acabado (e, quando aplicvel, dos produtos de degradao que surgem durante o armazenamento), tal como proposta(s) para utilizao no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliao dessas impurezas; - Uma avaliao dos estudos de bioequivalncia ou uma justificao para os estudos no terem sido realizados de acordo com a norma orientadora relativa ao Estudo da biodisponibilidade e da bioequivalncia; - Uma actualizao da literatura publicada referente substncia e ao presente pedido. Pode ser aceite a referncia para este efeito a artigos publicados em revistas especializadas; - Todas as caractersticas evocadas no resumo das caractersticas do medicamento que no sejam conhecidas ou no se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo teraputico devem ser discutidas no resumo ou nas snteses no clnicos e clnicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou estudos suplementares; - Se aplicvel, quando este evoque uma semelhana essencial, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalncia das propriedades de segurana e de eficcia dos vrios sais, steres ou derivados de uma substncia activa autorizada. 3 - Dados suplementares necessrios em situaes especficas. Caso a substncia activa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo teraputico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/ster ou complexo/derivado diferente, deve ser demostrado que no existe qualquer alterao na farmacocintica deste grupo, na farmacodinmica e/ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurana/eficcia. Se no for esse o caso, esta associao deve ser considerada como uma nova substncia activa.

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Se o medicamento se destinar a uma outra utilizao, for apresentado com uma forma farmacutica distinta ou se destinar a ser administrado por vias diferentes, em doses diferentes ou com uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicolgicos e farmacuticos e/ou ensaios clnicos adequados. 4 - Medicamentos biolgicos similares. As disposies do artigo 19. podem no ser suficientes no caso dos medicamentos biolgicos. Se as informaes requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genricos) no permitirem a demonstrao da natureza similar dos dois medicamentos biolgicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicolgico e clnico. Caso um medicamento biolgico, tal como definido no ponto 3.2 da parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma autorizao de introduo no mercado na Comunidade, seja objecto de um pedido de autorizao de introduo no mercado por um requerente independente depois de terminado o perodo de proteco de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue: - A informao a fornecer no se deve limitar aos mdulos 1, 2 e 3 (dados farmacuticos, qumicos e biolgicos), acompanhada por dados de bioequivalncia e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicolgicos e outros dados no clnicos e clnicos apropriados) sero determinados caso a caso. - Devido diversidade dos medicamentos biolgicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos mdulos 4 e 5 deve ser decidida pela autoridade competente, atendendo s caractersticas especficas de cada medicamento individualmente. Os princpios gerais a aplicar so abordados nas normas orientadoras publicadas pela Agncia, tendo em conta as caractersticas do medicamento biolgico em questo. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicao, a eficcia e a segurana do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessrio, demonstradas separadamente para cada uma das indicaes requeridas. 5 - Associao fixa de medicamentos. Os pedidos fundamentados no artigo 21. dizem respeito a novos medicamentos composto por, pelo menos, duas substncias activas que no tenham sido anteriormente autorizados como associao fixa. Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossi completo (mdulos 1 a 5) para a associao fixa. Se aplicvel, devem ser fornecidas as informaes relativas aos locais de fabrico e avaliao da segurana dos agentes adventcios. 6 - Documentao para pedidos em circunstncias excepcionais. Quando, de acordo com o disposto no n. 2 do artigo 24., o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficcia e segurana em condies normais de utilizao, em virtude de: - O medicamento em questo estar indicado em situaes to raras que se no pode esperar que o requerente fornea dados completos, ou - No ser possvel apresentar informaes completas no actual estado dos conhecimentos cientficos, ou

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- A recolha de tal informao no se coadunar com os princpios geralmente aceites de deontologia mdica, pode ser concedida uma autorizao de introduo no mercado caso se verifiquem determinadas condies especficas. Essas condies podem incluir o seguinte: - O requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados iro estar na base de uma reavaliao da relao benefcio-risco; - O medicamento em questo deve ser de receita obrigatria e s pode ser administrado em certos casos sob controlo mdico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento radiofarmacutico, por uma pessoa autorizada; - O folheto informativo e quaisquer outras informaes mdicas chamaro a ateno do clnico para o facto de as informaes existentes sobre o medicamento em questo serem ainda inadequadas em certos aspectos especficos. 7 - Pedidos mistos de autorizao de introduo no mercado. Os pedidos mistos de autorizao de introduo no mercado so os dossis de pedidos de autorizao de introduo no mercado em que os mdulos 4 e ou 5 consistem de uma associao de relatrios de estudos limitados no clnicos e/ou clnicos realizados pelo requerente e de referncias bibliogrficas. Todos os outros mdulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitar caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar. PARTE III Medicamentos especiais A presente parte estabelece os requisitos especficos relacionados com a natureza de determinados medicamentos. 1 - Medicamentos biolgicos. 1.1 - Medicamentos derivados do plasma. No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogao das disposies do mdulo 3, o dossi mencionado em Informaes relacionadas com os substncias de base e as matrias-primas, indicando os requisitos relativos s substncias de base feitas de sangue/plasma humanos, pode ser substitudo por um arquivo mestre de plasma (PMF - Plasma Master File) certificado de acordo com a presente parte. a) Princpios. Para efeitos do presente anexo: - O PMF constitui uma documentao individual, separada do dossi de pedido de introduo no mercado, que fornece todas as informaes relevantes e detalhadas sobre as caractersticas da totalidade do plasma humano utilizado como substncia de base e/ou matria-prima para o fabrico das subfraces ou fraces intermedirias, dos componentes do excipiente e da ou das substncias activas que fazem parte dos medicamentos ou dos dispositivos mdicos referidos no Decreto-Lei n. 30/2003, de 14 de Fevereiro, em relao aos dispositivos que integram derivados estveis do sangue ou do plasma humanos.

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- Todos os centros ou instalaes de fraccionamento/tratamento do plasma humano prepararo e conservaro actualizado o conjunto de informaes pormenorizadas relevantes referidas no PMF. - O PMF deve ser apresentado Agncia ou ao INFARMED pelo requerente ou pelo titular de uma autorizao de introduo no mercado. Caso o requerente ou o titular de uma autorizao de introduo no mercado no seja o titular do PMF, este arquivo deve ser posto disposio do requerente ou titular da autorizao de introduo no mercado para que seja apresentado ao INFARMED. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autorizao de introduo no mercado responsvel pelo medicamento. - O INFARMED quando avaliar a autorizao de introduo no mercado aguardar que a Agncia emita o certificado antes de tomar uma deciso quanto ao pedido. - Todos os dossis de autorizao de introduo no mercado relativos a um componente derivado do plasma humano devem referir-se ao PMF que corresponde ao plasma utilizado como substncia de base/matria-prima. b) Contedo. Relativamente aos medicamentos derivados do plasma ou sangue humanos, no que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e anlise das ddivas, o PMF deve respeitar a lei e incluir informaes sobre o plasma utilizado como substncia de base/matria-prima, nomeadamente: (1) Origem do plasma. (i) Informaes sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matria de inspeco e de aprovao, e dados epidemiolgicos sobre infeces transmissveis atravs do sangue. (ii) Informaes sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectuam as anlises das ddivas e dos agregados (pools) de plasma, incluindo informaes em matria de inspeco e de aprovao. (iii) Critrios de seleco/inspeco para os dadores de sangue/plasma. (iv) Sistema criado para permitir seguir o percurso de cada ddiva, desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma at ao produto final e vice-versa. (2) Qualidade e segurana do plasma. (i) Conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia. (ii) Anlise das ddivas individuais e agregados de plasma para deteco de agentes infecciosos, incluindo informaes sobre mtodos de anlise e, no caso dos agregados das misturas de plasma, dados de validao para os testes utilizados. (iii) Caractersticas tcnicas dos sacos para a colheita de sangue e plasma, incluindo informaes sobre as solues anticoagulantes utilizadas. (iv) Condies de armazenamento e transporte do plasma. (v) Procedimentos de eventual reteno inventariada e/ou perodo de quarentena. (vi) Caracterizao do agregado de plasma. (3) Sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento derivado do plasma e/ou o operador responsvel pelo fraccionamento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou estabelecimentos de colheita e anlise do sangue/plasma, para definir as respectivas condies de interaco e as especificaes acordadas. Adicionalmente, o PMF deve fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses medicamentos tenham j obtido uma autorizao de introduo no mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medicamentos experimentais referidos na Lei n. 46/2004, de 19 de Agosto. c) Avaliao e certificao.

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- No caso de medicamentos ainda no autorizados, o requerente da autorizao de introduo no mercado deve apresentar autoridade competente um dossi completo, que deve ser acompanhado por um PMF separado, se ainda no existir um. - O PMF objecto de uma avaliao cientfica e tcnica efectuada pela Agncia. Uma avaliao positiva permitir a emisso de um certificado de conformidade com a legislao comunitria para o PMF, que deve ser acompanhado pelo relatrio de avaliao. O certificado emitido aplicvel em toda a Comunidade. - O PMF deve ser actualizado e sujeito a nova certificao anualmente. - Quaisquer alteraes introduzidas posteriormente aos termos do PMF devem seguir o procedimento de avaliao previsto no Regulamento (CE) n. 1085/2003 da Comisso, de 3 de Junho, relativo anlise da alterao dos termos das autorizaes de introduo no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CE) n. 726/2004. As condies para a avaliao dessas alteraes esto dispostas no Regulamento (CE) n. 1085/2003. - Numa segunda fase, no seguimento das disposies dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travesses, a autoridade competente que conceder ou concedeu a autorizao de introduo no mercado deve ter em conta a certificao, a nova certificao ou a alterao do PMF relativas ao ou aos medicamentos em causa. - Em derrogao do disposto no segundo travesso da presente alnea (avaliao e certificao), caso um arquivo mestre do plasma corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma, cuja autorizao de introduo de mercado seja restrita a um nico Estado membro, a avaliao cientfica e tcnica do referido arquivo da matria-prima deve ser realizada pela autoridade nacional competente desse Estado membro. 1.2 - Vacinas. No que respeita s vacinas para uso humano, e em derrogao ao disposto no mdulo 3 Substncia(s) activa(s), aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de arquivo mestre de antigneo da vacina (VAMF - Vaccin Antigen Master File). O processo do pedido de autorizao de introduo no mercado de uma vacina, excepto a vacina contra a gripe, deve incluir um VAMF para cada antigneo que seja uma substncia activa dessa vacina. a) Princpios. Para efeitos do presente anexo: - O VAMF um documento individual que faz parte do dossi do pedido de autorizao de introduo no mercado de uma vacina e que contm todas as informaes relevantes de natureza biolgica, farmacutica e qumica relativas a cada uma das substncias activas que fazem parte do medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorizao de introduo no mercado. - A vacina pode conter um ou vrios antigneos diferentes. Existe o mesmo nmero de substncias activas que de antigneos numa vacina. - Uma vacina combinada contm pelo menos dois antigneos diferentes com vista a prevenir uma nica ou vrias doenas infecciosas. - Uma vacina monovalente uma vacina que contm um antigneo com vista a prevenir uma nica doena contagiosa.

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b) Contedo. O VAMF deve conter as seguintes informaes extradas da parte correspondente (substncia activa) do mdulo 3 Dados sobre a qualidade, conforme esboado na parte I do presente anexo: Substncia activa. 1 - Informaes gerais, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia. 2 - Informaes sobre o fabrico da substncia activa: este ttulo deve abranger o processo de fabrico, as informaes sobre as substncias de base e as matrias-primas, as medidas especficas de avaliao da segurana em matria de Encefalopatias Espongiformes Tansmissveis (EET) e de agentes adventcios, bem como as instalaes e o equipamento. 3 - Caracterizao da substncia activa. 4 - Controlo da qualidade da substncia activa. 5 - Substncias e preparaes de referncia. 6 - Acondicionamento primrio e sistema de fecho da substncia activa. 7 - Estabilidade da substncia activa. c) Avaliao e certificao. - No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigneo da vacina, o requerente apresentar a uma autoridade competente um dossi completo de pedido de autorizao de introduo no mercado, incluindo todos os VAMF correspondentes a cada antigneo individual que faa parte da nova vacina quando no exista j um ficheiro principal para o antigneo da vacina individual. A Agncia deve proceder avaliao cientfica e tcnica de cada VAMF. Uma avaliao positiva permitir a emisso de um certificado de conformidade com a legislao comunitria para o VAMF, que deve ser acompanhado pelo relatrio de avaliao. O certificado aplicvel em toda a Comunidade. - O disposto no primeiro travesso tambm se aplica a cada vacina que consista numa nova combinao de antigneos, independentemente de um ou mais desses antigneos fazerem ou no parte de vacinas j autorizadas na Comunidade. - Quaisquer alteraes do contedo de um VAMF para uma vacina autorizada na Comunidade sero objecto de uma avaliao cientfica e tcnica efectuada pela Agncia de acordo com o procedimento previsto no Regulamento (CE) n. 1085/2003 da Comisso. No caso de uma avaliao positiva, a Agncia emitir um certificado de conformidade com a legislao comunitria para o VAMF. O certificado emitido aplicvel em toda a Comunidade. - Em derrogao do disposto nos primeiro, segundo e terceiro travesses da presente alnea (avaliao e certificao), caso um VAMF corresponda apenas a uma vacina que objecto de uma autorizao de introduo no mercado que no tenha sido ou que no ser concedida em conformidade com um procedimento comunitrio e, desde que a vacina autorizada inclua antigneos que no tenham sido avaliados atravs de um procedimento comunitrio, a avaliao cientfica e tcnica do referido dossi da matria-prima e das suas alteraes posteriores deve ser realizada pela autoridade nacional competente que concedeu a autorizao de introduo no mercado.

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- Numa segunda fase, no seguimento das disposies dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travesses, a autoridade competente a quem compete conceder ou que concedeu a autorizao de introduo no mercado deve ter em conta a certificao, a nova certificao ou a alterao da matria-prima do antigneo da vacina relativas ao ou aos medicamentos em causa. 2 - Medicamentos e precursores radiofarmacuticos. 2.1. Medicamentos radiofarmacuticos. Para efeitos do presente captulo, os pedidos fundamentados no n. 1 do artigo 128. requerem um dossi completo no qual os seguintes pormenores sero includos: Mdulo 3. a) No que respeita aos conjuntos inactivos radiofarmacuticos, que devem ser marcados aps serem fornecidos pelo fabricante, considera-se substncia activa o componente da formulao destinado a transportar ou ligar o radionucldo. A descrio do mtodo de fabrico dos conjuntos inactivos radiofarmacuticos incluir os pormenores sobre o fabrico do conjunto inactivo e sobre o tratamento final recomendado para produzir o medicamento radioactivo. As especificaes necessrias do radionucldo devem ser descritas em conformidade com a monografia geral ou as monografia especficas da Farmacopeia Europeia, conforme o caso. Devem ser igualmente especificados quaisquer compostos essenciais para a marcao. A estrutura do composto marcado tambm deve ser descrita. Relativamente aos radionucldos, sero discutidas as reaces nucleares envolvidas. No que respeita aos geradores, devem ser considerados substncias activas quer os radionucldos originais quer os seus produtos de decaimento. b) Devem ser fornecidos pormenores sobre a natureza do radionucldo, a identidade do istopo, as eventuais impurezas, o transportador, a utilizao e a actividade especfica. c) Os produtos de partida incluem os materiais alvo de irradiao. d) Devem ser especificadas a pureza qumica/radioqumica e a sua relao com a biodistribuio. e) Devem ser descritas a pureza radionucldica e radio-qumica, bem como a actividade especfica. f) No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informaes sobre os ensaios dos radionucldos originais e dos seus produtos de decaimento. No caso dos eluatos de geradores, devem ser indicados os resultados dos testes dos radionucldos originais e dos restantes componentes do sistema gerador. g) O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das substncias activas em termos da massa das fraces activas s se aplica aos conjuntos inactivos radiofarmacuticos. No que respeita aos radionucldos, a radio-actividade deve ser expressa em Bequerel numa dada data e, se necessrio, numa dada hora, com referncia ao fuso horrio. Deve especificar-se o tipo de radiao. h) No que respeita aos conjuntos inactivos, as especificaes do produto acabado devem incluir testes do comportamento dos produtos aps marcao. Devem existir controlos adequados de pureza radioqumica e radionucldica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para a marcao devem ser identificados e doseados. i) Devem ser prestadas informaes sobre a estabilidade dos geradores de radionucldos, dos conjuntos inactivos de radionucldos e dos produtos marcados. Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarmacuticos em frascos multidoses durante a sua utilizao. Mdulo 4.

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Reconhece-se poder existir toxicidade em relao dose de radiao. No domnio do diagnstico, trata-se de uma consequncia da utilizao de medicamentos radiofarmacuticos; no mbito da teraputica, trata-se da indicao pretendida. A avaliao da segurana e eficcia dos medicamentos radiofarmacuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questes de dosimetria de radiaes. Deve documentar-se a exposio dos rgos/tecidos s radiaes. As estimativas da dose de radiao absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administrao. Mdulo 5. Os resultados dos ensaios clnicos devem ser fornecidos, quando aplicvel, excepto se a omisso for justificada nas snteses clnicas. 2.2 - Precursores radiofarmacuticos para efeitos de marcao. No caso de um precursor radiofarmacutico destinado s para efeitos de marcao, o objectivo principal deve ser o de apresentar informaes que abordem as possveis consequncias de uma baixa eficincia em termos da marcao ou da dissociao in vivo da substncia conjugada marcada, ou seja, questes relacionadas com os efeitos produzidos no doente pelo radionucldo em liberdade. igualmente necessrio apresentar informaes relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposio do pessoal hospitalar e a exposio do ambiente s radiaes. Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informaes quando aplicvel: Mdulo 3. As disposies do mdulo 3 sero aplicveis ao registo dos precursores radiofarmacuticos, como dito atrs [alneas a) a i)], onde aplicvel. Mdulo 4. No que respeita toxicidade por dose nica e por dose repetida, sero apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com as disposies em matria de boas prticas de laboratrio estabelecidas no Decreto-Lei n. 99/2000, de 30 de Maio, ou no Decreto-Lei n. 95/2000, de 23 de Maio, excepto se justificada a omisso desses mesmos resultados. Os estudos de mutagenicidade sobre o radionucldo no so considerados teis neste caso especfico. Devem ser apresentadas informaes relacionadas com a toxicidade e a disposio qumica do nucldo frio. Mdulo 5. As informaes clnicas obtidas a partir de estudos clnicos utilizando o prprio precursor no so consideradas pertinentes no caso especfico de um percursor radiofarmacutico destinado apenas para efeitos de radio marcao. No entanto, devem ser apresentadas informaes demonstrando a utilidade clnica do precursor radiofarmacutico quando ligado a molculas de transporte. 3 - Medicamentos homeopticos. Esta seco estabelece disposies especficas quanto aplicao dos mdulos 3 e 4 aos medicamentos homeopticos, conforme definidos na alnea oo) do n. 1 do artigo 3. Mdulo 3. As disposies do mdulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o presente diploma, no registo de medicamentos homeopticos referidos no n. 1 do artigo 138., bem como aos documentos para a autorizao de medicamentos homeopticos referidos no n. 1 do artigo 137., com as seguintes alteraes.

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a) Terminologia. A denominao latina da matria-prima homeoptica descrita no dossi do pedido de autorizao de introduo no mercado deve estar em conformidade com a denominao latina constante da Farmacopeia Europeia ou, na sua ausncia, da Farmacopeia Portuguesa ou, na sua ausncia, de uma farmacopeia oficial de um Estado membro. Onde pertinente, devem ser indicadas a ou as denominaes tradicionais usadas em cada Estado membro. b) Controlo das matrias-primas. Os elementos e documentos relativos s matrias-primas que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matrias-primas e intermedirios at diluio final a incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre o stock homeoptico. Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todas as matrias-primas e matrias de base, bem como s fases intermedirias do processo de fabrico at diluio final a incorporar no medicamento acabado. Se possvel, realizar-se- um doseamento se estiverem presentes componentes txicos e se a qualidade no puder ser controlada na diluio final a incorporar devido ao elevado grau de diluio. Cada fase do processo de fabrico, desde as matrias-primas at diluio final a incorporar no produto acabado, deve ser descrita integralmente. Caso estejam envolvidas diluies, as fases de diluio devem decorrer de acordo com os mtodos de fabrico homeopticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela no constem, na Farmacopeia Portuguesa ou, na ausncia desta, na farmacopeia oficial de um Estado membro. c) Testes de controlo do produto acabado. Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos homeopticos acabados, devendo qualquer excepo ser devidamente justificada pelo requerente. Devem ser efectuados a identificao e o doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicolgicos. Se se puder justificar o facto de no ser possvel identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicolgicos, devido, por exemplo, sua diluio no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validao completa do processo de fabrico e de diluio, conforme as normas em vigor no Estado membro sede do fabricante. d) Testes de estabilidade. A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade dos stocks homeopticos so geralmente passveis de transferncia para as diluies/trituraes obtidas a partir delas. Se no for possvel a identificao ou o doseamento da substncia activa devido ao grau de diluio, h que considerar os dados de estabilidade da forma farmacutica. Mdulo 4. As disposies do mdulo 4 aplicam-se ao registo de medicamentos homeopticos referidos no n. 1 do artigo 137., com as seguintes especificaes. Qualquer informao inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificao do motivo por que se pode defender a demonstrao de um nvel de segurana aceitvel, pese embora a ausncia de alguns estudos. 4 - Medicamentos base de plantas. Os pedidos relativos a medicamentos base de plantas requerem um dossi completo no qual os seguintes pormenores sero includos. Mdulo 3.

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As disposies do mdulo 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se autorizao de medicamentos base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos cientficos do momento em que o pedido apresentado. Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medicamentos base de plantas: (1) Substncias e preparaes base de plantas. Para efeitos do presente anexo, a expresso substncias e preparaes base de plantas (herbal substances and preparations) considerada equivalente expresso herbal drugs and herbal drug preparations, como constante da Farmacopeia Europeia. No que respeita nomenclatura da substncia base de plantas, sero indicados o nome cientfico binomial da planta (gnero, espcie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicvel), as partes das plantas, a definio da substncia base de plantas, os outros nomes (sinnimos mencionados noutras farmacopeias) e o cdigo de laboratrio. No que respeita nomenclatura da preparao base de plantas, sero indicados o nome cientfico binomial da planta (gnero, espcie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicvel), as partes das plantas, a definio da preparao base de plantas, a relao da substncia base de plantas com a preparao, o(s) solvente(s) de extraco, os outros nomes (sinnimos mencionados noutras farmacopeias) e o cdigo de laboratrio. Para documentar a seco sobre a estrutura da(s) substncia(s) e da(s) preparao(es) base de plantes, conforme aplicvel, sero indicados a forma fsica, a descrio dos componentes com actividade teraputica conhecida ou dos marcadores (frmula molecular, massa molecular relativa, frmula estrutural, incluindo a esteroqumica relativa e absoluta), bem como outros componentes. Para documentar a seco sobre o fabricante da substncia base de plantas, sero indicados, onde apropriado, o nome, o endereo e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatrios, e cada local ou instalao propostos envolvidos na produo/colheita e ensaios da substncia. Para documentar a seco sobre o fabricante da preparao base de plantas, sero indicados, onde apropriado, o nome, o endereo e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatrios, e cada local ou instalao propostos envolvidos na produo/colheita e ensaios da preparao. No que respeita descrio do processo de fabrico e do processo de controlo da substncia base de plantas, sero prestadas informaes para descrever adequadamente a produo e a colheita de plantas, incluindo a origem geogrfica da planta medicinal e as respectivas condies de cultivo, colheita, secagem e armazenamento. No que respeita descrio do processo de fabrico e do processo de controlo da preparao base de plantas, sero prestadas informaes para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparao, incluindo uma descrio do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificao e da normalizao. No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substncia(s) e da(s) preparao(es) base de plantas, conforme aplicvel, tendo em considerao o modo de administrao e a utilizao propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composio fitoqumica da(s) substncia(s) e da(s) preparao(es) base de plantas, conforme aplicvel, utilizadas nos dados bibliogrficos de apoio e a(s) substncia(s) e a(s) preparao(es) base de plantas, conforme aplicvel, contida(s) na(s) substncia(s) activa(s) objecto do pedido.

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No que respeita elucidao da estrutura e de outras caractersticas da substncia base de plantas, sero prestadas informaes sobre a caracterizao botnica, macroscpica, microscpica e fitoqumica, bem como sobre a actividade biolgica, se necessrio. No que respeita elucidao da estrutura e de outras caractersticas da preparao base de plantas, sero prestadas informaes sobre a caracterizao fitoqumica e fsico-qumica, bem como sobre a actividade biolgica, se necessrio. Sero fornecidas as especificaes relativamente (s) substncia(s) e (s) preparao(es) base de plantas, conforme aplicvel. Sero indicados os procedimentos analticos utilizados para testar a(s) substncia(s) e a(s) preparao(es) base de plantas, conforme aplicvel. No que respeita validao dos procedimentos analticos, sero fornecidas informaes sobre a validao analtica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analticos utilizados para testar a(s) substncia(s) e a(s) preparao(es) base de plantas, conforme aplicvel. No que respeita anlise dos lotes, deve ser fornecida uma descrio dos lotes e os resultados das anlises dos lotes da ou das substncias e da ou das preparaes base de plantas, conforme aplicvel, incluindo os das substncias farmacopeicas. Deve ser fornecida uma justificao para as especificaes da ou das substncias e das preparaes base de plantas, conforme aplicvel. Sero prestadas informaes sobre os padres e materiais de referncia utilizados para os ensaios da ou das substncias e da ou das preparaes base de plantas, conforme aplicvel. Quando a substncia ou preparao base de plantas for objecto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direco Europeia de Qualidade dos Medicamentos. (2) Medicamentos base de plantas. No que respeita ao desenvolvimento da formulao, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento base de plantas, tendo em considerao o modo de administrao e a utilizao propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composio fitoqumica do produto utilizado nos dados bibliogrficos de apoio e o medicamento base de plantas objecto do pedido. 5 - Medicamentos rfos. - No caso de um medicamento rfo determinado em conformidade com o Regulamento (CE) n. 141/2000, podem ser aplicadas as disposies gerais do ponto 6 da parte II (circunstncias excepcionais). O requerente deve justificar nos resumos no clnicos e clnicos as razes por que no possvel apresentar informaes completas e fornecer uma justificao do equilbrio benefcio-risco do medicamento rfo em causa. - Quando um requerente de uma autorizao de introduo no mercado para um medicamento rfo invocar as disposies do artigo 20. e do ponto 1 da parte II do presente anexo (finalidade teraputica j explorada), a utilizao sistemtica e documentada da substncia em causa pode dizer respeito - como forma de derrogao utilizao dessa substncia de acordo com as disposies da legislao referida na alnea d) do n. 3 do artigo 2. PARTE IV Medicamentos de terapia avanada

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Os medicamentos de terapia avanada baseiam-se em processos de fabrico que geram, como substncias activas ou partes de substncias activas, biomolculas produzidas por transferncia gentica e/ou clulas biologicamente modificadas. Para estes medicamentos, a apresentao do dossi do pedido de autorizao de introduo no mercado respeitar os requisitos em termos de formato descritos na parte I do presente anexo. Aplicam-se os mdulos 1 a 5. No caso dos organismos geneticamente modificados e da sua libertao deliberada no ambiente, deve atender-se especialmente sua persistncia no receptor e possvel replicao e/ou modificao dos organismos geneticamente modificados quando libertados no ambiente. As informaes relativas aos riscos ambientais devem ser apresentadas no anexo do mdulo 1. 1 - Medicamentos de terapia gnica (de origem humana e xenognica). Para efeitos do presente anexo, um medicamento de terapia gnica significa um medicamente obtido atravs de uma srie de processos de fabrico destinados a transferir, in vivo ou ex vivo, um gene profiltico, de diagnstico ou teraputico (ou seja, uma sequncia de cido nucleico), para clulas humanas/animais, com a subsequente expresso in vivo. A transferncia do gene envolve um sistema de expresso contido num sistema de transferncia, o chamado vector, que pode ser de origem viral ou no viral. O vector pode ser tambm includo numa clula humana ou animal. 1.1 - Diversidade dos medicamentos de terapia gnica. a) Medicamentos de terapia gnica baseados em clulas alognicas ou xenognicas. O vector preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as clulas hospedeiras. As clulas foram obtidas previamente e podem ser tratadas como um banco de clulas (recolha a partir de um banco ou banco estabelecido a partir da obteno de clulas primrias) com uma viabilidade limitada. As clulas geneticamente modificadas pelo vector representam uma substncia activa. Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Essencialmente, um medicamento deste tipo destinado a ser administrado a um nmero de doentes restrito. b) Medicamentos de terapia gnica utilizando clulas humanas autlogas. A substncia activa um lote de um vector preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as clulas autlogas. Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Estes produtos so preparados a partir de clulas de um doente individual. As clulas so ento geneticamente modificadas utilizando um vector preparado antecipadamente, contendo o gene apropriado que foi preparado de antemo e que constitui a substncia activa. A preparao injectada de novo no doente e destinada, por definio, a um nico doente. Todo o processo de fabrico, desde a recolha das clulas do doente at re-injeco no doente, deve ser considerado como uma nica interveno. c) Administrao de vectores previamente preparados com material gentico inserido (profiltico, de diagnstico ou teraputico). A substncia activa um lote de um vector previamente preparado. Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Este tipo de medicamento destina-se a ser administrado a vrios doentes.

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A transferncia do material gentico pode ser efectuada por injeco directa do vector previamente preparado nos receptores. 1.2 - Requisitos especficos no que respeita ao mdulo 3. Os medicamentos de terapia gnica incluem: - cido nucleico livre; - cido nucleico complexado e vectores no virais; - Vectores virais; - Clulas geneticamente modificadas. Quando aos outros medicamentos, possvel identificar os trs elementos principais do processo de fabrico, ou seja: - Matrias primas: substncias a partir das quais a substncia activa fabricada, como por exemplo, o gene em causa, os plasmdeos de expresso, os bancos de clulas e os lotes de vrus ou o vector no viral; - Substncia activa: vector recombinante, vrus, plasmdeos livres (naked) ou complexos, clulas produtoras de vrus, clulas geneticamente modificadas in vitro; - Produto acabado: substncia activa formulada no seu acondicionamento primrio primrio final para a utilizao mdica prevista. Dependendo do tipo de medicamento de terapia gnica, o modo de administrao e as condies de utilizao podem exigir um tratamento ex vivo das clulas do doente (ver 1.1.b). Deve ser dada especial ateno aos seguintes aspectos: a) Devem ser prestadas informaes sobre as caractersticas relevantes do medicamento de terapia gnica, incluindo a sua expresso na populao celular alvo. Devem ser tambm prestadas informaes sobre a origem, construo, caracterizao e verificao da sequncia gentica de codificao, incluindo a sua integridade e estabilidade. Alm da informao sobre o gene teraputico, deve ser ainda fornecida a informao sobre a sequncia completa de outros genes, os elementos reguladores e a estrutura do vector. b) Devem ser prestadas informaes relativas caracterizao do vector utilizado para transferir e transportar o gene, o que deve incluir a sua caracterizao fsicoqumica e/ou biolgica/imunolgica. No caso de medicamentos que utilizam microorganismos, como bactrias ou vrus, para facilitar a transferncia gnica (transferncia gnica biolgica), devem ser fornecidos dados sobre a patognese da estirpe parental e sobre o seu tropismo para certos tipos de tecidos ou de clulas, bem como a dependncia da interaco em termos do ciclo celular. No caso de medicamentos que utilizam meios no biolgicos para facilitar a transferncia gnica, devem ser indicadas as propriedades fsico-qumicas dos componentes, individualmente e em combinao. c) Os princpios em matria de estabelecimento de bancos de clulas ou de lotes de inculos (lotes de semente) primrios e da respectiva caracterizao so aplicveis aos medicamentos produzidos por transferncia gentica conforme adequado. d) Deve ser indicada a origem das clulas hospedeiras do vector recombinante. No caso de clulas de origem humana, devem ser indicadas caractersticas, tais como a idade, o sexo, os resultados de ensaios microbiolgicos e virais, os critrios de excluso e o pas de provenincia.

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No caso de clulas de origem animal, devem ser fornecidas informaes pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos: - Origem dos animais; - Sistema de criao de animais e cuidados; - Animais transgnicos (mtodos de criao, caracterizao das clulas transgnicas, natureza do gene inserido); - Medidas para prevenir e controlar infeces nos animais de origem/dadores Ensaios de deteco de agentes infecciosos; - Instalaes; - Controlo das matrias-primas. Deve ser feita uma descrio da metodologia de recolha de clulas, incluindo a localizao, o tipo de tecido, o processo operativo, o transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Alm disso, os controlos efectuados durante o processo de recolha devem ser documentados. e) A avaliao da segurana viral, bem como a rastreabilidade dos produtos, desde o dador at ao produto acabado, constituem uma parte essencial da documentao a fornecer. Por exemplo, deve ser excluda a presena de vrus replicativos em lotes de vectores virais no replicativos. 2 - Medicamentos de terapia celular somtica (de origem humana e xenognica). Para efeitos do presente anexo, a terapia celular somtica significa a administrao a seres humanos de clulas somticas vivas autlogas (do prprio doente), alognicas (de outro ser humano) ou xenognicas (de um animal), cujas caractersticas biolgicas foram substancialmente alteradas em resultado da sua manipulao para obter um efeito teraputico, de diagnstico ou preventivo, atravs de meios metablicos, farmacolgicos e imunolgicos. Esta manipulao inclui a propagao ou activao de populaes de clulas autlogas ex vivo (por exemplo, imunoterapia adoptiva) e a utilizao de clulas alognicas e xenognicas associadas a dispositivos mdicos utilizados ex vivo ou in vivo (por exemplo, microcpsulas, estruturas matriciais intrnsecas, moldes, biodegradveis ou no). Requisitos especficos para os medicamentos de terapia celular no que respeita ao mdulo 3. Os medicamentos de terapia celular somtica incluem: - Clulas manipuladas com vista a modificar as suas propriedades imunolgicas, metablicas ou outras propriedades funcionais em aspectos qualitativos e quantitativos; - Clulas separadas, seleccionadas e manipuladas e subsequentemente sujeitas a um processo de fabrico para se obter o produto acabado; - Clulas manipuladas e combinadas com componentes no celulares (por exemplo, matrizes biolgicas ou inertes ou dispositivos mdicos) e que exercem a aco principal prevista no produto acabado; - Derivados de clulas autlogas expressas in vitro em condies especficas de cultura; - Clulas geneticamente modificadas ou manipuladas de outra forma para exprimir propriedades funcionais homlogas ou no homlogas anteriormente no expressas. Todo o processo de fabrico, desde a recolha das clulas do doente (situao autloga) at re-injeco no doente, deve ser considerado como uma nica interveno.

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Tal como os outros medicamentos, sero identificados os trs elementos do processo de fabrico: - Matrias-primas: substncias a partir dos quais se fabrica a substncia activa, ou seja, rgos, tecidos, fluidos corporais ou clulas; - Substncias activas: clulas manipuladas, lisados celulares, clulas em proliferao e clulas utilizadas juntamente com matrizes e dispositivos mdicos inertes; - Produto acabado: substncia activa formulada no seu acondicionamento primrio primrio final para a utilizao mdica prevista. a) Informaes gerais sobre a ou as substncias activas. As substncias activas dos medicamentos de terapia celular consistem em clulas que, devido a um tratamento in vitro, mostram propriedades profilticas, de diagnstico ou teraputicas diferentes das suas propriedades fisiolgicas e biolgicas originais. Esta seco descrever o tipo de clulas e de culturas em causa. Sero documentados os tecidos, rgos e fluidos biolgicos de que derivam as clulas, bem como a natureza autloga, alognica ou xenognica da ddiva e a sua origem geogrfica. A recolha, a amostragem e o armazenamento de clulas antes de se efectuarem outros tratamentos sero pormenorizados. No caso de clulas alognicas, deve ser prestada uma ateno especial primeira fase do processo, que incide sobre a seleco dos dadores. Deve indicar-se o tipo de manipulao efectuado e a funo fisiolgica das clulas que so usadas como substncia activa. b) Informaes relacionadas as substncias de base da ou das substncias activas. 1 - Clulas somticas humanas. Os medicamentos de terapia celular somtica de origem humana so feitos a partir de um nmero definido (agregado) de clulas viveis, que derivam de um processo de fabrico que comea quer ao nvel dos rgos ou tecidos retirados de um ser humano, quer a nvel de um sistema de banco de clulas bem definido, onde o agregado de clulas provm de linhagem celular contnua. No caso de tecidos e clulas de origem humana, a sua dvida, colheita e anlise deve respeitar o disposto na lei e, na sua falta, na Directiva n. 2004/23/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Maro de 2004, relativa ao estabelecimento de normas de qualidade e segurana em relao ddiva, colheita, anlise, processamento, preservao, armazenamento e distribuio de tecidos e clulas de origem humana. Para efeitos deste captulo, entende-se por substncia activa o agregado original de clulas humanas e por produto acabado o agregado original de clulas humanas formuladas para a utilizao mdica prevista. As substncias de base e cada fase do processo de fabrico, incluindo os aspectos da segurana viral, devem ser integralmente documentados. (1) rgos, tecidos, fluidos corporais e clulas de origem humana Neste caso, devem ser indicadas as caractersticas tais como a idade, o sexo, o estado microbiolgico, os critrios de excluso e o pas de provenincia. Deve ser feita uma descrio da recolha de amostras, incluindo o local, o tipo, o processo operativo, os mtodos de agrupamento, o transporte, o armazenamento e a rastreabilidade. Alm disso, os controlos efectuados sobre as amostras devem ser documentados. (2) Sistemas de bancos de clulas. Os requisitos pertinentes indicados na Parte I aplicar-se-o preparao e ao controlo da qualidade dos sistemas de bancos de clulas. Isto pode incidir especialmente sobre as clulas alognicas ou xenognicas. (3) Substncias auxiliares ou dispositivos mdicos auxiliares.

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Sero fornecidas informaes sobre a utilizao de quaisquer matrias-primas (por exemplo, citocinas, factores de crescimento, meios de cultura) ou de possveis substncias e dispositivos mdicos auxiliares (por exemplo, dispositivos de separao de clulas, polmeros biocompatveis, matrizes, fibras, esfrolas) em termos de bio compatibilidade e de funcionalidade, bem como do risco de agentes infecciosos. 2 - Clulas somticas animais (xenognicas). Devem ser fornecidas informaes pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos: - Origem dos animais; - Sistema de criao de animais e cuidados; - Animais geneticamente modificados [mtodos de criao, caracterizao das clulas transgnicas, natureza do gene inserido ou silenciado (knock out)]; - Medidas para prevenir e controlar infeces nos animais de origem/dadores; - Ensaios de deteco de agentes infecciosos, incluindo microorganismos transmitidos verticalmente (tambm retrovrus endgenos); - Instalaes; - Sistemas de bancos de clulas; - Controlo das substncias de base e das matrias-primas. a) Informaes sobre o processo de fabrico da ou das substncias activas e do produto acabado. Deve documentar-se as diferentes fases do processo de fabrico, como a dissociao do rgo ou do tecido, a seleco da populao celular em causa, a cultura de clulas in vitro, a transformao das clulas por agentes fsico-qumicos ou por transferncia de genes. b) Caracterizao da ou das substncias activas. Sero fornecidas todas as informaes relevantes sobre a caracterizao da populao celular em causa em termos de identidade (espcies de origem, citogentica por bandas, anlise morfolgica), pureza (agentes adventcios microbianos e contaminantes celulares), potncia (actividade biolgica definida) e adequao (testes de cariologia e de tumorigenicidade) para a utilizao mdica prevista. c) Desenvolvimento farmacutico do produto acabado. Alm do mtodo especfico de administrao utilizado (perfuso intravenosa, injeco local, cirurgia de transplante), deve tambm prestar-se informaes sobre a utilizao de possveis dispositivos mdicos auxiliares (polmeros biocompatveis, matrizes, fibras, esfrolas) em termos de biocompatibilidade e durabilidade. d) Rastreabilidade. Deve ser fornecido um organigrama pormenorizado que garanta a rastreabilidade dos produtos, desde o dador at ao produto acabado. 3 - Requisitos especficos para os medicamentos de terapia gnica e terapia celular somtica (de origem humana e xenognica) no que respeita aos mdulos 4 e 5. 3.1 - Mdulo 4. No que respeita aos medicamentos de terapia gnica e celular somtica, reconhece-se que os requisitos convencionais, tais como indicados no mdulo 4 para os ensaios no clnicos dos medicamentos, nem sempre so adequados devido s propriedades estruturais e biolgicas nicas e diversificadas dos medicamentos em causa, incluindo o alto grau de especificidade das espcies, a especificidade dos indivduos, as barreiras imunolgicas e as diferenas nas reaces pleiotrpicas.

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Os princpios subjacentes ao desenvolvimento no clnico e aos critrios utilizados para escolher espcies e modelos relevantes sero devidamente indicados no mdulo 2. Pode ser necessrio identificar ou desenvolver novos modelos animais que contribuam para a extrapolao de concluses especficas sobre parmetros funcionais e toxicidade para a actividade in vivo dos produtos nos seres humanos. Deve ser fornecida uma justificao cientfica para o uso desses modelos animais de doenas para apoiar a segurana e a comprovao do conceito em termos de eficcia. 3.2 - Mdulo 5. A eficcia dos medicamentos de terapia avanada deve ser demonstrada conforme descrito no mdulo 5. No entanto, no caso de certos medicamentos e de certas indicaes teraputicas, pode no ser possvel realizar ensaios clnicos convencionais. Qualquer desvio das normas orientadoras existentes deve ser justificado no mdulo 2. O desenvolvimento clnico dos medicamentos de terapia avanada comporta certas caractersticas especiais associadas natureza complexa e lbil das substncias activas. Requer consideraes adicionais ligadas a questes de viabilidade, proliferao, migrao e diferenciao das clulas (terapia celular somtica) devido s circunstncias clnicas especiais em que os medicamentos so utilizados ou devido ao modo de aco especial por expresso gnica (terapia gnica somtica). Os riscos especficos associados a esses medicamentos provocados pela possvel contaminao por agentes infecciosos devem ser abordados no pedido de autorizao de introduo no mercado de medicamentos de terapia avanada. Deve ser colocado nfase especial, quer nas primeiras fases de desenvolvimento, incluindo a escolha dos dadores no caso dos medicamentos de terapia celular, quer na interveno teraputica no seu conjunto, incluindo o manuseamento e a administrao adequados do produto. Alm disso, o mdulo 5 do pedido deve conter, se aplicvel, dados sobre as medidas para vigiar e controlar as funes e o desenvolvimento de clulas vivas no receptor, para impedir a transmisso de agentes infecciosos para o receptor e minimizar qualquer risco potencial para a sade pblica. 3.2.1 - Estudos de farmacologia humana e de eficcia. Os estudos de farmacologia humana devem incluir informaes sobre o modo de aco previsto, a eficcia prevista com base em parmetros justificados, a biodistribuio, a dose adequada, a programao e os mtodos de administrao ou modalidade de uso desejvel para os estudos de eficcia. Os estudos de farmacocintica convencionais podem no ser relevantes para certos medicamentos de terapia avanada. Por vezes, os estudos realizados com voluntrios saudveis no so viveis e o estabelecimento da dose e da cintica pode ser difcil de determinar nos ensaios clnicos. necessrio, no entanto, estudar a distribuio e o comportamento in vivo do medicamento, incluindo a proliferao e a funo das clulas a longo prazo, bem como a extenso e distribuio do medicamento gnico e a durao da expresso gnica desejada. Devem ser usados ensaios adequados e, se necessrio, estes devem ser desenvolvidos para permitir o rastreio no corpo humano do medicamento celular ou da clula que expressa o gene desejado e para controlar a funo das clulas que foram administradas ou transfectadas. A avaliao da eficcia e segurana de um medicamento de terapia avanada deve incluir uma descrio e uma avaliao cuidadosas do procedimento teraputico no seu conjunto, incluindo modos de administrao especiais (tais como a transfeco de clulas ex vivo, a manipulao de clulas in vitro ou a utilizao de tcnicas

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intervencionais) e a anlise dos possveis regimes associados (incluindo tratamentos imunossupressores, antivirais e citotxicos). Todo o procedimento deve ser testado em ensaios clnicos e descrito na informao sobre o medicamento. 3.2.2 - Segurana. Sero consideradas as questes de segurana que resultam da imunidade ao medicamento ou s protenas expressas, da imunorejeio, da imunossupresso e da desagregao dos dispositivos de imuno-isolamento. Certos medicamentos de terapia avanada gnica e celular somtica (por exemplo, medicamentos de terapia celular xenognica e certos medicamentos baseados na transferncia gentica) podem conter partculas e/ou agentes infecciosos replicativos. O doente pode ter de ser vigiado em caso de desenvolvimento de possveis infeces e/ou de sequelas patolgicas durante as fases anterior e/ou posterior autorizao; esta vigilncia pode ter de ser alargada aos contactos directos do doente, incluindo os profissionais de cuidados de sade. O risco de contaminao por agentes potencialmente transmissveis no pode ser totalmente eliminado na utilizao de certos medicamentos de terapia celular somtica e de certos medicamentos produzidos por transferncia gentica. O risco pode ser minimizado, no entanto, por medidas adequadas conforme descrito no mdulo 3. As medidas includas no processo de produo devem ser complementadas por mtodos de ensaio assistidos, processos de controlo da qualidade e por mtodos de vigilncia apropriados que devem ser descritos no mdulo 5. O uso de certos medicamentos de terapia avanada celular somtica pode ter de se limitar, temporria ou permanentemente, a estabelecimentos que tenham uma experincia e instalaes devidamente documentadas para permitir um acompanhamento adequado da segurana dos doentes. Pode ser necessria uma abordagem semelhante para certos medicamentos de terapia gnica a que est associado um risco potencial de agentes infecciosos capazes de replicao. Se relevante, devem ser igualmente considerados e abordados no pedido os aspectos de vigilncia a longo prazo relativamente ao desenvolvimento de complicaes tardias. Se aplicvel, o requerente deve apresentar um plano detalhado de gesto dos riscos que abranja os dados clnicos e laboratoriais do doente, os dados epidemiolgicos emergentes e, se pertinente, os dados provenientes de amostras em arquivo de tecidos do dador e do receptor. Este sistema necessrio para garantir a rastreabilidade do medicamento e uma resposta rpida a acontecimentos adversos com padres suspeitos. 4 - Declarao especfica sobre medicamentos de xenotransplantao. Para efeitos do presente anexo, por xenotransplantao entende-se qualquer procedimento que envolva o transplante, o implante ou a perfuso num receptor humano de tecidos ou rgos vivos retirados de animais, ou de fluidos, clulas, tecidos ou rgos do corpo humano que entraram em contacto ex vivo com clulas, tecidos ou rgos animais vivos. Deve ser dado nfase especial s matrias-primas. A este respeito, devem ser fornecidas, de acordo com directrizes especficas, informaes pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos: - Origem dos animais; - Sistema de criao de animais e cuidados;

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- Animais geneticamente modificados (mtodos de criao, caracterizao das clulas transgnicas, natureza do gene inserido ou anulado (knock out); - Medidas para prevenir e controlar infeces nos animais de origem/dadores; - Testes de deteco de agentes infecciosos; - Instalaes; - Controlo das matrias-primas; - Rastreabilidade. ANEXO II Sistema Nacional de Farmacovigilncia de Medicamentos para Uso Humano 1 - A estrutura do Sistema Nacional de Farmacovigilncia de Medicamentos para Uso Humano integra: a) O servio responsvel pelas actividades de farmacovigilncia do INFARMED; b) As unidades de farmacovigilncia a que se refere o n. 4; c) Os profissionais de sade a que se refere o n. 5; d) Os servios de sade; e) Os titulares de autorizao de introduo no mercado de medicamentos. 2 - No mbito das suas actividades de coordenao do Sistema, compete ao INFARMED, designadamente: a) Receber, avaliar e emitir informao sobre suspeitas de reaces adversas a medicamentos; b) Definir, delinear e desenvolver sistemas de informao e as bases de dados do Sistema Nacional de Farmacovigilncia; c) Validar a informao contida nas bases de dados de reaces adversas; d) Superintender e coordenar as actividades das unidades e delegados de farmacovigilncia; e) Colaborar com os centros nacionais de farmacovigilncia de outros pases, em particular com os dos Estados membros, a Agncia e a Organizao Mundial de Sade nas atribuies referentes a esta rea; f) Realizar e coordenar estudos sobre a segurana de medicamentos; g) Proceder troca de informao com organismos internacionais na rea da farmacovigilncia e representar o Sistema Nacional de Farmacovigilncia perante aqueles organismos; h) Informar os titulares de autorizao de introduo no mercado de medicamentos sobre notificaes de suspeitas de reaces adversas que envolvam os seus medicamentos; i) Promover a formao na rea da farmacovigilncia; j) Colaborar com outras entidades pblicas ou privadas, designadamente universidades, em actividades relevantes para esta rea. 3 - No mbito das suas competncias, o servio responsvel pela farmacovigilncia do INFARMED deve assegurar, em especial, a interaco adequada com os profissionais de sade e com os titulares de autorizaes de introduo no mercado de medicamentos, no que toca divulgao do perfil de segurana dos medicamentos e s aces a desenvolver por fora de novos dados de segurana relativos aos medicamentos respectivos. 4 - As unidades de farmacovigilncia so entidades especialmente vocacionadas para a rea da farmacologia e da farmacoepidemiologia, designadamente

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estabelecimentos universitrios e hospitalares e unidades prestadoras de cuidados de sade primrios, ou entidades a eles associadas. 4.1 - As unidades de farmacovigilncia integram-se no Sistema atravs da celebrao de protocolos de colaborao ou contratos de prestao de servios com o INFARMED, nos termos previstos no n. 4.3. 4.2 - Incumbe s unidades de farmacovigilncia: a) A recepo, classificao, processamento e validao das notificaes espontneas de suspeitas de reaces adversas, incluindo o processo de determinao do nexo de causalidade, garantindo a estrita confidencialidade dos dados; b) A divulgao e promoo da notificao de suspeitas de reaces adversas na rea geogrfica que lhes for adstrita; c) A apresentao de propostas para a realizao de estudos de farmacoepidemiologia no mbito do Sistema; d) A elaborao e apresentao peridica ao INFARMED do resultado das actividades referidas nas alneas anteriores; e) A colaborao com o servio responsvel pela farmacovigilncia do INFARMED na preparao de informao relevante para distribuir a outras unidades regionais ou s autoridades internacionais, bem como na realizao de aces de formao no mbito da farmacovigilncia; f) A comunicao ao servio responsvel pela farmacovigilncia do INFARMED das notificaes de suspeitas de reaces adversas de que tenham conhecimento ou que hajam recebido nos termos da alnea a). 4.3 - Os protocolos de cooperao e os contratos referidos no n. 4.1. devem identificar, obrigatoriamente: a) O prazo da respectiva vigncia, que no deve exceder os trs anos; b) As responsabilidades financeiras a cargo do INFARMED para a sua instalao e funcionamento, como contrapartida pela realizao das actividades previstas; c) A rea geogrfica adstrita a cada unidade de farmacovigilncia, bem como a sua articulao com as unidades prestadoras de cuidados de sade dessa rea, designadamente no que toca disponibilizao de pessoal; d) O programa de actividades a desenvolver por cada unidade de farmacovigilncia; e) Os mecanismos de garantia da confidencialidade dos dados recolhidos; f) O procedimento e o prazo da comunicao a que se refere a alnea f) do n. 4.2.; g) Os procedimentos de monitorizao, validao e avaliao dos dados. 4.3.1 - Se os contratos forem celebrados com entidades tambm elas sujeitas ao regime de realizao de despesas estabelecido no Decreto-Lei n. 197/99, de 8 de Junho, contratao aplica-se a alnea f) do n. 1 do artigo 77. do referido diploma. 4.4 - Os membros das unidades de farmacovigilncia esto sujeitos s obrigaes de imparcialidade e confidencialidade relativamente aos assuntos de que tenham conhecimento no exerccio das suas funes. 4.5 - Os membros das unidades de farmacovigilncia no devem ter interesses financeiros, ou outros, na indstria farmacutica que possam afectar a imparcialidade no exerccio das funes que lhes so cometidas. 4.6 - Sem prejuzo do disposto no nmero anterior, os membros das unidades de farmacovigilncia declaram e registam, no INFARMED, quaisquer interesses patrimoniais ou no patrimoniais que tenham na indstria farmacutica. 4.7 - Sem prejuzo do estabelecido nos nmeros anteriores, nenhum membro das unidades de farmacovigilncia deve intervir em processo ou procedimento relacionado com empresa farmacutica na qual tenha interesse directo ou indirecto.

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4.8 - No exerccio das suas funes, as unidades de farmacovigilncia devem actuar com independncia cientfica. 5 - Os delegados de farmacovigilncia so profissionais de sade, pertencentes ou no ao SNS, a quem compete, no mbito da estrutura de sade a que pertenam: a) Divulgar, junto dos profissionais de sade, o Sistema; b) Promover, junto dos profissionais de sade da estrutura a que pertenam, o envio s unidades de farmacovigilncia ou ao servio responsvel pela farmacovigilncia do INFARMED das notificaes de suspeitas de reaces adversas de que estes tenham conhecimento. 5.1 - Nas instituies e servios de sade pertencentes ao SNS mas no constitudos em unidades de farmacovigilncia podero existir delegados de farmacovigilncia designados pelos respectivos rgos de gesto, a quem competir exercer as funes previstas no nmero anterior. 5.2 - Os delegados de farmacovigilncia exercem uma actividade de interesse pblico, em articulao com as unidades de farmacovigilncia ou com o servio responsvel de farmacovigilncia do INFARMED. 5.3 - As regras relativas ao acesso e ao exerccio das funes de delegado de farmacovigilncia sero definidas por despacho do Ministro da Sade. 6 - Os profissionais de sade, pertencentes ou no ao SNS, devem comunicar, to rpido quanto possvel, s unidades de farmacovigilncia ou ao servio responsvel de farmacovigilncia do INFARMED, quando aquelas no existam, as reaces adversas e as suspeitas de reaces adversas graves ou inesperadas de que tenham conhecimento resultantes da utilizao de medicamentos. 7 - O titular de uma autorizao de introduo no mercado de um medicamento deve dispor, em relao ao territrio nacional, de um responsvel pela farmacovigilncia que, de forma contnua e permanente, assegure o cumprimento das obrigaes e assuma as responsabilidades previstas na lei. 7.1 - A identidade do responsvel pela farmacovigilncia em Portugal deve ser transmitida ao INFARMED. 7.2 - Juntamente com a identidade, o titular da autorizao de introduo no mercado deve transmitir ao INFARMED os seguintes elementos, relativamente ao responsvel pela farmacovigilnica: curriculum vitae assinado pelo prprio, morada, telefone de contacto permanente, durante as vinte e quatro horas de cada dia, nmero de telefax e endereo de correio electrnico. 8 - O INFARMED, em cooperao com outros Estados membros e com a Comisso Europeia, colabora com a Agncia na criao de uma rede de processamento de dados para facilitar o intercmbio de dados de farmacovigilncia relativos aos medicamentos introduzidos no mercado comunitrio, permitindo a partilha simultnea da informao obtida pelas autoridades da Comunidade Europeia. 8.1 - Atravs do recurso rede prevista no n. 8, o INFARMED deve assegurar que as notificaes de suspeitas de reaces adversas graves sejam prontamente comunicadas Agncia e ao titular da autorizao de introduo no mercado, num prazo no superior a quinze dias aps a data de notificao. 8.2 - Os requisitos tcnicos para a transmisso electrnica de dados de farmacovigilncia, nomeadamente no que se refere recolha, verificao e apresentao das notificaes de reaces adversas, obedecero aos formatos internacionalmente aprovados, no mbito da Conferncia Internacional de Harmonizao, e terminologia mdica internacionalmente aprovada (MedDRA).

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ANEXO III ALTERAES MENORES Designao da alterao/condies a observar 1 Alterao do nome ou da morada do titular da autorizao de introduo no mercado Condio o titular da autorizao de introduo no mercado deve continuar a ser a mesma entidade jurdica. 2 Alterao do nome (denominao comercial ou de fantasia) de um medicamento Condio o nome no se pode confundir com os nomes de outros medicamentos j existentes ou com a denominao comum. 3 Alterao do nome de uma substncia activa Condio a substncia activa deve permanecer inalterada. 4 Alterao do nome ou da morada do fabricante da substncia activa, no caso de no existir um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia Condio o local de fabrico deve permanecer inalterado. 5 Alterao do nome ou da morada do fabricante do produto acabado Condio o local de fabrico deve permanecer inalterado. 6 Alterao do cdigo ATC ou da Classificao Farmacoteraputica Nacional Condio alterao aps a autorizao ou a rectificao do cdigo ATC pela OMS. 7 Substituio ou adio de um local de fabrico em relao a uma parte ou totalidade do processo de fabrico do produto acabado: a) Acondicionamento secundrio para todos os tipos de formas farmacuticas condies: 1, 2 (v. infra) b) Local de acondicionamento primrio: 1) Formas farmacuticas slidas, por exemplo, comprimidos e cpsulas condies: 1, 2, 3, 5 2) Formas farmacuticas semi-slidas ou lquidas condies: 1, 2, 3, 5 3) Formas farmacuticas lquidas (suspenses, emulses) condies: 1, 2, 3, 4, 5 c) Todos os restantes processos de fabrico, excepto libertao de lotes condies: 1, 2, 4, 5 Condies: 1) Inspeco satisfatria realizada nos ltimos trs anos pelos servios de inspeco de um Estado membro ou de um pas onde vigore um acordo de reconhecimento mtuo de boas prticas de fabrico com a Comunidade Europeia. 2) Local com autorizao expressa (para fabricar a forma farmacutica ou o medicamento em causa). 3) O medicamento em causa no um medicamento estril. 4) Existncia de um plano de validao, ou realizao bem sucedida de uma validao do processo de fabrico no novo local, de acordo com o protocolo aprovado, com pelo menos trs lotes constitudos escala de produo. 5) O medicamento em causa no um medicamento biolgico. Tipo IA

IB

IA IA IA IA

IA IA IB IB IB

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Designao da alterao/condies a observar 8 Alterao ao sistema de libertao dos lotes e de ensaios de controlo da qualidade do produto acabado: a) Substituio ou adio de um local onde os ensaios/o controlo dos lotes se efectuam condies: 2, 3, 4 (v. infra) b) Substituio ou adio de um fabricante responsvel pela libertao dos lotes: 1) Excluindo ensaios/controlo de lotes condies: 1, 2) Incluindo ensaios/controlo de lotes condies: 1, 2, 3, 4 . Condies: 1) O fabricante responsvel pela libertao dos lotes deve estar estabelecido no EEE. 2) O local est devidamente autorizado. 3) O medicamento em causa no um medicamento biolgico. 4) A transferncia de mtodos analticos do antigo para o novo local ou o novo laboratrio de ensaios foi concluda com xito. 9 Supresso de um local de fabrico (incluindo locais de fabrico de substncias activas, de produtos intermdios ou acabados, locais de acondicionamento, instalaes do fabricante responsvel pela libertao dos lotes, locais de realizao do controlo dos lotes) Condio: nenhuma. 10 Alterao menor do processo de fabrico da substncia activa Condies: 1) No h alterao do perfil qualitativo e quantitativo de impurezas ou das propriedades fsico-qumicas da substncia activa. 2) A substncia activa no uma substncia biolgica. 3) No h alterao da via de sntese, ou seja, permanecem inalterados todos os produtos intermdios. No caso dos medicamentos base de plantas, a origem geogrfica, a produo de substncias derivadas de plantas e o processo de fabrico permanecem inalterados. 11 Alterao da dimenso dos lotes da substncia activa ou do produto intermdio: a) Aumento at 10 vezes, no mximo, da dimenso original do lote, aprovada aquando da concesso da autorizao de introduo no mercado condies: 1, 2, 3, 4 (v. infra) b) Reduo de escala condies: 1, 2, 3, 4, 5 c) Aumento superior a 10 vezes da dimenso original do lote, aprovada aquando da concesso da autorizao de introduo no mercado condies: 1, 2, 3, 4 Condies: 1) As alteraes dos mtodos de fabrico so apenas as exigidas pelo aumento de escala como, por exemplo, a utilizao de equipamento de dimenses diferentes. 2) Para a dimenso proposta para os lotes, devem estar disponveis os resultados analticos de, pelo menos, dois ensaios realizados de acordo com as especificaes. 3) A substncia activa no uma substncia biolgica. 4) A alterao no afecta a reprodutibilidade do processo. 5) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dvidas sobre a estabilidade.
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Tipo

IA

IA IA

IA

IB

IA IA IB

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Designao da alterao/condies a observar 12 Alterao da especificao relativa a uma substncia activa ou s matriasprimas, produtos intermdios ou reagentes utilizados no processo de fabrico da substncia activa: a) Limites de especificao mais estreitos: Condies: 1, 2, 3 (v. infra) Condies: 2, 3 b) Adio de um novo parmetro de ensaio especificao de: 1) Uma substncia activa condies: 2, 4, 5 2) Matrias-primas, produtos intermdios ou reagentes utilizados no processo de fabrico de uma substncia activa condies: 2, 4 Condies: 1) A alterao no resulta de qualquer compromisso de reviso dos limites de especificao assumido em avaliaes anteriores (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorizao de introduo no mercado ou um procedimento de alterao de tipo II). 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico. 3) Qualquer alterao deve efectuar-se dentro do intervalo dos limites actualmente aprovados. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 5) A substncia activa no uma substncia biolgica. 13 Alterao do procedimento analtico relativo a uma substncia activa ou s matrias-primas, produto intermdio ou reagentes utilizados no processo de fabrico da substncia activa: a) Alterao menor de um procedimento analtico aprovado condies: 1, 2, 3, 5 (v. infra) b) Outras alteraes de um procedimento analtico, incluindo a substituio ou a adio de um procedimento analtico condies: 2, 3, 4, 5 Condies: a) O mtodo de anlise deve permanecer inalterado (por exemplo, permitese uma alterao a nvel da dimenso ou temperatura da coluna, mas no um tipo diferente de coluna ou de mtodo); no se detectam quaisquer impurezas novas. b) Foram efectuados estudos de (re)validao adequados, em conformidade com as normas orientadoras aplicveis. c) Os resultados da validao do mtodo comprovam que o novo procedimento analtico , pelo menos, equivalente ao anterior. d) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. e) A substncia activa, as matrias-primas, produtos intermdios ou reagentes no so substncias biolgicas. 14 Alterao do fabricante da substncia activa ou das matrias-primas, produto intermdio ou reagentes do processo de fabrico da substncia activa, na ausncia de um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia: a) Alterao do local de um fabricante j aprovado (substituio ou adio) condies: 1, 2, 4 (v. infra) b) Novo fabricante (substituio ou adio) condies: 1, 2, 3, 4

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Decreto-Lei n. 176/2006, de 30 de Agosto

Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) As especificaes (incluindo os controlos durante o fabrico e os mtodos analticos de todos os materiais), o mtodo de preparao (incluindo a dimenso dos lotes) e a via de sntese pormenorizada so idnticos aos j aprovados. 2) O fabricante, quando utiliza materiais de origem humana ou animal no processo, no recorre a nenhum fornecedor novo, que implique a realizao de uma avaliao de segurana vrica ou de cumprimento da norma orientadora sobre a minimizao do risco de transmisso das encefalopatias espongiformes animais atravs dos medicamentos humanos e veterinrios. 3) O actual ou o novo fabricante da substncia activa no possui um dossier principal do medicamento (DMF drug master file). 4) A alterao no diz respeito a um medicamento que contenha uma substncia activa biolgica. 15 Apresentao de um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia novo ou actualizado relativo a uma substncia activa ou s matrias-primas, produto intermdio ou reagentes utilizados no processo de fabrico da substncia activa: a) Por um fabricante actualmente aprovado condies: 1, 2, 4 (v. infra) b) Por um novo fabricante (substituio ou adio): 1) Substncia esterilizada condies: 1, 2, 3, 4 2) Outras substncias condies: 1, 2, 3, 4 Condies: 1) As especificaes do produto acabado de libertao e de fim do prazo de validade permanecem inalteradas. 2) Especificaes suplementares ( Farmacopeia Europeia) inalteradas relativas s impurezas e a requisitos especficos do produto (por exemplo, perfis de dimenso das partculas, forma polimrfica), se for aplicvel. 3) A substncia activa deve ser analisada imediatamente antes da utilizao, se o certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia no contemplar qualquer perodo de reensaio, ou se no forem fornecidos os dados de apoio ao perodo de reensaio. 4) O processo de fabrico da substncia activa, das matrias-primas, do produto intermdio ou dos reagentes no inclui a utilizao de materiais de origem humana ou animal para os quais seja exigida uma avaliao dos dados relativos segurana vrica. 16 Apresentao de um certificado de conformidade de EET (encefalopatias espongiformes transmissveis) da Farmacopeia Europeia novo ou actualizado para uma substncia activa ou matrias-primas, produto intermdio ou reagentes utilizados no processo de fabrico da substncia activa para um fabricante e um processo de fabrico actualmente aprovados 17 Alterao de: a) Perodo de reensaio da substncia activa condies: 1, 2, 3 (v. infra) b) Condies de conservao da substncia activa condies: 1, 2

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Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) Os estudos de estabilidade foram realizados em conformidade com o protocolo actualmente aprovado. Os estudos devem comprovar que as especificaes acordadas continuam a ser observadas. 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dvidas sobre a estabilidade. 3) A substncia activa no uma substncia biolgica. 18 Substituio de um excipiente por outro excipiente comparvel Condies: 1) Observar as mesmas caractersticas funcionais do excipiente. 2) O perfil de dissoluo do novo produto, determinado atravs de um mnimo de dois lotes escala piloto, comparvel ao antigo (no h diferenas significativas no que diz respeito comparabilidade, cf. norma orientadora sobre biodisponibilidade e bioequivalncia, anexo II). Para os medicamentos base de plantas, em que os ensaios de dissoluo podero no ser exequveis, o tempo de desagregao do novo produto deve ser comparvel ao antigo. 3) Nenhum excipiente novo deve incluir o uso de materiais de origem humana ou animal relativamente aos quais seja necessria uma avaliao de dados de segurana vrica. 4) No diz respeito a um medicamento que contenha uma substncia activa biolgica. 5) Foram iniciados estudos de estabilidade de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, dois lotes escala piloto ou lotes escala de produo; os dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses esto disposio do requerente e h garantias de que estes estudos sero concludos. Os dados sero imediatamente transmitidos autoridade competente, caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). 19 Alterao da especificao de um excipiente: a) Limites de especificao mais estreitos: Condies: 1, 2, 3 (v. infra) Condies: 2, 3 b) Adio de um novo parmetro de ensaio especificao condies: 2, 4, 5 Condies: 1) A alterao no resulta de qualquer compromisso assumido em avaliaes anteriores (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorizao de introduo no mercado ou um procedimento de alterao de tipo II). 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico. 3) Qualquer alterao deve efectuar-se dentro do intervalo dos limites actualmente aprovados. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 5) A alterao no diz respeito a adjuvantes das vacinas ou a excipientes de origem biolgica.
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Designao da alterao/condies a observar 20 Alterao do procedimento analtico de um excipiente: a) Alterao menor de um procedimento analtico aprovado condies: 1, 2, 3, 5 (v. infra) b) Alterao menor de um procedimento analtico aprovado aplicvel a um excipiente biolgico condies: 1, 2, 3 c) Outras alteraes de um procedimento analtico, incluindo a sua substituio por um novo procedimento analtico condies: 2, 3, 4, 5 Condies: 1) O mtodo de anlise deve permanecer inalterado (por exemplo, permite-se uma alterao a nvel da dimenso ou temperatura da coluna, mas no um tipo diferente de coluna ou de mtodo); no se detectam quaisquer impurezas novas. 2) Foram efectuados estudos de (re)validao adequados, em conformidade com as normas orientadoras aplicveis. 3) Os resultados da validao do mtodo comprovam que o novo procedimento analtico , pelo menos, equivalente ao anterior. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 5) O excipiente no um excipiente biolgico. 21 Apresentao de um certificado de conformidade da Farmacopeia Europeia novo ou actualizado relativo a um excipiente: a) Por um fabricante actualmente aprovado condies: 1, 2, 3 (v. infra) b) Por um novo fabricante (substituio ou adio): 1) Substncia esterilizada condies: 1, 2, 3 2) Outras substncias condies: 1, 2, 3 Condies: 1) As especificaes para libertao do produto acabado e as especificaes relativas ao fim do prazo de validade permanecem inalteradas. 2) Especificaes suplementares ( Farmacopeia Europeia) inalteradas relativas aos requisitos especficos do produto (por exemplo, perfis de dimenso das partculas, forma polimrfica), se aplicvel. 3) O processo de fabrico do excipiente no inclui a utilizao de materiais de origem humana ou animal para os quais seja exigida uma avaliao dos dados relativos segurana vrica. 22 Apresentao de um certificado de conformidade de EET da Farmacopeia Europeia novo ou actualizado relativo a um excipiente por um fabricante actualmente aprovado ou por um novo fabricante (substituio ou adio) condio: nenhuma 23 Alterao da origem de um excipiente ou reagente, passando de material de risco em matria de TSE para material vegetal ou sinttico: a) Excipiente ou reagente utilizado no fabrico de uma substncia activa biolgica ou no fabrico de um produto acabado que contenha uma substncia activa biolgica condio: 1 (v. infra) b) Outros casos condio: 1 Condio: 1) As especificaes de libertao do excipiente e do fim do prazo de validade do produto acabado e do excipiente permanecem inalteradas. 24 Alterao na sntese ou na recuperao de fabrico de um excipiente que no consta da Farmacopeia (quando descrita no processo)
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IB IA

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Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) As especificaes no so afectadas negativamente; no h alterao do perfil qualitativo e quantitativo de impurezas ou das propriedades fsicoqumicas. 2) O excipiente no uma substncia biolgica. 25 Alterao destinada a cumprir o disposto na Farmacopeia Europeia, na Farmacopeia Portuguesa ou, quando aplicvel, na Farmacopeia de outro Estado membro: a) Alterao da especificao ou especificaes de uma substncia que, anteriormente, no constava na Farmacopeia para cumprir o disposto na Farmacopeia Europeia, na Farmacopeia Portuguesa ou, qd aplicvel, na Farmacopeia de outro Estado membro: 1) Substncia activa condies: 1, 2 (v. infra) 2) Excipiente condies: 1, 2 b) Alterao para fins de conformidade com a actualizao da monografia aplicvel constante da Farmacopeia Europeia na Farmacopeia Portuguesa ou, quando aplicvel, na Farmacopeia de outro Estado membro: i) Substncia activa condies: 1, 2 ii) Excipiente condies: 1, 2 Condies: 1) Alterao destinada exclusivamente a cumprir o disposto na Farmacopeia. 2) Especificaes (suplementares farmacopeia) inalteradas relativas aos requisitos especficos do produto (por exemplo, perfis de dimenso das partculas, forma polimrfica), se aplicvel. 26 Alterao das especificaes relativas ao acondicionamento primrio do produto acabado: a) Limites de especificao mais estreitos: Condies: 1, 2, 3 (v. infra) Condies: 2, b) Adio de um novo parmetro de ensaio especificao condies: 2, 4 Condies: 1) A alterao no resulta de qualquer compromisso de reviso dos limites de especificao assumido em avaliaes anteriores (por exemplo, efectuado durante um procedimento de pedido de autorizao de introduo no mercado ou um procedimento de alterao de tipo II). 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico. 3) Qualquer alterao deve efectuar-se dentro do intervalo dos limites actualmente aprovados. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 27 Alterao do procedimento analtico relativo ao acondicionamento primrio do produto acabado: a) Alterao menor de um procedimento analtico aprovado condies: 1, 2, 3 (v. infra) b) Outras alteraes de um procedimento analtico, incluindo a substituio ou a adio de um novo procedimento analtico condies: 2, 3, 4

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Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) O mtodo de anlise deve permanecer inalterado (por exemplo, permite-se uma alterao a nvel da dimenso ou temperatura da coluna, mas no um tipo diferente de coluna ou de mtodo). 2) Foram efectuados estudos de (re)validao adequados, em conformidade com as orientaes aplicveis. 3) Os resultados da validao do mtodo comprovam que o novo procedimento analtico , pelo menos, equivalente ao anterior. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora nonormalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 28 Alterao de qualquer parte do material de acondicionamento (primrio) que no esteja em contacto com a formulao do produto acabado (por exemplo, cor das cpsulas de tipo flip-off, anis de cdigo cromtico gravados em ampolas, utilizao de um plstico diferente no protector das agulhas) Condio a alterao no se refere a uma componente fundamental do material de acondicionamento que afecte o fornecimento, a utilizao, a segurana ou a estabilidade do produto acabado. 29 Alterao na composio qualitativa e ou quantitativa do material de acondicionamento primrio: a) Formas farmacuticas semi-slidas ou lquidas condies: 1, 2, 3, 4 (v. infra) b) Todas as restantes formas farmacuticas: Condies: 1, 2, 3, 4 Condies: 1, 3, 4 Condies: 1) O produto em causa no um produto biolgico ou esterilizado. 2) A alterao diz apenas respeito ao mesmo tipo e material de acondicionamento (por exemplo, de uma embalagem de blister para outra embalagem de blister). 3) O material de acondicionamento proposto deve ser, pelo menos, equivalente ao material aprovado no que respeita s propriedades relevantes. 4) Foram iniciados estudos de estabilidade pertinentes de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, dois lotes escala piloto ou escala de produo e existem dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses disposio do requerente. H garantias de que estes estudos sero concludos e os dados sero imediatamente enviados autoridade competente caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). 30 Alterao (substituio, adio ou supresso) do fornecedor de componentes ou dispositivos de acondicionamento (se mencionados no processo), estando excludos dispositivos espaadores para inaladores de vlvula doseadora: a) Supresso de um fornecedor condio: 1 (v. infra) b) Substituio ou adio de um fornecedor condies: 1, 2, 3, 4

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Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) No h qualquer supresso de um componente ou de um dispositivo de acondicionamento. 2) A composio quantitativa e qualitativa das componentes/dos dispositivos de acondicionamento permanece inalterada. 3) As especificaes e os mtodos de controlo da qualidade so, pelo menos, equivalentes. 4) O mtodo e as condies de esterilizao permanecem inalterados, se aplicvel. 31 Alterao dos ensaios ou limites dos controlos em processo aplicados durante o fabrico do medicamento: a) Limites mais estreitos dos controlos em processo: Condies: 1, 2, 3 (v. infra) Condies: 2, 3 b) Adio de novos ensaios e limites condies: 2, 4 Condies: 1) A alterao no resulta de qualquer compromisso assumido em avaliaes anteriores (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorizao de introduo no mercado ou um procedimento de alterao de tipo II). 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dvidas sobre a estabilidade. 3) Qualquer alterao deve efectuar-se no mbito dos limites actualmente aprovados. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 32 Alterao da dimenso dos lotes do produto acabado: a) Aumento de 10 vezes, no mximo, da dimenso original do lote, aprovada aquando da concesso da autorizao de introduo no mercado condies: 1, 2, 3, 4, 5 (v. infra) b) Reduo de escala at 10 vezes condies: 1, 2, 3, 4, 5, 6 c) Outras situaes condies: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Condies: 1) A alterao no afecta a reprodutibilidade e ou a consistncia do produto. 2) A alterao diz apenas respeito s formas farmacuticas orais de libertao imediata clssicas e a formas lquidas no esterilizadas. 3) As alteraes dos mtodos de fabrico e ou de controlos durante o fabrico so apenas as exigidas por uma alterao da dimenso dos lotes, como, por exemplo, a utilizao de equipamento de dimenses distintas. 4) Existncia de um plano de validao ou realizao bem sucedida de uma validao do processo de fabrico de acordo com o protocolo aprovado, com pelo menos trs lotes da nova dimenso proposta, em conformidade com as normas orientadoras aplicveis.

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Designao da alterao/condies a observar No diz respeito a um medicamento que contenha uma substncia activa biolgica. 6) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dvidas sobre a estabilidade. 7) Foram iniciados estudos de estabilidade relevantes de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, um lote escala piloto ou em lote escala de produo e existem dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses disposio do requerente. H garantias de que estes estudos sero concludos e os dados sero imediatamente enviados autoridade competente caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). 33 Alterao menor do fabrico do produto acabado Condies: 1) O princpio geral de fabrico permanece inalterado. 2) O novo processo deve conduzir a um produto idntico em termos de qualidade, segurana e eficcia. 3) O medicamento no contm uma substncia activa biolgica. 4) Em caso de alterao do processo de esterilizao, a alterao diz apenas respeito a um ciclo da Farmacopeia clssico. 5) Foram iniciados estudos de estabilidade relevantes de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, um lote escala piloto ou em lote escala de produo e existem dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses disposio do requerente. H garantias de que estes estudos sero concludos e os dados sero imediatamente enviados autoridade competente caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). 34 Alterao do sistema de colorao ou aromatizao utilizado actualmente no produto acabado: a) Reduo ou supresso de um ou mais componentes do: 1) Sistema de colorao condies: 1, 2, 3, 4 (v. infra) 2) Sistema de aromatizao condies: 1, 2, 3, 4 b) Aumento, adio ou substituio de um ou mais componentes do: 1) Sistema de colorao condies: 1, 2, 3, 4, 5, 6 2) Sistema de aromatizao condies: 1, 2, 3, 4, 5, 6
5)

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Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) No h alterao das caractersticas funcionais da forma farmacutica, ou seja, tempo de desagregao, perfil de dissoluo. 2) Qualquer ajustamento menor da formulao, para manter o peso total, deve ser obtido mediante um excipiente maioritrio na formulao do produto acabado. 3) A especificao do produto acabado foi actualizada apenas no que diz respeito ao aspecto/odor/sabor e, se for caso disso, supresso ou adio de um ensaio de identificao. 4) Foram iniciados estudos de estabilidade (a longo prazo e acelerados) de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, dois lotes escala piloto ou em lotes escala de produo. Os dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses esto disposio do requerente e h garantias de que estes estudos sero concludos. Os dados sero imediatamente enviados autoridade competente caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). Alm disso, devem realizar-se ensaios de fotoestabilidade, se aplicvel. 5) Quaisquer componentes novos devem cumprir o disposto nas normas aplicveis (por exemplo, o Decreto-Lei n. 80/93, de 15 de Maro, e o Decreto-Lei n.o 94/98, de 15 de Abril, relativo aos corantes, e a Portaria n. 620/90, de 3 de Agosto, na sua redaco actual, relativa aos aromatizantes). 6) Nenhum dos novos componentes inclui a utilizao de materiais de origem humana ou animal no processo para os quais seja necessria uma avaliao em matria de segurana vrica ou de cumprimento da actual norma orientadora sobre a minimizao do risco de transmisso das encefalopatias espongiformes animais atravs dos medicamentos humanos e veterinrios. 35 Alterao do peso do revestimento dos comprimidos ou alterao do peso do invlucro das cpsulas: a) Formas farmacuticas orais de libertao imediata condies: 1, 3, 4 (v. infra) b) Formas farmacuticas gastro-resistentes, de libertao modificada ou de libertao prolongada condies: 1, 2, 3, 4 . Condies: 1) O perfil de dissoluo do novo produto, determinado com base em, pelo menos, dois lotes escala piloto, comparvel ao antigo. No que diz respeito aos medicamentos base de plantas, em que os ensaios de dissoluo podero no ser exequveis, o tempo de desintegrao do novo produto deve ser comparvel ao antigo. 2) O revestimento no constitui um factor crtico para o mecanismo de libertao.

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Decreto-Lei n. 176/2006, de 30 de Agosto

Designao da alterao/condies a observar A especificao do produto acabado foi apenas actualizada, se aplicvel, no que respeita ao peso e s dimenses. 4) Foram iniciados estudos de estabilidade de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, dois lotes escala piloto ou escala de produo, os dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses esto disposio do requerente e h garantias de que estes estudos sero concludos. Os dados sero imediatamente enviados autoridade competente caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). 36 Alterao da forma ou das dimenses do recipiente ou fecho: a) Formas farmacuticas esterilizadas e medicamentos biolgicos condies: 1, 2, 3 (v. infra) b) Outras formas farmacuticas condies: 1, 2, 3 Condies: 1) No h alterao da composio quantitativa ou qualitativa do recipiente. 2) A alterao no se refere a uma componente fundamental do material de acondicionamento que afecte o fornecimento, a utilizao, a segurana ou a estabilidade do produto acabado. 3) Em caso de alterao do espao livre ou do rcio de superfcie/volume, foram iniciados estudos de estabilidade de acordo com as normas orientadoras aplicveis em, pelo menos, dois lotes escala piloto (trs, no caso de medicamentos biolgicos) ou lotes escala de produo e os dados de estabilidade relativos a um mnimo de trs meses (seis meses, no caso de medicamentos biolgicos) esto disposio do requerente. H garantias de que estes estudos sero concludos e os dados sero imediatamente enviados autoridade competente caso estejam fora das especificaes ou potencialmente fora das especificaes no fim do prazo de validade aprovado (com proposta de aco). 37 Alterao da especificao do produto acabado: a) Limites de especificao mais estreitos: Condies: 1, 2, 3 (v. infra) Condies: 2, 3 b) Adio de um novo parmetro de ensaio condies: 2, 4, 5 Condies: 1) A alterao no resulta de qualquer compromisso de reviso dos limites de especificao assumido em avaliaes anteriores (por exemplo, durante um procedimento de pedido de autorizao de introduo no mercado ou um procedimento de alterao de tipo II). 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico. 3) Qualquer alterao deve efectuar-se dentro do intervalo dos limites actualmente aprovados. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 5) O procedimento analtico no aplicvel a uma substncia activa biolgica ou a um excipiente biolgico do medicamento.
3)

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Designao da alterao/condies a observar 38 Alterao do procedimento analtico do produto acabado: a) Alterao menor de um procedimento analtico aprovado condies: 1, 2, 3, 4, 5 (v. infra) b) Alterao menor de um procedimento analtico aprovado aplicvel a uma substncia activa biolgica ou a um excipiente biolgico condies: 1, 2, 3, 4 . c) Outras alteraes de um procedimento analtico, incluindo a sua substituio ou a adio de um novo procedimento analtico condies: 2, 3, 4, 5 Condies: 1) O mtodo de anlise deve permanecer inalterado (por exemplo, permite-se uma alterao a nvel da dimenso ou temperatura da coluna, mas no um tipo diferente de coluna ou de mtodo). 2) Foram efectuados estudos de (re)validao adequados, em conformidade com as normas orientadoras aplicveis. 3) Os resultados da validao do mtodo comprovam que o novo procedimento analtico , pelo menos, equivalente ao anterior. 4) Nenhum mtodo analtico novo diz respeito a uma tcnica inovadora no normalizada ou a uma tcnica normalizada utilizada de forma inovadora. 5) O procedimento analtico no aplicvel a uma substncia activa biolgica ou a um excipiente biolgico do medicamento. 39 Alterao ou adio da gravao, do relevo ou de outras marcaes (excepto as ranhuras/marcaes de partio) de comprimidos ou da marcao grfica de cpsulas, incluindo substituio ou adio de tintas utilizadas na marcao do produto Condies: 1) As especificaes do produto acabado de libertao e de fim do prazo de validade permanecem inalteradas (excepto no que diz respeito ao aspecto). 2) Qualquer tinta nova deve cumprir o disposto na legislao farmacutica aplicvel. 40 Alterao das dimenses dos comprimidos, cpsulas, supositrios ou pessrios sem alterao da sua composio quantitativa ou qualitativa nem do seu peso mdio: a) Formas farmacuticas gastro-resistentes, de libertao modificada ou de libertao prolongada e comprimidos com ranhura condies: 1, 2 (v. infra) b) Todos os restantes comprimidos, cpsulas, supositrios e pessrios condies: 1, 2 Condies: 1) O perfil de dissoluo do produto reformulado comparvel ao antigo. Para os medicamentos base de plantas, em que os ensaios de dissoluo podero no ser exequveis, o tempo de desagregao do novo produto deve ser comparvel ao antigo. 2) As especificaes do produto acabado de libertao e de fim do prazo de validade permanecem inalteradas (excepto as dimenses).

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IB

IA

IB IA

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Legislao Farmacutica Compilada

Decreto-Lei n. 176/2006, de 30 de Agosto

Designao da alterao/condies a observar 41 Alterao da dimenso da embalagem do produto acabado: a) Alterao do nmero de unidades (por exemplo, comprimidos, ampolas, etc.) de uma embalagem: 1) A alterao insere-se no intervalo das dimenses actualmente aprovadas para as embalagens condies: 1, 2 (v. infra) 2) A alterao no se insere no intervalo das dimenses actualmente aprovadas para as embalagens condies: 1, 2 b) Alterao do peso de enchimento/volume de enchimento de produtos multidose no parentricoscondies: 1, 2 Condies: 1) A nova dimenso da embalagem deve ser coerente com a posologia e a durao do tratamento aprovados no resumo das caractersticas do medicamento. 2) O material de acondicionamento primrio permanece inalterado. 42 Alterao de: a) Prazo de validade do produto acabado: 1) Embalagem comercial fechada condies: 1, 2, 3 (v. infra) 2) Aps a abertura inicial condies: 1, 2 3) Aps diluio ou reconstituio condies: 1, 2 b) Condies de armazenamento do produto acabado ou do produto diludo/reconstitudo condies: 1, 2, 4 Condies: 1) Os estudos de estabilidade foram realizados em conformidade com o protocolo actualmente aprovado. Os estudos devem comprovar que as especificaes relevantes acordadas continuam a ser observadas. 2) A alterao no deve resultar de acontecimentos imprevistos ocorridos durante o fabrico, nem de dvidas sobre a estabilidade. 3) O prazo de validade no excede cinco anos. 4) O produto em causa no um medicamento biolgico. 43 Adio, substituio ou supresso de um dispositivo de medio ou administrao que no faa parte integrante do acondicionamento primrio (excluem-se os dispositivos espaadores para inaladores de vlvula doseadora): 1) Adio ou substituio condies: 1, 2 (v. infra) 2) Supresso condio: 3 Condies: 1) O dispositivo de medio proposto deve administrar com preciso a dose necessria do produto em causa, em conformidade com a posologia aprovada. Devem estar disponveis os resultados desses estudos. 2) O novo dispositivo compatvel com o medicamento. 3) O medicamento continua a ser administrado com preciso. 44 Alterao do resumo das caractersticas de um medicamento essencialmente similar, na sequncia de uma deciso da Comisso Europeia relativa a uma arbitragem para um medicamento original, em conformidade com o artigo 30.o da Directiva n. 2001/83/CE

Tipo

IA IB IB

IB IB IB IB

IA IB

IB

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Decreto-Lei n. 176/2006, de 30 de Agosto

Designao da alterao/condies a observar Condies: 1) O resumo das caractersticas do medicamento proposto idntico, nos pontos aplicveis, ao resumo anexo deciso da Comisso Europeia relativa ao procedimento de arbitragem para o medicamento original. 2) O pedido deve ser submetido no prazo de 90 dias aps a publicao da deciso da Comisso Europeia.

Tipo

ANEXO IV Extenso As alteraes que a seguir se enumeram devem considerar-se como um pedido de extenso, tal como previsto na alnea t) do n. 1 artigo 3. e no n. 1 do artigo 32. do presente diploma. O pedido de extenso de autorizao de introduo no mercado de um medicamento de uso humano deve manter o mesmo nome do medicamento existente, salvaguardando-se a possibilidade de apresentar um pedido novo, distinto e completo de autorizao de introduo no mercado relativa a um medicamento que j tenha sido autorizado com um nome e um resumo das caractersticas do medicamento diferentes. Alteraes que exigem um pedido de extenso. 1 - Alteraes da ou das substncias activas: i) Substituio da substncia ou das substncias activas por um sal ou ster diferente (complexo/derivado) (com a mesma parte activa teraputica) em que as caractersticas de eficcia/segurana no variem consideravelmente; ii) Substituio por um outro ismero ou por uma mistura de ismeros diferente, ou de uma mistura por um nico ismero (por exemplo, de uma mistura racmica por um nico enantimero), em que as caractersticas de eficcia/segurana no variem consideravelmente; iii) Substituio de uma substncia biolgica ou de um produto biotecnolgico por outro com uma estrutura molecular ligeiramente diferente; alterao do vector utilizado para produzir o antigneo/material de origem, incluindo um novo banco principal de clulas de origem diferente, em que as caractersticas de eficcia/segurana no variem consideravelmente; iv) Novo ligando ou mecanismo de acoplamento de medicamentos radiofrmacos; v) Alterao do solvente de extraco ou do rcio do frmaco base de plantas na preparao medicamentosa base de plantas em que as caractersticas de eficcia/segurana no variem consideravelmente. 2 - Alterao da dosagem, da forma farmacutica e da via de administrao: i) Alterao da biodisponibilidade; ii) Alterao da farmacocintica, como a alterao da taxa de libertao; iii) Alterao ou introduo de uma nova dosagem; iv) Alterao ou introduo de uma nova forma farmacutica; v) Alterao ou introduo de uma nova via de administrao (no que respeita administrao parentrica, importa distinguir entre as vias intra-arterial, intravenosa, intramuscular, subcutnea e outras).

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